ES2360272T3 - Derivados de 1,1,1-trifluor-2-hidroxi-3-fenilpropano. - Google Patents

Derivados de 1,1,1-trifluor-2-hidroxi-3-fenilpropano. Download PDF

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Cornelia Hertel
Daniel Hunziker
Christian Lerner
Ulrike Obst Sander
Jens-Uwe Peters
Philippe Pflieger
Tanja Schulz-Gasch
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Abstract

Compuestos de la fórmula general **Fórmula** en la que A es C-R1b o N; R1a, R1b, R1c, R1d y R1e con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, halógeno, halogeno-alquilo C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, halogeno-(alquil C1-7)-sulfo niloxi, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alcoxi C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, amino-alcoxi C1-7, ciano, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilamino-alcoxi C1-7, (alquil C1-7)-carboniloxi-alcoxi C1-7, aminocarbonil-alcoxi C1-7, di(alquil C1-7)-amino, di(alquenil C2-7)-amino, (alquil C1-7)-sulfonilamino, fenilcarbonilamino, fenilsulfoniloxi, heteroaril-alcoxi C1-7, dicho anillo heteroarilo se elige entre el grupo formado por oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y tetrazolilo y está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxi, ciano, (alquil C1-7)-sulfonilo, alcoxi C1-7 y halogeno-alcoxi C1-7; o R1c y R1d o R1d y R1e juntos son -CH=CH-CH=CH- para formar un anillo fenilo junto con los átomos de carbono a los que están unidos; R2 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C17)- carbonil-alquilo C1-7, triazolil-alquilo C1-7 y fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos halógeno; R3 es hidrógeno o alquilo C1-7; o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-C5; R4 es un anillo heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 2-oxo1,2- dihidropiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, 3,4-dihidro-1Hisoquinolinilo y 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, dicho anillo heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, ciano, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)alcoxi C1-7, ciano-alcoxi C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil35 alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonil-alcoxi C1-7, R6R7Ncarbonil- alcoxi C1-7, en el que R6 y R7 se eligen con independencia entre hidrógeno o alquilo C1-7 o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre pirrolidina, piperidina, morfolina y tiomorfolina, fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxi, ciano, carboxilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo y alcoxi C1-7; piridilo, heterociclilo elegido entre el grupo formado por pirrolidina y piperidina, dicho anillo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por carboxilo o (alcoxi C1-7)-carbonilo, fenil-alquilo C1-7, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7; R5 es hidrógeno o metilo; n es el número 0 ó 1; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

5 La presente invención se refiere a nuevos derivados de 1,1,1-trifluor-2-hidroxi-3-fenilpropano o 1,1,1-trifluor-2hidroxi-4-fenilbutano, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención actúan como moduladores del receptor de glucocorticoides, con preferencia como antagonistas y son útiles para el tratamiento de la diabetes y otros trastornos, tales como la dislipidemia, la obesidad, la hipertensión, las enfermedades cardiovasculares, el
10 desequilibrio adrenal o la depresión.
En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general
imagen1
15 enlaque
A es C-R1b o N; R1a, R1b, R1c, R1d y R1e con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, halógeno, halogeno-alquilo C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, halogeno-(alquil C1-7)-sulfo
20 niloxi, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alcoxi C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, amino-alcoxi C1-7, ciano, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilamino-alcoxi C1-7, (alquil C1-7)-carboniloxi-alcoxi C1-7, aminocarbonil-alcoxi C1-7, di(alquil C1-7)-amino, di(alquenil C2-7)-amino, (alquil C1-7)-sulfonilamino, fenilcarbonilamino, fenilsulfoniloxi, heteroaril-alcoxi C1-7, dicho anillo heteroarilo se elige entre el grupo formado por oxadiazolilo, isoxazolilo,
25 tiadiazolilo y tetrazolilo y está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxi, ciano, (alquil C1-7)-sulfonilo, alcoxi C1-7 y halogeno-alcoxi C1-7;
o R1c y R1d o R1d y R1e juntos son –CH=CH-CH=CH-para formar un anillo fenilo junto con los átomos de carbono a
30 los que están unidos; R2
se elige entre el grupo formado por alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C17)-carbonil-alquilo C1-7, triazolil-alquilo C1-7 y fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos halógeno;
R3
es hidrógeno o alquilo C1-7; 35 o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-C5; R4
es un anillo heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 2-oxo1,2-dihidropiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, 3,4-dihidro-1Hisoquinolinilo y 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, dicho anillo heteroarilo está sin sustituir o sustituido
40 por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, ciano, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alcoxi C1-7, ciano-alcoxi C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonil-alcoxi C1-7, R6R7N-carbonil-alcoxi C1-7, en el que R6 y R7 se eligen con independencia entre hidrógeno o alquilo C1-7 o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que
45 están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre pirrolidina, piperidina, morfolina y tiomorfolina, fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxi, ciano, carboxilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo y alcoxi C1-7; piridilo,
50 heterociclilo elegido entre el grupo formado por pirrolidina y piperidina, dicho anillo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por carboxilo o (alcoxi C1-7)-carbonilo, fenil-alquilo C1-7, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7;
R5
es hidrógeno o metilo; n es el número 0 ó 1; 55 y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula I son antagonistas de receptores de glucocorticoides (GR).
Los glucocorticoides son causantes de diversas funciones fisiológicas, incluida la respuesta al estrés, las respuestas inmune e inflamatoria así como la estimulación de gluconeogénesis hepática y la utilización de la glucosa en la periferia. Los glucocorticoides actúan a través de un receptor intracelular de glucocorticoides (GR) que pertenece al grupo de los receptores esteroideos nucleados. El GR no activado está localizado en el citoplasma celular y está asociado con diversas proteínas de chaperona. Cuando un ligando activa al receptor, el complejo se traslada al núcleo de la célula e interacciona con el elemento de respuesta a los glucocorticoides, que está situado en varios promotores genéticos. El receptor podría actuar en el núcleo de la célula como homodímero o como heterodímero. Por otra parte, diversos co-activadores o co-represores asociados podrían interactuar también con el complejo. Este amplio abanico de combinaciones posibles conduce a diversas conformaciones de GR y a diversas respuestas fisiológicas posibles.
Las patologías del tipo diabetes, síndrome de Cushing o la depresión se han asociado con un hipercortisolismo entre moderado y severo (Chiodini y col., Eur. J. Endocrinol. vol. 153, pp. 837-844, 2005; Young, Stress vol. 7 (4), pp. 205208, 2004). Se ha demostrado que la administración de antagonistas de GR es clínicamente activa en la depresión (Flores y col., Neuropsychopharmacology vol. 31, pp. 628-636, 2006) o en el síndrome de Cushing (Chu y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. vol. 86, pp. 3568-3573, 2001). Estas evidencias clínicas ilustran el valor clínico potencial de un antagonista potente y selectivo de los GR en muchas indicaciones, por ejemplo en la diabetes, la dislipidemia, la obesidad, la hipertensión, las enfermedades cardiovasculares o la depresión (Von Geldern y col., J. Med. Chem. vol. 47 (17), pp. 4213-4230, 2004; Hu y col., Drug Develop. Res. vol. 67, pp. 871-883, 2006; Andrews, Handbook of the stress and the brain vol. 15, pp. 437-450, 2005). Esta estrategia podría mejorar también la sensibilidad periférica a la insulina (Zinker y col., Meta. Clin. Exp. vol. 57, pp. 380-387, 2007) y proteger las células beta del páncreas (Delauney y col., J. Clin. Invest. vol. 100, pp. 2094-2098, 1997).
Los pacientes diabéticos tienen un nivel elevado de glucosa en sangre en ayunas, que se ha relacionado en clínica con un desequilibrio en el control de la gluconeogénesis (DeFronzo, Med. Clin. N. Am. vol. 88, pp. 787-835, 2004). El proceso de la gluconeogénesis hepática está controlado por los glucocorticoides. La administración clínica de un antagonista no específico de los GR (RU486/mifepristona) conduce rápidamente a una disminución del nivel de glucosa en plasma en ayunas en personas voluntarias normales (Garrel y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. vol. 80 (2), pp. 379-385, 1995) y crónicamente a una disminución del HbA1c plasmático en los pacientes del síndrome de Cushing (Nieman y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. vol. 61 (3), pp. 536-540, 1985). Por otro lado, cuando se administra este fármaco a animales deficitarios de leptina normaliza el nivel de glucosa en plasma en ayunas (ratones ob/ob, Gettys y col., Int. J. Obes. vol. 21, pp. 865-873, 1997) así como la actividad de las enzimas gluconeogénicas (ratones db/db, Friedman y col., J. Biol. Chem. vol. 272 (50), pp. 31475-31481, 1997). Se han producido ratones “knockout” específicos de hígado y estos animales presentan una hipoglucemia moderada cuando se alimentan durante 48 h, excluyendo el riesgo de hipoglucemia severa (Opherk y col., Mol. Endocrinol. vol. 18 (6), pp. 1346-1353, 2004).
Se sabe también que la mifepristona estimula el eje formado por el hipotálamo, la glándula pituitaria y la glándula adrenal (HPA) mediante la activación del mecanismo de realimentación, que conduce a un aumento de los corticosteroides que circulan en la sangre (Gaillard y col., Pro. Natl. Acad. Sci. vol. 81, pp. 3879-3882, 1984). La mifepristona induce además algunos síntomas de insuficiencia adrenal después de un tratamiento de largo duración (hasta 1 año, ver la revisión de Sitruk-Ware y col., Contraception vol. 68, pp. 409-420, 2003).
Para los moduladores de los GR que se vayan a utilizar en indicaciones tales como la diabetes, la dislipidemia, la obesidad, la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares es necesario limitar el riesgo de activar o de inhibir el eje HPA. Pueden aplicarse diversas estrategias para lograr este objetivo, por ejemplo tener un fármaco de selectividad hepática entre moderada y alta o conseguir un fármaco que no penetre en el cerebro. La selectividad hepática puede lograrse introduciendo en la molécula vectores cuya diana es el hígado o limitando el volumen de distribución de la sustancia en el organismo. Al revés, para los moduladores de los GR que tengan que emplearse en indicaciones del tipo desequilibrio adrenal/HPA, insomnio o depresión será necesario obtener un fármaco que tengan una selectividad cerebral entre moderada y alta.
La WO 2006/135826 A y la WO 2005/030213 A se refieren a moduladores de los GR que tienen una fracción de 2,2,2-trifluoro-etanol. En la DE 10346939 A1 se describen derivados de arilalcanol como ligandos de GR.
Es, pues, objeto de la presente invención proporcionar moduladores potentes y muy selectivos de los receptores de glucocorticoides (GR), con preferencia antagonistas de GR, con selectividades de varios tejidos. Tales moduladores de GR son útiles como sustancias terapéuticamente activas, en especial para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores de glucocorticoides.
En la presente descripción, el término “alquilo”, solo o en combinación con otros grupos, indica un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificada, de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono.
El término “alquilo inferior” o “alquilo C1-7”, solo o en combinación, significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, con preferencia un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y con preferencia especial un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo C1-7 de cadena lineal o ramificada son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo y los isómeros del heptilo, con preferencia el metilo y el etilo y con preferencia especial el metilo.
El término “alquenilo inferior” o “alquenilo C2-7” significa un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene un enlace olefínico y de 1 a 7, con preferencia de 1 a 6 y con preferencia especial de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de restos alquenilo son el etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo. Un ejemplo preferido es el 2-propenilo.
El término “cicloalquilo” o “cicloalquilo C3-7” indica un resto carbocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Son especialmente preferidos el ciclobutilo y ciclopentilo.
El término “cicloalquilalquilo inferior” o “(cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7” indica un resto alquilo inferior, ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por cicloalquilo. Un ejemplo preferido es el ciclopropilmetilo.
El término “alcoxi inferior” o “alcoxi C1-7” indica un resto R’-O-, en el que R’ es alquilo inferior y el término “alquilo inferior” tiene el significado definido anteriormente. Los ejemplos de restos alcoxi inferior son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, con preferencia metoxi y etoxi y con preferencia especial el etoxi.
El término “alcoxialcoxi inferior” o “(alcoxi C1-7)-alcoxi C1-7” indica restos alcoxi inferior, ya definido antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alcoxi inferior se ha reemplazado por otro resto alcoxi. Se incluyen también los grupos en los que el segundo resto alcoxi está sustituido por otro resto alcoxi. Entre los restos alcoxi-alcoxi inferior preferidos están el 1-metoximetoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropiloxi y 2-(2-metoxietoxi)-etoxi.
El término “hidroxialquilo inferior” o “hidroxi-alquilo C1-7” indica restos alquilo inferior ya definidos antes, en los que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un resto hidroxi. Entre los restos hidroxialquilo inferior preferidos están el hidroximetilo y el hidroxietilo.
El término “hidroxialcoxi inferior” o “hidroxi-alcoxi C1-7” indica un resto alcoxi inferior ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Un resto hidroxialcoxi inferior preferido es el 2-hidroxietoxi.
El término “aminoalcoxi inferior” o “amino-alcoxi C1-7” indica un resto alcoxi inferior ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo amino. Un resto aminoalcoxi inferior preferido es el 2-aminoetoxi.
El término “halógeno” significa flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferidos el flúor, el cloro y el bromo.
El término “halogeno-alquilo inferior” o “halogeno-alquilo C1-7” significa un resto alquilo inferior ya definido antes, en el que por lo menos uno de sus átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia por flúor o cloro, con preferencia especial por flúor. Entre los restos alquilo inferior halogenados preferidos están el trifluormetilo, difluormetilo, trifluoretilo, 2,2-difluoretilo, fluormetilo y clorometilo, siendo especialmente preferidos el trifluormetilo y el 2,2-difluoretilo.
El término “halogeno-alcoxi inferior” o “halogeno-alcoxi C1-7” indica un resto alcoxi inferior ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia por flúor o cloro, con preferencia especial por flúor. Entre los restos alcoxi inferior halogenados preferidos están el trifluormetoxi, difluormetoxi, fluormetoxi y clorometoxi, siendo especialmente preferido el trifluormetoxi.
El término “(alcoxi inferior)-carbonilo” o “(alcoxi C1-7)-carbonilo” indica un resto –CO-OR’, en el que R’ es alquilo inferior y el término “alquilo inferior” tiene el significado definido previamente. Los restos (alcoxi inferior)-carbonilo preferidos son el metoxicarbonilo y el etoxicarbonilo.
El término “(alcoxi inferior)-carbonil-alquilo” o “(alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7” indica un resto alquilo inferior ya definido antes, en el que uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un resto (alcoxi C1-7)-carbonilo. Un resto (alcoxi inferior)-carbonil-alquilo preferido es el -CH2-COOCH3.
El término “(alcoxi inferior)-carbonil-alcoxi” o “(alcoxi C1-7)-carbonil-alcoxi C1-7” indica un resto alcoxi inferior ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un resto (alcoxi C1-7)carbonilo. Un resto (alcoxi inferior)carbonil-alcoxi preferido es el t-butoxicarbonilmetoxi (-O-CH2-COO-C(CH3)3).
El término “(alcoxi inferior)-carbonilaminoalcoxi” o “(alcoxi C1-7)-carbonilamino-alcoxi C1-7” indica un resto alcoxi ya definido antes, en el que uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un resto (alcoxi C1-7)carbonilamino. Un resto (alcoxi inferior)-carbonilaminoalcoxi es el -O-CH2-CH2-NH-COO-C(CH3)3.
El término “carboxilo” significa un resto –COOH.
El término “carboxilalquilo inferior” o “carboxil-alquilo C1-7” indica un resto alquilo inferior, ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un resto carboxilo. Entre los restos carboxilalquilo inferior preferidos están el carboxilmetilo (-CH2-COOH) y el carboxiletilo (-CH2-CH2-COOH), siendo especialmente preferido el carboxilmetilo.
El término “carboxil-alcoxi inferior” o “carboxil-alcoxi C1-7” indica un resto alcoxi inferior ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un resto carboxilo. Un resto carboxil-alcoxi inferior preferido es el carboxilmetoxi (-O-CH2-COOH).
El término “(alquil C1-7)-carbonilo” significa un resto –CO-R, en el que R es alquilo inferior ya definido antes.
El término “(alquil C1-7)-carboniloxi” significa un resto –O-CO-R, en el que R es alquilo inferior ya definido antes.
El término “(alquilo inferior)-carboniloxialcoxi” o “(alquil C1-7)-carboniloxi-alcoxi C1-7” significa un resto alcoxi ya definido antes, en el que uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por (alquil C1-7)-carboniloxi. Un resto (alquilo inferior)-carboniloxialcoxi preferido es el -O-CH2-CH2-O-CO-CH3.
El término “aminocarbonilalcoxi” o “aminocarbonil-alcoxi C1-7” significa un resto alcoxi inferior ya definido antes, en el que uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por aminocarbonilo. Un resto aminocarbonilalcoxi preferido es el resto -O-CH2-CO-NH2.
El término “di(alquil C1-7)-amino” significa un resto -NR’R”, en el que R’ y R” son alquilo inferior ya definido antes.
El término “di(alquenil C1-7)-amino” significa un resto –NR’R”, en el que R’ y R” son restos alquenilo inferior, ya definido antes. Un resto dialquenilamino preferido es el dialilamino.
El término “(alquil C1-7)-sulfonilo” significa un resto -S(O)2-R, en el que R es alquilo inferior, ya definido antes.
El término “(alquil C1-7)-sulfonilamino” significa un resto –NH-S(O)2-R, en el que R es alquilo inferior ya definido antes.
El término “halogeno-(alquil C1-7)-sulfoniloxi” significa un resto –O-S(O)2-R”, en el que R” es halogeno-alquilo inferior, ya definido antes. Un halogeno-alquilsulfoniloxi preferido es el trifluormetanosulfoniloxi.
El término “feniloxi” significa un resto -O-fenilo.
El término “fenilalquilo inferior” o “fenil-alquilo C1-7” indica un resto alquilo ya definido antes, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un resto fenilo. El resto fenilo puede estar a su vez sustituido. Los restos fenilalquilo inferior preferidos son el bencilo y el fenetilo.
El término “fenilalcoxi inferior” o “fenil-alcoxi C1-7” significa un resto alcoxi inferior ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un resto fenilo. El resto fenilo puede estar, a su vez, sustituidos. Un resto fenilalcoxi inferior preferido es el benciloxi.
El término “fenilcarbonilamino” significa un resto –NH-C(O)-fenilo.
El término “fenilsulfoniloxi” significa un resto –O-S(O)2-fenilo.
El término “heteroarilo” significa un general un resto aromático de 5 ó 6 eslabones, que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y puede tener además uno o dos átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo el piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 2-oxo-1,2-dihidropiridinilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo pirazolilo, imidazolilo y tiazolilo. El término “heteroarilo” significa además un resto bicíclico aromático o un resto parcialmente insaturado que contiene dos anillos de 5 ó 6 eslabones, en el que uno o ambos anillos pueden contener uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo el quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolinilo y 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo. Los restos heteroarilo preferidos son el piridilo y el pirazinilo.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” indica aquellas sales que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de las bases libres o de los ácidos libres, y no son molestas en sentido biológico ni en ningún otro sentido. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, por ejemplo con el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y similares, o con ácidos orgánicos, tales como el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido glicólico, el ácido pirúvico, el ácido oxálico, el ácido málico, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido benzoico, el ácido cinámico, el ácido mandélico, el ácido metanosulfónico, el ácido etanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido salicílico y similares. Estas sales pueden obtenerse además por adición de una base inorgánica o una base orgánica a un ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a: las sales de sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio, de magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a: sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo la isopropilamina, la trimetilamina, la dietilamina, la trietilamina, la tripropilamina, la etanolamina, la lisina, la arginina, la N-etilpiperidina, las resinas de poliimina y similares. Los compuestos de la fórmula I pueden estar presentes también en forma de zwitteriones. Son sales farmacéuticamente aceptables especialmente preferidas de los compuestos de la fórmula I los clorhidratos.
Los compuestos de la fórmula I pueden estar también solvatados, p.ej. hidratados. La solvatación puede tener lugar en el curso del proceso de obtención o bien p.ej. como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula I o II (hidratación). El término “sales farmacéuticamente aceptables” incluye también a los solvatos fisiológicamente aceptables.
“Isómeros” son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la naturaleza o en la secuencia de unión de sus átomos o en el ordenamiento de sus átomos en el espacio. Los isómeros que se diferencian por el ordenamiento de sus átomos en el espacio se denominan “estereoisómeros”. Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se denominan “diastereoisómeros” y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superimponibles se denominan “enantiómeros” o algunas veces isómeros ópticos.
El término “una cantidad terapéuticamente eficaz” de un compuesto significa una cantidad de compuesto que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de una enfermedad o prolongar la supervivencia de un sujeto tratado. La determinación de la cantidad terapéuticamente eficaz es incumbencia de los expertos en la materia. La cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención puede variar dentro de amplios límites y puede determinarse de una manera de por sí conocida. Tal dosis puede ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular, incluido el compuesto o compuestos específicos que se van a administrar, la vía de administración, el estado patológico a tratar así como el estado general de salud del paciente tratado. En general, en el caso de la administración oral o parenteral a adultos humanos que pesan aproximadamente 70 kg podría ser adecuada una dosis diaria de 0,1 mg a 5 g, con preferencia de 0,1 mg a 1 g, con mayor preferencia de 0,5 mg a 500 mg y con preferencia muy especial de 1 mg a 300 mg, aunque el límite superior puede rebasarse si se considera indicado. La dosis diaria puede administrarse en forma de dosis única o bien dividirse en varias subdosis o para la administración parenteral puede tomarse en forma de infusión continua.
El término “vehículo farmacéuticamente aceptable” incluye a todos y cada uno de los materiales compatibles con la administración farmacéutica e incluyen a los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción y otros materiales y compuestos compatibles con la administración farmacéutica. Excepto en el caso que el medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto activo, se contempla la utilización de los mismos en las composiciones de la invención. Pueden incorporarse también a las composiciones otros compuestos activos complementarios.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general en la que
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A es C-R1b o N;
R1a, R1b, R1c, R1d y R1e con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, halógeno, halogeno-alquilo C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, halogeno-(alquil C1-7)-sulfoniloxi, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alcoxi C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, amino-alcoxi C1-7, ciano, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7,(alcoxi C1-7)-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilamino-alcoxi C1-7, (alquil C1-7)-carboniloxi-alcoxi C1-7, aminocarbonil-alcoxi C1-7, di(alquil C1-7)-amino, di(alquenil C2-7)-amino, (alquil C1-7)-sulfonilamino, fenilcarbonilamino, fenilsulfoniloxi, heteroaril-alcoxi C1-7, dicho anillo heteroarilo se elige entre el grupo formado por oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y tetrazolilo y está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxi, ciano, (alquil C1-7)-sulfonilo, alcoxi C1-7 y halogenoalcoxi C1-7;
o R1c y R1d o R1d y R1e juntos son –CH=CH-CH=CH-para formar un anillo fenilo junto con los átomos de carbono a los que están unidos;
R2 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)carbonil-alquilo C1-7, triazolil-alquilo C1-7 y fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos halógeno;
R3 es hidrógeno o alquilo C1-7;
o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-C5; R4
es un anillo heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 2-oxo1,2-dihidropiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, 3,4-dihidro-1Hisoquinolinilo y 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, dicho anillo heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, ciano, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)alcoxi C1-7, ciano-alcoxi C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxilalcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonil-alcoxi C1-7, R6R7Ncarbonil-alcoxi C1-7, en el que R6 y R7 se eligen con independencia entre hidrógeno o alquilo C1-7 o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre pirrolidina, piperidina, morfolina o tiomorfolina, fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxi, ciano, carboxilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo y alcoxi C1-7; piridilo, heterociclilo elegido entre el grupo formado por pirrolidina y piperidina, dicho anillo heterociclilo está sin
sustituir
o sustituido por carboxilo o (alcoxi C1-7)-carbonilo,
R5
fenil-alquilo C1-7, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7; es hidrógeno o metilo;
n
es el número 0 ó 1;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferidos de la fórmula I de la invención son aquellos, en los que n es 0, es decir, estos son los compuestos que tienen la fórmula I-B
imagen1
en la que A, R1a, R1c, R1d, R1e, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados definidos anteriormente.
La presente invención abarca también a los compuestos de la fórmula I, en la que n es 1, significando aquellos compuestos que tienen la fórmula I-C
imagen1
5 en la que A, R1a, R1c, R1d, R1e, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados definidos anteriormente. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I de la invención, en la que A es C-R1b, significan aquellos 10 compuestos que tienen la fórmula I-D
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en la que n, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados definidos anteriormente.
La invención abarca también los compuestos de la fórmula I, en la que A es N, significando los compuestos que 15 tienen la fórmula I-E
imagen3
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I de la invención, en la que R1a, R1b, R1c, R1d y R1e con
20 independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, halógeno, halogeno-alquilo C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, halogeno-(alquil C1-7)-sulfoniloxi, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alcoxi C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, amino-alcoxi C1-7, ciano, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilamino-alcoxi C1-7, (alquil C1-7)-carboniloxi-alcoxi C1-7, aminocarbonil-alcoxi C1-7, di(alquil C1-7)-amino, di(alquenil C2-7)-amino, (alquil C1
25 7)-sulfonilamino, fenilcarbonilamino, fenilsulfoniloxi, heteroaril-alcoxi C1-7, dicho anillo heteroarilo se elige entre el grupo formado por oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y tetrazolilo y está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxi, ciano, (alquil C1-7)-sulfonilo, alcoxi C1-7 y halogeno-alcoxi C1-7; y en la que como máximo tres de R1a, R1b, R1c, R1d y R1e son hidrógeno.
