ES2360726T3 - Agonistas del receptor de niacina, composiciones que contienen dichos compuestos y procedimientos de tratamiento. - Google Patents

Agonistas del receptor de niacina, composiciones que contienen dichos compuestos y procedimientos de tratamiento. Download PDF

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Subharekha Raghavan
Steven L. Colletti
Fa-Xiang Ding
Hong Shen
James R. Tata
Ashley Rouse Lins
Abigail Lee Smenton
Weichun Chen
Darby Rye Schmidt
George Scott Tria
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Abstract

Se desvela un compuesto representado por la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo en la que: X representa CH2, O, S, S(O), SO2 o NH, de tal forma que cuando X representa NH, el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con R 6 , C(O)R 6 o SO2R 6 , en los que: R 6 representa alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 0-3 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo que consiste en: Oalquilo C1-3, OH, NH2, NHalquilo C1-3, N(alquilo C1­ 3)2, CN, Hetci, Arilo y HAR, estando además dichos Arilo y HAR opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo que consiste en: grupos OH, NH2, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3 y haloalcoxi C1-3; cada uno de a y b es un número entero 1, 2 ó 3, de tal forma que la suma de a y b es 2, 3 ó 4; el anillo A representa un arilo de 6-10 miembros, un heteroarilo de 5-13 miembros o un grupo heterocíclico parcialmente aromático, conteniendo dicho heteroarilo y dicho grupo heterocíclico parcialmente aromático al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), S(O)2 y N, y conteniendo opcionalmente 1 heteroátomo más seleccionado entre O y S, y conteniendo opcionalmente 1-3 átomos más de N, estando presentes hasta 5 heteroátomos; cada R 2 y R 3 es independientemente H, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, Oalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, OH o F; n representa un número entero de 1 a 5; cada R 4 es H o se selecciona independientemente entre halo y R 6 ; R 5 representa -CO2H, o -C(O)NHSO2R e en el que R e representa alquilo C1-4 o fenilo, estando cada uno de dicho alquilo C1-4 y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales se seleccionan entre halo y alquilo C1-3, y 1-2 de los cuales se seleccionan entre el grupo que consiste en: Oalquilo C1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, OH, NH2 y NHalquilo C1-3; y cada R 1 es H o se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: a) halo, OH, CO2H, CN, NH2, S(O)0-2R e , C(O)R e , OC(O)R e y CO2R e , en los que R e es como se ha definido anteriormente; b) alquilo C1-6 y Oalquilo C1-6, estando cada uno de dicho alquilo C1-6 y la parte alquilo de Oalquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, CO2H, CO2alquilo C1-4, CO2haloalquilo C1-4, OC2alquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2, Hetci y CN; c) NHalquilo C1-4 y N(alquilo C1-4)2, cuyas partes alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado en (b) anteriormente; d) C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, C(O)Hetci, C(O)NHOalquilo C1-4 y C(O)N(alquil C1­ 4)(Oalquilo C1-4), cuyas partes alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado en (b) anteriormente; e) NR'C(O)R", NR'SO2R", NR'CO2R" y NR'C(O)NR"R"' en los que: R' representa H, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3, R" representa (a) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos, 0-4 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo que consiste en: Oalquilo C1-6, OH, CO2H, CO2alquilo C1-4, CO2haloalquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2, CN, Hetci, Arilo y HAR, estando además dichos Hetci, Arilo y HAR opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4; (b) cada Hetci, Arilo o HAR está opcionalmente sustituido con 1-3 miembros seleccionados entre el grupo que consiste en: grupos halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; y R"' representa H o R"; f) fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo Hetci unido a cualquier átomo disponible del anillo y cada uno está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales se seleccionan entre grupos halo, alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3, y 1-2 de los cuales se seleccionan entre grupos Oalquilo C1-3 y haloOalquilo C1-3, y 0-1 de los cuales se selecciona entre el grupo que consiste en: i) OH; CO2HCN; NH2 y S(O)0-2R e en el que R e es como se ha descrito anteriormente; ii) NHalquilo C1-4 y N(alquilo C1-4)2, cuyas partes alquilo están opcionalmente sustituidas con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, CO2H, CO2alquilo C1­ 4, CO2haloalquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2 y CN; iii) C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, C(O)NHOalquilo C1-4 y C(O)N(alquil C1­ 4)(Oalquilo C1-4), cuyas partes alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado en b) anteriormente; y iv) NR'C(O)R", NR'SO2R", NR'CO2R" y NR'C(O)NR"R"' en los que R', R" y R"' son como se han descrito anteriormente; HAR es un sistema de anillos aromático, mono-, bicíclico o tricíclico, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), SO2 y N, en el que cada anillo contiene de 5 a 6 átomos; y Hetci es un anillo o un sistema de anillos mono- o bicíclico, saturado o parcialmente saturado, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, S y O, en el que cada uno de dichos anillos tiene de 3 a 10 átomos y en el que el punto de unión puede ser carbono o nitrógeno.

Description

Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a compuestos cicloalcano, a sus derivados, a composiciones que contienen dichos compuestos y a procedimientos de tratamiento o prevención en un mamífero relacionados con dislipidemias. La dislipidemia es una afección en la que existen anomalías de lípidos en suero. Niveles elevados de colesterol y bajos de lipoproteína de alta densidad (HDL) son factores de riesgo independientes para la aterosclerosis asociada con un riesgo, más elevado de lo normal, al desarrollo de ateroesclerosis y enfermedades cardiovasculares. Los factores que se sabe que afectan al colesterol en suero incluyen predisposición genética, dieta, peso corporal, grado de actividad física, edad y sexo. Aunque el colesterol en cantidades normales es un componente básico vital para las membranas celulares y moléculas orgánicas esenciales tales como esteroides y ácidos biliares, se sabe que el colesterol en exceso contribuye a desarrollar enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, el colesterol, a través de su relación con células espumosas, es un componente principal de placas que se acumulan en las arterias coronarias, produciendo la enfermedad cardiovascular denominada aterosclerosis.
Terapias tradicionales para reducir el colesterol incluyen medicaciones tales como estatinas (que reducen la producción de colesterol por el organismo). Más recientemente, el valor de la nutrición y complementos nutricionales para reducir el colesterol en sangre ha recibido especial atención. Por ejemplo, compuestos dietéticos tales como fibra soluble, vitamina E, soja, ajo, ácidos grasos omega 3 y niacina han recibido especial atención y financiación para la investigación.
La niacina o ácido nicotínico (ácido piridina-3- carboxílico) es un fármaco que reduce sucesos coronarios en pruebas clínicas. Se conoce comúnmente por su efecto elevando niveles en suero de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Cabe destacar que, la niacina también tiene un efecto benéfico sobre otros perfiles de lípidos. Específicamente, reduce lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y triglicéridos (TG). Sin embargo el uso clínico del ácido nicotínico está limitado por diversos efectos secundarios adversos que incluyen vasodilatación cutánea, algunas veces denominado sofoco.
A pesar de la atención centrada en medios tradicionales y alternativos para controlar el colesterol en suero, los triglicéridos en suero y similares, una parte significativa de la población presenta niveles de colesterol total superiores a aproximadamente 200 mg/dl y son por tanto candidatos para la terapia de dislipidemia. Sigue existiendo por tanto una necesidad en la técnica para desarrollar compuestos, composiciones y procedimientos alternativos para reducir el colesterol total, triglicéridos en suero y similares y elevar el HDL.
La presente invención se refiere a compuestos que se ha descubierto que tienen efectos modificando los niveles de lípidos en suero.
La invención por tanto proporciona composiciones para efectuar la reducción del colesterol total y concentraciones de triglicéridos y elevar el HDL, de acuerdo con los procedimientos descritos.
Por consiguiente un objeto de la presente invención es proporcionar un agonista del receptor del ácido nicotínico que pueda usarse para tratar dislipidemias, aterosclerosis, diabetes, síndrome metabólico y afecciones relacionadas minimizando al mismo tiempo los efectos adversos que están asociados al tratamiento con niacina.
Otro objeto más es proporcionar una composición farmacéutica para su uso oral.
Estos y otros objetos resultarán visibles a partir de la descripción proporcionada en el presente documento.
Los documentos WO2006/052555, WO2006/057922 y WO2005/016870 describen agonistas de receptores de niacina estructuralmente diferentes.
Sumario de la invención
Se desvela un compuesto representado por la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:
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X representa CH2, O, S, S(O), SO2 o NH, de tal forma que cuando X representa NH, el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con R6, C(O)R6 o SO2R6, en los que:
R6 representa alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 0-3 de los cuales son halo, y 0-1 de los
5 cuales se seleccionan entre el grupo que consiste en: Oalquilo C1-3, OH, NH2, NHalquilo C1-3, N(alquilo C1-3)2, CN, Hetci, Arilo y HAR, estando HAR con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son dicho Arilo y estando además HAR opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo que consiste en: grupos OH, NH2, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3 y haloalcoxi C1-3; cada uno de a y b es un número entero 1, 2 ó 3, de tal forma que la suma de a yb es 2, 3 ó 4;
el anillo A representa un arilo de 6-10 miembros, un heteroarilo de 5-13 miembros o un grupo heterocíclico parcialmente aromático, conteniendo dicho heteroarilo y dicho grupo heterocíclico parcialmente aromático al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), S(O)2 y N, y conteniendo opcionalmente 1 heteroátomo más seleccionado entre O y S, y conteniendo opcionalmente 1-3 átomos más de N, estando presentes hasta 5
15 heteroátomos; cada R2 y R3 es independientemente H, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, Oalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, OH o F; n representa un número entero de 1 a 5; cada R4 es H o se selecciona independientemente entre halo y R6; R5 representa -CO2H,
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o -C(O)NHSO2Rc en el que Rc representa alquilo C1-4 o fenilo, estando cada uno de dicho alquilo C1-4 y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales se seleccionan entre halo y alquilo C1-3, y 1-2 de los cuales se seleccionan entre el grupo que consiste en: Oalquilo C1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, OH, NH2 y NHalquilo C1-3;
25 y cada R1 es H o se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
a) halo, OH, CO2H, CN, NH2, S(O)0-2Re, C(O)Re, OC(O)Re y CO2Re, en los que Re es como se ha definido anteriormente; b) alquilo C1-6 y Oalquilo C1-6, estando cada uno de dicho alquilo C1-6 y la parte alquilo de Oalquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, CO2H, CO2alquilo C1-4, CO2haloalquilo C1-4, OC2alquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2, Hetci y CN; c) NHalquilo C1-4 y N(alquilo C1-4)2, cuyas partes alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado en (b) anteriormente; d) C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, C(O)Hetci, C(O)NHOalquilo C1-4 y C(O)N(alquil C1
35 4)(Oalquilo C1-4), cuyas partes alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado en (b) anteriormente; e) NR'C(O)R", NR'SO2R", NR'CO2R" y NR'C(O)NR"R"' en los que:
R' representa H, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3, R" representa (a) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos, 0-4 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo que consiste en: Oalquilo C1-6, OH, CO2H, CO2alquilo C1-4, CO2haloalquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2, CN, Hetci, Arilo y HAR, estando además dichos Hetci, Arilo y HAR opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4;
(b) cada Hetci, Arilo o HAR está opcionalmente sustituido con 1-3 miembros seleccionados entre el
45 grupo que consiste en: grupos halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; y R"' representa H o R";
f) fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo Hetci unido a cualquier átomo disponible del anillo y cada uno está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales se seleccionan entre grupos halo, alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3, y 1-2 de los cuales se seleccionan entre grupos Oalquilo C1-3 y haloOalquilo C1-3, y 0-1 de los cuales se selecciona entre el grupo que consiste en:
i) OH; CO2HCN; NH2 y S(O)0-2Re en el que Re es como se ha descrito anteriormente; ii) NHalquilo C1-4 y N(alquilo C1-4)2, cuyas partes alquilo están opcionalmente sustituidas con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, CO2H, CO2alquilo C14, CO2haloalquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2 y CN;
iii) C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, C(O)NHOalquilo C1-4 y C(O)N(alquil C14)(Oalquilo C1-4), cuyas partes alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado en b) anteriormente; y iv) NR'C(O)R", NR'SO2R", NR'CO2R" y NR'C(O)NR"R"' en los que R', R" y R"' son como se han descrito anteriormente;
HAR es un sistema de anillos aromático, mono-, bicíclico o tricíclico, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O S, S (O), SO2 y N, en el que cada anillo contiene de 5 a 6 átomos; y Hetci es un anillo o un sistema de anillos mono- o bicíclico, saturado o parcialmente saturado, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, S y O, en el que cada uno de dichos anillos tiene de 3 a 10 átomos y en el que el punto de unión puede ser carbono o nitrógeno.
Descripción detallada de la invención
La invención se describe con detalle en el presente documento usando los términos que se definen a continuación, a menos que se indique otra cosa.
"Alquilo", así como otros grupos que tienen el prefijo "alc", tales como alcoxi, alcanoílo y similares, se refiere a cadenas de carbono que pueden ser lineales, ramificadas o cíclicas, o combinaciones de los mismos, que contienen el número indicado de átomos de carbono. Si no se especifica ningún número, se entienden 1-6 átomos de carbono para lineal y 3-7 átomos de carbono para grupos alquilo ramificados. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y similares. Cicloalquilo es un subconjunto de alquilo; si no se especifica ningún número de átomos, se entiende 3-7 átomos de carbono, formando 1-3 anillos carobcíclicos, que están condensados. "Cicloalquilo" también incluye anillos monocíclicos condensados con un grupo arilo en el que el punto de unión está en la parte no aromática. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, indanilo y similares. Haloalcoxi y haloOalquilo se usan indistintamente y se refieren a grupos alquilo sustituidos con halo unidos a través del átomo de oxígeno. Haloalquilo y haloalcoxi incluyen grupos alquilo y alcoxi mono-sustituidos así como sustituidos en múltiples ocasiones, hasta alquilo y alcoxi perhalo-sustituidos. Por ejemplo, se incluyen trifluorometilo y trifluorometoxi.
"Alquenilo" se refiere a cadenas de carbono que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas, o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo y similares.
"Alquinilo" se refiere a cadenas de carbono que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas, o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propargilo, 3metil-1-pentinilo, 2-heptinilo y similares.
"Arilo" (Ar) se refiere a anillos aromáticos mono- y bicíclicos que contienen 6-10 átomos de carbono. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo, naftilo, indenilo y similares.
"Heteroarilo" (HAR) a menos que se indique otra cosa, se refiere a sistemas de anillos aromáticos mono-, bicíclicos y tricíclicos, que contienen al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), SO2 y N, en el que cada anillo contiene de 5 a 6 átomos. Los grupos HAR pueden contener 5-14, preferentemente 5-13, átomos. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, pirrolilo, isoxazolilo, isothtiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, furo(2,3-b)piridilo, benzoxazinilo, tetrahidrohidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, dihidroindolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, 2,3-dihidrofuro(2,3-b)piridilo y similares. Heteroarilo también incluye grupos carbocíclicos o heterocíclicos aromáticos condensados con heterociclos que son no aromáticos o parcialmente aromáticos, y que contienen opcionalmente un carbonilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo adicionales incluyen indolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo y grupos heterocíclicos aromáticos condensados con anillos de cicloalquilo. Los ejemplos también incluyen los siguientes: Heteroarilo también incluye dichos grupos en forma cargada, por ejemplo, piridinio.
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"Heterociclilo" (Hetci) a menos que se indique otra cosa, se refiere a anillos y sistemas de anillos mono- y bicíclicos
5 saturados y parcialmente saturados que contienen al menos un heteroátomo seleccionado entre N, S y O, en los que cada uno de dichos anillos tiene de 3 a 10 átomos en los que le punto de unión puede ser carbono o nitrógeno. Los ejemplos de "heterociclilo" incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotienilo y similares. Los heterociclos también pueden existir en formas tautoméricas, por ejemplo, 2- y 4-piridonas. Además, los heterociclos
10 incluyen dichos restos en forma cargada, por ejemplo, piperidinio.
"Halógeno" (Halo) incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
La expresión "en ausencia de sofoco sustancial" se refiere al efecto colateral que se observa normalmente cuando se administra ácido nicotínico en cantidades terapéuticas. El efecto de sofoco del ácido nicotínico normalmente surge con menor frecuencia y menor gravedad a medida que el paciente desarrolla tolerancia al fármaco a dosis 15 terapéuticas, pero el efecto de sofoco aún se produce en cierto grado y puede ser transitorio. Por lo tanto, "en ausencia de sofoco sustancial" se refiere a la gravedad reducida del sofoco cuando se produce, o a que, de otra forma, se producirían menos eventos de sofoco. Preferentemente, la incidencia del sofoco (relativo a niacina) se reduce en al menos aproximadamente un tercio, más preferentemente la incidencia se reduce a la mitad, y lo más preferentemente, la incidencia de sofoco reduce en aproximadamente dos tercios o más. De forma análoga, la
20 gravedad (relativa a niacina) se reduce preferentemente en al menos aproximadamente un tercio, más preferentemente al menos a la mitad, y lo más preferentemente en la menos aproximadamente dos tercios. Claramente, lo más preferible es una reducción del cien por cien en la incidencia y gravedad del sofoco, pero no es necesario.
Un aspecto de la invención se refiere a que se desvela un compuesto representado por la fórmula I:
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o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:
X representa CH2, O, S, S(O), SO2 o NH, de tal forma que cuando X representa NH, el átomo de nitrógeno 5 puede estar opcionalmente sustituido con R6, C(O)R6 o SO2R6, en los que:
R6 representa alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 0-3 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo que consiste en Oalquilo C1-3, OH, NH2, NHalquilo C1-3, N(alquilo C13)2, CN, Hetci, Arilo y HAR, estando además dichos Arilo y HAR opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo que consiste en grupos OH,
10 NH2, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3 y haloalcoxi C1-3;
cada uno de a y b es un número entero 1, 2 ó 3, de tal forma que la suma de a y b es 2, 3 ó 4;
el anillo A representa un arilo de 6-10 miembros, un heteroarilo de 5-13 miembros o un grupo heterocíclico parcialmente aromático, conteniendo dicho heteroarilo y dicho grupo heterocíclico parcialmente aromático al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S, S (O), S(O)2 y N, y conteniendo opcionalmente 1 heteroátomo
15 más seleccionado entre O y S, y conteniendo opcionalmente 1-3 átomos más de N, estando presentes hasta 5 heteroátomos;
cada R2 y R3 es independientemente H, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, Oalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, OH o F;
n representa un número entero de 1 a 5;
cada R4 es H o se selecciona independientemente entre halo y R6;
20 R5 representa -CO2H,
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o -C(O)NHSO2Re en el que Re representa alquilo C1-4 o fenilo, estando cada uno de dicho alquilo C1-4 y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales se seleccionan entre halo y alquilo C1-3, y 1-2 de los cuales se seleccionan entre el grupo que consiste en: Oalquilo C1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, OH, NH2 y
25 NHalquilo C1-3;
y cada R1 es H o se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
a) halo, OH, CO2H, CN, NH2, S(O)0-2Re, C(O)Re, OC(O)Re y CO2Re, en los que Re es como se ha definido anteriormente; b) alquilo C1-6 y Oalquilo C1-6, estando cada uno de dicho alquilo C1-6 y la parte alquilo de Oalquilo C1-6
30 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, CO2H, CO2alquilo C1-4, CO2haloalquilo C1-4, OCO2alquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C14)2, Hetci y CN; c) NHalquilo C1-4 y N(alquilo C1-4)2, cuyas partes alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado en (b) anteriormente;
35 d) C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, C(O)Hetci, C(O)NHOalquilo C1-4 y C(O)N(alquil C14)(Oalquilo C1-4), cuyas partes alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado en (b) anteriormente; e) NR'C(O)R", NR'SO2R", NR'CO2R" y NR'C(O)NR"R"' en los que:
R' representa H, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3, R" representa (a) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos, 0-4 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo que consiste en: Oalquilo C1-6, OH, CO2H, CO2alquilo C1-4, CO2haloalquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2, CN, Hetci, Arilo y HAR, estando además dichos Hetci, Arilo y HAR opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4; o
(b) cada Hetci, Arilo o HAR está opcionalmente sustituido con 1-3 miembros seleccionados entre el grupo que consiste en: grupos halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; y R"' representa H o R";
f) fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo Hetci unido a cualquier átomo disponible del anillo y estando cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales se seleccionan entre grupos halo, alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3, y 1-2 de los cuales se seleccionan entre grupos Oalquilo C1-3 y haloOalquilo C1-3, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo que consiste en:
i) OH; CO2HCN; NH2 y S(O)0-2Re donde Re es como se ha descrito anteriormente; ii) NHalquilo C1-4 y N(alquilo C1-4)2, cuyas partes alquilo están opcionalmente sustituidas con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, CO2H, CO2alquilo C14, CO2haloalquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2 y CN; iii) C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, C(O)NHOalquilo C1-4 y C(O)N(alquil C14)(Oalquilo C1-4), cuyas partes alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado en b) anteriormente; y iv) NR'C(O)R", NR'SO2R", NR'CO2R" y NR'C(O)NR"R"' en los que R', R" y R"' son como se han descrito anteriormente.
Un aspecto de la invención que es de interés se refiere a un compuesto de fórmula I en la que hasta 4 restos R2 y R3 se seleccionan entre el grupo que consiste en: alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, Oalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, OH y F, y cualquier resto R2 y R3 restante representa H.
Otro subconjunto de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que el anillo A es un grupo fenilo o naftilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un grupo heteroarilo bicíclico o tricíclico de 9-13 miembros. Dentro de este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definen con respecto a la fórmula I.
Más particularmente, un subconjunto de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en: fenilo; naftilo;
HAR que es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en: pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, furo(2,3-b)piridilo, benzoxazinilo, tetrahidrohidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, dihidroindolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, 2,3-dihidrofuro(2,3b)piridilindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, o un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en: Aún más particularmente, un aspecto de la invención que es de interés se refiere a un compuesto de fórmula I en la que el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en: fenilo; naftilo;
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HAR que es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en: isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, tienilo, benzotiazolilo, o un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en:
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Dentro de este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definen con respecto a la fórmula I.
Otro subconjunto de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que cada R1 es H o se 5 selecciona entre el grupo que consiste en:
a) halo, OH, CN, NH2 y S(O)0-2Re en el que Re es metilo o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo; b) alquilo C1-3 y Oalquilo C1-3, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, NH2, NHalquilo C1-4 y CN; c) NR'SO2R" y NR'C(O)NR"R"' en los que:
10 R' representa H, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3, R" representa (a) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos, 0-4 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo que consiste en: Oalquilo C1-6, OH, CO2H, CO2alquilo C1-4, CO2haloalquilo C1-4, OCO2alquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2, CN, Hetci, Arilo y HAR, estando además dichos Hetci, Arilo y HAR opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos seleccionados entre: halo,
15 alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4;
(b) Hetci, Arilo o HAR, estando dichos Arilo y HAR opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos seleccionados entre: halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; y R'" representa H o R"; y
d) fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterocíclico unido a cualquier punto disponible y estando
20 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son grupos halo, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3, 1-2 de los cuales son grupos Oalquilo C1-3 o haloOalquilo C1-3, y 1 de los cuales se selecciona entre el grupo que consiste en:
i) OH; CO2HCN; NH2 y S(O)0-2Re en el que Re es como se ha descrito anteriormente; ii) NHalquilo C1-4, cuya parte alquilo está opcionalmente sustituida con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1 de los cuales se selecciona entre: OH, CO2H, CO2alquilo C1-4, CO2haloalquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2 y CN;
5 iii) C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4 y C(O)N(alquilo C1-4)2, cuyas partes alquilo están opcionalmente sustituidas como se a indicado en (b) anteriormente; y iv) NR'C(O)R" y NR'SO2R" en los que R' y R" son como se han descrito anteriormente. Dentro de este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definen con respecto a la fórmula I.
