ES2365097T3

ES2365097T3 - Derivados de tetrahidropiranoquinolina.

Info

Publication number: ES2365097T3
Application number: ES08014660T
Authority: ES
Inventors: Kai Dr. Schiemann; Ulrich Dr. Emde; Dirk Dr. Finsinger; Johannes Dr. Gleitz; Frank Dr. Zenke; Helmut Reubold
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2003-12-20
Filing date: 2004-12-14
Publication date: 2011-09-22
Anticipated expiration: 2024-12-14
Also published as: ZA200605981B; DE10360154A1; CN1902190A; CN100567289C

Abstract

Compuestos de la formula IA4 en la que R1 significa A, CF3, OCF3, SA, SCN, CH2CN, -OCOA, Hal o SCF3, R2 significa F o H, R3 significa F o H, Ra significa OR, NHR2, NR2, OR, NHR2, NR2, NR(CH2),-arilo, NR(CH2)nOR. COOR, resto de N-pirrolidona, OCOR, NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nNHCOOR]COAryl. R1, N[CH2(CH2)nOR]2, NR(CH2)nNCOOR, X(CH2)nX(CH2)nXR, NR(CH2)nX(CH2)nOH, NR(CH2)nO(CH2)nOH, (CH2)nCOOR, O(CO)NR(CH2) nOR, O(CO)(CH2)nNR2, NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)narilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nR1, N(R)(CH2)nN(R)COOR, A XCOO(CH2)nNR2, OSO2A, OSO2CF3, OSO2Ar, OCONR2, OCH2(CH2)nNR2 R significa H o A, en el caso de restos geminales R tambien seignifican en conjunto - (CH2)5-, -(CH2)4-, - (CH2)n-X-(CH2)n o -(CH2)n-Z-(CH2)n, A significa alquilo o cicloalquilo, pudiendo estar reemplazado uno o varios atomos de H por Hal, Hal significa F o Cl, X significa O, S o NR, Z significa CH2. X, CHCONH2, CH(CH2)nNRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH2)nCOOR, NCOOR, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR2, CH(CH2)nNR2, C(OH)R, CHNCOR, CH(CH2)n-arilo, CH(CH2)n-heteroarilo, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR, CH(CH2)nX(CH2)n-arilo, CH(CH2)nX(CH2)n-heteroarilo, N(CH2)nCONR2, XCONR(CH2)nNR2, N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-arilo, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-arilo, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2),NR2]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-arilo, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-heteroarilo, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRheteroarilo, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-heteroarilo, O(CH2)nNR2, X(CH2)nNR2, NCO(CH2)nNR2. R6 significa fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, pirimidilo, furilo o tienilo no substituidos o substituidos una o varias veces por Hal, por NO2, por CN, por OH, por CF3, por OCH(CF3)2, por OCOCH3 o por A, , R7 significa H, Arilo significa fenilo, naftilo o bifenilo no substituidos o substituidos una, dos o tres veces por Hal, por A, por OH, por OA, por NH2, por NO2, por CN, por COOH, por COOA, por CONH2, por NHCOA, por NHCONH2, por NHSO2A, por CHO, por COA, por SO2NH2, por SO2A, por -CH2-COOH o por -OCH2-COOH, Heteroarilo significa un heterociclo aromatico con uno nuclio o con dos nucleos, no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por NO2, por NHA, por NA2, por OA, por COOA o por CN, con uno o con varios atomos de N, de O y/o de S, m significa 0, 1 o 2 y n significa 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, asi como sus solvatos, sus tautomeros, sus sales y sus estereoisomeros, con inclusion de sus mezclas en todas las proporciones.

Description

FUNDAMENTO DE LA INVENCIÓN

La invención tenía como cometido encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, de manera especial 5 aquellos que pudieran ser empleados para llevar a cabo la fabricación de medicamentos.

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula IA4 y a su empleo para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades, en las que juegue un papel la inhibición, la regulación y/o la modulación de las proteínas motoras mitóticas, de manera especial de la proteína motora mitótica Eg5, así como a composiciones farmacéuticas, que contienen estos compuestos.

10 En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula IA4, que inhiben, que regulan y/o que modulan de manera preferente una o varias proteínas motoras mitóticas, a composiciones, que contienen estos compuestos, así como a procedimientos para su empleo para el tratamiento de enfermedades y de padecimientos tales como la angiogénesis, el cáncer, la formación, el crecimiento y la propagación de tumores, la arterioesclerosis, las enfermedades oculares, la neovascularización coroidal y la retinopatía diabética, las enfermedades inflamatorias,

15 la artritis, la neurodegeneración, la restenosis, la curación de las heridas o el rechazo de los transplantes. De manera especial, los compuestos de conformidad con la invención son adecuados para llevar a cabo la terapia o la profilaxis de enfermedades cancerosas.

La formación y la dinámica del aparato fusiforme, que es responsable de una orientación y de una separación correcta y coordinada de los cromosomas, están reguladas, durante la mitosis, por diferentes cinesinas. Se ha 20 observado que una inhibición específica de una proteína motora mitótica -Eg5 -conduce a un colapso de las fibras fusiformes. De aquí resulta, que los cromosomas ya no pueden dividirse de manera correcta en las células hijas. Esto conduce a una detención mitótica y, por lo tanto, provoca la muerte de la célula. Se ha descrito una regulación excesiva de la proteína motora Eg5 por ejemplo en el tejido de los tumores de mama, de pulmón y de colon. Puesto que la Eg5 ejerce una función específica para la mitosis, las células, que se dividen rápidamente, son 25 fundamentalmente las que quedan afectadas por una inhibición de la Eg5 y no las células completamente diferenciadas. Por otra parte, la Eg5 regula de manera exclusiva el movimiento de los microtúbulos mitóticos (aparato fusiforme) y no regula el movimiento del citoesqueleto. Esto es decisivo para el perfil de los efectos secundarios de los compuestos de conformidad con la invención, puesto que, por ejemplo, no se presentan neuropatías, como las que se observan en el caso del Taxol, o únicamente se presentan de manera debilitada. Por

30 lo tanto, la inhibición de la Eg5 por medio de los compuestos, de conformidad con la invención, constituye un concepto terapéutico relevante para el tratamiento de los tumores malignos.

En general, pueden ser tratados con los compuestos de la fórmula IA4 todos los tumores sólidos y no sólidos, tales como, por ejemplo, la leucemia monocítica, el carcinoma cerebral, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe y de pulmón, entre los cuales se encuentran el adenocarcinoma pulmonar y el carcinoma pulmonar

35 microcelular. Otros ejemplos corresponden al carcinoma de próstata, de páncreas y de mama.

Se ha encontrado, de manera sorprendente, que los compuestos, de conformidad con la invención, ejercen una inhibición específica de las proteínas motoras mitóticas, especialmente de la Eg5. Los compuestos, de conformidad con la invención, presentan de manera preferente una actividad biológica ventajosa, que puede ser demostrada fácilmente en los ensayos que han sido descritos aquí a modo de ejemplo. En tales ensayos, los compuestos de

40 conformidad con la invención muestran y provocan, de manera preferente, un efecto inhibidor, que se documenta usualmente por medio de los valores IC50 en un intervalo adecuado, de manera preferente en el intervalo micromolar y, de manera más preferente, en el intervalo nanomolar.

Tal como se ha descrito en este caso, son relevantes los efectos del compuesto de conformidad con la invención para diversas enfermedades. Por lo tanto, los compuestos, de conformidad con la invención, son útiles para la

45 profilaxis y/o para el tratamiento de enfermedades, que queden influenciadas por una inhibición de una o varias proteínas motoras mitóticas, especialmente la Eg5.

El objeto de la presente invención está constituido, por lo tanto, por los compuestos de conformidad con la invención como medicamentos y/o como principios activos para medicamentos en el tratamiento y/o en la profilaxis de las enfermedades citadas y el empleo de los compuestos, de conformidad con la invención, para llevar a cabo la

50 fabricación de un producto farmacéutico destinado al tratamiento y/o a la profilaxis de las enfermedades citadas así como, también, por un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades citadas, que comprende la administración de uno o de varios de los compuestos, de conformidad con la invención, a un paciente que necesite una administración de este tipo.

Puede demostrarse que los compuestos, de conformidad con la invención, presentan un efecto ventajoso en un modelo de xenotransplante tumoral.

El huésped o el paciente puede pertenecer a cualquier especie mamífera, por ejemplo a una especie de primates, especialmente los seres humanos; los animales roedores, con inclusión del ratón, la rata y el hámster; los conejos;

5 los caballos, las reses, los perros, los gatos, etc. Los modelos con animales son interesantes para las investigaciones experimentales, con lo que se dispone de un modelo para el tratamiento de una enfermedad de los seres humanos.

La susceptibilidad de una célula determinada frente al tratamiento con los compuestos, de conformidad con la invención, puede ser determinada in vitro por medio de ensayos. De manera típica, se combina un cultivo de las

10 células con un compuesto de conformidad con la invención a diversas concentraciones durante un período de tiempo, que sea suficiente para posibilitar que los principios activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, de manera usual comprendido entre aproximadamente una hora y cuatro semanas. Para los ensayos in vitro pueden ser empleadas células cultivadas procedentes de una muestra de biopsia. A continuación se cuentan las células supervivientes, que quedan remanentes después del tratamiento.

15 La dosis varía en función del compuesto específico empleado, de la enfermedad específica, del estado del paciente, etc. De manera típica, es suficiente una dosis terapéutica para reducir considerablemente la población celular no deseada en el tejido diana, mientras que se mantiene la capacidad de supervivencia del paciente. El tratamiento se prosigue, en general, hasta que se presente una reducción considerable, por ejemplo una reducción aproximada del 50 % como mínimo de la carga celular y puede proseguirse hasta que ya no puedas ser detectadas en el cuerpo

20 esencialmente células no deseadas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a compuestos de la fórmula IA4

imagen1

en la que R1

significa A, CF3, OCF3, SA, SCN, CH2CN, -OCOA, Hal o SCF3, R2

significa F o H, R3

significa F o H, Ra

significa

imagen2

OR, NHR2, NR2, OR, NHR2, NR2, NR(CH2),-arilo, NR(CH2)nOR. COOR, resto de N-pirrolidona, OCOR,

R1

NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nNHCOOR]COAryl. , N[CH2(CH2)nOR]2, NR(CH2)nNCOOR, X(CH2)nX(CH2)nXR, NR(CH2)nX(CH2)nOH, NR(CH2)nO(CH2)nOH, (CH2)nCOOR, O(CO)NR(CH2) nOR, O(CO)(CH2)nNR2, NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)narilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nR1,

5 N(R)(CH2)nN(R)COOR, A XCOO(CH2)nNR2, OSO2A, OSO2CF3, OSO2Ar, OCONR2, OCH2(CH2)nNR2

R significa H o A, en el caso de restos geminales R tambien seignifican en conjunto -(CH2)5-, -(CH2)4-, (CH2)n-X-(CH2)n o -(CH2)n-Z-(CH2)n, alquilo o cicloalquilo, pudiendo estar reemplazado uno o varios átomos de H por Hal,

Hal significa F o Cl,

10 X significa O, S o NR,

Z significa CH2. X, CHCONH2, CH(CH2)nNRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH2)nCOOR, NCOOR, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR2, CH(CH2)nNR2, C(OH)R, CHNCOR, CH(CH2)n-arilo, CH(CH2)n-heteroarilo, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR, CH(CH2)nX(CH2)n-arilo, CH(CH2)nX(CH2)n-heteroarilo, N(CH2)nCONR2, XCONR(CH2)nNR2, N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-arilo,

15 N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-arilo, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-arilo, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2),NR2]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-arilo, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-heteroarilo, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRheteroarilo, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-heteroarilo, O(CH2)nNR2, X(CH2)nNR2, NCO(CH2)nNR2.

R6

20 significa fenilo, 2-, 3-o 4-piridilo, pirimidilo, furilo o tienilo no substituidos o substituidos una o varias veces por Hal, por NO2, por CN, por OH, por CF3, por OCH(CF3)2, por OCOCH3 o por A, ,

R7 significa H,

Arilo significa fenilo, naftilo o bifenilo no substituidos o substituidos una, dos o tres veces por Hal, por A, por OH, por OA, por NH2, por NO2, por CN, por COOH, por COOA, por CONH2, por NHCOA, por NHCONH2, por 25 NHSO2A, por CHO, por COA, por SO2NH2, por SO2A, por -CH2-COOH o por -OCH2-COOH,

Heteroarilo significa un heterociclo aromático con uno núclio o con dos núcleos, no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por NO2, por NHA, por NA2, por OA, por COOA o por CN, con uno o con varios átomos de N, de O y/o de S,

m significa 0, 1 o 2 y

30 n significa 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7,

así como sus solvatos, sus tautómeros, sus sales y sus estereoisómeros, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

El objeto de la invención está constituido, así mismo, por las formas ópticamente activas, por los enantiómeros, por los racematos, por los diastereómeros así como por los hidratos y por los solvatos de estos compuestos. Se

35 entenderá por solvatos de los compuestos, los productos de adición de moléculas de disolventes inertes sobre los compuestos de la fórmula IA4, que se formen como consecuencia de su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, los monohidratos o los dihidratos o los alcoholatos.

Se han descrito compuestos similares, por ejemplo, en las publicaciones Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5855-5858, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 217-219, J. Org. Chem. 1997, 62, 4880-4882, J. Org. Chem. 1999, 64, 6462-6467,

40 Chem. Lett. 1995, 423-424, J. Org. Chem. 2000, 65, 5009-5013, Chem. Lett. 2003, 32, 222-223, US2003149069A1, pero no han sido citados en relación con el tratamiento del cáncer y/o no contienen las características esenciales de la invención.

El concepto de "cantidad activa" significa la cantidad de un medicamento o de un principio activo farmacéutico, que provoque una respuesta biológica o medicinal en un tejido, en un sistema, en un animal o en un ser humano, que

45 sea buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o por un médico.

Por otra parte, el concepto de "cantidad terapéuticamente activa" significa una cantidad, que provoque en un ser humano o en otro mamífero, al menos uno de los siguientes efectos (en comparación con un sujeto, que no haya recibido esta cantidad): la mejora del tratamiento curativo, la curación, la prevención o la eliminación de una enfermedad, de un cuadro patológico, de un estado patológico, de un padecimiento, de un trastorno o de efectos secundarios o incluso la reducción del avance de una enfermedad, de un padecimiento o de un trastorno.

El concepto de "cantidad terapéuticamente activa" abarca también las cantidades, que son eficaces para aumentar o para reforzar la función fisiológica normal.

5 El objeto de la invención está constituido, de igual modo, por el empleo de mezclas de los compuestos de la fórmula IA4, por ejemplo mezclas de dos diastereómeros, por ejemplo en la proporción de 1:1, de 1:2, de 1:3, de 1:4, de 1:5, de 1:10, de 1:100 o de 1:1.000.

De manera especialmente preferente se trata, en este caso, de mezclas de compuestos diastereómeros.

En lo que antecede y a continuación, los restos R, R1, R2, R3, R6, R7, X, Ra, Z, m y n tienen los significados indicados

10 en el caso de la fórmula IA4, en tanto en cuanto no se diga otra cosa expresamente. Cuando están presentes varias veces los restos individuales dentro de un compuesto, los restos toman, independientemente entre sí, los significados que han sido indicados,

A significa alquilo, de manera preferente no está ramificado (es lineal) o está ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. A significa, de manera preferente, metilo, además significa etilo, propilo, isopropilo, butilo,

15 isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo, igualmente significa pentilo, 1-, 2-o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2-o 2,2-dimetilpropilo, 1etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3-o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3-o 3,3-dimetilbutilo, 1-o 2-etilbutilo, 1-etil-1metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-o 1,2,2-trimetilpropilo, de manera más preferente significa, por ejemplo, triflúormetilo.

De manera muy especialmente preferente, A significa alquilo con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos de

20 carbono, de manera preferente significa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo, triflúormetilo, pentaflúoretilo o 1,1,1-triflúoretilo. De igual modo, A significa cicloalquilo.

De manera preferente, cicloalquilo significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo pero, de manera especial, significa ciclopentilo.

De manera preferente, R1 significa A, CF3, OCF3, SA, SCN, CH2CN, -OCOA, Hal, SCF3, de manera preferente

25 también significa t-butilo, -CH(CH3)CH2CH3, isopropilo, etilo o metilo. De manera especial, R1 significa t-butilo, isopropilo, etilo, CF3, metilo, Br, Cl, SCF3, CH(CH3)CH2CH3, n-propilo, OCH3, SCH3, n-butilo, -SCN, CH2CN. De manera especialmente preferente, R1 significa t-butilo, isopropilo, etilo o CF3.

De manera preferente, R2 significa H o F.

De manera preferente, R3 se encuentra en la posición 5. De manera especial, R3 significa H o F.

30 En los compuestos especialmente preferentes de la fórmula I, R2 y R3 presentan, simultáneamente, el significado de

H. En otros compuestos preferentes de la fórmula I, uno de los restos R2 y R3 presenta el significado de H y el otro resto presenta el significado de F.