30 Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula I de la presente invención es el formado por aquellos, en los que R1a, R1b, R1c, R1d y R1e se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, halógeno, halogeno-alquilo C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxilalcoxi C1-7, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por susti
35 tuyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y halogenoalcoxi C1-7 y como máximo tres de R1a, R1b, R1c, R1d y R1e son hidrógeno.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I en la que R1a, R1b, R1c, R1d y R1e se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogeno-alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, ciano, carboxilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo,
5
10
15
20
25
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40
45
50
di(alquenil C2-7)-amino, heteroaril-alcoxi C1-7, dicho anillo heteroarilo se elige entre el grupo formado por oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y tetrazolilo y está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxi, ciano, (alquil C1-7)-sulfonilo, alcoxi C1-7 y halogeno-alcoxi C1-7.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I de la invención, en la que R1a, R1b, R1c, R1d y R1e se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogeno-alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, carboxilo, feniloxi y fenilalcoxi C1-7.
La invención abarca además a los compuestos de la fórmula I, en la que R1c y R1d juntos o R1d y R1e juntos son -CH=CH-CH=CH-para formar un anillo fenilo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, significando aquellos compuestos que tienen la fórmula I-F o I-G
Rimagen1 2 R3 imagen1 Rimagen1 2R3
imagen1 R1a R1a
R4 R4(CH2)(CH2)
n n
A A F3C OR5 R1e F3C OR5 R1c
I-F I-G
Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula I de la invención, aquellos en los que R1a es halógeno. R1a es con preferencia especial cloro.
Además son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R1a es halógeno y R1c se elige entre el grupo formado por halógeno, alcoxi C1-7 y fenil-alcoxi C1-7.
Son también especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I según la presente invención, en la que R2 es alquilo C1-7. Con mayor preferencia, R2 es metilo.
La invención se refiere también a compuestos de la fórmula I, en la que R2 se elige entre el grupo formado por (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, triazolil-alquilo C1-7 y fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos halógeno.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según la invención, en la que R2 es (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7 o triazolil-alquilo C1-7.
Con mayor preferencia, R2 se elige entre metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilmetilo, metoxicarbonilmetilo, carboxilmetilo, triazolilmetilo y 2,4-diclorofenilo.
Son preferidos además los compuestos de la fórmula I según la presente invención, en la que R3 es hidrógeno.
Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula I según la invención es el formado por aquellos, en los que R4 es un anillo heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 2-oxo-1,2dihidropiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2a]piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolinilo y 3,4-dihidro2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, dicho anillo heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, ciano, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, ciano-alcoxi C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, fenilo, piridilo, pirrolidinilo y fenil-alcoxi C1-7.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I según la invención, en la que R4 es un anillo heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y 2-oxo-1,2-dihidropiridinilo, dicho anillo heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, ciano, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alcoxi C1-7, ciano-alcoxi C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonil-alcoxi C1-7, R6R7N-carbonil-alcoxi C1-7, en el que R6 y R7 se eligen con independencia entre hidrógeno o alquilo C1-7 o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre pirrolidina, piperidina, morfolina o tiomorfolina, fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxi, ciano, carboxilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo y alcoxi C1-7,
piridilo, heterociclilo elegido entre el grupo formado por pirrolidina y piperidina, dicho anillo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por carboxilo o (alcoxi C1-7)-carbonilo, fenil-alquilo C1-7, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7.
5 Son más preferidos los compuestos de la presente invención, en los que R4 es un anillo heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, dicho anillo heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, fenilo, piridilo, pirrolidinilo, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según la invención, en la que R4 es piridilo, dicho anillo piridilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, ciano, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alcoxi C1-7, ciano-alcoxi C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)
15 carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonil-alcoxi C1-7, R6R7N-carbonil-alcoxi C1-7, en el que R6 y R7 se eligen con independencia entre hidrógeno o alquilo C1-7 o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre pirrolidina, piperidina, morfolina o tiomorfolina, fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxi, ciano, carboxilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo y alcoxi C1-7; piridilo, heterociclilo elegido entre el grupo formado por pirrolidina y piperidina, dicho anillo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por carboxilo o (alcoxi C1-7)-carbonilo, fenil-alquilo C1-7, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7.
25 Son más preferidos los compuestos de la fórmula I según la invención, en la que R4 es piridilo, dicho anillo piridilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, ciano, halogeno-alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, fenilo, piridilo, pirrolidinilo, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7, siendo muy especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R4 es piridilo sustituido por uno, dos
o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, ciano, alcoxi C1-7 y carboxil-alcoxi C1-7.
Son también compuestos preferidos de la fórmula I según la invención aquellos, en los que R4 es un anillo
35 heteroarilo elegido entre el grupo formado por quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2a]piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolinilo y 3,4-dihidro2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, dicho anillo heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, ciano, alquilo C1-7 (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alcoxi C17, ciano-alcoxi C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonil-alcoxi C1-7, R6R7N-carbonil-alcoxi C1-7, en el que R6 y R7 se eligen con independencia entre hidrógeno o alquilo C1-7 o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre pirrolidina, piperidina, morfolina o tiomorfolina,
45 fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxi, ciano, carboxilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo y alcoxi C1-7; piridilo, heterociclilo elegido entre el grupo formado por pirrolidina y piperidina, dicho anillo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por carboxilo o (alcoxi C1-7)-carbonilo, fenil-alquilo C1-7, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7.
Son más preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R4 es un anillo heteroarilo elegido entre el grupo formado por quinolinilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, 3,4-dihidro-1Hisoquinolinilo y 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, dicho anillo heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, (cicloalquil
55 C3-7)-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)carbonilo, fenilo, piridilo, pirrolidinilo, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I según la invención, en la que R4 es quinolinilo, dicho anillo quinolinilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, ciano, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, fenilo, piridilo, pirrolidinilo, feniloxi y fenilalcoxi C1-7.
Son también especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I según la invención, en la que R4 es benzotiazolilo, dicho anillo benzotiazolilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, ciano, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, alcoxi C17, halogeno-alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, fenilo, piridilo, pirro
5 lidinilo, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según la presente invención, en la que R4 es un anillo heteroarilo elegido entre el grupo formado por pirazolilo, imidazolilo y tiazolilo, dicho anillo heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7,
10 ciano, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alcoxi C1-7, ciano-alcoxi C1-7, hidroxi-alcoxi C17, halogeno-alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonil-alcoxi C1-7, R6R7N-carbonil-alcoxi C1-7, en el que R6 y R7 se eligen con independencia entre hidrógeno o alquilo C1-7 o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre pirrolidina, piperidina, morfolina o tiomor
15 folina, fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxi, ciano, carboxilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo y alcoxi C1-7; piridilo, heterociclilo elegido entre el grupo formado por pirrolidina y piperidina, dicho anillo heterociclilo está sin sustituir o
20 sustituido por carboxilo o (alcoxi C1-7)-carbonilo, fenil-alquilo C1-7, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7.
Con mayor preferencia, dicho anillo pirazolilo, imidazolilo y tiazolilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)
25 carbonilo, fenilo, piridilo, pirrolidinilo, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7.
Son también especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I según la invención, en la que R5 es hidrógeno.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según la invención, en la que R5 es metilo. 30 Además son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I que tienen la fórmula
imagen1
en la que
35 R1a, R1b, R1c, R1d y R1e con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, halógeno, halogeno-alquilo C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y halogeno
40 alcoxi C1-7; R2
se elige entre el grupo formado por alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7 y triazolil-alquilo C1-7; R3
es hidrógeno o alquilo C1-7; R4
es un anillo heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, quinoxalinilo,
45 benzotiazolilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolinilo y 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, dicho anillo heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, fenilo, piridilo, pirrolidinilo, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7;
R5
50 es hidrógeno o metilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los que siguen son compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención: 55 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-3-fenil-butan-2-ol,
3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-etoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-pentan-2-ol, 3-(2-cloro-4-propoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-hexan-2-ol, 3-(2,3-dicloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol,
5 3-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-(2,5-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 1,1,1-trifluor-3-fenil-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-2-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-heptan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-hexan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-pentan-2-ol, 4-ciclopropil-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-butan-2-ol,
15 3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3-(2-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3-(3,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3-(2,3-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3-(3-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-4-[1,2,4]triazol-1-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-hexan-2-ol, 3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-hexan-2-ol, 1,1,1-trifluor-3-(2-metoxi-fenil)-2-piridin-4-il-hexan-2-ol,
25 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-hexan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-pirazin-2-il-butan-2-ol, 1,1,1-trifluor-3-(2-metoxi-fenil)-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 3-(2-cloro-6-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-3-o-tolil-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridazin-4-il-butan-2-ol, 1,1,1-trifluor-3-(2-fenoxi-fenil)-2-piridin-4-il-butan-2-ol,
35 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metoxi-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, (2S,3S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, (2R,3R)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(2-cloro-6-metoxi-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-butan-2-ol, 2-(2-cloro-6-metil-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-3-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-pirimidin-4-il-butan-2-ol,
45 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-butan-2-ol, 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-metoxi-1-trifluormetil-propil]-piridina, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-6-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinoxalin-6-il-butan-2-ol, 2-(2-benciloxi-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-butan-2-ol,
55 2-benzotiazol-6-il-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinoxalin-2-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-tiazol-2-il-butan-2-ol, 7-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tert-butilo, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-pirimidin-5-il-butan-2-ol, 2-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-3-il-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinoxalin-2-il-butan-2-ol,
3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-6-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-pirrolidin-1-il-piridin-2-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, (2S,3S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-6-il-butan-2-ol,
5 (2R,3R)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-6-il-butan-2-ol, 3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol, 3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenol, 3-(4-benciloxi-2-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-iloxi}-acético, ácido 4-cloro-3-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(6-metil-pirazin-2-il)-propil]-benzoico, 3-[2-cloro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, {3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenoxi}-acetato de tert-butilo, ácido {3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenoxi}-acético, 2-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-acetamida,
15 3-{2-cloro-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenil}-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, {3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-acetato de tert-butilo, acetato de 2-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-etilo, (2-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-etil)-carbamato de tert-butilo, 3-[2-cloro-4-(2,2-difluor-etoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-[2-cloro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-[2-cloro-4-([1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-[2-cloro-4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-[2-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-[4-(2-amino-etoxi)-2-cloro-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol,
25 3-[2-cloro-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-[2-cloro-4-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metoxi-piridin-4-il)-butan-2-ol, 1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-3-naftalen-1-il-butan-2-ol, 2-(6-cloro-pirazin-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-isoquinolin-5-il-butan-2-ol, 2-cinolin-4-il-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(1-fenetil-1H-pirazol-4-il)-butan-2-ol, 2-(6-cloro-piridin-3-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol,
35 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridina-2-carbonitrilo, 3-(2-cloro-4-fenetiloxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-piridin-4-il-propil)-fenol, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(3-isopropil-3H-benzotriazol-5-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-2-cinolin-4-il-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-cloro-4-(2-cinolin-4-il-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil)-fenol, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-butan-2-ol, 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-propil)-fenol,
45 2-(2-cloro-piridin-4-il)-3-{2-cloro-4-[3-((1H)-tetrazol-5-il)-propoxi]-fenil}-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-hidroximetil-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, ácido {3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenil}-acético, ácido 3-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenil}-propiónico, 3-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 4-cloro-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-5,5,5-trifluor-4-hidroxi-4-(6-metil-pirazin-2-il)-pentanoato de metilo, ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-5,5,5-trifluor-4-hidroxi-4-(6-metil-pirazin-2-il)-pentanoico, 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1H-piridin-2-ona, {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-iloxi}-acetato de metilo,
55 {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-2-oxo-2H-piridin-1-il}-acetato de metilo, ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-2-oxo-2H-piridin-1-il}-acético, 2-{4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-iloxi}-acetamida, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-[2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-4-il]-butan-2-ol, {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-iloxi}-acetonitrilo, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-4-il]-butan-2-ol, 2-{4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-iloxi}-1-morfolin-4-il-etanona, 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluor-3-hidroxi-3-(6-metil-pirazin-2-il)-butil]-benzoato de etilo, ácido 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluor-3-hidroxi-3-(6-metil-pirazin-2-il)-butil]-benzoico, 4-cloro-3-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(6-metil-pirazin-2-il)-propil]-benzoato de metilo,
3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenol, 2-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-2-metil-propionamida, 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-benzoato de metilo,
5 4-[2-(2-cloro-4-metoxicarbonil-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridina-2-carboxilato de metilo, ácido 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-benzoico, ácido 4-[2-(4-carboxi-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridina-2-carboxílico, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-yodo-piridin-4-il)-butan-2-ol, 4-{4-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoato de etilo, ácido 4-{4-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoico, 3-{4-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoato de metilo, ácido 3-{4-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoico, 3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-yodo-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-{4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoato de metilo,
15 5-{4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-2-fluor-benzonitrilo, ácido 3-{4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoico, 4’-[2-(2-cloro-4-trifluormetanosulfoniloxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carboxilato de etilo, ácido 4’-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxílico, 2-cloro-5-{4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoato de etilo, 5-{4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-2-fluor-benzoato de etilo, ácido 5-{4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-2-fluor-benzoico, ácido 2-cloro-5-{4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoico, 4’-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxilato de etilo,
25 ácido 4’-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxílico, ácido 4’-[2-(2-cloro-4-etoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxílico, 1,1,1-trifluor-3-(6-metoxi-4-metil-piridin-3-il)-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-3-quinolin-3-il-butan-2-ol, 3-(3,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 1,1,1-trifluor-3-(4-metoxi-fenil)-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 1,1,1-trifluor-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 3-(2,4-difluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 1,1,1-trifluor-3-(2-metoxi-naftalen-1-il)-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 1,1,1-trifluor-3-naftalen-2-il-2-piridin-4-il-butan-2-ol,
35 3-(2-cloro-4-dialilamino-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, N-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenil}-metanosulfonamida, N-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenil}-benzamida, 3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(6-cloro-piridin-3-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, ácido 5-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridina-2-carboxílico, ácido 4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridina-2-carboxílico, 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-2,2,2-trifluor-1-quinolin-3-il-etanol, 1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-2,2,2-trifluor-1-quinolin-3-il-etanol, 1-(2-cloro-piridin-4-il)-1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-2,2,2-trifluor-etanol,
45 2-(2-cloro-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-3-metil-butan-2-ol, 3-(4-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-3-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-(2,6-dicloro-piridin-3-il)-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-3-il-butan-2-ol, 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenol, 3-[2-cloro-4-(4-metanosulfonil-benciloxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-quinolin-3-il-butan-2-ol, bencenosulfonato de 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenilo, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-isoquinolin-5-il-butan-2-ol, 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-isoquinolin-5-il-1-metil-propil)-fenol, 3-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-quinolina-6-carbonitrilo,
55 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(5-fluor-1H-indol-3-il)-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(1-fenil-1H-indazol-5-il)-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-[1-(3-metoxi-fenil)-1H-indazol-5-il]-butan-2-ol, 3-{5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-indazol-1-il}-fenol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-[1-(2-metoxi-fenil)-1H-indazol-5-il]-butan-2-ol, 2-{5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-indazol-1-il}-fenol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-indazol-5-il]-butan-2-ol, 4-{5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-indazol-1-il}-fenol, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-butan-2-ol, 5-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1H-piridin-2-ona, 5-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona, 4-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-3-fluor-benzonitrilo, 3-cloro-4-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-benzonitrilo,
5 5-{2-[2-cloro-4-(4-fluor-3-metoxi-fenoxi)-fenil]-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{2-[2-cloro-4-(4-fluor-3-hidroxi-fenoxi)-fenil]-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-etil-1H-piridin-2-ona, 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona, 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-butan-2-ol, 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1H-piridin-2-ona, 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-etil-1H-piridin-2-ona, 5-[2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-[2-(2,3-dicloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona,
15 5-[2-(2,3-dicloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-[2-(2-cloro-5-fluor-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula I de la presente invención son los siguientes: 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-etoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-pentan-2-ol, 3-(2-cloro-4-propoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-hexan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol,
25 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metoxi-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(2-cloro-6-metoxi-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 2-(2-cloro-6-metil-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-3-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-6-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinoxalin-6-il-butan-2-ol, 2-benzotiazol-6-il-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinoxalin-2-il-butan-2-ol, 3-(4-benciloxi-2-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol,
35 y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Son también especialmente preferidos los siguientes compuestos de la fórmula I: 3-[2-cloro-4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-isoquinolin-5-il-butan-2-ol, 2-cinolin-4-il-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-butan-2-ol, 2-(6-cloro-piridin-3-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-fenetiloxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-2-cinolin-4-il-1,1,1-trifluor-butan-2-ol,
45 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-hidroximetil-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-iloxi}-acetonitrilo, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-benzoato de metilo, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-yodo-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-yodo-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-dialilamino-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(6-cloro-piridin-3-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol,
55 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-3-il-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-isoquinolin-5-il-butan-2-ol, 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-isoquinolin-5-il-1-metil-propil)-fenol, 3-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-quinolina-6-carbonitrilo, 4-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-3-fluor-benzonitrilo, 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-etil-1H-piridin-2-ona, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyen formas de ejecución preferidas de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma
5 de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros por ejemplo racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétricas o por cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o un eluyente quiral). La invención abarca todas las formas mencionadas.
10 Se apreciará que los compuestos de general fórmula I de esta invención pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para obtener derivados que son capaces de reconvertirse “in vivo” en el compuesto original.
Otro aspecto de la presente invención es un proceso de obtención de los compuestos de la fórmula I ya definida 15 antes, dicho proceso consiste en: tratar un compuesto de la fórmula II
imagen1
en la que A, n, de R1a a R1e, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente, con trifluormetiltrimetilsilano y un fluoruro adecuado para obtener un compuesto de la fórmula Ia
imagen1
y, si se desea, alquilar el compuesto de la fórmula Ia con yoduro de metilo en presencia de una base, por ejemplo NaH, obteniéndose un compuesto de la fórmula Ib
imagen1
y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
25 Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por métodos que se describen a continuación, por métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Los expertos en química orgánica ya conocen las condiciones apropiadas para cada paso individual de reacción.
30 La síntesis de los compuestos de la estructura general I se describe en el esquema 1.
Esquema 1
imagen1 N
HOimagen1 R4 imagen1 OO imagen1
imagen1 R4
R'
imagen1 O
+
+ R''
R1
O
O
R1
VIII
III IV VII
paso (a)
imagen1 paso (c)
imagen1
imagen1 NOO imagen1
R' R4
R4 R1 R1 O O
imagen1
V IX
paso (b) paso (d)
R3 R4 R4
paso (e)
R1 R1 O O
imagen4
VI II
imagen5
Ia'
R4 es un anillo heteroarilo ya definido anteriormente; R1 corresponde a R1a -R1e ya definidos antes; R2 y R3 tienen 5 los significados definidos anteriormente, R’ es de modo típico metilo o etilo.
Se activa adecuadamente un ácido heteroaril-carboxílico III, p.ej. por reacción con 1,1’-carbonildiimidazol (CDI) y se hace reaccionar con un éster de ácido fenil-acético IV, que se desprotona “in situ” con una base apropiada, por ejemplo el NaH, obteniéndose el compuesto de la fórmula V (paso a). Se lleva a cabo la reacción a una temperatura
10 de -10°C a 0°C en un disolvente apropiado, por ejemplo DMF. Después se saponifica el compuesto V y se descarboxila, p.ej. por calentamiento del V en una mezcla de DMSO, agua y NaCl a una temperatura de 140°C, obteniéndose la cetona VI (paso b).
Como alternativa puede obtenerse la cetona VI del modo descrito en los pasos (c) y (d): se desprotona un fenilacetonitrilo VII con una base idónea, por ejemplo el tert-pentilato potásico, en un disolvente adecuado, por ejemplo THF y se hace reaccionar con un éster de ácido heteroarilcarboxílico VIII, obteniéndose un compuesto de la fórmula IX (paso c). Después se saponifica el nitrilo de la fórmula IX y se descarboxila, p.ej. calentando una mezcla del IX
5 con ácido bromhídrico concentrado a reflujo y después añadiendo una base, por ejemplo el NaHCO3, obteniéndose la cetona de la fórmula VI (paso d).
Después se desprotona el compuesto VI con una base, por ejemplo el NaH, en un disolvente idóneo, por ejemplo la DMF y se hace reaccionar el anión resultante con un agente alquilante, por ejemplo el yoduro de metilo, 10 obteniéndose la cetona alfa-sustituida de la fórmula II (e). En el paso final (f) se convierte la cetona de la fórmula II
R5
en un compuesto de la fórmula Ia’, en la que es hidrógeno, por ejemplo por tratamiento con trifluormetiltrimetilsilano y un fluoruro idóneo, por ejemplo el fluoruro de tetrabutilamonio, a una temperatura de 0°C. Los compuestos de la fórmula I, en la que R5 es metilo, puede obtenerse a partir de compuestos de la fórmula Ia’ por O-metilación mediante una base, por ejemplo NaH e yoduro de metilo, en un disolvente apropiado, por ejemplo la
15 dimetilformamida.
Como alternativa pueden obtenerse los productos previos de síntesis de la cetona adecuadamente sustituidos de la fórmula II aplicando métodos alternativos. Una estrategia adicional consiste, como paso clave, en agregar un compuesto intermedio metalado M-R4 a un aldehído adecuadamente sustituido. Este método se describe en el
20 esquema 2.
Esquema 2
imagen6
imagen1 OOimagen1
R2
R'
PPhimagen1 imagen1 3
+
O R1
XIV
paso (g)
imagen1 paso (k)
R2
imagen1 R'
O
R3
R1
XI
XV
imagen7
paso (h)
imagen1 paso (l)
imagen1
imagen1 R2 imagen1 OH H R3
R1 R2R1 O
XVI
XII
imagen1 imagen1 R4
R4 paso (i)
M
paso (i)
M
imagen1 R2 imagen1 R2R3 R4 R4 R1
R1
OH
OH
imagen8
En este método, los aldehídos de las fórmulas XII y XVI son compuestos intermedios clave. Los aldehídos monosustituidos de la fórmula XII se obtienen de modo conveniente a partir de aril-cetonas de la fórmula X, p.ej. por tratamiento con un reactivo de Wittig apropiado, por ejemplo el metoximetil-trifenil-λ5-fosfano y una base del tipo NaH, LDA, BuLi o similares (paso (g)), obteniéndose los compuestos intermedios enol-éter de la fórmula XI, que se hidrolizan de modo conveniente en condiciones ácidas (paso (h)) con HCl acuoso, H2SO4 u otros ácidos, obteniéndose los aldehídos monosustituidos de la fórmula XII.
5 Como alternativa, los aldehídos mono-y disustituidos de la fórmula XVI pueden obtenerse por alquilación de un éster de ácido arilacético oportunamente sustituido XIV (paso (k)) en condiciones similares a las que se han descrito en el esquema 1, paso (e), obteniéndose los compuestos intermedios apropiadamente sustituidos de la fórmula XV. Los ésteres de la fórmula XV pueden reducirse a aldehídos de la fórmula XVI p.ej. por tratamiento con agentes reductores, tales como el DIBAH, SMEAH o similares (paso (l)) o, como alternativa, por reducción a alcohol y
10 posterior re-oxidación (no representada en el esquema 2).
Los aldehídos de las fórmulas XII o XVI pueden tratarse con nucleófilos adecuados M-R4, obteniéndose los alcoholes secundarios de las fórmulas XIII y XVII, respectivamente (paso (i)). El nucleófilo M-R4 puede generarse por ejemplo a partir de haluros de arilo o heteroarilo idóneos por tratamiento con p.ej. BuLi o cloruro de isopropil
15 magnesio o similar para efectuar el intercambio de halógeno-metal.
La posterior oxidación de los alcoholes de las fórmulas XIII o XVII, respectivamente (paso (j)) con p.ej. TPAP, NMO o el peryodinano de Dess-Martin o aplicando las condiciones de Swern u otras similares permite obtener los compuestos intermedios cetona de la fórmula II, que después se convierten en los productos deseados de la fórmula
20 Ia’ tal como se describe en el esquema 1, paso (f).
Esquema 3
imagen1 X
imagen1 R4
HO + O R1
X = Br, Cl, I, OTs, OMs, OTf
III XIX
imagen9
VI
25 Una síntesis alternativa de los compuestos previos de síntesis cetona VI se describe en el esquema 3: se activa oportunamente un ácido carboxílico III p.ej. por transformación en cloruro de ácido o en la amida de Weinreb y se hace reaccionar con un derivado tolilo XIX que contiene un grupo saliente, por ejemplo Br, Cl, I, OTs, OMs, OTf, en presencia de un metal del tipo cinc, magnesio o manganeso o un derivado metálico, por ejemplo el n-butil-litio, opcionalmente en presencia de un catalizador del tipo tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), en un disolvente idóneo, por
30 ejemplo el 1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano, a temperaturas de -78°C a temperatura ambiente. Después pueden transformarse las cetonas VI en los compuestos de la fórmula I por métodos descritos en el esquema 1, pasos e y f.
35
40 Esquema 4
imagen1 HO O
imagen1 HO O
imagen1 R4
imagen1 R4
H
R3
H
+
+
R1
R2
R1
XX XXI XX XXII
paso (n)
imagen1 paso (n) imagen1 R3
R2 imagen1 R4 R4 R1
R1 O O
VI II
Otro método para la síntesis de los compuestos previos cetona VI y II se describe en el esquema 4: se activa opor
5 tunamente un ácido fenilacético XXI o un ácido fenilacético alfa-sustituido XXII p.ej. por transformación en el cloruro de ácido y se hace reaccionar con un compuesto heteroarilo XX en presencia de un ácido de Lewis, p.ej. AlCl3 o ZnCl2 en un disolvente idóneo, por ejemplo el 1,2-dicloroetano o CS2 a temperaturas de –10°C a la temperatura de reflujo del disolvente, obteniéndose con una reacción de acilación de Friedel-Crafts las cetonas VI o II.