En particular, otro subconjunto de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que cada R1 es H o se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) halo, OH, CN y NH2; b) alquilo C1-3 y Oalquilo C1-3, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, NH2, NHalquilo C1-4 y CN; c) fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterocíclico unido a cualquier punto disponible y estando
15 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son grupos halo, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3, 1-2 de los cuales son grupos Oalquilo C1-3 o haloOalquilo C1-3, y 1 de los cuales se selecciona entre el grupo que consiste en:
i) OH, CN y NH2. Dentro de este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definen con respecto a la fórmula I.
Otro subconjunto de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que a y b son 1 ó 2, de tal forma que la suma de a y b es 2 ó 3, Dentro de este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definen con respecto a la fórmula I.
Otro subconjunto de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que X representa O S, N o CH2. Dentro de este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definen con respecto a
25 la fórmula I.
Más particularmente, otro subconjunto de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que X representa O o CH2. Dentro de este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definen con respecto a la fórmula I.
Otro subconjunto de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 son independientemente H, alquilo C1-3, OH o haloalquilo C1-3. Dentro de este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definen con respecto a la fórmula L.
Más particularmente, otro subconjunto de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 son independientemente H, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3. Dentro de este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definen con respecto a la fórmula I.
35 Más particularmente, un subconjunto de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 son independientemente H o metilo. Dentro de este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definen con respecto a la Fórmula I.
Otro subconjunto de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que n representa un número entero de 2 a 4. Dentro de este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definen con respecto a la fórmula I.
Más particularmente, un subconjunto de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que n es 2. Dentro de este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definen con respecto a la fórmula I.
Otro subconjunto de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que cada R4 es H o se
45 selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo y 0-1 grupos Oalquilo C1-3. Dentro de este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definen con respecto a la fórmula I.
Otro subconjunto de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que cada R4 es H o se selecciona independientemente entre halo o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo. Dentro de este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definen con respecto a la fórmula I.
Otro subconjunto de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que R5 representa -CO2H. Dentro de este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se definen con respecto a la fórmula I.
Un subconjunto particular de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en la que:
el anillo A es un grupo fenilo o naftilo, un grupo heteroarilo monocílico de 5-6 miembros o un grupo heteroarilo bicíclico o tricíclico de 9-13 miembros; cada R1 es H o se selecciona entre el grupo que consiste en:
5 a) halo, OH, CN, NH2 y S(O)0-2Re en el que Re es metilo o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo; b) alquilo C1-3 y Oalquilo C1-3, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, NH2, NRalquilo C1-4 y CN; c) NR'SO2R" y NR'C(O)NR"R'" en los que:
10 R' representa H, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3, R" representa (a) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos, 0-4 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo que consiste en: Oalquilo C1-6, OH, CO2H, CO2alquilo C1-4, CO2haloalquilo C1-4, OC2alquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2, CN, Hetci, Arilo y HAR, estando además dichos Hetci, Arilo y HAR opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos halo, alquilo C1-4,
15 alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; (b) Hetci, Arilo o HAR, estando además dichos Arilo y HAR opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; y R"' representa H o R"; y
d) fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterocíclico unido a cualquier punto disponible y
20 estando opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son grupos halo, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3, 1-2 de los cuales son grupos Oalquilo C1-3 o haloOalquilo C1-3, y 1 de los cuales se selecciona entre el grupo que consiste en:
i) OH; CO2H; CN; NH2; S(O)0-2Re en el que Re es como se ha descrito anteriormente; ii) NHalquilo C1-4 cuya parte alquilo está opcionalmente sustituida con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son
25 halo y 1 de los cuales se selecciona entre: OH, CO2H, CO2alquilo C1-4, CO2haloalquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2 y CN; iii) C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, cuyas partes alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado en (b) anteriormente; y iv) NR'C(O)R" y NR'SO2R" en los que R' y R" son como se han descrito anteriormente;
30 a y b son 1 ó 2 de tal forma que la suma de a y b es 2 ó 3; X representa O o CH2; R2 y R3 son independientemente H, OH, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3; n representa 2; R4 es H o se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halo, alquilo C1-3 opcionalmente
35 sustituido con 1-3 grupos halo o 0-1 grupos Oalquilo C1-3; y R5 representa -CO2H.
Un subconjunto más particular de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en la que:
el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en:
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5 X representa CH2; cada R2 y R3 es independientemente H, OH o CH3; n representa 2; R4 es H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2OCH3; y R5 representa -CO2H.
10 Ejemplos representativos de especies que son de interés se muestran a continuación en la Tabla I. Dentro de este subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se han definido originalmente con respecto a la fórmula L
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También se incluyen sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
Muchos de los compuestos de fórmula I contienen centros asimétricos y, por lo tanto, pueden aparecer en forma de racematos mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Se incluyen todas estas formas isoméricas.
Además, los compuestos quirales que poseen un estereocentro de fórmula general I pueden resolverse en sus enantiómeros en presencia de un medio quiral usando procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Los compuestos quirales que poseen más de un estereocentro pueden separarse en sus diastereómeros en un medio quiral basándose en sus propiedades físicas usando procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Los diastereómeros individuales que se obtienen en forma racémica pueden resolverse en sus enantiómeros como se ha descrito anteriormente.
Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos pueden separarse para aislar enantiómeros individuales. La separación puede realizarse por procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos de Fórmula I con un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica, que después se separa en diastereómeros individuales por procedimientos convencionales, tales como cristalización fraccionada o cromatografía. La reacción de acoplamiento normalmente es la formación de sales usando un ácido o base enantioméricamente pura. Los derivados diastereoméricos pueden convertirse después en enantiómeros sustancialmente puros por escisión del residuo quiral añadido del compuesto diastereomérico.
La mezcla racémica de los compuestos de Fórmula I también puede separarse directamente por procedimientos cromatográficos usando fases estacionarias quirales, siendo estos procedimientos bien conocidos en la técnica.
Como alternativa, los enantiómeros de compuestos de Fórmula general I pueden obtenerse por síntesis estereoselectiva usando materiales de partida o reactivos ópticamente puros.
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento existen como tautómeros, que tienen diferentes puntos de unión para hidrógeno acompañados por uno o dos desplazamientos de dobles enlaces. Por ejemplo, una cetona y su forma de enol son tautómeros ceto-enol. O, por ejemplo, una 2-hidroxiquinolina puede residir en la forma tautomérica 2-quinolona. Se incluyen los tautómeros individuales, así como sus mezclas.
Información sobre la dosificación
Las dosificaciones de los compuestos de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos varían dentro de amplios límites. El régimen de dosificación y niveles específicos, en particular, para cualquier paciente dependerán de una diversidad de factores que incluyen la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, tasa de excreción, combinación del fármaco y de la gravedad de la afección del paciente. La consideración de estos factores se encuentra bien dentro de la competencia del médico habitualmente especializado con el fin de determinar la cantidad de dosificación terapéutica y profilácticamente eficaz necesaria para prevenir, contrarrestar o detener el avance de la afección. Generalmente, los compuestos se administrarán en cantidades que varían desde tan bajo como aproximadamente 0,01 mg/día a tan alto como aproximadamente 2000 mg/día, en dosis individuales o divididas. Una dosificación representativa es aproximadamente de 0,1 mg/día a aproximadamente 1 g/día. Inicialmente pueden usarse dosificaciones más bajas, y aumentar las dosificaciones hasta minimizar adicionalmente cualquiera de los efectos adversos. Se espera que los compuestos descritos en el presente documento se administren diariamente durante un tiempo apropiado para tratar
o prevenir la afección médica en cuestión que padece el paciente, que incluye un ciclo de terapia durante meses, años o la vida del paciente.
Terapia de combinación
Con los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse uno o más agentes activos adicionales. El agente o los agentes activos adicionales pueden ser compuestos o agentes modificadores de lípidos que tienen otras actividades farmacéuticas, o agentes que tienen efectos modificadores de lípidos y otras actividades farmacéuticas. Son ejemplos de agentes activos adicionales, que pueden usarse, los que incluyen, pero sin limitación, inhibidores de HMG-CoA reductasa, que incluyen estatinas en su forma ácida abierta lactonizada o dihidroxi y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de las mismas, que incluyen pero sin limitación, lovastatina (véase la patente de Estados Unidos Nº 4.342.767), simvastatina (véase la patente de Estados Unidos Nº 4.444.784), dihidroxi simvastatina en su forma ácida abierta, particularmente las sales de amonio o de calcio de la misma, pravastatina, particularmente la sal de sodio de la misma (véase la patente de Estados Unidos Nº 4.346.227), fluvastatina particularmente la sal de sodio de la misma (véase la patente de Estados Unidos Nº 5.354.772), atorvastatina, particularmente la sal del calcio de la misma (véase la patente de Estados Unidos Nº 5.273.995), pitavastatina denominada también NK-104 (véase la publicación internacional PCT número WO 97/23200) y rosuvastatina, conocida también como CRESTOR (véase la patente de Estados Unidos Nº 5.260.440); inhibidores de HMG-CoA sintasa, inhibidores de escualeno epoxidasa; inhibidores de escualeno sintetasa (conocidos también como inhibidores de escualeno sintasa), los inhibidores de acil-coenzima A: colesterol aciltransferasa (ACAT) incluyen inhibidores selectivos de ACAT-1 o ACAT-2 así como inhibidores duales de ACAT-1 y -2; inhibidores de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP); inhibidores de lipasa endotelial; secuestrantes de ácidos biliares; inductores de receptor de LDL; inhibidores de agregación plaquetaria; por ejemplo, antagonistas de receptores de glucoproteína IIb/IIIa de unión a fibrinógeno y aspirina; agonistas de receptores gamma activados por proliferadores de peroxisomas humanos (PPAR-gamma) incluyendo los compuestos normalmente denominados glitazonas, por ejemplo, pioglitazona y rosiglitazona e, incluyendo aquellos compuestos incluidos dentro de la clase estructural conocida como tiazolidino dionas así como los agonistas de PPAR-gamma fuera de la clase estructural tiazolidino diona; agonistas de PPAR-alfa tales como clofibrato, fenofibrato incluyendo fenofibrato micronizado y gemfibrozil; agonistas duales de PPAR alfa/gamma; vitamina B6 (conocida también como piridoxina) y sus sales farmacéuticamente aceptables tal como la sal de HCl; vitamina B12 (conocida también como cianocobalamina); ácido fólico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como, la sal de sodio y la sal de metilglucamina; vitaminas antioxidantes tales como vitamina C y E y beta caroteno; beta-bloqueadores; agonistas de angiotensina II, tales como losartan; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, tales como enalapril y captopril; inhibidores de renina, bloqueadores del canal de calcio tales como nifedipina y diltiazem; antagonistas de endotelina; agentes que potencian la expresión del gen ABCA1; compuestos que inhiben la proteína colesteril éster transferasa (CETP), compuestos que inhiben la proteína de activación 5-lipoxigenasa (FLAP), compuestos que inhiben la 5-lipoxigenasa (5-LO), ligandos del receptor X farnesoide (FXR) incluyendo tanto antagonistas como agonistas; ligandos del receptor X hepático (LXR)-alfa, ligandos del LXR-beta, compuestos bifosfonato, tales como, alendronato de sodio; inhibidores de cicloxigenasa-2, tales como rofecoxib y celecoxib y compuestos que atenúan la inflamación vascular.
En la presente invención también pueden usarse inhibidores de la absorción de colesterol. Dichos compuestos bloquean el movimiento del colesterol desde el lumen intestinal hacia el interior de los enterocitos de la pared del intestino delgado, reduciendo así los niveles de colesterol en suero. Se describen ejemplos de inhibidores de absorción del colesterol en las patentes de Estados Unidos Nº 5.846.966, 5.631.365, 5.767.115, 6.133.001, 5.886.171, 5.856.473, 5.756.470, 5.739.321, 5.919.672, y en la solicitudes PCT Nºs WO 00/63703, WO 00/60107, WO00/38725, WO00/34240, WO00/20623, WO97/45406, WO97/16424, WO97/16455 y WO95/08532. El inhibidor de absorción de colesterol más notable es ezetimibe, conocido también como 1-(3-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-(4fluorofenil)-3-hidroxipropil)]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetinona, descrito en las patentes de Estados Unidos Nºs
5.767.115 y 5.846.966.
Cantidades terapéuticamente eficaces de inhibidores de absorción de colesterol incluyen dosificaciones de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg.
Para pacientes diabéticos, los compuestos usados en la presente invención pueden administrarse con medicaciones convencionales para diabéticos. Por ejemplo, un paciente diabético que recibe tratamiento, como se describe en el presente documento, también puede tomar insulina o una medicación antidiabética oral. Un ejemplo de una medicación antidiabética oral útil en el presente documento es la metformina.
En el caso en el que estos agonistas de receptores de niacina induzcan algún grado de vasodilatación, se entiende que los compuestos de fórmula I puedan co-dosificarse con un agente supresor de vasodilatación. Por consiguiente, un aspecto de los procedimientos descritos en el presente documento se refiere al uso de un compuesto de fórmula I
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un compuesto que reduce el sofoco. Compuestos convencionales tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, otros AINE, inhibidores selectivos de COX-2 y similares son útiles en este aspecto, a dosis convencionales. Como alternativa, también son útiles antagonistas de DP. Las dosis de antagonistas de receptores de DP son tales que el antagonista de DP modula selectivamente el receptor DP sin modular sustancialmente el receptor de CRTH2. En particular, el antagonista del receptor de DP idealmente tiene una afinidad por el receptor de DP (es decir, Ki) que es al menos aproximadamente 10 veces más elevada (un valor Ki numéricamente inferior) que la afinidad por el receptor de CRTH2. Cualquier compuesto que interaccione selectivamente con DP de acuerdo con estas directrices se considera “selectivo” de DP. Esto concuerda con la solicitud de Estados Unidos Publicada Nº 2004/0229844A1 publicada el 18 de noviembre del 2004.
Dosificaciones para los antagonistas de DP, como se describe en el presente documento, que son útiles para reducir
o prevenir el efecto de sofoco en pacientes mamíferos, particularmente en seres humanos, incluyen dosificaciones que varían desde tan bajo como aproximadamente 0,01 mg/día a tan alto como aproximadamente 100 mg/día, administradas en dosis diarias únicas o dividas. Preferentemente las dosificaciones varían de aproximadamente 0,1 mg/día a tan alto como aproximadamente 1.0 g/día, en dosis diarias únicas o divididas.
Ejemplos de compuestos que son particularmente útiles para antagonizar selectivamente a receptores de DP y suprimir el efecto de sofoco incluyen los siguientes:
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así como las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y el antagonista de DP pueden administrarse juntos o secuencialmente en dosis sencillas o múltiples diarias, por ejemplo, dos, tres o cuatro
5 veces al día sin alejarse de la invención. Si se desea la liberación prolongada, tal como un producto de liberación prolongada que muestra un perfil de liberación que dura más allá de 24 horas, las dosificaciones pueden administrarse cada dos días. Sin embargo, se prefieren dosis diarias sencillas. Del mismo modo, pueden usarse dosificaciones por la mañana o por la tarde.
Sales y Solvatos
10 Sales y solvatos de los compuestos de fórmula I también se incluyen en la presente invención y numerosas sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del ácido nicotínico son útiles en este aspecto. Las sales de metales alcalinos, en particular, sodio y potasio, forman sales que son útiles como se describe en el presente documento. Del mismo modo los metales alcalinotérreos, en particular, calcio y magnesio, forman sales que son útiles como se describe en el presente documento. Diversas sales de aminas, tales como compuestos de amonio y amonio sustituidos también forman sales que son útiles como se describe en el presente documento. De manera similar, las formas solvatadas de los compuestos de fórmula I son útiles dentro de la presente invención. Los ejemplos incluyen el hemihidrato, mono-, di-, tri- y sesquihidrato.
Los compuestos usados en la presente invención pueden administrarse mediante cualquier vía de administración convencional. La vía de administración preferida es la oral.
Composiciones Farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden generalmente un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de composiciones orales adecuadas incluyen comprimidos, cápsulas, trocistos, pastillas para chupar, suspensiones, pastillas para chupar, suspensiones, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, jarabes y elixires. Los ejemplos de principios, vehículo incluyen diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, edulcorantes, saporíferos, colorantes, conservantes y similares. Los ejemplos de diluyentes incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio y fosfato de sodio. Los ejemplos de granulantes y disgregantes incluyen almidón de maíz y ácido algínico. Los ejemplos de agentes aglutinantes incluyen almidón, gelatina y goma arábiga. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico y talco. Los comprimidos pueden revestirse o no mediante técnicas conocidas. Dichos revestimientos pueden retrasar la disgregación y por tanto, la absorción en el tracto gastrointestinal y de este modo proporcionar una acción prolongada durante un periodo más largo.
Una realización interesante de la invención, es un comprimido o cápsula que se compone de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad que varía de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización de la invención, un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con otro agente terapéutico y el vehículo para formar un producto de combinación fijo. Este producto de combinación fijo puede ser un comprimido o una cápsula para su uso oral.
Más particularmente, en otra realización de la invención, un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg) y el segundo agente terapéutico (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg) se combinan con el vehículo farmacéuticamente aceptable, proporcionando un comprimido o una cápsula para su uso oral.
La liberación prolongada durante un periodo de tiempo más largo puede ser particularmente importante en la formulación. También puede usarse un material de acción retardada, tal como, gliceril monoestearato o gliceril diestearato. La forma de dosificación también puede revestirse mediante las técnicas descritas en las patentes de Estados Unidos Nº 4.256.108; 4.166.452 y 4.265.874 para formar cápsulas terapéuticas con sistema osmótico para liberación controlada.
Otras tecnologías de liberación controlada también están disponibles y se incluyen en el presente documento. Los principios típicos que son útiles para disminuir la liberación del ácido nicotínico en comprimidos de liberación prolongada incluyen diversos compuestos celulósicos, tales como metilcelulosa, etilcelulosa, propilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón y similares. En las formulaciones de liberación prolongada, también pueden usarse diversos materiales naturales y sintéticos. Los ejemplos incluyen ácido algínico y diversos alginatos, polivinilpirrolidona, tragacanto, goma de algarrobo, goma de guaro, gelatina, diversos alcoholes de cadena larga, tal como alcohol cetílico y cera de abeja.
Opcionalmente e incluso de mayor interés es un comprimido, como se ha descrito anteriormente, que se compone de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y que adicionalmente contiene un inhibidor de HMG Co-A reductasa, tal como simvastatina o atorvastatina. Esta realización particular opcionalmente también contiene el antagonista de DP.
Los intervalos de tiempo de liberación típicos para comprimidos de liberación prolongada, de acuerdo con la presente invención, varían de aproximadamente 1 a hasta aproximadamente 48 horas, preferentemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 24 horas, y más preferentemente de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 horas.
Las cápsulas de gelatina dura constituyen otra forma de dosificación sólida para el uso oral. Dichas cápsulas incluyen similarmente los principios activos mezclados con materiales vehículo como se ha descrito anteriormente. Las cápsulas de gelatina blanda incluyen los principios activos mezclados con disolventes miscibles en agua tales como propilen glicol, PEG y etanol o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
También se contemplan suspensiones acuosas que contienen el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, tragacanto y goma arábica, agentes dispersantes o humectantes, por ejemplo, lecitina; conservantes, por ejemplo, etil o n-propil para-hidroxibenzoato, colorantes, saporíferos, edulcorantes y similares.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan los principios activos en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno
o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión se ilustran por los ya mencionados anteriormente.
También pueden formularse jarabes y elixires.
Más particularmente, una composición farmacéutica que es de interés es un comprimido de liberación prolongada que se compone de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un antagonista del receptor de DP que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos de A a AJ, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Adicionalmente otra composición farmacéutica más interesante se compone de un compuesto de fórmula I o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un compuesto antagonista de DP seleccionado del grupo que consiste en los compuestos A, B, D, E, X, AA, AF, AG, AH, AI y AJ, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Adicionalmente otra composición farmacéutica que es particularmente más interesante se refiere a un comprimido de liberación prolongada que se compone de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un antagonista del receptor de DP seleccionado del grupo que consiste en los compuestos A, B, D, E, X, AA, AF, AG, AH, AI y AJ, y simvastatina o atorvastatina en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El término “composición”, además de incluir las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente, también incluye cualquier producto que se produzca, directa o indirectamente, a partir de la combinación, formación de complejos o agregación de cualquiera de dos o más de los principios activos o excipiente, o a partir de la disociación de uno o más de los principios, o a partir de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los principios. Por consiguiente, la composición farmacéutica de la presente invención incluye cualquier composición fabricada mezclando o, de otra manera, combinando los compuestos, cualquier principio (o principios) activo adicional y los excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un antagonista de DP en la fabricación de un medicamento. Este medicamento tiene los usos descritos en el presente documento.
Más particularmente, otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de un antagonista de DP y de un inhibidor de HMG Co-A reductasa, tal como simvastatina, en la fabricación de un medicamento. Este medicamento tiene los usos descritos en el presente documento.
Los compuestos de la presente invención tienen actividad anti-hiperlipidémica, causando reducciones del C-LDL, triglicéridos, lipoproteína(a), ácidos grasos libres y colesterol total y aumentos del C-HDL. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de dislipidemias. La presente invención también se refiere al tratamiento, prevención e inversión de ateroesclerosis y las otras enfermedades y afecciones descritas en el presente documento, por medio de la administración de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable en una cantidad que sea eficaz para tratar, prevenir o invertir dicha afección. En seres humanos, esto se consigue administrando un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad que es eficaz para tratar o prevenir dicha afección, previniendo, reduciendo o minimizando al mismo tiempo los efectos del sofoco en cuanto a frecuencia y/o gravedad.
Un aspecto interesante de la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento del organismo de un ser humano o de un animal mediante terapia.
Otro aspecto interesante de la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de aterosclerosis, dislipidemia, diabetes, síndrome metabólico o una afección relacionada en el organismo de un ser humano o de un animal.
Más particularmente, un aspecto interesante de la presente invención es un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de aterosclerosis, en un paciente humano que necesita dicho tratamiento, en una cantidad que es eficaz para el tratamiento de aterosclerosis en ausencia de sofoco sustancial.
Otro aspecto interesante de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso aumentando los niveles de HDL en suero, en un paciente humano que necesita dicho tratamiento, en una cantidad que es eficaz para elevar los niveles de HDL en suero.
Otro aspecto interesante de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una sal o solvato 5 farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de dislipidemia, en un paciente humano que necesita dicho tratamiento, en una cantidad que es eficaz para el tratamiento de dislipidemia.
Otro aspecto interesante de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la reducción de niveles de VLDL o LDL en suero, en un paciente humano que necesita dicho tratamiento, en una cantidad que es eficaz para reducir los niveles de VLDL o
10 LDL en suero en el paciente en ausencia de sofoco sustancial.
Otro aspecto interesante de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la reducción de niveles de triglicéridos en suero, en un paciente humano que necesita dicho tratamiento, en una cantidad que es eficaz para reducir los niveles de triglicéridos en suero.
