ES2362337A1 - Derivados de aminociclitoles, procedimiento de obtencion y usos. - Google Patents
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Abstract
Derivados de aminociclitoles, procedimiento de obtención y usos.La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I) y a sus usos como composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la acumulación lisosomal de esfingolípidos, tales como la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Sandhoff, la enfermedad de Fabry, la enfermedad de Niemann-Pick, leucodistrofia metacromática y la enfermedad de Krabbe. Además, la invención se refiere al procedimiento de obtención de dichos compuestos. Por tanto, la invención se puede englobar en el campo químico y/o farmacéutico.
Description
Derivados de aminociclitoles, procedimiento de
obtención y usos.
La presente invención se refiere a los
compuestos de fórmula general (I) y a sus usos como composiciones
farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con
la acumulación lisosomal de esfingolípidos. Además, la invención se
refiere al procedimiento de obtención de dichos compuestos. Por
tanto, la invención se puede englobar en el campo químico y/o
farmacéutico.
Las enfermedades causadas por desórdenes de
almacenaje lisosomal son un tipo de enfermedades raras congénitas
causadas por desórdenes metabólicos que provocan que determinadas
proteínas se acaben acumulando en los lisosomas. Los síntomas de
estas enfermedades varían dependiendo del tipo de desorden aunque se
manifiestan ya en los primeros meses o años de vida de los enfermos,
que suelen morir a una edad temprana. Entre los síntomas habituales
destacan retraso en el desarrollo, dificultad en los movimientos,
apoplejía, demencia, sordera, ceguera, disfunciones en órganos
(hígado, corazón, pulmón etc.) y crecimiento óseo anormal.
Los esfingolípidos son lípidos complejos
derivados de la esfingosina, un alcohol insaturado de 18 carbonos,
que son muy abundantes en las membranas biológicas y algunos son
precursores de compuestos implicados en procesos de señalización
celular. En algunas de las enfermedades lisosomales se produce la
acumulación de esfingolípidos debido a que las enzimas que
hidrolizan estas moléculas están mutadas, por lo que no se pliegan
correctamente y en consecuencia no son funcionales.
La enfermedad de Gaucher es una de estas
enfermedades clasificadas como desórdenes de almacenaje lisosomal,
caracterizada por la acumulación del esfingolípido glucosilceramida
(GlcCer) en los lisosomas. La enfermedad es causada por la actividad
deficiente de la enzima glucocerebrosidasa, una
beta-glucosidasa que hidroliza GlcCer en glucosa y
ceramida, debido a que dicha enzima presenta varias formas mutadas.
Los niveles celulares de la enzima mutada y plegada incorrectamente
son anormalmente bajos debido a su degradación prematura por acción
de endoproteasas específicas en el retículo endoplásmico. Durante
los últimos años se han desarrollado varias estrategias terapéuticas
enfocadas a la enfermedad de Gaucher. Entre ellas, el uso de
chaperonas farmacológicas, que son inhibidores competitivos de la
enzima diana que asisten el plegado correcto de la proteína
defectuosa a concentraciones sub-inhibitorias, ha
llegado a ser un campo de investigación muy activo.
El documento WO2009/066069 describe el uso de
una serie de compuestos, que actúan como chaperonas farmacológicas
de ciertas enzimas plegadas incorrectamente, para el tratamiento de
enfermedades relacionadas con desórdenes en el almacenaje
lisosomal.
Durante los últimos años, se ha estado
trabajando en el desarrollo de nuevos aminociclitoles con
aplicabilidad potencial como chaperonas químicas de la enzima
glucosilcerebrosidasa (Egido-Gabas, M.; Canals, D.;
Casas, J.; Llebaria, A.; Delgado, A., Aminocyclitols as
Pharmacological Chaperones for Glucocerebrosidase, a Detective
Enzyme in Gaucher Disease. ChemMedChem 2007, 2,
992-994). Sin embargo, la exploración de la
diversidad química mediante la funcionalización del núcleo de
aminociclitol ha presentado ciertas limitaciones (Serrano, P.;
Casas, J.; Zucco, M.; Emeric, G.; Egido-Gabas, M.;
Llebaria, A.; Delgado, A., Combinatorial Approach to
N-Substituted Aminocyclitol Libraries by
Solution-Phase Parallel Synthesis and Preliminary
Evaluation as Glucocerebrosidase Inhibitors. J. Comb. Chem 2007, 9,
43-52). Los resultados más prometedores surgen de la
apertura regio y estereoselectiva del conduritol B epóxido con una
serie de aminas alifáticas con diferente longitud de cadena.
