ES2359346T3 - Uso de análogos de tetraciclina no antibacteriana y sus formaulaciones para el tratamiento de exotoxinas bacterianas. - Google Patents

Uso de análogos de tetraciclina no antibacteriana y sus formaulaciones para el tratamiento de exotoxinas bacterianas. Download PDF

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Abstract

CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para uso en la protección de un mamífero en riesgo de contraer un estado asociado con Bacillus anthracis en el que una cantidad eficaz de dicha CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar al mamífero.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Cuando Las bacterias atacan a un hospedante, hay un período de incubación durante el cual hay síntomas suaves o ausencia de síntomas. El período de incubación varía entre bacterias.
Una vez dentro del hospedante, algunas bacterias comienzan a producir exotoxinas. Estas exotoxinas deterioran los tejidos y órganos del hospedante provocando a veces una aparición repentina de una enfermedad hiperaguda que progresa hasta el choque, el coma y la muerte.
Por ejemplo, una infección por inhalación con Bacillus anthracis (ántrax) puede tener un período de incubación de tres a sesenta días. La muerte por inhalación de ántrax se considera inevitable si no es tratada y probable en tanto como un 95% de los casos tratados si la terapia se comienza más de 48 horas después del comienzo de los síntomas.
La falta de síntomas de advertencia, la aparición repentina y la mortalidad casi absoluta, entre otros factores, han hecho que el ántrax sea una enfermedad de elección para ser usada como un arma biológica de destrucción masiva. La amenaza de este arma ha dado importancia a la investigación de modos de tratamiento y prevención del ántrax.
Es de particular interés un tratamiento para individuos con riesgo elevado de exposición, así como los que han sido expuestos a ántrax, pero que están sin síntomas. Actualmente están prescritos antibióticos como ciprofloxacina para estos individuos. Debido al carácter variable del largo período de incubación con la forma inhalada de ántrax, los individuos potencialmente expuestos son sometidos a menudo una terapia de antibióticos durante diez y dieciséis días.
Los antibióticos son dirigidos a diana a las propias bacterias. A menudo, en infecciones bacterianas como el ántrax, la terapia convencional de antibióticos es administrada demasiado tarde. Por ejemplo, la ciprofloxacina no tiene sustancialmente ningún efecto sobre las exotoxinas liberadas por las bacterias, que son la causa final de la muerte. Por tanto, una vez que la infección a progresado hasta un punto en el que han sido liberadas suficientes exotoxinas, los antibióticos solos tienen poco o ningún efecto. Incluso si la bacteria ha sido eliminada, las exotoxinas restantes pueden continuar provocando el deterioro de tejidos, conduciendo a la muerte.
El problema con la prescripción de antibióticos como un tratamiento para individuos que pueden estar infectados o no con bacterias como el ántrax es la resistencia a los antibióticos. La entidad Center for Disease Control (CDC) ha establecido que la resistencia a los antibióticos es uno de los principales problemas sanitarios en el mundo. Véase www.cdc.gov/antibioticresistance/. Por tanto, la prescripción de un período de diez y seis días de antibióticos a individuos potencialmente expuestos a ántrax aumenta la probabilidad de cepas bacterianas resistentes a los antibióticos.
Por tanto, los tratamientos de la técnica anterior para infecciones bacterianas que liberan exotoxinas, como el ántrax, son desventajosos. Los tratamientos actuales como la administración de ciprofloxacina, no son dirigidos a diana a las exotoxinas mortales ni protegen contra el deterioro de tejidos y órganos. Además de ello, un período potencialmente innecesario de diez y seis días puede conducir a cepas bacterianas resistentes a los antibióticos.
Un tratamiento ideal para bacterias que liberan exotoxinas sería la dirección a diana y neutralización, o la incapacitación de las exotoxinas mortales. Este tratamiento proporcionaría una protección contra las exotoxinas sin usar antibióticos hasta que se haya confirmado la infección bacteriana real.