15 Otro aspecto interesante de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la reducción de niveles de Lp(a) en suero, en un paciente humano que necesita dicho tratamiento, en una cantidad que es eficaz para reducir los niveles de Lp(a) en suero. Como se usa en el presente documento Lp(a) se refiere a lipoproteína(a).
Otro aspecto interesante de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una sal o solvato
20 farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de diabetes, en particular, diabetes de tipo 2, en un paciente humano que necesita dicho tratamiento, en una cantidad que es eficaz para el tratamiento de diabetes.
Otro aspecto interesante de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del síndrome metabólico, en un paciente
25 humano que necesita dicho tratamiento, en una cantidad que es eficaz para el tratamiento del síndrome metabólico.
Otro aspecto interesante de la invención se refiere se refiere a un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de aterosclerosis, dislipidemias, diabetes, síndrome metabólico o una afección relacionada, en un paciente humano que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
30 mismo y un antagonista del receptor de DP, administrándose dicha combinación en una cantidad que es eficaz para tratar aterosclerosis, dislipidemia, diabetes o una afección relacionada en ausencia de sofoco sustancial.
Otro aspecto interesante de la invención se refiere se refiere al compuesto y usos descritos anteriormente en los que los antagonistas del receptor de DP se seleccionan del grupo que consiste en compuestos de A a AJ y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
35 PROCEDIMIENTOS DE SÍNTESIS PARA COMPUESTOS DE FÓRMULA I
Se han preparado compuestos de Fórmula I por los siguientes esquemas de reacción representativos. Se entiende que para un experto en la materia de la síntesis orgánica son concebibles reactivos, condiciones u otras estrategias sintéticas similares a estas clases de estructuras. Por lo tanto, estos esquemas de reacción no deben interpretarse como limitación del alcance de la invención. Los sustituyentes son como se han definido anteriormente, a menos que
40 se indique otra cosa.
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Los compuestos de Fórmula I en la que X representa CH2, a y b son iguales a 1 y RCOOH representa:
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pueden prepararse como se ilustra en el Esquema 1 por tratamiento de 2-oxociclopentano-1-carboxilato de metilo 1 disponible en el mercado con acetato amónico en un disolvente polar tal como metanol o etanol para dar el 2-aminociclopent-1-en-1-carboxilato de metilo 2. La amina 2 puede acoplarse con el ácido apropiado en presencia de cloruro de metanosulfonilo (MsCl) y DMAP para dar la amida deseada 3. Finalmente, el éster puede saponificarse por un experto en la materia usando procedimientos tales como NaOH o LiOH-dioxano para dar compuestos con la estructura 4.
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Compuestos de Fórmula I en la que X representa CH2, a representa 2 y b representa 1 de tal forma que la suma de a y b es 3, pueden prepararse como se ilustra en el Esquema 2 por acoplamiento de 2-amino-ciclo-hex-1-en-1
10 carboxilato de metilo o etilo 5 ó 6 disponible en el mercado con el ácido apropiado en presencia de cloruro de metanosulfonilo y DMA para dar la amida deseada 7. El éster puede saponificarse para dar el compuesto deseado 8 por procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia.
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En el Esquema 3 se muestra la preparación del ácido de la estructura 10 a partir del material 9 disponible en el 15 mercado por procedimientos conocidos por un experto en la materia, tales como hidrogenación en un disolvente polar, tal como metanol o etanol, usando Pd/C como catalizador.
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Compuestos con la estructura 19 pueden prepararse por la química resumida en el Esquema 4. Por lo tanto, el 6metoxi-2-naftaldehído 11 puede tratarse con un iluro adecuado, tal como (terc-Butoxicarbonilmetileno)trifenilfosfarano en un disolvente no polar tal como tolueno o xilenos en condiciones de reflujo para dar la olefina deseada
12. La hidrogenación del doble enlace puede realizarse usando condiciones convencionales tales como H2(g), Pd/C
5 en un disolvente polar adecuado tal como metanol o etanol para dar 13. La retirada del grupo metilo del resto metoxinaftilo puede realizarse con tribromuro de boro a baja temperatura, seguido de una interrupción cuidadosa de la reacción con metanol para dar el producto transesterificado 14. La saponificación del éster se realizó usando las condiciones descritas anteriormente. El naftol puede protegerse en forma del éter de TBS usando TBSOTf o TBS-Cl en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina o imidazol en diclorometano. El éster de TBS puede
10 hidrolizarse con un ácido moderado tal como ácido acético en THF-H2O para dar el ácido deseado 17. Este ácido puede acoplarse con el 2-aminociclo-hex-1-en-1-carboxilato de metilo o etilo en presencia de cloruro de metanosulfonilo y DMAP para dar la amida deseada 18. Finalmente, la retirada del éter de TBS y la saponificación del éster metílico pueden realizarse usando NaOH/THF-H2O, proporcionando compuestos de la estructura 19.
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15 Compuestos con la estructura 28 pueden prepararse por la química resumida en el Esquema 5. Por lo tanto, el tratamiento de una tetralona adecuada tal como 20 con LDA a baja temperatura seguido de la adición de un agente de acilación adecuado tal como 4-cloro-4-oxobutirato proporciona el diceto-éster deseado 21. El éster puede saponificarse usando condiciones convencionales conocidas por un experto en la materia para dar el ácido 22. La dicetona 22 puede convertirse en el isoxazol condensado de la estructura 23 por calentamiento a reflujo con
20 clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente alcohólico tal como metanol o etanol. La desprotección del éter metílico puede realizarse con tribromuro de boro en un disolvente adecuado tal como diclorometano para dar el alcohol deseado 24. El tratamiento del intermedio 24 con un agente sililante tal como TBS-Cl en presencia de una base tal como imidazol o trietilamina en un disolvente clorado tal como DCM da el éster protegido con bis-sililo 25. El éster de sililo 25 puede tratarse con cloruro de oxalilo en un disolvente
25 tal como DCM en condiciones anhidras seguido de acoplamiento con 2-aminociclo-pent-1-en-1-carboxilato de metilo para dar la amida deseada 26. El grupo TBS puede retirarse usando TBAF acuoso. Finalmente, el éster metílico puede saponificarse usando condiciones convencionales para dar compuestos de la estructura 28.
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El Esquema 6 resume la estrategia usada para sintetizar compuestos de la estructura 32. El acoplamiento del 2aminociclo-hex-1-en-1-carboxilato de metilo o etilo 5 ó 6 disponible en el mercado con el ácido 3-(3bromofenil)propiónico 29 en presencia de cloruro de metanosulfonilo y DMAP da la amida deseada 30. El bromuro 30 puede convertirse en 31 por una reacción de Suzuki con un ácido borónico adecuado tal como ácido 4-hidroxi fenilborónico en presencia de un catalizador tal como dicloruro de bis-terc-butil-ferrocenopaladio. El éster puede saponificarse por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, proporcionando compuestos de la estructura 32.
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10 El Esquema 7 resume la estrategia usada para sintetizar compuestos de la estructura 37. La homologación del aldehído 33, seguida de reducción, proporciona 34, que puede resolverse en sus enantiómeros por HPLC quiral. En el Esquema 7 se muestra un enantiómero con fines ilustrativos. La hidrólisis del éster etílico proporciona el ácido 35, seguido de desmestilación y sililación para dar 36. Este intermedio puede acilarse con el fragmento de ciclopenteno, y saponificarse para proporcionar productos de biarilo tales como 37.
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El Esquema 8 resume la estrategia usada para sintetizar compuestos de la estructura 43. El aminobenzotiazol 38 puede N-alquilarse y ciclarse para formar el intermedio 39. El éster puede reducirse para dar el aldehído, y homologarse para dar el enoato 40. Este intermedio puede reducirse después y saponificarse para proporcionar el ácido 41. La desmetilación y la sililación proporcionan el intermedio 42, que puede acilarse y saponificarse de nuevo como en el Esquema 7 anterior, para proporcionar productos tales como 43.
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El Esquema 9 resume la estrategia usada para sintetizar compuestos de la estructura 50. El adiponitrilo puede convertirse en el amino-nitrilo 45 por una reacción de Thorpe-Ziegler usando una base adecuada tal como LDA en 10 un disolvente tal como THF. El acoplamiento del amino nitrilo 45 con ácido 3-(4-bromofenil)propiónico 46 en presencia de cloruro de metanosulfonilo y DMAP da la amida deseada 47. El bromuro 47 puede convertirse en 49 por una reacción de Suzuki con un ácido borónico adecuado tal como ácido fenilborónico en presencia de un catalizador tal como dicloruro de 1,1 bis(di-terc-butilfosfino)-ferrocenopaladio. Finalmente, el tratamiento del nitrilo 49 con NaN3 en presencia de un ácido de Lewis tal como bromuro de cinc, en una mezcla de disolventes adecuada tal
15 como dioxano-agua, da tetrazoles tales como 50.
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El Esquema 10 resume la estrategia usada para sintetizar compuestos de la estructura 54. El bromoaldehído heterocíclico 51 puede homologarse para dar el intermedio 52 por varias transformaciones incluyendo el desplazamiento de un bromuro activado con un anión malonato. El bromuro 52 puede arilarse y desmetilarse para proporcionar el ácido 53, que a su vez puede acilarse y desprotegerse para proporcionar compuestos tales como 54.
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El Esquema 11 muestra un procedimiento para generar compuestos de la estructura 55. El intermedio de ácido 52 del Esquema 10 anterior puede acilarse, el bromuro acoplarse con un éster de boronato heterocíclico y este intermedio desprotegerse para proporcionar compuestos tales como 55.
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El Esquema 12 demuestra una estrategia sintética para acceder a compuestos de la estructura 59. Partiendo de un piridil bromo nitrilo tal como 56, el bromuro puede desplazarse, el nitrilo transformarse en una N-hidroxi amidina, este intermedio acilarse y después ciclarse para proporcionar el intermedio 57. La saponificación de 57 puede dar el ácido 58, que puede acilarse, y después de la desprotección proporciona compuestos tales como 59.
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El Esquema 13 resume la estrategia usada para sintetizar compuestos de la estructura 63. El pirazol 60 puede Narilarse, y este intermedio homologarse para dar el nitro 61, que a su vez puede transformarse en el hidroxi ácido 62. Después de la acilación y la desprotección, pueden obtenerse compuestos tales como 63.
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El Esquema 14 muestra un procedimiento para acceder a compuestos de la estructura 66. El intermedio 64 generado en el Esquema 12 puede elaborarse para dar 65 mediante una cicloadición de oxima intermedia con un alquino. El hidroxi ácido 65 puede protegerse, acilarse y desprotegerse para proporcionar compuestos tales como
5 66.
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El Esquema 15 muestra una ruta sintética usada para generar compuestos de la estructura 68. Puede accederse al intermedio 67 a partir de una escisión oxidativa de la olefina requerida. Este alfa-metil ácido 67 puede condensarse después con una N-hidroxi amidina, y este intermedio elaborarse para dar compuestos tales como 68 usando los
10 procedimientos ilustrados en los Esquemas anteriores.
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El Esquema 16 resume la estrategia usada para sintetizar compuestos de la estructura 70. Esta metodología sigue estrechamente a la ilustrada en el Esquema 15 anterior, en el que el intermedio 69 ahora puede desprotegerse doblemente en una etapa para proporcionar compuestos tales como 70, que contienen un grupo metilo alfa con respecto al resto amida.
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El Esquema 17 muestra la metodología para sintetizar compuestos de la estructura 74. Un amino heterociclo tal como 71 puede convertirse en su haluro y desplazarse con un heterociclo aniónico con nitrógeno, seguido de introducción de hidroxilo para proporcionar el intermedio 72. Este éster 72 puede homologarse para dar 73, y
10 después de la acilación y de la manipulación del grupo protector, convertirse en compuestos tales como 74.
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El Esquema 18 muestra un procedimiento para generar compuestos de la estructura 77. Puede accederse al intermedio 75 a partir de 4-metoxianilina por cicloadición dipolar, y después homologarse para dar 76. Siguiendo algunos de los procedimientos ilustrados en los Esquemas anteriores, 76 puede convertirse en compuestos tales como 77.
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El Esquema 19 muestra un procedimiento para acceder a compuestos de la estructura 80. El alquino 78 puede homologarse y someterse a una reacción de cicloadición para generar el intermedio 79. El enoato 79 puede convertirse después en compuestos tales como 80 usando los procedimientos ilustrados en los Esquemas
10 anteriores.
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El Esquema 20 ilustra una estrategia usada para sintetizar compuestos de la estructura 83. El ácido málico 81 puede protegerse ortogonalmente, condensarse con una N-hidroxi amidina y desprotegerse para generar 82. Este bishidroxi ácido 82 puede sililarse globalmente, y después acilarse y desprotegerse para proporcionar compuestos alfahidroxi tales como 83.
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El Esquema 21 muestra una estrategia usada para generar compuestos de la estructura 86. El intermedio de éster de ácido ortogonalmente protegido 84 puede obtenerse por degradación oxidativa del material de partida olefínico requerido. El ácido 84 puede condensarse después con una N-hidroxi amidina y manipularse para proporcionar una
10 carboxamida primaria 85. Un intermedio de carboxamida primaria tal como 85 puede someterse a una reacción de acoplamiento con un triflato de enol, y después a reacciones de desprotección adicionales, para proporcionar compuestos de dimetilo geminales tales como 86.
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El Esquema 22 resume una metodología para acceder a compuestos de la estructura 88. La (S)-pulegona disponible en el mercado puede convertirse en el intermedio 87 mediante un aldol inverso, acilación con reactivo de Mander y formación de enamina. Usando un intermedio de alfa-metil similar ilustrado en el Esquema 16, la amina quiral 87 puede elaborarse para dar compuestos tales como 88.
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El Esquema 23 muestra una estrategia para acceder a compuestos de la estructura 89. Las cetonas simétricas disponibles en el mercado, tales como 4-etilciclohexanona, pueden acilarse con reactivo de Mander, seguido de formación de triflato de enol con reactivo de Comins. Usando una metodología de acoplamiento catalizado con metal
10 similar a la ilustrada en el Esquema 21, puede accederse a diferentes compuestos de ciclohexeno regioisoméricamente sustituidos tales como 89.
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El Esquema 24 ilustra una metodología para acceder a compuestos de la estructura 90. El 3-(tri-fluorometil)fenol disponible en el mercado puede reducirse para dar un hidroxi ciclohexano, oxidarse con reactivo de Dess-Martin
15 para dar la cetona, acilarse con reactivo de Mander y seguirse de formación de enamina. Usando metodologías similares a las ilustradas anteriormente, pueden obtenerse compuestos tales como 90 que poseen un ciclohexeno sustituido con trifluorometilo.
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El Esquema 25 muestra una estrategia para acceder a compuestos de la estructura 91. La 3-metil-2-ciclohexen-1ona disponible en el mercado puede sustituirse para generar una 3-geminal-dialquil ciclohexanona. Después de la acilación con reactivo de Mander, formación de enamina, y siguiendo metodologías similares a las ilustradas anteriormente, pueden obtenerse compuestos tales como 91 que poseen un ciclohexeno sustituido con dialquilo geminal.
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El Esquema 26 muestra un procedimiento para acceder a compuestos de la estructura 94. La piridina 92 disponible en el mercado puede fluorarse e incorporarse a un intermedio de fluorobiarilo tal como 93. La hidrólisis, acilación y 10 saponificación posteriores, siguiendo metodologías similares a las ilustradas anteriormente, pueden proporcionar compuestos de fluoropiridilo tales como 94.
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El Esquema 27 ilustra un procedimiento para generar compuestos de la estructura 97. El 3-hidroxi-benzaldehído disponible en el mercado puede convertirse en el intermedio de ciclohexano sustituido con éter 95 a través de la
15 reducción clave del anillo de fenilo. Después de la formación de cetona y de metodologías similares a las descritas anteriormente, puede obtenerse el aminoéster de ciclohexeno sustituido con éter 96. Este intermedio de enamina puede acilarse y desprotegerse como se ha descrito anteriormente, para generar compuestos tales como 97 que poseen un ciclohexeno sustituido con éter.
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El Esquema 28 muestra la metodología para acceder a compuestos de la estructura 100. La tetrahidro-4-H-piran-4ona disponible en el mercado puede convertirse en el intermedio de triflato de dihidropirano 98 por metodologías similares descritas anteriormente. En paralelo, el 6-metoxi-2-naftaldehído disponible en el mercado puede convertirse en el intermedio de carboxamida primaria 99, también por metodologías similares descritas anteriormente. Los intermedios 98 y 99 pueden acoplarse en una metodología catalizada con metal similar ilustrada en el Esquema 21, para generar compuestos tales como 100 que poseen un resto ácido dihidropiranocarboxílico.
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El Esquema 29 ilustra una metodología para acceder a compuestos de la estructura 105. La cetona 101 (para su
10 preparación, véase Danishefsky, y col. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 14358) puede convertirse en la olefina 102, seguido de reducción del doble enlace usando condiciones de hidrogenación convencionales, y retirada catalizada con ácido del grupo protector de cetal para proporcionar la cetona 103. Este material puede acilarse usando reactivo de Mander para dar el cetoéster deseado que se convierte en el triflato de enol 104 con reactivo de Comins. Los intermedios 104 y 99 pueden acoplarse usando metodología catalizada con metal similar a la ilustrada en el
15 Esquema 21. La saponificación del éster metílico usando condiciones convencionales puede generar compuestos de ciclohexeno disustituidos vecinales tales como 105.
Las diversas transformaciones de grupos orgánicos y grupos protectores usados en el presente documento pueden realizarse por varios procedimientos distintos a los descritos anteriormente. Las referencias a otros procedimientos sintéticos que pueden usarse para la preparación de intermedios o compuestos desvelados en el presente 20 documento pueden encontrarse, por ejemplo, en M.B. Smith, J. March Advanced Organic Chemistry, 5ª Edición, Wiley-Interscience (2001); R.C. Larock Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, 2ª Edición, VCH Publishers, Inc. (1999); T.L. Gilchrist Heterocyclic Chemistry, 3ª Edición, Addison Wesley Longman Ltd. (1997); J.A. Joule, K. Mills, G.F. Smith Heterocyclic Chemistry, 3ª Edición, Stanley Thomes Ltd. (1998); G.R. Newkome, W.W. Paudler Contempory Heterocyclic Chemistry, John Wiley y Sons (1982); o Wuts,
25 P. G. M.; Greene, T. W.; Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Edición, John Wiley y Sons, (1999).
Ejemplos representativos
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar más completamente la presente invención, y de ningún modo deben considerarse como una limitación del alcance. A menos que se indique otra cosa:
(i) todas las operaciones se realizaron a temperatura ambiente (TA), es decir, a una temperatura en el intervalo de 5 18-25 ºC;
(ii) la evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida (4,5-30 mmHg) con una temperatura del baño de hasta 50 ºC;
(iii) el transcurso de las reacciones se siguió de cromatografía de capa fina (TLC) y/o cromatografía líquida de alta
resolución en tándem (HPLC) seguido de espectroscopía de masas (EM), denominada en el presente documento 10 CLEM, y todo tiempo de reacción se da únicamente como ilustración;
(iv)
los rendimientos, si se dan, sólo se dan como ilustración;
(v)
la estructura de todos los compuestos finales se aseguró por al menos una de las siguientes técnicas: EM o espectrometría por resonancia magnética nuclear de protones (RMN 1H), y la pureza se aseguró por al menos una de las siguientes técnicas: TLC o HPLC;
15 (vi) los espectros de RMN 1H se registraron en un instrumento Varian Unity o un Varian Inova a 500 ó 600 MHz usando el disolvente indicado; cuando se indican en línea, los datos de RMN están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con respecto a los picos residuales (multiplicidad y número de hidrógenos); las abreviaturas convencionales usadas para las formas de las señales son:
s. singlete; d. doblete (claro); t. triplete (claro); m. multiplete; a. ancho ; etc.;
20 (vii) los datos de EM se registraron en una unidad Waters Micromass, con un interfaz con un instrumento de HPLC Hewlett-Packard (Agilent 1100), y que funcionaba con software MassLynx/OpenLynx; se usó ionización por electronebulización con detección de iones positivos (EN+) o negativos (EN-); el procedimiento para CLEM EN+ fue de 1-2 ml/min, gradiente lineal de 10-95 % de B durante 5,5 min (B = TFA al 0,05 %-acetonitrilo, A = TFA al 0,05 %agua), y el procedimiento para CLEM EN- fue de 1-2 ml/min, gradiente lineal de 10-95 % de B durante 5,5 min (B =
25 ácido fórmico al 0,1 % - acetonitrilo, A = ácido fórmico al 0,1 % - agua), Waters XTerra C18 - 3,5 um - 50 x 3,0 mm de D.I. y detección de series de diodos;
(viii) la purificación automatizada de los compuestos por HPLC preparativa de fase inversa se realizó en un sistema Gilson usando una columna YMC-Pack Pro C18 (150 x 20 mm de d.i.) eluyendo a 20 ml/min con acetonitrilo al 0 - 50 % en agua (TFA al 0,1 %);
30 (ix) la purificación manual de los compuestos por HPLC preparativa de fase inversa (RPHPLC) se realizó en una Waters Symmetry Prep C18 - 5 um - 30 x 100 mm de DI, o una Waters Atlantis Prep dC18 - 5 um - 20 x 100 mm de DI; 20 ml/min, gradiente lineal de 10-100 % de B durante 15 min (B = TFA al 0,05 %-acetonitrilo, A = TFA al 0,05 %agua), y detección de series de diodos;
(x) la purificación de los compuestos por cromatografía preparativa de capa fina (PTLC) se realizó en placas de 35 vidrio prep. de 20 x 20 cm con gel de sílice, disponibles en el mercado en Analtech;
(xi) la cromatografía en columna ultrarrápida se realizó sobre una columna de gel de sílice de vidrio usando Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (SiO2), o un sistema de cartucho Biotage SiO2 incluyendo los sistemas Biotage Horizon y Biotage SP-1;
(xii) los símbolos químicos tienen sus significados habituales, y también se han usado las siguientes abreviaturas: h
40 (horas), min (minutos), v (volumen), p (peso), p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), l (litro(s)), ml (mililitro), g (gramo(s)), mg (miligramos(s)), mol (moles), mmol (milimoles), equiv. (equivalente(s)), CI50 (concentración molar que da como resultado el 50 % de la máxima inhibición posible), CE50 (concentración molar que da como resultado el 50 % de la máxima eficacia posible), uM (micromolar), nM (nanomolar);
(xiii) las definiciones de acrónimos son como se indican a continuación:
BBr3 es tribromuro de boro
B(OMe)3 es borato de trimetilo
reactivo de Comins es 2-[N,NBis(triflurometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina
CDI es 1,1'-carbonildiimidazol
DCM es diclorometano (cloruro de metileno)
DIBALH es hidruro de diisobutil aluminio
DMF es dimetilformamida
DMAP es 4-dimetil amino piridina
DMSO es dimetilsulfóxido
iPrMgCl es cloruro de isopropilmagnesio
KHMDS es bis(trimetilsilil)amida potásica
LDA es diisopropilamida de litio
LiHMDS es bis(trimetilsilil)amida de litio
reactivo de Mander es cianoformiato de metilo
NBS es N-bromo-succinimida
NaOCl es hipoclorito sódico
NMO es N-óxido de 4-metilmorfolina
OTf es triflato
Pd(PPh3)4 es tetraquis trifenilfosfina paladio (0)
Pd2(dba)3 es Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0);
TBAF es fluoruro de tetrabutilamonio;
TBS Chloride es cloruro de t-butil dimetil sililo
TBSOTF es trifluorometano sulfonato de t-butil dimetil silil
TFA es ácido trifluoroacético
THF es tetrahidrofurano
XANTPHOS es 9,9-Dimetil-4,5-bis(difenil-fosfino)xanteno
Ejemplo 1
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A una solución de 2-oxociclopentano-1-carboxilato de metilo (1,5 g, 10,55 mmol) en metanol se le añadió acetato
5 amónico (4,07 g, 52,76 mmol). Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 18 h, se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Este intermedio de aminoéster de ciclopenteno se usó sin purificación adicional.