Para explorar en profundidad el papel de la
cadena lateral de aminoalquilo en la estabilización de la enzima
bajo condiciones desnaturalizantes, sería deseable una rápida y
conveniente metodología para la síntesis paralela de baterías de
pequeño a mediano tamaño de derivados de aminociclitoles
N-sustituidos. En este contexto, las aproximaciones
de la "click-chemistry" basadas en las
cicloadiciones de Huisgen azida-alquino
1,3-dipolar catalizadas por compuestos con Cu ha
sido empleada para el diseño de fármacos. Este proceso catalizado
por Cu es extremadamente rápido a temperatura ambiente y compatible
con agua o sistemas con solventes ricos en agua, haciendo así
innecesario el uso de grupos protectores en la mayoría de las
transformaciones sintéticas.
Teniendo en cuenta que los desórdenes en el
almacenaje lisosomal están causados por el incorrecto plegamiento de
las enzimas implicadas en el metabolismo de ciertos sustratos como
glicolípidos y glicoproteínas, sería deseable obtener compuestos
capaces de conseguir que estas enzimas se plegaran correctamente,
recuperando así su funcionalidad y evitando la acumulación anormal
de estos sustratos en los lisosomas.
La presente invención proporciona una serie de
compuestos derivados de un aminociclitol capaces de actuar como
chaperonas farmacológicas de enzimas que, a causa de mutaciones, no
se pliegan correctamente.
\newpage
En un primer aspecto, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula (I):
donde
R_{1} se selecciona entre alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, hidroxilo o
-A-R_{2}-(A)_{q}-R_{3}-(A)_{r}-R_{4};
donde A se selecciona entre oxígeno o azufre,
R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
q y r se seleccionan independientemente entre 0
ó 1;
m es un valor entre 1 y 10,
n es un valor entre 1 y 20,
o una sal, profármaco o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "alquilo" se refiere, en la
presente invención, a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas,
que tienen de 1 a 30 átomos de carbono. En el caso de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4} y/o R_{5}, el término alquilo se refiere
a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 6
átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo, terc-butilo,
sec-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, aunque preferiblemente tienen de 1 a 3
átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente
sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno,
hidroxilo, azida, ácido carboxílico o por un grupo, sustituido o no
sustituido, seleccionado entre: arilo, hidroxilo, amino, amido,
éster, ácido carboxílico, éter, tiol, acilamino o carboxamido.
Cuando el grupo alquilo esta sustituido por un arilo se describe
como "arilalquilo", como por ejemplo, y no limitativamente, en
el caso de un grupo bencilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical
estable monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, que está
saturado o parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos de
carbono e hidrógeno, tal como ciclopentilo, ciclohexilo o
adamantilo.
El término "heterociclo" se refiere, en la
presente invención, a un radical estable monocíclico o bicíclico de
3 a 10 miembros, que está insaturado, saturado o parcialmente
saturado, y que consiste en átomos de carbono y de al menos un
heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno,
oxígeno o azufre. Preferiblemente el heteroátomo es azufre, y más
preferiblemente el ciclo es un anillo de 5 ó 8 miembros. Ejemplos de
heterocicloalquilos pueden ser, no limitativamente: piperidina,
piperazina, indol, indazol, benzimidazol tiocano o tiano.
El término "arilo" se refiere en la
presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de
6 a 18 átomos de carbono, pudiendo ser de anillo único ó múltiple,
en este último caso con anillos separados y/o condensados. Se pueden
dar como ejemplos de grupo arilo, pero no limitativamente, los
grupos: fenilo, naftilo, indenilo, azepina, indol, imidazol,
isotiazol, tiadiazol, furano, tetrahidrofurano, benzimidazol,
benzotiazol, piperidina, piperazina, purina, quinolina, etc.