10 Esquema 5
R3
imagen1 X
imagen1 R4 R1
X = Br, Cl, I, OTs,
+ R2
OMs, OTf
O
XXIII XXIV
imagen10
II
Una síntesis alternativa del compuesto previo cetona II se describe en el esquema 5: se arila un derivado cetona XXIV con un haluro de arilo o de heteroarilo o con un derivado fenólico activado, por ejemplo un triflato, mesilato o 15 tosilato XXIII en un disolvente adecuado, por ejemplo el tolueno, THF o dioxano, a temperaturas comprendidas con preferencia entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente o por encima de la temperatura de reflujo del disolvente sometido a presión. La reacción requiere la adición de una base apropiada, por ejemplo el carbonato de cesio, el fosfato potásico o los alcoholatos alcalinos, y un catalizador adecuado, por ejemplo el cloro(di2-norbornilfosfino)(2-dimetilamino-metilferrocen-1-il)paladio (II) (nº de reg. CAS 614753-51-4), descrito en Pharm. 20 Chem. 3, 29, 2004, los catalizadores descritos por S. Buchwald p.ej. en J. Am. Chem. Soc. 119, 11108, 1997, los
catalizadores descritos por J. Hartwig p.ej. en J. Am. Chem. Soc. 121, 1473, 1999 y los catalizadores apropiados descritos por otros expertos en química orgánica.
Todos los materiales de partida son o bien productos comerciales, o compuestos descritos en la bibliografía técnica
o compuestos que pueden obtenerse por métodos ya descritos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I contienen estereocentros y pueden separarse opcionalmente en los enantiómeros ópticamente puros o en los diastereoisómeros por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. por cromatografía HPLC a través de una columna quiral.
Tal como se ha descrito anteriormente, los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores de glucocorticoides (GR).
En este contexto, la expresión “enfermedades asociadas con la modulación de los receptores de glucocorticoides (GR)” significa enfermedades que pueden tratarse y/o prevenirse con la modulación de los receptores de glucocorticoides (GR), es decir, con preferencia mediante el tratamiento con un antagonista de receptor de glucocorticoide. Tales enfermedades abarcan, pero no se limitan a: la diabetes, con preferencia la diabetes de tipo 2, la dislipidemia, la obesidad, el síndrome metabólico, la hipertensión, el desequilibrio adrenal, las enfermedades cardiovasculares, el síndrome de Cushing, la inmunosupresión relacionada con el estrés y los trastornos neurológicos, por ejemplo la depresión.
En un aspecto preferido, la expresión ‘enfermedades asociadas con la modulación de receptores de glucocorticoides’ se refiere a la diabetes, con preferencia la diabetes de tipo 2, la dislipidemia, la obesidad, la hipertensión, el desequilibrio adrenal, las enfermedades cardiovasculares y la depresión. Con mayor preferencia, la expresión ‘enfermedades asociadas con la modulación de receptores de glucocorticoides’ se refiere a la diabetes, con preferencia la diabetes de tipo 2.
Excepcionalmente, los compuestos de la presente invención pueden ser también útiles para tratar enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, cuando activan selectivamente al receptor de glucocorticoides.
La invención se refiere, pues, también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto ya definido antes y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere además a compuestos definidos en páginas anteriores para el uso como sustancias terapéuticamente activas, en particular sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con la modulación del receptor de glucocorticoides.
La invención se refiere además al uso de los compuestos de la fórmula I definida antes para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con la modulación del receptor de glucocorticoides. Es preferido el uso de los compuestos de la fórmula I definida antes para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o la prevención de la diabetes.
Los compuestos de la presente invención pueden emplearse también en una terapia de combinación con otros fármacos antidiabéticos. Los fármacos antidiabéticos idóneos para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: insulina y análogos de insulina (p.ej. LysPro insulina, formulaciones inhalables que contienen insulina); sulfonilureas y análogos (p.ej. cloropropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, glipicida, gliburida, glimepirida); biguanidas (p. ej. metformina clorhidrato, fenformina, buformina); inhibidores de alfa-glucosidasa (acarbosa, epalrestat, miglitol, voglibosa), antagonistas de alfa2 e imidazolinas (p.ej. midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan); tiazolidinadionas y agonistas de PPAR-gamma (p.ej. ciglitazona, pioglitazona clorhidrato, troglitazona, rosiglitazona maleato, balaglitazona); agonistas de PPAR-alfa (p.ej. fenofibrato, gemfibrozil); agonistas duales de PPAR alfa/gamma (p.ej. muraglitazar, aleglitazar, peliglitazar); inhibidores de dipeptidil-peptidasa-IV (DPP-4) (p.ej. saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina y denagliptina); agonistas de receptor de péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1) (p.ej. exenatida (Byetta™), NN2211 (liraglutida), GLP-1(7-36) amida y sus análogos, GLP-1(7-37) y sus análogos, AVE-0010 (ZP10), R1583 (taspoglutida), GSK-716155 (albiglutida, GSK/Human Genome Sciences), BRX-0585 (Pfizer/ Biorexis) y CJC-1134-PC (Exendin-4:PC-DAC™); secretagogos de insulina (p.ej. linoglirida, nateglinida, repaglinida, mitiglinida calcio hidrato, meglitinida); inhibidores de SGLT-2 (p.ej. dapagliflozina (BMS), sergliflozina (Kissei), AVE 2268 (Sanofi-Aventis)); antagonistas de angiotensina AT1 (p.ej. irbesartan, valsartan); agonistas de amilina (p.ej. pramlintida, AC-137) y activadores de glucoquinasa, por ejemplo los compuestos descritos p.ej. en WO 00/58293 A1.
Tal como se ha descrito antes, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado específicamente que los compuestos de la presente invención son excelentes antagonistas de receptor de glucocorticoide.
Se efectúan los ensayos siguientes con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula I.
Ensayo de fijación de receptor de glucocorticoide
5 La capacidad de las sustancias de fijarse sobre el receptor de glucocorticoide se determina mediante un kit comercial “far red” de ensayo de competidor de receptor de glucocorticoide proporcionado por la empresa Panvera/Invitrogen (PV4302). Se emplea este kit siguiendo las instrucciones del fabricante. Contiene algún receptor de glucocorticoide recombinante humano, de longitud completa, parcialmente purificado, un coactivado relacionado
10 con los péptidos que estabilizan a los GR, un ligando GR fluorescente de fijación estrecha Fluormone™ GS Far Red como trazador marcado y un tampón de exploración. Todos los reactivos se preparan y el ensayo se realiza siguiendo las recomendaciones del fabricante del kit.
Resumiendo, el péptido estabilizante de GR y el receptor de glucocorticoide recombinante humano se diluyen ambos
15 en el tampón de exploración (pH 7,4) y se mezclan suavemente (no en el vórtice) poco antes de iniciar en ensayo y se guardan sobre hielo hasta el momento del uso. El ligando marcado fluorescente se diluye también en el tampón de exploración inmediatamente antes del ensayo y se guarda sobre hielo hasta el momento del uso. Las sustancias a ensayar se diluyen previamente en DMSO puro y después se les añade un poco de agua para conseguir una solución patrón de compuesto intermedio al 4,2 % en DMSO. Se mezclan suavemente diez microlitros de la solución
20 patrón del compuesto intermedio con 5 µl de ligando marcado fluorescente diluido y 5 µl de receptor de glucocorticoide recombinante humano diluido en una placa de 384 hoyos (placa de vidrio de volumen bajo, ultratransparente, de Greiner, ref. 788896). Se centrifuga la placa, se sella y se incuba a 22ºC durante 3 horas en la oscuridad. Se mide la fluorescencia polarizada con una lector del tipo Zeiss-HTS o bien otro equipo equivalente (610-660 nm).
25 Se ensayan todos los compuestos para determinar la IC50 en un ensayo de diluciones en serie. La concentración que provoca una inhibición del 50% del ligando GR fluorescente Fluormone™ GS Far Red (la IC50) se determina después de ajustar con un modelo sigmoidal de dosis-respuesta a una gráfica del logaritmo de la concentración frente al porcentaje de inhibición medido a diferentes concentraciones. Se calculan los valores Ki a partir de las IC50
30 empleando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Y., Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973): Ki = IC50 / [1 + D/Kd] en la que D es la concentración del ligando fluorescente y Kd es la constante para la fijación del ligando fluorescente sobre el receptor en las condiciones aplicadas para el ensayo de competición.
Los compuestos de la presente invención presentan valores Ki dentro del intervalo comprendido entre 1 nM y 5000
35 nM, con preferencia entre 1 nM y 1000 nM y con mayor preferencia entre 1 nM y 30 nM, con preferencia especial entre 1 nM y 10 nM. En la siguiente tabla se recogen los valores medidos de algunos compuestos seleccionados de la presente invención.
Ki (µM)
Ki (µM)
Ejemplo 1
0,016 Ejemplo 98 0,0014
Ejemplo 5
0,003 Ejemplo 99 0,226
Ejemplo 10
0,085 Ejemplo 100 0,0033
Ejemplo 13
0,091 Ejemplo 102 0,0055
Ejemplo 14
0,024 Ejemplo 108 0,1002
Ejemplo 16
0,110 Ejemplo 111 0,0385
Ejemplo 22
0,076 Ejemplo 112 0,0087
Ejemplo 27
0,003 Ejemplo 117 0,3004
Ejemplo 29
0,068 Ejemplo 120 0,1857
Ejemplo 30
0,196 Ejemplo 123 0,0674
Ejemplo 35
0,237 Ejemplo 125 0,0064
Ejemplo 38
0,024 Ejemplo 128 0,659
Ejemplo 41
0,027 Ejemplo 132 0,0013
Ejemplo 42
0,007 Ejemplo 136 0,0294
Ejemplo 43
0,061 Ejemplo 139 0,001
Ejemplo 44
0,004 Ejemplo 143 0,022
Ejemplo 45
0,004 Ejemplo 145 0,0391
Ejemplo 46
0,119 Ejemplo 149 0,0552
Ejemplo 49
0,031 Ejemplo 153 0,8458
Ejemplo 51
0,12 Ejemplo 163 0,8543
Ejemplo 52
0,003 Ejemplo 165 0,0058
Ejemplo 53
0,01 Ejemplo 167 0,1094
Ejemplo 57
0,002 Ejemplo 172 0,0963
Ki (µM)
Ki (µM)
Ejemplo 58
0,009 Ejemplo 175 0,5049
Ejemplo 60
0,327 Ejemplo 180 0,007
Ejemplo 62
0,125 Ejemplo 181 0,0109
Ejemplo 63
0,149 Ejemplo 183 0,0011
Ejemplo 73
0,0028 Ejemplo 185 0,0369
Ejemplo 77
0,016 Ejemplo 188 0,012
Ejemplo 81
0,406 Ejemplo 192 0,0593
Ejemplo 83
0,432 Ejemplo 194 0,011
Ejemplo 85
0,06 Ejemplo 195 0,0048
Ejemplo 87
0,013 Ejemplo 197 0,0006
Ejemplo 88
0,008 Ejemplo 202 0,0006
Ejemplo 92
0,049 Ejemplo 204 0,002
Ejemplo 97
0,004 Ejemplo 209 0,025
Ensayo de la tirosina-amino-transferasa
La evaluar las actividades funcionales de agonista o antagonista, se ensayan las sustancias en hepatocitos primarios de rata para determinar su capacidad de modular la actividad de la tirosina-amino-transferasa (TAT). La TAT es una enzima controlada por el receptor de glucocorticoide. La fijación de un agonista sobre el receptor de
5 glucocorticoide conduce a un aumento de la actividad de la TAT en los hepatocitos primarios de rata.
Para conseguir una suspensión de células primarias se anestesía una rata Sprague Dawley, se encanula su hígado, se lava con EDTA y después se somete a infusión de colagenasa. Se disocian las células por acción mecánica, se lavan y se purifican con un gradiente de Percoll. Se distribuyen las células en placas de 96 hoyos con colágeno de
10 tipo I (50 000 células/hoyo). Para evaluar la potencial actividad agonista se pone en contacto la sustancia con las células no tratadas durante 24 h. Después se mide la actividad de la TAT del modo descrito por Granner y col., Method in Enzymology vol. 80, pp. 633-637.
Para evaluar una potencial actividad antagonista se tratan previamente las células en primer lugar con un
15 antagonista potencial. Pasados treinta minutos se efectúa un tratamiento con dexametasona (20 nM). La actividad de la TAT se mide también al cabo de 24 h.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden adminis
20 trarse, por ejemplo, por vía peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables o soluciones para infusión o por vía tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites.
25 La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que será familiar a los expertos en la técnica de incorporar los compuestos descritos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables en una forma de administración galénica junto con materiales vehículo sólidos o líquidos, idóneos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos habituales.
30 Los materiales vehículo idóneos son no solo los materiales vehículo inorgánicos, sino también los materiales vehículo orgánicos. Por tanto, como materiales vehículo para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden emplearse por ejemplo la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales. Los materiales vehículo idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (pero, en función de la naturaleza del
35 ingrediente activo, es posible que no sean necesarios los vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los materiales vehículo idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido y similares. Los materiales vehículo idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y líquidos. Los materiales vehículo idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites
40 hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
Se toman en consideración como adyuvantes farmacéuticos los estabilizantes, conservantes, agentes humectantes y emulsionantes, los agentes que mejoran la consistencia, los agentes que mejoran el sabor, las sales para variar la
45 presión osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes, los colorantes y los agentes enmascarantes y antioxidantes habituales.
La dosificación de los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de amplios límites en función de la enfermedad que se pretende controlar, de la edad y el estado general de salud del paciente y del modo de administrar y, obviamente, deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosis diaria de 1 mg a 1000 mg, en especial de 0,5 mg a 100 mg. En función de la dosis es conveniente administrar la dosis diaria dividida en varias subdosis.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo conveniente aprox. 0,1-500 mg, con preferencia 0,5-100 mg, de un compuesto de la fórmula I.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, en modo alguno se pretende limitar con ellos el alcance de la invención.
Ejemplos
Abreviaturas: DCM = diclorometano, DMAP = N,N-dimetil-4-aminopiridina, DMF = N,N-dimetilformamida, DMSO = sulfóxido de dimetilo, EDC = clorhidrato de la 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, EI = impacto de electrones (ionización), HPLC = cromatografía de líquidos de alta eficacia, ISP = espray iónico positivo (modo), RMN = resonancia magnética nuclear, EM = espectro de masas, LC-EM = cromatografía de líquidos + espectro de masas, THF = tetrahidrofurano, CCF = cromatografía de capa fina.
Observaciones generales: las reacciones se efectúan en atmósfera de nitrógeno o de argón, si procede.
Ejemplo 1
3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Paso 1: (2-cloro-4-metoxi-fenil)-acetato de etilo
Se añaden con enfriamiento (hielo) el etanol (8,72 ml, 150 mmoles), DMAP (304 mg, 2 mmoles), EDC (9,56 g, 50 mmoles) y trietilamina (6,91 ml, 50 mmoles) a una solución del ácido (2-cloro-4-metoxi-fenil)-acético (10,00 g, 50 mmoles, [nº de reg. CAS 91367-09-8]) en CH2Cl2 (200 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, después se diluye (CH2Cl2) y se lava (HCl acuoso 1N). Se seca la fase orgánica (Na2SO4) y se evapora el disolvente. Por purificación del residuo mediante cromatografía de columna (gel de sílice, heptano : acetato de etilo =
100:0 – 70:30) se obtiene el compuesto epigrafiado (7,27 g, 64%). RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) δ = 7,18 (1H, d), 6,94 (1H, d), 6,79 (1H, dd), 4,17 (2H, q), 3,79 (3H, s), 3,69 (2H, s), 1,26 (3H, t).
Paso 2: 2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-3-(5-metil-pirazin-2-il)-3-oxo-propionato de etilo
Los pasos 2 y 3 se llevan a cabo de modo muy similar al método de Gibson y col., J. Org. Chem. 67, 9354, 2002.
Se añade el 1,1’-carbonildiimidazol (2,46 g, 15 mmoles) a una solución del ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico (2,00 g, 14 mmoles, [nº de reg. CAS 5521-55-1]) en DMF (50 ml) y se agita la mezcla a 50°C durante 1,5 h. A -10°C se añade el (2-cloro-4-metoxi-fenil)-acetato de etilo (3,48 g, 0,15 mmoles) a la solución ligeramente marrón, después se añade el hidruro sódico (al 50 % en aceite mineral, 2,31 g, 48 mmoles) en pequeñas porciones durante 30 min. Se agita la mezcla reaccionante viscosa a 0°C durante 2 h, hasta que la reacción haya finalizado (HPLC-UV). Se vierte la mezcla sobre una solución de NH4Cl / hielo y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con H2O y salmuera, se seca (Na2SO4) y se evapora el disolvente. Del residuo se obtiene el compuesto epigrafiado (700 mg, 14%) por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano : acetato de etilo = 100:0 – 70:30). RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) δ = 9,15 (1H, s), 8,50 (1H, s), 7,28 (1H, d), 6,97 (1H, d), 6,82 (1H, dd), 6,46 (1H, s), 4,21 (2H, q), 3,79 (3H, s), 2,66 (3H, s), 1,23 (3H, t).
Paso 3: 2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-(5-metil-pirazin-2-il)-etanona
Se calienta a 140°C durante 5 h una mezcla de 2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-3-(5-metil-pirazin-2-il)-3-oxo-propionato de etilo (700 mg, 2 mmoles), cloruro sódico (130 mg), agua (55 mg) y DMSO (10 ml). Después de enfriar se recoge la mezcla reaccionante en acetato de etilo y se lava (agua, salmuera). Se seca la fase orgánica (Na2SO4) y se evapora el disolvente. Por purificación del residuo mediante cromatografía de columna (gel de sílice, heptano : acetato de etilo = 100:0 – 80:20) se obtiene el compuesto epigrafiado (370 mg, 67%). RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) δ = 9,13 (1H, s), 8,54 (1H, s), 7,18 (1H, d), 6,97 (1H, d), 6,70 (1H, dd), 4,57 (2H, s), 3,80 (3H, s), 2,68 (3H, s); EM (m/e) = 277,0 [MH+].
Paso 4: 2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-(5-metil-pirazin-2-il)-propan-1-ona
Se añade lentamente, durante 30 min, una solución de 2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-(5-metil-pirazin-2-il)-etanona (370 mg, 1,3 mmoles) en DMF (5 ml) a una suspensión de NaH (al 50 % en aceite mineral, 96 mg, 1,9 mmoles) en DMF (2 ml). Pasados 30 min se añade lentamente el yoduro de metilo (199 mg, 1,4 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb.
durante 2 d. Se recoge la mezcla reaccionante en acetato de etilo y se lava (agua, salmuera). Se separa la fase orgánica, se seca (Na2SO4) y se evapora el disolvente, obteniéndose un residuo, que se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano : acetato de etilo = 100:0 – 80:20), obteniéndose el compuesto epigrafiado (290 mg, 75%). RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) δ = 9,08 (1H, s), 8,45 (1H, s), 7,11 (1H, d), 6,92 (1H, d), 6,73 (1H, dd), 5,53 (1H, q), 3,75 (3H, s), 2,61 (3H, s), 1,49 (3H, d); EM (m/e) = 291,0 [MH+].
Paso 5: 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Se añade a 0ºC el trifluormetiltrimetilsilano (2N en THF, 0,6 ml, 1,2 mmoles) a una solución de 2-(2-cloro-4-metoxifenil)-1-(5-metil-pirazin-2-il)-propan-1-ona (290 mg, 1,0 mmoles) en THF (7 ml), después se añade el fluoruro de tetrabutilamonio trihidratado (31 mg, 0,1 mmoles). Después de agitar a t.amb. durante una noche se aísla el compuesto epigrafiado (87 mg, 24%) de la mezcla reaccionante por HPLC preparativa en fase inversa (columna Agilent Zorbax XdB-C18, gradiente de disolvente 5-95% CH3CN en 0,1% TFA [acuoso]). RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) δ = 8,75 (1H, s), 8,13 (1H, s), 7,44 (1H, d), 6,64 (1H, d), 6,59 (1H, dd), 5,90 (1H, s), 4,33 (1H, q), 3,67 (3H, s), 2,50 (3H, s), 1,54 (3H, d); EM (m/e, ISP ion neg.) = 359,1 [M-H+].
Ejemplo 2
1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-3-fenil-butan-2-ol
Paso 1: 3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-2-fenil-propionitrilo
Se añade en porciones el tert-pentilato potásico (al 25% en tolueno, 11,3 ml, 20 mmoles) a una solución de fenilacetonitrilo (590 mg, 5,0 mmoles, [nº de reg. CAS 140-29-4]) en THF (8 ml). Pasados 45 min se añade por goteo 2metil-isonicotinato de etilo (998 mg, 6,0 mmoles, [nº de reg. CAS 25635-17-0]) y se agita la mezcla a t.amb. durante 3 h. Se evapora el disolvente, se recoge el residuo en acetato de etilo y se lava con HCl acuoso 1N. Se reúnen las fases acuosas, se saturan con NaCl y se recoge por filtración el compuesto epigrafiado en bruto (en forma de precipitado anaranjado). Por concentración de la fase orgánica se obtiene una pequeña cosecha adición de producto en bruto. Se reúnen los materiales (1,02 g, 85%) y se emplean en el paso siguiente sin más purificación. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-D6) δ = 8,81 (1H, d), 7,94 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,78 (2H, d), 7,44 (2H, dd), 7,33 (1H, d), 2,71 (3H, s); EM (m/e) = 237,1 [MH+].
Paso 2: 1-(2-metil-piridin-4-il)-2-fenil-etanona
Se suspende el 3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-2-fenil-propionitrilo (1,02 g, 4,3 mmoles) en HBr (del 48%, 10 ml) y se calienta a reflujo durante una noche. Se vierte la mezcla sobre hielo (20 g), se basifica (pH = 11) por adición de NaHCO3 (satd.) y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se secan (Na2SO4). Por evaporación del disolvente, del residuo se aísla el compuesto epigrafiado (233 mg, 26%) por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano : acetato de etilo = 100:0 – 50:50). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-D6) δ = 8,66 (1H, d), 7,78 (1H, s), 7,69 (1H, d), 7,35-7,24 (5H, m), 4,43 (2H, s), 2,57 (3H, s); EM (m/e) = 212,1 [MH+].
Paso 3: 1-(2-metil-piridin-4-il)-2-fenil-propan-1-ona
Se añade durante 15 min la 1-(2-metil-piridin-4-il)-2-fenil-etanona (233 mg, 1,1 mmoles, solución en 5 ml de DMF) a una suspensión de NaH (al 55 % en aceite mineral, 58 mg, 1,3 mmoles) en DMF (2 ml). Pasados 30 min se añade lentamente, por goteo, el yoduro de metilo (0,07 ml, 1,2 mmoles). Se vierte la mezcla sobre hielo y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan (salmuera), se secan (Na2SO4) y se evapora el disolvente. Por purificación mediante cromatografía de columna (gel de sílice, heptano : acetato de etilo = 100:0 – 50:50) se obtiene el compuesto epigrafiado (142 mg, 54%). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-D6) δ = 8,56 (1H, d), 7,68 (1H, s), 7,61 (1H, d), 7,30-7,27 (4H, m), 7,20-7,18 (1H, m), 4,92 (1H, q), 1,40 (3H, d); EM (m/e) = 226,3 [MH+].
Paso 4: 1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-3-fenil-butan-2-ol
Se añade a 0ºC el trifluormetiltrimetilsilano (2N en THF, 0,76 ml, 1,5 mmoles) a una solución de la 1-(2-metil-piridin4-il)-2-fenil-propan-1-ona (142 mg, 0,63 mmoles) en THF (5 ml), después se añade el fluoruro de tetrabutilamonio trihidratado (40 mg, 0,13 mmoles). Después de agitar a t.amb. durante una noche se agrega una cantidad adicional de trifluormetil-trimetilsilano (0,38 ml) y después de fluoruro de tetrabutilamonio trihidratado (20 mg) para que la reacción se complete. Se evapora el disolvente, se recoge el residuo en metanol y se aísla el compuesto epigrafiado (42 mg, 23%) por HPLC preparativa en fase inversa (columna Agilent Zorbax XdB-C18, gradiente de disolvente 595% CH3CN en 0,1% TFA [acuoso]). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-D6) δ = 8,25 (1H, d), 7,17 (1H, s), 7,11 (2H, d), 7,097,00 (4H, m), 6,93 (1H, s), 3,62 (1H, q), 2,35 (3H, s), 1,42 (3H, d); EM (m/e) = 296,4 [MH+].
Ejemplo 3
3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol
Paso 1: 2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propionitrilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del (2-cloro-4-metoxi-fenil)-acetonitrilo [nº de reg. CAS 170737-93-6] de modo similar al descrito en el ejemplo 2, paso 1. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-D6) δ = 8,80 (1H, d), 7,92 (1H, s), 7,82 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,17-7,14 (1H, m), 7,07-7,01 (1H, m), 3,82 (3H, s), 2,72 (3H, s) (correspondiente a la forma enol del compuesto epigrafiado); EM (m/e) = 301,1 [MH+].
Paso 2: 2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-etanona
Se suspende el 2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propionitrilo (1,2 g, 4,0 mmoles) en HBr acuoso (48%, 12 ml) y se calienta a reflujo durante una noche. Después de enfriar se filtra el sólido amarillo precipitado y se seca. Se emplea el producto (420 mg, 40%) para el paso siguiente sin más purificación. RMN-H1 (300 MHz, DMSOD6) δ = 8,84 (1H, d), 8,09 (1H, s), 7,97 (1H, d), 7,19 (1H, d), 6,85 (1H, d), 6,73 (1H, dd), 4,49 (2H, s), 2,69 (3H, s); EM (m/e) = 262,0 [MH+].
Paso 3: 2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona
Se añade durante 30 min la 2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-etanona (420 mg, 1,6 mmoles, solución en 10 ml de DMF) a una suspensión de NaH (al 55 % en aceite mineral, 168 mg, 3,9 mmoles) en DMF (4 ml). Pasados 30 min se añade lentamente, por goteo, el yoduro de metilo (0,21 ml, 3,4 mmoles). Se vierte la mezcla sobre hielo y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan (salmuera), se secan (Na2SO4) y se evapora el disolvente. Por purificación mediante cromatografía de columna (gel de sílice, heptano : acetato de etilo = 100:0 – 80:20) se obtiene el compuesto epigrafiado (183 mg, 39%). RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) δ = 8,58 (1H, d), 7,57 (1H, s), 7,45 (1H, d), 6,97 (1H, d), 6,96 (1H, d), 6,71 (1H, dd), 4,98 (1H, q), 3,78 (1H, s), 2,58 (1H, s), 1,46 (3H, d); EM (m/e) = 290,1 [MH+].