A una solución de ácido 3-(2-naftil)acrílico (1,5 g, 7,56 mmol) en 1:1 de etanol-acetato de etilo (50 ml) se le añadió Pd/C y la mezcla resultante se agitó en un globo de H2 durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de
10 celite y se concentró al vacío, dando el ácido de naftilo saturado deseado en forma de un sólido de color blanco.
A una solución de este intermedio de ácido de naftilo saturado (150 mg, 0,75 mmol) en DCM (6 ml) enfriada a 0 ºC se le añadió DMAP (201 mg, 1,65 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,059 ml, 0,75 mmol). Después de 5 min, el intermedio aminoéster de ciclopenteno (95 mg, 0,67 mmol) se añadió en forma de un sólido. La mezcla se agitó a TA durante 18 h y se inactivó con una solución saturada de NH4Cl. La mezcla resultante se extrajo con DCM.
15 La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 10 %-hexanos como eluyente, dando el producto de amida deseado en forma de éster metílico.
A una solución de este intermedio de éster (15 mg, 0,046 mmol) en THF (2 ml), se añadió metanol (1 ml) seguido de NaOH 1 N (1 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a 23 ºC durante 6 h. Se neutralizó a pH = 7 mediante la
20 adición de NHCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson), proporcionando el Ejemplo 1. RMN 1H (500 MHz, CD3OD)  1,85 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,1 (m, 4H), 7,4 (m, 3H), 7,7 (s a, 1H), 7,8 (m, 3H); CLEM m/z 308 (M-1).
PREPARACIÓN DE INTERMEDIOS AMINOÉSTER DE CICLOHEXENO Y ÉSTER TRIFLATO DE ENOL
imagen4
A una suspensión de NaH (5,6 g, 60 %) en 200 ml de THF se le añadió lentamente ciclohexanona-2-carboxilato de metilo (19,9 g, 90 %) a 0 ºC. Después de 30 min, la mezcla se calentó a 23 ºC y se agitó durante 15 min. La mezcla resultante se enfrió a 0 ºC y se le añadió en porciones reactivo de Commin (50 g). La mezcla resultante se calentó a TA y se agitó durante 2,5 h. Después, la solución se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua.
30 La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por Biotage (acetato de etilo al 510 % en hexano), dando el éster triflato de ciclohexenol.
A una solución de ciclohexanona-2-carboxilato de metilo (10,3 g, 90 %) en 100 ml de metanol se le añadió acetato amónico (8,5 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. El sólido se filtró y el filtrado se lavó con agua, salmuera y se 35 secó sobre sulfato sódico. La solución resultante se concentró, dando el aminoéster de ciclohexeno en forma de un
aceite, que se cristalizó en hexano en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 2
imagen1
A una solución del intermedio de ácido de naftilo del Ejemplo 1 (194 mg, 0,97 mmol) en DCM (6 ml), se le añadió
5 DMAP (236 mg, 1,93 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,05 ml, 0,64 mmol). Después de 5 min, se añadió una solución de 2-aminociclohex-1-en-1-carboxilato de metilo (100 mg, 0,64 mmol) en DCM (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h y se inactivó con una solución saturada de NH4Cl. La mezcla resultante se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 7 %-hexanos, proporcionando la amida en forma de éster
10 metílico.
A una solución de este intermedio de éster en THF (2 ml) se le añadió MeOH (1 ml) y NaOH 1 N (1 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después se neutralizó a pH = 7 mediante la adición de HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró al vacío y se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson), proporcionando el Ejemplo 2. RMN 1H (500 MHz,
15 CD3OD)  1,55 (m, 4H), 2,3 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,77 (m, 3H); CLEM m/z 324 (M+1).
Ejemplo 3
imagen1
A una solución de 6-metoxi-2-naftaldehído (3,6 g, 19,38 mmol) en tolueno (100 ml) colocada en un recipiente a
20 presión, se le añadió (terc-butoxicarbonil-metileno)trifenil-fosfarano (8,76 g, 23,25 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo a 120 ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó usando una columna 40M ultrarrápida de Biotage con acetato de etilo al 15 %-hexanos como eluyente, dando el intermedio de enoato.
A una solución de este 3-(6-metoxi-2-naftil)acrilato de terc-butilo (4,88 g, 17,16 mmol) en etanol (100 ml) se le añadió
25 Pd/C. La mezcla resultante se agitó a una presión de globo de H2 durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío, dando el éster saturado en forma de un sólido de color blanco.
A una solución de este intermedio de éster (150 mg, 0,52 mmol) en DCM enfriada a 0 ºC, se le añadió BBr3 (5,23 ml, 1,0 M en DCM). Después de 30 min, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de metanol (2 ml). La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase 30 orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 20 %-hexanos como eluyente. Este éster metílico transesterificado (97 mg, 0,42 mmol) se disolvió en THF (3 ml) y se añadió MeOH (2 ml) seguido de NaOH 1 N (2 ml). Después de agitar durante 6 h, la mezcla se neutralizó a pH = 7 mediante la adición de HCl 1 N. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Este ácido naftólico se usó en la
35 siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de este ácido naftólico (106 mg, 0,49 mmol) en DCM (5 ml) enfriada a 0 ºC, se le añadió TBSOTf (0,17 ml, 0,73 mmol) seguido de trietilamina (0,14 ml, 0,98 mmol). Después de calentar la mezcla a 23 ºC y de agitar durante 2 h, se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Este material bis-sililado se disolvió en 1:1 de THF/H2O (2 ml) y se 40 añadió AcOH (3 ml). Después de agitar la mezcla a TA durante 1 h, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío, dando el intermedio ácido deseado.
A una solución de este ácido (51 mg, 0,154 mmol) en DCM (2 ml), se le añadió DMAP (48 mg, 0,39 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,012 ml, 0,154 mmol). Después de 5 min, se añadió 2-aminociclohex-1-en-1
5 carboxilato de metilo (20 mg, 0,128 mmol) en forma de un sólido. La mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante 18 h, después se enfrió a TA y se inactivó mediante la adición de cloruro de amonio saturado. La mezcla resultante se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 10 %-hexanos como eluyente, proporcionando el producto de amida.
10 A una solución de este éster intermedio (109 mg, 0,23 mmol) en THF (3 ml), se le añadió NaOH 1 N (1 ml) seguido de MeOH (1,5 ml). Después de que se completara la reacción, se neutralizó a pH = 7 mediante la adición de HCl 1
N. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson), proporcionando el Ejemplo 3. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  1,5 (m, 4H), 2,2 (t a, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,8 (t a, 2H), 2,92 (t, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,52 (m, 2H),
15 7,65 (d, 1H), 9,6 (s a, 1H), 11,6 (s a, 1H), 12,5 (s a, 1H); CLEM m/z 338 (M-1).
Ejemplo 4
imagen1
A una solución de 3-(3-bromofenil)propionato de metilo (100 mg, 0,411 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadió ácido fenil borónico (100 mg, 0,82 mmol), una solución 1 M de Na2CO3 (1 ml) seguido de Pd(PPh3)4. La mezcla de
20 reacción resultante se calentó a reflujo en un tubo a presión. Después de 2 h la mezcla se enfrió a 23 ºC, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 10 %-hexanos, dando el producto de biarilo.
A una solución de este intermedio de éster (85 mg, 0,35 mmol) en THF (1 ml) se le añadió MeOH (1 ml) y NaOH 5 N
25 (1 ml). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se neutralizó a pH = 7 mediante la adición de HCl 1 N. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El ácido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Este intermedio ácido se acopló a metil-2-amino-ciclohexeno usando los procedimientos similares a los que se han descrito en los Ejemplos anteriores. El Ejemplo 4 se preparó mediante la saponificación del penúltimo éster usando procedimientos similares que los que
30 se han descrito en los Ejemplos anteriores. RMN 1H (500 MHz, CD3OD)  1,6 (m, 4H), 2,3 (m, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,01 (t, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,58 (d, 2H); CLEM m/z 348 (M-1).
Ejemplo 5
imagen1
El acoplamiento de ácido 3-(3-bromofenil) propiónico con 2-aminociclohex-1-en-1-carboxilato de metilo siguió los
35 procedimientos similares a los que se han descrito en los ejemplos anteriores. A una solución de este intermedio de bromuro de arilo (50 mg, 0,136 mmol) y ácido 4-hidroxi-fenil borónico (28 mg, 0,2 mmol) en THF (0,5 ml), se le añadió K2CO3 (0,5 ml, solución 1,0 M), seguido de ligando de dicloruro de 1,1(bis-terc-butil-fosfino)ferrocenopaladio. El recipiente de reacción se lavó abundantemente con N2 y se calentó a 85 ºC. Después de 30 min, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con agua y salmuera, se secó
40 sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 15 %-hexanos como eluyente para obtener el hidroxi biaril metil éster.
Este éster intermedio se saponificó siguiendo procedimientos similares a los que se han descrito en los ejemplos anteriores. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  1,55 (m, 4H), 2,24 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,80 (t a, 2H), 2,9 (t, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,42 (s,1H), 7,45 (d, 2H), 9,52 (s, 1H); CLEM m/z 364 (M-1).
Ejemplo 6
imagen5
A una solución de diisopropilamina (5,3 g, 52 mmol) en 200 ml de THF se le añadió n-butil litio (22,4 ml, 56 mmol, 2,5 M en hexano) a -78 ºC. La solución resultante se agitó a -78 ºC durante 30 min y después a TA durante 30 min más. La solución se enfrió de nuevo a -78 ºC y a esta solución, se le añadió gota a gota una solución de tetralona 20 (7,03 g, 39,9 mmol) en 80 ml de THF. Después de 1 h a -78 ºC, a la solución anterior se le añadió en una porción 410 cloro-4-oxobutirato (8,43 g, 6,84 ml, 56 mmol). La solución resultante se calentó a 23 ºC durante 2 h. Después, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con 200 ml de THF/MeOH/agua (v:v:v = 3:1:1). A esta mezcla se le añadieron 100 ml de hidróxido de litio (1 M en agua) y la solución resultante se agitó durante una noche. Después de eliminar algo de disolvente al vacío, la fase acuosa restante se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con HCl hasta pH = 3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las fracciones orgánicas combinadas se
15 secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío, dando el cetoácido en forma de un sólido de color gris.
A una solución de este intermedio de cetoácido (0,72 g, 2,6 mmol) en 15 ml de etanol se le añadieron clorhidrato de hidroxilamina (0,22 g, 3,1 mmol) y trietilamina (320 mg, 0,44 ml, 3,1 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 h. Después de eliminar etanol al vacío, el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y HCl 1 N (20 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con isopropanol al 30 % en cloroformo (2 x 30 ml). Las fracciones 20 orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío, dando el triciclo en forma de un sólido de color amarillo pálido. Este intermedio se disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió tribromuro de boro (10 ml, 1 M en diclorometano) a 0 ºC. La solución de color oscuro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h antes de que se inactivase con 100 ml de agua a 0 ºC. La mezcla se extrajo con isopropanol al 30 % en cloroformo. La fase acuosa contenía mucho producto en forma de un sólido de color amarillo, que se recogió por
25 filtración. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con isopropanol al 30 % en cloroformo. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró al vacío, dando el producto hidroxi en forma de un sólido de color amarillo después de la purificación por HPLC de fase inversa.
A una solución de este intermedio de hidroxi ácido (110 mg, 0,42 mmol) en 15 ml de diclorometano se le añadieron imidazol (87 mg, 1,3 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (192 mg, 1,3 mmol) a TA. La mezcla resultante se agitó
30 durante 4 h. Después, la mezcla se purificó por Biotage, dando el producto en forma de un aceite incoloro.
A una solución de este intermedio de bis-sililo (50 mg, 0,10 mmol) en 3 ml de diclorometano se le añadieron 1 gota de DMF y cloruro de oxalilo (0,13 ml, 0,25 mmol, 2 M en diclorometano) a 0 ºC. Después de 2 h a 0 ºC, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Los volátiles se eliminaron al vacío y al residuo se añadieron 2 ml de diclorometano seguido de 2-aminociclopent-1-en-1-carboxilato metilo (35 mg, 0,25 mmol). La
35 mezcla se agitó durante una noche y después se añadió DMAP (10 mg). La mezcla resultante se agitó durante 2 h más. La mezcla en bruto se purificó directamente por Biotage (acetato de etilo al 2-10 %/hexano), dando el producto de amida en forma de un aceite incoloro.
A una solución de este intermedio de silil éter metil éster (14 mg, 0,023 mmol, 23 %) en 5 ml de THF/MeOH/agua
(v:v:v = 3:1:1), se le añadió hidróxido sódico 1 N (1 ml) y 3 gotas de TBAF (1 M en THF). Después de 5 min a 23 ºC,
40 la mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DMSO, que se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson), dando un aceite incoloro. Después, este material se disolvió en 3 ml de THF/MeOH/agua (v:v:v = 3:1:1). A esta solución se le añadió hidróxido de litio (2 ml, 1 M en agua). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró y se disolvió en DMSO. La mezcla se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson), proporcionando el Ejemplo 6 en forma de un sólido de color pardo claro. RMN 1H (acetona-d6, 500 MHz) 
45 10,4 (1H, s), 7,44 (1H, d), 6,85 (s, 1H), 6,80 (1H, dd), 3,13 (2H, t), 2,98 (4H, c), 2,83 (2H, t), 2,73 (2H, t), 2,49 (2H, t), 1,87 (2H, t); CLEM m/z 369 (M+1).
Ejemplos 7-15
descrito para la etapa de sililación TBSCl en el Ejemplo 6.
EJEMPLO
CLEM
7
imagen1 322 (M-1)
8
336 (M-1)
9
348 (M-1)
10
364 (M-1)
11
364 (M-1)
12
imagen1 363 (M-1)
13
imagen1 390 (M-1)
14
334 (M-1)
EJEMPLO
CLEM
15
383 (M-1)
Datos RMN para los Ejemplos seleccionados:
Ejemplo 7
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  1,5 (m, 4H), 2,2 (t a, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,8 (t a, 2H), 3,34 (t, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,54 5 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,08 (d, 1H).
Ejemplo 8
RMN 1H (500 MHz, CD3OD)  0,9 (d, 3H), 1,3 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,7 (t, 2H), 3,05 (dd, 1H), 3,1 (t, 2H), 7,34-7,43 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,72 (m, 3H).
Ejemplo 9
10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  1,55 (m, 4H), 2,2 (t a, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,8 (t a, 2H), 2,9 (t, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,44 (t, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 11,6 (s a, 1H).
Ejemplo 10
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  1,55 (m, 4H), 2,4 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,84 (t a, 2H), 2,9 (t, 2H), 6,85 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,38 (m, 2H), 9,4 (s, 1H), 11,6 (s, 1H), 12,55 (s a, 1H).
15 Ejemplo 11
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  1,55 (m, 4H), 2,24 (t a, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,82 (t a, 2H), 2,94 (t, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 9,49 (s, 1H).
Ejemplo 12
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  1,55 (m, 4H), 2,22 (t a, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,8 (t a, 2H), 2,9 (t, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,2 (m, 20 3H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,44 (s; 1H), 11,6 (s, 1H).
Ejemplo 13
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  1,55 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 4,55 (t, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 11,62 (s, 1H), 12,5 (s a, 1H).
Ejemplo 14
25 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  1,75 (m, 2H), 2,35 (t a, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,44 (t, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,62 (d, 2H).
Ejemplo 15
RMN 1H (acetona-d6, 500 MHz)  11,8 (1H, s), 7,43 (1H, d), 6,81 (1H, d), 6,80 (1H, dd), 2,96 (8H, m), 2,72 (4H, c), 1,61 (4H, m).
30 Ejemplo 16
imagen1
Una solución del intermedio de aldehído (1,45 g, 6,7 mmol), metil acetato de etil trifenilfosfonio (3,1 g, 8,1 mmol) en 15 ml de tolueno se calentó a 130 ºC durante 16 h. La mezcla purificó directamente por Biotage (acetato de etilo al 520 % en hexano), dando el enoato en forma de un sólido de color amarillo claro.
Este intermedio de enoato (1,74 g, 5,8 mmol) y Pd/C (10 %, 170 mg) en 200 ml de metanol se agitó en 1 atm de gas
5 hidrógeno (globo) durante 12 h. La suspensión se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en etanol/metanol (1:1) y se purificó por OJ-H quiral (9 ml/min, isopropanol al 28 %/heptano, isocrático, 40 min/realización), dando los enantiómeros en forma de sólidos de color blanco. Los tiempos de elución de estos intermedios enantioméricos fueron 18 min y 22 min usando Chiralcel-OJ analítica, (isopropanol al 25 % en heptano, isocrático).
10 El enantiómero de éster etílico (400 mg, 1,32 mmol) se combinó con HCl concentrado (2 ml) y 4 ml de ácido acético y se calentó a 80 ºC durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío y se le añadieron 15 ml de agua. La mezcla se extrajo con isopropanol/cloroformo al 30 %. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró al vacío, dando el producto ácido en forma de un sólido de color blanco.
A una solución del éter metílico (410 mg, 1,50 mmol) en 20 ml de diclorometano se le añadió tribromuro de bromo
15 (7,5 ml, 1 M en diclorometano) a 0 ºC. La mezcla se calentó a TA y se agitó durante 18 h. La mezcla se inactivó con agua a 0 ºC y se concentró al vacío sin purificación adicional.
A una solución del fenol en 60 ml de diclorometano se le añadieron TBSCl (0,57 g, 3,8 mmol), imidazol (0,26 g, 3,8 mmol) y DMAP (37 mg, 0,3 mmol). La mezcla se agitó a 23 ºC durante 5 h. La mezcla se concentró y se purificó por RP-HPLC, dando monosilil éter (0,37 g), que se sometió de nuevo a una solución de TBSCl (225 mg), trietilamina 20 (0,21 ml) y DMAP (20 mg) en 15 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h y se lavó con salmuera. Después, la mezcla se secó con sulfato sódico y se concentró al vacío, dando el intermedio bis-sililado en forma de un aceite de color pardo claro. Siguiendo los procedimientos de formación de amida e hidrólisis que se han descrito anteriormente, usando cloruro de oxalilo e hidróxido de litio respectivamente, se obtuvieron los enantiómeros del Ejemplo 16. RMN 1H (metanol-d4, 500 MHz)  7,41 (1H, s), 7,16 (2H, d), 6,88 (2H, d), 3,07 (2H, m),
25 2,73 (3H, m), 2,46 (2H, m), 2,15 (3H, s), 1,87 (2H, m), 1,23 (3H, d); CLEM m/z 370 (M+1).
Ejemplo 17
imagen1
Los enantiómeros del Ejemplo17 se prepararon en condiciones similares a las que se han descrito en los Ejemplos anteriores. RMN 1H (metanol-d4, 500 MHz)  7,43 (1H, s), 7,18 (2H, dd), 6,89 (2H, dd), 2,86 (2H, m), 2,76 (1H, dd), 30 2,63 (1H, dd), 2,58 (1H, m), 2,30 (2H, m), 2,16 (3H, s), 1,60 (4H, m), 1,23 (3H, d); CLEM m/z 384 (M+1).
Ejemplo 18
imagen1
Una mezcla del metoxi aminobenzotiazol (8,5 g, 47 mmol) y -bromopiruvato de etilo (12,9 g, 59 mmol) se calentó en 120 ml de DME a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a TA, el precipitado se recogió por filtración,
35 proporcionando el producto en forma de un sólido de color amarillo, que después se calentó a reflujo en una solución de etanol (200 ml) durante 4 h. El reparto del residuo resultante, después de la concentración usando acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato sódico, proporcionó una fracción orgánica, que se secó con sulfato sódico. La concentración al vacío condujo el intermedio tricíclico en forma de un sólido.
A una solución de este éster (2,67 g, 9,65 mmol) en 100 ml de diclorometano se le añadió DIBALH (14,5 ml, 1 M en
40 hexano, 14,5 mmol) a -78 ºC. Después de 1 h a -78 ºC, la mezcla se inactivó con agua y se calentó lentamente a 23 ºC. Se añadió una solución saturada acuosa de sal de la Rochelle y la mezcla se volvió transparente durante una noche. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró. El residuo resultante se filtró, dando el aldehído en forma de un sólido de color amarillo.
A una solución de fosfonoacetato de trimetilo (0,71 ml, 4,33 mmol) en 40 ml de THF se le añadió nBuLi (2,9 ml, 4,6 mmol, 1,6 M en hexano) a 0 ºC. Después de 30 min, a la solución se añadió el aldehído (0,67 g, 2,88 mmol). Después de 10 min, la mezcla se inactivó con agua y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y
5 se purificó por Biotage (acetato de etilo al 20-30 %/hexano), dando el enoato en forma de un sólido de color blanco.
A una solución de este intermedio enoato (0,43 g, 1,49 mmol) en 200 ml de metanol se le añadió tosilhidrazida (2,77 g, 14,9 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La solución transparente resultante se concentró y se purificó por Gilson, dando el producto en forma de un sólido de color blanco.
A una solución de este éster (230 mg) en 50 ml de THF/MeOH/agua (v:v:v = 3:1:1) se le añadieron 10 ml de una
10 solución acuosa de LiOH 1 N. Después de 1,5 h, la mezcla se acidificó a pH = 4 usando HCl. La mezcla se extrajo con isopropanol al 30 % en cloroformo. La fase orgánica se concentró a sequedad, dando el ácido en forma de un sólido de color blanco.
A una solución del éter metílico (220 mg, 0,80 mmol) en 40 ml de diclorometano se le añadió tribromuro de boro (6,4 ml, 1 M en diclorometano) a 0 ºC. La mezcla se calentó a TA y se agitó durante 12 h. La mezcla se inactivó con agua
15 a 0 ºC y se lavó con isopropanol al 30 % en cloroformo. Después de la concentración del disolvente orgánico, el producto se obtuvo en forma de un sólido.