Preferiblemente el grupo arilo es un fenilo.
"Halógeno"es flúor, cloro, bromo o
yodo.
En una realización preferida, m es 1, 2 ó 3.
En otra realización preferida, R_{1} es un
arilo sustituido o sin sustituir que se selecciona entre fenilo,
furano, imidazol o benzimidazol. En una realización más preferida,
R_{1} es fenilo sustituido en al menos una posición por un grupo
que se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{5}
sustituido o no sustituido, fenoxi sustituido o no sustituido,
heterociclo sustituido o no sustituido o halógeno.
En una realización más preferida, el compuesto
de la presente invención se selecciona entre:
- \sqbullet
- 6-((1-(3,5-bis(benciloxi)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5-pentaol.
- \sqbullet
- 6-((1-fenetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5-pentaol.
- \sqbullet
- 6-((1-(3-((4-metilpiperazina-1-il)metil)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5-pentaol.
- \sqbullet
- 6-((1-(3-iodobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5-pentaol.
- \sqbullet
- 6-((1-(3-(5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metillamino)ciclohexano- 1,2,3,4,5-pentaol.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, R_{1} es
alquilo C_{1}-C_{5} sustituido o no sustituido.
En una realización más preferida, R_{1} es -CH_{3}. En otra
realización más preferida, R_{1} es metilo sustituido por al menos
un grupo que se selecciona entre fenilo, metilo, etilo, propilo,
metanol, propanol, piperidina, piperazina o pirrolidina.
En otra realización preferida, n es un valor
entre 2 y 15.
En una realización más preferida, el compuesto
de la presente invención se selecciona entre:
- \sqbullet
- 6-((1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-((1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-((1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)cyclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-((1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)cyclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-((1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)cyclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-((1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)cyclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-((1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)cyclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-(2-(1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etilamino)cyclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-(2-(1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etilamino)cyclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-(2-(1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etilamino)cyclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-(3-(1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)propilamino)cyclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-(3-(1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)propilamino)cyclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-(3-(1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)propilamino)cyclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-((1-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5-pentaol.
- \sqbullet
- 6-((1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5-pentaol.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, A se selecciona
entre O ó S, R_{1} es el grupo
-A-R_{2}-(A)_{q}-R_{3}-(A)_{r}-R_{4},
donde R_{2}, R_{3} y R_{4} son alquilo
C_{1}-C_{5} sustituido o no sustituido.
En una realización más preferida, A es
oxígeno.
En otra realización más preferida, A es
azufre.
En otra realización más preferida, R_{2},
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre metilo,
etilo, propilo y butilo.
En otra realización más preferida, q es 0.
En otra realización más preferida, q es 1. En
una realización aún más preferida r es 0. En otra realización aún
más preferida, r es 1.
En otra realización más preferida, el compuesto
de la presente invención se selecciona entre:
- \sqbullet
- 6-((1-(6-propoxihexil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-((1-(3-(3-(3-methoxypropoxy)propoxi)propil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5-pen- taol
- \sqbullet
- 6-((1-(3-(3-(3-metoxipropoxi)propoxi)propil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-((1-(3-butoxipropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexane-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-((1-(3-(metiltio)propil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5-pentaol.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, R_{1} es
cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o sin
sustituir. En una realización más preferida, R_{1} es
ciclohexilo.
En una realización más preferida, m es 1 y n es
4.
En otra realización preferida, R_{1} es
hidroxilo.
En otra realización más preferida m es 1 y n es
10.