El compuesto tetraciclina es un miembro de una clase de compuestos antibióticos que se denominan tetraciclinas, compuestos de tetraciclina, derivados de tetraciclina y similares. El compuesto tetraciclina exhibe la siguiente estructura general:
imagen1
Estructura A
2
El sistema de numeración del núcleo del anillo de tetraciclina es como sigue:
imagen1
Estructura B
La tetraciclina, así como los derivados terramicina y aureomicina, existen en la naturaleza y son antibióticos bien conocidos. Las tetraciclinas naturales pueden ser modificadas sin pérdida de sus propiedades antibióticas aunque ciertos elementos deben ser retenidos. Las modificaciones que pueden ser hechas o no en la estructura básica de la tetraciclina han sido examinadas por Mitscher en la publicación The Chemistry of Tetracyclines, capitulo 6, Marcel Dekker, Publishers, New York (1978). Según Mitscher, los sustituyentes en la posiciones 5-9 del sistema de anillos de la tetraciclina pueden ser modificados sin una pérdida completa de las propiedades antibióticas.
Los cambios en el sistema de anillos básico o la sustitución de los sustituyentes en las posiciones 4 y 1012, sin embargo, conducen generalmente a tetraciclinas sintéticas con una actividad microbiana sustancialmente menor o efectivamente nula. Algunos ejemplos de tetraciclinas no antibacterianas químicamente modificadas (en lo sucesivo CMT) son 4-desdimetilaminotetraciclina, 4-desdimetilaminosanciclina (6-desmetil-6-desoxi-4desdimetilaminotetraciclina), 4-desdimetilaminominociclina (7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4desdimetilaminotetraciclina) y 4-desdimetilaminodoxiclina (5-hidroxi-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina).
Además de sus propiedades antimicrobianas, las tetraciclinas se ha descrito que tienen un cierto número de otros usos. Por ejemplo, también se conoce que las tetraciclinas inhiben la actividad de enzimas destructoras de colágeno producidas por células y tejidos de mamíferos (incluidos seres humanos) mediante mecanismos no antibióticos. Estas enzimas incluyen las metaloproteinasas de matriz (MMP) que incluyen colagenasas (MMP-1, MMP-8 y MMP-13), gelatinasas (MMP-2 y MMP-9) y otras (por ejemplo, MMP-12, MMP-14). Véase Golub et al., J. Períodont. Res. 20:12-23 (1985); Golub et al. Crit. Revs. Oral Biol.Med. 2:297-322 (1991); patentes de EE.UU. nº 4.666.897, nº 4.704.383, nº 4.935.411, nº 4.935.414. También, es conocido que las tetraciclinas inhiben la pérdida y degradación de proteínas en el músculo esquelético de mamíferos, patente de EE.UU. nº 5.045.538, inhiben NO sintasa inducible, patentes de EE.UU. nº 6.043.231 y nº 5.523.297, y la fosfolipasa A2, patentes de EE.UU. nº
5.789.395 y nº 5.919.775, y mejoran la producción de IL-10 en células de mamíferos. Estas propiedades provocan que las tetraciclinas sean útiles para tratar un cierto número de enfermedades.
El objeto de esta invención es proporcionar un método para proteger un mamífero que está infectado o en riesgo de ser expuesto a bacterias que producen exotoxinas como el ántrax sin riesgo de resistencia a los antibióticos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Se ha descubierto ahora que estos y otros objetivos pueden ser conseguidos mediante los siguientes métodos.
En una primera realización de la invención, se proporciona la protección para un mamífero que está en riesgo de contraer un estado asociado con bacterias que producen una exotoxina de calmodulina, una exotoxina de metaloproteinasa o ambas.
En una segunda realización, se proporciona un tratamiento para un mamífero que tiene un estado asociado con bacterias que producen una exotoxina de calmodulina, una exotoxina de metaloproteinasa o ambas.
En una tercera realización, se proporciona una protección de contraer un estado asociado con B. anthracis para un mamífero que ha recibido o está programado que reciba una vacuna contra bacterias que producen una exotoxina de calmodulina, una exotoxina de metaloproteinasa o ambas.
En todas las realizaciones, la bacteria es Bacillus anthracis.
En una realización, los métodos comprenden administrar al mamífero una cantidad eficaz de una tetraciclina no antibacteriana o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En otra realización, el método incluye adicionalmente la administración de un antibiótico, junto con la tetraciclina no antibacteriana.
En una realización adicional, la tetraciclina es administrada antes de que sea administrada la vacuna, al mismo tiempo que se administra la vacuna o después de que es administrada la vacuna.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La invención se refiere al tratamiento de estados asociados con una exotoxina bacteriana con un derivado de tetraciclina, que es CMT-3 o CMT-308.