A una solución de este fenol en 60 ml de diclorometano se le añadieron TBSCl (380 mg) y trietilamina (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h y se lavó con agua. Después de la concentración de la fracción orgánica, el residuo se purificó por RP-HPLC, dando el producto de mono-TBS (0,26 g), que se sometió de nuevo a una solución 20 de TBSCl (156 mg), trietilamina (0,24 ml) y DMAP (13 mg) en 60 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h y a la mezcla se le añadió 1 equivalente más de trietilamina y TBSCI. La solución se agitó durante una noche a TA antes de que se lavase con agua. Después, la fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró al vacío, dando el producto en bruto bis-sililado en forma de un aceite de color pardo. Siguiendo la formación de amida que se ha descrito anteriormente y los procedimientos de hidrólisis usando cloruro de oxalilo e
25 hidróxido de litio respectivamente, se obtuvo el Ejemplo 18. RMN 1H (metanol-d4, 500 MHz)  8,13 (1H, s), 7,88 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,11 (1H, dd), 3,16 (4H, m), 2,89 (2H, t), 2,50 (2H, t), 1,91 (2H, m); CLEM m/z 372 (M+1).
Ejemplo 19
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El Ejemplo 19 se preparó en condiciones similares a las que se han descrito en los ejemplos anteriores. RMN 1H 30 (metanol-d4, 500 MHz)  8,04 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,08 (1H, dd), 3,12 (2H, t), 2,93 (2H, m), 2,81 (2H, t), 2,34 (2H, m), 1,65 (4H, m); CLEM m/z 386 (M+1).
Ejemplo 20
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A una solución de adiponitrilo (0,569 ml, 5,0 mmol) en THF anhidro enfriada a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno,
35 se le añadió LDA (2,62 ml, 5,25 mmol, solución 2,0 M en THF). La reacción se calentó a -20 ºC durante 10 min y después se inactivó con una solución saturada de NH4Cl. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Este material se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 15 %-hexanos como eluyente, dando el ciclopenteno aminonitrilo en forma de un sólido de color blanquecino. Este intermedio de ciclopenteno aminonitrilo se
40 acopló con ácido 3-(4-bromofenil)propiónico, usando procedimientos similares a los que se han descrito en los Ejemplos anteriores, proporcionando el bromuro de amida.
A una solución de este intermedio de bromuro de arilo (88 mg, 0,28 mmol) en THF (0,5 ml) se le añadió ácido fenil borónico (48 mg, 0,41 mmol) seguido de K2CO3 (0,5 ml) 1 M y ligando de dicloruro de 1,1bis(di-tercbutilfosfino)ferrocenopaladio (18 mg, 0,03 mmol). Después de agitar la reacción en un tubo cerrado herméticamente a 85 ºC durante 18 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H2O y NaCl saturado. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 10 %-hexanos para dar el intermedio de biarilo en forma de un aceite incoloro.
A una solución de este nitrilo intermedio (34 mg, 0,11 mmol) en una mezcla 2:1 de dioxano-H2O (0,9 ml) se le añadió azida sódica (21 mg, 0,32 mmol) y bromuro de cinc (29 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 18 h. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió HCl 1 N hasta pH = 7. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson), proporcionando el Ejemplo 20. RMN 1H (500 MHz, CD3OD)  2,02 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 7,18 (d, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,56 (t, 2H); CLEM m/z 360 (M+1).
Ejemplo 21
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15
Al tiazol bromo aldehído disponible en el mercado (4,97 g) mostrado en el Esquema 10, en 200 ml de metanol se le añadió en porciones NaBH4 (0,98 g) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 2 h y se concentró. El residuo se suspendió en una solución saturada de NH4Cl (200 ml) para ajustar el pH a 6. Después, la mezcla se basificó con NaOH (ac.) a pH 11 antes de la extracción con acetato de etilo (4 x 200 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron, dando el alcohol.
A una solución de este intermedio de hidroxi (4,91 g) en 120 ml de diclorometano a 0 ºC se le añadió trifenilfosfina (9,96 g). Después, a esta solución se le añadió gota a gota tetrabromuro de carbono (12,6 g) en 30 ml de diclorometano. Después de 2,5 h a 23 ºC, la mezcla se agitó a -20 ºC durante una noche. Después, el disolvente se eliminó y el residuo se purificó por Biotage (acetato de etilo al 5-10 % en hexano), dando el bromuro en forma de un
25 sólido de color blanco.
A una solución de metilmalonato de dietilo (5,19 g) en 100 ml de THF se le añadió en porciones NaH (1,2 g, 60 %) a 0 ºC. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 10 min y después a esta solución se le añadió en una porción el intermedio de bromuro (3,84 g). La mezcla se calentó a 23 ºC y se agitó durante 1 h antes de la adición de agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se concentró y se purificó por Biotage (acetato de etilo al 5-10 % en hexano), dando el diéster que contenía algo de contaminante de malonato de dietil metilo en forma de un aceite en bruto.
A este diéster (5 g) se le añadió THF/MeOH/agua (~100 ml, 3:1:1), LiOH (~50 ml, 1 N) a 23 ºC. La solución resultante se agitó durante una noche. Después de la eliminación del disolvente orgánico, al residuo se añadió HCl concentrado hasta pH = 4. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas
35 se secaron con sulfato sódico y se concentraron, dando el diácido en forma de un sólido de color blanco que contenía algo de contaminante de malonato ácido de -metilo.
La solución de este intermedio de diácido (4,9 g) en 20 ml de DMF se calentó a 150 ºC durante 7 min y después se enfrió a 0 ºC. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró, dando el monoácido que contenía algo de ácido propanoico. La mezcla se purificó adicionalmente por RP-HPLC, dando alfa-metilácido puro en forma de un aceite incoloro.
La mezcla de este intermedio de ácido de bromo (0,71 g), el ácido aril borónico (0,67 g), Pd(PPh3)4 (323 mg), solución de NaHCO3 (11,2 ml, 1 N) y dioxano (40 ml) se calentó a 100 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante una noche, en un tubo cerrado herméticamente. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución 1 N de NaOH. La fase orgánica se lavó con una solución 1 N de NaOH. Las fases acuosas combinadas se acidificaron
45 con HCl concentrado hasta pH = 4-5. La mezcla resultante se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato sódico. La eliminación de disolvente proporcionó el producto de biarilo.
A una solución del intermedio de metoxiarilo (0,88 g) en 60 ml de diclorometano se le añadió BBr3 (22,7 ml, 1 M en diclorometano) a 0 ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después, a la mezcla se le añadió agua a 0 ºC y la mezcla se extrajo con isopropanol al 30 % en cloroformo. Después de concentrar la fase orgánica, el residuo se hidrolizó con LiOH (1 N) en 3:1:1 de THF/MeOH/agua durante 2 h.
Después de la eliminación del disolvente orgánico, el residuo se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa alcalina se acidificó con HCl hasta pH = 4-5 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se concentraron, dando el fenol en forma de un sólido de color pardo.
5 A una mezcla de este intermedio de ácido fenólico (0,51 g) en 10 ml de diclorometano se le añadió trietilamina (0,84 ml). A esta solución a 0 ºC se le añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (0,91 g) y DMAP (42 mg). Después de 6 h a 23 ºC, la mezcla se lavó con agua y salmuera, y se secó con sulfato sódico. La fracción orgánica resultante se concentró al vacío. Al residuo resultante en diclorometano (40 ml) se le añadió una gota de DMF y después una solución de cloruro de oxalilo (4 ml, 2 N en diclorometano). La mezcla se calentó a 23 ºC y se agitó durante 4 h más.
10 La mezcla resultante se concentró al vacío y después se disolvió en diclorometano (28 ml). Después, a la solución resultante se le añadió el fragmento de enamina (717 mg) como en los ejemplos anteriores. La mezcla resultante se agitó durante una noche. El material en bruto se purificó por RP-HPLC, dando 430 mg de amida. A la amida resultante se le añadieron 6 ml de THF:metanol:agua (3:1:1) y una solución de hidróxido de litio (10 ml, 1 N). Después de 5 h, la mayor parte del disolvente de bajo punto de ebullición se eliminó al vacío. Al residuo se le añadió
15 HCl concentrado hasta pH = 3. La mezcla se extrajo con isopropanol al 30 % en cloroformo. La fase orgánica se concentró y se purificó por RP-HPLC, dando el Ejemplo 21 deseado. RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz)  12,6 (1H, s), 11,6 (1H, s), 10,4 (1H, s), 7,95 (1H, d), 7,62 (1H, s), 6,94 (1H, d), 6,85 (1H, dd), 3,10 (1H, dd), 2,89 (1H, dd), 2,79 (2H, m), 2,62 (1H, m), 2,20 (2H, m), 1,52 (4H, m), 1,15 (3H, d); CLEM m/z 421 (M+1).
Ejemplo 22
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20
Al intermedio de alfa-metilácido de bromotiazol anterior (197 mg, Compuesto 52 en el Esquema 11) en diclorometano (10 ml) se le añadió una gota de DMF y después una solución de cloruro de oxalilo (1,6 ml, 2 N en diclorometano). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla resultante se concentró al vacío y después de disolvió en diclorometano (10 ml). Después, a la solución resultante se le añadió el
25 éster de 2-aminociclohex-1-en-1-carboxilato corriente (400 mg). La mezcla resultante se agitó durante una noche. El material en bruto se purificó por Biotage (acetato de etilo al 5-10 % en hexano), dando la amida en forma de un aceite incoloro.
La mezcla de este intermedio de bromo (55 mg), ligando de fosfina (14 mg), K2CO3 (440 mg, en 3,2 ml de agua) en THF (4 ml) se desgasificó con argón seguido de la adición de éster boronato (35 mg). La mezcla se calentó a 55 ºC
30 durante 1 h y después a 65 ºC durante una noche. La mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se purificó por RP-HPLC, dando el producto de biarilo. El procedimiento de hidrólisis similar al que se ha descrito en los Ejemplos anteriores proporcionó el Ejemplo 22 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz)  11,6 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,43 (1H, d), 3,04 (1H, dd), 2,90 (1H, dd), 2,76 (2H, m), 2,58 (1H, m), 2,18 (2H, m), 1,50 (4H, m), 1,13 (3H, d); CLEM m/z 361 (M+1).
35 Ejemplo 23
imagen1
A NaH (7,2 g, 60 %) se le añadió DMF (100 ml) seguido de alcohol 4-metoxibencílico (18,7 ml) a 0 ºC. Después de 25 min a 0 ºC, la mezcla se calentó a 23 ºC y se agitó durante 30 min más. A la solución resultante se le añadió en una porción el cianobromuro de piridilo (22,9 g). La reacción fue exotérmica y se agitó durante 10 min antes de
40 enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 500 ml de acetato de etilo, se lavó con agua (500 ml x 3). Las dos primeras fases acuosas se extrajeron con diclorometano (500 ml x 2). La fase de combinada de diclorometano se lavó con agua (500 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, dando el éter PMB en forma de un sólido de color blanco.
A la suspensión de este intermedio (24,6 g) y clorhidrato de hidroxilamina (8,55 g) en etanol (500 ml) se le añadió
45 gota a gota NaOH (4,92 g en 50 ml de agua). La mezcla se agitó a TA durante una noche. El sólido se recogió por filtración, dando la N-hidroxi amidina en forma de un sólido de color blanco.
A este intermedio de amidina (15,4 g) se le añadió piridina (40 ml) y el cloruro ácido que se muestra en el Esquema 12 (8,3 ml). La mezcla se calentó a 120 ºC durante 2 h y después a 130 ºC durante 1 h. Después de eliminar la mayor parte de piridina, el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua cuatro veces y después se secó con sulfato sódico. Después de eliminar el disolvente, al residuo se le añadió algo de
5 metanol. La suspensión resultante se filtró. El sólido recogido por filtración se lavó con metanol y se secó al vacío, dando el intermedio de éster metílico en forma de un sólido de color rosa pálido.
A este éster (30 g) suspendido en 3:1:1 de THF/MeOH/agua (700 ml) se le añadió LiOH (300 ml, 1 N). La mezcla se agitó a TA durante 1 h. Después de eliminar la mayor parte del disolvente, la fase acuosa se acidificó a pH = 3. La filtración de la suspensión resultante proporcionó un sólido de color blanco, que se lavó con agua y éter dietílico, y se destiló azeotrópicamente con tolueno, dando el ácido en forma de un sólido de color blanco.
A una mezcla de este ácido (26,9 g) en 300 ml de diclorometano se le añadieron 0,1 ml de DMF y después una solución de cloruro de oxalilo (76 ml, 2 N en diclorometano) a 0 ºC. Después de 0,5 h, la mezcla se calentó a TA y se agitó durante 0,5 h más. La mezcla resultante se concentró al vacío y después se disolvió en diclorometano (250 ml). Después, a la solución resultante se le añadió el 2-aminociclohex-1-en-1-carboxilato de metilo (29 g). La mezcla
15 resultante se agitó durante una noche. Después, la solución se lavó con agua (200 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (200 ml), y se secó con sulfato sódico, dando la amida en forma de un material en bruto.
A una solución del intermedio de éter PMB (10,2 g) en 50 ml de diclorometano se le añadió gota a gota triisopropilsilano (12,3 ml) y ácido trifluoroacético (20 ml). La mezcla se agitó a TA durante 10 min y el disolvente se eliminó al vacío. Al residuo que contenía este producto hidroxi se le añadieron 300 ml de THF:metanol:agua (3:1:1) seguido de una solución de hidróxido de litio (200 ml, 1 N). Después de 12 h, la mayor parte del disolvente de bajo punto de ebullición se eliminó al vacío. Al residuo se le añadió acetato de etilo (200 ml x 2), después la fase acuosa se neutralizó a pH = 5. El precipitado se recogió por filtración, dando el Ejemplo 23 deseado en forma de un sólido de color pardo claro. RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz)  12,6 (1H, s), 11,7 (1H, s), 10,6 (1H, s), 8,25 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,29 (1H, dd), 3,18 (2H, t), 2,89 (2H, t), 2,48 (2H, m), 2,21 (2H, m), 1,51 (4H, m); CLEM m/z 359 (M+1).
25 Ejemplo 24
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En un matraz que contenía 20 ml de diglima y KH (1,33 g, 30 %) a temperatura ambiente se añadió en una porción metilpirazol (820 mg). Después de 2 h, a esta mezcla se le añadió el nitrobromuro de piridilo (1,83 g). Después, la mezcla se calentó a 130 ºC durante una noche. A la mezcla resultante se le añadieron 100 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con 100 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío, dando una suspensión de color verde. A la suspensión se le añadió hexano para eliminar el aceite mineral. Después, la mezcla se filtró, dando el piridilpirazol en forma de un sólido de color verde.
La mezcla de este intermedio metilado (204 mg), NBS (330 mg) y 5 ml de CCl4 se calentó a reflujo a la luz durante
35 3,5 h. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con una solución acuosa saturada de sulfito sódico (100 ml). La mezcla se extrajo con isopropanol al 30 % en cloroformo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por Biotage eluyendo con acetato de etilo en hexano al 5-30 %/diclorometano, dando el bromuro en forma de un sólido de color amarillo claro.
A NaH (350 mg, 60 %) en 20 ml de THF se le añadió malonato de dimetilo (1,14 g) a 0 ºC. Después de 20 min, a la solución transparente se le añadió gota a gota el intermedio de bromometileno (490 mg) en 10 ml de THF. La mezcla se calentó a TA y se agitó durante 1 h más. Después, a la mezcla se le añadió agua (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se sometió de nuevo a 10 ml de LiOH (1 N) y 50 ml de THF/MeOH/agua (3:1:1). Después de 3 h, la mezcla se acidificó a pH = 4 usando HCl concentrado. La mezcla se concentró para eliminar los disolventes orgánicos y el residuo se extrajo con
45 isopropanol al 30 % en cloroformo. La fase orgánica se concentró y se purificó por RP-HPLC, dando el éster ácido. La mezcla de este alfa-carboxiácido (1 g) en 10 ml de DMF se calentó a 150 ºC durante 10 min. Después, la mezcla se purificó por RP-HPLC, dando el monoéster (880 mg) en forma de un sólido de color amarillo. A este intermedio de nitro (100 mg) en 6 ml de ácido acético se le añadió Zn (234 mg). La suspensión se calentó a 60 ºC durante 30 min y se filtró a través de celite. El filtrado se purificó por RP-HPLC, dando el amino metil éster en forma de un aceite de color rojizo.
A la mezcla de esta aminopiridina (580 mg) se le añadió nitrito sódico (200 mg) en 2,5 ml de ácido sulfúrico al 10 %. La mezcla se calentó a 80 ºC durante 1 h. La mezcla se purificó por RP-HPLC, dando la hidroxipiridina. A este hidroxiácido (86 mg) se le añadieron 5 ml de diclorometano, 0,18 ml de trietilamina y 139 mg de TBSCl. Después de
3 h, a la mezcla se le añadió agua. La mezcla se extrajo con diclorometano e isopropanol al 30 % en cloroformo. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo resultante se disolvió en 5 ml de diclorometano. A la solución se le añadió 1 gota de DMF y 1 ml de cloruro de oxalilo (2 M en diclorometano) a 0 ºC. La mezcla resultante se calentó a 23 ºC y se agitó durante 30 min antes de concentrar la 5 mezcla al vacío. El residuo se diluyó en 5 ml de diclorometano y a la solución se le añadieron 100 mg de 2aminociclohex-1-en-1-carboxilato de metilo. La mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y al residuo se añadieron 20 ml de THF/MeOH/agua (3:1:1) y 8 ml de LiOH (1 N). La mezcla se agitó a TA durante 8 h y se concentró a un volumen menor. Al residuo se le añadió gota a gota HCl concentrado hasta pH<3. La mezcla se extrajo con isopropanol al 30 % en cloroformo. La fracción orgánica se concentró y el residuo se
10 purificó por RP-HPLC, dando el Ejemplo 24. RMN 1H (Acetona-d6, 500 MHz)  11,7 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,01 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,56 (1H, s), 7,40 (1H, d), 2,93 (2H, m), 2,87 (2H, t), 2,63 (2H, t), 2,32 (2H, m), 1,60 (4H, m); CLEM m/z 357 (M+1).
Ejemplo 25
imagen1
15 La cianopiridina que preparada anteriormente se redujo con DIBAL-H en condiciones convencionales y se combinó el aldehído (173 mg), en 5 ml de THF y 2 ml de agua con clorhidrato de hidroxilamina (99 mg). La mezcla se agitó durante 5 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó por Biotage eluyendo con acetato de etilo al 5 %-20 % en una mezcla 1:1 de diclorometano y hexano para dar la oxima.
A esta oxima (50 mg) y ácido 4-pentinoico (76 mg) en 10 ml de diclorometano a 0 ºC se le añadieron 0,4 ml de
20 NaOCl (>= 4 % en agua). Después de 12 h, el disolvente se eliminó y al residuo se añadieron 6 ml de DMF y 3 ml de NaOCl (>= 4 % en agua). La mezcla se agitó a TA durante 2 días. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó con RPHPLC, dando el isoxazol.
A este intermedio de éter PMB (42 mg) se le añadió 1 ml de diclorometano y 1 ml de TFA. Después de 30 min, la mezcla se concentró y al residuo se le añadieron 10 ml de diclorometano, 73 l de trietilamina y 48 mg de TBSCI.
25 Después de 3 h, a la mezcla se le añadió agua. Después, la mezcla se extrajo con diclorometano e isopropanol al 30 % en cloroformo. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío. Siguiendo procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos anteriores, la acilación y desprotección proporcionaron el Ejemplo 25. RMN 1H (Acetona-d6, 500 MHz)  11,8 (1H, s), 8,31 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,39 (1H, d), 6,73 (1H, s), 2,93 (2H, t), 2,82 (2H, t), 2,68 (2H, m), 2,33 (2H, m), 1,60 (4H, m); CLEM m/z 358 (M+1).
30 Ejemplo 26
imagen1
A la olefina disponible en el mercado (5 g) en 20 ml de propanol se le añadieron 0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se purificó por Biotage (acetato de etilo al 5 % en hexano), dando el éster propílico en forma de un aceite incoloro.
35 A una solución de este éster (4,8 g) y NMO (9,9 g) en 30 ml de diclorometano se le añadieron OsO4 (4,2 ml, 4 % en agua). La mezcla se agitó durante 12 h a TA. A la solución resultante se le añadió agua (150 ml) y diclorometano (300 ml). La fase orgánica se concentró. Al residuo se le añadió acetona (300 ml) y peryodato sódico (14,4 g) en agua (80 ml). Se formó una suspensión de color blanco. Después de 30 min, se filtró la suspensión y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por Biotage (acetato de etilo al 5 % en hexano), dando el aldehído
40 correspondiente en forma de un aceite incoloro. A este aldehído se le añadió t-butanol (25 ml), 2-metil-2-buteno (15 ml), una mezcla de clorito sódico (14,5 g, 80 %) y dihidrofosfato sódico (18 g) en agua (75 ml) a 0 ºC. La solución de color pardo resultante se calentó lentamente a 23 ºC y se agitó durante 1,5 h. A esta mezcla se añadió NaOH (1 N) hasta pH = 8. La fase orgánica se eliminó. A la fase acuosa se le añadió HCl concentrado hasta pH = 3. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron, dando el
45 monoácido en forma de un aceite incoloro.
A este intermedio de ácido (1 g) en 10 ml de tolueno se le añadió cloruro de tionilo (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 80 ºC durante 1 h y los volátiles se eliminaron y se destilaron azeotrópicamente con tolueno. Después, el residuo se disolvió en piridina (10 ml) y a la mezcla se le añadió la N-hidroxi amidina (1,0 g) descrita en los Ejemplos anteriores. La mezcla resultante se calentó a 120 ºC durante 2 h y después se purificó por Biotage (acetato de etilo al 5-40 % en hexano), dando el oxadiazol en forma de un aceite de color pardo. Siguiendo procedimientos similares a los que se han descrito en los Ejemplos anteriores, la acilación y la desprotección proporcionaron el Ejemplo 26 deseado en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz)  11,6 (1H, s), 10,7 (1H, s a), 8,27 (1H, d), 7,90 (1H, d), 7,31 (1H, dd), 2,86 (1H, dd), 2,80 (1H, dd), 2,74 (3H, m), 2,22 (2H, m), 1,52 (4H, m), 1,37 (3H, d); CLEM m/z 373 (M+1).
Ejemplo 27
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Los procedimientos similares a los descritos para la preparación del Ejemplo 26 anterior, proporcionaron el intermedio de éster de oxadiazol racémico que se muestra a continuación.
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Este intermedio de oxadiazol (5 g) se purificó por AD-H quiral, dando dos enantiómeros. A cada enantiómero (1,5 g)
15 en 100 ml de THF/MeOH/agua se le añadió LiOH (15 ml, 1 N) a 0 ºC. Después de 30 min a 0 ºC, la mezcla se acidificó con HCl a pH = 2-3. Después de la eliminación del disolvente orgánico al vacío, el residuo se extrajo con isopropanol al 30 % en cloroformo. La fase orgánica se secó con sulfato sódico. La eliminación del disolvente al vacío proporcionó el ácido que contenía algo de sal inorgánica.
Este material se sometió a la formación de amida, siguiendo los mismos procedimientos que se han descrito en los
20 Ejemplos anteriores, que se trató posteriormente con diclorometano (20 ml), triisopropilsilano (2 ml) y se trató gota a gota con TFA (10 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 25 min y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó por RP-HPLC, dando un único enantiómero enriquecido del Ejemplo 27 (83 % de ee determinado por OJ-R quiral). El mismo procedimiento que comienza con el enantiómero opuesto proporcionó el Ejemplo 27 enriquecido enantioméricamente (71 % de ee determinado por OJ-R quiral).
