ES2364632T3 - Procedimiento de producción de éster de ácido oxoheptenoico ópticamente activo. - Google Patents
Procedimiento de producción de éster de ácido oxoheptenoico ópticamente activo. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2364632T3 ES2364632T3 ES02780087T ES02780087T ES2364632T3 ES 2364632 T3 ES2364632 T3 ES 2364632T3 ES 02780087 T ES02780087 T ES 02780087T ES 02780087 T ES02780087 T ES 02780087T ES 2364632 T3 ES2364632 T3 ES 2364632T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- optically active
- lithium
- chloride
- quinolin
- cyclopropyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N (S)-(-)-1,1'-Bi-2-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=CC4=CC=C3O)=C(O)C=CC2=C1 PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical group [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 32
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical group CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 (E) -7- [2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) quinolin-3-yl] -5-hydroxy3-oxohept-6-enoic acid ester Chemical class 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WULPWIFGZFQFEQ-HWKANZROSA-N (e)-3-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]prop-2-enal Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(\C=C\C=O)C(C2CC2)=NC2=CC=CC=C12 WULPWIFGZFQFEQ-HWKANZROSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910001386 lithium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- RIUWBIIVUYSTCN-UHFFFAOYSA-N trilithium borate Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[O-]B([O-])[O-] RIUWBIIVUYSTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWQULNDIKKJZPH-UHFFFAOYSA-K trilithium;phosphate Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[O-]P([O-])([O-])=O TWQULNDIKKJZPH-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethylcyclohexane Chemical compound CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- ZDWGZGPHSIVTHX-UHFFFAOYSA-N (1-ethoxy-3-trimethylsilyloxybuta-1,3-dienoxy)-trimethylsilane Chemical compound CCOC(O[Si](C)(C)C)=CC(=C)O[Si](C)(C)C ZDWGZGPHSIVTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYQSGJQIXZTWHI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-trimethylsilyloxybut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(C)O[Si](C)(C)C TYQSGJQIXZTWHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- MNQDQKPGBOCXNP-VAWYXSNFSA-N (e)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6-enoic acid Chemical class OC(=O)CC(=O)CC(O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 MNQDQKPGBOCXNP-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- MNQDQKPGBOCXNP-IENJSVCTSA-N (e,5s)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 MNQDQKPGBOCXNP-IENJSVCTSA-N 0.000 description 1
- GIJZHQCVBVIUEL-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxybuta-1,3-dienoxy(trimethyl)silane Chemical compound CCOC(O[Si](C)(C)C)=CC=C GIJZHQCVBVIUEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GONJOQKUKVYDLI-UHFFFAOYSA-N 3-trimethylsilyloxybut-2-enoic acid Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=CC(O)=O GONJOQKUKVYDLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003609 titanium compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
Abstract
Un procedimiento para producir un éster de ácido (E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolin-3-il]-5-hidroxi- 3-oxohept-6-enoico ópticamente activo de fórmula (III) en la que R es un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que comprende hacer reaccionar 1,3-bis(trimetilsililoxi)- 1-alcoxibuta-1,3-dieno de fórmula (I) en la que R es según se define anteriormente, con (E)-3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolin-3-il]-prop-2-en-1-al de fórmula (II) en presencia de un complejo de binalftol-titanio ópticamente activo preparado haciendo reaccionar 1,1'- bi-2-naftol con tetraisopropóxido de titanio, una sal metálica y una amina y sometiendo después el producto de reacción resultante a desililación.
Description
La presente invención se refiere a un procedimiento de producción de un éster de ácido (E)-7-[2-ciclopropil-4-(4
5 fluorofenil)quinolin-3-il]-5-hidroxi-3-oxohept-6-enoico ópticamente activo que es un intermedio para sintetizar sal del ácido (3R,5S,6E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolin-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoico útil para la prevención y el tratamiento de hiperlipidemia o aterosclerosis.
Se sabe que un éster de ácido (E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolin-3-il]-5-hidroxi-3-oxohept-6-enoico 10 ópticamente activo (referido en adelante como compuesto (III)) de fórmula (III)
en la que R es un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono que es un compuesto deseado de la presente invención, se produce haciendo reaccionar (E)-3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolin-3-il]-prop-2-en-1-al (en adelante referido como un compuesto (II)) de fórmula (II)
con diqueteno en un disolvente orgánico en presencia de un complejo de base de Schiff-titanio ópticamente activo preparado haciendo reaccionar una base de Schiff ópticamente activa con un compuesto de titanio (Patente Japonesa Abierta a Inspección Pública N.º: Hei 8-92217).