Ejemplos de derivados de tetraciclinas antibacterianas incluyen tetraciclina así como 5-OH (oxitetraciclina, 5 por ejemplo, terramicina) y derivados de 7-C1 (clorotetraciclina, por ejemplo aureomicina), que existen en la naturaleza. Las tetraciclinas semisintéticas incluyen, por ejemplo, doxiciclina, minociclina y sanciclina.
Algunos ejemplos de cantidades antibacterianas de miembros de la familia de tetraciclinas incluyen 100 mg/día de doxiciclina, 200 mg/día de minociclina 250mg de tetraciclina cuatro veces al día, 1.000 mg/día de oxitetraciclina, 600 mg/día de demeclociclina y 600 mg/día de limecilina.
10 Ejemplos de tetraciclinas antibacterianas administradas en una cantidad no antibacteriana se exponen en la tabla 1 como sigue:
Tabla 1
Fármaco
Dosis no antimicrobiana máxima Nivel de umbral antimicrobiano en plasma
Doxiciclina
20 mg b.i.d 1,0 mg/ml
Minociclina
38 mg q.d. 0,8 mg/ml
Tetraciclina
60 mg q.d. 0,5 mg/ml
La doxiciclina administrada a una dosis de 20 miligramos dos veces al día es comercializada para el 15 tratamiento de la enfermedad períodontal por la entidad CollaGenex Pharmaceuticals, Inc. de Newtown, Pennsylvania bajo la marca registrada Periostat®.
Sin embargo, en la invención se administran compuestos de tetraciclina no antibacterianos seleccionados
entre CMT-3 y CMT-308. Para esta realización, ha sido definida una clase de compuestos que está estructuralmente
relacionada con la tetraciclinas antibióticos, pero que tienen su actividad antibiótica sustancial o completamente
20 eliminada por modificación química, la eliminación sustancial de la actividad antibiótica se produce cuando la actividad antibiótica es diez veces menor que la de la tetraciclina y, preferentemente, cinco veces menor que la de la doxiciclina.
Un grupo de este tipo de tetraciclinas no antibacterianas químicamente modificadas (CMT) incluye los derivados antibacterianos de 4-desdimetilaminotetraciclina. Algunos ejemplos de tetraciclinas no antibacterianas 25 incluyen los compuestos genérica o específicamente descritos en la solicitud de patente de EE.UU. en trámite nº de
serie 09/573.654 presentada el 18 de mayo de 2000.
Algunos ejemplos de derivados de 4-desdimetilaminotetraciclina adecuados incluyen las siguientes fórmulas generales (I) a (IV):
Fórmula general (I)
30 La estructura A representa los derivados de 4-desdimetilaminosanciclina (CMT-3)
imagen1
Estructura A en la que R7, R8 y R9 tomados conjuntamente en cada caso tienen los siguientes significados:
R 7
R 8 R 9
azido
hidrógeno hidrógeno
dimetilamino
hidrógeno azido
hidrógeno
hidrógeno azido
dimetilamino
hidrógeno amino
acilamino
hidrógeno hidrógeno
amino
hidrógeno nitro
hidrógeno
hidrógeno (N,N-dimetil)glicilamino
amino
hidrógeno amino
hidrógeno
hidrógeno etoxitiocarboniltio
dimetilamino
hidrógeno acilamino
dimetilamino
hidrógeno diazonio
dimetilamino
cloro amino
hidrógeno
cloro amino
amino
cloro amino
acilamino
cloro acilamino
amino
cloro hidrógeno
acilamino
cloro hidrógeno
monoalquilamino
cloro amino
nitro
cloro amino
dimetilamino
cloro acilamino
dimetilamino
cloro dimetilamino
acilamino
hidrógeno hidrógeno
hidrógeno
hidrógeno acilamino
(CMT-301)
bromo hidrógeno hidrógeno
(CMT-302)
nitro hidrógeno hidrógeno
(CMT-303)
hidrógeno hidrógeno nitro
(CMT-304)
acetamido hidrógeno hidrógeno
(CMT-305)
hidrógeno hidrógeno acetamido
(CMT-306)
hidrógeno hidrógeno dimetilamino
(CMT-307)
amino hidrógeno hidrógeno