25 Estos enantiómeros del Ejemplo 27 se purificaron de nuevo posteriormente y se disolvieron de nuevo por cromatografía quiral SFC preparativa (ChiralPak AD, metanol(TFA) al 35 %-CO2), obteniendo cada enantiómero al 98-99 % de ee. Enantiómero A: RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz)  11,7 (1H, s), 10,7 (1H, s a), 8,27 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,31 (1H, dd), 3,24 (1H, dd), 3,07 (1H, dd), 3,02 (1H, m), 2,75 (2H, m), 2,21 (2H, m), 1,51 (4H, m), 1,27 (3H, d); CLEM m/z 373 (M+1). Enantiómero B: RMN 1H (CD3OD-d6, 500 MHz)  8,25 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,42 (1H, dd),
30 3,34 (1H, dd), 3,12 (2H, m), 2,87 (2H, m), 2,34 (2H, m), 1,62 (4H, m), 1,37 (3H, d); CLEM m/z 373 (M+1).
Ejemplo 28
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A una suspensión precalentada (50 ºC) de cloruro de cobre (II) (932 mg) se le añadieron 10 ml de acetonitrilo, junto con el aminoéster de tiazol (1 g) y nitrito de amilo (737 mg). La mezcla se calentó a 50 ºC durante 2 h. La mezcla 35 resultante se concentró y se purificó por Biotage (acetato de etilo al 5-10 % en hexano), dando el cloruro en forma de un sólido de color pardo.
A 4-yodopirazol (715 mg) en 15 ml de THF se le añadió NaH (161 mg, 60 %) a 0 ºC. Después de 30 min, a esta
mezcla se le añadió el intermedio de cloruro (595 mg). Después de 30 min a 0 ºC, la mezcla se calentó a TA y se agitó durante 8 h. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica contenía algo de un sólido de color blanco que es producto de biarilo puro y se recogió por filtración. El filtrado se concentró y se purificó adicionalmente por Biotage (acetato de etilo al 20-100 % en hexano), dando producto de biarilo adicional en
5 forma de un sólido de color blanco.
A este intermedio de yodo (750 mg) en 30 ml de THF se le añadió gota a gota iPrMgCl (1,4 ml, 2 M en éter dietílico) a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno, dando una solución de color pardo claro. Después de 1 h a -78 ºC, a la solución resultante se el añadió B(OMe)3 (0,29 ml). La mezcla se calentó lentamente a 23 ºC y se agitó durante 12 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y se trató con 10 ml de peróxido
10 de hidrógeno al 30 % y 50 ml de THF. La mezcla se calentó a 50 ºC durante una noche. Después, la mezcla se concentró y se purificó por RP-HPLC, dando el hidroxipirazol.
A este intermedio de alcohol (200 mg) se le añadieron 15 ml de diclorometano, 0,15 ml de trietilamina y 148 mg de TBSCl. La mezcla en bruto se concentró y se purificó por Biotage (acetato de etilo al 5-10 % en hexano), dando silil éter en forma de un sólido de color blanquecino.
15 A este éster metílico (265 mg) en 20 ml de diclorometano se le añadió DIBAL-H (5 ml, 1 M en hexano) a -78 ºC. La mezcla se calentó a TA y se agitó durante 5 h antes de que se inactivase con una solución saturada de sal de la Rochelle. La suspensión se agitó vigorosamente y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron, dando el producto de hidroximetileno en forma de un aceite en bruto, que se usó directamente para la siguiente etapa.
20 A este alcohol en bruto (300 mg) en 10 ml de diclorometano se le añadió bicarbonato sódico (121 mg) y peryodinano de Dess-Martin (490 mg). Después de 2 h, la mezcla en bruto se purificó por Biotage (acetato de etilo al 10 % en hexano), dando el aldehído.
A una solución de fosfonato acetato de trimetilo (182 mg) en 20 ml de THF se le añadió n-butil litio (0,75 ml, 1,6 M en hexano) a 0 ºC. La solución resultante se agitó a esta temperatura durante 30 min. A esta solución se le añadió una
25 solución de THF (5 ml) del intermedio de aldehído (270 mg). La mezcla se calentó lentamente a TA y se agitó durante 2 horas. Después de inactivar la mezcla con agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se concentró y se purificó por Biotage, dando el enoato de metilo en forma de un sólido de color blanco.
Una mezcla de enoato de metilo (159 mg) y p-toluenosulfonil hidrazida (2 g) en 30 ml de metanol se calentó a 65 ºC durante 2,5 días. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por RP-HPLC, dando el éster metílico saturado en
30 forma de un sólido de color blanco.
A este éster metílico (40 mg) en 5 ml de THF:MeOH:agua (3:1:1) se le añadió LiOH (1,5 ml, 1 M). La mezcla se agitó durante 2 horas. Después de que se acidificara con HCl concentrado hasta pH = 3, la suspensión se extrajo con isopropanol al 30 % en cloroformo, se secó con sulfato sódico y se concentró al vacío, dando el ácido en forma de un sólido oleoso.
35 Siguiendo los procedimientos similares de formación de amida e hidrólisis descritos en los Ejemplos anteriores, se obtuvo el Ejemplo 28 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (Acetona-d6, 500 MHz)  11,8 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,27 (1H, s), 3,13 (2H, t), 2,95 (2H, t), 2,71 (2H, t), 2,34 (2H, m), 1,62 (4H, m); CLEM m/z 363 (M+1).
Ejemplo 29
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40 A una solución de 4-metoxianilina (1,57 g) en HCl al 10 % (18 ml) se le añadió nitrito sódico (0,87 g) en 4 ml de agua a 0º C. Después de que se agitara a 0º C durante 30 min, a esta mezcla se le añadió gota a gota una solución de isocianoacetato de metilo (1,05 g) y acetato sódico (6,63 g) en metanol (40 ml) y agua (12 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1,5 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HCl al 5 %, una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Después, la solución se secó con sulfato
45 sódico y se purificó por Biotage (acetato de etilo al 40-80 % en hexano), dando el intermedio de triazol.
A una solución de este éster de triazol (0,7 g) en THF (40 ml) se le añadió LiBH4 (79 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y se enfrió a 23 ºC. Después, la mezcla se inactivó con HCl 1 N. Después de eliminar el disolvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se secó con sulfato sódico. La concentración de esta mezcla proporcionó el intermedio de
50 hidroximetileno.
A este alcohol (0,46 g) se le añadieron 50 ml de diclorometano y reactivo de Dess-Martin (227 mg) a 0 ºC. La mezcla se calentó a TA y se agitó durante 3 h más. La mezcla se purificó por Biotage (acetato de etilo al 40-80 % en hexano), dando el aldehído.
A una solución de fosfonoacetato de trimetilo (301 mg) en 20 ml de THF se le añadió n-BuLi (0,73 ml, 2,5 M en
5 hexano) a 0 ºC. Después de 30 min, a esta solución se le añadió el intermedio de aldehído (0,30 g). La solución resultante se agitó a TA durante 1 h. Después, a la solución se le añadió diclorometano/agua. La mezcla se extrajo con isopropanol al 30 % en cloroformo. La fase orgánica se concentró y se purificó por Biotage (acetato de etilo al 40-80 % en hexano), dando el enoato de metilo.
Una mezcla del intermedio de enoato de metilo (186 mg), aprox. 60 mg de Pd/C (10 %) y 200 ml de
10 metanol/diclorometano (1:1) se sometió a hidrogenación en un globo de hidrógeno. Después de 20 min, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró, dando el éster metílico saturado en forma de un sólido de color blanco.
Siguiendo los procedimientos de formación de amida e hidrólisis similares que se han descrito en los Ejemplos anteriores, se obtuvo el Ejemplo 29 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz)  12,5 (1H, bis), 11,7 (1H, s), 9,77 (1H, s), 7,57 (2H, d), 6,88 (2H, dd), 2,95 (2H, t), 2,82 (2H, m), 2,72 (2H, t), 2,23 (2H, m), 1,53
15 (4H, m); CLEM m/z 357 (M+1).
Ejemplo 30
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Se añadió BuLi (10 mmol, 1,3 equiv., 2,5 M/THF, 4 ml) a una solución de THF (8 ml) de fosfonoacetato de trimetilo (9,23 mmol, 1,2 equiv., 1,68 g) a -78 ºC y se agitó durante 30 min. La solución se calentó a 0 ºC durante 10 min y se
20 enfrió de nuevo a -78 ºC. Después, se añadió gota a gota una solución de THF (5 ml) de 4-etinilbenzaldehído (7,69 mmol, 1 equiv., 1,00 g) y se agitó durante 2 h a TA. La reacción se repartió entre AcOEt y H2O. La fase orgánica se secó y el residuo se recristalizó con CH2Cl2/MeOH, obteniendo un producto sólido de color amarillo pálido.
Una mezcla de este acetiluro enoato de metilo (460 mg, 1 equiv., 2,47 mmol), CuI (0,1 equiv. 24 mg) y azidotrimetilsilano (427 mg, 1,5 equiv., 3,71 mmol) se mezclaron en DMF/MeOH (5 ml, 9/1) en un tubo cerrado
25 herméticamente y se calentó a 100 ºC durante 15 h. La solución de reacción se enfrió a TA y se diluyó con AcOEt (10 ml). La solución se filtró a través de celite y se secó a presión reducida. El residuo se recristalizó con CH2Cl2/MeOH, obteniendo un producto sólido de triazol de color amarillo claro.
Después, se añadió LiOH (0,5 M, 8 ml) a este éster metílico (450 mg, 1,97 mmol) en MeOH/THF (10 ml, 1/9) y se agitó hasta que todos los sólidos se disolvieron (aproximadamente 2 h). Después, se añadieron 20 ml de MeOH a
30 esta solución, seguido de Pd/C (10 mg) y la mezcla se sometió a hidrogenación a presión de globo durante 15 h. La solución de reacción se filtró y se acidificó a pH = 7. El producto sólido de color blanco se obtuvo por filtración del precipitado.
Siguiendo los procedimientos de formación de amida e hidrólisis similares que se han descrito en los Ejemplos anteriores, se obtuvo el Ejemplo 30. RMN 1H (CD3OD, 500 MHz)  8,12 (s, 1H), 7,75(d, 2H), 7,33 (d, 2H), 3,00 (t,
35 2H), 2,89 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,32 (t, 2H), 1,62 (m, 4H); CLEM m/z 339 (M-1).
Ejemplo 31
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A un ácido málico racémico (1,03 g) se le añadió 2,2-dimetoxipropano (25 ml) y p-TsOH hidrato (30 mg). La mezcla se agitó durante una noche antes de la adición de acetato sódico. La mezcla se agitó durante 3 h más y se filtró. El 40 filtrado se concentró y el ácido mono-protegido se cristalizó en cloroformo/hexano en forma de un sólido de color
blanco.
A una solución de este intermedio ácido (281 mg) en 10 ml de diclorometano se le añadió CDI (524 mg). La mezcla resultante se agitó durante 1 h y a esta mezcla se le añadió la N-hidroxi amidina (1,32 g) y diclorometano (10 ml). La mezcla se agitó durante 2 días y después se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se suspendió en tolueno (40 5 ml) y se calentó a 120 ºC durante 6 h y a 130 ºC durante 2 h. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por Biotage (acetato de etilo al 20-40 % en hexano), dando el intermedio de oxadiazol, que se disolvió en cloroformo (5 ml) y se trató con TFA (2,5 ml) durante 20 min. La mezcla se concentró y al residuo se le añadió KOH al 5 % en etanol (50 ml). La mezcla resultante se agitó durante 6 h y se acidificó con HCl hasta pH = 4. La solución se extrajo con isopropanol al 30 % en cloroformo. Los extractos se concentraron y se purificaron por RP-HPLC,
10 dando el intermedio de alfa-hidroxi ácido de hidroxipiridilo. Siguiendo procedimientos similares a los que se han descrito para los Ejemplos anteriores, se obtuvo el Ejemplo 31 después de la sililación, formación de amida e hidrólisis. RMN 1H (CD3OD, 500 MHz)  8,25 (1H, s), 8,06 (1H, dd), 7,42 (1H, dd), 4,63 (1H, dd), 3,62 (1H, m), 3,52 (1H, m), 2,92 (1H, m), 2,35 (1H, m), 1,63 (6H, m); CLEM m/z 375 (M+1).
Ejemplo 32
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15
Una solución del ácido olefínico disponible en el mercado mostrado en el Esquema 21 (20 g) en etanol (150 ml), en presencia de 0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado, se calentó a reflujo durante 1 día. Un lecho de tamices moleculares 3A anteriores, el matraz de reacción se usó para absorber el agua generada en la reacción. La mezcla que contenía el éster volátil se enfrió a 0 ºC y a la mezcla se le añadió NMO (21,9 g) y OsO4 al 4 % (1 ml). La
20 solución se agitó a 0 ºC durante 1 h y después se calentó a 23 ºC y se agitó durante una noche. La mayor parte del disolvente en esta mezcla se eliminó al vacío, el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se concentró, dando el intermedio de diol en forma de un aceite de color pardo.
A una solución de este diol en 300 ml de acetona a 0 ºC se le añadió una suspensión de peryodato sódico (87 g) en 400 ml de agua. La mezcla de color blanco resultante se calentó lentamente a TA y se agitó durante 1,5 h. La 25 suspensión se filtró, se lavó con acetona y el filtrado se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se concentraron cuidadosamente, proporcionando el aldehído volátil en forma de un aceite de color pardo. A 0 ºC, a la solución de este aldehído y terc-butanol (150 ml) se le añadió 2-metil-2-buteno (20 ml) y una solución de dihidrofosfato sódico (15 g) y clorito sódico (41 g, ~80 %). La mezcla de color pardo resultante se calentó lentamente a TA y la mezcla se agitó durante 5 h. A la mezcla se le añadió hidróxido sódico al 10 % hasta pH>11. Después, la
30 mezcla se lavó con acetato de etilo y la fase acuosa se acidificó con HCl concentrado hasta pH = 4. La fracción acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío, dando el mono-ácido mono-éster en forma de un aceite incoloro.
A una solución de este intermedio ácido (13,5 g) en 120 ml de diclorometano se le añadieron 50 l de DMF y 97 ml de cloruro de oxalilo (2 M en diclorometano) a 0 ºC. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min, se calentó a 23 ºC y la
35 solución resultante se agitó durante 2 h más. Después de eliminar los volátiles, al residuo se le añadió la N-hidroxi amidina (21,2 g) y 100 ml de piridina. Después, la mezcla se calentó a 130 ºC durante una noche. La piridina se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se concentró y se purificó por Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 10-40 % en hexano), dando el intermedio bi-heterocíclico en forma de un sólido de color blanco.
40 A este éster (15,1 g) en 400 ml de THF/MeOH/agua (3:1:1), se le añadió gota a gota LiOH (200 ml, 1 N). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de eliminar la mayor parte del disolvente orgánico al vacío, la fase acuosa se acidificó con HCl 1 N a pH = 3. El precipitado se extrajo tres veces con diclorometano. La fase orgánica combinada se secó con sulfato sódico y se concentró, dando el ácido en forma de un sólido de color blanco.
45 A una solución de este intermedio ácido (14,3 g) en 300 ml de diclorometano, se le añadieron N-hidroxisuccinimida (4,52 g) y EDCI (7,53 g). La mezcla se agitó durante 2,5 h y después se diluyó a hasta 1 l de diclorometano. La solución resultante se lavó con salmuera y se secó con sulfato sódico. La solución se concentró y el residuo resultante se disolvió en 700 ml de dioxano. A esta solución se le añadió amoniaco en agua (60 ml, 28-30 %) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó a TA durante 15 min. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se repartió entre
50 agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, bicarbonato sódico saturado y después se secó con sulfato sódico. La solución resultante se concentró, dando la carboxamida primaria en forma de un sólido de color blanco.
Una mezcla de esta carboxamida (6,83 g), el triflato de enol (12,9 g), Pd2(dba)3 (1,31 g), Cs2CO3 (9,9 g, anhidro), Xantphos (2,48 g) y 200 ml de dioxano se calentó en una atmósfera de argón a 80 ºC durante una noche. La mezcla se enfrió y se filtró a través de celite, se concentró y se purificó por Biotage (acetato de etilo al 20-40 % en hexano), dando el éster de ciclohexenilamida en forma de un aceite.
A este éster (8,6 g) en 84 ml de diclorometano se le añadió triisopropilsilano (8,4 ml) y TFA (40 ml) a 0 ºC. La mezcla
5 se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, los disolventes se eliminaron, el residuo se disolvió en 200 ml de THF/MeOH/agua (3:1:1) y la mezcla se trató gota a gota con exceso de LiOH (1 N). La mezcla se agitó a TA durante una noche y después de eliminar la mayor parte de los disolventes orgánicos al vacío, la fase acuosa se lavó con acetato de etilo. Después, la fase acuosa se acidificó con HCl 1 N a pH = 5. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y éter dietílico, dando el producto en forma de un material en bruto. Este material se disolvió en
10 isopropanol al 30 % en cloroformo y se filtró. El filtrado se concentró a un pequeño volumen y la mezcla homogénea se mantuvo a 0 ºC durante una noche. El precipitado se recogió, se lavó con metanol, después éter dietílico y se secó al vacío, proporcionando el Ejemplo 32 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (Acetona-d6, 500 MHz)  12,1 (1H, s), 8,36 (1H, s), 7,98 (1H, d), 7,41 (1H, d), 3,27 (2H, s), 2,95 (2H, m), 2,37 (2H, m), 1,63 (4H, m), 1,46 (6H, s); CLEM m/z 387 (M+1).
15 Ejemplo 33
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A una (S)-pulegona (4 g) se le añadió HCl concentrado (3,8 ml) y 12 ml de agua. La mezcla se calentó a reflujo durante 20 h con agitación vigorosa. La mezcla se destiló para eliminar acetona y el aceite de calentamiento se calentó a 180 ºC para eliminar por destilación tanto la fase orgánica como el HCl (ac.). La fase orgánica se separó
20 de la fase acuosa, después se diluyó con éter dietílico y se lavó con una solución de bicarbonato sódico. Después, la fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró cuidadosamente para eliminar la mayor parte del éter dietílico, dando la (S)-3-metilciclohexanona.
A esta (S)-3-metilciclohexanona (2 g) en 50 ml de THF, se le añadió LiHMDS (20 ml, 1 M en THF) a -78 ºC. La mezcla se calentó lentamente a 0 ºC y se agitó durante 30 min antes de que la solución se enfriase de nuevo a -78
25 ºC. A esta mezcla se le añadió cianoformiato de metilo (1,55 ml) y la mezcla se agitó a -20 ºC durante 2 h antes de la adición de una solución de HCl 1 N. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico y se purificó por Biotage (éter dietílico al 10-20 % en hexano), dando el cetoéster en forma de un aceite incoloro.
A este intermedio de cetoéster (1 g) en 20 ml de metanol, se le añadió acetato amónico (4,6 g) y la mezcla se agitó durante una noche. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se diluyó con acetato de etilo. El sólido se
30 eliminó por filtración, el filtrado se lavó con agua y salmuera y se secó con sulfato sódico. Después, el líquido se concentró, dando el aminoéster de (S)-ciclohexeno en forma de un sólido oleoso.
Cada uno de los intermedios de éster enantiomérico del Ejemplo 27 anterior (200 mg) se calentó a 70 ºC en 1 ml de HCl concentrado/HOAc (v:v = 1:2) durante 30 min. La mezcla resultante se concentró a alto vacío durante una noche. Después, los ácidos enantioméricos se sometieron directamente a la siguiente etapa de amidación con el
35 aminoéster de (S)-ciclohexeno que se ha descrito en los Ejemplos anteriores.
Siguiendo los procedimientos de hidrólisis similares a los que se han descrito en los Ejemplos anteriores, se proporcionaron dos de los cuatro diastereómeros posibles del Ejemplo 33 que contienen menor epimerización. (S)-Diastereómero A: RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz)  12,6 (1H, s), 11,7 (1H, s), 10,6 (1H, s), 8,26 (1H, s), 7,88 (1H, d), 7,30 (1H, d), 3,02 (4H, m), 2,33 (2H, m), 2,16 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,27 (3H, s), 1,09 (1H, m), 0,91 (3H, d); CLEM
40 m/z 387 (M+1). (S)-Diastereómero B: RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz)  12,6 (1H, s), 11,69 (1H, s), 10,6 (1H, s), 8,26 (1H, s), 7,88 (1H, d), 7,30 (1H, d), 3,02 (4H, m), 2,33 (2H, m), 2,16 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,27 (3H, s), 1,09 (1H, m), 0,91 (3H, d); CLEM m/z 387 (M+1).
El uso de la (R)-3-metilciclohexanona disponible en el mercado, proporcionó acceso a los otros dos diastereómeros adicionales del Ejemplo 33. Por lo tanto, a una suspensión de hidruro sódico (3,57 g, 89,15 mmol, dispersión al 60 % 45 en aceite) en dioxano anhidro (25 ml) se le añadió carbonato de dimetilo (30 ml, 356,6 mmol). La mezcla resultante se calentó a 85 ºC y una solución de (R)-3-metilciclohexanona (5,0 g, 44,64 mmol) en dioxano (50 ml) se añadió gota a gota mediante un embudo de adición. Después de agitar a 80 ºC durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con HCl 1 N. La mezcla resultante se concentró, el residuo se extrajo con éter, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se
50 purificó por Biotage usando un gradiente de acetato de etilo al 0-5 %-hexanos para dar el producto deseado en forma de un sólido cristalino de color blanco.
A una solución de este intermedio de cetoéster de metilo (2,5 g, 14,7 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió acetato amónico (5,66 g, 73,52 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a TA durante 16 h. Después, se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. Se obtuvo un sólido de color blanco para este intermedio
5 de aminoéster de (R)-ciclohexeno.
Como antes, cada uno de los intermedios de éster enantioméricos del Ejemplo27 anterior se convirtieron en sus ácidos respectivos. Después, un ácido enantiomérico se sometió directamente a la siguiente etapa de amidación con el aminoéster de (R)-ciclohexeno de metilo como se ha descrito en los Ejemplos anteriores. Siguiendo los procedimientos de hidrólisis similares a los que se han descrito en los Ejemplos anteriores y la purificación posterior
10 por HPLC de fase inversa, se proporcionó el tercer diastereómero del Ejemplo 33 que contiene menor epimerización. (R)-Diastereómero A: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  11,73 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,0 (m, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 1,6 (m, 2H), 1,28 (d, 3H), 1,08 (m, 1H), 0,93 (d, 3H); CLEM m/z 387 (M+1).
Para obtener el cuarto diastereómero del Ejemplo 33, una solución de la (R)-3-metil ciclohexanona (2,18 g, 19,46
15 mmol) en THF anhidro (50 ml), enfriada a -78 ºC se trató con LiHMDS (23,35 ml, 1,0 M en THF). Después de 15 minutos, se añadió cianoformiato de bencilo. La mezcla de reacción se calentó lentamente a 0 ºC durante una hora y se inactivó mediante la adición de HCl 1 N. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por Biotage SP-I usando un gradiente de acetato de etilo al 0-15 %-hexanos para dar el producto deseado en forma de un aceite
20 incoloro.
A una solución de este intermedio de cetoéster de bencilo (1,0 g, 4,06 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió acetato amónico (1,57 g, 20,32 mmol). Después de agitar la reacción a 23 ºC durante 16 horas, se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. Se obtuvo un sólido de color blanco para este intermedio de aminoéster de (R)
25 ciclohexeno de bencilo.