Además, los documentos Tetrahedron Asymmetry, volumen 11, 2255-2258 (2000) y Tetrahedron Asymmetry,
20 volumen 12, 959-963 (2001) describen procedimientos para producir un alcohol ópticamente activo haciendo reaccionar 1,3-bis(trimetilsililoxi)-1-alcoxibuta-1,3-dieno (en adelante referido como compuesto (I)) de fórmula (I)
en la que R es un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, con un aldehído en presencia de un complejo binaftoltitanio ópticamente activo.
Sin embargo, el procedimiento descrito en la Patente Japonesa Abierta a Inspección Pública N.º: Hei 8-92217 es 25 problemático ya que requiere una pluralidad de etapas para preparar el complejo base de Schiff-titanio ópticamente activo. Adicionalmente, la pureza óptica del compuesto (III) producido por el procedimiento es de exceso enantiomérico de aproximadamente el 78%, por lo tanto se requiere una resolución óptica adicional para obtener compuesto (III) que tenga una pureza óptica alta que se pueda usar como un intermedio para síntesis.
Además, el procedimiento descrito en los documentos Tetrahedron Asymmetry, volumen 11, 2255-2258 (2000) y
5 Tetrahedron Asymmetry, volumen 12, 959-963 (2001) da los compuestos deseados en un rendimiento y pureza óptica relativamente altos, pero ello requiere no sólo condiciones de reacción estrictas, tales como destilación y purificación de un disolvente a usarse sino también una adición de un filtro molecular secado a una temperatura alta durante la preparación del complejo. Así, es difícil considerar el procedimiento como práctico.
10 Para solucionar los problemas mencionados anteriormente, los inventores han realizado investigación extensa y han descubierto que la purificación óptica y el rendimiento de la reacción se mejoran enormemente añadiendo una sal metálica y diversas aminas en un sistema de reacción entre compuesto (I) y compuesto (II) en presencia de un complejo de binaftol-titanio ópticamente activo que puede prepararse con facilidad haciendo reaccionar 1,1'-bi-2naftol con tetraisopropóxido de titanio. Adicionalmente, se averiguó que se producen compuestos (III) deseados en
15 una pureza óptica de exceso enantiomérico al 99% o más y a un rendimiento del 85% o más sometiendo a la mezcla de reacción a una desililación en el sistema de reacción tal como está.
Es decir, la presente invención se refiere a un procedimiento para producir un éster del ácido (E)-7-[2-ciclopropil-4(4-fluorofenil)quinolin-3-il]-5-hidroxi-3-oxohept-6-enoico ópticamente activo de fórmula (III)
20 en la que R es un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que comprende hacer reaccionar 1,3-bis(trimetilsililoxi)1-alcoxibuta-1,3-dieno de fórmula (I)
en la que R es según se define anteriormente, con (E)-3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolin-3-il]-prop-2-en-1-al de fórmula (II)
en presencia de un complejo binalftol-titanio ópticamente activo preparado haciendo reaccionar 1,1'-bi-2-naftol con
tetraisopropóxido de titanio, una sal metálica y una amina y sometiendo después el producto de reacción resultante a desililación.
El complejo de binaftol-titanio ópticamente activo usado en el procedimiento de producción de acuerdo con la presente invención puede prepararse fácilmente por ejemplo haciendo reaccionar (S)-(-)-o (R)-(+)-1,1'-bi-2-naftol con tetraisopropóxido de titanio
en un disolvente orgánico tal como tolueno, benceno, cloruro de metileno o éter dietílico de acuerdo con el procedimiento de Ji-Tao Wang y cols. (Synthesis, 291 (1989)). Los compuestos preparados como anteriormente pueden usarse en la etapa siguiente sin aislamiento.
El tetraisopropóxido de titanio usado para preparar el complejo de binaftol-titanio ópticamente activo se usa en una cantidad de 0,5 a 2,3 moles, preferentemente 0,85 a 1,15 moles en base a 1 mol de 1,1'-bi-2-naftol ópticamente activo.
El complejo de binaftol-titanio ópticamente activo para producir compuesto (III) se usa en una cantidad de 0,001 a 1 mol, preferentemente 0,02 a 0,06 mol en base a 1 mol del compuesto (II).
En compuesto (I) usado en el procedimiento de producción de acuerdo con la presente invención, R en fórmula (I) es un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y se pueden usar preferentemente compuestos de fórmula (I) en los que R es metilo o etilo.