(CMT-308)
hidrógeno hidrógeno amino
(CMT-309)
hidrógeno hidrógeno dimetilaminoacetamido
(CMT-310)
dimetilamino hidrógeno hidrógeno
(CMT-311)
hidrógeno hidrógeno palmitamido
R 7 R 8
R 9 R 2
(CMT-312)
hidrógeno hidrógeno hidrógeno CONHCH2-pirrolidin-1-ilo
(CMT-313)
hidrógeno hidrógeno hidrógeno CONHCH2-piperadin-1-ilo
(CMT-314)
hidrógeno hidrógeno hidrógeno CONHCH2-morfolin-1-ilo
(CMT-315)
hidrógeno hidrógeno hidrógeno CONHCH2-piperazin-1-ilo
Fórmula general (II) Las estructuras B a E representan los derivados de 4-desdimetilaminodoxiciclina (CMT-8)
imagen1
Estructura B
imagen1
Estructura C
imagen1
Estructura D
imagen1
Estructura E en las que R7, R8 y R9 tomados conjuntamente en cada caso tienen los siguientes significados:
R 7
R 8 R 9
azido
hidrógeno hidrógeno
dimetilamino
hidrógeno azido
hidrógeno
hidrógeno azido
dimetilamino
hidrógeno amino
acilamino
hidrógeno hidrógeno
amino
hidrógeno nitro
hidrógeno
hidrógeno (N,N-dimetil)glicilamino
amino
hidrógeno amino
hidrógeno
hidrógeno etoxitiocarboniltio
dimetilamino
hidrógeno acilamino
hidrógeno
hidrógeno diazonio
diazonio
hidrógeno hidrógeno
etoxitiocarboniltio
hidrógeno hidrógeno
dimetilamino
cloro amino
amino
cloro amino
acilamino
cloro acilamino
hidrógeno
cloro amino
amino
cloro hidrógeno
acilamino
cloro hidrógeno
monoalquilamino
cloro amino
nitro
cloro amino
(CMT-801)
hidrógeno hidrógeno acetamido
(CMT-802)
hidrógeno hidrógeno dimetilaminoacetamido
(CMT-803)
hidrógeno hidrógeno palmitamido
(CMT-804)
hidrógeno hidrógeno nitro
(CMT-805)
hidrógeno hidrógeno amino
(CMT-806)
hidrógeno hidrógeno dimetilamino
R 7 R 8
R 9 R 2
(CMT-807)
Hidrógeno Hidrógeno Hidrógeno CONHCH2-pirrolidin-1-ilo
(CMT-808)
Hidrógeno Hidrógeno Hidrógeno CONHCH2-piperadin-1-ilo
(CMT-809)
Hidrógeno Hidrógeno Hidrógeno CONHCH2-piperazin-1-ilo
Fórmula general (III) La estructura F representa los derivados de 4-desdimetilaminominociclina (CMT-10)
imagen1
Estructura F
en la que R8 es hidrógeno o halógeno y R9 se selecciona entre el grupo que consiste en nitro (CMT-1002), (N,Ndimetil)glicilamino, etoxitiocarboniltio. Un compuesto relacionado con la estructura F tiene un grupo 7-trimetilamonio en lugar del grupo 7-dimetilamino, es decir, 7-trimetilamoniosanciclina (CMT-1001).
Fórmula general (IV)
imagen1
Estructura G
imagen1
Estructura H en las que R7, R8 y R9, tomados conjuntamente en cada caso tienen los siguientes significados:
R 7
R 8 R 9
amino
hidrógeno hidrógeno
nitro
hidrógeno hidrógeno
azido
hidrógeno hidrógeno
dimetilamino
hidrógeno azido
hidrógeno
hidrógeno amino
hidrógeno
hidrógeno azido
hidrógeno
hidrógeno nitro
bromo
hidrógeno hidrógeno
dimetilamino
hidrógeno amino
acilamino
hidrógeno hidrógeno
hidrógeno
hidrógeno acilamino
amino
hidrógeno nitro
hidrógeno
hidrógeno (N,N-dimetil)glicilamino
amino
hidrógeno amino
dietilamino
hidrógeno hidrógeno
hidrógeno
hidrógeno etoxitiocarboniltio
dimetilamino
hidrógeno metilamino
dimetilamino
hidrógeno acilamino
dimetilamino
cloro amino
amino
cloro
amino
acilamino
cloro
acilamino
hidrógeno
cloro amino
amino
cloro hidrógeno
acilamino
cloro hidrógeno
monoalquilamino
cloro amino
nitro
cloro amino
CMT adicionales incluyen 4-desdimetilaminotetraciclina (CMT-1), tetraciclina-nitrilo (CMT-2), 4desdimetilaminoclorotetraciclina (CMT-4), 4-desdimetilamino-4-hidroxitetraciclina (CMT-6), 2a-deshidroxi-4desdimetilaminotetraciclina (CMT-7) y 1-desoxi-12a-deshidroxi-4-desdimetilaminotetraciclina (CMT-9).