De manera preferente, Ra significa 1-piperazinilo, N-morfolinilo, NHR o NR2.

Cuando los restos y los índices estén presentes varias veces tal como, por ejemplo, n, los restos y los índices 35 pueden tomar, independientemente entre sí, valores diferentes. En los restos Ra, n significa, de manera preferente, 2

o 0 y m significa, de manera preferente, 0.

De manera preferente, R6 significa fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, pirimidilo, furilo o tienilo no substituidos o substituidos una o varias veces por Hal, por CN, por NO2, por OH, por CF3, por OCH(CF3)2, por OCOCH3 o por A. De manera preferente, R6 no es un resto heteroaromático. De manera especial, R6 significa uno de los grupos

40 siguientes: 5 en los que

imagen3

X significa O, S o NR y, de manera especial, significa O o S, A presenta el significado que ha sido indicado más arriba pero, de manera preferente, significa metilo y Hal significa, de manera preferente, F o Cl.

De igual modo, son especialmente preferentes los compuestos de la fórmula IA4, en la que R6 presenta los significados siguientes:

imagen4

imagen2

De manera preferente, R7 significa H.

De manera preferente, arilo significa fenilo, naftilo o bifenilo no substituidos o substituidos una, dos o tres veces por Hal, por A, por OH, por OA, por NH2, por NO2, por CN, por COOH, por COOA, por CONH2, por NHCOA, por NHCONH2, por NHSO2A, por CHO, por COA, por SO2NH2, por SO2A, por -CH2-COOH o por -OCH2-COOH.

10 Arilo significa, de manera preferente, fenilo, o-, m-o p-tolilo, o-, m-o p-etilfenilo, o-, m-o p-propilfenilo, o-, m-o pisopropilfenilo, o-, m-o p-terc.-butilfenilo, o-, m-o p-hidroxifenilo, o-, m-o p-metoxifenilo, o-, m-o p-nitrofenilo, o-, m-

o p-aminofenilo, o-, m-o p-(N-metilamino)-fenilo, o-, m-o p-(N-metilaminocarbonil)-fenilo, o-, m-o p-acetamidofenilo, o-, m-o p-metoxifenilo, o-, m-o p-etoxifenilo, o-, m-o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m-o p-(N,N-dimetilamino)-fenilo, o-, m-o p-(N,N-dimetilaminocarbonil)-fenilo, o-, m-o p-(N-etilamino)-fenilo, o-, m-o p-(N,N-dietilamino)-fenilo, o-, m-o p15 flúorfenilo, o-, m-o p-bromofenilo, o-, m-o p-clorofenilo, o-, m-o p-(metilsulfonamido)-fenilo, o-, m-o p-(metilsulfonil)fenilo, de manera más preferente significa 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3,5-diflúorfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3,5diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3,5-dibromofenilo, 2,4-o 2,5-dinitrofenilo, 2,5-o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro-o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4N,N-dimetilamino-o 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6-o 3,4,5

20 triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4-flúor-3clorofenilo, 2-flúor-4-bromofenilo, 2,5-diflúor-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4acetamidofenilo, 3-flúor-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo.

De manera preferente, heteroarilo significa un heterociclo aromático con uno o con dos núcleos, no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por NO2, por NHA, por NA2, por OA, por COOA o por CN, con uno o 25 con varios átomos de N, de O y/o de S.

De manera especialmente preferente, heteroarilo significa un heterociclo de un solo núcleo, saturado o aromático, con un átomo de N, de S o de O, que puede no estar substituido o que puede estar substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por NHA, por NA2, por NO2, por COOA o por bencilo.

Independientemente de otros substituyentes, heteroarilo no substituido significa, por ejemplo, 2-o 3-furilo, 2-o 330 tienilo, 1-, 2-o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4-o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4-o 5-pirazolilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 3-, 4-o 5-isoxazolilo, 2, 4-o 5-tiazolilo, 3-, 4-o 5-isotiazolilo, 2-, 3-o 4-piridilo, 2-, 4-, 5-o 6-pirimidinilo, de manera más preferente significa 1,2,3-triazol-1-, -4-o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3-o 5-ilo, 1-o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4-o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-o -5-ilo, 3-o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-indolilo, 4-o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4-o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-,

5 5-, 6-o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7benzoisotiazolilo, 4-, 5-, 6-o 7-benzo-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinazolinilo, 5-o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-u 82H-benzo[1,4]oxazinilo, de manera más preferente significa 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3benzotiadiazol-4-o -5-ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo.

10 De manera preferente, Hal significa F, Cl o Br, así como también significa I, de manera especialmente preferente significa F o Cl.

Para el conjunto de la invención se cumple para todos los restos, que estén presentes varias veces, que estos restos pueden ser iguales o diferentes, es decir que son independientes entre sí.

Los compuestos de la fórmula IA4 pueden tener uno o varis centros quirales y, por lo tanto, pueden presentarse en 15 diversas formas isómeras. La fórmula I abarca todas estas formas.

Los compuestos especialmente preferentes, son aquellos de la fórmula parcial IA4:

imagen1

en la que R, Ra, R1, R2, R3, R6 y R7 presentan los significados que han sido indicados más arriba.

Por lo tanto, constituyen el objeto de la invención, de manera especial, aquellos compuestos de la fórmula IA4, en

20 los cuales, al menos, uno de los restos citados tenga uno de los significados preferentes, que han sido citados más arriba. Algunos grupos preferentes de los compuestos pueden ser expresados por medio de las fórmulas parciales I 12 hasta 13a siguientes:

imagen1

Los compuestos de la fórmula IA4 y también los productos de partida, para su obtención, se preparan, por lo demás, según métodos en sí conocidos, como los que han sido descritos en la literatura (por ejemplo en los manuales tal como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), y concretamente bajo las

5 condiciones de la reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones citadas. En este caso, pueden emplearse también variantes en sí conocidas, que no han sido aquí descritas con mayor detalle.

Los productos de partida pueden formarse también in situ, en caso deseado, de tal manera que no son aislados de la mezcla de la reacción sino que se hacen reaccionar inmediatamente a continuación para dar los compuestos de la fórmula IA4.

10 Por regla general, la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, preferentemente en presencia de un ácido protónico o de un ácido de Lewis tal como el TFA, el HFIP, las sales del bismuto(III), las sales de yterbio(III) o el CAN. El tiempo necesario para la reacción se encuentra situado, de conformidad con las condiciones empleadas, en el intervalo comprendido entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de la reacción se encuentra situada en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0º y 180ºC, normalmente está situada en el intervalo comprendido

15 entre 0°y 100°, de manera especialmente preferente está situada en el intervalo comprendido entre 15º y 135ºC.

Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, el éter de petróleo, el benceno, el tolueno o el xileno; los hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno, el 1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el cloroformo o el diclorometano; los nitrilos tal como el acetonitrilo; el sulfuro de carbono; los ácidos carboxílicos tales como el ácido fórmico o el ácido acético; los nitrocompuestos tales como el nitrometano

20 o el nitrobenceno, o las mezclas de los disolventes citados. En caso deseado, puede ser liberado un grupo amino y/o un grupo hidroxi, funcionalmente modificado, en un compuesto de la fórmula IA4, por solvolisis o por hidrogenólisis, según los métodos usuales. Esto puede llevarse a cabo, por ejemplo con NaOH o con KOH en agua, en agua-THF o en agua-dioxano, a temperaturas comprendidas entre 0 y 100º.

La reducción de un éster, para dar el aldehído o para dar el alcohol, o la reducción de un nitrilo, para dar el aldehído

25 o para dar la amina, se lleva a cabo según métodos como los que son conocidos por el técnico en la materia y que están descritos en los manuales de la química orgánica.

Los compuestos citados, de conformidad con la invención, pueden emplearse en su forma no salina definitiva. Por otro lado, la presente invención abarca también el empleo de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, que pueden derivarse de diversos ácidos orgánicos e inorgánicos y de diversas 30 bases orgánicas e inorgánicas según las formas de proceder conocidas en el sector industrial. Las formas salinas de los compuestos de la fórmula IA4, farmacéuticamente aceptables, se preparan en su mayor parte de manera convencional. En tanto en cuanto el compuesto de la fórmula IA4 contenga un grupo de ácido carboxílico, podrá formarse una de sus sales adecuadas mediante la reacción del compuesto con una base adecuada para dar la correspondiente sal de adición con bases. Tales bases son, por ejemplo, los hidróxidos de los metales alcalinos, 35 entre los cuales se encuentran el hidróxido de potasio, el hidróxido de sodio y el hidróxido de litio; los hidróxidos de los metales alcalinotérreos tales como el hidróxido de bario y el hidróxido de calcio; los alcoholatos de los metales alcalinos, por ejemplo el metanolato de potasio y el propanolato de sodio; así como diversas bases orgánicas tales como la piperidina, la dietanolamina y la N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula IA4 pertenecen igualmente a este grupo. En el caso de determinados compuestos de la fórmula IA4 pueden 40 formarse las sales de adición con ácidos por medio de un tratamiento de estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo los ácidos hidrácidos halogenados tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico o el ácido yodhídrico, con otros ácidos minerales y con sus sales correspondientes tales como el sulfato, el nitrato o el fosfato y similares así como los sulfonatos de alquilarilo y de monoarilo tales como el etanosulfonato, el toluenosulfonato y el bencenosulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus sales 45 correspondientes tales como el acetato, el triflúoracetato, el tartrato, el maleato, el succinato, el citrato, el benzoato, el salicilato, el ascorbato y similares. Por lo tanto, pertenecen a las sales de adición con ácidos de los compuestos de la fórmula IA4, farmacéuticamente aceptables, las siguientes: el acetato, el adipato, el alginato, el arginato, el aspartato, el benzoato, el bencenosulfonato (besilato), el bisulfato, el bisulfito, el bromuro, el butirato, el alcanforato,

el alcanforsulfonato, el caprilato, el cloruro, el clorobenzoato, el citrato, el ciclopentanopropionato, el digluconato, el dihidrógenofosfato, el dinitrobenzoato, el dodecilsulfato, el etanosulfonato, el fumarato, el galacterato (procedente del ácido múcico), el galacturonato, el glucoheptanoato, el gluconato, el glutamato, el glicerofosfato, el hemisuccinato, el hemisulfato, el heptanoato, el hexanoato, el hipurato, el hidrocloruro, el hidrobromuro, el hidroyoduro, el 2

5 hidroxietanosulfonato, el yoduro, el isetionato, el isobutirato, el lactato, el lactobionato, el malato, el maleato, el malonato, el mandelato, el metafosfato, el metanosulfonato, el metilbenzoato, el monohidrógenofosfato, el 2naftalinasulfonato, el nicotinato, el nitrato, el oxalato, el oleato, el pamoato, el pectinato, el persulfato, el fenilacetato, el 3-fenilpropionato, el fosfato, el fosfonato, el ftalato, lo cual no representa ningún tipo de limitación.

De igual modo, a las sales con bases de los compuestos de conformidad con la invención pertenecen las sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas(III), ferrosas(II), de litio, de magnesio, mangánicas(III), manganosas(II), de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ningún tipo de limitación. Entre las sales, que han sido citadas más arriba, son preferentes el amonio; las sales de metales alcalinos de sodio y de potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos de calcio y de magnesio. A las sales de los compuestos de la fórmula IA4, que se derivan de las bases orgánicas, no tóxicas, farmacéuticamente aceptables pertenecen las sales de las

15 aminas primarias, secundarias y terciarias, las aminas substituidas, entre las cuales se encuentran también las aminas substituidas de origen natural, las aminas cíclicas así como las resinas intercambiadoras de iones básicas, por ejemplo la arginina, la betaína, la cofeína, la cloroprocaína, la colina, la N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), la diciclohexilamina, la dietanolamina, la dietilamina, el 2-dietil-aminoetanol, el 2-dimetilaminoetanol, la etanolamina, la etilendiamina, la N-etilmorfolina, la N-etilpiperidina, la glucamina, la glucosamina, la histidina, la hidrabamina, la isopropilamina, la lidocaína, la lisina, la meglumina, la N-metil-D-glucamina, la morfolina, la piperazina, la piperidina, las resinas poliamínicas, la procaína, la purina, la teobromina, la trietanolamina, la trietilamina, la trimetilamina, la tripropilamina así como la tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), lo cual no debe representar ningún tipo de limitación.

Los compuestos de la presente invención, que contengan grupos nitrogenados básicos, pueden ser cuaternizados

25 con agentes tales como los halogenuros de alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo con el cloruro, el bromuro y el yoduro de metilo, de etilo, de isopropilo y de terc.-butilo; los sulfatos de dialquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo el sulfato de dimetilo, de dietilo y de diamilo; los halogenuros de alquilo (con 10 a 18 átomos de carbono), por ejemplo el cloruro, el bromuro y el yoduro de decilo, de dodecilo, de laurilo, de miristilo y de estearilo; así como los halogenuros de aril-alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo el cloruro de bencilo y el bromuro de fenetilo. Con estas sales pueden ser preparados compuestos, de conformidad con la invención, tanto solubles en agua así como, también, solubles en aceite.

A las sales farmacéuticas, que han sido citadas más arriba, que son preferentes, pertenecen el acetato, el triflúoracetato, el besilato, el citrato, el fumarato, el gluconato, el hemisuccinato, el hipurato, el hidrocloruro, el hidrobromuro, el isetionato, el mandelato, la meglumina, el nitrato, el oleato, el fosfonato, el pivalato, el fosfato de

35 sodio, el estearato, el sulfato, el sulfosalicilato, el tartrato, el tiomalato, el tosilato y la trometamina, lo cual no debe representar ningún tipo de limitación.

Las sales de adición con ácidos de los compuestos básicos de la fórmula IA4 se preparan poniéndose en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, con lo cual se prepara la sal de manera usual. La base libre puede ser regenerada por medio de la puesta en contacto de la forma de sal con una base y del aislamiento de la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se diferencian en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en lo que se refiere a determinadas propiedades físicas tales como la solubilidad en los disolventes polares; en el ámbito de la invención las sales corresponden, sin embargo, por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres.

Tal como se ha citado, se forman las sales de adición con bases de los compuestos de la fórmula IA4,

45 farmacéuticamente aceptables, con metales o con aminas tales como los metales alcalinos y los metales alcalinotérreos o con las aminas orgánicas. Los metales preferentes son el sodio, el potasio, el magnesio y el calcio. Las aminas orgánicas preferentes son la N,N'-dibenciletilendiamina, la cloroprocaína, la colina, la dietanolamina, la etilendiamina, la N-metil-D-glucamina y la procaína.

Las sales de adición con bases de los compuestos ácidos, de conformidad con la invención, se preparan por puesta en contacto de la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, con lo cual se forma la sal de manera usual. El ácido libre puede ser regenerado por medio de la puesta en contacto de la forma de sal con un ácido y el aislamiento del ácido libre de manera usual. Las formas ácidas libres se diferencian en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes en lo que se refiere a determinadas propiedades físicas, tal como la solubilidad en los disolventes polares; en el ámbito de la invención las sales corresponden, sin embargo, por lo demás a sus

55 correspondientes formas ácidas libres.

Cuando un compuesto, de conformidad con la invención, contenga más de un grupo, que pueda formar tales sales farmacéuticamente aceptables, la invención abarcará, también, las sales múltiples. A las formas de sales múltiples, típicas, pertenecen, por ejemplo, el bitartrato, el diacetato, el difumarato, la dimeglumina, el bifosfato, el disodio y el trihidrocloruro, lo cual no debe representar ningún tipo de limitación.

Con relación a lo que ha sido indicado más arroba, se entenderá por el concepto de “sal parmacéuticamente aceptable” en el presente contexto, un principio activo, que contenga un compuesto de la fórmula IA4 en la forma de una de sus sales, especialmente cuando esta forma de sal proporcione al principio activo propiedades

5 farmacocinéticas mejoradas en comparación con la forma libre del principio activo o de cualquier otra forma de sal del principio activo, que hubiera sido empleada previamente. La forma de sal, farmacéuticamente aceptable, del principio activo puede proporcionar también a este principio activo, solamente en esta forma, una propiedad farmacocinética deseada, de la que no disponía con anterioridad y puede, incluso, influenciar positivamente sobre la farmacodinámica de este principio activo, en lo que se refiere a su actividad terapéutica en el cuerpo.

El objeto de la invención está constituido, de igual modo, por los medicamentos que contengan, al menos, un compuesto de la fórmula IA4 y/o sus solvatos y sus estereoisómeros, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como, en caso dado, excipientes y/o productos auxiliares.

Las formulaciones farmacéuticas pueden ser administradas en forma de unidades de dosificación, que contengan una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosificación. Una unidad de este tipo puede contener,

15 por ejemplo, entre 0,5 mg y 1 g, de manera preferente entre 1 mg y 700 mg, de manera especialmente preferente entre 5 mg y 100 mg de un compuesto de conformidad con la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, de la vía de administración y de la edad, del peso y del estado del paciente, o las formulaciones farmacéuticas pueden ser administradas en forma de unidades de dosificación, que contengan una cantidad predeterminadas de principio activo por unidad de dosificación. Las formulaciones de las unidades de dosificación preferentes son aquellas, que contengan una dosis diaria o una dosis parcial, como se ha indicado más arriba, o una fracción correspondiente de la misma de un principio activo. De igual modo, tales formulaciones farmacéuticas pueden ser preparadas con un procedimiento conocido en general en el sector industrial farmacéutico.