Como antes, cada uno de los intermedios de éster enantiomérico del Ejemplo 27 anterior se convirtieron en sus respectivos ácidos. Después, un ácido enantiomérico se sometió directamente a la siguiente etapa de amidación con el aminoéster de (R)-ciclohexeno de bencilo como se ha descrito en los Ejemplos anteriores. Siguiendo los procedimientos de desprotección PMB-éter similares a los que se han descrito en los Ejemplos anteriores, se
30 proporcionó el penúltimo intermedio de éster bencílico.
A una solución de este intermedio de éster bencílico (27 mg, 0,056 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió Pd/C (10 mg). La solución resultante se agitó en un globo de hidrógeno durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa, proporcionando el cuarto diastereómero del Ejemplo 33 que contenía menor epimerización. (R)-Diastereómero B: RMN 1H (500 MHz, DMSO
35 d6)  11,69 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,0 (m, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 1,6 (m, 2H), 1,26 (d, 3H), 1,1 (m, 1H), 0,92 (d, 3H); CLEM m/z 387 (M+1).
Ejemplo 34
imagen1
Los enantiómeros del Ejemplo 34 se generaron a partir del aminoéster del (R)-ciclohexeno de metilo correspondiente
40 y los intermedios de aminoéster de (S)-ciclohexeno de metilo que se han preparado en el Ejemplo 33 anterior. Estos aminoésteres de ciclohexeno de metilo enantioméricos se acilaron con el intermedio de ácido carboxílico imprescindible del Ejemplo 23 y las amidas se convirtieron en los productos deseados siguiendo los procedimientos que se han descrito en los Ejemplos anteriores. (S)-Enantiómero: RMN 1H (CD3OD, 500 MHz)  8,23 (1H, s), 8,01 (1H, d), 7,34 (1H, d), 3,29 (2H, m), 3,08 (1H, d a), 2,99 (2H, s a), 2,50 (1H, d a), 2,41 (1H, m), 2,28 (1H, m), 1,70 (1H,
45 m), 1,66 (1H, m), 1,18 (1H, m), 1,01 (3H, d); CLEM m/z 373 (M+1). (R)-Enantiómero: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  11,66 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 3,2 (t, 2H), 3,0 (dd, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 1,6 (m, 2H), 1,15 (m, 1H), 0,95 (d, 3H); CLEM m/z 373 (M+1).
Ejemplo 35
imagen1
La 4-etilciclohexanona disponible en el mercado se convirtió en su cetoéster de metilo a través del reactivo de Mander en las condiciones que se han descrito en los Ejemplos anteriores. Este material en forma de un aceite de 5 color naranja se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de este intermedio de cetoéster de metilo (475 mg, 2,6 mmol) en THF anhidro (25 ml) enfriada a 0 ºC, se le añadió NaH (113 mg, 2,84 mmol, 60 %). Después de 30 min, se añadió 2-[N,N-bis(triflurometilsulfonil)amino]-5cloropiridina (1,13 g, 2,84 mmol) y la reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N, después se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se
10 secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, dando un aceite de color pardo. Este material se purificó por Biotage usando EtOAc al 50 %/hexanos como eluyente, dando el intermedio de triflato de enol.
Como se muestra en el Esquema 23, el intermedio de éster metílico del Ejemplo 23 puede convertirse directamente en su carboxamida primaria. Por lo tanto, a una solución de este éster metílico en dioxano en un tubo a presión se añadió amoniaco 7 N en metanol. La solución resultante se calentó a 70 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción
15 se enfrió a temperatura ambiente y se concentró, dando el intermedio de carboxamida primaria en forma de un sólido de color blanco.
A una solución del intermedio de triflato de enol (150 mg, 0,379 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se le añadió el intermedio de carboxamida primaria (112 mg, 0,316 mmol), XANTPHOS (37 mg, 0,06 mmol), carbonato de cesio (46 mg, 0,36 mmol) y Pd2(dba)3 (20 mg, 0,019 mmol). La mezcla resultante se desgasificó durante 2 minutos
20 burbujeando N2. La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC en una atmósfera de N2 durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por TLC-Prep (acetato de etilo al 30 %-hexanos), dando el producto de amida deseada.
A una solución de este intermedio (89 mg, 0,171 mmol) en DCM (2 ml) se añadió triisopropil silano (0,3 ml) seguido de TFA (1 ml). Después de agitar la mezcla durante 20 min, se enfrió a 0 ºC y se inactivó cuidadosamente mediante 25 la adición de una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla resultante se extrajo con isopropanol al 30 %/cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. Este material se disolvió en THF (5 ml), se añadió NaOH 1 N (2 ml) seguido de suficiente MeOH, obteniendo una solución homogénea. Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 18 h, se neutralizó con HCl 1 N. La mezcla resultante se extrajo con isopropanol al 20 %/cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó
30 sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo al 10-100 %/H2O (TFA al 1 %)), proporcionando el Ejemplo 35. RMN 1H (CD3OD, 500 MHz),  8,25 (d, 1H), 7,90-7,88 (d, 1H) 7,317,29 (dd, 1H), 3,18 (t, 2H), 2,99-2,88 (m, 3H), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,44-2,40 (m, 1H), 1,78-1,73 (m, 2H), 1,30-1,23 (m, 3H), 1,10-1,06 (m, 1H), 0,866 (t, 3H); CLEM m/z 387 (M+1).
Ejemplo 36
imagen1
35
A una solución de 3-(triflurometil)-fenol (3,0 g, 18,51 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió Rh/Al2O3 (100 mg). La mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno 0,34 MPa (50 psi) durante 16 h. La reacción se filtró a través de celite y se concentró, dando el ciclohexanol en forma de un aceite incoloro.
A una solución de este intermedio de ciclohexanol (3,0 g, 17,85 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió
40 reactivo de Dess-Martin (9,0 g, 21,42 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla se inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, dando la cetona en forma de un aceite incoloro.
A una solución de este intermedio de ciclohexanona (2,0 g, 12,04 mmol) en THF anhidro enfriada a -78 ºC se le añadió LiHMDS (14,5 ml, 14,5 mmol, 1,0 M en THF). La mezcla resultante se calentó a 0 ºC y se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -78 ºC y se añadió cianoformiato de metilo (1,15 ml, 14,46 mmol). La mezcla de reacción se calentó a -20 ºC y se inactivó con HCl 1 N. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo
5 se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 10 %-hexanos para dar el cetoéster en forma de un aceite incoloro.
A este intermedio de cetoéster (860 mg, 3,83 mmol) en metanol se le añadió acetato amónico (1,48 g, 19,2 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se
10 concentró. Se obtuvo un sólido de color blanco del aminoéster de trifluorociclohexeno.
Como se muestra en el Esquema 24, el intermedio de ácido carboxílico del Ejemplo 23 puede usarse para acilar este aminoéster de trifluorociclohexeno. Por lo tanto, a una solución del ácido carboxílico (100 mg, 0,281 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml) enfriada a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió DMF (10 l) seguido de cloruro de oxalilo (0,562 ml, solución 2,0 M en DCM). La mezcla de reacción se calentó a 23 ºC y se agitó durante 30 15 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano anhidro. Se añadió una solución del aminoéster de trifluorociclohexeno (140 mg, 0,627 mmol) en diclorometano (2 ml). Después de agitar la mezcla a TA durante 16 h, se inactivó mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 40 %-hexanos para dar la
20 amida de éster metílico deseada en forma de un sólido de color blanco.
A una solución de este intermedio de éster (44 mg) en THF (2 ml) se le añadió NaOH 0,5 N (2 ml), seguido de MeOH (1 ml). Después de agitar la mezcla durante 1 h, se inactivó neutralizando con HCl 1 N (1 ml). La mezcla resultante se concentró, el residuo se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa,
25 proporcionando el Ejemplo 36. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  11,64 (s, 1H), 10,62 (s a, 1H), 8,26 (s a, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 3,2 (m, 3H), 2,9 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,4 (m, 1H); CLEM m/z 427 (M+1).
Ejemplo 37
imagen1
30 A una suspensión de yoduro de cobre (I) (3,8 g, 20 mmol) en éter anhidro (20 ml) enfriada a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota una solución de metil litio (25 ml, 40 mmol, 1,6 M en éter dietílico). Después de agitar la mezcla a 0 ºC durante 20 min, se enfrió a -78 ºC y se añadió 3-metil 2-ciclohexen-1-ona. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -20 ºC durante 1 h y se inactivó mediante la adición de una solución de hidróxido de amonio (10 ml). La solución bifásica resultante se agitó durante 20 min. La fase acuosa se extrajo con éter y la
35 fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 10 %-hexanos para dar la dimetilciclohexanona geminal en forma de un aceite de color amarillo.
A una solución de este intermedio de ciclohexanona (740 mg, 5,86 mmol) en THF anhidro (20 ml) enfriada a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió LiHMDS (7 ml, 7 mmol, solución 1,0 M). Después de 15 min, se añadió
40 cianoformiato de metilo (0,558 ml, 7,03 mmol). Después de agitar la mezcla a -78 ºC durante 20 min, se inactivó con HCl 1 N. La mezcla bifásica se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 10 % en hexanos para dar el cetoéster en forma de un aceite incoloro.
A una solución de este intermedio de cetoéster (500 mg, 2,72 mmol) en metanol (30 ml) se le añadió acetato
45 amónico (1,05 g, 13,6 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 48 h, se concentró, el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. Se obtuvo un sólido de color blanco para el intermedio geminal de ciclohexenaminoéster de dimetilo.
Como se muestra en el Esquema 25, el intermedio de ácido carboxílico del Ejemplo 23 puede usarse para acilar
50 este aminoéster de ciclohexeno. Por lo tanto, a una solución del ácido carboxílico (100 mg, 0,281 mmol) en cloruro de metileno (4 ml) y DMF (20 l), se le añadió cloruro de oxalilo (0,281 ml, 0,563 mmol) a 0 ºC. La solución se agitó a TA durante 30 min, después se concentró. Al residuo resultante se le añadió cloruro de metileno (3 ml) seguido de una solución del intermedio de aminoéster de ciclohexeno (129 mg, 0,703 mmol) en cloruro de metileno (2 ml). La reacción se agitó a 23 ºC en una atmósfera de N2 durante 3 h, después se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico
5 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 20 %-60 %/hexanos durante 10 volúmenes de columna, después EtOAc al 60 %-100 %/hexanos durante 4 volúmenes de columna, proporcionando la amida deseada en forma de un sólido de color blanco.
A una solución de este intermedio de éter PMB (84 mg, 0,161 mmol) en cloruro de metileno (4 ml) se le añadió triisopropilsilano (500 l, 2,441 mmol), después TFA (2 ml, 26,0 mmol). La reacción se agitó durante 5 min, después
10 se inactivó lentamente a 0 ºC con NaHCO3 saturado acuoso en un baño de hielo. Esta mezcla se extrajo con cloruro de metileno y después IPA al 30 %/CHCl3. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo sólido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A este intermedio de éster se le añadió THF (2 ml), NaOH (2 ml, 1,0 mmol) y metanol (1 ml). La mezcla se agitó durante una noche, después se inactivó con HCl 1 N (1 ml) y se concentró. La mezcla se diluyó con agua y se 15 extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron, dando un residuo oleoso. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa, proporcionando el Ejemplo
37. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  11,67 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 3,18 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,59 (s, 2H), 2,25 (t, 2H), 1,29 (t, 2H), 0,87 (s, 6H); CLEM m/z 369 (M-17).
Ejemplo 38
imagen1
20
A una suspensión de 5-amino-2-ciano piridina (20,0 g, 0,168 mol) en HF-piridina (100 g) en un matraz Erlenmeyer enfriado a 0 ºC se le añadió en cuatro porciones nitrito sódico (17,4 g, 0,251 mol). Después de 45 min a 0 ºC la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se calentó a 80 ºC durante 90 min. La mezcla de reacción se inactivó vertiéndola en una mezcla de hielo/agua. La mezcla resultante se extrajo con
25 DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, dando la fluoropiridina en forma de un sólido de color naranja.
A una suspensión de este intermedio de fluoropiridin nitrilo (16,0 g, 0,131 mol) en metanol (200 ml) se le añadió hidroxilamina (9,63 ml, 0,157 mmol, 50 % en peso). Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 48 h, se filtró a través de un embudo de filtración. El precipitado se lavó con éter y se secó al vacío, dando la N
30 hidroxi amidina en forma de un sólido de color amarillo.
A una suspensión de este intermedio de amidina (5,32 g, 34,32 mmol) en piridina anhidra (10 ml) se le añadió butirato de 4-cloro-4-oxo-metilo (5 ml, 41,18 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 120 ºC durante 2
h. La mezcla se enfrió a TA y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, dando un sólido de color
35 pardo oscuro. Este material se purificó por Biotage usando un gradiente de acetato de etilo al 25 %-60 %-hexanos, dando el intermedio de heterobiarilo en forma de un sólido de color amarillo claro.
A una solución de este intermedio de éster (900 mg, 3,58 mmol) en THF (4 ml) se le añadió metanol (2 ml) seguido de NaOH 5 N (1 ml). Después de 30 min, la mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de HCl 1 N (5 ml). La mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con
40 salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, dando un sólido de color amarillo claro del ácido carboxílico.
A una solución de este intermedio de ácido (50 mg, 0,21 mmol) en diclorometano anhidro (4 ml) enfriada a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió DMF (10 ml) seguido de cloruro de oxalilo (0,21 ml, solución 2,0 M en DCM). La reacción se calentó a 23 ºC y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se 45 disolvió en diclorometano anhidro (2 ml) y se enfrió a 0 ºC. Después, se añadió una solución en diclorometano (2 ml) del aminoéster de (R)-ciclohexeno de metilo que se ha descrito en los Ejemplos anteriores (90 mg, 0,525 mmol). El baño de hielo se eliminó y la solución resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó
50 por cromatografía ultrarrápida, usando acetato de etilo al 25 % y después al 35 %-hexanos para dar la amida en forma de un sólido de color blanco.
A una solución de este intermedio de éster de amida (41 mg) en THF se le añadió LiOH 1 N (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de HCl 1 N (1 ml). La mezcla bifásica resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa, proporcionando el Ejemplo 38 en forma del (R)enantiómero. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  12,6 (s a, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,93 (dt, 1H), 3,2 (t, 2H), 2,9 (m, 3H), 2,3 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,6 (m, 2H), 1,1 (m, 1H), 0,92 (d, 3H); CLEM m/z 397 (M+Na).
Ejemplo 39
imagen1
A una solución de 3-hidroxi benzaldehído (1,2 g, 10 mmol) en DCM anhidro (50 ml) se le añadió imidazol (1,02 g, 15
10 mmol) seguido de TBSCl (1,65 g, 11 mmol). Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 1 h, se interrumpió vertiendo en una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla resultante se extrajo con DCM, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, dando el silil éter aldehído.
A una solución de este intermedio de aldehído (2,24 g, 9,5 mmol) en etanol (50 ml) se le añadió borohidruro sódico (0,5 g, 14,5 mmol). Después de agitar la mezcla a TA durante 1 h, se concentró, el residuo se disolvió en acetato de
15 etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, dando el intermedio de hidroxi metileno.
A una solución de este alcohol (2,25 g, 9,5 mmol) en THF anhidro (50 ml) enfriada a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió hidruro sódico (0,57 g, 14,25 mmol). Después de 15 min, se añadió yoduro de metilo (0,89 ml, 14,25 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, se inactivó con una solución
20 saturada de cloruro de amonio. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El material en bruto se disolvió en THF (20 ml) y se añadió TBAF (2 ml). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 30 % en hexanos, dando éter metílico en forma de un aceite incoloro.
A una solución de este intermedio de fenol (0,9 g, 6,52 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió Rh/Al2O3 (50 mg). La
25 mezcla resultante se agitó en un globo de hidrógeno durante 18 h. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró, dando el ciclohexanol deseado en forma de un aceite incoloro.
A una solución de este ciclohexanol (870 mg, 6 mmol) en DCM enfriada a -78 ºC se le añadió DMSO (0,85 ml, 12 mmol) seguido de cloruro de oxalilo (4,5 ml, 2M en DCM). Después de 10 min, se añadió trietilamina (1,67 ml, 12 mmol) y la mezcla de reacción se calentó lentamente a 0 ºC durante 1 h. La mezcla se inactivó vertiendo en una
30 solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 10 %-hexanos para dar el intermedio de ciclohexanona.
A una suspensión de hidruro sódico (0,225 g, 5,62 mmol, dispersión al 60 % en aceite) en dioxano anhidro (5 ml) se le añadió carbonato de dimetilo (1 ml, 11,87 mmol). La mezcla resultante se calentó a 85 ºC y se añadió gota a gota
35 una solución de intermedio de ciclohexanona (400 mg, 2,81 mmol) en dioxano (5 ml), mediante un embudo de adición. Después de agitar a 80 ºC durante 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con HCl 1 N. La mezcla resultante se concentró. El residuo se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo al 30 %-hexanos para dar el cetoéster.
40 A una solución de este cetoéster (199 mg, 0,994 mmol) en metanol (12 ml), se le añadió acetato amónico (383 mg, 4,97 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, dando el aminoéster de ciclohexeno sustituido con metoximetil éter.
Siguiendo procedimientos similares a los que se han descrito para los Ejemplos anteriores, se obtuvo el Ejemplo 39
45 después de la formación de amida e hidrólisis. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa, proporcionando el Ejemplo 39. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  11,66 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,94 (m, 1), 3,24- 3,20 (m, 7H), 3,01 - 2,89 (m, 3H), 2,43 (t, 1H), 2,37 (d, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,68 (d a, 1H), 1,14 (m, 1H); CLEM m/z 403 (M-1).
Ejemplo 40
imagen1
A una solución de tetrahidro-4-H-piran-4-ona (1 ml, 10,82 mmol) en THF anhidro (50 ml) enfriada a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió litio diisopropilamida (6,5 ml, 13,02 mmol, solución 2,0 M). Después de 20 min, se añadió cianoformiato de metilo (1,03 ml, 13,03 mmol). La mezcla resultante se calentó lentamente a -20 ºC y se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla bifásica se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 30 % en hexanos para dar el cetoéster en forma de un aceite incoloro.
A una solución de este intermedio de cetoéster (0,450 g, 2,85 mmol) en THF anhidro (20 ml) enfriada a 0 ºC, se le añadió hidruro sódico (0,171 g, 4,27 mmol, 60 % en peso). Después de 30 min, se le añadió 2-[N,Nbis(triflurometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina (1,34 g, 3,42 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h, se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 30 %-hexanos para dar el triflato de enol en forma de un aceite incoloro.
A una solución de 6-metoxi-2-naftaldehído (3,72 g, 20,0 mmol) en tolueno (40 ml) colocado en un recipiente a presión, se le añadió (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo (6,7 g, 20 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo a 120 ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó usando una columna ultrarrápida 40M de Biotage con acetato de etilo al 15 %-hexanos como eluyente para proporcionar el enoato.
A una solución de este enoato (4,64 g, 19,14 mmol) en 1:1 de diclorometano-metanol (100 ml) se le añadió Pd/C. La mezcla resultante se agitó en un globo de H2 durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró, dando el éster metoxi en forma de un sólido de color blanco.
A una solución de este intermedio de éter metílico (3,0 g, 12,3 mmol) en DCM (80 ml) enfriada a 0 ºC, se le añadió BBr3 (61,5 ml, 1,0 M en DCM). Después de 30 min, la mezcla se inactivó con metanol (50 ml) seguido de agua fría. La mezcla resultante se concentró y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Este éster naftólico se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de este intermedio de éster (3,0 g, 12,3 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) colocada en un tubo a presión, se le añadió una solución concentrada de NH4OH. La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se suspendió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 50 %hexanos y después acetato de etilo al 100 % como eluyente para dar la carboxamida primaria naftólica en forma de un sólido de color blanquecino.
A una solución del intermedio de triflato de enol (100 mg, 0,344 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se le añadió el intermedio de carboxamida primaria (61 mg, 0,287 mmol), XANTPHOS (40 mg, 0,068 mmol), carbonato de cesio (157 mg, 0,481 mmol) y Pd2(dba)3 (19 mg, 0,02 mmol). La mezcla resultante se desgasificó durante 2 min burbujeando gas N2. La mezcla de reacción se calentó a 50 ºC en una atmósfera de N2 durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 40 %-hexanos para dar el producto de amida.
A una solución de este penúltimo intermedio de éster (44 mg) en THF (2 ml) se le añadió NaOH 1 N (1 ml) seguido de MeOH (1 ml). La mezcla resultante se agitó a 23 ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl 1 N (1 ml). La mezcla resultante se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson), proporcionando el Ejemplo 40. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  11,38 (s, 1H), 9,59 (s a, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 2,86 (t a, 2H), 2,65 (t, 2H); CLEM m/z 342 (M+1).
Ejemplo 41
imagen1
Se añadió hexametildisilazida potásica (35 ml de una solución 0,5 M en THF, 17,5 mmol) a bromuro de propil trifenilfosfonio (7,1 g, 18,5 mmol) en tolueno (75 ml) a 0 ºC. La solución se agitó durante 15 min y se añadió la cetona (2,1 g, 12,3 mmol) en tolueno (50 ml). La solución se agitó a 0 ºC durante 1 h y después se calentó a 100 ºC durante una noche. El disolvente se eliminó y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Biotage, Horizon) con acetato de etilo del 0 al 10 %/hexanos. El producto se disolvió en metanol (150 ml) y se agitó en paladio sobre carbono (5 %, 1 g) en una atmósfera de hidrógeno durante una noche. La solución se filtró a través de celite y se eliminó el disolvente. El producto se disolvió en THF/MeOH/HCl 3 N (50 ml/20 ml/10 ml) durante 36 h. La mezcla se neutralizó con bicarbonato sódico saturado y se eliminó el disolvente. La solución se lavó con acetato de etilo y la fase orgánica resultante se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Biotage, Horizon) con acetato de etilo del 0 al 20 %/hexanos.
A una solución de la cetona (796 mg, 5,2 mmol) en THF anhidro (25 ml) enfriada a -78 ºC en una atmósfera de N2, se le añadió LiHMDS (6,2 ml, 6,2 mmol, 1,0 M en THF). Después de 30 min, se añadió cianoformiato de metilo (0,538 ml, 6,7 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a 0 ºC durante varias horas. La mezcla se inactivó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2 x). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución del cetoéster (1095 mg, 5,2 mmol) en THF anhidro (50 ml) se le añadió NaH (309 mg, 7,7 mmol), 60 %). Después de 15 min, se añadió 2-[N,N-Bis(triflurometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina (2,02 g, 5,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Biotage, Horizon) (EtOAc al 0 %/Hexano a EtOAc al 20 %/Hexano), dando el producto deseado.
A una solución del triflato de vinilo (200 mg, 0,58 mmol) en dioxano anhidro (11 ml) se le añadió la amida (15 mg, 0,07 mmol), XANTPHOS (32 mg, 0,05 mmol), carbonato de cesio (22 mg, 0,17 mmol) y Pd2(dba)3 (20 mg, 0,02 mmol). La mezcla resultante se desgasificó durante 2 min burbujeando N2 gaseoso. La mezcla se calentó a 60 ºC en una atmósfera de N2 durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson), dando el producto deseado.