Paso 4: 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona de modo similar al descrito en el ejemplo 2, paso 4. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-D6) δ = 8,25 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,21 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,06 (1H, d) 6,76-6,72 (1H, m), 4,05 (1H, q), 3,64 (3H, s), 2,36 (3H, s); EM (m/e) = 360,1 [MH+].
Ejemplo 4
3-(2-cloro-4-etoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-pentan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 3, pero empleando yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo en el paso 3. EM (m/e) = 388,3 [MH+].
Ejemplo 5
3-(2-cloro-4-propoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-hexan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 3, empleando yoduro de propilo en el paso 3. EM (m/e) = 416,4 [MH+].
Ejemplo 6
3-(2,3-dicloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del (2,3dicloro-4-metoxi-fenil)-acetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 2-metil-isonicotínico [4021-11-8]. EM (m/e) = 394,0 [MH+].
Ejemplo 7
3-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir del ácido (2-cloro-5-metoxifenil)-acético [nº de reg. CAS 91367-10-1] y ácido 2-metil-isonicotínico [nº de reg. CAS 4021-11-8]. EM (m/e) = 360,0 [MH+].
Ejemplo 8
3-(2,5-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del (2,5dicloro-fenil)-acetato de etilo [nº de reg. CAS 135941-21-8] y ácido 2-metil-isonicotínico [nº de reg. CAS 4021-11-8]. EM (m/e, ISP ion neg.) = 362,3 [M-H+].
Ejemplo 9
1,1,1-trifluor-3-fenil-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 2, pasos de 2 a 4, a partir del 3-oxo-2fenil-3-piridin-4-il-propionitrilo [nº de reg. CAS 42899-64-9]. EM (m/e) = 282,1 [MH+].
Ejemplo 10
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 4 a 5, a partir de la 2-(2,4diclorofenil)-1-(3-piridinil)-etanona [nº de reg. CAS 84901-56-4]. EM (m/e) = 350,2 [MH+].
Ejemplo 11
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos 4-5, a partir de la 2-(2,4diclorofenil)-1-(4-piridinil)-etanona [nº de reg. CAS 902170-69-8]. EM (m/e) = 350,3 [MH+].
Ejemplo 12
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-2-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 2, pasos de 1 a 4, a partir del 2-(2,4diclorofenil)-acetonitrilo [nº de reg. CAS 6306-60-1] y picolinato de etilo [nº de reg. CAS 2524-52-9]. EM (m/e) = 350,2 [MH+].
Ejemplo 13
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-heptan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 4 a 5, a partir de la 2-(2,4diclorofenil)-1-(3-piridinil)-etanona [nº de reg. CAS 84901-56-4], empleando como agente alquilante en el paso 4 el 1yodo-butano. EM (m/e) = 392,1 [MH+].
Ejemplo 14
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-hexan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 4 a 5, a partir de la 2-(2,4diclorofenil)-1-(3-piridinil)-etanona [nº de reg. CAS 84901-56-4], empleando como agente alquilante en el paso 4 el 1yodo-propano. EM (m/e) = 378,3 [MH+].
Ejemplo 15
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-pentan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 4 a 5, a partir de la 2-(2,4diclorofenil)-1-(3-piridinil)-etanona [nº de reg. CAS 84901-56-4], empleando como agente alquilante en el paso 4 el yodo-etano. EM (m/e) = 363,9 [MH+].
Ejemplo 16
4-ciclopropil-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-butan-2-ol Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 4 a 5, a partir de la 2-(2,4diclorofenil)-1-(3-piridinil)-etanona [nº de reg. CAS 84901-56-4], empleando como agente alquilante en el paso 4 el bromometil-ciclopropano. EM (m/e) = 390,2 [MH+].
Ejemplo 17
3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 2, pasos de 1 a 4, a partir del 5-cloro2-fluorbencenoacetonitrilo [nº de reg. CAS 75279-53-7] y nicotinato de etilo [nº de reg. CAS 614-18-6]. EM (m/e) = 334,1 [MH+].
Ejemplo 18
3-(2-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 4 a 5, a partir de la 2-(2clorofenil)-1-(3-piridinil)-etanona [nº de reg. CAS 31362-68-2]. EM (m/e) = 316,0 [MH+].
Ejemplo 19
3-(3,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 2, pasos 1-4, a partir del 3,4-diclorobencenoacetonitrilo [nº de reg. CAS 3218-49-3] y nicotinato de etilo [nº de reg. CAS 614-18-6]. EM (m/e) = 350,2 [MH+].
Ejemplo 20
3-(2,3-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 2, pasos de 1 a 4, a partir del 2,3diclorobencenoacetonitrilo [nº de reg. CAS 3218-45-9] y nicotinato de etilo [nº de reg. CAS 614-18-6]. EM (m/e) = 350,2 [MH+].
Ejemplo 21
3-(3-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 2, pasos de 1 a 4, a partir del 3-clorobencenoacetonitrilo [nº de reg. CAS 1529-41-5] y nicotinato de etilo [nº de reg. CAS 614-18-6]. EM (m/e) = 316,1 [MH+].
Ejemplo 22
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 2, pasos 1-4, a partir del 2,4-diclorobencenoacetonitrilo [nº de reg. CAS 6306-60-1] y 6-(trifluormetil)-3-piridinacarboxilato de etilo [nº de reg. CAS 597532-36-0]. EM (m/e) = 418,1 [MH+].
Ejemplo 23
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-4-[1,2,4]triazol-1-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos 4-5, a partir de la 2-(2,4diclorofenil)-1-(3-piridinil)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-propanona [nº de reg. CAS 98617-42-6]. EM (m/e) = 417,2 [MH+].
Ejemplo 24
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-hexan-2-ol Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos 4-5, a partir de la 2-(2,4diclorofenil)-1-(4-piridinil)-etanona [nº de reg. CAS 902170-69-8], empleando como agente alquilante del paso 4 el 1yodo-propano. EM (m/e) = 378,2 [MH+].
Ejemplo 25
3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-hexan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 2, pasos de 1 a 4, a partir del 2-cloro4-fluorbencenoacetonitrilo [nº de reg. CAS 75279-56-0] e isonicotinato de metilo [nº de reg. CAS 2459-09-8], empleando como agente alquilante del paso 3 el 1-yodo-propano. EM (m/e) = 292,2 [MH+].
Ejemplo 26
1,1,1-trifluor-3-(2-metoxi-fenil)-2-piridin-4-il-hexan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del (2metoxibenceno)-acetato de metilo [nº de reg. CAS 27798-60-3] y ácido isonicotínico [nº de reg. CAS 55-22-1], empleando como agente alquilante del paso 4 el 1-yodo-propano. EM (m/e) = 340,1 [MH+].
Ejemplo 27
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del (2,4diclorobenceno)-acetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 2-metil-isonicotínico [nº de reg. CAS 402111-8]. EM (m/e) = 364,1 [MH+].
Ejemplo 28
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-hexan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del (2,4diclorobenceno)-acetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 2-metil-isonicotínico [nº de reg. CAS 402111-8], empleando como agente alquilante del paso 4 el 1-yodo-propano. EM (m/e) = 392,1 [MH+].
Ejemplo 29
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-pirazin-2-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del (2,4diclorobenceno)-acetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido pirazina-2-carboxílico [nº de reg. CAS 98-975]. EM (m/e) = 352,0 [MH+].
Ejemplo 30
1,1,1-trifluor-3-(2-metoxi-fenil)-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos 2-5, a partir del (2-metoxibenceno)-acetato de metilo [nº de reg. CAS 27798-60-3] y ácido 2-metil-isonicotínico [nº de reg. CAS 4021-11-8]. EM (m/e) = 326,1 [MH+].
Ejemplo 31
3-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Paso 1: 2-cloro-4-(trifluormetil)-bencenoacetato de metilo
Se disuelve el ácido 2-cloro-4-(trifluormetil)-bencenoacético (3 g) [nº de reg. CAS 601513-26-2] en DCM (30 ml) y se le añade por goteo el cloroformiato de metilo (1,18 g, 0,97 ml) y después la trietilamina (1,4 g, 1,93 ml). A la mezcla se le añade la DMAP (0,154 g) y se mantiene la mezcla amarilla en agitación a 0°C durante 1 hora. Se forma una solución transparente. Se diluye la mezcla con DCM (30 ml) y se vierte sobre una solución sat. de NH4Cl. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con 2 porciones de DCM. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con Na2SO4 y se concentran, obteniéndose el compuesto epigrafiado (3,0 g) que se emplea sin más purificación. RMN (δ, CDCl3) = 7,6-7,4 (m, 3H); 3,84 (s, 2H); 3,74 (s, 3H).
Pasos de 2 a 5: 3-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos 2-5, a partir del 2-cloro-4(trifluormetil)-bencenoacetato de metilo y ácido isonicotínico [nº de reg. CAS 55-22-1]. EM (m/e) = 384,1 [MH+].
Ejemplo 32
3-(2-cloro-6-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento bajo de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del (2-cloro-6-fluorbenceno)-acetato de metilo [nº de reg. CAS 103473-99-0] y ácido isonicotínico [nº de reg. CAS 55-22-1]. EM (m/e, ISP ion neg.) = 334,2 [M-H+].
Se obtiene la 4-(4-cloro-3-metil-2-trifluormetil-2,3-dihidro-benzufuran-2-il)-piridina como producto principal en el paso 5 de esta serie de reacciones. EM (m/e) = 314,1 [MH+].
Ejemplo 33
1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-3-o-tolil-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2metilbenceno acetato de metilo [nº de reg. CAS 40851-62-5] y ácido isonicotínico [nº de reg. CAS 55-22-1]. EM (m/e) = 296,3 [MH+].
Ejemplo 34
3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2-cloro4-fluorbencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 214262-88-1] y ácido 2-cloroisonicotínico [nº de reg. CAS 6313-548]. EM (EI) = 367,0 [M+].
Ejemplo 35
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridazin-4-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 4-piridazinacarboxílico [nº de reg. CAS 5068125-9]. EM (m/e) = 351,1 [MH+].
Ejemplo 36
1,1,1-trifluor-3-(2-fenoxi-fenil)-2-piridin-4-il-butan-2-ol Paso 1: 2-fenoxi-bencenoacetato de metilo Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 31, paso 1, a partir del ácido 2-fenoxibenceno
acético [nº de reg. CAS 25563-02-4]: RMN (δ, CDCl3) = 7,37-7,2 (m, 4H); 7,13-7,04 (m, 2H); 6,98-6,93 (m, 2H); 9,89 (d, 1H); 3,70 (s, 2H); 3,61 (s, 3H).
Pasos de 2 a 5: 1,1,1-trifluor-3-(2-fenoxi-fenil)-2-piridin-4-il-butan-2-ol Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos 2-5, a partir del 2-fenoxibencenoacetato de metilo y ácido isonicotínico [nº de reg. CAS 55-22-1]. EM (m/e) = 374,1 [MH+].
Ejemplo 37
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metoxi-piridin-4-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 2-metoxiisonicotínico [nº de reg. CAS 10559663-2]. EM (m/e) = 380,1 [MH+].
Ejemplo 38
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 5-metil-2-pirazinacarboxílico [nº de reg. CAS 5521-55-1]. EM (m/e) = 365,1 [MH+].
Ejemplo 39
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 6-metil-2-pirazinacarboxílico [nº de reg. CAS 5521-61-9], que se obtiene a partir de la 2,6-dimetilpirazina con arreglo al procedimiento de Vishweshwar y col.; J. Org. Chem. 2, 556, 2002. EM (m/e) = 365,1 [MH+].
Ejemplo 40 y ejemplo 41
(2S,3S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol y (2R,3R)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Se obtienen estos compuestos por HPLC preparativa (columna: Chiralpack AD; disolvente: isopropanol al 1% en heptano) a partir del 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol racémico (ejemplo 39).
Ejemplo 42
3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(2-cloro-6-metoxi-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos 2-5, a partir del 2-cloro-4fluorbencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 214262-88-1] y ácido 2-cloro-6-metoxi-4-piridinacarboxílico [nº de reg. CAS 15855-06-8]. EM (m/e) = 398,1 [MH+].
Ejemplo 43
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-butan-2-ol
EjemploSe obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4-diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico [nº de reg. CAS 5952-92-1]. EM (m/e) = 353,1 [MH+].
Ejemplo 44
2-(2-cloro-6-metil-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 2-cloro-6-metil-4-piridinacarboxílico [nº de reg. CAS 25462-85-5]. EM (m/e) = 398,0 [MH+].
Ejemplo 45
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-3-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 3-quinolinacarboxílico [nº de reg. CAS 648068-8]. EM (m/e) = 400,0 [MH+].
Ejemplo 46
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-pirimidin-4-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 4-pirimidinacarboxílico [nº de reg. CAS 3146259-6]. EM (m/e, ISP, ion neg.) = 349,0 [M-H+].
Ejemplo 47
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos 2-5, a partir del 2,4-diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico [nº de reg. CAS 41716-18-1]. EM (m/e) = 353,1 [MH+].
Ejemplo 48
4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-metoxi-1-trifluormetil-propil]-piridina
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-butan-2-ol (ejemplo 11) por O-metilación: en atmósfera de argón a temperatura ambiente se disuelve el 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2piridin-4-il-butan-2-ol (45 mg) en DMF seca (4 ml). A la mezcla se le añade el hidruro sódico (8,4 mg, al 50 % en aceite mineral) y se mantiene la mezcla en agitación durante 30 minutos. Se añade el yodometano (22 mg, 0,01 ml) y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vierte la mezcla sobre agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash (20 g de gel de sílice, gradiente de acetato de etilo en heptano (del 10 al 40%), obteniéndose el material deseado en forma de aceite ligeramente amarillo (28 mg). EM (m/e) = 364,1 [MH+].
Ejemplo 49
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido pirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxílico [nº de reg. CAS 63237-88-7]. EM (m/e) = 389,2 [MH+].
Ejemplo 50
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico [nº de reg. CAS 25016-20-0]. EM (m/e) = 353,1 [MH+].
Ejemplo 51
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico [nº de reg. CAS 64951-08-2]. EM (m/e) = 389,1 [MH+].
Ejemplo 52
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-6-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 6-quinolinacarboxílico [nº de reg. CAS 1034957-2]. EM (m/e) = 400,0 [MH+].
Ejemplo 53
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinoxalin-6-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 6-quinoxalinacarboxílico [nº de reg. CAS 692500-4]. EM (m/e) = 401,1 [MH+].
Ejemplo 54
2-(2-benciloxi-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol Paso 1: ácido 2-(fenilmetoxi)-4-piridinacarboxílico
Se añaden el ácido 2-cloro-isonicotínico [nº de reg. CAS 6313-54-8] (4 g) y alcohol bencílico (3,3 g) a tolueno seco (50 ml). Se añade en 2 porciones el hidruro sódico (2,66 g, al 50 % en aceite mineral) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade el 18-corona-6 (906 mg) y se calienta la mezcla a 125°C durante 12 horas. Se forma una mezcla amarilla, que no puede agitarse. Se diluye con más tolueno (80 ml) y se continúa la agitación a 125°C durante 4 horas más. El análisis de CCF confirma que todavía queda algo de ácido 2-cloro-isonicotínico. Se añaden más alcohol bencílico (3,3 g) e hidruro sódico (2,66 g) y se calienta la mezcla durante 12 horas más. Se enfría la mezcla y se trata con HCl acuoso 1M (100 ml). Se añade hexano (200 ml) y se agita la mezcla a 0°C durante 1 hora; se forma un sólido ligeramente marrón. Se filtra el sólido y se lava con hexano. Para eliminar el agua residual del sólido se añade tolueno y se elimina de nuevo. Se obtiene un sólido incoloro (4,8 g). EM (m/e, ISP ion neg.): 228,3 (M-H+).
Pasos de 2 a 5: 2-(2-benciloxi-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a la serie de reacciones descrita en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2-cloro-4-(trifluormetil)-bencenoacetato de metilo y ácido 2-(fenilmetoxi)-4-piridinacarboxílico con la siguiente modificación:
En el paso de la metilación (ejemplo 1, paso 4) se forma una mezcla inseparable del compuesto intermedio deseado, la 1-(2-benciloxi-piridin-4-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona, con el compuesto 2-benciloxi-4-[(E o Z)-2-(2,4-diclorofenil)-1-metoxi-propenil]-piridina dimetilada. Se trata esta mezcla del modo siguiente:
Se trata una mezcla de 1-(2-benciloxi-piridin-4-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona y 2-benciloxi-4-[(E o Z)-2-(2,4dicloro-fenil)-1-metoxi-propenil]-piridina (345 mg) con H2SO4 acuoso del 50 % (8 ml) a 100°C durante 60 minutos, pero queda algo del material de partida que no se disuelve. Se añade THF (2 ml) se continúa la agitación a 100°C durante una hora más. Se enfría la mezcla reaccionante, se vierte sobre hielo y se basifica con una solución sat. de Na2CO3 hasta pH 10. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo y se lava la fase orgánica con salmuera, se seca Na2SO4 y se concentra. Este material, que se emplea sin más purificación, se identifica como la 4-[2-(2,4-diclorofenil)-propionil]-1H-piridin-2-ona. EM (m/e) = 296,2 [MH+].
Se bencila de nuevo este material del modo siguiente: se disuelve la 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-1H-piridin-2ona (100 mg) en benceno absoluto (6 ml) y se le añaden carbonato de plata (65 mg) y bromuro de bencilo (70 mg, 0,05 ml). Se agita la mezcla a 50°C durante una noche y después se vierte sobre agua-hielo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash (20 g de gel de sílice, gradiente de acetato de etilo (del 0 al 20%) en heptano), obteniéndose la 1-(2-benciloxi-piridin-4-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona (78 mg) en forma de aceite incoloro. EM (m/e) = 386,0 [MH+].
La introducción del resto trifluormetilo se realiza del modo descrito en el ejemplo 1, paso 5, empleando como material de partida la 1-(2-benciloxi-piridin-4-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona. Se obtiene el 2-(2-benciloxi-piridin-4-il)3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (m/e) = 456,1 [MH+].
Ejemplo 55
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos 2-5, a partir del 2,4-diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 6-metoxi-3-piridinacarboxílico [nº de reg. CAS 66572-55-2]. EM (m/e) = 480,1 [MH+].
Ejemplo 56
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico [nº de reg. CAS 91138-00-0]. EM (m/e) = 429,2 [MH+].
Ejemplo 57
2-benzotiazol-6-il-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 6-benzotiazolcarboxílico [nº de reg. CAS 362235-3]. EM (m/e) = 406,1[MH+].
Ejemplo 58
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinoxalin-2-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 2-quinoxalinacarboxílico [nº de reg. CAS 87965-2]. EM (m/e) = 401,1[MH+].
Ejemplo 59
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarboxílico [nº de reg. CAS 21278-86-4]. EM (m/e) = 433,1[MH+].
Ejemplo 60
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-tiazol-2-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 2-tiazolcarboxílico [nº de reg. CAS 14190-591]. EM (m/e, ISP ion neg.) = 354,0[(M-H+)-].
Ejemplo 61
7-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y 3,4-dihidro-2,7(1H)-isoquinolinadicarboxilato de 2(1,1-dimetiletilo) [nº de reg. CAS 149353-95-7]. EM (m/e) = 504,0 (débil, MH+); 448,0[(M-C4H9+H+)-].
Ejemplo 62
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-pirimidin-5-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 5-pirimidinacarboxílico [nº de reg. CAS 459561-3]. EM (m/e, ISP ion neg.) = 349,0[(M-H+)-].
Ejemplo 63
2-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol Paso 1: 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Se disuelve el 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo [nº de reg. CAS 37622-90-5] (1,52 g) en DMF seca (25 ml) y se enfría a 0°C en atmósfera de argón. A la mezcla se le añade el hidruro sódico (651 mg, al 60 % en aceite mineral) y se mantiene la mezcla en agitación a 0°C durante 30 minutos. Se añade el bromuro de bencilo (2,23 g, 1,55 ml) durante un período de 15 minutos y se continúa de nuevo la agitación a 0ºC durante 1 hora. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra. Se añade tolueno y se elimina por evaporación para eliminar un poco del agua residual. Se purifica el residuo por cromatografía flash (50 g de gel de sílice, gradiente de acetato de etilo en heptano (del 10 % al 40%), obteniéndose el material deseado en forma de líquido ligeramente amarillo (2,36 g). EM (m/e) = 231,1[MH+].
Paso 2: ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
Este compuesto conocido [nº de reg. CAS 401647-24-3] se obtiene a partir del 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo por saponificación: se disuelve el 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (2,35 g) en THF seco (25 ml) y se le añade una solución acuosa 1M de LiOH (15,31 ml). Se agita la mezcla a 60°C durante 2,5 horas y se analiza por CCF: hay todavía visible algo del material de partida. Se añade otra cantidad de LiOH monohidratado (1,29 g) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 48 horas. Se vierte la mezcla sobre agua-hielo y se acidifica con HCl acuoso 2M (20 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo y se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (1,55 g). EM (m/e, ISP ion neg.) = 201,6 [(M-H+)-].
Pasos de 3 a 6: 2-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico. EM (m/e) = 429,1 (MH+).
Ejemplo 64
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos 2-5, a partir del 2,4-diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 3,4-dihidro-4-metil-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina-7carboxílico [nº de reg. CAS 915707-58-3]. EM (m/e) = 421,0 (MH+).
Ejemplo 65
3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-3-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos 2-5, a partir del 2-cloro-4fluorbencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 214262-88-1] y ácido 3-quinolinacarboxílico [nº de reg. CAS 6480-688]. EM (m/e) = 384,1 (MH+).
Ejemplo 66
3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinoxalin-2-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 1 a 5, a partir del ácido (2-cloro-4-metoxi-fenil)-acético [nº de reg. CAS 91367-09-8] y ácido 2-quinoxalinacarboxílico [nº de reg. CAS 879-652] con la modificación siguiente: se obtiene el (2-cloro-4-metoxi-fenil)-acetato de metilo en el paso 1 (empleando metanol en lugar de etanol) y se emplea este éster metílico como material de partida para el paso 2. Se obtiene el compuesto epigrafiado 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinoxalin-2-il-butan-2-ol: EM (m/e) = 397,2 (MH+).
Ejemplo 67
3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-6-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2-cloro4-fluorbenceno-acetato de metilo [nº de reg. CAS 214262-88-1] y ácido 6-quinolinacarboxílico [nº de reg. CAS 10349-57-2]. EM (m/e) = 384,1 (MH+).
Ejemplo 68
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-pirrolidin-1-il-piridin-2-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 6-(1-pirrolidinil)-2-piridinacarboxílico [nº de reg. CAS 450368-20-4]. EM (m/e) = 419,2 (MH+).
Ejemplo 69
3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2-cloro4-fluorbenceno-acetato de metilo [nº de reg. CAS 214262-88-1] y ácido 6-metil-2-pirazinacarboxílico [nº de reg. CAS 5521-61-9], que se obtiene del modo descrito en el ejemplo 39. EM (m/e) = 349,2 (MH+).
Ejemplo 70 y ejemplo 71
(2S,3S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-6-il-butan-2-ol y (2R,3R)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-6-il-butan-2-ol
Se obtienen estos materiales por HPLC preparativa (columna: Chiralpack AD; disolvente: isopropanol 1% en heptano) a partir del 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-6-il-butan-2-ol racémico (ejemplo 52).
Ejemplo 72
3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 3 h una solución de 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(5-metilpirazin-2-il)-butan-2-ol (ejemplo 1, 60 mg, 0,17 mmoles) en HBr acuoso (del 48%, 2 ml). Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo y se extrae (acetato de etilo). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran. Se recoge el residuo en metanol y se purifica (HPLC preparativa en fase inversa, columna: Agilent Zorbax XdB-C18, gradiente de disolvente: CH3CN 5-95% en 0,1% TFA [acuoso]), obteniéndose el compuesto epigrafiado (44 mg). EM (m/e) = 347,1 (MH+).
Ejemplo 73
3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 72 a partir del 3-(2-cloro-4-metoxifenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol (ejemplo 3). EM (m/e) = 346,1 (MH+).
Ejemplo 74
3-(4-benciloxi-2-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol
Se añaden el yoduro potásico (4 mg, 0,02 mmoles), carbonato potásico (45 mg, 0,33 mmoles) y cloruro de bencilo (41 mg, 0,33 mmoles) a una solución de 3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenol (ejemplo 73, 50 mg, 0,14 mmoles) en acetona (3 ml) y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 3,5 h. Se filtra la suspensión verde, se evapora el disolvente y del residuo se aísla el compuesto epigrafiado (14 mg) por HPLC preparativa en fase inversa (columna Agilent Zorbax XdB-C18, gradiente de disolvente 5-95% CH3CN en 0,1% TFA [acuoso]). EM (m/e) = 436,1 (MH+).
Ejemplo 75
ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-iloxi}-acético
Paso 1: 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1H-piridin-2-ona
Se disuelve el 2-(2-benciloxi-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol (ejemplo 54, 300 mg) en acetato de etilo (10 ml) y se hace burbujear argón a través del contenido del matraz. Se añade paladio sobre carbón activo (un 10% de Pd, 75 mg) y se hidrogena la mezcla durante 2 horas con agitación vigorosa. Se filtra la suspensión y se lava el catalizador con metanol. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se seca el residuo con alto vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de polvo ligeramente marrón (217 mg). EM (m/e, ISP ion neg.) = 364,4 (M-H+)-.
Paso 2: {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-iloxi}-acetato de metilo
A una solución de 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1H-piridin-2-ona (100 mg) en tolueno (5 ml) se le añade el bromoacetato de metilo (50 mg, 0,03 ml) y Ag2CO3 (53 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a 145°C durante 3,5 horas. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se filtra y se purifica el residuo por cromatografía flash (cartucho de gel de sílice 10, empleando como eluyente una mezcla 1:9 de acetato de etilo/heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (54 mg). EM (m/e) = 438,1 (MH+).