Las formulaciones farmacéuticas pueden ser adaptadas para llevara cabo la administración a través de cualquier vía adecuada, por ejemplo por vía oral (con inclusión de la vía bucal o bien de la vía sublingual), la vía rectal, la vía

25 nasal, la vía tópica (con inclusión de la vía bucal, de la vía sublingual o de la vía transdérmica), la vía vaginal o la vía parenteral (con inclusión de la vía subcutánea, de la vía intramuscular, de la vía intravenosa o de la vía intradérmica). Tales formulaciones pueden ser preparadas según todos los procedimientos conocidos en el sector farmacéutico, llevándose a cabo la combinación, por ejemplo, del principio activo con el o bien con los excipientes o con el o con los productos auxiliares.

Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para llevar a cabo la administración oral, pueden ser administradas como unidades independientes, tales como, por ejemplo, cápsulas o tabletas; en forma de polvo o de granulado; en forma de soluciones o de suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; en espumas comestibles o en alimentos en forma de espuma; o como emulsiones líquidas de aceite-en-agua o como emulsiones líquidas de agua-en-aceite.

De este modo, los componentes del principio activo pueden ser combinado con un excipiente inerte, oral, no tóxico y

35 farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, el etanol, la glicerina, el agua y similares, por ejemplo en el caso de una administración oral en forma de una tableta o de una cápsula. Los polvos son preparados por medio del desmenuzado del compuesto hasta un tamaño de finura adecuada y de la mezcla con un excipiente farmacéutico desmenuzado de manera similar, tal como por ejemplo con un hidrato de carbono comestible tal como por ejemplo el almidón o la manita. De igual modo, pueden estar presentes un producto mejorador del sabor, un agente para la conservación, un agente dispersante o un colorante.

Las cápsulas son preparadas por medio de la formación de una mezcla en estado de polvo, tal como se ha descrito más arriba y su envasado en revestimientos de gelatina moldeados. Pueden añadirse a la mezcla en estado de polvo, como paso previo al proceso de envasado, agentes para mejorar el deslizamiento y lubrificantes tales como, por ejemplo, el ácido silícico altamente dispersado, el talco, el estearato de magnesio, el estearato de calcio o el

45 polietilenglicol en forma sólida. De igual modo, puede ser añadido un agente de desintegración o un solubilizante tal como, por ejemplo, el agar-agar, el carbonato de calcio o el carbonato de sodio, con objeto de mejorar la disponibilidad del medicamento tras la ingestión de la cápsula.

De igual modo, pueden incorporarse también en la mezcla, cuando esto sea deseable o necesario, agentes aglutinantes, agentes lubrificantes y agentes de desintegración adecuados así como colorantes. A los agentes aglutinantes adecuados pertenecen el almidón, la gelatina, los azúcares naturales, tales como, por ejemplo, la glucosa o la beta-lactosa, los edulcorantes a partir del maíz, las gomas naturales y sintéticas, tales como, por ejemplo, la goma arábiga, el tragacanto o el alginato de sodio, la carboximetilcelulosa, el polietilenglicol, las ceras y similares. A los agentes lubrificantes, que son empleados en estas formas de dosificación pertenecen el oleato de sodio, el estearato de sodio, el estearato de magnesio, el benzoato de sodio, el acetato de sodio, el cloruro de sodio 55 y similares. A los agentes de desintegración pertenecen, sin que esto represente ningún tipo de limitación, el almidón, la metilcelulosa, el agar, la bentonita, la goma de xantano y similares. Las tabletas se formulan preparándose, por ejemplo, una mezcla en estado de polvo, que se granula o que se prensa en seco, añadiéndose un agente lubrificante y un agente de desintegración y el conjunto se prensa para dar tabletas. Se prepara una mezcla en estado de polvo por medio de la formación de una mezcla de un compuesto, desmenuzado de manera adecuada, con un diluyente o con una base, tal como se ha descrito más arriba y, en caso dado, con un agente aglutinante tal como, por ejemplo, la carboximetilcelulosa, con un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, con un 5 ralentizador de la disolución tal como, por ejemplo, la parafina, con un acelerador de la resorción tal como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o con un agente de absorción tal como, por ejemplo, la bentonita, el caolín o el fosfato dicálcico. La mezcla en estado de polvo puede ser granulada por medio de una humectación de la misma con un agente aglutinante tal como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidón, mucílago de acacia o soluciones constituidas por materiales celulósicos o por materiales polímeros y de un prensado a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación puede hacerse pasar la mezcla en estado de polvo a través de una máquina entabletadora, formándose grumos de forma irregular, que se rompen en granulados. Los granulados pueden ser engrasados por medio de la adición de ácido esteárico, de una sal de estearato, de talco o de aceite mineral, con objeto de impedir una adherencia sobre los moldes de colada para las tabletas. La mezcla engrasada se prensa entonces para dar tabletas. Los compuestos de conformidad con la invención pueden ser combinados también con un excipiente inerte

15 de libre fluencia y, a continuación, pueden ser prensados directamente para dar tabletas sin la realización de la fase de granulación o la fase de prensado en seco. Puede estar presente una capa protectora transparente o no transparente, constituida por un sellado formado a partir de goma laca, por una capa formada por azúcar o material polímero y por una capa brillante formada por cera. Pueden añadirse colorantes a estos recubrimientos, con objeto de poder distinguir entre diversas unidades de dosificación.

Los líquidos orales tales como, por ejemplo, las soluciones, los jarabes y los elíxires pueden ser preparados en forma de unidades de dosificación de tal manera, que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden ser preparados por medio de la disolución del compuesto en una solución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elíxires son preparados por medio del empleo de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden ser formuladas por medio de la dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico.

25 De igual modo, pueden ser añadidos agentes solubilizantes y agentes emulsionantes, tales como, por ejemplo, los alcoholes isoestearílicos etoxilados y los éteres de polioxietilensorbitol, los agentes para la conservación, los aditivos para mejorar el sabor, tales como, por ejemplo, la esencia de menta piperita o los edulcorantes naturales o la sacarina u otros edulcorantes sintéticos, y similares.

Las formulaciones de las unidades de dosificación para la administración oral pueden estar incluidas, en cado dado, en microcápsulas. La formulación puede prepararse también de tal manera, que se prolongue o se retarde la liberación, tal como por ejemplo por medio del recubrimiento o de la incrustación del material en forma de partículas en polímeros, en ceras, y similares.

Los compuestos de la fórmula IA4, así como las sales, los solvatos pueden ser administrados también en forma de sistemas de aporte en liposomas, tales como, por ejemplo, pequeñas vesículas unilaminares, grandes vesículas

35 unilaminares y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden ser formados a partir de diversos fosfolípidos, tales como, por ejemplo, la colesterina, la estearilamina o las fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la fórmula IA4 así como las sales, los solvatos pueden ser administrados también mediante el empleo de anticuerpos monoclonales a título de excipientes individuales, sobre los que son copuladas la molécula del compuesto. Los compuestos pueden estar copulados también con polímeros solubles a título de excipientes medicinales específicos. Tales polímeros pueden comprender la polivinilpirrolidona, los copolímeros de pirano, el polihidroxipropilmetacrilamidofenol, el polihidroxietilaspartoamidofenol o la polietilenóxidopolilisina, substituida con restos de palmitoilo. Así mismo, los compuestos pueden estar copulados sobre una clase de polímeros biodegradables, que sean adecuados para conseguir una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo el ácido poliláctico, la poliépsilon-caprolactona, el ácido polihidroxibutírico, los poliortoésteres, los poliacetales, los

45 polidihidroxipiranos, los policianoacrilatos y los copolímeros bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para llevar a cabo la administración transdérmica, pueden ser administradas en forma de emplasto autónomo para un contacto prolongado, íntimo con la epidermis del receptor. De este modo, el principio activo puede ser aportado desde el emplaste, por ejemplo, por medio de iontofóresis, como se ha descrito en general en la publicación Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Los compuestos farmacéuticos, adaptados para la ser administrados por vía tópica, pueden ser formulados como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, nebulizados, aerosoles o aceites.

Las formulaciones son aplicadas, de manera preferente, en forma de ungüentos o de cremas tópicas para llevar a cabo los tratamientos del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo de la boca y de la piel. Cuando se realiza la formulación para formar un ungüento, el principio activo puede ser empleado con una base para cremas parafínica o

55 con una base para cremas miscible con el agua. De manera alternativa, el principio activo puede ser formulado, para dar una crema, con una base para cremas de aceite-en-agua o con una base de agua-en-aceite.

A las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para llevar a cabo la aplicación tópica en el ojo, pertenecen las gotas oculares, estando disuelto o suspendido el principio activo en un excipiente adecuado, de manera especial en un disolvente acuoso.

Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para llevar a cabo la aplicación tópica en la boca, comprenden tabletas para ser disueltas en la boca, pastillas y enjuagues bucales.

5 Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para llevar a cabo la administración rectal, pueden ser administradas en forma de supositorios o de enemas.

Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para llevar a cabo la administración nasal, en las que la substancia excipiente es un producto sólido, contienen un polvo de tamaño grosero con un tamaño de las partículas situado, por ejemplo, en el intervalo comprendido entre 20 y 500 micras, que se administra de la misma forma y manera en la

10 que se toma el tabaco para estornudar, es decir mediante una inhalación rápida a través de las vías nasales a partir de un recipiente con el polvo, que se mantiene próximo a la nariz. Las formulaciones adecuadas para llevar a cabo la administración en forma de aerosol nasal o de gotas nasales con un líquido como substancia excipiente comprenden soluciones del principio activo en agua o en aceite.

Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para llevar a cabo la administración por inhalación, comprenden polvos

15 o nebulizados de partículas muy finas, que pueden ser generados por medio de diversos tipos de expendedores de dosis, que se encuentran bajo presión, con aerosoles, con nebulizadores o con insufladores.

Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para llevar a cabo la administración vaginal, pueden ser administradas en forma de pesarios, de tampones, de cremas, de geles, de pastas, de espumas o de formulaciones en forma de aerosol.

20 A las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para llevar a cabo la administración parenteral, pertenecen las soluciones para inyección acuosas y no acuosas, estériles, que contengan antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos, por medio de los cuales se vuelve isotónica la formulación con la sangre del receptor, que debe ser tratado; así como las suspensiones acuosas y no acuosas, estériles, que pueden contener agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden ser administradas en recipientes que contengan una dosis individual

25 o que contengan dosis múltiples, por ejemplo ampollas y viales sellados y pueden ser almacenadas en estado secado por congelación (liofilizado) de tal manera que únicamente se requiera la adición de excipientes líquidos estériles, por ejemplo agua para finalidades de inyección, inmediatamente antes de su utilización. Las soluciones para inyección y las suspensiones pueden ser preparadas, de conformidad con una receta, a partir de polvos estériles, de granulados y de tabletas.

30 Es evidente que las formulaciones pueden contener, además de los constituyentes citados más arriba de manera especial, otros agentes usuales en el sector industrial con relación al tipo correspondiente de la formulación; de este modo, las formulaciones adecuadas para llevar a cabo la administración oral pueden contener, por ejemplo, productos para mejorar el sabor.

Una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de la fórmula IA4 depende de una serie de factores, con

35 inclusión, por ejemplo, de la edad y del peso del animal, del estado patológico exacto, que requiera el tratamiento, así como de su grado de gravedad, de las características de la formulación así como de la vía de administración y, por último, se determina por parte del médico o bien por el veterinario que realiza el tratamiento. Sin embargo, una cantidad activa de un compuesto, de conformidad con la invención, para el tratamiento del crecimiento neoplástico, por ejemplo el carcinoma del intestino grueso o el carcinoma de mama, se encuentra situada, en general, en el

40 intervalo comprendido entre 0,1 y 100 mg/kg de peso corporal del receptor (del mamífero) por día y, de manera especialmente típica se encuentra situada en el intervalo comprendido entre 1 y 10 mg/kg de peso corporal por día. De este modo, para un mamífero adulto con un peso de 70 kg la cantidad real por día estaría comprendida, usualmente, entre 70 y 700 mg, pudiéndose administrar esta cantidad como dosis unitaria por día o, de manera usual, en una serie de dosis parciales (tal como por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día de tal manera,

45 que la dosis total diaria sea la misma. Una cantidad activa de una sal o de un solvato o de un derivado fisiológicamente funcional del mismo puede ser determinada como parte de la cantidad activa del compuesto, de conformidad con la invención, per se. Puede suponerse que son adecuadas dosificaciones similares para el tratamiento de los otros estados patológicos, que han sido citados más arriba.

De igual modo, el objeto de la invención está constituido por medicamentos, que contienen, al menos, un compuesto

50 de la fórmula IA4 y/o sus solvatos y sus estereoisómeros, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones y, al menos, otro principio activo para medicamentos.

De manera preferente, pero sin carácter exclusivo, los medicamentos de la tabla 1 se combinan con los compuestos de la fórmula IA4. Una combinación de la fórmula IA4 y los medicamentos de la tabla 1 puede ser combinarda, también, con compuestos de la fórmula V.

Tabla 1.

Agente de alquilación: Ciclofosfamida Lomustin

imagen1: Busulfan Procarbazin

imagen1: lfosfamid Altretamin

imagen1: Melphalan Estramustinphosphat

imagen1: Hexametilmelanina Mechlorethamin

imagen1: Thiotepa Streptozocin

imagen1: Chlorambucil Temozolomid

imagen1: Dacarbazin Semustin

imagen1: Carmustin
imagen1

Agente de platino: Cisplatino Carboplatino

imagen1: Oxaliplatino ZD-0473 (AnorMED)

imagen1: Spiroplatino Lobaplatino (Aetema)

imagen1: Carboxifalatoplatino Satraplatino (Johnson

imagen1: Tetraplatino Matthey)

imagen1: Ormiplatino BBR-3464 (Hoffrnann-La

imagen1: lproplatino Roche)

imagen1
imagen1: SM-11355 (Sumitomo)

imagen1
imagen1: AP-5280 (Access)

Antimetabolito: Azacytidin Tomudex

imagen1: Gemcitabin Trimetrexate

imagen1: Capecitabin Deoxycoformycin

imagen1: 5-Fluoruracil Fludarabin

imagen1: Floxuridin Pentostatin

imagen1: 2-Clorodesoxiadenosina Raltitrexed

imagen1: 6-Mercaptopurina Hidroxiurea

imagen1: 6-Tioguanina Decitabin (SuperGen)

imagen1: Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)

imagen1: 2-Flúordesoxicitidina Irofulven (MGI Pharma)

imagen1: Methotrexat DMDC (Hoffmann-La

imagen1: Idatrexate Roche)

imagen1
imagen1: Ethinylcytidin (Taiho)

imagen1
imagen1
imagen1

Inhibidores de: Amsacrin Rubitecan (SuperGen)

topoisomerasa: Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)

imagen1: Etoposid Quinamed (ChemGenex)

imagen1: Teniposid oder Gimatecan (Sigma-Tau)

imagen1: Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-

imagen1: Irinotecan (CPT-11) Ipsen)

Tabla 1.

imagen1: 7-Etil-10 TAS-103 (Taiho)

imagen1: hidroxicamptotecina Elsamitrucin (Spectrum)

imagen1: Topotecan J-107088 (Merck & Co)

imagen1: Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)

imagen1: (TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun

imagen1: Pixantron (Novuspharma) Dang)

imagen1: Análogos de Rebeccamycin KW-2170 (Kyowa Hakko)

imagen1: (Exelixis)
imagen1

imagen1: BBR-3576 (Novuspharrna)
imagen1

imagen1
imagen1
imagen1

Antibióticos: Dactinomycin (Actinomycin D Amonafid

antitumorales: D) Azonafid

imagen1: Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol

imagen1: Deoxyrubicin Oxantrazol

imagen1: Valrubicin Losoxantron

imagen1: Daunorubicin Bleomycinsulfat

imagen1: (Daunomycin) (Blenoxan)

imagen1: Epirubicin Bleomycinsäure

imagen1: Therarubicin Bleomycin A

imagen1: Idarubicin Bleomycin B

imagen1: Rubidazon Mitomycin C

imagen1: Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)

imagen1: Porfiromycin GPX-100 (Gem

imagen1: Cyanomorpholinodoxorubi Pharmaceuticals)

imagen1: cin
imagen1

imagen1: Mitoxantron (Novantron)
imagen1

imagen1
imagen1
imagen1

Agentes: Paclitaxel SB 408075

antimitóticos: Docetaxel (GlaxoSmithKline)

imagen1: Colchicin E7010 (Abbott)

imagen1: Vinblastin PG-TXL (Cell

imagen1: Vincristin Therapeutics)

imagen1: Vinorelbin IDN 5109 (Bayer)

imagen1: Vindesin A 105972 (Abbott)

imagen1: Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott)

imagen1: Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)

imagen1: Mivobulin (Warner D24851 (ASTA Medica)

imagen1: Lambert) ER-86526 (Eisai)

imagen1: Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)

imagen1: RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B

Tabla 1.