En otra realización más preferida, R_{1} es un
heterociclo de entre 3 y 8 miembros sustituido o sin sustituir que
contiene al menos un átomo de azufre. En una realización aun mas
preferida R_{1} es 1,5-ditiocano, m es 1 y n es
0.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) que
comprende una reacción de cicloadición de un compuesto de fórmula
(II)
con un compuesto de fórmula
(III)
en presencia de un catalizador de
cobre,
donde R_{1}, m y n se definen según la
reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto más de la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica útil para el tratamiento y/o
prevención de enfermedades caracterizadas por la acumulación
lisosomal anormal de esfingolípidos, en adelante composición
farmacéutica de la invención, que comprende un compuesto o mezcla de
compuestos de fórmula (I), en cantidad terapéuticamente efectiva, o
una sal, profármaco o solvato de los mismos farmacéuticamente
aceptable, junto con un portador, adyuvante o vehículo
farmacéuticamente aceptable, para la administración a un paciente.
En una realización preferida, esta composición puede contener otro
principio activo.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al uso de un compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente
para la fabricación de un medicamento.
\newpage
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al uso de un compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o
prevención de una enfermedad caracterizada por la acumulación
lisosomal de esfingolípidos. Preferiblemente, dicha enfermedad se
selecciona entre enfermedad de Gaucher, enfermedad de
Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de
Fabry, enfermedad de Niemann-Pick, leucodistrofia
metacromática y enfermedad de Krabbe.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al uso de un compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente
como chaperona farmacológica de una enzima. Preferiblemente, dicha
enzima es la glucocerebrosidasa.
En la presente invención se entiende como
"chaperona farmacológica" o "farmacoferona" una molécula
pequeña que se introduce en la célula y sirve como guía para que
proteínas mutadas se plieguen correctamente. Las mutaciones en
proteínas normalmente causan plegamientos incorrectos lo que hace
que no puedan realizar sus funciones en la célula. Cuando se
detectan proteínas plegadas incorrectamente, se almacenan, destruyen
o reciclan en el retículo endoplásmico. Las chaperonas
farmacológicas corrigen el plegamiento defectuoso de las proteínas,
permitiendo así que la proteína pase el sistema de control de la
célula y alcance el sitio donde realiza su función. Debido a esta
capacidad de las chaperonas farmacológicas, estas moléculas son
agentes terapéuticos potenciales para tratar enfermedades en las que
se producen plegamientos incorrectos de proteínas mutadas.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula (I) pueden incluir isómeros,
dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z,
E), incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la
presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o
diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen
dentro del alcance de la presente invención, es decir, el término
isómero también se refiere a cualquier mezcla de isómeros, como
diastereómeros, racémicos, etc., incluso a sus isómeros ópticamente
activos o las mezclas en distintas proporciones de los mismos. Los
enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas,
pueden separarse mediante técnicas convencionales.
Asimismo, dentro del alcance de esta invención
se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula (I). El
término "prodroga" o "profármaco" tal como aquí se utiliza
incluye cualquier compuesto derivado de un compuesto de fórmula (I)
-por ejemplo y no limitativamente: ésteres (incluyendo ésteres de
ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato,
ésteres de sulfonato de sales metálicas, etc.), carbamatos, amidas,
etc.- que al ser administrado a un individuo puede ser transformado
directa o indirectamente en dicho compuesto de fórmula (I) en el
mencionado individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto
que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de fórmula (I) cuando
se administra a un individuo o que potencia la liberación del
compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico. La
naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda
ser administrado a un individuo y proporcione el compuesto de
fórmula (I) en un compartimento biológico de un individuo. La
preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante
métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
Los compuestos de la invención pueden estar en
forma cristalina como compuestos libres o como solvatos. En este
sentido, el término "solvato", tal como aquí se utiliza,
incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir,
solvatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en
la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no
aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de
solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del
solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando
sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el
solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos
convencionales de solvatación conocidos por los expertos en la
materia.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de
fórmula (I), sus sales, profármacos o solvatos, se encontrarán,
preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o
sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza
farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos
normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo
material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los
niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente
superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, y todavía
más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida,
son superiores al 95% de compuesto de fórmula (I), o de sus sales,
solvatos o profármacos.
Los compuestos de la presente invención de
formula (I) pueden ser obtenidos o producidos mediante una vía
sintética química u obtenidos a partir de una materia natural de
distinto origen.
Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente
aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los
adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en la materia y
utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones
terapéuticas.