Paso 3: ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-iloxi}-acético
A una solución de {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-iloxi}-acetato de metilo (127 mg) en metanol (2 ml) se le añade una solución acuosa de NaOH (1N, 0,58 ml) y se mantiene la mezcla en agitación a 55°C durante 2 horas. Se ajusta el pH de la mezcla a pH 2 con una solución acuosa 1N de HCl y se elimina el metanol por evaporación. Se extrae la solución acuosa dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan y se concentran. Se agita el aceite residual en hexano (5 ml) durante una noche y se filtra la suspensión, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de polvo incoloro (96 mg). EM (m/e) = 424,2 (MH)+.
Ejemplo 76
ácido 4-cloro-3-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(6-metil-pirazin-2-il)-propil]-benzoico
Pasos de 1 a 4: 4-cloro-3-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(6-metil-pirazin-2-il)-propil]-benzoato de metilo
Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del ya conocido 2-cloro5-(metoxicarbonil)-bencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 903899-45-6] y ácido 6-metil-2-pirazinacarboxílico ([nº de reg. CAS 5521-61-9], obtención: véase el ejemplo 39). EM (m/e) = 389,4 (MH+).
Paso 5: ácido 4-cloro-3-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(6-metil-pirazin-2-il)-propil]-benzoico
A una solución de 4-cloro-3-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(6-metil-pirazin-2-il)-propil]-benzoato de metilo (50 mg) en metanol (1 ml) se le añade una solución acuosa 1N de NaOH (0,257 ml) y se mantiene la mezcla en agitación a 40°C durante 12 horas. Se elimina el metanol por evaporación y se diluye el residuo con agua. Se extrae la solución con acetato de etilo y se lava la fase orgánica con agua. Se reúnen las fases acuosas y se les añade HCl acuoso (1N, 0,257 ml). Se extrae dos veces la solución con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se concentra el residuo una vez en heptano y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (47 mg). EM (m/e, ISP ion neg.): 373,1 (M-H+)-.
Ejemplo 77
3-[2-cloro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 74 a partir del éter de metilo y 2bromoetilo. EM (m/e) = 404,4 (MH+).
Ejemplo 78
{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenoxi}-acetato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 74 a partir del bromoacetato de tertbutilo. EM (m/e) = 460,3 (MH+).
Ejemplo 79
ácido {3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenoxi}-acético
En atmósfera de nitrógeno se añade el ácido trifluoracético (1,5 ml) a una solución de {3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2hidroxi-1-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenoxi}-acetato de tert-butilo (ejemplo 78, 98 mg) en diclorometano (1,5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 h, se diluye con agua y se extrae (acetato de etilo). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran. Por cromatografía flash se obtiene el compuesto epigrafiado (27 mg, 31%). EM (m/e) = 404,4 (MH+).
Ejemplo 80
2-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-acetamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 74 a partir de la 2-bromoacetamida y 3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol (ejemplo 72). EM (m/e) = 404,4 (MH+).
Ejemplo 81
3-{2-cloro-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenil}-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 74 a partir del 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano y 3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol (ejemplo 72). EM (m/e) = 449,0 (MH+).
Ejemplo 82
{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-acetato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 74 a partir del bromoacetato de tertbutilo y 3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol (ejemplo 72). EM (m/e) = 461,1 (MH+).
Ejemplo 83
acetato de 2-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 74 a partir del 2-bromoacetato de etilo y 3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol (ejemplo 72). EM (m/e) = 433,1 (MH+).
Ejemplo 84
(2-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-etil)-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 74 a partir del bromuro de 2-(BOCamino)etilo y 3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol (ejemplo 72). EM (m/e) = 489,9 (MH+).
Ejemplo 85
3-[2-cloro-4-(2,2-difluor-etoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 74 a partir del 2-bromo-1,1-difluoretano y 3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol (ejemplo 72). EM (m/e) = 411,0 (MH+).
Ejemplo 86
3-[2-cloro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 74 a partir del éter de metilo y 2bromoetilo y 3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol (ejemplo 72). EM (m/e) = 405,3 (MH+).
Ejemplo 87
3-[2-cloro-4-([1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 74 a partir del 3-(clorometil)-1,2,4oxadiazol y 3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol (ejemplo 72). EM (m/e) = 429,3 (MH+).
Ejemplo 88
3-[2-cloro-4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 74 a partir del 3-clorometil-5-metilisoxazol y 3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol (ejemplo 72). EM (m/e) = 442,3 (MH+).
Ejemplo 89
3-[2-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Se añade una solución de acetato de 2-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]fenoxi}-etilo en etanol a una solución de KOH en etanol. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 3 h, se recoge en acetato de etilo, se lava con agua y salmuera y se evapora el disolvente. Por cromatografía flash se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (m/e) = 391,0 (MH+).
Ejemplo 90
3-[4-(2-amino-etoxi)-2-cloro-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol En atmósfera de nitrógeno se añade el ácido trifluoracético a una solución de (2-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-etil)-carbamato de tert-butilo (ejemplo 84) en diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 h, se diluye con agua, se neutraliza (solución satd. de NaHCO3) y se extrae (acetato de etilo). Se reúnen las fases orgánicas y se secan, se filtran y se concentran. Por cromatografía flash se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (m/e) = 390,3 (MH+).
Ejemplo 91
3-[2-cloro-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 74 a partir del 5-clorometil-1-metil-1Htetrazol [57235-84-4] y 3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol (ejemplo 72). EM (m/e) = 443,4 (MH+).
Ejemplo 92
3-[2-cloro-4-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 74 a partir del 5-clorometil-3-metil[1,2,4]tiadiazol [163009-79-8] y 3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol (ejemplo 72). EM (m/e) = 459,5 (MH+).
Ejemplo 93
3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metoxi-piridin-4-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del acetato de metil-2-cloro-4-fluor-fenilo [nº de reg. CAS 214262-88-1] y ácido 2-metoxiisonicotínico [nº de reg. CAS 105596-632]. EM (m/e) = 364,1 (MH+).
Ejemplo 94
1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-3-naftalen-1-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 1naftalenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 2876-78-0] y ácido 5-metil-2-pirazinacarboxílico [nº de reg. CAS 5521-551]. EM (m/e) = 347,1 (MH+).
Ejemplo 95
2-(6-cloro-pirazin-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4dicloro-bencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 55954-23-9] y ácido 6-cloro-2-pirazinacarboxílico [nº de reg. CAS 23688-89-3]. EM (m/e) = 384,0 (M+).
Ejemplo 96
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-isoquinolin-5-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4dicloro-bencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 55954-23-9] y ácido 5-isoquinolinaacético [nº de reg. CAS 39507485-8]. EM (m/e) = 400,3 (MH+).
Ejemplo 97
2-cinolin-4-il-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4dicloro-bencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 55954-23-9] y ácido 4-cinolinacarboxílico [nº de reg. CAS 2190586-2]. EM (m/e) = 401,3 (MH+).
Ejemplo 98
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4dicloro-bencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 55954-23-9] y ácido pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico [nº de reg. CAS 16205-46-2]. EM (ion neg., m/e) = 387,1 ((M-H)-).
Ejemplo 99
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(1-fenetil-1H-pirazol-4-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento bajo de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4-dicloro-bencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 55954-23-9] y ácido 1-(2-feniletil)-1H-pirazol-4carboxílico [nº de reg. CAS 898910-39-9]. EM (m/e) = 443,2 (MH+).
Ejemplo 100
2-(6-cloro-piridin-3-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4dicloro-bencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 55954-23-9] y ácido 6-cloronicotínico [nº de reg. CAS 5326-23-8]. EM (ion neg., m/e) = 382,0 ((M-H)-).
Ejemplo 101
5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridina-2-carbonitrilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4dicloro-bencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 55954-23-9] y ácido 6-cianonicotínico [nº de reg. CAS 70165-310]. EM (ion neg., m/e) = 373,1 ((M-H)-).
Ejemplo 102
3-(2-cloro-4-fenetiloxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol
Se añade hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral, 20,4 mg) a DMF abs. (2 ml). A esta mezcla se le añade una solución de 3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenol (ejemplo 73, 80 mg) en DMF (2 ml) durante 15 minutos. Se mantiene la mezcla en agitación a t.amb. durante 30 min. Se enfría la mezcla a 0°C y en 10 minutos se le añade una solución de 2-bromoetilbenceno (0,033 ml) en DMF (1 ml). Se calienta la mezcla a 50°C durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan Na2SO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo en heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (12 mg). EM (m/e) = 450,2 (MH+).
Ejemplo 103
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4dicloro-bencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 55954-23-9] y ácido 2-metoxi-5-pirimidinacarboxílico [nº de reg. CAS 344325-95-7]. EM (ion neg., m/e) = 379,1 ((M-H)-).
Ejemplo 104
3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2-cloro4-metoxi-bencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 847604-18-6] y ácido 4-piridinacarboxílico [nº de reg. CAS 5522-1]. EM (m/e) = 346,1 (MH+).
Ejemplo 105
3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-piridin-4-il-propil)-fenol Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 72 a partir del 3-(2-cloro-4-metoxifenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-butan-2-ol (ejemplo 104) por tratamiento con HBr acuoso. EM (m/e) = 332,1 (MH+).
Ejemplo 106
3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(3-isopropil-3H-benzotriazol-5-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento bajo de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2-cloro-4-metoxi-bencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 847604-18-6] y ácido 1-(1-metiletil)-1Hbenzotriazol-5-carboxílico [nº de reg. CAS 306935-41-1]. EM (m/e) = 428,2 (MH+).
Ejemplo 107
3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-2-cinolin-4-il-1,1,1-trifluor-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento bajo de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2-cloro-4-metoxi-bencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 847604-18-6] y ácido cinolina-4carboxílico [nº de reg. CAS 21905-86-2]. EM (m/e) = 397,1 (MH+).
Ejemplo 108
3-cloro-4-(2-cinolin-4-il-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil)-fenol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 72 a partir del 3-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-cinolin-4-il-1,1,1-trifluor-butan-2-ol (ejemplo 107) por tratamiento con HBr acuoso. EM (m/e) = 383,2 (MH+).
Ejemplo 109
3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento bajo de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2-cloro-4-metoxi-bencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 847604-18-6] y ácido pirazolo[1,5a]piridina-3-carboxílico [nº de reg. CAS 16205-46-2]. EM (m/e) = 385,1 (MH+).
Ejemplo 110
3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-propil)-fenol Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 72 a partir del 3-(2-cloro-4-metoxifenil)-1,1,1-trifluor-2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-butan-2-ol (ejemplo 109) por tratamiento con HBr acuoso. EM (m/e) = 371,1 (MH+).
Ejemplo 111
2-(2-cloro-piridin-4-il)-3-{2-cloro-4-[3-((1H)-tetrazol-5-il)-propoxi]-fenil}-1,1,1-trifluor-butan-2-ol
Paso 1: 2-(2-cloro-piridin-4-il)-3-{2-cloro-4-[3-(1-tritil-(1H)-tetrazol-5-il)-propoxi]-fenil}-1,1,1-trifluor-butan-2-ol
A una suspensión de K2CO3 (93 mg), KI (90 mg) en N-metil-2-pirrolidona (0,5 ml) se le añade el 5-(3-cloropropil)-1(trifenilmetil)-1H-tetrazol (137 mg, CAS 823797-34-8, obtención: ver Bosmans y col., WO 2005-003124 A1, pagina 23) y 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenol (99 mg, ejemplo 133). Se calienta la mezcla a 60°C durante 20 horas y el análisis por CCF confirma que la conversión es casi completa. Se deja enfriar la mezcla y se vierte sobre agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo en heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (100 mg), EM (ion neg., m/e) = 716,2 ((M-H)-).
Paso 2: 2-(2-cloro-piridin-4-il)-3-{2-cloro-4-[3-((1H)-tetrazol-5-il)-propoxi]-fenil}-1,1,1-trifluor-butan-2-ol
Se disuelve el 2-(2-cloro-piridin-4-il)-3-{2-cloro-4-[3-(1-tritil-(1H)-tetrazol-5-il)-propoxi]-fenil}-1,1,1-trifluor-butan-2-ol (80 mg, del paso anterior) en CH2Cl2 (2,5 ml). A esta solución se le añade a t.amb. el ácido trifluoracético (1,25 ml) y se mantiene la mezcla en agitación durante 48 horas; se observa una conversión casi completa. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se diluye con acetato de etilo y agua. Se separan las fases, se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan con Na2SO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo en heptano), obteniéndose los compuestos deseados en forma de sólido blanco (46 mg). EM (m/e) = 476,1 (MH+).
Ejemplo 112
3-(2-cloro-4-hidroximetil-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol
Se disuelve el 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-benzoato de metilo (488 mg, ejemplo 135) en CH2Cl2 en atmósfera de argón. Se enfría la solución a -15°C en un baño de hielo/sal y se añade por goteo una solución de DIBAL-H (1M en CH2Cl2, 3 ml). Se continúa la agitación y se deja calentar la mezcla a 0°C durante un período de 2 horas. Se vierte la mezcla sobre agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan con Na2SO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo en heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (200 mg). EM (m/e) = 380,1 (MH+).
Ejemplo 113
ácido {3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenil}-acético
Paso 1: metanosulfonato de 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-bencilo
A una solución de 3-(2-cloro-4-hidroximetil-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol (50 mg, ejemplo 112) en THF (1 ml) se le añade a -10°C en atmósfera de argón la NEt3 (30 mg, 0,03 ml). Se añade el cloruro de metanosulfonilo (18 mg, 0,01 ml) y se mantiene la mezcla en agitación durante 30 minutos. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se lava sucesivamente con una solución sat. de KHCO3 y salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 y se concentra, obteniéndose el compuesto deseado en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo, que se emplea sin más purificación (53 mg). EM (m/e) = 358,1 (MH+).
Paso 2: {3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenil}-acetonitrilo
Se disuelve el metanosulfonato de 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-bencilo (66 mg) en DMF a t.amb. en atmósfera de argón. Se añade el cianuro sódico (18 mg), se calienta la mezcla a 85°C y se mantiene en agitación durante 1,5 horas. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. Se secan los extractos orgánicos con Na2SO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo en heptano), obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido incoloro (34 mg). EM (m/e) = 389,1 (MH+).
Paso 3: ácido {3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenil}-acético
Se suspende el {3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenil}-acetonitrilo en HCl acuoso conc. (3 ml) y se agita a 80°C durante 1 hora. Se deja enfriar la mezcla y se vierte sobre agua. Se ajusta el pH de la solución a 6-7 con NaOH diluido. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo, se secan los extractos con Na2SO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo en heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (16 mg). EM (m/e) = 408,1 (MH+).
Ejemplo 114
ácido 3-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenil}-propiónico
Paso 1: 2-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-bencil}-malonato de dietilo
En atmósfera de argón se suspende el hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral, 165 mg) en THF (2 ml) a t.amb. Se añade el ácido dietilmalónico (165 mg, 0,12 ml) y se agita la mezcla a 50°C durante 60 minutos. Se observa el desprendimiento de burbujas. Se añade una solución de metanosulfonato de 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-bencilo (520 mg, obtenido en el ejemplo 113, paso 1) en THF (3 ml). Se mantiene en ebullición a reflujo la solución amarilla resultante durante 40 minutos; al cabo de este tiempo se confirma la conversión completa con el análisis por CCF. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan con Na2SO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo en heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (214 mg). EM (m/e) = 522,2 (MH+).
Paso 2: 3-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenil}-propionato de etilo A una mezcla de 2-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-bencil}-malonato de dietilo (214 mg) y NaCl (29 mg) en DMSO (4 ml) se le añade una pequeña cantidad de agua (0,011 ml). Se calienta la mezcla a 140°C durante 7 días. Se vierte la mezcla sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan con Na2SO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo en heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso incoloro (127 mg). EM (m/e) = 450,1 (MH+).
Paso 3: ácido 3-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenil}-propiónico
Se disuelve el 3-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenil}-propionato de etilo (118 mg) en THF (1 ml). A esta solución se le añade NaOH acuoso 1M (1 ml), obteniéndose una mezcla turbia, ligeramente amarilla. Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a t.amb. durante 2,5 horas; al cabo de este tiempo se forma una solución transparente. Se añade agua y se ajusta el pH a pH = 3 con HCl acuoso diluido. Se forma un precipitado incoloro. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan con Na2SO4 y se concentran. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (78 mg); EM (ion neg., m/e) = 420,1 (M-H)-.
Ejemplo 115
3-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol
Paso 1: 2-cloro-5-metoxi-bencenoacetato de metilo
Se disuelve el ácido 2-cloro-5-metoxi-bencenoacético (10 g, nº de reg. CAS 91367-10-1) en MeOH (210 ml) y se le añade el H2SO4 (0,7 ml). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. Se elimina el metanol con vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución sat. de NaHCO3 y salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón (10,16 g), que se emplea sin más purificación. RMN-H1 (δ, CDCl3) = 7,27 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,72 (s, 3H).
Paso 2: 2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-propionato de metilo
Se disuelve el 2-cloro-5-metoxi-bencenoacetato de metilo (994 mg) en THF y se enfría a -78°C. Se le añade por goteo la diisopropilamida de litio (2M en THF, 3,72 ml) y se continúa la agitación durante 30 minutos. Se añade el yodometano (879 mg, 0,39 ml) y se continúa la agitación durante 30 minutos. Se retira el baño de enfriamiento y se deja calentar la mezcla reaccionante durante 45 minutos. Se vierte la mezcla sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava el extracto orgánico con salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo:heptano 1:3), obteniéndose el compuesto deseado en forma de aceite amarillo (859 mg). RMN-H1 (δ, CDCl3) = 7,27 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 4,17 (q, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 1,48 (d, 3H).
Paso 3: 2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-propionaldehído
Se disuelve el 2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-propionato de metilo (850 mg) en tolueno (40 ml) y se enfría a -78°C. En un período de 15 minutos se añade el hidruro de diisobutilaluminio (al 20% en tolueno, 3,69 ml). Se continúa la agitación durante 45 minutos a -78°C. Se añade metanol (2 ml) y después una solución 1N de tartrato sódico-potásico (10 ml). Se retira el baño de enfriamiento y se deja calentar la mezcla a t.amb. Se diluye la mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (710 mg), que se emplea sin más purificación. RMNH1 (δ, CDCl3): 9,72 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,10 (q, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,43 (d, 3H).
Paso 4: 2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-propan-1-ol
Se disuelve la 2-cloro-4-yodopiridina (1,03 g, nº de reg. CAS 153034-86-7) en THF (50 ml) y se le añade a t.amb. durante 3 minutos una solución de complejo de cloruro de isopropil-magnesio/cloruro de litio (al 14% en THF, 3,13 ml). Se enfría la mezcla en un baño de hielo y se le añade por goteo durante un período de 10 minutos el 2-(2-cloro5-metoxi-fenil)-propionaldehído (710 mg) disuelto en THF (20 ml). Se continúa la agitación durante 1,5 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua, se extrae con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con salmuera, se seca Na2SO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo en heptano), obteniéndose el compuesto deseado en forma de aceite amarillo (734 mg); EM (m/e) = 312,0 (MH+).
Paso 5: 2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-propan-1-ona Se disuelve el 2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-propan-1-ol (140 mg) en CH2Cl2 (20 ml). A esta solución se le añaden tamices moleculares de 3Å (140 mg) y después perrutenato de tetrapropilamonio (15,8 mg) y 4-metil-morfolina-4-óxido (121 mg). Se mantiene la mezcla en agitación durante 2 horas. Se introduce la mezcla reaccionante directamente en la parte superior de una columna de gel de sílice y se eluye la columna con una mezcla 3:7 de acetato de etilo:heptano. Se reúnen las fracciones apropiadas y se concentran, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de goma incolora (113 mg). EM (ion neg., m/e) = 308,4 ((M-H)-).
Paso 6: 3-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol
Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1, paso 5, a partir de la 2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)1-(2-cloro-piridin-4-il)-propan-1-ona (110 mg) por tratamiento con trifluormetiltrimetilsilano (2N en THF, 0,39 ml) y fluoruro de tetrabutilamonio trihidratado (78 mg). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de goma incolora (70 mg). EM (m/e) = 380,1 (MH+).
Ejemplo 116
4-cloro-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenol
Se disuelve el 3-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol (ejemplo 115, 293 mg) en CH2Cl2 (30 ml) y se enfría a 0°C. Se añade por goteo una solución de tribromuro de boro (1M en CH2Cl2, 3,08 ml) y se continúa la agitación a 0°C durante 1 hora. Se diluye la mezcla reaccionante con CH2Cl2, se extrae con una solución sat. de NaHCO3 y salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo en heptano 3:7), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (230 mg). EM (m/e) = 366,0 (MH+).
Ejemplo 117
3-(2,4-dicloro-fenil)-5,5,5-trifluor-4-hidroxi-4-(6-metil-pirazin-2-il)-pentanoato de metilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 6-metil-2-pirazinacarboxílico [nº de reg. CAS 5521-61-9], que se obtiene a partir de la 2,6-dimetilpirazina con arreglo al procedimiento de Vishweshwar y col., J. Org. Chem. 2, 556, 2002. En el paso 4 se emplea como agente alquilante el bromo-acetato de metilo y se aplica el siguiente procedimiento mejorado: después de la adición del NaH a t.amb. se agita la mezcla reaccionante a 45°C durante 3 h. Se enfría a 5°C, se le añade bromo-acetato de metilo y se agita la mezcla reaccionante a 35°C durante 3 h, se vierte sobre agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. EM (m/e) = 423,1 [MH+].
Ejemplo 118
ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-5,5,5-trifluor-4-hidroxi-4-(6-metil-pirazin-2-il)-pentanoico
Se disuelve el 3-(2,4-dicloro-fenil)-5,5,5-trifluor-4-hidroxi-4-(6-metil-pirazin-2-il)-pentanoato de metilo (ejemplo 117, 42 mg) en MeOH (1 ml), se trata con una solución acuosa 1N de NaOH (0,2 ml) y se agita a 40°C durante 5 h. Se evapora el MeOH con vacío y se le añade una solución acuosa 1N de HCl (0,2 ml). Se extrae la suspensión resultante dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo en heptano 2:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de semisólido incoloro (30 mg). EM (m/e) = 409,3 (MH+).
Ejemplo 119
4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1H-piridin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 2-benciloxi-isonicotínico (que se obtiene del modo descrito a continuación a partir del ácido 2-cloro-isonicotínico), obteniéndose el 2-(2-benciloxi-piridin-4-il)-3(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, después se elimina el grupo protector bencilo por hidrogenación con Pd al 10 % sobre C (0,75 g) en acetato de etilo (150 ml). En el paso 4 se emplea como agente alquilante el yoduro de metilo y se aplica el procedimiento mejorado, descrito en el ejemplo 117. EM (m/e) = 364,0 [MH+].
Obtención del ácido 2-benciloxi-isonicotínico:
Se disuelve el ácido 2-cloro-isonicotínico (9,45 g) y el alcohol bencílico (12,977 g) en NMP (180 ml) y se tratan con tBuOK (20,2 g) entre 10-25°C. Se agita la mezcla reaccionante a 125°C (temperatura del baño) durante 6 h, se enfría a t.amb., se vierte sobre agua (1500 ml) y se extrae dos veces con agua. Se reúnen las fases acuosas y se tratan con HCl acuoso concentrado hasta pH 3 (16 ml). Pasados 10 min se filtra el sólido, se lava con agua y se seca con alto vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (9,8 g). EM (m/e) = 228,1 (M-H).
Ejemplo 120
{4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-iloxi}-acetato de metilo
Se disuelve la 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1H-piridin-2-ona (ejemplo 119, 158 mg) en tolueno (5 ml) y se trata con bromo-acetato de metilo (0,03 ml) y carbonato de plata (53 mg). Se agita la mezcla reaccionante a 145°C (temperatura del baño) durante 3,5 h, se enfría a t.amb., se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (10 g de gel de sílice, acetato de etilo/heptano 1:9), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (30 mg). EM (m/e) = 438,3 (MH+).
Ejemplo 121
{4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-2-oxo-2H-piridin-1-il}-acetato de metilo
Se disuelve la 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1H-piridin-2-ona (ejemplo 119, 100 mg) en THF (10 ml) y se trata con t-BuOK (34 mg). Después de agitar durante 5 minutos se añade el bromo-acetato de metilo (0,03 ml) y se agita la mezcla reaccionante a 55°C durante 17 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se vierte sobre agua (50 ml) y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (10 g de gel de sílice, acetato de etilo/heptano 30:70), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ceroso incoloro (49 mg). EM (m/e) = 438,1 (MH+).
Ejemplo 122
ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-2-oxo-2H-piridin-1-il}-acético
Se disuelve el {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-2-oxo-2H-piridin-1-il}-acetato de metilo (ejemplo 121, 40 mg) en MeOH (1 ml) y se trata con NaOH 1N (0,183 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 55°C (temperatura de baño) durante 2 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se ajusta el pH a pH = 2 por adición de HCl acuoso 1N y se evapora el MeOH con vacío. Se extrae la suspensión resultante dos veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (33 mg). EM (m/e) = 424,1 (MH+).
Ejemplo 123
2-{4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-iloxi}-acetamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 120 a partir de la 4-[2-(2,4-diclorofenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1H-piridin-2-ona (ejemplo 119, 100 mg) y 2-bromo-acetamida (45 mg). EM (m/e) = 423,1 (MH+).
Ejemplo 124
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-[2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-4-il]-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 120 a partir de la 4-[2-(2,4-diclorofenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1H-piridin-2-ona (ejemplo 119, 100 mg) y 1-bromo-2-metoxi-etano (0,031 ml). EM (m/e) = 423,1 (MH+).