imagen1: TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)

imagen1: Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)

imagen1: T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)

imagen1: T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)

imagen1: Cryptophycin 52 (Eli Lilly) !DN-5109 (Indena)

imagen1: Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient

imagen1: Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)

imagen1: Hormone) Azaepothilon B (BMS)

imagen1: BMS 247550 (BMS) BNP-7787 (BioNumerik)

imagen1: BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)

imagen1: BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)

imagen1: Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)

imagen1
imagen1
imagen1

Inhibidores de: Aminoglutethimid Exemestan

aromatasa: Letrozol Atamestan (BioMedicines)

imagen1: Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)

imagen1: Formestan
imagen1

imagen1
imagen1
imagen1

Inhibidores de: Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Eximias)

Timidilatsintasa: ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)

imagen1
imagen1
imagen1

Antagonistas de: Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter

ADN: Glufosfamid (Baxter International)

imagen1: International) Apaziquon (Spectrum

imagen1: Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals)

imagen1: Solutions) O6-Benzylguanin

imagen1: Thymectacin (NewBiotics) (Paligent)

imagen1: Edotreotid (Novartis)
imagen1

imagen1
imagen1
imagen1

Inhibidores de: Arglabin (NuOncology Tipifarnib (Johnson &

Farnesiltransferasa: Labs) Johnson)

imagen1: lonafarnib (Schering-Plough) Perillylalkohol (DOR BioPharma)

imagen1: BAY-43-9006 (Bayer)
imagen1

imagen1
imagen1
imagen1

Inhibidores del: CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid

bombeo: Tariquidar (Xenova) (Eli Lilly)

imagen1: MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)

Inhibidores de: Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat

Histonacetiltransf erasa: SAHA (Aton Pharma) (Titan)

imagen1: MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)

Tabla 1.

imagen1
imagen1
imagen1

Inhibidores de: Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)

Metalloproteinasa: Laboratories) BMS-275291 (Celltech)

Inhibidores de: Marimastat (British Tezacitabin (Aventis)

Ribonucleosidreductasa: Biotech) Didox (Molecules for

imagen1: Galliummaltolat (Titan) Health)

imagen1: Triapin (Vion)
imagen1

imagen1
imagen1
imagen1

TNF-alfa-: Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)

Agonistas/Antagonistas: Therapeutics) imagen1

imagen1: CDC-394 (Celgene)
imagen1

imagen1
imagen1
imagen1

Antagonistas del: Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)

Receptor de Endotelina-A: ZD-4054 (AstraZeneca) imagen1

imagen1
imagen1
imagen1

imagen1
imagen1
imagen1

Agonistas del receptor: Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand)

del ácido retínico: Johnson) imagen1

imagen1: LGD-1550 (Ligand)
imagen1

imagen1
imagen1
imagen1

lnmunmoduladores: Interferon Dexosom-Therapie

imagen1: Oncophage (Antigenics) (Anosys)

imagen1: GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer

imagen1: Vacuna contra el adenocarcinoma Technology)

imagen1: (Biomira) JSF-154 (Tragen)

imagen1: CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)

imagen1: JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)

imagen1: PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)

imagen1: Vacuna contra Synchrovax MGV (Progenics)

imagen1: (CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)

imagen1: Vacuna conta el melanoma (CTL CLL-Thera (Vasogen)

imagen1: Immuno)
imagen1

imagen1: Vacuna contra el p21-RAS
imagen1

imagen1: (GemVax)
imagen1

imagen1
imagen1
imagen1

Agentes horminales y: Estrógenos Prednison

antihormonales: Estrógenos conjugados Methylprednisolon

imagen1: Etinilestradiol Prednisolon

imagen1: Chlortrianisen Aminoglutethimid

imagen1: Idenestrol Leuprolid

Tabla 1.

imagen1: Caproato de hidroxiprogesterona Goserelin

imagen1
imagen1: Leuporelin

imagen1: Medroxiprogesterona Bicalutamid

imagen1: Testosterona Flutamid

imagen1: Propionato de testosterona Octreotid

imagen1: Fluoximesterona Nilutamid

imagen1: Metiltestosterona Mitotan

imagen1: Dietilstilbestrol P-04 (Novogen)

imagen1: Megestrol 2-Metoxyestradiol

imagen1: Tamoxifen (EntreMed)

imagen1: Toremofin Arzoxifen (Eli Lilly)

imagen1: Dexamethason
imagen1

imagen1
imagen1
imagen1

Agentes: Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid

fotodinámicos: Theralux (Yeda)

imagen1: (Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin

imagen1: Motexafin-Gadolinio (Pharmacyclics)

imagen1: (Pharmacyclics) Hypericin

Inhibidores de Tirosinacinasa: Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)

imagen1: Leflunomid CEP-701 (Cephalon)

imagen1: (Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)

imagen1: ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)

imagen1: Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)

imagen1: Science) Phenoxodiol O

imagen1: Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)

imagen1: Squalamin (Genaera) C225 (ImClone)

imagen1: SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)

imagen1: SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)

imagen1: ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)

imagen1: ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)

imagen1: Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)

imagen1: PKI166 (Novartis) IMC-1C11 (ImClone)

imagen1: GW2016
imagen1

imagen1: (GlaxoSmithKline)
imagen1

imagen1: EKB-509 (Wyeth)
imagen1

imagen1: EKB-569 (Wyeth)
imagen1

Agentes: SR-27897 (CCK-A BCX-1777 (PNP-Inhibitor,

diversos: Inhibitor, Sanofi- BioCryst)

imagen1: Synthelabo) Ranpirnase

imagen1: Tocladesin (agonista AMP cíclico (Ribonuclease-Stimulans,

Tabla 1.

imagen1: , Ribapharm) imagen1 Alfacell)

imagen1: Alvocidib (Inhibidor de CDK, imagen1 Galarubicin (RNA-

imagen1: Aventis) imagen1 Inhibidor de la síntesis, Dong

imagen1: CV-247 (Inhibidor de COX-2, imagen1 A)

imagen1: Ivy Medical) imagen1 Tirapazamin

imagen1: P54 (Inhibidor de COX-2, imagen1 (Agente reductor, SRI

imagen1: Phytopharm) imagen1 International)

imagen1: CapCell™ (CYP450 imagen1 N-Acetilcisteina

imagen1: Stimulans, Bavarian imagen1 (Agente reductor,

imagen1: Nordic) imagen1 Zambon)

imagen1: GCS-IOO (Antagonsta de gal3, imagen1 R-Flurbiprofen (Inhibidor de NFkappaB, Encore)

imagen1: GlycoGenesys) imagen1 3CPA (Inhibidor de NF-kappaB,

imagen1: G17DT-Immunogen imagen1 Active Biotech)

imagen1: (Inhibidor de Gastrina, Aphton) imagen1 Seocalcitol (Agonista del recepcor de la Vitamin-D,

imagen1: Efaproxiral (Oxigenador, imagen1 Leo)

imagen1: Allos Therapeutics) imagen1 131-I-TM-601 (Antagonista de

imagen1: PI-88 (Inhibidor de imagen1 ADN,

imagen1: Heparanasa, Progen) imagen1 TransMolecular)

imagen1: Tesmilifen (Histamin- imagen1 Eflornithin (Inhibidor de ODC,

imagen1: Antagonista, YM imagen1 ILEX Oncology)

imagen1: BioSciences) imagen1 Acido Minodrónico

imagen1: Histamina (Agonista del receptor Histamina-H2, de (Inhibidor de Osteoclastos,

imagen1: Maxim) imagen1 Yamanouchi)

imagen1: Tiazofurin (Inhibidor de IMPDH, imagen1 Indisulam (p53-Stimulans,

imagen1: Ribapharm) imagen1 Eisai)

imagen1: Cilengitid (Antagonista de Integrina, imagen1 Aplidin (Inhibidor de PPT,

imagen1: Merck KGaA) imagen1 PharmaMar)

imagen1: SR-31747 (Antagonista de IL-1, imagen1 Rituximab (CD20

imagen1: Sanofi- imagen1 Anticuerpo, Genentech)

imagen1: Synthelabo) imagen1 Gemtuzumab (CD33

imagen1: CCI-779 (Inhibidor de mTOR-cinasa, imagen1 Anticuerpo, Wyeth Ayerst)

imagen1: Wyeth) imagen1 PG2 (Reforzador de la

imagen1: Exisulind (Inhibidor de PDE-V, imagen1 hematopoyesis,

imagen1: Cell Pathways) imagen1 Pharmagenesis)

imagen1: CP-461 (Inhibidor de PDE-V, imagen1 immunol™ (Triclosan-

imagen1: Cell Pathways) imagen1 Enjuague oral, Endo)

imagen1: AG-2037 (Inhibidor de GART, imagen1 Triacetyluridin (Uridin-

imagen1: Pfizer) imagen1 Prodrug, Wellstat)

Tabla 1.

imagen1: WX-UK1 SN-4071 (Sarkom-Mittel,

imagen1: (Inhibidor del activador plasminógeno, Signature BioScience)

imagen1: Wilex) TransMID-107™

imagen1: PBI-1402 (Estimuldor de PMN, (Immunotoxin, KS

imagen1: ProMetic LifeSciences) Biomedix)

imagen1: Bortezomib (Inhibidor de proteasoma, PCK-3145 (Promotor de

imagen1: Millennium) la apoptosis, Procyon)

imagen1: SRL-172 (Estimuldor de las célulasT, Doranidazol (Promotor de

imagen1: SR Pharma) la apoptosis, Pola)

imagen1: TLK-286 (Inhibidor de la glutation-S CHS-828 (Agente citotóxico,

imagen1: transferasea, Leo)

imagen1: Telik) Acido trans-retínico

imagen1: PT-100 (Agonista del (Diferenciador, NIH)

imagen1: factor de crecimiento, Point MX6 (Promotor de la apoptosis,

imagen1: Therapeutics) MAXIA)

imagen1: Midostaurin (Inhibidor de PKC, Apomin (Promotor de la

imagen1: Novartis) apoptosis, ILEX Oncology)

imagen1: Bryostatin-1 (Estimulador de PKC, GPC Biotech) Urocidin (Promotor de la apoptosis, Bioniche)

imagen1: CDA-II (Promotor de la apoptosis, Ro-31-7453 (Promotor de la

imagen1: Everlife) apoptosis, La Roche)

imagen1: SDX-101 (Favorecedor de la Brostallicin (Favorecedor de la

imagen1: apoptosis, Salmedix) apoptosis, Pharmacia)

imagen1: Ceflatonin (Favorecedor de la
imagen1

imagen1: apoptosis, ChemGenex)
imagen1

imagen1
imagen1
imagen1

Agente de alquilación: Cyclophosphamid Lomustin

imagen1: Busulfan Procarbazin

imagen1: lfosfamid Altretamin

imagen1: Melphalan Estramustinphosphat

imagen1: Hexametilmelanina Mechlorethamin

imagen1: Thiotepa Streptozocin

imagen1: Chlorambucil Temozolomid

imagen1: Dacarbazin Semustin

imagen1: Carmustin
imagen1

Agente de platino: Cisplatino Carboplatino

imagen1: Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)

imagen1: Spiroplatino Lobaplatino (Aetema)

imagen1: Carboxiftalatoplatinoo Satraplatinoo (Johnson

imagen1: Tetraplatinoo Matthey)

Tabla 1.

imagen1: Ormiplatino BBR-3464 (Hoffrnann-La

imagen1: lproplatino Roche)

imagen1
imagen1: SM-11355 (Sumitomo)

imagen1
imagen1: AP-5280 (Access)

Antimetabolito: Azacytidin Tomudex

imagen1: Gemcitabin Trimetrexate

imagen1: Capecitabin Deoxycoformycin

imagen1: 5-Fluoruracil Fludarabin

imagen1: Floxuridin Pentostatin

imagen1: 2-Clorodesoxiadenosina Raltitrexed

imagen1: 6-Mercaptopurina Hidroxiurea

imagen1: 6-Tioguanina Decitabin (SuperGen)

imagen1: Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)

imagen1: 2-Flúordesoxicitidina Irofulven (MGI Pharrna)

imagen1: Methotrexat DMDC (Hoffmann-La

imagen1: Idatrexate Roche)

imagen1
imagen1: Ethinylcytidin (Taiho)

imagen1
imagen1
imagen1

Inhibodres de: Amsacrin Rubitecan (SuperGen)

Topoisomerasa: Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)

imagen1: Etoposid Quinamed (ChemGenex)

imagen1: Teniposid o Gimatecan (Sigma-Tau)

imagen1: Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-

imagen1: Irinotecan (CPT-11) Ipsen)

imagen1: 7-Etil-10 TAS-103 (Taiho)

imagen1: hidroxicamptotecina Elsamitrucin (Spectrum)

imagen1: Topotecan J-107088 (Merck & Co)

imagen1: Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)

imagen1: (TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun

imagen1: Pixantron (Novuspharrna) Dang)

imagen1: Análogo de Rebeccamycin KW-2170 (Kyowa Hakko)

imagen1: (Exelixis)
imagen1

imagen1: BBR-3576 (Novuspharma)
imagen1

Antibióticos: Dactinomycin (Actinomycin Amonafid

Antitumorales: D) Azonafid

imagen1: Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol

imagen1: Deoxyrubicin Oxantrazol

imagen1: Valrubicin Losoxantron

Tabla 1.

imagen1: Daunorubicin Bleomycinsulfat

imagen1: (Daunomycin) (Blenoxan)

imagen1: Epirubicin Bleomycinsäure

imagen1: Therarubicin Bleomycin A

imagen1: Idarubicin Bleomycin B

imagen1: Rubidazon Mitomycin C

imagen1: Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)

imagen1: Porfiromycin GPX-100 (Gem

imagen1: Cyanomorpholinodoxorubi Pharmaceuticals)

imagen1: cin
imagen1

imagen1: Mitoxantron (Novantron)
imagen1

imagen1
imagen1
imagen1

Agentes: Paclitaxel SB 408075

Antimitoticos: Docetaxel (GlaxoSmithKline)

imagen1: Colchicin E7010 (Abbott)

imagen1: Vinblastin PG-TXL (Cell

imagen1: Vincristin Therapeutics)

imagen1: Vinorelbin IDN 5109 (Bayer)

imagen1: Vindesin A 105972 (Abbott)

imagen1: Dolastatin 10 (NCl) A 204197 (Abbott)

imagen1: Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)

imagen1: Mivobulin (Wamer- D 24851 (ASTA Medica)

imagen1: Lambert) ER-86526 (Eisai)

imagen1: Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)

imagen1: RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B

imagen1: TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)

imagen1: Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)

imagen1: T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)

imagen1: T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)

imagen1: Cryptophycin 52 (Eli Lilly) IDN-5109 (Indena)

imagen1: Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient

imagen1: Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)

imagen1: Hormone) Azaepothilon B (BMS)

imagen1: BMS 247550 (BMS) BNP-7787 (BioNumerik)

imagen1: BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)

imagen1: BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)

imagen1: Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)

Inhibidores de: Aminoglutethimid Exemestan

Aromatasa: Letrozol Atamestan (BioMedicines)

Tabla 1.

imagen1: Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)

imagen1: Formestan
imagen1

Inhibidores de: Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Eximias)

Timidilatsintasa: ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)

Antagoniustas de: Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter

ADN: Glufosfamid (Baxter International)

imagen1: International) Apaziquon (Spectrum

imagen1: Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals)

imagen1: Solutions) O6-Benzylguanin

imagen1: Thymectacin (NewBiotics) (Paligent)

imagen1: Edotreotid (Novartis)
imagen1

imagen1
imagen1
imagen1

Inhibidores de: Arglabin (NuOncology Tipifarnib (Johnson &

Farnesiltransferasa: Labs) Johnson)

imagen1: lonafarnib (Schering- Perillylalkohol (DOR

imagen1: Plough). BioPharma)

imagen1: BAY-43-9006 (Bayer)
imagen1

imagen1
imagen1
imagen1

Inhibidores del: CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid

bombeo: Tariquidar (Xenova) (Eli Lilly)

imagen1: MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)

Inhibidores de: Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat

Histonacetiltransferasa: SAHA (Aton Pharma) (Titan)

imagen1: MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)

Inhibidores de: Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)

Metalloproteinasa: Laboratories) BMS-275291 (Celltech)

Inhibidores de: Marimastat (British Tezacitabin (Aventis)

Ribonucleosidreductasa: Biotech) Didox (Molecules for

imagen1: Galliummaltolat (Titan) Health)

imagen1: Triapin (Vion)
imagen1

imagen1
imagen1
imagen1

Agonistas/Antagoniostas de: Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)

TNF-alpha: Therapeutics) imagen1

imagen1: CDC-394 (Celgene)
imagen1

Antagonistas del receptor de: Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)

Endothelina-A: ZD-4054 (AstraZeneca) imagen1

imagen1
imagen1
imagen1

imagen1
imagen1
imagen1

Agonistas del receptor del ácido: Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand)

Tabla 1.