El compuesto (I) puede producirse en base al procedimiento de Tsuji y cols. (Chem. Letter., 649 (1978)) de acuerdo con un procedimiento que comprende hacer reaccionar un éster alquílico de ácido acetoacético con cloruro de trimetilsililo para producir éster alquílico de ácido 3-(trimetilsililoxi)but-2-enoico y hacer reaccionar el éster al principio con isopropilamida de litio y después con cloruro de trimetilsililo.
El compuesto (I) se usa en la producción de compuesto (III) en una cantidad de 1 a 5 mol, preferentemente 1 a 3 moles en base a 1 mol del compuesto (II).
La sal metálica añadida en la producción de compuesto (III) incluye sales de litio tales como cloruro de litio, bromuro de litio, acetato de litio, hidróxido de litio, borato de litio o fosfato de litio, y sales de metales distintos de litio, tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de aluminio o cloruro de cobre. Aunque la sal metálica se selecciona dependiendo de la cantidad y de la clase de las aminas lipófilas usadas, la concentración de complejo de binaftol-titanio ópticamente activo o la concentración de compuesto (II), las sales de litio entre estas sales proporcionan resultados preferibles, y el cloruro de litio es más preferible entre las sales de litio.
La cantidad usada de la sal metálica depende de la cantidad de complejo de binaftol-titanio ópticamente activo y de amina que se añaden conjuntamente, o de la concentración de solución de reacción, pero en un caso donde se usa cloruro de litio, se usa en una cantidad de 0,03 a 1,0 mol, preferentemente 0,1 a 0,4 mol en base a 1 mol del compuesto (II).
La amina añadida en la producción de compuesto (III) incluye N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina y similares. N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina, diisopropiletilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina proporcionan resultados preferibles y entre ellas N,N,N',N'metiletilenodiamina es más preferible.
La cantidad usada de la amina depende de la clase de amina usada, de la cantidad de complejo de binaftol-titanio ópticamente activo y de la sal metálica que se añaden conjuntamente, o de la concentración de solución de reacción, pero en un caso donde se usa N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina, ella se usa en una cantidad de 0,03 a 2,0 mol, preferentemente 0,1 a 1,2 mol desde un punto de vista de efecto en el post-tratamiento de la reacción en base a un mol de compuesto (II).
Si el amina no toma parte en la reacción, puede ser añadida en la etapa para producir compuesto (I).
Cuando cloruro de litio y N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina se usan para producir compuesto (III) de acuerdo con la presente invención, la cantidad usada de ellos depende de la cantidad de complejo de binaftol-titanio ópticamente activo añadido conjuntamente o de la concentración de la solución de reacción, pero es 0,03 a 1,0 moles de cloruro de litio y 0,03 a 2,0 moles de N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina, preferentemente 0,1 a 0,4 moles de cloruro de litio y 0,1 a 1,2 moles de N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina en base a 1 mol del compuesto (II).
El procedimiento de la presente invención se puede llevar a cabo haciendo reaccionar compuesto (I) con compuesto
(II) en un flujo de un gas inerte tal como gas nitrógeno, gas helio o gas argón, en presencia de un complejo de binaftol-titanio ópticamente activo, una sal metálica y una amina, en disolventes orgánicos.
El disolvente orgánico usado no está específicamente limitado a menos que tome parte en la reacción, y generalmente se pueden usar disolventes de éter tales como tetrahidrofurano, éter dietílico o éter diisopropílico y es preferible el tetrahidrofurano. La cantidad usada del disolvente orgánico no está específicamente limitada, y es generalmente 1 a 100 veces (proporción de masas), preferentemente 5 a 30 veces (proporción de masas) en base al compuesto (II).
La temperatura de reacción depende de la clase y cantidad del disolvente orgánico usado, y es generalmente -20 a 55°C, preferentemente 0 a 45°C.
El tiempo de reacción depende de la concentración de compuesto (II) usada, de la clase y la cantidad de complejo de binaftol-titanio ópticamente activo y de disolvente usadas, de la temperatura de reacción y similares y es generalmente 2 a 12 horas, preferentemente 2 a 6 horas.
Después de la finalización de la reacción, la reacción se termina añadiendo agua o diversas soluciones acuosas a la mezcla de reacción y agitando. En general, se pueden usar agua, solución acuosa de bicarbonato de sodio, solución salina, solución acuosa de carbonato de sodio, amoníaco acuoso, solución acuosa de tartrato o similares y es preferible solución acuosa de bicarbonato de sodio o solución salina. La concentración de las mismas no está específicamente limitada, pero la solución acuosa de bicarbonato de sodio se usa preferentemente en una concentración del 3,5% a saturación, y la solución salina se usa preferentemente en una concentración del 10% a saturación. La cantidad usada de la solución acuosa depende de la concentración y clase de la misma, pero en un caso donde se usa una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, en general se usa en cantidad de 0,1 a 10 veces (proporción de volumen), preferentemente 0,1 a 5 veces (proporción de volumen) en base a la mezcla de reacción.