Los compuestos de tetraciclina no antibacterianos pueden ser usados en cantidades mayores que las tetraciclinas antibacterianas, aunque evitando la destrucción indiscriminada de bacterias y el surgimiento de bacterias resistentes. Por ejemplo, la 6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina (CMT-3) puede ser administrada en dosis de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mg/día, que producen niveles en suero en seres humanos de aproximadamente 1 g/ml, o de 40 a aproximadamente 200 mg/día, en cantidades que dan lugar a niveles en suero en seres humanos de aproximadamente 1,55 g/ml a aproximadamente g/ml.
Las tetraciclinas químicamente modificadas pueden ser preparadas mediante métodos conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo Mitscher L.A., The Chemistry of the Tetracycline Antibiotics, Marcel Dekker, New York (1978), cap. 6, y las patentes de EE.UU. 4.704.383 y 5.532.227.
La invención incluye también sales farmacéuticamente aceptables de CMT-3 y CMT-308. La presente invención abarca las sales, incluidas las sales por adición de ácidos y metálicas. Estas sales se forman mediante procedimientos bien conocidos. Mediante “farmacéuticamente aceptable” se quiere indicar los ácidos y metales formadores de sales que no contribuyan sustancialmente a la toxicidad del compuesto.
Algunos ejemplos de sales adecuadas incluyen sales de ácidos minerales como ácidos clorhídrico, yodhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, así como sales de ácidos orgánicos como ácidos tartárico, acético, cítrico, málico, benzoico, glicólico, glucónico, glulónico, succínico, arilsulfónico, por ejemplo ptoluenosulfónico y similares.
Después de la preparación, los nuevos compuestos de la presente invención pueden ser convenientemente purificados mediante métodos estándar conocidos en la técnica. Algunos ejemplos adecuados incluyen la cristalización en un disolvente adecuado o la cromatografía en columna de partición.
La composición farmacéutica preferida para ser usada en el método de la invención incluye una combinación del compuesto de tetraciclina en un vehículo o excipiente farmacéutico adecuado, como es comprendido por los expertos en la técnica. Ejemplos de vehículos y excipientes incluyen almidón, leche, azúcar, ciertos tipos de arcilla, gelatina, ácido esteárico o sus sales, estearato de magnesio o calcio, talco, grasas o aceites vegetales, gomas y glicoles.
El compuesto de tetraciclina puede ser administrado a mamíferos mediante una liberación sostenida, como es conocido en la técnica. La administración por liberación sostenida es un método de administración de fármacos para conseguir un cierto nivel del fármaco durante un período de tiempo particular. Normalmente el nivel se mide mediante la concentración en suero.
Los compuestos de tetraciclina de la invención pueden ser administrados por vía sistémica. La administración sistémica puede ser enteral o parenteral. La administración enteral es una vía preferida de suministro de la tetraciclina y son fácilmente formuladas composiciones que incluyen el compuesto de tetraciclina con diluyentes o vehículos apropiados y similares. Pueden ser empleadas formulaciones líquidas o sólidas (por ejemplo, comprimidos o cápsulas de gelatina).
La administración se puede realizar también mediante un nebulizador o pulverización líquida. La nebulización es una vía preferida de suministro de la tetraciclina en situaciones en las que el sistema respiratorio está particularmente infectado, por ejemplo en el caso de inhalación de ántrax. Utilizando un nebulizador, la tetraciclina es llevada directamente al sistema respiratorio de los individuos a través de la inspiración.
Está contemplada también la administración parenteral de los compuestos de tetraciclina de la invención (por ejemplo inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea). Las formulaciones que usan diluyentes, vehículos, etc. convencionales como son conocidos en la técnica pueden ser empleadas para suministrar el compuesto.