Ejemplo 125
{4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-iloxi}-acetonitrilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 120 a partir de la 4-[2-(2,4-diclorofenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1H-piridin-2-ona (ejemplo 119, 100 mg) y bromo-acetonitrilo (0,022 ml). EM (m/e) = 405,2 (MH+).
Ejemplo 126
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-4-il]-butan-2-ol
Se disuelve el {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-iloxi}-acetato de metilo (ejemplo 120, 70 mg) en THF (5 ml) y se trata con LiBH4 (10 mg). Pasadas 2 h de agitación a 45°C se añade otra porción de LiBH4 (5 mg) y se sigue agitando la mezcla reaccionante a 45°C durante 2 h. Se enfría a t.amb., se le añaden 3 gotas de HCl acuoso 1N y después agua (5 ml). Se extrae la mezcla reaccionante dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (10 g de gel de sílice, acetato de etilo/heptano 30:70), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora (52 mg). EM (m/e) = 410,3 (MH+).
Ejemplo 127
2-{4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-iloxi}-1-morfolin-4-il-etanona
Paso 1: obtención del ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-iloxi}-acético
Se disuelve el {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-iloxi}-acetato de metilo (ejemplo 120, 190 mg) en MeOH (3 ml) y se trata con NaOH 1N (0,87 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 55°C (temperatura de baño) durante 2 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se ajusta el pH a pH = 2 por adición de HCl acuoso 1N y se evapora el MeOH con vacío. Se extrae la suspensión resultante dos veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amorfo ligeramente amarillo (180 mg). EM (m/e) = 424,1 (MH+).
Paso 2: 2-{4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-iloxi}-1-morfolin-4-il-etanona
Se tratan el ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-iloxi}-acético (180 mg) y la morfolina (0,04 ml) en DMF (6 ml) con 4-metil-morfolina (0,140 ml) y HBTU (241 mg). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 17 h. Se diluye la mezcla reaccionante con agua (50 ml) y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (10 g de gel de sílice, acetato de etilo/heptano 70:30), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (134 mg). EM (m/e) = 492,9 (MH+).
Ejemplo 128
4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluor-3-hidroxi-3-(6-metil-pirazin-2-il)-butil]-benzoato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 2,4diclorobencenoacetato de metilo [nº de reg. CAS 91361-41-0] y ácido 6-metil-2-pirazinacarboxílico [nº de reg. CAS 5521-61-9], que se obtiene a partir de la 2,6-dimetilpirazina con arreglo al procedimiento de Vishweshwar y col., J. Org. Chem. 2, 556, 2002. En el paso 4 se emplea como agente alquilante el 4-bromometil-benzoato de etilo y se aplica el procedimiento mejorado descrito en el ejemplo 117; EM (m/e) = 513,3 [MH+].
Ejemplo 129
ácido 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluor-3-hidroxi-3-(6-metil-pirazin-2-il)-butil]-benzoico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 118, a partir del 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4,4,4-trifluor-3-hidroxi-3-(6-metil-pirazin-2-il)-butil]-benzoato de etilo (ejemplo 128, 274 mg) en forma de sólido blanco mate (165 mg). EM (m/e) = 483,3 (MH+).
Ejemplo 130
4-cloro-3-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(6-metil-pirazin-2-il)-propil]-benzoato de metilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del 4-cloro3-metoxicarbonilmetil-benzoato de metilo [nº de reg. CAS 600047-41-8] y ácido 6-metil-2-pirazinacarboxílico [nº de reg. CAS 5521-61-9], que se obtiene a partir de la 2,6-dimetilpirazina con arreglo al procedimiento de Vishweshwar y col., J. Org. Chem. 2, 556, 2002. En el paso 4 se emplea como agente alquilante el yoduro de metilo y se aplica el procedimiento mejorado descrito en el ejemplo 117. EM (m/e) = 389,4 [MH+].
Ejemplo 131
ácido 4-cloro-3-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(6-metil-pirazin-2-il)-propil]-benzoico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 118, a partir del 4-cloro-3-[3,3,3trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(6-metil-pirazin-2-il)-propil]-benzoato de metilo (ejemplo 130, 50 mg) en forma de sólido blanco (47 mg). EM (m/e) = 373,1 (MH+).
Ejemplo 132
3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol
El compuesto epigrafiado puede obtenerse de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del (2-cloro-5-metoxi-fenil)-acetato de metilo [nº de reg. CAS 90919-41-8] y 2-cloro-isonicotinato de metilo.
Como alternativa, los pasos 2 y 3 pueden sustituirse por el siguiente procedimiento mejorado de un solo paso: Se disuelven la 2-cloro-N-metoxi-N-metil-isonicotinamida [nº de reg. CAS 250263-39-9] (24,6 g) y 1-bromometil-2cloro-4-metoxi-benceno [nº de reg. CAS 54788-17-9] (34,7 g) en THF (720 ml), se enfrían a -72°C y se tratan con 1,6 M n-BuLi en n-hexano durante un período de 1,3 h sin sobrepasar los -70°C. Se agita la mezcla reaccionante a 72°C durante 15 min, se calienta a -20°C (duración: 35 min) y se trata con una solución acuosa saturada de NH4Cl (400 ml). Después de 5 min se extrae la mezcla reaccionante dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa sat. de NH4Cl, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose un aceite anaranjado (46,5 g). Se purifica el residuo por cromatografía flash (600 g de gel de sílice, acetato de etilo en heptano 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso anaranjado (17,1 g). EM (M-H: 294,2)
En el paso 4 se emplea como agente alquilante el yoduro de metilo y se aplica un procedimiento mejorado descrito en el ejemplo 117; EM (m/e) = 378,4 [MH+].
Ejemplo 133
3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenol
Se disuelve el 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol (ejemplo 132, 48 mg) en HBr acuoso del 48% (0,9 m) y se agita a 105°C (temperatura del baño) durante 4 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo-salmuera y una solución acuosa sat. de NaHCO3 y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo marrón resultante por cromatografía flash (8 g de gel de sílice, acetato de etilo/heptano 1:4), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de semisólido blanco mate (34 mg). EM (m/e) = 364,0 (M-H).
Ejemplo 134
2-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-2-metil-propionamida
Se tratan el 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenol (ejemplo 133, 200 mg) y 2bromo-2-metil-propionamida (272 mg) en dimetil-acetamida (1 ml) con hidróxido sódico (66 mg) y se agita a t.amb. durante 17 h. Se añade una segunda porción de 2-bromo-2-metil-propionamida (272 mg) y después con hidróxido sódico (66 mg) y se sigue agitando la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 h. Se repite este proceso otra vez y se diluye la mezcla reaccionante con agua-hielo (10 ml), se neutraliza con HCl acuoso 1N, se extrae con acetato de etilo (2x), se seca MgSO4 y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (20 g de gel de sílice, acetato de etilo/heptano 1:2), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ceroso blanco mate (170 mg). EM (m/e) = 451,0 (MH+).
Ejemplo 135
3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-benzoato de metilo
Paso 1: obtención del trifluor-metanosulfonato de 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metilpropil]-fenilo
Se trata el 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenol (ejemplo 133, 1,83 g) en diclorometano (80 ml) con trietil-amina (1,6 ml), se enfría a -20°C y se trata con anhídrido trifluormetano-sulfónico (0,99 ml) durante 10 minutos. Se agita la mezcla reaccionante a -20°C durante 15 min. y a t.amb. durante 1 h, después se diluye con diclorometano (80 ml). Se lava la fase orgánica con agua (2x) y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra con vacío. Se agita el residuo sólido con una pequeña cantidad de heptano/acetato de etilo, se filtra y se seca con alto vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón (1,97 g). EM (m/e) = 498,0 (MH+).
Paso 2: obtención del 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-benzoato de metilo Se trata el trifluor-metanosulfonato de 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenilo (1,9 g) en DMSO (19 ml) y MeOH (1,73 ml) con acetato de paladio (43 mg) y 1,3-bis(difenil-fosfino)propano (DPPP) (79 mg). Se introduce monóxido de carbono en la mezcla reaccionante durante 10 minutos con agitación y se continúa la agitación en atmósfera de CO a 70°C (temperatura de baño) durante 3 h más. Se vierte la reacción mezcla oscura sobre agua-hielo (200 ml) y HCl acuoso 1N (24 ml), se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (2x), se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (50 g de gel de sílice, acetato de etilo:25-30 / heptano:75-70), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca (924 mg). EM (m/e) = 408,0 (MH+).
Ejemplo 136
4-[2-(2-cloro-4-metoxicarbonil-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridina-2-carboxilato de metilo
Se forma como producto secundario durante la obtención del ejemplo 135 (paso 2):
Partiendo del trifluor-metanosulfonato de 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenilo (1,9 g) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro amorfo (339 mg). EM (m/e) = 432,1 (MH+).
Ejemplo 137
ácido 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-benzoico
Se trata el 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-benzoato de metilo (ejemplo 135, 62 mg) en THF (1,5 ml) y MeOH (0,3 ml) con LiOH acuoso 1M (0,228 ml) y se agita a 65°C (temperatura del baño) durante 2 h. Se evaporan los disolventes orgánicos con vacío, se diluye el residuo con agua (2 ml) y se acidifica con HCl acuoso 1M (0,3 ml). Se filtra el precipitado y se seca con alto vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (54 mg). EM (m/e) = 392,2 (M-H).
Ejemplo 138
ácido 4-[2-(4-carboxi-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridina-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 137, a partir del 4-[2-(2-cloro-4-metoxicarbonil-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 136, 100 mg). Se obtiene el compuesto en forma de sólido ligeramente amarillo (58 mg). EM (m/e) = 402,4 (M-H).
Ejemplo 139
3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-yodo-piridin-4-il)-butan-2-ol
Se trata el 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol (ejemplo 132, 0,38 g) en etil-metilcetona (5 ml) con yoduro sódico (600 mg) y HI del 57% (0,132 ml) y se mantiene en ebullición a reflujo durante 2,5 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se diluye con agua y se ajusta el pH a 7 con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con tiosulfato sódico 0,5M y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (20 g de gel de sílice, acetato de etilo/heptano 20:80), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (375 mg). EM (m/e) = 471,9 (MH+).
Ejemplo 140
4-{4-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoato de etilo
Se tratan el 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-yodo-piridin-4-il)-butan-2-ol (ejemplo 139, 92 mg), el ácido 4etoxicarbonilfenilborónico (42 mg) y 1,1,bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II)diclorometano en dioxano (0,7 ml) con agua (0,4 ml) y una solución 2N de Na2CO3 (0,351 ml) y se agita a 80°C en atmósfera de argón durante 16 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (10 g de gel de sílice, acetato de etilo/heptano 1:2), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de material amorfo de color ligeramente amarillo (78 mg). EM (m/e) = 494,2 (MH+).
Ejemplo 141
ácido 4-{4-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 137, a partir del 4-{4-[2-(2-cloro-4metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoato de etilo (ejemplo 140, 67 mg). Se obtiene el compuesto en forma de sólido blanco (44 mg). EM (m/e) = 464,1 (M-H).
Ejemplo 142
3-{4-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoato de metilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 140, a partir del 3-(2-cloro-4-metoxifenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-yodo-piridin-4-il)-butan-2-ol (ejemplo 139, 100 mg) y ácido 3-metoxicarbonilfenilborónico (57 mg). Se obtiene el compuesto en forma de aceite viscoso incoloro (60 mg). EM (m/e) = 480,1 (MH+).
Ejemplo 143
ácido 3-{4-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 137, a partir del 3-{4-[2-(2-cloro-4metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoato de metilo (ejemplo 142, 46 mg). Se obtiene el compuesto en forma de sólido blanco (39 mg). EM (m/e) = 464,1 (M-H).
Ejemplo 144
3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-yodo-piridin-4-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 139, a partir del 3-(2-cloro-4-fluorfenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol (ejemplo 34, 800 mg). Se obtiene el compuesto en forma de sólido ligeramente amarillo (786 mg). EM (m/e) = 460,1 (MH+).
Ejemplo 145
3-{4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoato de metilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 140, a partir del 3-(2-cloro-4-fluorfenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-yodo-piridin-4-il)-butan-2-ol (ejemplo 144, 97 mg) y ácido 3-metoxicarbonilfenilborónico (57 mg). Se obtiene el compuesto en forma de aceite viscoso incoloro (82 mg). EM (m/e) = 468,1 (MH+).
Ejemplo 146
5-{4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-2-fluor-benzonitrilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 140, a partir del 3-(2-cloro-4-fluorfenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-yodo-piridin-4-il)-butan-2-ol (ejemplo 144, 120 mg) y ácido 3-ciano-4-fluorfenilborónico (65 mg). Se obtiene el compuesto en forma de aceite viscoso incoloro (104 mg). EM (m/e) = 453,1 (MH+).
Ejemplo 147
ácido 3-{4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 137, a partir del 3-{4-[2-(2-cloro-4fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoato de metilo (ejemplo 145, 73 mg). Se obtiene el compuesto en forma de sólido blanco (32 mg). EM (m/e) = 452,0 (M-H).
Ejemplo 148
4’-[2-(2-cloro-4-trifluormetanosulfoniloxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carboxilato de etilo
En un horno microondas se calientan a 220°C durante 30 minutos el trifluor-metanosulfonato de 3-cloro-4-[2-(2-cloropiridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenilo (ejemplo 135, paso 1, 1,0 g) y piperidina-4-carboxilato de etilo (0,773 ml) en 1-metil-2-pirrolidona (10 ml). Se diluye la mezcla reaccionante con agua (100 ml), se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (70 g de gel de sílice, heptano/acetato de isopropilo de 80/20 a 70/30), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo (119 mg). EM (m/e) = 619,2 (MH+).
Ejemplo 149
ácido 4’-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 137, a partir del 4’-[2-(2-cloro-4trifluormetanosulfoniloxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxilato de etilo (ejemplo 148, 89 mg). Se obtiene el compuesto en forma de material amorfo de color ligeramente amarillo (46 mg). EM (m/e) = 457,2 (M-H).
Ejemplo 150
2-cloro-5-{4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 140, a partir del 3-(2-cloro-4-fluorfenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-yodo-piridin-4-il)-butan-2-ol (ejemplo 144, 100 mg) y ácido 4-cloro-3-(etoxicarbonil)fenilborónico (75 mg). Se obtiene el compuesto en forma de aceite viscoso incoloro (90 mg). EM (m/e) = 516,3 (MH+).
Ejemplo 151
5-{4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-2-fluor-benzoato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 140, a partir del 3-(2-cloro-4-fluorfenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-yodo-piridin-4-il)-butan-2-ol (ejemplo 144, 100 mg) y ácido 3-etoxicarbonil-4-fluorfenilborónico (69 mg). Se obtiene el compuesto en forma de aceite viscoso incoloro (66 mg). EM (m/e) = 500,1 (MH+).
Ejemplo 152
ácido 5-{4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-2-fluor-benzoico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 137, a partir del 5-{4-[2-(2-cloro-4fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-2-fluor-benzoato de etilo (ejemplo 151, 56 mg). Se obtiene el compuesto en forma de aceite viscoso incoloro (40 mg). EM (m/e) = 472,1 (M-H).
Ejemplo 153
ácido 2-cloro-5-{4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 137, a partir del 2-cloro-5-{4-[2-(2cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoato de etilo (ejemplo 150, 79 mg). Se obtiene el compuesto en forma de sólido blanco (49 mg). EM (m/e) = 488,2 (MH+).
Ejemplo 154
4’-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 148, a partir del 3-(2-cloro-4-metoxifenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-yodo-piridin-4-il)-butan-2-ol (ejemplo 139, 200 mg). Se obtiene el compuesto en forma de sólido amorfo ligeramente amarillo (138 mg). EM (m/e) = 501,1 (MH+).
Ejemplo 155
ácido 4’-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 137, a partir del 4’-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxilato de etilo (ejemplo 154, 58 mg). Se obtiene el compuesto en forma de sólido incoloro amorfo (49 mg). EM (m/e) = 471,1 (MH+).
Ejemplo 156
ácido 4’-[2-(2-cloro-4-etoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxílico Paso 1: obtención del 4’-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil4-carboxilato de etilo
En atmósfera de argón se trata el 4’-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carboxilato de etilo (ejemplo 154, 57 mg) en diclorometano (0,5 ml) con una solución 1M de BBr3 en diclorometano (0,341 ml). Se vierte la solución sobre agua-hielo/NaHCO3, se extrae dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (4 g de gel de sílice, heptano/acetato de etilo 2/1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro amorfo (41 mg). EM (m/e) = 487,2 (MH+).
Paso 2: obtención del 4’-[2-(2-cloro-4-etoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carboxilato de etilo
Se hacen reaccionar el 4’-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carboxilato de etilo (paso 1, 31 mg) y carbonato de plata (18 mg) en DMF (1 ml) con yodoetano (0,006 ml) y se agitan a 80°C durante 17 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (10 ml) y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (4 g de gel de sílice, heptano/acetato de etilo 2/1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro amorfo (21 mg). EM (m/e) = 515,3 (MH+).
Paso 3: obtención del ácido 4’-[2-(2-cloro-4-etoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 137, a partir del 4’-[2-(2-cloro-4-etoxifenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxilato de etilo (paso 2, 20 mg). Se obtiene el compuesto en forma de sólido amorfo ligeramente amarillo (17 mg). EM (m/e) = 485,5 (M-H).
Ejemplo 157
1,1,1-trifluor-3-(6-metoxi-4-metil-piridin-3-il)-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Paso 1: 2-(6-metoxi-4-metil-piridin-3-il)-1-piridin-4-il-propan-1-ona
Se añade la 5-bromo-2-metoxi-4-metilpiridina ([nº de reg. CAS 164513-39-7], 202 mg) al carbonato de cesio (488 mg), 4-propionilpiridina ([nº de reg. CAS 1701-69-5], 165 mg) y cloro(di-2-norbornilfosfino)(2dimetilaminometilferrocen-1-il)paladio (II), ([nº de reg. CAS 614753-51-4], 11 mg) en dioxano (2 ml). En un tubo sellado se calienta la mezcla a 120°C durante una noche. Por purificación mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini Axia-C18, gradiente de disolventes: CH3CN 20-95% en 0,1% HCOOH [acuoso]) se obtiene el compuesto epigrafiado (30 mg); EM (m/e) = 257,1 [M+H+].
Paso 2: 1,1,1-trifluor-3-(6-metoxi-4-metil-piridin-3-il)-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1, paso 5, a partir de la 2-(6-metoxi-4-metil-piridin3-il)-1-piridin-4-il-propan-1-ona (30 mg) por tratamiento con una solución de fluoruro de tetrabutilamonio trihidratado (0,1 M en THF, 0,23 ml) y trifluormetiltrimetilsilano (2 M en THF, 0,13 ml). Por purificación mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini Axia-C18, gradiente de disolvente CH3CN 20-95% en 0,1% HCOOH [acuoso]) se obtiene el compuesto epigrafiado (9,6 mg). EM (m/e) = 327,1 [M+H+].
Ejemplo 158
1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-3-quinolin-3-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado (14,5 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 157, pasos de 1 a 2, a partir de la 3-bromoquinolina (nº de reg. CAS 5332-24-1) y 4-propionilpiridina (nº de reg. CAS 1701-69-5). EM (m/e) = 333,1 [M+H+].
Ejemplo 159
3-(3,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado (7,8 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 157, pasos de 1 a 2, a partir del 1-bromo-3,4-diclorobenceno (nº de reg. CAS 18282-59-2) y 4-propionilpiridina (nº de reg. CAS 1701-69-5). EM (m/e) = 350,1 [M+H+].
Ejemplo 160
1,1,1-trifluor-3-(4-metoxi-fenil)-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado (43,4 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 157, pasos de 1 a 2, a partir del 4-bromoanisol (nº de reg. CAS 104-92-7) y 4-propionilpiridina (nº de reg. CAS 1701-69-5). EM (m/e) = 312,1 [M+H+].
Ejemplo 161
1,1,1-trifluor-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado (21,8 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 157, pasos de 1 a 2, a partir del 2-bromo-5-metoxitolueno (nº de reg. CAS 27060-75-9) y 4-propionilpiridina (nº de reg. CAS 1701-69-5). EM (m/e) = 326,1 [M+H+].
Ejemplo 162
3-(2,4-difluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado (5,7 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 157, pasos de 1 a 2, a partir del 1-bromo-2,4-difluorbenceno (nº de reg. CAS 348-57-2) y 4-propionilpiridina (nº de reg. CAS 1701-69-5). EM (m/e) = 318,1 [M+H+].
Ejemplo 163
1,1,1-trifluor-3-(2-metoxi-naftalen-1-il)-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado (6,0 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 157, pasos de 1 a 2, a partir del 1-bromo-2-metoxinaftaleno (nº de reg. CAS 3401-47-6) y 4-propionilpiridina (nº de reg. CAS 1701-69-5). EM (m/e) = 362,2 [M+H+].
Ejemplo 164
1,1,1-trifluor-3-naftalen-2-il-2-piridin-4-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado (5,3 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 157, pasos de 1 a 2, a partir del 2-bromonaftaleno (nº de reg. CAS 580-13-2) y 4-propionilpiridina (nº de reg. CAS 1701-69-5). EM (m/e) = 332,2 [M+H+].
Ejemplo 165
3-(2-cloro-4-dialilamino-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol
Paso 1: 1-(4-amino-2-cloro-fenil)-etanona
Se añaden hierro (2,7 g), cloruro amónico (2,6 g) y agua (8,1 ml) a una solución de 1-(2-cloro-4-nitro-fenil)-etanona ([nº de reg. CAS 67818-41-1], 960 mg) en etanol (68 ml), que se obtiene a partir del cloruro de 2-cloro-4-nitrobenzoílo y malonato de dimetilo con arreglo al procedimiento de Dai y col., J. Med. Chem. 48, 6066, 2005. Se calienta la mezcla a reflujo durante 1 h. Se añade el DCM (35 ml), se agita durante 2 min y se filtra a través de Celite. Se lava el residuo con DCM (50 ml). Se añade agua (100 ml) a las fases orgánicas reunidas y se extrae con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (837 mg) en forma de aceite ligeramente amarillo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (m/e) = 170,1 [M+H+].
Paso 2: 1-(2-cloro-4-dialilamino-fenil)-etanona
Se calienta a 90°C durante 15 h una mezcla de bromuro de alilo (1,5 ml), carbonato potásico (1,5 g) y 1-(4-amino-2cloro-fenil)-etanona en DMF (4 ml). Se añade agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo/heptano 0:100-30:70), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (400 mg). EM (m/e) = 250,2 [M+H+].
Paso 3: 2-(2-cloro-4-dialilamino-fenil)-propionaldehído Se añade el tert-butilato potásico (1,33 g) a una solución de 1-(2-cloro-4-dialilamino-fenil)-etanona (2,36 g) y cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio ([nº de reg. CAS 4009-98-7], 3,75 g) en THF (55 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se agrega cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio adicional (324 mg) y tert-butilato potásico (133 mg) y se continúa la agitación durante 1 h. Se añade más cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (324 mg) y tertbutilato potásico (133 mg) y se continúa la agitación durante 30 min. Se añade HCl (acuoso del 25%, 15 ml). Se agita la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente y después a 50ºC durante 45 min. Se añade agua (100 ml), se neutraliza cuidadosamente por adición de bicarbonato sódico y se extrae con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo/heptano 0:100-20:80), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (2,1 g). EM (m/e) = 264,1 [M+H+].
Paso 4: 3-(2-cloro-4-dialilamino-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado (100 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 115, pasos de 4 a 6, a partir del 2-(2-cloro-4-dialilamino-fenil)-propionaldehído y 2-cloro-4-yodopiridina (nº de reg. CAS 153034-86-7). Aceite ligeramente amarillo. EM (m/e) = 445,2 [M+H+].
Ejemplo 166
N-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenil}-metanosulfonamida
Paso 1: 3-(4-amino-2-cloro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol
Se calienta a reflujo durante 3 h una solución de ácido 1,3-dimetilbarbitúrico ([nº de reg. CAS 769-42-6], 828 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (230 mg) y 3-(2-cloro-4-dialilamino-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2ol (590 mg) en DCM (120 ml). Se le añade NaOH (acuoso 1N) y se extrae con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo/heptano 0:100-50:50), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de goma ligeramente amarilla (370 mg). EM (m/e) = 365,0 [M+H+]. Paso 2: N-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenil}-metano-sulfonamida
Se añade el cloruro de metanosulfonilo (60 mg) a una solución de 3-(4-amino-2-cloro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)1,1,1-trifluor-butan-2-ol (38 mg) en piridina (1 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Por purificación mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini Axia-C18, gradiente de disolvente: CH3CN 20-95% en 0,1% HCOOH [acuoso]) se obtiene el compuesto epigrafiado (41 mg) en forma de espuma blanca. EM (m/e) = 443,1 [M+H+].
Ejemplo 167
N-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenil}-benzamida
Se añaden la N,N-diisopropiletilamina (0,117 ml) y cloruro de benzoílo (0,024 ml) a una solución de 3-(4-amino-2cloro-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol (25 mg) en DCM (3 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h y después se concentra con vacío. Por purificación mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini Axia-C18, gradiente de disolvente: CH3CN 30-95% en 0,1% HCOOH [acuoso]) se obtiene el compuesto epigrafiado (35 mg) en forma de espuma blanca. EM (m/e) = 469,2 [M+H+].
Ejemplo 168
3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(6-cloro-piridin-3-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado (5 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 165, pasos de 3 a 4, a partir de la 2-cloro-4-fluoracetofenona (nº de reg. CAS 700-35-6) y 2-cloro-5-yodopiridina (nº de reg. CAS 69045-79-0). Sólido blanco. EM (m/e) = 368,0 [M+H+].