El procedimiento para extraer el producto de reacción de la mezcla de reacción depende de la clase del disolvente de la reacción. En un caso donde el tetrahidrofurano se usa como disolvente para la reacción, el producto de reacción se extrae con un disolvente orgánico después de evaporar tetrahidrofurano a una presión reducida. El disolvente orgánico no está específicamente limitado a menos que se se mezcle libremente con agua y se pueden usar acetato de etilo, éter dietílico, tolueno y acetato y es preferible acetato de etilo. La cantidad usada del disolvente orgánico no está específicamente limitada y es generalmente 0,1 a 10 veces (proporción de volumen), preferentemente 0,5 a 2 veces (proporción de volumen) en base a la mezcla de reacción.
Para la retirada del grupo sililo desde el producto de reacción y la purificación de compuesto (III) producida por la retirada del grupo sililo, una sal de compuesto (III) con un ácido se precipita añadiendo el ácido a la solución de extracción antes mencionada y agitando, y la sal precipitada se retira por filtración. El ácido usado puede ser un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico y es preferentemente ácido sulfúrico. La sal retirada por filtración se neutraliza con una solución alcalina acuosa, se extrae con un disolvente orgánico y se cristaliza para obtener un compuesto deseado. La solución acuosa alcalina usada para la fragmentación de sal incluye solución acuosa de carbonato metálico alcalino, tal como solución acuosa de bicarbonato de sodio o solución acuosa de carbonato de sodio, solución acuosa de metal alcalino tal como solución acuosa de hidróxido de sodio, amoníaco acuoso y similares y es preferentemente solución acuosa de carbonato de sodio.
Como el compuesto (III) producido como se menciona anteriormente tiene una pureza óptica alta de exceso enantiomérico del 99%, tiene una cualidad que lo hace totalmente posible para usar tal como un intermedio para sintetizar sal del ácido (3R,5S,6E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolin-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoico útil para la prevención y el tratamiento de hiperlipidemia, aterosclerosis o similares.
Ejemplos
En adelante, la presente invención se ilustrará en base a ejemplos.
Mientras tanto, la pureza óptica (exceso enantiomérico en %) de cada isómero óptico isómero se midió con cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) en las siguientes condiciones:
Columna: CHIRALPAK AD (preparado por Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Fase móvil: hexano : etanol = 95 : 5
Caudal: 1,0 ml/min.
Longitud de onda de detección: 254 nm
Además, el nivel de progreso de la reacción en ejemplos se midió con cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) en las condiciones siguientes:
Columna: Fase móvil de L-Columna-ODS (elaborada por Japan Chemicals Evaluation and Research Institute): condición de gradiente (el análisis se inició desde tampón de acetato de amonio 0,01 M (pH 5,3) : acetonitrilo = 60 : 40 y 40 minutos después la proporción es 10 : 90 Caudal: 1,0 ml/min.
Longitud de onda de detección: 254 nm
1) Producción de éster etílico del ácido 3-(trimetilsililoxi)but-2-enoico. 182,21 g (1,4 mol) de acetoacetato de etilo y 169,98 g (1,4 mol) de trietilamina se disuelven en un mezclador disolvente de 182 ml de tetrahidrofurano y 1,64 l de hexano en atmósfera de nitrógeno. A esta solución, se añadieron gota a gota 167,3 g (1,54 moles) de cloruro de trimetilsililo a una temperatura de 21 a 45°C y después la solución se agitó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 10°C, la reacción se terminó añadiendo 547 ml de agua a la misma y se separó una fase orgánica. La fase orgánica se lavó dos veces con 273 ml de agua, se secó sobre 54,7 g de sulfato de magnesio anhidro y después se filtró. El disolvente se evaporó obteniendo 301,3 g (rendimiento en bruto al 106,4%) de éster etílico de ácido 3-(trimetilsililoxi)but-2-enoico.
2) Producción de 1,3-bis(trimetilsililoxi)-1-etoxibuta-1,3-dieno.