Alternativamente, el suministro de los compuestos de tetraciclina incluye una aplicación tópica. La administración tópica es adecuada en infecciones cutáneas como, por ejemplo, ántrax cutáneo. Las composiciones que se estiman adecuadas para este uso tópico incluyen geles, pomadas, lociones, ungüentos y similares. El suministro por liberación controlado de tetraciclinas tópicas puede ser empleado como es actualmente usado en odontología como ATRIDOX® (liberación controlada de doxiciclina tópica) y ARESTIN® (liberación controlada de minociclina tópica.
La cantidad de compuesto de tetraciclina administrado es cualquier cantidad eficaz para reducir los estados inhibidores asociados con una exotoxina bacteriana en el mamífero infectado. Las cantidades preferidas reales de compuesto de tetraciclina en un caso especificado variarán según las composiciones particulares formuladas, el modo de aplicación y el sujeto particular que esté siendo tratado. La dosis apropiada del compuesto de tetraciclina puede ser fácilmente determinada por los expertos en la técnica.
La cantidad mínima del compuesto de tetraciclina administrado a un ser humano es la cantidad más baja capaz de proporcionar un tratamiento eficaz de los estados. El tratamiento eficaz es una reducción o inhibición de los estados, una reducción o inhibición de la destrucción de tejidos y/o prevención de la muerte del mamífero.
La cantidad máxima para un mamífero es la cantidad más elevada que no provoca efectos secundarios no deseables o no tolerables. Estas dosis pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las CMT pueden ser administradas por vía sistémica a un mamífero en una cantidad de aproximadamente 0,05 mg/kg/día a aproximadamente 60 mg/kg/día y preferentemente de aproximadamente 0,3 mg/kg/día a aproximadamente 18 mg/kg/día. El facultativo es dirigido por la habilidad y los conocimientos en este campo y la presente invención incluye, sin limitación, las dosificaciones que sean eficaces para conseguir la actividad antibacteriana deseada.
La dosis apropiada del compuesto de tetraciclina para una administración tópica puede ser también fácilmente determinada por los expertos en la técnica. Por ejemplo, una administración tópica de CMT en cantidades hasta aproximadamente 25% (p/p) en un vehículo puede ser administrada sin ninguna toxicidad en un ser humano. Son preferidas cantidades de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%.
Las tetraciclinas de la presente invención protegen los mamíferos en riesgo de contraer un estado asociado con las exotoxinas bacterianas calmodulina y/o metaloproteinasa. La exotoxina calmodulina, conocida de otro modo como toxina de adenilato ciclasa, cataliza la conversión de ATP en cAMP. En la invención reivindicada, la exotoxina calmodulina es el factor de edema (EF) del ántrax (provocado por Bacillus anthracis).
La exotoxina metaloproteinasa es una hidrolasa péptida que usa un metal, como el zinc, en el mecanismo catalítico. En la invención reivindicada, el factor letal (LF) del ántrax es exotoxina de metaloproteinasa de zinc.
Muchas bacterias producen estas exotoxinas como parte de su ciclo vital. Por ejemplo, Clostridium perfringens, Bordetella pertussis, Bacteriodes fragilis y Pseudomonas aeruginosa son bacterias distintas de Bacillus anthracis que producen exotoxinas.
Un mamífero que se puede aprovechar de la presente invención podría ser cualquier mamífero. Las categoría de mamíferos incluyen, por ejemplo, seres humanos, animales de granja, animales domésticos, animales de laboratorio, etc. Algunos ejemplos de animales de granja incluyen vacas, cerdos, caballos, cabras, etc. Algunos ejemplos de animales domésticos incluyen perros, gatos, etc. Algunos ejemplos de animales de laboratorio incluyen ratas, ratones, conejos, cobayas, etc.
Un mamífero en riesgo de contraer un estado asociado con una bacteria que produce una exotoxina de calmodulina o una exotoxina de metaloproteinasa, o ambas, incluye mamíferos que han sido, se sospecha que han sido o se espera que han sido expuestos o infectados con una bacteria que produce estas exotoxinas. Los mamíferos que han sido expuestos a una bacteria que produce una exotoxina de calmodulina o una exotoxina de metaloproteinasa o ambas incluyen, por ejemplo, personal militar, individuos que manejan pieles de animales, individuos que viven en zonas endémicas, profesionales de la atención sanitaria que pueden tratar o haber tratado individuos infectados e individuos que han estado en contacto o en las proximidades de una zona que ha sido ensayada como positiva en cuanto a la presencia de estas bacterias.