Ejemplo 169
ácido 5-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridina-2-carboxílico
Se calienta a reflujo en atmósfera de monóxido de carbono durante 20 h una solución de 3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2(6-cloro-piridin-3-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol (100 mg), trietil-amina (0,4 ml), acetato de paladio (II) (22 mg) y 1,3bis(difenilfosfino)propano (41 mg) en MeOH (10 ml). Se adsorbe la mezcla en Isolute HM-N y se purifica por cromatografía de columna flash (gel de sílice, acetato de etilo/heptano 20:80-50:50). Se reúnen las fracciones que contienen el compuesto intermedio éster (que no son puras según análisis LC-EM) y se concentran. Se disuelve el residuo en una solución acuosa de hidróxido de litio (1N, 5 ml), THF (5 ml), MeOH (2,5 ml) y se agita durante 5 min. El análisis LC-EM indica que la hidrólisis es completa. Se evaporan los disolventes orgánicos volátiles, se diluye el residuo acuoso con agua (10 ml) y se lava con acetato de etilo. Se acidifica la fase acuosa con HCl (acuoso, 1N) a pH = 4 y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en un rendimiento bajo (3 mg) en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 376,4 [M-H+].
Ejemplo 170
ácido 4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridina-2-carboxílico
Paso 1: 4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridina-2-carboxilato de metilo
Se agita a reflujo en atmósfera de monóxido de carbono durante 20 h una solución de 3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(2cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol (128 mg), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (41 mg), acetato de paladio (II) (22 mg) y trietil-amina (0,145 ml) en metanol (10 ml). Se adsorbe la mezcla en Isolute HM-N y se purifica por cromatografía de columna flash (gel de sílice, acetato de etilo/heptano 0:100-100:0). Se obtiene el compuesto epigrafiado (24 mg) en forma de aceite incoloro. EM (m/e) = 392,0 [M+H+].
Paso 2: ácido 4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridina-2-carboxílico
Se disuelve el 4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridina-2-carboxilato de metilo (24 mg) en una solución acuosa de hidróxido de litio (1N, 5 ml), THF (5 ml) y metanol (2,5 ml). Se agita la mezcla durante 10 min. El análisis LC-EM indica que la hidrólisis es completa. Se evaporan los disolventes volátiles. Se diluye el residuo con agua (10 ml) y se lava con éter de dietilo. Se acidifica la fase acuosa a pH 4 con HCl (acuoso, 1N) y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (22 mg) en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 378,2 [M+H+].
Ejemplo 171
3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado (120 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 165, pasos de 3 a 4, a partir de la 1-(4-bromo-2-cloro-fenil)-etanona (nº de reg. CAS 252561-81-2) y 4-bromo-2-metilpiridina (nº de reg. CAS 22282-99-1), que se litia con n-butil-litio (1,6 M en hexanos) a –78°C en lugar del intercambio de halógeno-magnesio descrito en el ejemplo 115, paso 4. Sólido blanco. EM (m/e) = 410,0 [M+H+].
Ejemplo 172
1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-2,2,2-trifluor-1-quinolin-3-il-etanol
Paso 1: [1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-quinolin-3-il-metanona
Se añade a -78°C una solución de n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 1,5 ml) a la 3-bromoquinolina (nº de reg. CAS 5332-24-1) (500 mg) en éter de dietilo (16 ml). Se agita la mezcla a -78°C durante 1 h. Se añade a -78ºC una solución de 1-(4-clorofenil)-1-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 64399-27-5) (427 mg) en 3 ml de éter de dietilo a la mezcla roja y después se agita a -78°C durante 15 min. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente, se vierte sobre agua (40 ml) y se extrae con éter de dietilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo/heptano 0:100-20:80, después acetato de etilo/DCM 0:100-10:90), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (100 mg). EM (m/e) = 308,3 [M+H+].
Paso 2: 1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-2,2,2-trifluor-1-quinolin-3-il-etanol
Se obtiene el compuesto epigrafiado (84 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 1, paso 5 a partir de la [1-(4cloro-fenil)-ciclopropil]-quinolin-3-il-metanona. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/e) = 378,1 [M+H+].
Ejemplo 173
1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-2,2,2-trifluor-1-quinolin-3-il-etanol
Paso 1: 1-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropanocarbaldehído Se obtiene el compuesto epigrafiado (900 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 115, paso 3, por reducción del cianuro de de 1-(2,4-diclorofenil)-1-ciclopropilo (nº de reg. CAS 71463-55-3) con hidruro de diisobutilaluminio. Aceite incoloro. EM (m/e) = 214,0 [M+].
Paso 2: 1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-2,2,2-trifluor-1-quinolin-3-il-etanol
Se obtiene el compuesto epigrafiado (73 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 115, pasos de 4 a 6, a partir del 1-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropanocarbaldehído y 3-bromoquinolina (nº de reg. CAS 5332-24-1), que se litia con nbutil-litio (1,6 M en hexanos) a –78°C en lugar del intercambio halógeno-magnesio descrito en el ejemplo 115, paso
4. Sólido blanco. EM (m/e) = 412,1 [M+H+].
Ejemplo 174
1-(2-cloro-piridin-4-il)-1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-2,2,2-trifluor-etanol
Se obtiene el compuesto epigrafiado (224 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 115, pasos de 4 a 6, a partir del 1-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropanocarbaldehído y 2-cloro-4-yodopiridina (nº de reg. CAS 153034-86-7). Sólido blanco. EM (m/e) = 396,0 [M+H+].
Ejemplo 175
2-(2-cloro-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-3-metil-butan-2-ol
Paso 1: 2-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-propionitrilo
Se añade una solución de diisopropilamida de litio (2M en THF/heptano/etilbenceno, 32,2 ml) al THF (60 ml) y se enfría a -20°C. Se añade en 20 min una solución del cianuro de 2,4-diclorobencilo (10 g) en THF (10 ml). Se agita la mezcla a -20°C durante 20 min y después se añade una solución de yoduro de metilo (4 ml) en THF (4 ml). Se agita la mezcla durante 5 min. Se añade en 20 min una solución de diisopropilamida de litio (2M en THF/heptano/etilbenceno, 32,2 ml). Se agita la mezcla a -20°C durante 30 min y entonces se añade en 5 min una solución de yoduro de metilo (4 ml) en THF (4 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se vierte la mezcla sobre agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, DCM/heptano 0:10030:70), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (9,2 g). EM (m/e) = 213 [M +].
Paso 2: 2-(2-cloro-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-3-metil-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado (80 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 115, pasos de 3 a 6, a partir del 2-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-propionitrilo y 2-cloro-4-yodopiridina (nº de reg. CAS 153034-86-7). Aceite incoloro. EM (m/e) = 400,0 [M+H+].
Ejemplo 176
3-(4-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-3-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado (220 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 175 a partir del cianuro de 4-clorobencilo (nº de reg. CAS 140-53-4) y 4-bromo-2-metilpiridina (nº de reg. CAS 22282-99-1), que se litia a –78°C con n-butil-litio (1,6 M en hexanos) en lugar del intercambio de halógeno-magnesio efectuado en el ejemplo 175. Espuma blanca. EM (m/e, ISP ion neg.) = 342,2 [M-H+].
Ejemplo 177
3-(2,6-dicloro-piridin-3-il)-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol
Paso 1: (2,6-dicloro-piridin-3-il)-acetato de metilo
Se hace burbujear HCl gas a través de una solución del conocido 2,6-dicloropiridina-3-acetonitrilo (nº de reg. CAS 58596-63-7) (2,46 g) en MeOH (25 ml) hasta alcanzar la saturación. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 17 h. Se concentra la solución con vacío. Se suspende el residuo en agua, se basifica con una solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrae con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran, obteniéndose el compuesto epigrafiado (2,67 g). Sólido blanco. EM (m/e) = 220,0 [M+H+].
Paso 2: 3-(2,6-dicloro-piridin-3-il)-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol Se obtiene el compuesto epigrafiado (20 mg) de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del (2,6-dicloro-piridin-3-il)-acetato de metilo y ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico (nº de reg. CAS 5521-55-1). Aceite ligeramente amarillo. EM (m/e) = 366,1 [M+H+].
Ejemplo 178
3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-3-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del (2-cloro4-metoxi-fenil)-acetato de metilo y ácido quinolina-3-carboxílico. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/e) = 396,0 [M+H+].
Ejemplo 179
3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenol
Se suspende el 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-3-il-butan-2-ol (ejemplo 178, 2,60 g) en HBr acuoso (del 48%, 52 ml). Se agita la mezcla a 80°C durante 16 h, a 105°C durante 20 h, a 110°C durante 7 h y a 120°C durante 6 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo/ EtOAc, se neutraliza con una solución acuosa sat. de Na2CO3 y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con agua y se seca (MgSO4). Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano => ciclohexano /EtOAc 1:1 => EtOAc /MeOH 9:1 => 1:1) y después se precipita en EtOAc caliente, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,83 g) en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) = 382,1 [M+H+].
Ejemplo 180
3-[2-cloro-4-(4-metanosulfonil-benciloxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-quinolin-3-il-butan-2-ol
A una suspensión del 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenol (ejemplo 179, 75 mg) en N,N-dimetilacetamida (1 ml) se le añade a 0°C el NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 9 mg). Se agita la mezcla a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade el bromuro de 4-metilsulfonilbencilo (54 mg) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se añade el carbonato de cesio (32 mg) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días y a 50°C durante 5 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca (MgSO4). Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano => ciclohexano /EtOAc 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (69 mg) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (m/e) = 550,3 [M+H+].
Ejemplo 181
bencenosulfonato de 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenilo
A una suspensión de 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenol (ejemplo 179, 55 mg) y carbonato de cesio (52 mg) en N,N-dimetilacetamida (1 ml) se le añade el cloruro de bencenosulfonilo (25 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 días, se añade más cloruro de bencenosulfonilo (14 mg) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se añade agua y se extrae la mezcla con EtOAc. Se lava la fase orgánica con salmuera y con agua y se seca (MgSO4). Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano => ciclohexano /EtOAc 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (29 mg) en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) = 522,2 [M+H+].
Ejemplo 182
3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-isoquinolin-5-il-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del (2-cloro4-metoxi-fenil)-acetato de metilo y ácido isoquinolina-5-carboxílico. Aceite marrón. EM (m/e, ISP ion neg.) = 396,1 [M+H+].
Ejemplo 183
3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-isoquinolin-5-il-1-metil-propil)-fenol
Se enfría a -70°C una solución de 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-isoquinolin-5-il-butan-2-ol (ejemplo 182, 50 mg) en diclorometano (1,3 ml). Se añade una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano (0,505 ml) y se agita la mezcla a -70°C durante 30 min y a 0°C durante 1 h. Se añade una mezcla de agua-hielo y una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae la mezcla con diclorometano. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/EtOAc 1:0 => 0:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (45 mg) en forma de sólido incoloro. EM (m/e) = 382,1 [M+H+].
Ejemplo 184
3-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-quinolina-6-carbonitrilo
Paso 1: 6-ciano-quinolina-3-carboxilato de etilo
A una suspensión del 4-cloro-6-cianoquinolina-3-carboxilato de etilo [nº de reg. CAS 403841-76-9] (5 g) en etanol (30 ml) se le añade la trietilamina (3,90 g) y Pd (al 5% sobre carbón, 200 mg). Se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno durante 3,5 h empleando un balón. Se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado. Dado que la reacción no ha finalizado, se repite la hidrogenación aplicando las mismas condiciones. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/EtOAc 1:0 => 0:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (2,1 g) en forma de sólido incoloro. EM (m/e) = 227,2 [M+H+].
Paso 2: ácido 6-ciano-quinolina-3-carboxílico
A una solución de 6-ciano-quinolina-3-carboxilato de etilo (1,28 g) en tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) se le añade a 0°C una solución acuosa 1 M de LiOH (6,79 ml). Se agita la mezcla a 0°C durante 1,5 h, se acidifica la mezcla con HCl acuoso 1 M. Se filtra el precipitado, se lava con agua y una pequeña cantidad de éter y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto (1,2 g) en forma de sólido blanco mate, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (m/e, ISP ion neg.) = 197,2 [M-H+].
Pasos de 3 a 6 : 3-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-quinolina-6-carbonitrilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del (2-cloro4-metoxi-fenil)-acetato de metilo y ácido 6-ciano-quinolina-3-carboxílico. Sólido blanco mate. EM (m/e) = 421,0 [M+H+].
Ejemplo 185
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(5-fluor-1H-indol-3-il)-butan-2-ol
Paso 1: 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-(5-fluor-1H-indol-3-il)-propan-1-ona
A una solución del ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-propiónico (nº de reg. CAS [25173-21-1], 300 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se añade una gota de N,N-dimetilformamida y cloruro de oxalilo (278 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se evapora el disolvente y se seca el cloruro de ácido. Se suspende el AlCl3 (237 mg) en 1,2-dicloroetano (2 ml) y se enfría en un baño de hielo. Se añade a 0ºC una solución del cloruro de ácido en 1,2dicloroetano (3 ml) y se agita durante 10 min. Se añade el 5-fluorindol (185 mg). Se agita la mezcla a 0°C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 1 h. Se añaden hielo y diclorometano. Se ajusta el pH a 8 con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/EtOAc 4:1 => 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (127 mg) en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 334,5 [M-H+].
Paso 2: 3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-5-fluor-indol-1-carboxilato de tert-butilo
A una suspensión de la 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-(5-fluor-1H-indol-3-il)-propan-1-ona (61 mg) en dioxano (0,3 ml) y diclorometano (0,3 ml) se le añade a 0ºC el NaH (dispersión al 55 % en aceite mineral, 9 mg) y dicarbonato de di-tert-butilo (48 mg). Después de agitar a 0°C durante 20 min y a temperatura ambiente durante 1 h se lava la mezcla reaccionante con agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. Por evaporación del disolvente a presión reducida se obtienen 81 mg del compuesto epigrafiado en bruto en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (m/e, ISP ion neg.) = 494,2 [M+OAc-].
Paso 3: 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(5-fluor-1H-indol-3-il)-butan-2-ol
A una solución del 3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-5-fluor-indol-1-carboxilato de tert-butilo (81 mg) en bruto en tetrahidrofurano (0,8 ml) se le añaden a 0ºC el (trifluormetil)-trimetilsilano (2M en tetrahidrofurano, 0,23 ml) y difluortrifenilsilicato de tetrabutilamonio (20 mg). Después de agitar a t.amb. durante 3 h se añade a 0ºC el ácido trifluoracético (127 mg) y se agita durante una noche. No se observa desprotección, de modo que la mezcla se neutraliza con una solución acuosa 2M de Na2CO3 y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y se secan con MgSO4. Después de la evaporación del disolvente, se disuelve el residuo en CH2Cl2 (0,8 ml) y se le añade a 0ºC el ácido trifluoracético. Se agita a 0ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 8 h, se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo, se neutraliza con una solución acuosa 2M de Na2CO3 y se extrae con CH2Cl2. Se lava la fase orgánica con agua y una solución acuosa sat. de NaCl y se seca con MgSO4. EM: sigue habiendo producto sililado, se disuelve el producto en bruto en 0,5 ml de tetrahidrofurano y se le añade a 0ºC una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en tetrahidrofurano). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 h se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y una solución acuosa sat. de NaCl y se secan con MgSO4. Se purifica el producto por CCF preparativa (ciclohexano/EtOAc 2:1), obteniéndose 17,9 mg del producto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 404,4 [M-H+].
Ejemplo 186
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(1-fenil-1H-indazol-5-il)-butan-2-ol
Paso 1: 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-(1-fenil-1H-indazol-5-il)-propan-1-ol
A una solución de 5-bromo-1-fenil-1H-indazol (nº de reg. CAS [861905-18-2], 592 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añade a -78ºC el n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 1,35 ml). Se agita la mezcla a -78°C durante 15 min, después se le añade una solución de 2-(2,4-dicloro-fenil)-propionaldehído (nº de reg. CAS [858208-19-2], 400 mg) en tetrahidrofurano (10 ml). Se agita la mezcla a -78°C durante 30 min y a 0°C durante 1 h. Se añaden una mezcla de agua-hielo y una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrae la mezcla con EtOAc. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano /EtOAc 1:0 => 0:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (441 mg, no totalmente puro) en forma de sólido blanco mate, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (m/e) = 397,1 [M+H+].
Paso 2: 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-(1-fenil-1H-indazol-5-il)-propan-1-ona
A una solución del 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-(1-fenil-1H-indazol-5-il)-propan-1-ol (180 mg) en diclorometano (5 ml) se le añaden tamices moleculares de 3Ǻ en polvo (1 g). Se añaden el perrutenato de tetrapropilamonio (16 mg) y 4metilmorfolina-4-óxido (106 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/EtOAc 1:0 => 1:3), obteniéndose el compuesto epigrafiado (149 mg) en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) = 394,9 [M+H+].
Paso 3: 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(1-fenil-1H-indazol-5-il)-butan-2-ol
De modo similar al descrito en el ejemplo 1, paso 5, se convierte el 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-(1-fenil-1H-indazol-5-il)propan-1-ona en el compuesto epigrafiado. Sólido blanco mate. EM (m/e, ISP ion neg.) = 463,0 [M-H+].
Ejemplo 187
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-[1-(3-metoxi-fenil)-1H-indazol-5-il]-butan-2-ol
Paso 1: 5-bromo-1-(3-metoxi-fenil)-1H-indazol
Se suspende el clorhidrato de la 3-metoxifenilhidrazina (1 g) en una solución acuosa 1 M de NaOH y se extrae con éter. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad, obteniéndose la 3-metoxifenilhidrazina. Se añaden el 2,5-dibromobenzaldehído (1 g) y N-metilpirrolidona (3,7 ml) y se calienta la mezcla en el microondas a 160°C durante 10 min. Se añaden el K2CO3 (1,015 g), CuI (36 mg) y trans-N,N’-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (53 mg) y se calienta la mezcla en el microondas a 160°C durante 40 min. Se añaden el CuI (18 mg) y trans-N,N’-dimetilciclohexano-1,2-diamina (26 mg) y se calienta la mezcla en el microondas a 160°C durante 20 min. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, CH2Cl2/MeOH 100:0 => 95:5), obteniéndose el compuesto epigrafiado (659 mg) en forma de aceite amarillo. EM (m/e) = 303,0 [M+H+].
Pasos 2-4: 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-[1-(3-metoxi-fenil)-1H-indazol-5-il]-butan-2-ol
De modo similar al descrito en el ejemplo 186 se hace reaccionar el 5-bromo-1-(3-metoxi-fenil)-1H-indazol con 2(2,4-dicloro-fenil)-propionaldehído, obteniéndose el 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-[1-(3-metoxi-fenil)-1H-indazol-5-il]-propan1-ol, que se oxida a 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-[1-(3-metoxi-fenil)-1H-indazol-5-il]-propan-1-ona y después se convierte en el compuesto epigrafiado. Sólido incoloro. EM (m/e) = 495,2 [M+H+].
Ejemplo 188
3-{5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-indazol-1-il}-fenol De modo similar al descrito en el ejemplo 183 se hace reaccionar el 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-[1-(3-metoxifenil)-1H-indazol-5-il]-butan-2-ol (ejemplo 187) con BBr3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM (m/e, ISP ion neg.) = 479,0 [M-H+].
Ejemplo 189
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-[1-(2-metoxi-fenil)-1H-indazol-5-il]-butan-2-ol
Paso 1: 5-bromo-1-(2-metoxi-fenil)-1H-indazol
De modo similar al descrito en el ejemplo 187, paso 1, se hace reaccionar la 2-metoxifenilhidrazina con 2,5-dibromobenzaldehído, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón. EM (m/e) = 303,2 [M+H+].
Pasos 2-4: 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-[1-(2-metoxi-fenil)-1H-indazol-5-il]-butan-2-ol
De modo similar al descrito en el ejemplo 186 se hace reaccionar el 5-bromo-1-(2-metoxi-fenil)-1H-indazol con 2(2,4-dicloro-fenil)-propionaldehído, obteniéndose el 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-[1-(2-metoxi-fenil)-1H-indazol-5-il]-propan1-ol, que se oxida a 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-[1-(2-metoxi-fenil)-1H-indazol-5-il]-propan-1-ona y se convierte posteriormente en el compuesto epigrafiado. Sólido incoloro. EM (m/e) = 495,1 [M+H+].
Ejemplo 190
2-{5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-indazol-1-il}-fenol
De modo similar al descrito en el ejemplo 183 se hace reaccionar el 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-[1-(2-metoxifenil)-1H-indazol-5-il]-butan-2-ol (ejemplo 189) con BBr3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM (m/e, ISP ion neg.) = 479,0 [M-H+].
Ejemplo 191
3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-indazol-5-il]-butan-2-ol
Paso 1: 5-bromo-1-(4-metoxi-fenil)-1H-indazol
De modo similar al descrito en el ejemplo 187, paso 1, se hace reaccionar la 4-metoxifenilhidrazina con el 2,5dibromobenzaldehído, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón. EM (m/e) = 303,0 [M+H+].
Pasos 2-4: 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-indazol-5-il]-butan-2-ol
De modo similar al descrito en el ejemplo 186 se hace reaccionar el 5-bromo-1-(4-metoxi-fenil)-1H-indazol con 2(2,4-dicloro-fenil)-propionaldehído, obteniéndose el 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-indazol-5-il]-propan1-ol, que se oxida a 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-indazol-5-il]-propan-1-ona y después se convierte el compuesto epigrafiado. Espuma blanca mate. EM (m/e) = 495,1 [M+H+].
Ejemplo 192
4-{5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-indazol-1-il}-fenol
De modo similar al descrito en el ejemplo 183 se hace reaccionar el 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-[1-(4-metoxifenil)-1H-indazol-5-il]-butan-2-ol (ejemplo 191) con BBr3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM (m/e) = 481,0 [M+H+].
Ejemplo 193
3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del (2-cloro4-metoxi-fenil)-acetato de metilo y ácido 6-metoxinicotínico. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/e) = 376,1 [M+H+].
Ejemplo 194
5-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1H-piridin-2-ona A una solución del 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-butan-2-ol (ejemplo 193, 212 mg) en dioxano (8,5 ml) se le añade HCl acuoso concentrado (0,934 ml). Se agita la mezcla a 100°C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se añaden EtOAc y agua y se extrae la mezcla con EtOAc. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad, obteniéndose el compuesto epigrafiado (207 mg) en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 360,0 [M-H+].
Ejemplo 195
5-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona
A una solución de 5-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1H-piridin-2-ona (ejemplo 194, 100 mg) en N,N-dimetilacetamida (1,5 ml) se le añaden K2CO3 en polvo (42 mg) e yodometano (41 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. Se añaden EtOAc y agua y se extrae la mezcla con EtOAc. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/EtOAc 1:1 => 0:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (113 mg, contiene un 10,7 % en peso de N,N-dimetilacetamida) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (m/e) = 376,1 [M+H+].
Ejemplo 196
5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 183 se hace reaccionar el 5-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 195) con BBr3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 360,0 [M-H+].
Ejemplo 197
4-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-3-fluor-benzonitrilo
A una solución de 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 196, 100 mg) en N,N-dimetilacetamida (2 ml) se le añade el 3,4-difluorbenzonitrilo (46 mg) y carbonato de cesio (272 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se añaden EtOAc y agua-hielo y se extrae la mezcla con EtOAc. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/EtOAc 95:5 => 0:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (133 mg) en forma de sólido incoloro. EM (m/e) = 481,1 [M+H+].
Ejemplo 198
3-cloro-4-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-benzonitrilo
De modo similar al descrito en el ejemplo 197 se hace reaccionar la 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 196) con 3-cloro-4-fluorbenzonitrilo y carbonato de cesio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e) = 497,3 [M+H+].
Ejemplo 199
5-{2-[2-cloro-4-(4-fluor-3-metoxi-fenoxi)-fenil]-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
A una solución de la 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 196, 200 mg) en CH2Cl2 (4 ml) se le añade el ácido 4-fluor-3-metoxifenilborónico (282 mg), acetato de cobre (II) (307 mg), tamices moleculares y piridina (219 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de aire con exclusión de la humedad durante 7 días. Se filtra la mezcla, se diluye con CH2Cl2 y se lava con HCl acuoso 1 M. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano / EtOAc 1:0 => 0:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (139 mg) en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) = 486,3 [M+H+].
Ejemplo 200
5-{2-[2-cloro-4-(4-fluor-3-hidroxi-fenoxi)-fenil]-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 183 se hace reaccionar el 5-{2-[2-cloro-4-(4-fluor-3-metoxi-fenoxi)-fenil]-1hidroxi-1-trifluormetil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 199) con BBr3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) = 472,2 [M+H+].
Ejemplo 201
5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona
Paso 1: 2-(2,4-dicloro-fenil)-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-oxo-propionitrilo
A una suspensión de tert-butilato potásico (2,052 g) en tert-butanol (25 ml) se le añade el 6-metoxinicotinato de metilo (2,5 g). Se añade en porciones el cianuro de 2,4-diclorobencilo (2,782 g). Se calienta la mezcla a 100°C durante 1,5 h. Se enfría a temperatura ambiente, se añade agua (100 ml) y se lava la mezcla con éter de dietilo. Se neutraliza la fase acuosa con HCl acuoso concentrado y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con agua y con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,407 g) en forma de espuma amarilla, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (m/e) = 321,0 [M+H+].
Paso 2: 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-acetil]-1H-piridin-2-ona
A una solución del 2-(2,4-dicloro-fenil)-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-oxo-propionitrilo (1,358 g) en 1,4-dioxano (6 ml) se le añade HCl acuoso concentrado (11,5 ml). Se agita la mezcla a 80°C durante 21 h. Se evapora el disolvente y se suspende el residuo en agua (30 ml). Se ajusta el pH a 7 empleando una solución acuosa concentrada de NaHCO3. Se filtra el sólido, se lava con agua y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (0,84 g). EM (m/e, ISP ion neg.) = 281,1 [M-H+].
Paso 3: 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-acriloil]-1H-piridin-2-ona
A una solución de la 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-acetil]-1H-piridin-2-ona (800 mg) en CH2Cl2 (2,8 ml) se le añade el N,N,N’N’-tetrametildiaminometano (896 mg). Se enfría la mezcla a 0°C y se le añade anhídrido acético (0,64 ml). Se agita la mezcla a 0°C durante 10 min y a temperatura ambiente durante 4 h. Se evapora el disolvente a presión reducida. Se disuelve el residuo en EtOAc y se lava con agua. Se concentra la fase orgánica a sequedad, obteniéndose el compuesto epigrafiado (857 mg) en forma de sólido ligeramente marrón, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (m/e, ISP ion neg.) = 291,9 [M-H+].