En atmósfera de nitrógeno, se disolvieron 28,13 g (0,28 mol) de diisopropilamina en 240 ml de tetrahidrofurano y la solución resultante se enfrió a -20°C. A la solución , se añadieron gota a gota 100,3 ml (0,27 mol) de solución de nbutillitio/n-hexano con una concentración de 2,66 mol/l y se agitaron a -30 a -20°C durante 30 minutos . La mezcla de reacción se enfrió a -80°C y se añadieron gota a go ta 45,0 g (0,22 moles) de éster etílico de ácido 3(trimetilsililoxi)but-2-enoico a la solución a -80 a -93°C, se agitaron a -90°C durante 1 hora y despu és se añadieron a esto 31,4 g (0,29 moles) de cloruro de trimetilsililo a -100°C y se agitaron durante 3 horas. El disolv ente se evaporó a una temperatura ambiente a una presión reducida, el residuo se disolvió en 585 ml de n-hexano. La solución se agitó a una temperatura de 0 a 5°C, durante 1 hora, se de jó reposar durante 14 horas y el material insoluble precipitado se retiró por filtración. El filtrado se concentró a una presión reducida obteniéndose 59,85 g de 1,3-bis(trimetilsililoxi)-1etoxibuta-1,3-dieno como residuo concentrado.
Ejemplo 1: Producción de éster etílico del ácido (5S,6E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolin-3-il]-5hidroxi-3-oxohept-6-enoico.
En atmósfera de nitrógeno, se disolvieron 25,0 (0,079 mol) de (E)-3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolin-3-il]-prop2-en-1-al en 305,0 g de tetrahidrofurano. A la solución, se añadieron al principio 6,35 g (0,0016 mol) de una solución mezclada preparada disolviendo (S)-(-)-1,1'-bi-2-naftol y tetraisopropóxido de titanio en tolueno al principio y después se añadieron gota a gota 1,10 g (0,026 mol) de cloruro de litio y 6,14 g (0,053 mol) de N,N,N',N'tetrametiletilenodiamina y 51,34 g de 1,3-bis(trimetilsililoxi)-1-etoxibuta-1,3-dieno como residuos concentrados obtenidos de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 1 a la solución y después se agitaron a una temperatura de 27 a 30°C durante 4 horas.
La reacción se terminó añadiendo una solución acuosa que comprendía 32,5 ml de agua de intercambio iónico y 32,5 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se evaporó tetrahidrofurano a una presión reducida y se extrajo una fase orgánica con 675 ml de acetato de etilo. La solución extraída se lavó con 125 ml de agua de intercambio iónico y 125 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre 20 g de sulfato de magnesio anhidro y se filtró.
El filtrado se enfrió a 0°C, se añadieron 23,9 g (0, 118 mol) de solución acuosa de ácido sulfúrico al 50% en peso y se agitaron a una temperatura de 0 a 5°C durante 2 horas. El sulfato resultante se retiró por filtración y se lavó dos veces con 25 ml de acetato de etilo.
El sulfato obtenido en estado húmedo se dispersó en un disolvente de dos fases que comprendía 250 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua de intercambio iónico, se añadieron 150 ml de solución acuosa de carbonato de sodio al 10% en peso y se agitaron a una temperatura de 26 a 28°C durante 30 minutos. Se separó una fase orgánic a y se añadieron 200 ml de acetato de etilo a una fase acuosa y después se re-extrajeron. El extracto junto con la fase orgánica se lavó con 125 ml de solución salina saturada, se secó sobre 20 g de sulfonato de sodio anhidro y después se filtró.
El filtrado se concentró a una presión reducida a aproximadamente 70 g en una masa total, después se añadieron 125 g de etilciclohexano y se evaporaron 60 g del disolvente. La solución se enfrió a 0 a 5°C y se aña dieron adicionalmente 250 g de etilciclohexano y se agitaron durante 2 horas. El cristal precipitado se retiró por filtración, y se secó a una presión reducida obteniéndose 30,06 g de éster etílico de ácido (5S,6E)-7-[2-ciclopropil-4-(4fluorofenil)-quinolin-3-il]-5-hidroxi-3-oxohept-6-enoico. Pureza óptica: exceso enantiomérico del 99%.
Rendimiento en base a (E)-3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolin-3-il]-prop-2-en-1-al: 85,2%.
Punto de fusión: 90,5-92,0°C.
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,0-1,1 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,3-1,4 (m, 2H), 2,3-2,4 (s, 1H), 2,53 (s, 1H), 2.53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 2,6-2,8 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 4,21 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 4,5-4,7 (m, 1H), 5,58 (dd, J = 5,9 Hz, 16,1 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 1,5 Hz, 16,1 Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
Los experimentos siguientes se llevaron a cabo con el fin de investigar un efecto de la adición de cloruro de litio y N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina sobre la tasa de reacción y la pureza óptica.
Ejemplo 2: Experimento en el que se añadieron tanto cloruro de litio como N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina.