En el sentido utilizado en esta descripción, la
expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la
cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar la acción
terapéutica determinada por sus propiedades farmacológicas,
calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá
determinada, entre otras causas, por las características propias de
los compuestos, incluyendo la edad, estado del paciente, la
severidad de la alteración o trastorno, y de la ruta y frecuencia de
administración.
\newpage
Los compuestos descritos en la presente
invención, sus sales, profármacos y/o solvatos así como las
composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados
junto con otros fármacos, o principios activos, adicionales para
proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales
pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o,
alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una
composición separada para su administración simultánea o no a la de
la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
(I), o una sal, profármaco o solvato del mismo.
En otra realización particular, dicha
composición terapéutica se prepara en forma de una forma sólida o
suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. La
composición terapéutica proporcionada por esta invención puede ser
administrada por cualquier vía de administración apropiada, para lo
cual dicha composición se formulará en la forma farmacéutica
adecuada a la vía de administración elegida. En una realización
particular, la administración de la composición terapéutica
proporcionada por esta invención se efectúa por vía oral, tópica,
rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal,
intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.).
El uso de los compuestos de la invención es
compatible con su uso en protocolos en que los compuestos de la
fórmula (I), o sus mezclas se usan por sí mismos o en combinaciones
con otros tratamientos o cualquier procedimiento médico.
En un último aspecto, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) en ensayos biológicos,
preferiblemente en ensayos enzimáticos de glucocerebrosidasas.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración,
y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
A continuación se ilustrará la invención
mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de
manifiesto la especificidad y efectividad de los compuestos de
fórmula (I) de la presente invención.
Los aminociclitoles descritos en esta invención
se obtuvieron mediante una cicloadición 1,3-dipolar
catalizada por Cu (reacción de Huisgen) de los
\omega-alkinil aminociclitoles
8-10 con un grupo de azidas [1-24]
en H_{2}O-THF como sistema solvente (Esquema
1).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Reactivos y condiciones: a) Amina
(propargilamina, 18 o 20), LiClO_{4}, CH_{3}CN; b) KF, DMSO; c)
BCl_{3}, CH_{2}Cl_{2} (-78ºC); d) R^{3}N_{3} (ver Figura
1) Cu_{2}SO_{4}, ascorbato sódico, H_{2}O/THF (1:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Los aminociclitoles 3, 4, y 6 se obtuvieron
mediante la apertura regio y diastereoselectiva del epóxido 2 con
las aminas 18 y 20, obtenido como se describe en el Esquema 2, y la
propargil amina. La presencia de un grupo TMS en las aminas 18 y 20
incrementó al punto de ebullición, favoreciendo así su aislamiento,
purificación y posterior manipulación.
\newpage
Esquema
2
Síntesis de
aminas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: a) TMSCI, BuLi, THF,
-78ºC; b) MsCl, Et_{3}N, THF, 0ºC; c) NaN_{3}, DMF; d)
LiAlH_{4}, THF.
\vskip1.000000\baselineskip
La eliminación del grupo TMS de 4 y 6 llevó a
los aminociclitoles 5 y 7, respectivamente. El tratamiento de 3, 5,
y 7 con BCl_{3} a baja temperatura, permitió la obtención de los
requeridos \omega-alkinil aminociclitoles
8-10 después de la eliminación del
O-bencil.
Los aminociclitoles 8-10 se
hicieron reaccionar con las azidas 1-24:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para dar los aminociclitoles
mostrados en la Tabla 1, cuya identidad se demostró mediante
análisis UPLC-MS sobre las mezclas de
crudos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos seleccionados del "screening"
primario (ver abajo) se sintetizaron independientemente para su
completa caracterización y posterior ensayo biológico, como se
describe en el Esquema 3. En este caso, las reacciones de
cicloadición catalizadas por Cu se llevaron a cabo a partir de
tetra-O-bencil aminociclitoles 3, 5 y 7 con las aminas
seleccionadas [x], seguido de la eliminación del O-bencil
mediante reacción con BCl_{3} a baja temperatura o hidrogenolisis
sobre catalizador de Pd/C.