Retínico: Johnson) imagen1

imagen1: LGD-1550 (Ligand)
imagen1

imagen1
imagen1
imagen1

Inmunomoduladores: Interferon Dexosom-Therapie

imagen1: Oncophage (Antigenics) (Anosys)

imagen1: GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer

imagen1: Vacuna contra el adenocarcinoma Technology)

imagen1: (Biomira) JSF-154 (Tragen)

imagen1: CTP-37 (AVI BioPharma) Vacuna contra el cáncer (Intercell)

imagen1: JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)

imagen1: PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)

imagen1: Vacuna contra Synchrovax MGV (Progenics)

imagen1: (CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)

imagen1: Vacuna contra el melanoma (CTL CLL-Thera (Vasogen)

imagen1: Immuno)
imagen1

imagen1: Vacuna contra el p21-RAS
imagen1

imagen1: (GemVax)
imagen1

imagen1
imagen1
imagen1

Agentes hormonales y: Estrógenos Prednisona

antihormonales: Estrógenos conjugados Metilprednisolona

imagen1: Etinilestradiol Prednisolona

imagen1: Chlortrianisen Aminoglutethimid

imagen1: Idenestrol Leuprolid

imagen1: Caproato de hidroxiprogesterona Goserelin

imagen1
imagen1: Leuporelin

imagen1: Medroxyprogesteron Bicalutamid

imagen1: Testosterona Flutamid

imagen1: Propionato de testosterona Octreotid

imagen1: Fluoximesterona Nilutamid

imagen1: Metiltestosterona Mitotan

imagen1: Dietilstilbestrol P-04 (Novogen)

imagen1: Megestrol 2-Metoxiestradiol

imagen1: Tamoxifen (EntreMed)

imagen1: Toremofin Arzoxifen (Eli Lilly)

imagen1: Dexamethason
imagen1

Agentes: Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid

fotodinámicos: Theralux (Yeda)

imagen1: (Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin

imagen1: Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)

Tabla 1.

imagen1: (Pharmacyclics) Hypericin

Inhibidores de: Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)

Tirosincinasa: Leflunomid CEP-701 (Cephalon)

imagen1: (Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)

imagen1: ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)

imagen1: Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)

imagen1: Science) Phenoxodiol O

imagen1: Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)

imagen1: Squalamin (Genaera) C225 (ImClone)

imagen1: SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)

imagen1: SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)

imagen1: ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)

imagen1: ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)

imagen1: Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)

imagen1: PKI166 (Novartis) IMC-1C11 (ImClone)

imagen1: GW2016
imagen1

imagen1: (GlaxoSmithKline)
imagen1

imagen1: EKB-509 (Wyeth)
imagen1

imagen1: EKB-569 (Wyeth)
imagen1

Diveross: SR-27897 (CCK-A BCX-1777 (PNP-Inhibitor,

agentes: Inhibitor, Sanofi- BioCryst)

imagen1: Synthelabo) Ranpirnase (Ribonuclease-

imagen1: Tocladesin (agonista AMP Stimulans, Alfacell)

imagen1: ciclico, Ribapharm) Galarubicin (RNA-

imagen1: Alvocidib (Inhibidor de CDK, Inhibidor de síntesis, Dong-A)

imagen1: Aventis) Tirapazamin

imagen1: CV-247 (Inhibidor de COX-2, (Agente reductor, SRI

imagen1: Ivy Medical) International)

imagen1: P54 (Inhibidor de COX-2-, N-Acetilcisteina

imagen1: Phytopharm) (Agente reductor, Zambon)

imagen1: CapCell™ (CYP450 R-Flurbiprofen (NF-

imagen1: Stimulans, Bavarian Inhibidor de kappaB, Encore)

imagen1: Nordic) 3CPA (Inhibidor de NF

imagen1: GCS-IOO (Antagonista de kappaB, Active Biotech)

imagen1: gal3-, Seocalcitol (Agonista del receptor de la vitamina-D,

imagen1: GlycoGenesys) Leo)

imagen1: G17DT-Immunogen 131-I-TM-601 (Antagomista de

imagen1: (Inhibidor de la gastrina, Aphton) ADN,

imagen1: Efaproxiral (Oxigenador, TransMolecular)

Tabla 1.

imagen1: Allos Therapeutics) Eflornithin (ODC-Inhibitor,

imagen1: PI-88 (Inhibidor de la Heparanasa, ILEX Oncology)

imagen1: Progen) Ácido minodronico

imagen1: Tesmilifen (Antagomista de la (Inhibidor de Osteoclastos,

imagen1: Histamina, YM Yamanouchi)

imagen1: BioSciences) Indisulam (p53-Stimulans,

imagen1: Histamina (Agonista del receptor de Eisai)

imagen1: Histamina-H2, Aplidin (Inhibidor de PPT,

imagen1: Maxim) PharmaMar)

imagen1: Tiazofurin (Inhibidor de IMPDH Rituximab (CD20

imagen1: , Ribapharm) Anticuerpo, Genentech)

imagen1: Cilengitid (Antagonista de Gemtuzumab (CD33

imagen1: Integrina, Merck KGaA) Anticuerpo, Wyeth Ayerst)

imagen1: SR-31747 (Antagonista de PG2 (Reforzador de la

imagen1: IL-1-, Sanofi hematopoyesis,

imagen1: Synthelabo) Pharmagenesis)

imagen1: CCI-779 (Inhibidor de Immunol™ (Enjuage

imagen1: mTOR-cinasa, Wyeth) bucal de triclosano, Endo)

imagen1: Exisulind (Inhibidor de Triacetyluridin (Uridin-

imagen1: PDE-V, Cell Pathways) Prodrug, Wellstat)

imagen1: CP-461 (Inhibidor dePDE-V, SN-4071 (Sarkom-Mittel,

imagen1: Cell Pathways) Signature BioScience)

imagen1: AG-2037 (Inhibidor de TransMID-107™

imagen1: GART, Pfizer) (Immunotoxin, KS

imagen1: WX-UK1 Biomedix)

imagen1: (Inhibidor del activador PCK-3145 (Favorecedor

imagen1: Plasminogeno, Wilex) de la apoptosis, Procyon)

imagen1: PBI-1402 (PMN- Doranidazol (Favorecedor de la

imagen1: Stimulans, ProMetic apoptosis, Pola)

imagen1: LifeSciences) CHS-828 (agente

imagen1: Bortezomib (Inhibidor de citotoxico, Leo)

imagen1: proteasoma, Millennium) Ácido trans-retínico

imagen1: SRL-172 (T-Zell (Diferenciador, NIH)

imagen1: Stimulans, SR Pharma) MX6 (Favorecedor de la apoptosis,

imagen1: TLK-286 (Inhibidor de Glutation-S MAXIA)

imagen1: Transferasa, Apomin (Favoredecor de

imagen1: Telik) la apoptosis, ILEX Oncology)

imagen1: PT-100 Urocidin (Favorecedor de

imagen1: (Agonista del factor de la apoptosis)

imagen1: crecimiento, Point Ro-31-7453 (Favorecedor

Tabla 1.

imagen1: Therapeutics) de la apoptosis, La Roche)

imagen1: Midostaurin (Inhibidor de Brostallicin (Favorecedor

imagen1: PKC, Novartis) de la apoptosis, Pharmacia)

imagen1: Bryostatin-1 (Estimulador de
imagen1

imagen1: PKC, GPC Biotech)
imagen1

imagen1: CDA-II (Favorecedor de la
imagen1

imagen1: apoptosis, Everlife)
imagen1

imagen1: SDX-101 (Favorecedor de la
imagen1

imagen1: apoptosis, Salmedix)
imagen1

imagen1: Ceflatonin (Favorecedor de la
imagen1

imagen1: apoptosis, ChemGenex)
imagen1

De manera preferente, los compuestos de la fórmula IA4 se combinarán con los agentes anticancerosos conocidos:

A estos agentes anticancerosos conocidos pertenecen los siguientes:

5 los moduladores del receptor de los estrógenos, los moduladores del receptor de los andrógenos, los moduladores del receptor de los retinoides, los citotóxicos, los agentes antiproliferantes, los inhibidores de la prenilproteínatransferasa, los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, los inhibidores de la VIH-proteasa, los inhibidores de la transcriptasa inversa así como otros inhibidores de la angiogénesis. Los compuestos, considerados aquí, son adecuados de manera especial para el empleo conjunto con la radioterapia. Los efectos sinérgicos de la

10 inhibición del VEGF en combinación con la radioterapia han sido descritos en el sector industrial (véase la publicación WO 00/61186).

El concepto de "moduladores de los receptores de los estrógenos" se refiere a compuestos, que trastornan el enlace de los estrógenos sobre el receptor o bien que lo inhiben, y concretamente independientemente de la manera en que esto ocurra. A los moduladores de los receptores de los estrógenos pertenecen, por ejemplo, el Tamoxifen, el

15 Raloxifen, el Idoxifen, el LY353381, el LY117081, el Toremifen, el Fulvestrant, el propanoato de 4-[7-(2,2-dimetil-1oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]fenil-2,2-dimetilo, la 4,4'-dihidroxibenzofenon2,4-dinitrofenilhidrazona y el SH646, lo cual no representa limitaciones de ningún tipo.

El concepto de "moduladores de los receptores de los andrógenos" se refiere a los compuestos, que trastornan el enlace de los andrógenos sobre el receptor o que lo inhiben, y concretamente independientemente de la forma en

20 que esto ocurra. A los moduladores de los receptores de los andrógenos pertenecen, por ejemplo, el Finasterid y otros inhibidores de la 5α-reductasa, el Nilutamid, el Flutamid, el Bicalutamid, el Liarozol y el acetato de Abirateron.

El concepto de "moduladores de los receptores de los retinoides" se refiere a los compuestos que trastornan en enlace de los retinoides sobre el receptor o que lo inhiben, y concretamente independientemente de la forma en que esto ocurra. A los moduladores de los receptores de los retinoides pertenecen, por ejemplo, el Bexaroten, el

25 Tretinoin, el ácido 13-cis-retínico, el ácido 9-cis-retínico, la α-diflúormetilornitina, el ILX23-7553, la trans-N-(4'hidroxifenil)retinamida y la N-4-carboxifenilretinamida.

El concepto de "citotóxicos" se refiere a aquellos compuestos que, en primer lugar conducen a la muerte celular por acción directa sobre la función celular o que inhiben la miosis celular o que la trastornan, entre los que se encuentran los agentes de alquilación, los factores necrosantes para los tumores, los agentes intercalantes, los

30 inhibidores de los microtúbulos y los inhibidores de la topoisomerasa.

A los citotóxicos pertenecen, por ejemplo, el Tirapazimin, el Sertenef, el Cachectin, el Ifosfamid, el Tasonermin, el Lonidamin, el Carboplatin, el Altretamin, el Prednimustin, el Dibromdulcit, el Ranimustin, el Fotemustin, el Nedaplatin, el Oxaliplatin, el Temozolomid, el Heptaplatin, el Estramustin, el tosilato de Improsulfan, el Trofosfamid, el Nimustin, el cloruro de Dibrospidium, el Pumitepa, el Lobaplatin, el Satraplatin, el Profiromycin, el Cisplatin, el Irofulven, el 35 Dexifosfamid, el cis-aminodicloro(2-metilpiridin)platino, la bencilguanina, la glufosfamida, el GPX100, el tetracloruro de (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1,6-diamin)-mu-[diamin-platino(II)]bis-[diamin(cloro)platino(II)], el Diarizidinylspermin, el Arsentrioxid, la 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, el Zorubicin, el

Idarubicin, el Daunorubicin, el Bisantren, el Mitoxantron, el Pirarubicin, el Pinafid, el Valrubicin, el Amrubicin, el Antineoplaston, la 3'-desamino-3'-morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, el Annamycin, el Galarubicin, el Elinafid, el MEN10755 y la 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonildaunorubicina (véase la publicación WO 00/50032), lo cual no representa ningún tipo de limitación.

5 A los inhibidores de los microtúbulos pertenecen, por ejemplo, el Paclitaxel, el sulfato de Vindesin, la 3',4'-dideshidro4'-desoxi-8'-norvincaleucoblastina, el Docetaxol, el Rhizoxin, el Dolastatin, el isetionato de Mivobulin, el Auristatin, el Cemadotin, el RPR109881, el BMS184476, el Vinflunin, el Cryptophycin, la 2,3,4,5,6-pentaflúor-N-(3-flúor-4metoxifenil)bencenosulfonamida, el Anhydrovinblastin, la N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolin-tbutilamida, el TDX258 y el BMS188797.

Los inhibidores de la topoisomerasa son, por ejemplo, el Topotecan, el Hycaptamin, el Irinotecan, el Rubitecan, la 6etoxipropionil-3',4'-O-exo-bencilidencartreusina, la 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazol[3,4,5-kl]acridin-2(6H)propanamina, la 1-amino-9-etil-5-flúor-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12Hbenzo[de]pirano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]quinolin-10,13(9H,15H)-diona, el Lurtotecan, la 7-[2-(N-isopropilamino)etil](20S)camptotecina, el BNP1350, el BNPI1100, el BN80915, el BN80942, el fosfato de etoposido, el Teniposid, el

15 Sobuzoxan, el 2'-dimetilamino-2'-desoxi-etoposido, el GL331, la N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6Hpirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, la Asulacrin, la (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, el 2,3-(metilendioxi)5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]fenantridinio, la 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolin-5,10-diona, la 5-(3aminopropilamino)-7,10-dihidro-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1-die]-acridin-6-ona, la N-[1[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, la N-(2-(dimetil-amino)-etil)acridin-4carboxamida, la 6-[[2-(dimetilamino)-etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona y el Dimesna.

A los "agentes antiproliferantes" pertenecen los oligonucleótidos ARN no codificantes y ADN no codificantes tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 y INX3001, así como los antimetabolitos tales como el Enocitabin, el Carmofur, el Tegafur, el Pentostatin, el Doxifluridin, el Trimetrexat, el Fludarabin, el Capecitabin, el Galocitabin, el 25 Cytarabinocfosfat, el hidrato de sodio del Fosteabin, el Raltitrexed, el Paltitrexid, el Emitefur, el Tiazofurin, el Decitabin, el Nolatrexed, el Pemetrexed, el Nelzarabin, la 2'-desoxi-2'-metilidencitidina, la 2'-flúormetilen-2'desoxicitidina, la N-[5-(2,3-dihidrobenzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, la N6-[4-desoxi-4-[N2-[2(E),4(E)tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil]adenina, el Aplidin, el Ecteinascidin, el Troxacitabine, el ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutamínico, el Aminopterin, el 5-Flurouracil, el Alanosin, el acetato de ácido 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14oxa-1,11-diazatetraciclo-(7.4,1,0,0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ilo, el Swainsonin, el Lometrexol, el Dexrazoxan, el Methioninase, la 2'-cian-2'-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabinofuranosilcitosina y la 3-aminopiridin-2carboxaldehídotiosemicarbazona. Los "agentes antiproliferantes" comprenden, así mismo, otros anticuerpos monoclonales contra los factores del crecimiento como los que ya han sido indicados bajo el concepto de

35 "inhibidores de la angiogénesis", tal como el Trastuzumab, así como los genes supresores de los tumores, tal como el p53, que pueden ser segregados a través de la transferencia génica recombinante inducida por vía vírica (véase, por ejemplo, la patente norteamericana 6,069,134).

Es especialmente preferente el empleo del compuesto de conformidad con la invención para el tratamiento y para la profilaxis de las enfermedades tumorales.

El tumor se elige, de manera preferente, entre el grupo que comprende los tumores del epitelio plano, de la vejiga, del estómago, de los riñones, de la cabeza y del cuello, del esófago, del cuello de la matriz, de la glándula tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago, de la laringe y/o del pulmón.

El tumor se elige además, de manera preferente, entre el grupo formado por el adenocarcinoma de pulmón, el

45 carcinoma pulmonar microcelular, del cáncer de páncreas, del glioblastoma, del carcinoma de colon y del carcinoma de mama.

Por otra parte, es preferente el empleo para el tratamiento de un tumor del sistema sanguíneo o del sistema inmune, de manera preferente para el tratamiento de un tumor elegido entre el grupo formado por las leucemias mieloides agudas, de las leucemias mieloides crónicas, de las leucemias linfáticas agudas y/o de las leucemias linfáticas crónicas.

La invención abarca, así mismo, un procedimiento para el tratamiento de un paciente, que tenga un neoplasma, tal como un cáncer, mediante la administración de

a) uno o varios compuestos de la fórmula IA4:

b) uno o varios compuestos de la fórmula V o de sus sales de adición con ácidos, de manera especial los hidrocloruros:

imagen1

en la que Y' y Z' significan respectivamente, de manera independiente entre sí, O o N, R6 y R7 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, OH, halógeno, O-alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, OCF3, NO2 o NH2, n significa un número entero comprendido entre 2 y 6, estando incluidos respectivamente y R8 y

R9

significan respectivamente, de manera independiente entre sí, de manera preferente un grupo situado en la posición meta o en la posición para, elegido entre:

imagen1

imagen5

10 Siendo administrados de manera simultánea el primer compuesto y el segundo o con una diferencia de 14 días entre sí, en cantidades que sean suficientes para inhibir el crecimiento del neoplasma.