En atmósfera de nitrógeno, se disolvió 1,0 g (3,15 mol) de (E)-3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolin-3-il]-prop-2en-1-al en 12 ml de tetrahidrofurano. A la solución, se añadieron al principio 42,57 mg (0,0945 mmol) de polvo de complejo binaftol-titanio ópticamente activo preparado haciendo reaccionar (S)-(-)-1,1'-bi-2-naftol con tetraisopropóxido de titanio en diclorometano y evaporando después el disolvente y después se añadieron 40,1 mg (0,945 mmol) de cloruro de litio y 292,9 mg (2,52 mmol) de N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina y se añadieron gota a gota a la solución 1,73 g (6,3 mmol) de 1,3-bis(trimetilsililoxi)-1-alcoxibuta-1,3-dieno como residuo concentrado obtenido de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 1 y se agitaron a una temperatura de 27 a 30°C.
El punto final de la reacción se confirmó a las 5 horas después de que la reacción se comenzara en análisis de HPLC con L-Columna-ODS y la pureza óptica en base a CHIRALPAK AD fue de exceso enantiomérico al 99,9% o más.
En atmósfera de nitrógeno, se disolvió 1,0 g (3,15 mol) de (E)-3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolin-3-il]-prop-2en-1-al en 12 ml de tetrahidrofurano. A la solución, se añadieron al principio 42,57 mg (0,0945 mmol) de polvo de complejo binaftoltitanio ópticamente activo preparado haciendo reaccionar (S)-(-)-1,1'-bi-2-naftol con tetraisopropóxido de titanio en diclorometano y evaporando después el disolvente y después se añadieron gota a gota 1,73 g (6,3 mmol) de 1,3-bis(trimetilsililoxi)-1-alcoxibuta-1,3-dieno como residuo concentrado obtenido de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 1 a la solución y se agitaron a una temperatura de 27 a 30°C.
La reacción llevó 31 horas hasta que el punto final de la misma se confirmó en análisis de HPLC con L-Columna-ODS y la pureza óptica en base a CHIRALPAK AD fue de exceso enantiomérico del 7,2%.
En atmósfera de nitrógeno, se disolvió 1,0 g (3,15 mol) de (E)-3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolin-3-il]-prop-2en-1-al en 12 ml de tetrahidrofurano. A la solución, se añadieron al principio 42,57 mg (0,0945 mmol) de polvo de complejo de binaftol-titanio ópticamente activo preparado haciendo reaccionar (S)-(-)-1,1'-bi-2-naftol con tetraisopropóxido de titanio en diclorometano y evaporando después el disolvente y después se añadieron 40,2 mg (0,945 mmol) de cloruro de litio y se añadieron gota a gota a la disolución 1,73 g (6,3 mmol) de 1,3-bis(trimetilsililoxi)1-alcoxibuta-1,3-dieno como residuo concentrado obtenido de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 1 y se agitaron a una temperatura de 27 a 30°C.
La reacción llevó 70 horas hasta que el punto final de la misma se confirmó en análisis de HPLC con L-Columna-ODS y la pureza óptica en base a CHIRALPAK AD fue de exceso enantiomérico del 92,7% o más.
En atmósfera de nitrógeno, se disolvió 1,0 g (3,15 mol) de (E)-3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolin-3-il]-prop-2en-1-al en 12 ml de tetrahidrofurano. A la solución, se añadieron al principio 42,57 mg (0,0945 mmol) de polvo de complejo de binaftol-titanio ópticamente activo preparado haciendo reaccionar (S)-(-)-1,1'-bi-2-naftol con tetraisopropóxido de titanio en diclorometano y evaporando después el disolvente y después se añadieron 292,92 mg (2,52 mol) de N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina y se añadieron gota a gota 1,73 g (6,3 mmol) de 1,3bis(trimetilsililoxi)-1-alcoxibuta-1,3-dieno como residuo concentrado obtenido de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 1 a la solución y se agitaron a una temperatura de 27 a 30°C.
El punto final de la reacción no se pudo confirmar 94 horas después de que la reacción se empezase en análisis de HPLC con L-Columna-ODS y la pureza óptica en base a CHIRALPK AD fue de exceso enantiomérico del 94,3% o más.
Aplicabilidad industrial
De acuerdo con la presente invención, se pueden obtener ésteres de ácido (E)-7-[2-ciclopropil-4-(4fluorofenil)quinolin-3-il]-5-hidroxi-3-oxohept-6-enoico ópticamente activos que tienen pureza óptica alta de exceso enantiomérico del 99% o más en un rendimiento alto del 90% o más y por lo tanto se pueden usar suficientemente como un intermedio para sintetizar sal de ácido (3R,5S,6E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolin-3-il]-3,5dihidroxihept-6-enoico útil para la prevención y el tratamiento de hiperlipidemia, aterosclerosis o similar. En consecuencia, los ésteres de ácido (E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolin-3-il]-5-hidroxi-3-oxohept-6-enoico ópticamente activos obtenidos de acuerdo con la presente invención son industrialmente útiles.