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: a) Amina
(propargilamina, 18 o 20), LiClO_{4}, CH_{3}CN; b) KF, DMSO; a)
R^{3}N_{3}, Cu_{2}SO_{4}, ascorbato sódico, H_{2}O/THF
(1:1); b) BCl_{3}, CH_{2}Cl_{2} (-78ºC) o H_{2}, Pd/C.
\vskip1.000000\baselineskip
Las mezclas de crudo de reacción se ensayaron
como inhibidores de la glucosilcerebrosidasa, como se describe en
Egido-Gabas, M.; Canals, D.; Casas, J.; Llebaria,
A.; Delgado, A., Aminocyclitols as Pharmacological Chaperones for
Glucocerebrosidase, a Detective Enzyme in Gaucher Disease.
ChemMedChem 2007, 2, 992-994 Se llevó a cabo también
un experimento en blanco con los componentes de la reacción de
cicloadición (Cu_{2}SO_{4} y ascorbato sódico) para descartar
efectos inespecíficos. Los resultados en la Tabla 1 muestran el
valor de IC_{50}, que se usó como criterio para el screening
preliminar. Los compuestos con valores de IC_{50} inferiores a 30
\muM se sintetizaron independientemente como se describe más
arriba. Su constante de inhibición (Ki) y la recuperación de la
actividad de la glucocerebrosidasa después de la desnaturalización
térmica se midieron también, como se muestra en la Tabla 2. Este
ensayo se utiliza actualmente como un ensayo in vitro para la
evaluación preliminar del potencial de nuevos compuestos como
chaperonas farmacológicas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se determinó la constante de inhibición
(K_{i}) y la actividad relativa de glucocerebrosidasa después de
20 minutos de incubación a 48ºC en presencia de los aminociclitoles.
La recuperación de la actividad de la glucocerebrosidasa se midió en
presencia de concentraciones crecientes de los aminociclitoles diana
a diferentes tiempos de incubación bajo condiciones de
desnaturalización térmica. Interesantemente, ninguno de los
aminociclitoles mencionados arriba mostraron actividad significativa
sobe la glucosil ceramida sintasa de homogeneizados de células A549
a una concentración de 250 uM, indicando esto una selectividad hacia
la enzima hidrolítica.
Claims (35)
1. Un compuesto de fórmula (I)
donde
R_{1} se selecciona entre alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no
sustituido arilo sustituido o no sustituido, hidroxilo o
-A-R_{2}-(A)_{q}-R_{3}-(A)_{r}-R_{4};
donde A se selecciona entre oxígeno o azufre,
R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
q y r se seleccionan independientemente entre 0
ó 1;
m es un valor entre 1 y 10,
n es un valor entre 1 y 20,
o una sal, profármaco o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1 donde m
es 1, 2 ó 3.
3. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2 donde R_{1} es un arilo sustituido o sin
sustituir que se selecciona entre fenilo, furano, imidazol o
benzimidazol.
4. Compuesto según la reivindicación 3 donde
R_{1} es fenilo sustituido en al menos una posición por un grupo
que se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{5}
sustituido o no sustituido, fenoxi sustituido o no sustituido,
heterociclo sustituido o no sustituido o halógeno.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 que se selecciona entre:
- \sqbullet
- 6-((1-(3,5-bis(benciloxi)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5-pentaol.
- \sqbullet
- 6-((1-fenetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5-pentaol.
- \sqbullet
- 6-((1-(3-((4-metilpiperazina-1-il)metil)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5- pentaol.
- \sqbullet
- 6-((1-(3-iodobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5-pentaol.
- \sqbullet
- 6-((1-(3-(5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metillamino)ciclohe- xano-1,2,3,4,5-pentaol.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 donde
R_{1} es alquilo C_{1}-C_{5} sustituido o no
sustituido.
7. Compuesto según la reivindicación 6 donde
R_{1} es -CH_{3}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 6 ó 7 donde n es un valor entre 2 y 15.