La combinación de los compuestos de la fórmula IA4 con los compuestos de la fórmula V y con otros análogos de pentamidina conduce a un efecto sinérgico en el caso de la inhibición de las neoplasias. Se han citado, por ejemplo, en la publicación WO 02058684 combinaciones que contienen los compuestos de la fórmula V.

15 El mecanismo de actuación de la pentamidina o de sus derivados no está aclarado totalmente en el momento actual: la pentamidina o sus derivados tienen evidentemente efectos pleiotrópos, que conduce a una disminución de la síntesis de ADN, de ARN y de proteína. Recientemente se ha descrito que la pentamidina es un inhibidor más potente de la PRL1-fosfatasa, PRL2-fosfatasa y PRL3-fosfatasa (Pathak et al., 2002) y de la tirosinafosfatasa, y su sobreexpresión va acompañada de tumores malignos neoplásicos en los seres humanos. Por otra parte, se ha

20 descrito que la pentamidina es un medicamento que se enlaza sobre el surco menor del ADN (Puckowska et al., 2004) y puede ejercer su acción sobre la perturbación de la expresión génica y/o de la síntesis del ADN.

Los experimentos adjuntos muestran, que:

Tanto la pentamidina así como, también, los compuestos de la fórmula IA4, detienen a las células en el ciclo celular G2/M.

25 La combinación de pentamidina y de los compuestos de la fórmula IA4 tiene efectos aditivos hasta sinérgicos sobre la proliferación celular.

Otros análogos de pentamidina adecuados abarcan la estilbamidina (G-1) y la hidroxiestilbamidina (G-2) y sus análogos de indol (por ejemplo G-3):

imagen1

y

imagen1

5 Cada unidad de amidina puede estar reemplazada, de manera independiente entre sí, por una de las unidades que han sido definidas precedentemente para R8 y para R11. Como ocurre en el caso de los benzimidazoles y de las pentamidinas, las sales de estilbamidina, de hidroxiestilbamidina y de sus derivados de indol son adecuadas también para el procedimiento de conformidad con la invención. Las sales preferentes abarcan, por ejemplo las sales de dihidrocloruro y de metanosulfonato.

10 Otros análogos son, también, aquellos que quedan abarcados por una fórmula, que se preparan en una de las patentes norteamericanas U.S. Nr. 5,428,051, 5,521,189, 5,602,172, 5,643,935, 5,723,495, 5,843,980, 6,172,104 y 6,326,395 o en la solicitud de patente norteamericana con el número de publicación US 2002/0019437 A1, que quedan recogidas respectivamente en su totalidad como referencia. De manera ejemplificativa, los análogos abarcan el 1,5-bis-(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)pentano, el 1,3-bis-(4'-(N-hidroxiamidino)-fenoxi)propano, el 1,3-bis-(2'-metoxi

15 4'-(N-hidroxiamidino)-fenoxi)-propano, el 1,4-bis-(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)butano, el 1,5-bis-(4'-(Nhidroxiamidino)fenoxi)pentano, el 1,4-bis-(4'-(N-hidroxiamidino)-fenoxi)butano, el 1,3-bis-(4'-(4hidroxiamidino)fenoxi)propano, el 1,3-bis-(2'-metoxi-4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)propano, el 2,5-bis-[4amidinofenil]furano, la bis-amidoxima de 2,5-bis-[4-amidinofenil]furano, la bis-O-metilamidoxima de 2,5-bis-[4amidinofenil]furano, la bis-O-etilamidoxima de 2,5-bis-[4-amidinofenil]furano, el 2,8-diamidinodibenzotiofeno, el 2,8

20 bis-(N-isopropilamidino)carbazol, el 2,8-bis-(N-hidroxiamidino)carbazol, el 2,8-bis-(2-imidazolinil)dibenzotiofeno, el 2,8-bis-(2-imidazolinil)-5,5-dioxodibenzotiofeno, el 3,7-diamidinodibenzotiofeno, el 3,7-bis-(Nisopropilamidino)dibenzotiofeno, el 3,7-bis-(N-hidroxiamidino)-dibenzotiofeno, el 3,7-diaminodibenzotiofeno, el 3,7dibromodibenzotiofeno, el 3,7-dicianodibenzotiofeno, el 2,8-diamidinodibenzofurano, el 2,8-di-(2imidazolinil)dibenzofurano, el 2,8-di-(N-isopropilamidino)dibenzofurano, el 2,8-di-(N-hidroxilamidino)dibenzofurano, el

25 3,7-di-(2-imidazolinil)dibenzofurano, el 3,7-di-(isopropilamidino)dibenzofurano, el 3,7-di-(Ahidroxilamidino)dibenzofurano, el 2,8-dicianodibenzofurano, el 4,4'-dibromo-2,2'-dinitrobifenilo, el 2-metoxi-2'-nitro4,4'-dibromobifenilo, el 2-metoxi-2'-amino-4,4'-dibromobifenilo, el 3,7-dibromodibenzofurano, el 3,7dicianodibenzofurano, el 2,5-bis-(5-amidino-2-bencimidazolil)pirrol, e 2,5-bis-[5-(2-imidazolinil)-2-bencimidazolil]pirrol, la 2,6-bis-[5-(2-imidazolinil)-2-bencimidazolil]piridina, el 1-metil-2,5-bis-(5-amidino-2-bencimidazolil)pirrol, el 1-metil

30 2,5-bis-[5-(2-imidazolil)-2-bencimidazolil]pirrol, el 1-metil-2,5-bis-[5-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-2bencimidazolil]pirrol, la 2,6-bis-(5-amidino-2-bencimidazolil)piridina, la 2,6-bis-[5-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-2bencimidazolil]piridina, el 2,5-bis-(5-amidino-2-bencimidazolil)furano, el 2,5-bis-[5-(2-imidazolinil)-2

bencimidazolil]furano, el 2,5-bis-(5-N-isopropilamidino-2-bencimidazolil)furano, el 2,5-bis-(4-guanilfenil)furano, el 2,5bis(4-guanilfenil)-3,4-dimetilfurano, el 2,5-di-p-[2-(3,4,5,6-tetrahidropirimidil)fenil]furano, el 2,5-bis-[4-(2imidazolinil)fenil]-furano, el 2,5-[bis-{4-(2-tetrahidropirimidinil)}fenil]-p-(toliloxi)furano, el 2,5-[bis-{4-(2-imidazolinil)}fenil]-3-p-(toliloxi)furano, el 2,5-bis-{4-[5-(N-2-aminoetilamido)bencimidazol-2-il]fenil}furano, el 2,5-bis-[45 (3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-bencimidazol-2-il)fenil]furano, el 2,5-bis-[4-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-1,3-diazepin-2il)fenil]furano, el 2,5-bis-(4-N,N-dimetilcarboxihidrazidafenil)furano, el 2,5-bis-{4-[2-(N-2hidroxietil)imidazolinil]fenil}furano, el 2,5-bis-[4-(N-isopropilamidino)fenil]furano, el 2,5-bis-{4-[3(dimetilaminopropil)amidino]fenil}-furano, el 2,5-bis-{4-[N-(3-aminopropil)amidino]fenil}furano, el 2,5-bis-[2(imidazolinil)fenil]-3,4-bis-(metoximetil)furano, el 2,5-bis-[4-N-(dimetilaminoetil)guanil]-fenilfurano, el 2,5-bis-{4-[(N-210 hidroxietil)guanil]-fenil}furano, el 2,5-bis-[4-N-(ciclopropilguanil)fenil]furano, el 2,5-bis-[4-(N,N-dietilaminopropil)guanil]fenilfurano, el 2,5-bis-{4-[2-(N-etilimidazolinil)]-fenil}furano, el 2,5-bis-{4-[N-(3-pentilguanil)]}fenilfurano, el 2,5bis-[4-(2-imidazolinil)fenil]-3-metoxifurano, el 2,5-bis-[4-(N-isopropilamidino)fenil]-3-metilfurano, el bis-[5-amidino-2bencimidazolil]metano, el bis-[5-(2-imidazolil)-2-bencimidazolil]metano, el 1,2-bis-[5-amidino-2-bencimidazolil]etano, el 1,2-bis-[5-(2-imidazolil)-2-bencimidazolil]etano, el 1,3-bis-[5-amidino-2-bencimidazolil]propano, el 1,3-bis-[5-(215 imidazolil)-2-bencimidazolil]propano, el 1,4-bis-[5-amidino-2-bencimidazolil]propano, el 1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2bencimidazolil]butano, el 1,8-bis-[5-amidino-2-bencimidazolil]octano, el trans-1,2-bis-[5-amidino-2bencimidazolil]eteno, el 1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-bencimidazolil]-1-buteno, el 1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2bencimidazolil]-2-buteno, el 1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-bencimidazolil]-1-metilbutano, el 1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2bencimidazolil]-2-etilbutano, el 1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-bencimidazolil]-1-metil-1-buteno, el 1,4-bis-[5-(2-imidazolil)20 2-bencimidazolil]-2,3-dietil-2-buteno, el 1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-bencimidazolil]-1,3-butadieno, el 1,4-bis-[5-(2imidazolil)-2-bencimidazolil]-2-metil-1,3-butadieno, el bis-[5-(2-pirimidil)-2-bencimidazolil]metano, el 1,2-bis-[5-(2pirimidil)-2-bencimidazolil]etano, el 1,3-bis-[5-amidino-2-bencimidazolil]propano, el 1,3-bis-[5-(2-pirimidil)-2bencimidazolil]propano, el 1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2-bencimidazolil]butano, el 1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2-bencimidazolil]1-buteno, el 1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2-bencimidazolil]-2-buteno, el 1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2-bencimidazolil]-125 metilbutano, el 1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2-bencimidazolil]-2-etilbutano, el 1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2-bencimidazolil]-1metil-1-buteno, el 1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2-bencimidazolil]-2,3-dietil-2-buteno, el 1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2bencimidazolil]-1,3-butadieno y el 1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2-bencimidazolil]-2-metil-1,3-butadieno, la 2,4-bis-(4guanilfenil)pirimidina, la 2,4-bis-(4-imidazolin-2-il)pirimidina, la 2,4-bis-[(tetrahidropirimidinil-2-il)fenil]pirimidina, la 2(4-[N-i-propilguanil]fenil)-4-(2-metoxi-4-[N-i-propilguanil]fenil)pirimidina, la 4-(N-ciclopentilamidino)-1,2-fenilendiamina, 30 el 2,5-bis-[2-(5-amidino)bencimidazoil]furano, el 2,5-bis-[2-{5-(2-imidazolino)}bencimidazoil]furano, el 2,5-bis-[2-(5-Nisopropilamidino)-bencimidazoil]furano, el 2,5-bis-[2-(5-N-ciclopentilamidino)-bencimidazoil]furano, el 2,5-bis[2-(5amidino)bencimidazoil]pirrol, el 2,5-bis-[2-{5-(2-imidazolino)}bencimidazoil]pirrol, el 2,5-bis-[2-(5-N-isopropilamidino)bencimidazoil]pirrol, el 2,5-bis-[2-(5-N-ciclopentilamidino)-bencimidazoil]pirrol, el 1-metil-2,5-bis-[2-(5amidino)bencimidazoil]pirrol, el 2,5-bis-[2-{5-(2-imidazolino)}bencimidazoil]-1-metilpirrol, el 2,5-bis-[2-(5-N35 ciclopentilamidino)bencimidazoil]-1-metilpirrol, el 2,5-bis-[2-(5-N-isopropilamidino)bencimidazoil]tiofeno, la 2,6-bis-[2{5-(2-imidazolino)}bencimidazoil]piridina, la 2,6-bis-[2-(5-amidino)bencimidazoil]-piridina, el 4,4'-bis-[2-(5-Nisopropilamidino)bencimidazoil]-1,2-difeniletano, el 4,4'-bis-[2-(5-N-ciclopentilamidino)bencimidazoil]-2,5difenilfurano, el 2,5-bis-[2-(5-amidino)bencimidazoil]benzo-[b]-furano, el 2,5-bis-[2-(5-Nciclopentilamidino)bencimidazoil]benzo-[b]-furano, el 2,7-bis-[2-(5-N-isopropilamidino)bencimidazoil]flúor, el 2,5-bis40 [4-(3-(N-morfolinopropil)-carbamoil)fenil]furano, el 2,5-bis-[4-(2-N,N-dimetilaminoetilcarbamoil)fenil]furano, el 2,5-bis[4-(3-N,N-dimetilaminopropilcarbamoil)fenil]furano, el 2,5-bis-[4-(3-N-metil-3-N-fenilaminopropilcarbamoil)fenil]furano, el 2,5-bis-[4-(3-N,N8,N11-trimetilaminopropilcarbamoil)fenil]furano, el 2,5-bis-[3-amidinofenil]furano, el 2,5-bis-[3-(Nisopropilamidino)amidinofenil]furano, el 2,5-bis-[3-[(N-(2-dimetilaminoetil)amidino]fenilfurano, el 2,5-bis-[4-(N-2,2,2tricloroetoxicarbonil)amidinofenil]furano, el 2,5-bis-[4-(N-tioetilcarbonil)amidinofenil]furano, el 2,5-bis-[4-(N45 benciloxicarbonil)amidinofenil]furano, el 2,5-bis[4-(N-fenoxicarbonil)-amidinofenil]furano, el 2,5-bis-[4-(N-(4-flúor)fenoxicarbonil)amidinofenil]furano, el 2,5-bis-[4-(N-(4-metoxi)fenoxicarbonil)amidinofenil]furano, el 2,5-bis-[4-(1acetoxietoxicarbonil)amidinofenil]furano y el 2,5-bis-[4-(N-(3-flúor)fenoxicarbonil)amidinofenil]furano. Los procedimientos para la obtención de uno de los compuestos, precedentemente indicados, han sido descritos en las publicaciones de las patentes norteamericanas U.S. Nr. 5,428,051, 5,521,189, 5,602,172, 5,643,935, 5,723,495,

50 5,843,980, 6,172,104 y 6,326,395 o en la solicitud de patente norteamericana con el número de publicación US 2002/0019437 A1.

Los metabolitos de la pentamidina son adecuados, igualmente, en la combinación antiproliferante de conformidad con la invención. La pentamidina se metaboliza en el cuerpo rápidamente para dar al menos siete metabolitos primarios. Algunos de estos metabolitos tienen uno o varios efectos comunes con la pentamidina. Los metabolitos de

55 la pentamidina presentan un efecto antiproliferante, cuando se combinan con un benzimidazol o con un análogo del mismo.

A continuación se han mostrado siete análogos de la pentamidina.

imagen1

Las combinaciones, de conformidad con la invención, de los compuestos de la fórmula IA4 y de la fórmula V o de

5 otros análogos y de sus metabolitos son adecuadas para el tratamiento de neoplasmas. Una terapia combinatoria puede llevarse a cabo de manera individual o en combinación con otras terapias (por ejemplo operación, irradiación, quimioterapia, terapia biológica). De manera adicional, una persona, cuyo riesgo de desarrollar un neoplasma sea grande (por ejemplo una persona que presente una predisposición genética, o una persona que haya tenido previamente un neoplasma) puede recibir un tratamiento profiláctico para inhibir o retardar la formación del

10 neoplasma.

La combinación de la cinesin-ATPasa Eg5/KSP con los compuestos de la fórmula V, con la pentamidina, con sus análogos y/o con sus metabolitos constituye, así mismo, el objeto de la invención.

La dosificación y la frecuencia de la administración de cada compuesto de la combinación pueden ser controladas de manera independiente. A modo de ejemplo, un compuesto puede ser administrado oralmente tres veces al día,

15 mientras que el segundo compuesto puede ser administrado por vía intramuscular una vez por día. Así mismo, los compuestos pueden ser formulados conjuntamente de tal manera, que una administración aporte ambos compuestos.

De igual modo, las combinaciones antiproliferantes, de conformidad con la invención, pueden ser preparadas como componentes de un paquete farmacéutico. Los dos medicamentos pueden formularse de manera conjunta o

20 separada y en una cantidad de dosificación individual.

Desde otro aspecto, la invención abarca un procedimiento para el tratamiento de un paciente, que tenga un neoplasma, tal como un cáncer, mediante la administración de un compuesto de la fórmula (IA4 ) y (V) en combinación con un agente antiproliferante. Los agentes antiproliferantes adecuados abarcan los que han sido indicados en la tabla 1.

25 En lo que antecede, y a continuación, todas las temperaturas han sido indicadas en ºC. En los ejemplos siguientes el concepto de "elaboración usual" significa: se añade agua, en caso necesario, se ajusta, en caso necesario, a valores del pH comprendidos entre 2 y 10, según la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se purifica por medio de una cromatografía sobre gel de sílice y/o por medio de una cristalización. Valores Rf sobre gel de sílice;

30 eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.