La invención incluye también la administración de un antibiótico, como ciprofloxacina o doxiciclina a un individuo que tiene un estado asociado con bacterias que producen una exotoxina de calmodulina, una exotoxina de metaloproteinasa, o ambas, junto con la tetraciclina. El antibiótico puede ser administrado, antes, simultáneamente o después de que se administre la tetraciclina.
En una realización, el mamífero puede haber recibido o puede estar programado para recibir una vacuna contra una bacteria que produce una exotoxina de calmodulina o metaloproteinasa o ambas. Las tetraciclinas de la presente invención pueden ser administradas, antes, durante o después de la administración de una vacuna contra una bacteria que produce una exotoxina de calmodulina o metaloproteinasa, o ambas.
La tetraciclina de la presente invención proporciona a un hospedante una protección contra estados asociados con las exotoxinas bacterianas de metaloproteinasa y/o calmodulina. Los estados asociados con estas exotoxinas bacterianas incluyen las reacciones que se producen una vez que una bacteria entra en el hospedante.
Ejemplos de tales estados incluyen hemólisis, inhibición de la síntesis de proteínas, parálisis flácida, parálisis espástica, emesis, inflamación, fiebre, choque, reacciones eritematosas localizadas, destrucción de tejidos, diarrea y otros estados conocidos en la técnica, incluida la muerte.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para uso en la protección de un mamífero en riesgo de contraer un estado asociado con Bacillus anthracis en el que una cantidad eficaz de dicha CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar al mamífero.
  2. 2.
    CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para uso en el tratamiento de un mamífero que tiene un estado asociado con Bacillus anthracis en el que una cantidad eficaz de dicha CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar al mamífero.
  3. 3.
    CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que adicionalmente se ha de administrar un antibiótico.
  4. 4.
    CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para uso de acuerdo con la reivindicación 3 en el que el antibiótico es ciprofloxacina.
  5. 5.
    CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para uso de acuerdo con la reivindicación 3 en el que el antibiótico es doxiciclina.
  6. 6.
    CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para uso en la protección de un mamífero que ha recibido o está programado que reciba una vacuna contra Bacillus anthracis, frente a contraer un estado asociado con Bacillus anthracis, en el que una cantidad eficaz de dicha CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar al mamífero.
  7. 7.
    CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para uso de acuerdo con la reivindicación 6 en el que la CMT-3 o CMT-308, o la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar antes de que se administre la vacuna.
  8. 8.
    CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para uso de acuerdo con la reivindicación 6 en el que la CMT-3 o CMT-308, o la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar al mismo tiempo que se administra la vacuna.
  9. 9.
    CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para uso de acuerdo con la reivindicación 6 en el que la CMT-3 o CMT-308, o la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar después de que se administre la vacuna.
  10. 10.
    Uso de CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para la preparación de un medicamento para proteger un mamífero en riesgo de contraer un estado asociado con Bacillus anthracis, en el que una cantidad eficaz de dicha CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar al mamífero.
  11. 11.
    Uso de CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para la preparación de un medicamento para tratar un mamífero que tiene un estado asociado con Bacillus anthracis, en el que una cantidad eficaz de dicha CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar al mamífero.
  12. 12.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que adicionalmente se ha de administrar antibiótico.
  13. 13.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el antibiótico es ciprofloxacina.
  14. 14.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el antibiótico es doxiciclina.
  15. 15.
    Uso de CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para la preparación de un medicamento para proteger un mamífero que ha recibido o está programado que reciba una vacuna contra Bacillus anthracis, frente a contraer un estado asociado con Bacillus anthracis, en el que una cantidad eficaz de dichas CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar al mamífero.
  16. 16.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la CMT-3 o CMT-308, o la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar antes de que se administre la vacuna.
  17. 17.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la CMT-3 o CMT-308, o la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar al mismo tiempo que se administra la vacuna.
  18. 18.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la CMT-3 o CMT-308, o la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar después de que se administre la vacuna.
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