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimiento para producir un éster de ácido (E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolin-3-il]-5-hidroxi3-oxohept-6-enoico ópticamente activo de fórmula (III)
imagen1 en la que R es un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que comprende hacer reaccionar 1,3-bis(trimetilsililoxi)1-alcoxibuta-1,3-dieno de fórmula (I)imagen1 en la que R es según se define anteriormente, con (E)-3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolin-3-il]-prop-2-en-1-al de fórmula (II)imagen2 en presencia de un complejo de binalftol-titanio ópticamente activo preparado haciendo reaccionar 1,1'-bi-2-naftol con tetraisopropóxido de titanio, una sal metálica y una amina y sometiendo después el producto de reacción resultante a desililación. - 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal metálica es cloruro de litio, bromuro de15 litio, acetato de litio, hidróxido de litio, borato de litio, fosfato de litio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de aluminio cloruro o de cobre.
- 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la amina es N,N,N',N'tetrametiletilenodiamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina o morfolina.
- 4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal metálica es cloruro de litio y la amina 20 es N,N,N',N'-tetrametil-etilenodiamina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001-348569 | 2001-11-14 | ||
| JP2001348569 | 2001-11-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2364632T3 true ES2364632T3 (es) | 2011-09-08 |
Family
ID=19161371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02780087T Expired - Lifetime ES2364632T3 (es) | 2001-11-14 | 2002-11-14 | Procedimiento de producción de éster de ácido oxoheptenoico ópticamente activo. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7064209B2 (es) |
| EP (1) | EP1466905B1 (es) |
| JP (1) | JP4433156B2 (es) |
| KR (1) | KR100919941B1 (es) |
| CN (1) | CN1288136C (es) |
| AT (1) | ATE509914T1 (es) |
| CA (1) | CA2485580C (es) |
| CY (1) | CY1112350T1 (es) |
| DK (1) | DK1466905T3 (es) |
| ES (1) | ES2364632T3 (es) |
| PT (1) | PT1466905E (es) |
| TW (1) | TWI243165B (es) |
| WO (1) | WO2003042180A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200403722B (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6835838B2 (en) * | 2002-01-28 | 2004-12-28 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
| PL370658A1 (en) * | 2002-01-31 | 2005-05-30 | Novartis Ag | Process for the manufacture of hmg-coa reductase inhibitors |
| GB0514078D0 (en) * | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| TW200831469A (en) * | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| KR100995882B1 (ko) * | 2010-06-08 | 2010-11-22 | 에이치 엘 지노믹스(주) | 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 제조방법 |
| EP3178812A1 (en) * | 2010-11-12 | 2017-06-14 | Hetero Research Foundation | Novel polymorphs of pitavastatin calcium |
| JP2016188175A (ja) * | 2013-08-30 | 2016-11-04 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物の製造方法 |
| WO2015030001A1 (ja) * | 2013-08-30 | 2015-03-05 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性５－ヒドロキシ－３－ケトエステル類の製造方法 |
| JP6953142B2 (ja) * | 2017-02-20 | 2021-10-27 | 株式会社トプコン | 測定装置、測定方法及び測定装置の制御プログラム |
| JP7331058B2 (ja) * | 2017-02-20 | 2023-08-22 | 株式会社トプコン | 測定装置、測定方法及び測定装置の制御プログラム |
| DE102018215091A1 (de) | 2018-09-05 | 2020-03-05 | Robert Bosch Gmbh | Projektionsvorrichtung |
| SG10201911412TA (en) * | 2019-11-29 | 2021-06-29 | Nat Univ Singapore | Wearable Sweat Sensor |
| CN116514656A (zh) * | 2023-04-26 | 2023-08-01 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种西他列汀中间体的合成工艺 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3554036B2 (ja) | 1994-09-06 | 2004-08-11 | 宇部興産株式会社 | 光学活性な７−置換キノリル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体の製造方法 |