A una solución del éster metílico en dioxano (3 ml) se le añadió MeOH (1 ml) y LiOH 1 N (1 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se neutralizó a pH = 7 mediante la adición de HCl 1 N y se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson), proporcionando el Ejemplo 41. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  7,65 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,06-7,02 (m, 2H), 2,97-2,88 (m, 3H), 2,65-2,63 (m, 3H), 2,45-2,33 (m, 2H), 1,84-1,71 (m, 1H), 1,65-1,62(m, 1H), 1,51-1,15(m, 4H),0,901 (d, 3H), 0,86 (t, 3H); CLEM m/z 396 (M+1).
Ensayos biológicos
La actividad de los compuestos de la presente invención con respecto a la afinidad y función del receptor de niacina pueden evaluarse mediante los siguientes ensayos:
Ensayo de unión a 3H-niacina
1. Membrana: Las preparaciones de membrana se conservan en nitrógeno líquido en:
HEPES 20 mM, pH 7,4
EDTA 0,1 mM
Descongelar las membranas con el receptor rápidamente y ponerlas en hielo. Resuspender pipeteando hacia arriba y hacia abajo vigorosamente, reunir todos los tubos y mezclar bien. Usar preparaciones limpias de ser humano a 15 g/pocillo, limpias de ratón a 10 g/pocillo, sucias a 30 /pocillo.
1a. (ser humano): Diluir en Tampón de Unión.
1b. (ser humano+ suero al 4 %): Añadir 5,7 % de reserva de suero de ser humano al 100 % (conservar a -20 ºC) para una concentración final de 4 %. Diluir en Tampón de Unión. 1c. (ratón): Diluir en Tampón de Unión.
2.
Tampón de lavado y tampón de dilución: Preparar 10 litros de Tampón de Unión enfriado con hielo.
HEPES 20 mM, pH 7,4 MgCl2 1 mM CHAPS (p/v) al 0,01 % Usar agua de calidad molecular o ddH2O
3.
Ácido [5,6-3H]-nicotínico: American Radiolabeled Chemicals, Inc. (cát nº ART-689). La reserva es 50 Ci/mmol, 1 mCi/ml, 1 ml total en etanol 20 M
Preparar una solución de trabajo intermedia de 3H-niacina que contiene EtOH al 7,5 % y rastreador 0,25 M. 40 l de esto se diluirán en 200 l total en cada pocillo EtOH al 1,5 %, rastreador final 50 nM.
4.
Ácido nicotínico no marcado:
Preparar reservas de 100mM, 10mM y 80M; conservar a -20 ºC. Diluir en DMSO.
5.
Preparación de Placas:
1) Dividir manualmente alícuotas en placas. Todos los compuestos se ensayan por duplicado. En cada experimento, debe incluirse ácido nicotínico no marcado 10 mM como un compuesto de muestra. 2) Diluir los compuestos 10 mM a través de la placa en diluciones 1:5 (8l:40l). 3) Añadir tampón de unión 195 l a todos los pocillos de Placas Intermedias para crear soluciones de trabajo (250 M  0). Habrá una Placa Intermedia para cada Placa con Fármaco. 4) Transferir 5 l de la Placa con Fármaco a la Placa Intermedia. Mezclar 4-5 veces.
6.
Procedimiento:
1) Añadir a cada pocillo 140 l de membrana 19CD diluida de manera apropiada. Habrá tres placas para cada placa con fármaco: una para ser humano, una para ser humano+suero, una para ratón. 2) Añadir 20 l del compuesto desde la placa intermedia apropiada. 3) Añadir a todos los pocillos 40 l de ácido nicotínico-3H 0,25 M. 4) Sellar las placas, cubrir con papel de aluminio y agitar a TA durante 3-4 horas, velocidad 2, agitar la placa de titulación. 5) Filtrar y lavar con 8 X 200 l de tampón de unión enfriado con hielo. Asegurarse de aclarar el aparato con > 1 litro de agua después de la última placa. 6) Secar al aire durante una noche en una campana (sostener la placa hacia arriba de manera que el aire pueda fluir directamente). 7) Sellar la parte posterior de la placa. 8) Añadir 40 l de Microscint-20 a cada pocillo. 9) Sellar con aislante la parte superior. 10) Realizar el recuento en el contador de escintilación Packard Topcount. 11) Cargar datos en el programa de cálculo, y también representar los recuentos de partida en Prism, determinar que los gráficos generados, y los valores CI50 coinciden.
Los compuestos de la invención generalmente tienen una CI50 en el ensayo de unión de competencia del 3H-ácido nicotínico dentro del intervalo de 1 nM a aproximadamente 25 M.
Ensayo de unión a 35-GTPS:
Las membranas preparadas a partir de células (CHO)-K1 de ovario de hámster chino que expresaban establemente el receptor de niacina o el vector de control (7 μg/ensayo) se diluyeron en tampón de ensayo (HEPES 100 mM, NaCl 100mM y MgCl2 10 mM, pH 7,4) en placas Scintistrip de Wallac y se preincubaron con compuestos de ensayo diluidos en tampón de ensayo que contenía GDP 40 μM ([GDP] final de 10 μM) durante 10 minutos antes de la adición de 35S-GTPS hasta 0,3 nM. Para evitar la posible precipitación de compuestos, todos los compuestos se prepararon en primer lugar en 100 % de DMSO y después se diluyeron con tampón de ensayo, resultando en una concentración final de 3 % de DMSO en el ensayo. Se dejó que se produjese la unión durante una hora antes de centrifugar las placas a 4.000 rpm durante 15 minutos a temperatura ambiente y contar seguidamente en un contador de centelleo TopCount. Se realizó un análisis de regresión no lineal de las curvas de unión en GraphPad Prism.
Preparación de Membranas Materiales:
Medio de cultivo de células CHO-K1: Medio de Cultivo Celular Modificado de Kaighn F-12 con FBS al 10 %, L-Glutamina 2 mM, Piruvato Sódico 1 mM y G418 400 g/ml.
Tampón de Raspado de Membranas: HEPES 20 mM
EDTA 10 mM, pH 7,4
Tampón de Lavado de Membranas: HEPES 20 mM
EDTA 0,1 mM, pH 7,4
Cóctel Inhibidor de Proteasas: P-8340, (Sigma, St. Louis, MO)
5 Procedimiento:
(Mantener todo en hielo durante la preparación; tampones y placas de células)
 Aspirar el medio de cultivo celular de las placas de 15 cm2, aclarar con 5 ml de PBS frío y aspirar.  Añadir 5 ml de Tampón de Raspado de Membranas y raspas las células. Transferir el raspado a un tubo de centrifugación de 50 ml. Añadir 50 l de Cóctel Inhibidor de Proteasas. 10  Centrifugar a 20.000 rpm durante 17 minutos a 4 ºC.  Aspirar el sobrenadante y resuspender el sedimento en Tampón de Lavado de Membrana 30 ml. Añadir 50 l de
Cóctel Inhibidor de Proteasa.  Centrifugar a 20.000 rpm durante 17 minutos a 4 ºC.  Aspirar el sobrenadante del sedimento de membrana. El sedimento puede congelarse a -80 ºC para uso
15 posterior o puede usarse inmediatamente.
Ensayo
Materiales:
Sal sódica de guanosina 5’-difosfato (GDP, Sigma-Aldrich, nº de catálogo 87127) Sal trietilamonio de guanosina 5’-[35S]tiotrifosfato, ([35S]GTPS, Amersham Biosciences nº de catálogo SJ1320, 20 1.000 Ci/mmol)
Placas Scintiplate de 96 pocillos (Perkin-Elmer, nº 1450-501)
Tampón de unión: HEPES 20 mM, pH 7,4 25 NaCl 100 mM MgCl2 10 mM
Tampón GDP: tampón de unión más GDP, comprendido entre 0,4 y 40 μM, preparar fresco antes del ensayo.
30 Procedimiento:
(volumen total del ensayo = 100 μl/pocillo) 25 μl de tampón GDP con o sin compuestos (GDP final de 10 μM, de manera que se usa la solución madre de 40 μM) 50 μl de membranas en tampón de unión (0,4 mg de proteína/ml)
35 25 μl de [35S]GTPS en tampón de unión. Se prepara mediante la adición de 5 μl de solución madre de [35S]GTPS en 10 ml de tampón de unión (este tampón no presenta GDP).
 Descongelar las placas del compuesto a explorar (placas hijas con 5 μl de compuesto a una concentración de 2 mM en 100 % de DMSO)  Diluir los compuestos 2 mM a 1:50 con tampón GDP 245 l hasta 40 M en DMSO al 2 % (Nota: la 40 concentración de GDP en el tampón GDP depende del receptor y debe optimizarse para obtener una señal máxima con respecto al fondo; 40 M).
 Descongelar el sedimento de membrana congelado en hielo. (Nota: realmente existen membranas en este punto, las células se fragmentan en el tampón hipotónico sin ninguna sal durante la etapa de preparación de membranas y la mayoría de las proteínas celulares se eliminaron por lavado)
45  Homogeneizar las membranas brevemente (pocos segundos, no dejar que las membranas se calienten, conservarlas en hielo entre ráfagas de homogeneización) hasta suspenderlas usando POLYTRON PT3100  (sonda PT-DA 3007/2 fija en 7000 rpm). Determinar la concentración de proteínas membranales mediante el ensayo de Bradford. Diluir las membranas hasta una concentración de proteínas de 0,40 mg/ml en Tampón de
unión. (Nota: la concentración de ensayo final es de 20 g/pocillo).  Añadir 25 l de compuestos en tampón GDP por pocillo en la placa Scintiplate.  Añadir 50 l de membranas por pocillo en la placa Scintiplate.  Preincubar durante 5-10 minutos a temperatura ambiente (cubrir las placas con lámina de aluminio ya que los
compuestos pueden ser sensibles a la luz).
 Añadir 25 l de [35S]GTPS diluido. Incubar en un agitador (Lab-Line modelo nº1314, agitar con el dial en el nº 4) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Cubrir las placas con lámina de aluminio ya que algunos compuestos pueden ser ligeramente sensibles.
 El ensayo se detiene centrifugando las placas selladas con tapas de placa a 2500 rpm durante 20 minutos a 22 ºC.  Realizar la lectura en contador de escintilación TopCount NXT – protocolo 35S.
Los compuestos de la invención generalmente tienen una CE50 en el ensayo de unión funcional in vitro de GTPS, comprendido en el intervalo de aproximadamente inferior a 1 M hasta tan alto como aproximadamente 100 M.
Lavado mediante láser Doppler
Se anestesiaron ratones macho C57BI6 (25 g) usando 10 mg/ml/kg de nembutal sódico. Al administrar antagonistas, estos se co-inyectaron con la anestesia de nembutal. Tras diez minutos, el animal se situó bajo el láser y se dobló hacia atrás una oreja para exponer el lado ventral. El láser se posicionó en el centro de la oreja y se enfocó a una intensidad de 8,4-9,0 V (generalmente 4,5 cm. por encima de la oreja). La adquisición de datos se inició con un formato de imagen de 15 por 15, intervalo automático, 60 imágenes y un retraso temporal de 20 segundos con una resolución intermedia. Los compuestos de ensayo se administraron tras la décima imagen mediante inyección en el espacio peritoneal. Las imágenes 1 a 10 se consideran la línea de base del animal y los datos se normalizaron a una media de las intensidades de la línea base media.
Materiales y métodos: láser Doppler Pirimed PimII, niacina (Sigma), nembutal (Abbott Labs.).

Claims (36)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Se desvela un compuesto representado por la fórmula I:
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo en la que:
    5 X representa CH2, O, S, S(O), SO2 o NH, de tal forma que cuando X representa NH, el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con R6, C(O)R6 o SO2R6, en los que:
    R6 representa alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 0-3 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo que consiste en: Oalquilo C1-3, OH, NH2, NHalquilo C1-3, N(alquilo C13)2, CN, Hetci, Arilo y HAR,
    10 estando además dichos Arilo y HAR opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo que consiste en: grupos OH, NH2, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3 y haloalcoxi C1-3;
    cada uno de a y b es un número entero 1, 2 ó 3, de tal forma que la suma de a y b es 2, 3 ó 4; el anillo A representa un arilo de 6-10 miembros, un heteroarilo de 5-13 miembros o un grupo heterocíclico
    15 parcialmente aromático, conteniendo dicho heteroarilo y dicho grupo heterocíclico parcialmente aromático al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), S(O)2 y N, y conteniendo opcionalmente 1 heteroátomo más seleccionado entre O y S, y conteniendo opcionalmente 1-3 átomos más de N, estando presentes hasta 5 heteroátomos; cada R2 y R3 es independientemente H, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, Oalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, OH o F;
    20 n representa un número entero de 1 a 5; cada R4 es H o se selecciona independientemente entre halo y R6; R5 representa -CO2H,
    imagen1
    o -C(O)NHSO2Re en el que Re representa alquilo C1-4 o fenilo, estando cada uno de dicho alquilo C1-4 y fenilo
    25 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales se seleccionan entre halo y alquilo C1-3, y 1-2 de los cuales se seleccionan entre el grupo que consiste en: Oalquilo C1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, OH, NH2 y NHalquilo C1-3; y cada R1 es H o se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
    a) halo, OH, CO2H, CN, NH2, S(O)0-2Re, C(O)Re, OC(O)Re y CO2Re, en los que Re es como se ha definido
    30 anteriormente; b) alquilo C1-6 y Oalquilo C1-6, estando cada uno de dicho alquilo C1-6 y la parte alquilo de Oalquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, CO2H, CO2alquilo C1-4, CO2haloalquilo C1-4, OC2alquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2, Hetci y CN;
    35 c) NHalquilo C1-4 y N(alquilo C1-4)2, cuyas partes alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado en (b) anteriormente; d) C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, C(O)Hetci, C(O)NHOalquilo C1-4 y C(O)N(alquil C14)(Oalquilo C1-4), cuyas partes alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado en (b) anteriormente;
    40 e) NR'C(O)R", NR'SO2R", NR'CO2R" y NR'C(O)NR"R"' en los que:
    R' representa H, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3, R" representa (a) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos, 0-4 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo que consiste en: Oalquilo C1-6, OH, CO2H, CO2alquilo C1-4, CO2haloalquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2, CN, Hetci, Arilo y HAR, estando además dichos Hetci, Arilo y HAR opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4;
    (b) cada Hetci, Arilo o HAR está opcionalmente sustituido con 1-3 miembros seleccionados entre el grupo que consiste en: grupos halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; y R"' representa H o R";
    f) fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo Hetci unido a cualquier átomo disponible del anillo y cada uno está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales se seleccionan entre grupos halo, alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3, y 1-2 de los cuales se seleccionan entre grupos Oalquilo C1-3 y haloOalquilo C1-3, y 0-1 de los cuales se selecciona entre el grupo que consiste en:
    i) OH; CO2HCN; NH2 y S(O)0-2Re en el que Re es como se ha descrito anteriormente; ii) NHalquilo C1-4 y N(alquilo C1-4)2, cuyas partes alquilo están opcionalmente sustituidas con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, CO2H, CO2alquilo C14, CO2haloalquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2 y CN; iii) C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, C(O)NHOalquilo C1-4 y C(O)N(alquil C14)(Oalquilo C1-4), cuyas partes alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado en b) anteriormente; y iv) NR'C(O)R", NR'SO2R", NR'CO2R" y NR'C(O)NR"R"' en los que R', R" y R"' son como se han descrito anteriormente;
    HAR es un sistema de anillos aromático, mono-, bicíclico o tricíclico, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), SO2 y N, en el que cada anillo contiene de 5 a 6 átomos; y Hetci es un anillo o un sistema de anillos mono- o bicíclico, saturado o parcialmente saturado, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, S y O, en el que cada uno de dichos anillos tiene de 3 a 10 átomos y en el que el punto de unión puede ser carbono o nitrógeno.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que hasta 4 restos R2 y R3 se seleccionan entre el grupo que consiste en: alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, Oalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3,OH y F, y cualquier resto R2 y R3 restante representa H.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el anillo A es un grupo fenilo o naftilo, un grupo heteroarilo monocílico de 5-6 miembros o un grupo heteroarilo bicíclico o tricíclico de 9-13 miembros.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo; naftilo; HAR que representa un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en: pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, furo(2,3-b)piridilo, benzoxazinilo, tetrahidrohidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, dihidroindolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, 2,3-dihidrofuro(2,3-b)piridilindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, o un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo; naftilo; y HAR que es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en: isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, tienilo, benzotiazolilo, y un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en:
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que cada R1 es H o se selecciona entre el grupo que consiste en:
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    a) halo, OH, CN, NH2 y S(O)0-2Re en el que Re es metilo o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo;
    5 b) alquilo C1-3 y Oalquilo C1-3, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, NH2, NHalquilo C1-4 y CN; c) NR'SO2R" y NR'C(O)NR"R"' en los que:
    R' representa H, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3, R" representa (a) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos, 0-4 de los cuales son halo, y 0-1 de
    10 los cuales se seleccionan entre el grupo que consiste en: Oalquilo C1-6, OH, CO2H, CO2alquilo C1-4, CO2haloalquilo C1-4, OCO2alquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2,CN, Hetci, Arilo y HAR, estando además dichos Hetci, Arilo y HAR opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos seleccionados entre: halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4;
    (b) Hetci, Arilo o HAR, estando dichos Arilo y HAR opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos seleccionados 15 entre: halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; y R"' representa H o R"; y
    d) fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterocíclico unido a cualquier punto disponible y estando opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son grupos halo, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3, 1-2 de los cuales son grupos Oalquilo C1-3 o haloOalquilo C1-3, y 1 de los cuales se selecciona entre el grupo que consiste en:
    20 i) OH; CO2H; CN; NH2 y S(O)0-2Re en el que Re es como se ha descrito anteriormente; ii) NHalquilo C1-4, cuya parte alquilo está opcionalmente sustituida con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1 de los cuales se selecciona entre: OH, CO2H, CO2alquilo C1-4, CO2haloalquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2 y CN; iii) C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4 y C(O)N(alquilo C1-4)2, cuyas porciones alquilo están opcionalmente
    25 sustituidas como se ha indicado en (b) anteriormente; y iv) NR'C(O)R" y NR'SO2R" en los que R' y R" son como se han descrito anteriormente.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 donde cada R1 es H o se selecciona entre el grupo que consiste en:
    a) halo, OH, CN y NH2;
    30 b) alquilo C1-3 y Oalquilo C1-3, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, NH2, NHalquilo C1-4 y CN; c) fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterocíclico unido a cualquier punto disponible y estando opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son grupos halo, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3, 1-2 de los cuales son grupos Oalquilo C1-3 o haloOalquilo C1-3, y 1 de los cuales se selecciona entre el grupo que
    35 consiste en:
    i) OH, CN y NH2.
  8. 8.
    Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que a y b son 1 ó 2 de tal forma que la suma de a yb es 2 ó 3.
  9. 9.
    Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que X representa O, S, NH o CH2.
  10. 10.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 en el que X representa O o CH2.
  11. 11.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 10 en el que R2 y R3 son independientemente H, alquilo C1-3, OH o haloalquilo C1-3.
  12. 12.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en el que R2 y R3 son independientemente H, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3.
  13. 13.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en el que R2 y R3 son independientemente H o metilo.
  14. 14.
    Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que n representa un número entero de 2 a
  15. 4.
  16. 15.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que n es 2.
  17. 16.
    Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que cada R4 es H o se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halo, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo o 0-1 grupos Oalquilo C1-3.
  18. 17.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 en el que cada R4 es H o se selecciona independientemente entre halo o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo.
  19. 18.
    Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que R5 representa -CO2H.
  20. 19.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que:
    el anillo A es un grupo fenilo o naftilo, un grupo heteroarilo monocílico de 5-6 miembros o un grupo heteroarilo bicíclico o tricíclico de 9-13 miembros; cada R1 es H o se selecciona entre el grupo que consiste en:
    a) halo, OH, CN, NH2 y S(O)0-2Re en el que Re es metilo o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo; b) alquilo C1-3 y Oalquilo C1-3, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, NH2, NHalquilo C1-4 y CN; c) NR'SO2R" y NR'C(O)NR"R"' en los que:
    R' representa H, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3, R" representa (a) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos, 0-4 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo que consiste en: Oalquilo C1-6, OH, CO2H, CO2alquilo C1-4, CO2haloalquilo C1-4, OCO2alquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2, CN, Hetci, Arilo y HAR, estando además dichos Hetci, Arilo y HAR opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4;
    (b) Hetci, Arilo o HAR, estando además dichos Arilo y HAR opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; y R"' representa H o R"; y
    d) fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterocíclico unido a cualquier punto disponible y estando opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son grupos halo, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3, 1-2 de los cuales son grupos Oalquilo C1-3 o haloOalquilo C1-3, y 1 de los cuales se selecciona entre el grupo que consiste en:
    i) OH; CO2H; CN; NH2; S(O)0-2Re en el que Re es como se ha descrito anteriormente; ii) NHalquilo C1-4 cuya parte alquilo está opcionalmente sustituida con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1 de los cuales se selecciona entre: OH, CO2H, CO2alquilo C1-4, CO2haloalquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2 y CN; iii) C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, cuyas porciones alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado en (b) anteriormente; y iv) NR'C(O)R" y NR'SO2R" en los que R' y R" son como se han descrito anteriormente;
    a y b son 1 ó 2 de tal forma que la suma de a y b es 2 ó 3; X representa O o CH2; R2 y R3 son independientemente H, OH, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3; n representa 2; R4 es H o se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halo, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo o 0-1 grupos Oalquilo C1-3; y R5 representa -CO2H.
  21. 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que:
    el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en:
    imagen2
    5 pirazol-1-ilo, 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo, o 5-fluoro-piridin-2-ilo; a y b son 1 ó 2 de tal forma que la suma de a y b es 2 ó 3; X representa CH2; cada R2 y R3 es independientemente H, OH o CH3; n representa 2;
    10 R4 es H, CH3, CH 2CH3, CF3 o CH2OCH3; y R5 representa -CO2H.
  22. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre la siguiente tabla:
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.
  23. 22. Un compuesto de la reivindicación 21 seleccionado entre
    imagen3
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  24. 23.
    Un compuesto de la reivindicación 22 de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  25. 24.
    Un compuesto de la reivindicación 22 de fórmula
    imagen1
    10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  26. 25. Un compuesto de la reivindicación 22 de fórmula
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  27. 26. Un compuesto de la reivindicación 22 de fórmula
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  28. 27. Un compuesto de la reivindicación 22 de fórmula
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  29. 28. Un compuesto de la reivindicación 22 de fórmula
    imagen1
    10
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  30. 29. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  31. 30. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable o 15 solvato del mismo para uso en terapia.
  32. 31.
    El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de aterosclerosis, dislipidemias, diabetes o síndrome metabólico.
  33. 32.
    Una combinación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, o una sal
    20 farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y un antagonista del receptor de DP para administración simultánea, por separado o secuencial.
  34. 33. Una combinación de la reivindicación 32 en la que el antagonista del receptor de DP se selecciona entre el grupo que consiste en los compuestos A a AJ:
    imagen1
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.
  35. 34.
    Una combinación de la reivindicación 33 en la que el antagonista del receptor de DP es:
    en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  36. 35.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo para su uso en el tratamiento de aterosclerosis, dislipidemias, diabetes o síndrome metabólico.
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