Paso 4: 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-1H-piridin-2-ona
Se hidrogena la 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-acriloil]-1H-piridin-2-ona (840 mg) en EtOAc empleando como catalizador el Pd al 5% sobre Alox, obteniéndose el compuesto epigrafiado (233 mg) en forma de sólido ligeramente marrón. EM (m/e, ISP ion neg.) = 293,8 [M-H+].
Paso 5: 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 195 se alquila la 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-1H-piridin-2-ona con yodometano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (m/e) = 310,1 [M+H+].
Paso 6: 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 1, paso 5, se convierte la 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-1-metil-1Hpiridin-2-ona en el compuesto epigrafiado. Aceite incoloro. EM (m/e) = 380,2 [M+H+].
Ejemplo 202
5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-etil-1H-piridin-2-ona Paso 1: 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-1-etil-1H-piridin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 195 se alquila la 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-1H-piridin-2-ona (ejemplo
201, paso 4) con yodoetano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (m/e) = 324,2 [M+H+].
Paso 2: 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-etil-1H-piridin-2-ona De modo similar al descrito en el ejemplo 1, paso 5 se convierte la 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-propionil]-1-etil-1H-piridin-2ona en el compuesto epigrafiado. Sólido blanco mate. EM (m/e) = 394,0 [M+H+].
Ejemplo 203
5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona Paso 1: 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-acetil]-1-metil-1H-piridin-2-ona
A una suspensión del ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridina-3-carboxílico (606 mg) en CH2Cl2 (5 ml) se le añade una gota de N,N-dimetilformamida y cloruro de oxalilo (803 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 h y después se concentra a sequedad. Se añade el 1,2-dimetoxietano y se evapora el disolvente de nuevo, obteniéndose el cloruro de ácido en bruto. A una suspensión de cinc en polvo (517 mg) en 1,2-dimetoxietano (5 ml) se le añade el tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (55 mg). Se añade una suspensión del cloruro de ácido en 1,2dimetoxietano (5 ml). Se enfría la mezcla en un baño de hielo y se añade lentamente, durante 30 min, una solución de 4-bromo-1-bromometil-2-cloro-benceno (1,125 g) en 1,2-dimetoxietano (5 ml). Se agita la mezcla a 0°C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano / EtOAc 7:3 => 0:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (603 mg, no completamente puro) en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 338,0 [M-H+].
Pasos de 2 a 3: 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos 4 y 5, se alquila la 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-acetil]-1-metil-1Hpiridin-2-ona con yodometano, obteniéndose la 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona, que posteriormente se convierte en el compuesto epigrafiado. Espuma incolora. EM (m/e, ISP ion neg.) = 421,8 [M-H+].
Ejemplo 204
3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-butan-2-ol
Paso 1: 2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-etanona
De modo similar al descrito en el ejemplo 203, paso 1, se convierte el ácido 6-metoxinicotínico en el cloruro de ácido y después se hace reaccionar con el 4-bromo-1-bromometil-2-cloro-benceno, obteniéndose el compuesto epigrafiado (no completamente puro) en forma de sólido ligeramente amarillo.
Pasos de 2 a 3: 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-butan-2-ol
De modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos 4 y 5 se alquila la 2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3il)-etanona con yodometano, obteniéndose la 2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propan-1-ona, que posteriormente se convierte en el compuesto epigrafiado. Aceite incoloro. EM (m/e) = 424,0 [M+H+].
Ejemplo 205
5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1H-piridin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 194 se convierte la 2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)propan-1-ona en el compuesto epigrafiado por tratamiento con HCl concentrado en dioxano. Sólido incoloro. EM (m/e) = 410,1 [M+H+].
Ejemplo 206
5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-etil-1H-piridin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 195 se alquila la 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]1H-piridin-2-ona (ejemplo 205) con yodoetano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (m/e) = 438,2 [M+H+].
Ejemplo 207
5-[2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del (2-cloro5-metoxi-fenil)-acetato de metilo y ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridina-3-carboxílico. Espuma ligeramente gris. EM (m/e) = 376,2 [M+H+].
Ejemplo 208
5-[2-(2,3-dicloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos de 2 a 5, a partir del (2,3dicloro-4-metoxifenil)acetato de metilo y ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridina-3-carboxílico. Sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 408,2 [M-H+].
5 Ejemplo 209
5-[2-(2,3-dicloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 183 se hace reaccionar la 5-[2-(2,3-dicloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-110 trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 208) con BBr3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla. EM (m/e, ISP ion neg.) = 393,8 [M-H+].
Ejemplo 210
15 5-[2-(2-cloro-5-fluor-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona
Paso 1: 5-[2-(2-cloro-5-fluor-4-metoxi-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona
De modo similar al descrito en el ejemplo 203, paso 1, se convierte el ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridina-320 carboxílico en el cloruro de ácido y posteriormente se hace reaccionar con 1-bromometil-2-cloro-5-fluor-4-metoxibenceno (nº de reg. CAS [853569-69-4]), obteniéndose el compuesto epigrafiado.
Pasos de 2 a 3: 5-[2-(2-cloro-5-fluor-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona
25 De modo similar al descrito en el ejemplo 1, pasos 4 y 5, se alquila la 5-[2-(2-cloro-5-fluor-4-metoxi-fenil)-propionil]-1metil-1H-piridin-2-ona con yodometano, obteniéndose la 5-[2-(2-cloro-5-fluor-4-metoxi-fenil)-propionil]-1-metil-1Hpiridin-2-ona, que después se convierte en el compuesto epigrafiado. Sólido incoloro. EM (m/e) = 394,1 [M+H+].
Ejemplo A
30
Pueden fabricarse por métodos convencionales tabletas recubiertas de película que contengan los siguientes ingredientes:
Ingredientes por tableta núcleo: compuesto de la fórmula (I) 10,0 mg 200,0 mg celulosa microcristalina 23,5 mg 43,5 mg lactosa hidratada 60,0 mg 70,0 mg Povidona K30 12,5 mg 15,0 mg almidón-glicolato sódico 12,5 mg 17,0 mg estearato magnésico 1,5 mg 4,5 mg (peso del núcleo) 120,0 mg 350,0 mg capa de película: hidroxipropil-metil-celulosa 3,5 mg 7,0 mg polietilenglicol 6000 0,8 mg 1,6 mg talco 1,3 mg 2,6 mg óxido de hierro (amarillo) 0,8 mg 1,6 mg dióxido de titanio 0,8 mg 1,6 mg
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se 35 comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la composición de capa de película recién descrita.
Ejemplo B
40 Por métodos convencionales pueden fabricarse cápsulas que contengan los siguientes ingredientes:
Ingredientes por cápsula compuesto de la fórmula (I) 25,0 mg lactosa 150,0 mg almidón de maíz 20,0 mg talco 5,0 mg
Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas de tamaño 2.
Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente:
compuesto de la fórmula (I) 3,0 mg gelatina 150,0 mg fenol 4,7 mg carbonato sódico, para obtener un pH final = 7 agua para soluciones inyectables, hasta 1,0 ml
5 Ejemplo D
Por métodos convencionales se pueden fabricar cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes
siguientes.
Contenido de la cápsula compuesto de la fórmula (I) 5,0 mg cera amarilla 8,0 mg aceite de soja hidrogenado 8,0 mg aceites vegetales parcialmente hidrogenados 34,0 mg aceite de soja 110,0 mg peso del contenido de la cápsula 165,0 mg cápsula de gelatina gelatina 75,0 mg glicerina 85 % 32,0 mg Karion 83 8,0 mg
(materia seca) dióxido de titanio 0,4 mg óxido de hierro amarillo 1,1 mg
Se disuelve el ingrediente activo en una masa fundida de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas
10 de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda y su contenido se tratan con arreglo a los procedimientos usuales.
Ejemplo E
15 De un modo convencional pueden fabricarse bolsitas que contengan los ingredientes siguientes:
compuesto de la fórmula (I) 50,0 mg lactosa, polvo fino 1015,0 mg celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400,0 mg carboximetil-celulosa sódica 14,0 mg polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg estearato magnésico 10,0 mg aditivos saborizantes 1,0 mg Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetil-celulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato magnésico y los aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas.
-.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la fórmula general
    imagen1
    5 en la que
    A es C-R1b o N; R1a, R1b, R1c, R1d y R1e con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, halógeno, halogeno-alquilo C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, halogeno-(alquil C1-7)-sulfo
    10 niloxi, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alcoxi C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, amino-alcoxi C1-7, ciano, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilamino-alcoxi C1-7, (alquil C1-7)-carboniloxi-alcoxi C1-7, aminocarbonil-alcoxi C1-7, di(alquil C1-7)-amino, di(alquenil C2-7)-amino, (alquil C1-7)-sulfonilamino,
    15 fenilcarbonilamino, fenilsulfoniloxi, heteroaril-alcoxi C1-7, dicho anillo heteroarilo se elige entre el grupo formado por oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y tetrazolilo y está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxi, ciano,
    20 (alquil C1-7)-sulfonilo, alcoxi C1-7 y halogeno-alcoxi C1-7;
    o R1c y R1d o R1d y R1e juntos son –CH=CH-CH=CH-para formar un anillo fenilo junto con los átomos de carbono a
    los que están unidos; R2
    se elige entre el grupo formado por alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C17)-carbonil-alquilo C1-7, triazolil-alquilo C1-7 y fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o 25 tres grupos halógeno; R3
    es hidrógeno o alquilo C1-7;
    o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-C5; R4
    es un anillo heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 2-oxo1,2-dihidropiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolo[1,5-a]piridilo,
    30 imidazo[1,2-a]piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, 3,4-dihidro-1Hisoquinolinilo y 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, dicho anillo heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, ciano, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)alcoxi C1-7, ciano-alcoxi C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil
    35 alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonil-alcoxi C1-7, R6R7Ncarbonil-alcoxi C1-7, en el que R6 y R7 se eligen con independencia entre hidrógeno o alquilo C1-7 o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre pirrolidina, piperidina, morfolina y tiomorfolina, fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo
    40 formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxi, ciano, carboxilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo y alcoxi C1-7; piridilo, heterociclilo elegido entre el grupo formado por pirrolidina y piperidina, dicho anillo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por carboxilo o (alcoxi C1-7)-carbonilo,
    45 fenil-alquilo C1-7, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7; R5
    es hidrógeno o metilo; n es el número 0 ó 1;
    y sus sales farmacéuticamente aceptables. 50
  2. 2.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que n es 0.
  3. 3.
    Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que A es C-R1b.
  4. 4.
    Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en la que R1a, R1b, R1c, R1d y R1e con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, halógeno, halogeno-alquilo C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, halogeno-(alquil C1-7)-sulfoniloxi, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alcoxi C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, amino-alcoxi C1-7, ciano, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7,(alcoxi C1-7)-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilamino-alcoxi C1-7, (alquil C1-7)-carboniloxi-alcoxi C1-7, aminocarbonil-alcoxi C1-7, di(alquil C1-7)-amino, di(alquenil C2-7)-amino, (alquil C1-7)-sulfonilamino, fenilcarbonilamino, fenilsulfoniloxi, heteroaril-alcoxi C1-7, dicho anillo heteroarilo se elige entre el grupo formado por oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y tetrazolilo y está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxi, ciano, (alquil C1-7)-sulfonilo, alcoxi C1-7 y halogeno-alcoxi C1-7; y como máximo tres de R1a, R1b, R1c, R1d y R1e son hidrógeno.
  5. 5.
    Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en la que R1a, R1b, R1c, R1d y R1e se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogeno-alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C17, ciano, carboxilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo, di(alquenil C2-7)-amino, heteroaril-alcoxi C1-7, dicho anillo heteroarilo se elige entre el grupo formado por oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y tetrazolilo y está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxi, ciano, (alquil C1-7)-sulfonilo, alcoxi C1-7 y halogeno-alcoxi C1-7.
  6. 6.
    Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en la que R1a es halógeno.
  7. 7.
    Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en la que R1a es halógeno y R1c se elige entre el grupo formado por halógeno, alcoxi C1-7 y fenil-alcoxi C1-7.
  8. 8.
    Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que R2 es alquilo C1-7.
  9. 9.
    Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en la que R3 es hidrógeno.
  10. 10.
    Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en la que R4 es un anillo heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 2-oxo-1,2-dihidropiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2a]piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolinilo y 3,4dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, dicho anillo heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, ciano, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, ciano-alcoxi C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, fenilo, piridilo, pirrolidinilo y fenil-alcoxi C1-7.
  11. 11.
    Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en la que R4 es un anillo heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y 2-oxo-1,2-dihidropiridinilo, dicho anillo heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, ciano, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alcoxi C1-7, ciano-alcoxi C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, carboxilo, carboxilalquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)carbonil-alcoxi C1-7, R6R7N-carbonil-alcoxi C1-7, en el que R6 y R7 se eligen con independencia entre hidrógeno o alquilo C1-7 o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre pirrolidina, piperidina, morfolina o tiomorfolina, fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxi, ciano, carboxilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo y alcoxi C1-7, piridilo, heterociclilo elegido entre el grupo formado por pirrolidina y piperidina, dicho anillo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por carboxilo o (alcoxi C1-7)carbonilo, fenil-alquilo C1-7, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7.
  12. 12.
    Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 ó 11, en la que R4 es piridilo, dicho anillo piridilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, ciano, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alcoxi C1-7, ciano-alcoxi C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilalcoxi C1-7, R6R7N-carbonil-alcoxi C1-7, en el que R6 y R7 se eligen con independencia entre hidrógeno o alquilo C1-7 o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre pirrolidina, piperidina, morfolina o tiomorfolina, fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7,
    hidroxi, ciano, carboxilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo y alcoxi C1-7; piridilo, heterociclilo elegido entre el grupo formado por pirrolidina y piperidina, dicho anillo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por carboxilo o (alcoxi C1-7)carbonilo, fenil-alquilo C1-7, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7.
    5 13. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en la que R4 es piridilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, ciano, alcoxi C1-7 y carboxil-alcoxi C1-7.
  13. 14. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en la que R4 es un anillo
    10 heteroarilo elegido entre el grupo formado por quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolinilo y 3,4dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, dicho anillo heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, ciano, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alcoxi C1-7, ciano-alcoxi C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, halogeno-alcoxi C1-7,
    15 carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonil-alcoxi C1-7, R6R7N-carbonil-alcoxi C1-7, en el que R6 y R7 se eligen con independencia entre hidrógeno o alquilo C1-7 o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre pirrolidina, piperidina, morfolina o tiomorfolina, fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7,
    20 alquilo C1-7, hidroxi, ciano, carboxilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo y alcoxi C1-7; piridilo, heterociclilo elegido entre el grupo formado por pirrolidina y piperidina, dicho anillo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por carboxilo o (alcoxi C1-7)-carbonilo, fenil-alquilo C1-7, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7.
  14. 15. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 ó 14, en la que R4 es
    25 quinolinilo, dicho anillo quinolinilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, ciano, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, fenilo, piridilo, pirrolidinilo, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7.
    30 16. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 ó 14, en la que R4 es benzotiazolilo, dicho anillo benzotiazolilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, ciano, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, fenilo, piridilo, pirrolidinilo, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7.
    35
  15. 17. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que R4 es un anillo heteroarilo elegido entre el grupo formado por pirazolilo, imidazolilo y tiazolilo, dicho anillo heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogenoalquilo C1-7, ciano, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alcoxi C1-7, ciano
    40 alcoxi C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonil-alcoxi C1-7, R6R7N-carbonilalcoxi C1-7, en el que R6 y R7 se eligen con independencia entre hidrógeno o alquilo C1-7 o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre pirrolidina, piperidina, morfolina o tiomorfolina, fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes
    45 elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxi, ciano, carboxilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo y alcoxi C1-7; piridilo, heterociclilo elegido entre el grupo formado por pirrolidina y piperidina, dicho anillo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por carboxilo o (alcoxi C1-7)-carbonilo, fenilalquilo C1-7, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7.
    50 18. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que R5 es hidrógeno.
  16. 19. Compuestos según la reivindicación 1 que tienen la fórmula
    imagen1
    en la que
    R1a, R1b, R1c, R1d y R1e con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, halógeno, halogeno-alquilo C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y halogenoalcoxi C1-7;
    R2
    se elige entre el grupo formado por alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7 y triazolil-alquilo C1-7; R3
    es hidrógeno o alquilo C1-7; R4
    es un anillo heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolinilo y 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, dicho anillo heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, fenilo, piridilo, pirrolidinilo, feniloxi y fenil-alcoxi C1-7;
    R5 es hidrógeno o metilo;
    y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  17. 20. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por:
    3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-3-fenil-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-etoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-pentan-2-ol, 3-(2-cloro-4-propoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-hexan-2-ol, 3-(2,3-dicloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-(2,5-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 1,1,1-trifluor-3-fenil-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-2-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-heptan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-hexan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-pentan-2-ol, 4-ciclopropil-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3-(2-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3-(3,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3-(2,3-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3-(3-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-3-il-4-[1,2,4]triazol-1-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-hexan-2-ol, 3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-hexan-2-ol, 1,1,1-trifluor-3-(2-metoxi-fenil)-2-piridin-4-il-hexan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-hexan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-pirazin-2-il-butan-2-ol, 1,1,1-trifluor-3-(2-metoxi-fenil)-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 3-(2-cloro-6-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-3-o-tolil-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridazin-4-il-butan-2-ol, 1,1,1-trifluor-3-(2-fenoxi-fenil)-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metoxi-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, (2S,3S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, (2R,3R)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(2-cloro-6-metoxi-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-butan-2-ol,
    2-(2-cloro-6-metil-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-3-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-pirimidin-4-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-butan-2-ol, 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-metoxi-1-trifluormetil-propil]-piridina, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-6-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinoxalin-6-il-butan-2-ol, 2-(2-benciloxi-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-butan-2-ol, 2-benzotiazol-6-il-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinoxalin-2-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-tiazol-2-il-butan-2-ol, 7-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tert-butilo, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-pirimidin-5-il-butan-2-ol, 2-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-3-il-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinoxalin-2-il-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-6-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-pirrolidin-1-il-piridin-2-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, (2S,3S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-6-il-butan-2-ol, (2R,3R)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-6-il-butan-2-ol, 3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenol, 3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenol, 3-(4-benciloxi-2-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-iloxi}-acético, ácido 4-cloro-3-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(6-metil-pirazin-2-il)-propil]-benzoico, 3-[2-cloro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, {3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenoxi}-acetato de tert-butilo, ácido {3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenoxi}-acético, 2-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-acetamida, 3-{2-cloro-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenil}-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, {3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-acetato de tert-butilo, acetato de 2-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-etilo, (2-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-etil)-carbamato de tert-butilo, 3-[2-cloro-4-(2,2-difluor-etoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-[2-cloro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-[2-cloro-4-([1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-[2-cloro-4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-[2-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-[4-(2-amino-etoxi)-2-cloro-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-[2-cloro-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-[2-cloro-4-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metoxi-piridin-4-il)-butan-2-ol, 1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-3-naftalen-1-il-butan-2-ol, 2-(6-cloro-pirazin-2-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-isoquinolin-5-il-butan-2-ol, 2-cinolin-4-il-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(1-fenetil-1H-pirazol-4-il)-butan-2-ol, 2-(6-cloro-piridin-3-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridina-2-carbonitrilo, 3-(2-cloro-4-fenetiloxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-piridin-4-il-propil)-fenol, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(3-isopropil-3H-benzotriazol-5-il)-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-2-cinolin-4-il-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-cloro-4-(2-cinolin-4-il-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil)-fenol, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-butan-2-ol, 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-propil)-fenol, 2-(2-cloro-piridin-4-il)-3-{2-cloro-4-[3-((1H)-tetrazol-5-il)-propoxi]-fenil}-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-hidroximetil-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, ácido {3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenil}-acético, ácido 3-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenil}-propiónico, 3-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 4-cloro-3-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-5,5,5-trifluor-4-hidroxi-4-(6-metil-pirazin-2-il)-pentanoato de metilo, ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-5,5,5-trifluor-4-hidroxi-4-(6-metil-pirazin-2-il)-pentanoico, 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1H-piridin-2-ona, {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-iloxi}-acetato de metilo, {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-2-oxo-2H-piridin-1-il}-acetato de metilo, ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-2-oxo-2H-piridin-1-il}-acético, 2-{4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-iloxi}-acetamida, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-[2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-4-il]-butan-2-ol, {4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-iloxi}-acetonitrilo, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-4-il]-butan-2-ol, 2-{4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-iloxi}-1-morfolin-4-il-etanona, 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluor-3-hidroxi-3-(6-metil-pirazin-2-il)-butil]-benzoato de etilo, ácido 4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluor-3-hidroxi-3-(6-metil-pirazin-2-il)-butil]-benzoico, 4-cloro-3-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(6-metil-pirazin-2-il)-propil]-benzoato de metilo, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenol, 2-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-2-metil-propionamida, 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-benzoato de metilo, 4-[2-(2-cloro-4-metoxicarbonil-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridina-2-carboxilato de metilo, ácido 3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-benzoico, ácido 4-[2-(4-carboxi-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridina-2-carboxílico, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-yodo-piridin-4-il)-butan-2-ol, 4-{4-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoato de etilo, ácido 4-{4-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoico, 3-{4-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoato de metilo, ácido 3-{4-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoico, 3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-yodo-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-{4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoato de metilo, 5-{4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-2-fluor-benzonitrilo, ácido 3-{4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoico, 4’-[2-(2-cloro-4-trifluormetanosulfoniloxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil4-carboxilato de etilo, ácido 4’-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxílico, 2-cloro-5-{4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoato de etilo, 5-{4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-2-fluor-benzoato de etilo, ácido 5-{4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-2-fluor-benzoico, ácido 2-cloro-5-{4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridin-2-il}-benzoico, 4’-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxilato de etilo, ácido 4’-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxílico, ácido 4’-[2-(2-cloro-4-etoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxílico, 1,1,1-trifluor-3-(6-metoxi-4-metil-piridin-3-il)-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-3-quinolin-3-il-butan-2-ol, 3-(3,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 1,1,1-trifluor-3-(4-metoxi-fenil)-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 1,1,1-trifluor-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 3-(2,4-difluor-fenil)-1,1,1-trifluor-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 1,1,1-trifluor-3-(2-metoxi-naftalen-1-il)-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 1,1,1-trifluor-3-naftalen-2-il-2-piridin-4-il-butan-2-ol, 3-(2-cloro-4-dialilamino-fenil)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol, N-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenil}-metanosulfonamida, N-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenil}-benzamida, 3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(6-cloro-piridin-3-il)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol,
    ácido 5-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridina-2-carboxílico, ácido 4-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-piridina-2-carboxílico, 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-2,2,2-trifluor-1-quinolin-3-il-etanol,
    5 1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-2,2,2-trifluor-1-quinolin-3-il-etanol, 1-(2-cloro-piridin-4-il)-1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-2,2,2-trifluor-etanol, 2-(2-cloro-piridin-4-il)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-3-metil-butan-2-ol, 3-(4-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-3-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-butan-2-ol, 3-(2,6-dicloro-piridin-3-il)-1,1,1-trifluor-2-(5-metil-pirazin-2-il)-butan-2-ol,
    10 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-3-il-butan-2-ol, 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenol, 3-[2-cloro-4-(4-metanosulfonil-benciloxi)-fenil]-1,1,1-trifluor-2-quinolin-3-il-butan-2-ol, bencenosulfonato de 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenilo, 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-isoquinolin-5-il-butan-2-ol,
    15 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-isoquinolin-5-il-1-metil-propil)-fenol, 3-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-quinolina-6-carbonitrilo, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(5-fluor-1H-indol-3-il)-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(1-fenil-1H-indazol-5-il)-butan-2-ol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-[1-(3-metoxi-fenil)-1H-indazol-5-il]-butan-2-ol,
    20 3-{5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-indazol-1-il}-fenol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-[1-(2-metoxi-fenil)-1H-indazol-5-il]-butan-2-ol, 2-{5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-indazol-1-il}-fenol, 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-indazol-5-il]-butan-2-ol, 4-{5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-indazol-1-il}-fenol,
    25 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-butan-2-ol, 5-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1H-piridin-2-ona, 5-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona, 4-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-3-fluor-benzo
    30 nitrilo, 3-cloro-4-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-benzonitrilo, 5-{2-[2-cloro-4-(4-fluor-3-metoxi-fenoxi)-fenil]-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{2-[2-cloro-4-(4-fluor-3-hidroxi-fenoxi)-fenil]-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona,
    35 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-etil-1H-piridin-2-ona, 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona, 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-butan-2-ol, 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1H-piridin-2-ona,
    40 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-etil-1H-piridin-2-ona, 5-[2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-[2-(2,3-dicloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-[2-(2,3-dicloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-[2-(2-cloro-5-fluor-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona,
    45 y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  18. 21. Un proceso de obtención de los compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20, dicho proceso consiste en:
    50 tratar un compuesto de la fórmula II
    imagen1
    en la que A, n, de R1a a R1e, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente, con trifluormetiltrimetilsilano y un fluoruro adecuado para obtener un compuesto de la fórmula Ia
    imagen1
    en la que R5 es hidrógeno, y, si se desea, alquilar el compuesto de la fórmula Ia con yoduro de metilo en presencia de una base, por ejemplo NaH, obteniéndose un compuesto de la fórmula Ib
    5 en la que R5 es metilo, y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable. imagen1
  19. 22. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 así como un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
    10 23. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 22 para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con la modulación del receptor de glucocorticoides.
  20. 24. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para el uso como sustancias
    terapéuticamente activas. 15
  21. 25. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con la modulación del receptor de glucocorticoides.
    20 26. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o la prevención de la diabetes.
  22. 27. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para el uso como sustancias
    terapéuticamente activas en combinación con otro fármaco antidiabético. 25
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