Espectrometría de masas (MS): EI (ionización por choque electrónico) M+

FAB (bombardeo atómico rápido) (M+H)+ ESI (ionización por electropulverización) (M+H)+ APCI-MS (ionización química a la presión atmosférica -atmospheric pressure chemical ionization-= espectrometría de masas -mass spectrometry-) (M+H)+

Ejemplo 1

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a. Reacción en presencia de ácido trifluoracético (TFA)

Se aportó la solución de la sal TFA de la 4-terc.-butilanilina en acetonitrilo (la 4-terc.-butilanilina (0,50 g, 3,35 mmoles) se recogió en acetonitrilo (4 ml), se enfrió a 0ºC y se aportó lentamente bajo agitación TFA (0,38 g, 3,35

10 mmoles) rápidamente a una solución, enfriada a 0ºC, de 3-hidroxibenzaldehído (0,41 g, 3,35 mmoles) y 3,4-dihidro2H-pirano (0,28 g, 3,35 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) y se continuó agitando durante otros 60 minutos a esta temperatura. La solución de la reacción se concentró por evaporación hasta sequedad y se separó por medio de una cromatografía en columna. Se obtuvo un producto sólido incoloro (620 mg, 1,84 mmoles, 55 %), que se manifestó como mezcla de isómeros del correspondiente compuesto racémico trans/cis en la proporción de 13:1.

15 Para llevar a cabo la separación de los isómeros cis/trans se recogió el producto sólido en HCl 0,1 N en isopropanol (20 ml), se aportaron, respectivamente, 100 ml de dietiléter y de ciclohexano y se llevó a cabo la cristalización durante la noche a 4ºC. El producto sólido incoloro se separó por filtración, se lavó con un poco de dietiléter y se secó. Se pudieron obtener 570 mg (1,52 mmoles) del hidrocloruro del compuesto rac-1 incoloro. Las lejías madre se concentraron por evaporación a sequedad por rotación y se purificó el isómero cis por medio de una cromatografía

20 en columna y se transformó en el hidrocloruro (70 mg, 0,19 mmoles de un producto sólido incoloro).

Se separaron cantidades menores del rac-1 y del rac-2 por medio de una HPLC quiral (2x Chiralpak AD 20 µm, eluyente: metanol) en los correspondientes enantiómeros y se transformaron de nuevo en los hidrocloruros.

b. Reacción en presencia de hexaflúorisopropanol (HFIP)

Con el fin de obtener mayores rendimientos del isómero cis, se empleó hexaflúorisopropanol (HFIP) en lugar del 25 TFA.

Se disolvieron 4-terc.-butilanilina (0,50 g, 3,35 mmoles), 3-hidroxibenzaldehído (0,41 g, 3,35 mmoles) y 3,4-dihidro2H-pirano (0,28 g, 3,35 mmoles) en acetonitrilo (1 ml), a la temperatura ambiente se agregó, gota a gota, HFIP (0,56 g, 3,35 mmoles) y se continuó agitando durante otras 18 horas a la temperatura ambiente. La solución de la reacción se concentró por evaporación hasta sequedad y se separó por medio de una cromatografía en columna. Se obtuvo

30 un producto sólido incoloro (485 mg, 1,44 mmoles, 43 %), que se manifestó como mezcla de isómeros del correspondiente compuesto racémico trans/cis en la relación de 1:1,6. Se llevó a cabo una separación de los isómeros como se ha descrito en a.).

c. Reacción en presencia de cloruro de bismuto(III)

Se aportaron a una suspensión de BiCl3 (0,21 g, 0,67 mmoles) y de sulfato de sodio anhidro (0,40 g) en acetonitrilo

35 (2 ml), a la temperatura ambiente, 3-hidroxibenzaldehído (0,41 g, 3,35 mmoles) y 4-terc.-butilanilina (0,50 g, 3,35 mmoles) disueltos, respectivamente, en acetonitrilo (1 ml) y se agitó durante 10 minutos a la temperatura ambiente.

A continuación se añadió, gota a gota, 3,4-dihidro-2H-pirano (0,28 g, 3,35 mmoles) a la temperatura ambiente y se agitó durante otros 30 minutos a la temperatura ambiente. La solución de la reacción se filtró a través de Celite, el filtrado se concentró por evaporación hasta sequedad y se purificó por medio de una cromatografía en columna. Se obtuvo un producto sólido incoloro (850 mg, 2,51 mmoles, 75 %), que se manifestó como mezcla de isómeros del

5 correspondiente compuesto racémico trans/cis en la relación de 1:1,1. Se llevó a cabo una separación de los isómeros como se ha descrito en a.).

d. Reacción en presencia de triflato de yterbio(III)

Se aportaron a una suspensión de Yb(OTf)3 (0,42 g, 0,67 mmoles) y de sulfato de sodio anhidro (0,40 g) en acetonitrilo (2 ml), a la temperatura ambiente, 3-hidroxibenzaldehído (0,41 g, 3,35 mmoles) y 4-terc.-butilanilina (0,50 10 g, 3,35 mmoles) disueltos, respectivamente, en acetonitrilo (1 ml) y se agitó durante 10 minutos a la temperatura ambiente. A continuación se añadió, gota a gota, 3,4-dihidro-2H-pirano (0,28 g, 3,35 mmoles) a la temperatura ambiente y se agitó durante otros 30 minutos a la temperatura ambiente. La solución de la reacción se filtró a través de Celite, el filtrado se concentró por evaporación hasta sequedad y se purificó por medio de una cromatografía en columna. Se obtuvo un producto sólido incoloro (780 mg, 2,31 mmoles, 69 %), que se manifestó como mezcla de

15 isómeros del correspondiente compuesto racémico trans/cis en la relación de 1:1,3. Se llevó a cabo una separación de los isómeros como se ha descrito en a.).

e. Reacción en presencia de triflato de escandio(III)

Se aportaron a una suspensión de Sc(OTf)3 (0,33 g, 0,67 mmoles) y de sulfato de sodio anhidro (0,40 g) en acetonitrilo (2 ml), a la temperatura ambiente, 3-hidroxibenzaldehído (0,41 g, 3,35 mmoles) y 4-terc.-butilanilina (0,50 20 g, 3,35 mmoles) disueltos, respectivamente, en acetonitrilo (1 ml) y se agitó durante 10 minutos a la temperatura ambiente. A continuación se añadió, gota a gota, 3,4-dihidro-2H-pirano (0,28 g, 3,35 mmoles) a la temperatura ambiente y se agitó durante otros 30 minutos a la temperatura ambiente. La solución de la reacción se filtró a través de Celite, el filtrado se concentró por evaporación hasta sequedad y se purificó por medio de una cromatografía en columna. Se obtuvo un producto sólido incoloro (620 mg, 1,44 mmoles, 55 %), que se manifestó como mezcla de

25 isómeros del correspondiente compuesto racémico trans/cis. Se llevó a cabo una separación de los isómeros como se ha descrito en a.).

f. Reacción en presencia de nitrato amoniocérico(IV) (CAN)

Se aportó CAN (0,37 g, 0,67 mmoles) a una solución de 3-hidroxibenzaldehído (0,41 g, 3,35 mmoles), 4-terc.butilanilina (0,50 g, 3,35 mmoles) y 3,4-dihidro-2H-pirano (0,28 g, 3,35 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) a la

30 temperatura ambiente y se agitó durante otros 30 minutos a la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se concentró por evaporación hasta sequedad y se purificó por medio de una cromatografía en columna. Se obtuvo un producto sólido incoloro (237 mg, 0,70 mmoles, 21 %), que manifestó como mezcla de isómeros del correspondiente compuesto racémico trans/cis en la relación de 5:1.

Se llevó a cabo una separación de los isómeros como se ha descrito en a.).

35 Ejemplo 2 a. Reacción en presencia de ácido trifluoracético (TFA)

imagen1

Se aportó la solución de la sal de TFA de la 4-tiocianatoanilina en acetonitrilo (la tiocianatoanilina (0,46 g, 3,06 mmoles) se recogió en acetonitrilo (4 ml), se enfrió a 0ºC y se aportó lentamente el TFA (0,35 g, 3,06 mmoles) bajo agitación) rápidamente a una solución, enfriada a 0ºC, de 3-hidroxibenzaldehído (0,37 g, 3,06 mmoles) y de 1-vinil-2

5 pirrolidinona (0,34 g, 3,06 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) y se continuó agitando durante otros 60 minutos a esta temperatura y durante 18 horas a la temperatura ambiente. La solución de la reacción se concentró por evaporación, se recogió con un poco de acetato de etilo y se cristalizó con dietiléter. Se obtuvo un producto sólido incoloro (390 mg, 1,06 mmoles, 35 %), que se manifestó como isómero cis.

Para llevar a cabo la separación de los isómeros cis/trans se concentró el filtrado por evaporación hasta sequedad y 10 se purificó por medio de una cromatografía en columna. Se obtuvo el isómero trans como producto sólido incoloro (160 mg, 0,44 mmoles, 14 %),

Se separaron cantidades menores de rac-3 y de rac-4 por medio de una HPLC quiral (2x Chiralpak AD 20 µm, eluyente: metanol) en los enantiómeros correspondientes y se transformaron en los hidrocloruros.

De manera análoga, se obtienen, por medio del empleo de los correspondientes precursores, los siguientes 15 compuestos de conformidad con la invención. Los tiempos de retención indicados se obtuvieron en este caso bajo las condiciones siguientes:

Método A:

Merck Hitachi LaChrom Gradiente 9 min

20 Velocidad de flujo: 1,5 ml/min de 80:20 a 0:100 (en el transcurso de 6 min), 0:100 (1 min), retorno a 80:20 (en el transcurso de 1 min), agua / acetonitrilo Agua + TFA (0,1 % vol) Acetonitrilo + TFA (0,1 % vol) Columna: LichroCART 125-4 RP-LiChrospher 60, RP-select-B (5 µm/60 mm)

25 Longitud de onda: 220 nm

Método B:

Merck Hitachi LaChrom Gradiente 9 min Velocidad de flujo: 1,5 ml/min de 80:20 a 0:100 (en el transcurso de 6 min), 0:100 (1 min), retorno a 80:20 (en el

30 transcurso de 0,8 min), agua / acetonitrilo Agua + TFA (0,1 % vol) Acetonitrilo + TFA (0,1 % vol) Columna: Lichrospher RP-select-B (5 µm/125 mm) Longitud onda: 220 nm

35 Método C:

Agilent 1100 Series Gradiente 3,5 min Velocidad de flujo: 2 ml/min de 80:20 a 0:100 (en el transcurso de 2,3 min), 0:100 (0,5 min), retorno a 80:20, agua / acetonitrilo

40 Agua + TFA (0,1 % vol) Acetonitrilo + TFA (0,1 % vol) Columna: β-Test research sample, Chromolith Performance RP-18e (3 µm/100 mm)

Ejemplos 60-649

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imagen1: [M+1]+ Tiempos de rertención [min] Método

(60): imagen1 352 5,17/ 5,33 A

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imagen1: [M+1]+ Tiempos de rertención [min] Método

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(89): imagen1 435 3,95 A

(96): imagen1 437 4,03/ 4,13 A

(120): imagen1 364 5,20/ 5,39 A

(121): imagen1 370 5,25 A

(122): imagen1 368 4,69 A

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imagen1: [M+1]+ Tiempos de rertención [min] Método

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(126): imagen1 359 4,88 A

(127): imagen1 380 4,72 A

(133): imagen1 435 3,97 A

(137): imagen1 352 5,15 A

(138): imagen1 352 5,15/ 5,33 A

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imagen1: [M+1]+ Tiempos de rertención [min] Método

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(139): imagen1 435 3,97 A

(145): imagen1 407 3,65 A

(146): imagen1 447 3,76/ 4,03 A

(147): imagen1 441 3,73/ 3,79 A

(148): imagen1 451 3,49 A

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imagen1: [M+1]+ Tiempos de rertención [min] Método

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(150): imagen1 413 3,52 A

(151): imagen1 456 1,836/ 1,930 C

(153): imagen1 435 3,95 A

(154): imagen1 435 3,97 A

(159): imagen1 424 4,88 A

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imagen1: [M+1]+ Tiempos de rertención [min] Método

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(167): imagen1 359 5,15 A

(193): imagen1 380 4,77 A

(199): imagen1 400 5,49 A

(200): imagen1 398 4,69/ 4,85 A

(209): imagen1 417 5,02 B

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imagen1: [M+1]+ Tiempos de rertención [min] Método

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(225): imagen1 364 5,6 A

(226): imagen1 364 5,6 A

(227): imagen1 605/607 5,47 A

(228): imagen1 398 4,59 A

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imagen1: [M+1]+ Tiempos de rertención [min] Método

(237): imagen1 358 4,21 A

(238): imagen1 358 4,16 A

(239): imagen1 348 6,27 A

(243): imagen1 527 1,777/1,902 C

(244): imagen1 627 2,770/2871 C

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imagen1: [M+1]+ Tiempos de rertención [min] Método

(248): imagen1 352 5,44 A

(249): imagen1 352 5,44 A

(250): imagen1 352 5,7 A

(251): imagen1 352 5,7 A

(252): imagen1 370 5,36 A

(265): imagen1 359 5,15 B

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imagen1: [M+1]+ Tiempos de rertención [min] Método

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(266): imagen1 359 5,15 B

(267): imagen1 359 5,46 B

(268): imagen1 359 5,47 B

(271): imagen1 342 5,04 A

(272): imagen1 539 4,88/ 5,09 A

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imagen1: [M+1]+ Tiempos de rertención [min] Método

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(275): imagen1 370 5,36 A

(276): imagen1 370 5,36 A

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(278): imagen1 370 5,52 A

(283): imagen1 386 4,59/ 4,72 A

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(287): imagen1 440 1,378 A

(288): imagen1 458 4,27 A

(292): imagen1 354 1,903 C

(293): imagen1 337 5,12 A

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imagen1: [M+1]+ Tiempos de rertención [min] Método

(304): imagen1 436 4,95 B

(305): imagen1 436 4,78 B

(309): imagen1 545 6,32 A

(310): imagen1 368 4,66 B

(315): imagen1 359 5,52 A

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imagen1: [M+1]+ Tiempos de rertención [min] Método

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(319): imagen1 359 5,5 A

(320): imagen1 359 5,49 A

(323): imagen1 380 4,56/ 4,72 A

(324): imagen1 340 3,84/ 4,10 A

(327): imagen1 380 4,72 A

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imagen1: [M+1]+ Tiempos de rertención [min] Método

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(328): imagen1 380 4,72 A

(329): imagen1 330 5,12 A

(330): imagen1 449 6,69 A

(331): imagen1 449 6,59 A

(334): imagen1 545 6,32 A

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imagen1: [M+1]+ Tiempos de rertención [min] Método

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(335): imagen1 331 5,25 A

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(337): imagen1 449 6,64 A

(338): imagen1 406 6,03 A A

(339): imagen1 406 6,03 A

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imagen1: [M+1]+ Tiempos de rertención [min] Método

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(340): imagen1 330 5,14 A

(341): imagen1 330 5,13 A

(342): imagen1 358 4,16/ 4,37 A

(348): imagen1 441 6,21 A

(349): imagen1 378 6,08 A

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(350): imagen1 382 5,49 A

(351): imagen1 370 5,49 A

(352): imagen1 479 4,77 A

(353): imagen1 466 6,93 B

(356): imagen1 491 4,83 A

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imagen1: [M+1]+ Tiempos de rertención [min] Método

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(357): imagen1 382 5,5 A

(358): imagen1 382 5,51 A

(359): imagen1 466 6,92 B

(360): imagen1 466 6,93 B

(361): imagen1 466 6,72 A

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imagen1: [M+1]+ Tiempos de rertención [min] Método

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(362): imagen1 466 6,72 A

(363): imagen1 382 5,64 B

(364): imagen1 382 5,64 B

(365): imagen1 382 5,6 A

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imagen1: [M+1]+ Tiempos de rertención [min] Método

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(366): imagen1 382 5,6 A

(368): imagen1 449 5,01 A

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imagen1: [M+1]+ Tiempos de rertención [min] Método

(648): imagen1 imagen1 imagen1 imagen1

(649): imagen1 imagen1 imagen1 imagen1

Ejemplo A: Ensayo I

En este caso son especialmente preferentes los compuestos de la fórmula IA4 de los ejemplos 562 hasta 649 puesto que muestran un elevado efecto, de conformidad con la invención.

5 Se llevó a cabo la determinación de la actividad de los compuestos de conformidad con la invención, por ejemplo, a través de la actividad de la Eg5-ATPasa, que se mide por medio de una regeneración enzimática del producto ADP para dar ATP mediante piruvatocinasa (PK) y, a continuación, reacción de copulación sobre una lactatodehidrogenasa (LDH) dependiente de NADH. Mediante la copulación sobre la LDH dependiente de NADH puede seguirse la reacción por medio de la variación de la extinción a 340 nm. La regeneración de la ATP garantiza, al

10 mismo tiempo, que permanece constante la concentración del substrato. Se analizan gráficamente las modificaciones de la extinción por unidad de tiempo y se lleva a cabo una regresión lineal en el intervalo lineal visual de la reacción.