9. Compuesto según la reivindicación 6 donde
R_{1} es metilo sustituido por al menos un grupo que se selecciona
entre fenilo, metilo, etilo, propilo, metanol, propanol, piperidina,
piperazina o pirrolidina.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 9 que se selecciona entre:
- \sqbullet
- 6-((1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-((1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-((1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)cyclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-((1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)cyclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-((1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)cyclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-((1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)cyclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-((1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)cyclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-(2-(1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etilamino)cyclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-(2-(1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etilamino)cyclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-(2-(1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etilamino)cyclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-(3-(1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)propilamino)cyclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-(3-(1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)propilamino)cyclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-(3-(1-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)propilamino)cyclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-((1-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5- pentaol.
- \sqbullet
- 6-((1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5-pentaol.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2 donde A se selecciona entre O ó S, R_{1} es
el grupo
-A-R_{2}-(A)_{q}-R_{3}-(A)_{r}-R_{4},
donde R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente un alquilo
C_{1}-C_{5} sustituido o no sustituido.
12. Compuesto según la reivindicación 11 donde A
es oxígeno.
13. Compuesto según la reivindicación 11 donde A
es azufre.
14. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 13 donde R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente entre metilo, etilo, propilo y
butilo.
15. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 14 donde q es 0.
16. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 14 donde q es 1.
17. Compuesto según la reivindicación 16 donde r
es 0.
18. Compuesto según la reivindicación 16 donde r
es 1.
19. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 18 que se selecciona entre:
- \sqbullet
- 6-((1-(6-propoxihexil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-((1-(3-(3-(3-methoxypropoxy)propoxi)propil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5- pentaol
- \sqbullet
- 6-((1-(3-(3-(3-metoxipropoxi)propoxi)propil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5- pentaol
- \sqbullet
- 6-((1-(3-butoxipropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexane-1,2,3,4,5-pentaol
- \sqbullet
- 6-((1-(3-(metiltio)propil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5-pentaol.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2 donde R_{1} es cicloalquilo
C_{3}-C_{8} sustituido o sin sustituir.
21. Compuesto según la reivindicación 20 donde
R_{1} es ciclohexilo.
22. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 20 ó 21 donde m es 1 y n es 4.
23. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2
donde R_{1} es hidroxilo.
24. Compuesto según la reivindicación 23 donde m
es 1 y n es 10.
25. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2 donde R_{1} es heterociclo
C_{3}-C_{8} sustituido o sin sustituir que
contiene al menos un átomo de azufre.
26. Compuesto según la reivindicación 25 donde
R_{1} es 1,5-ditiocano, m es 1 y n es 0.
27. Procedimiento de obtención de un compuesto
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 que comprende una
reacción de cicloadición de un compuesto de fórmula (II)
con un compuesto de fórmula
(III)
en presencia de un catalizador de
cobre,
donde R_{1}, m y n se definen según la
reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 26 junto con un vehículo farmacéutico.
29. Composición según la reivindicación 28 que
además comprende otro principio activo.
30. Uso de un compuesto de fórmula (I) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para la fabricación de un
medicamento.
31. Uso de un compuesto de fórmula (I) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad
caracterizada por la acumulación lisosomal de
esfingolípidos.
32. Uso según la reivindicación 31 donde la
enfermedad se selecciona entre enfermedad de Gaucher, enfermedad de
Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de
Fabry, enfermedad de Niemann-Pick, leucodistrofia
metacromática y enfermedad de Krabbe.
33. Uso de un compuesto de fórmula (I) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 como chaperona
farmacológica de una enzima.
34. Uso según la reivindicación 29 donde la
enzima es la glucocerebrosidasa.
35. Uso de un compuesto de fórmula (I) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 como reactivo en ensayos
biológicos.
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| M Egido-Gabas et al, ChemMedChem 2007, vol 2, págs 992-994. "Aminocyclitols as pharmacological chaperones for glucocerebrosidase, a defective enzyme in Gaucher disease", página 992 figura 1 * |
| P Serrano et al, Journal Combinatorial Chemistry 2007, vol 9, págs 43-52. "Combinatorial approach to N-substituted aminocyclitol libraries and preliminary evaluation as glucocerebrosidase inhibitors", resumen * |
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