| US6835838B2 (en) * | 2002-01-28 | 2004-12-28 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
-
2002
- 2002-11-14 KR KR1020047007262A patent/KR100919941B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-14 DK DK02780087.9T patent/DK1466905T3/da active
- 2002-11-14 PT PT02780087T patent/PT1466905E/pt unknown
- 2002-11-14 JP JP2003544016A patent/JP4433156B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-14 AT AT02780087T patent/ATE509914T1/de active
- 2002-11-14 TW TW091133400A patent/TWI243165B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-11-14 ES ES02780087T patent/ES2364632T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-14 CA CA002485580A patent/CA2485580C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-14 EP EP02780087A patent/EP1466905B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-14 US US10/495,268 patent/US7064209B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-14 CN CNB028227344A patent/CN1288136C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-14 WO PCT/JP2002/011870 patent/WO2003042180A1/ja not_active Ceased
-
2004
- 2004-05-14 ZA ZA200403722A patent/ZA200403722B/en unknown
-
2011
- 2011-08-04 CY CY20111100748T patent/CY1112350T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW200300085A (en) | 2003-05-16 |
| CA2485580C (en) | 2009-11-03 |
| EP1466905A1 (en) | 2004-10-13 |
| JP4433156B2 (ja) | 2010-03-17 |
| CN1288136C (zh) | 2006-12-06 |
| WO2003042180A1 (en) | 2003-05-22 |
| TWI243165B (en) | 2005-11-11 |
| EP1466905B1 (en) | 2011-05-18 |
| WO2003042180A9 (en) | 2003-07-31 |
| CN1589263A (zh) | 2005-03-02 |
| CA2485580A1 (en) | 2003-05-22 |
| CY1112350T1 (el) | 2015-12-09 |
| US20050054853A1 (en) | 2005-03-10 |
| ATE509914T1 (de) | 2011-06-15 |
| PT1466905E (pt) | 2011-07-14 |
| KR100919941B1 (ko) | 2009-10-05 |
| US7064209B2 (en) | 2006-06-20 |
| ZA200403722B (en) | 2005-05-16 |
| DK1466905T3 (da) | 2011-08-22 |
| KR20050044442A (ko) | 2005-05-12 |
| JPWO2003042180A1 (ja) | 2005-03-10 |
| EP1466905A4 (en) | 2006-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2364632T3 (es) | Procedimiento de producción de éster de ácido oxoheptenoico ópticamente activo. | |
| JP2014524920A5 (es) | ||
| NO338275B1 (no) | Farmasøytisk preparat omfattende krystallinsk form av у-aminosmørsyreanalog og anvendelse av krystallinsk form av у-aminosmørsyreanalog” | |
| EP3218351B1 (en) | A method for the preparation, isolation and purification of pharmaceutically applicable forms of ahu-377 | |
| CN109640657B (zh) | 制备4-烷氧基-3-(酰基或脂族饱和烃基)氧基吡啶甲酰胺的方法 | |
| US20100179319A1 (en) | Process for production of optically active mirtazapine | |
| CN106661052A (zh) | 头孢菌素衍生物的中间体及其制造方法 | |
| AU2018311307B2 (en) | Crystalline forms of hydroxynorketamine | |
| NO327091B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av en enantiomerisk ren form eller en racemisk form av HMG-COA reduktaseinhibitorer | |
| HUP0105011A2 (hu) | Eljárás aszpirinszármazékok nitroximetilfenil-észtereinek előállítására | |
| US9108986B2 (en) | Method for producing optically active tetrahydroquinolines | |
| CN101563312A (zh) | 阿塞那平合成中间体的制备方法 | |
| CN109476609A (zh) | 吡唑-酰胺化合物的制造方法 | |
| JPWO2003042180A6 (ja) | 光学活性オキソヘプテン酸エステルの製造方法 | |
| ES2335656T3 (es) | Proceso para preparar nitrooxiderivados de naproxeno. | |
| WO2009119785A1 (ja) | エチニルチミジン化合物の精製方法 | |
| WO2010122682A1 (ja) | Ｎ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンの製造法 | |
| US20110060145A1 (en) | Process for production of compound having antagonistic activity on npyy5 receptor, and useful crystal | |
| JP2003206274A (ja) | チオカルボン酸またはその塩の製造法とそれらの光学純度測定法、およびテトラヒドロフランチオカルボン酸またはその誘導体 | |
| CN116606232A (zh) | 一种新型单氟烷基类化合物、制备方法及其应用 | |
| ES2848200T3 (es) | Procedimiento para la preparación de 2-vinilfenilsulfonatos 3-sustituidos | |
| CN107021907A (zh) | 左旋奥拉西坦晶型ii的制备方法 | |
| JP2003012630A (ja) | β−ケトニトリル誘導体の製法 | |
| JP3972715B2 (ja) | スルフィド誘導体の製法 | |
| TW202404470A (zh) | 用於製備４－取代的２－㗁唑啶酮之方法 |