Ejemplo B: Ensayo II

La combinación formada por el antiprotozoico constituido por la pentamidina y por los inhibidores de la cinesina

15 ATPasa Eg5/KSP conduce al reforzamiento de los efectos inhibidores en el ensayo de la proliferación celular con la línea celular de carcinoma de colon HCT116. Los inhibidores de la Eg5 perturban la actividad de la ATPasa e inhiben el desarrollo del ciclo celular como consecuencia de un error en la separación de los polos fusiformes.

La determinación de la actividad de los compuestos de conformidad con la invención de la fórmula IA4, en combinación con los compuestos de la fórmula V y/o con los medicamentos de la tabla I puede mostrarse en

20 ensayos combinatorios de la manera siguiente:

Se siembran entre 103 hasta 104 células de una línea celular definida (HCT116, Colo 205, MDA-MB 231, etc.) por pocillo en una placa de microtitulación con 96 pocillos y se cultivan durante la noche bajo condiciones normalizadas. Se prepararon soluciones madre entre 10 y 50 mM en DMSO para la substancias de la combinación a ser ensayada. Se combinaron entre sí series de dilución (por regla general etapas triples de dilución) de las substancias 25 individuales en forma de un esquema de pipetado (véase el esquema más adelante), con mantenimiento constante de una concentración final en DMSO de 0,5 % (v/v). Las células se combinaron a la mañana siguiente con la mezcla de substancias y se incubaron durante 48 horas bajo condiciones de cultivo. Al final del cultivo se llevó a cabo una coloración con violeta cristal de las células. Tras la extracción del violeta cristal de las células fijadas se midió la absorción a 550 nm por vía espectrofotométrica. Ésta puede emplearse como magnitud cuantitativa de las células

adherentes presentes.

Esquema

imagen1

Los resultados siguientes proporcionan indicaciones ejemplificativas de la inhibición del ciclo celular mediante el compuesto I12 de conformidad con la invención,

imagen1

Monastrol y pentamidina en experimentos individuales:

Se trataron células HCT116 durante 24 horas con las concentraciones dadas de los compuestos, se elaboraron con un BD-FACS-Scan para el análisis con yoduro de propidio con objeto de determinar el contenido en

10 ADN de las poblaciones celulares tratadas. Se ha mostrado el porcentaje en células en la fase G0/G1 (ADN no replicado), en la fase S (fase de replicación del ADN) y en la fase G2/M (ADN duplicado antes de la mitosis). Se contaron 10.000 episodios para cada concentración. Se reseñaron las modificaciones llamativas del enriquecimiento G2/M.

I12 (inhibidor de la Eg5 de conformidad con la invención):

µM: G1 S G2/M

0: 36 43 21

0,0032: 36 44 21

0,016: 36 43 21

0,08: 35 42 23

0,4: 7 7 86

µM: G1 S G2/M

2: 0 15 85

Monastrol (inhibidor de la Eg5 del estado de la técnica)

µM: G1 S G2/M

0: 41 38 21

0,08: 35 39 25

0,4: 34 38 28

2: 33 42 25

10: 34 39 27

50: 14 33 52

Isotionato de pentamidina

µM: G1 S G2/M

0: 36 42 22

0,016: 36 42 22

0,08: 35 44 21

0,4: 33 45 22

2: 32 44 24

10: 32 32 32

5

Los resultados siguientes dan una indicación ejemplificativa con respecto a la inhibición del ciclo celular por medio del compuesto I12 de conformidad con la invención o del Monastrol y de de la pentamidina en experimentos combinatorios:

Terapia combinatoria: I12 mas pentamidina

10 Se incubaron células HCT116 en placas con 96 pocillos con una densidad de 2.500 o de 5.000 células / pocillo, durante la noche, a 37ºC. Al día siguiente se aportó una matriz de concentración de pentamidina y de los compuestos indicados y se incubaron las células durante otras 48 horas. Las células se colorearon entonces con violeta cristal y se midió la absorción tras la extracción del colorante. Los valores de absorción reflejan el número de células en el pocillo.

15 Esquema de pipetado

imagen6 Pentamidina imagen7

I12: [µM] 32 16 8 4 2 0

0,4

0,2

0,1

0,05

0,025

0

Resultados:

Matriz superior: OD550 nm fondo corregido Matriz media: % de los controles (el valor 100 % corresponde a las células tratadas con vehículo menos la señal de fondo)

Campo inferior: los valores de inhibición de -veces (es decir el valor 100 % / x % significa una inhibición de -veces de la proliferación).

Tabla 2

Pentamidina [µM]: 32 16 8 4 2 0

0,4: 0,1 0,2 0,3 0,3
0,4
0,4

0,2
0,2: 0,4 0,7 1,1 1,0 1,1

0,1: 0,2 0,4 0,7 1,0 1,1 1,1

0,05: 0,2 0,4 0,7 1,1 1,1 1,2

0,025: 0,2 0,4 0,7 1,1 1,1 1,1

0: 0,2 0,4 0,6 1,0 1,0 1,1

I12 [µM]

Pentamidina [µM]: 32 16 8 4 2 0

0,4: 9 14 21 25 32 31

0,2: 20 33 55 88 82 90

0,1: 17 34 61 86 93 90

0,05: 16 31 60 90 93 98

0,025: 17 31 58 92 91 91

0: 20 30 50 85 86 90

I12 [µM]

Pentamidina [µM]: 32 16 8 4 2 0

0,4: 11 7 5 4 3 3

0,2: 5 3 2 1 1 1

0,1: 6 3 2 1 1 1

0,05: 6 3 2 1 1 1

0,025: 6 3 2 1 1 1

0: 5 3 2 1 1 1

I12 [µM]

Representación gráfica de los datos:

Los datos se representan en la figura 1 como curvas de concentración (cada línea representa una curva a una concentración de pentamidina dada).

10 Terapia combinatoria: Monastrol mas pentamidina Esquema de pipetado

imagen6 Pentamidina imagen7

imagen8: [µM] 32 16 8 4 2 0

50

25

Monastrol: 12,5

imagen9: 6,25

0

Resultados:

Matriz superior: OD550 nm fondo corregido

15 Matriz media: % de los controles (el valor 100 % corresponde a las células tratadas con el vehículo menos la señal de fondo)

Campo inferior: valores de inhibición de -veces (es decir el valor 100 % / x % significa una inhibición de -veces de la proliferación).

Tabla 3

Pentamidina [µM]: 16 8 4 2 0

50: 0,02 0,12 0,19 0,23 0,14

25: 0,07 0,15 0,24 0,34 0,43

12,5: 0,07 0,18 0,57 0,73 0,53

6,125: 0,11 0,34 0,57 1,08 0,68

0: 0,15 0,45 0,82 1,01 0,54

Monastrol

Pentamidina [µM]: 16 8 4 2 0

50: 3 15 24 29 17

25: 9 19 29 42 53

12,5: 8 22 71 89 62

6,125: 13 42 70 132 84

0: 18 55 101 124 67

Monastrol

Pentamidina [µM]: 16 8 4 2 0

50: 34 7 4 3 6

25: 12 5 3 2 2

12,5: 12 5 1 1 2

6,125: 7 2 1 1 1

0: 6 2 1 1 1

Monastrol

5 Representación gráfica de los datos:

Los datos han sido representados en la figura 2 como curvas de concentración (cada línea representa una curva a una concentración de pentamidina dada).

Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos:

Ejemplo C: Viales para inyección

10 Se ajusta una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula IA4 y 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se filtra de manera estéril, se envasa en viales para inyección, se liofilizan bajo condiciones estériles y se cierran de manera estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de principio activo.

Ejemplo D: Supositorios

15 Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula IA4 con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de manteca de cacao, se cuela en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.

Ejemplo E: Solución

Se prepara una solución a partir de 1 g de un principio activo de la fórmula IA4, de 9,38 g de NaH2PO4 · 2 H2O, de 28,48 g de Na2HPO4 · 12 H2O y de 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se 20 enrasa a 1 litro, y se esteriliza mediante irradiación. Esta solución se puede emplear en forma de colirio.

Ejemplo F: Ungüentos

Se mezcla 500 mg de un principio activo de la fórmula IA4 con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.

Ejemplo G: Tabletas

Se prensa una mezcla de 1 kg de principio activo de la fórmula IA4, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de modo habitual para dar tabletas, de tal manera, que cada tableta contenga 10 mg de principio activo.

Ejemplo H: Grageas

5 Se prensan tabletas, de manera análoga a la del ejemplo E que, a continuación, se revisten, de modo habitual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.

Ejemplo I: Cápsulas

Se cargan 2 kg de principio activo de la fórmula IA4, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera, que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo.

10 Ejemplo J: Ampollas

Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg de principio activo de la fórmula IA4 en 60 litros de agua bidestilada, se envasa en ampollas, se liofilizan bajo condiciones estériles y se cierran de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Descripción de las figuras 15 FIG 1

Representación gráfica de los datos de la tabla 2

Los datos han sido representados como curvas de concentración de la substancia de la fórmula I112. Cada línea representa una curva a una concentración de pentamidina dada.

FIG 2

20 Representación gráfica de los datos de la tabla 3

Los datos han sido representados como curvas de concentración de la substancia Monastrol. Cada línea representa una curva a una concentración de pentamidina dada.

FIG 7-9, 11-13, 17, 21, 22

Espectros de RMN de compuestos representativos de la fórmula IA4.

Claims

REIVINDICACIONES

1.-Compuestos de la fórmula IA4

imagen1

en la que R1

significa A, CF3, OCF3, SA, SCN, CH2CN, -OCOA, Hal o SCF3, R2

significa F o H, R3

significa F o H, Ra

significa

imagen2

imagen1

OR, NHR2, NR2, OR, NHR2, NR2, NR(CH2),-arilo, NR(CH2)nOR. COOR, resto de N-pirrolidona, OCOR, R1

5 NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nNHCOOR]COAryl. , N[CH2(CH2)nOR]2, NR(CH2)nNCOOR, X(CH2)nX(CH2)nXR, NR(CH2)nX(CH2)nOH, NR(CH2)nO(CH2)nOH, (CH2)nCOOR, O(CO)NR(CH2) nOR, O(CO)(CH2)nNR2, NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)narilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nR1, N(R)(CH2)nN(R)COOR, A XCOO(CH2)nNR2, OSO2A, OSO2CF3, OSO2Ar, OCONR2, OCH2(CH2)nNR2

10 R significa H o A, en el caso de restos geminales R tambien seignifican en conjunto -(CH2)5-, -(CH2)4-, (CH2)n-X-(CH2)n o -(CH2)n-Z-(CH2)n,

A significa alquilo o cicloalquilo, pudiendo estar reemplazado uno o varios átomos de H por Hal,

Hal significa F o Cl,

X significa O, S o NR,

15 Z significa CH2. X, CHCONH2, CH(CH2)nNRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH2)nCOOR, NCOOR, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR2, CH(CH2)nNR2, C(OH)R, CHNCOR, CH(CH2)n-arilo, CH(CH2)n-heteroarilo, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR, CH(CH2)nX(CH2)n-arilo, CH(CH2)nX(CH2)n-heteroarilo, N(CH2)nCONR2, XCONR(CH2)nNR2, N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-arilo, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-arilo, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-arilo,

20 N[(CH2),NR2]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-arilo, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-heteroarilo, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRheteroarilo, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-heteroarilo, O(CH2)nNR2, X(CH2)nNR2, NCO(CH2)nNR2.

R6

significa fenilo, 2-, 3-o 4-piridilo, pirimidilo, furilo o tienilo no substituidos o substituidos una o varias veces 25 por Hal, por NO2, por CN, por OH, por CF3, por OCH(CF3)2, por OCOCH3 o por A, ,

R7 significa H,

Arilo significa fenilo, naftilo o bifenilo no substituidos o substituidos una, dos o tres veces por Hal, por A, por OH, por OA, por NH2, por NO2, por CN, por COOH, por COOA, por CONH2, por NHCOA, por NHCONH2, por NHSO2A, por CHO, por COA, por SO2NH2, por SO2A, por -CH2-COOH o por -OCH2-COOH,

30 Heteroarilo significa un heterociclo aromático con uno núclio o con dos núcleos, no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por NO2, por NHA, por NA2, por OA, por COOA o por CN, con uno o con varios átomos de N, de O y/o de S,

m significa 0, 1 o 2 y n significa 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, así como sus solvatos, sus tautómeros, sus sales y sus estereoisómeros, con inclusión de sus mezclas en todas las

5 proporciones.
2.

Compuestos según la reivindicación 1, en los que alquilo significa metilo,
3.

Medicamento que contiene, al menos, un compuesto de la fórmula IA4 según la reivindicación 1 a 2 y/o sus sales, sus solvatos, sus tautómeros y sus estereoisómeros, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como, en caso dado, excipientes y/o productos auxiliares.

10 4. Mezcla que contiene uno o varios compuestos de la fórmula IA4 según la reivindicación 1 o 2, así como cantidades de uno o varios compuestos de la fórmula V, de sus análogos y/o de sus metabolitos,

imagen1

en la que

Y' y Z'

significan respectivamente, de manera independiente entre sí, O ó N,

15

R9 y R10 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, OH, halógeno, O-alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, OCF3, NO2 o NH2,

n

significa un número entero comprendido entre 2 y 6, estando incluidos respectivamente, y

R8 y R11

se encuentran respectivamente, de manera independiente entre sí, en la posición meta o en la posición para y se eligen del grupo:

imagen1
5.

Mezcla según la reivindicación 4, en la que en el que se utiliza la pentamidina o sus sales a título de compuesto de la fórmula V.
6.

Empleo de los compuestos de la fórmula IA4 según la reivindicación 1 o 2 así como de sus sales, de sus solvatos,

25 de sus tautómeros y de sus estereoisómeros, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones o de la mezcla según la reivindicación 4, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades, que puedan ser influenciadas por medio de la inhibición, de la regulación y/o de la modulación de la proteína motora mitótica Eg5.
7.

Empleo del compuesto de la fórmula IA4 según la reivindicación 1 o 2 o de la mezcla según la reivindicación 4,

para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y a la profilaxis de enfermedades cancerosas.
8.

Empleo según la reivindicación 7, en el que las enfermedades cancerosas están relacionadas con un tumor del grupo que comprende los tumores del epitelio plano, de la vejiga, del estómago, de los riñones, de la cabeza y del cuello, del esófago, del cuello de la matriz, de la glándula tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la

5 próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago, de la laringe y/o del pulmón.
9. Empleo según la reivindicación 8, en el que el tumor procede del grupo formado por la leucemia monocítica, el adenocarcinoma pulmonar, el carcinoma pulmonar microcelular, el cáncer de páncreas, el glioblastoma y el carcinoma de mama y el carcinoma de colon.
10. Empleo según la reivindicación 7, en el que la enfermedad cancerosa a ser tratada es un tumor del sistema 10 sanguíneo y del sistema inmune.
11.

Empleo según la reivindicación 10, en el que el tumor procede del grupo constituido por la leucemia mieloide aguda, la leucemia mieloide crónica, la leucemia linfática aguda y/o la leucemia linfática crónica.
12.

Empleo de los compuestos de la fórmula IA4 según la reivindicación 1 o 2 y/o de sus sales y de sus sales y de sus solvatos fisiológicamente aceptables para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento de tumores,

15 en combinación con una cantidad terapéuticamente activa de uno o varios compuestos de la fórmula V, de sus análogos y/o de sus metabolitos,

imagen1

en la que

Y' y Z'

significan respectivamente, de manera independiente entre sí, O ó N,

20

R9 y R10 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, OH, halógeno, O-alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, OCF3, NO2 o NH2,

n

significa un número entero comprendido entre 2 y 6, estando incluidos respectivamente, y

R8 y R11

se encuentran respectivamente, de manera independiente entre sí, en la posición meta o en la posición para y se eligen del grupo:

imagen1

siendo administrados de manera simultánea los compuestos de la fórmula IA4 y los compuestos de la fórmula V, sus análogos y/o sus metabolitos o siendo administrados en el transcurso de 14 días entre sí, en cantidades que sean suficientes para inhibir el crecimiento de un tumor o de otras células hiperproliferantes.

30 13. Empleo según la reivindicación 12, en el que se utiliza la pentamidina o sus sales a título de compuesto de la fórmula V.
14. Empleo de los compuestos de la fórmula IA4, según la reivindicación 1 o 2 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de tumores según el cual se administra una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de la fórmula IA4 en combinación con radioterapia y con un compuesto elegido del grupo formado por 1) un modulador del receptor de estrógeno, 2) un modulador del receptor de andrógeno, 3) un modulador del receptor de retinoide, 4) un citotóxico, 5) un agente antiproliferante, 6) un inhibidor de la prenil-proteína transferasa, 7) un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, 8) un inhibidor de la proteasa del VIH, 9) un inhibidor de la transcriptasa inversa así como 10) otro inhibidor de la angiogénesis.