ES2367319T3 - Sal de monohidrato de monoclorhidrato de 4 metil-n-[3(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridín-3-ol-pirimidín-2-ilamino)-benzamida. - Google Patents

Abstract

Sal de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)benzamida, que es monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Description

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Antecedentes de la invención Campo de la invención 10 Esta invención se refiere a monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5

trifluorometilfenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, así como a métodos de preparación del mismo, a composiciones farmacéuticas que comprende el mismo y a métodos de tratamiento que usan el mismo. Técnica anterior relacionada

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En el documento WO 2004/005281 A1 se describe el compuesto 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de fórmula

imagen1

20 A este compuesto se le atribuyen valiosas propiedades farmacológicas; por tanto, puede usarse, por ejemplo, como inhibidor de proteínas cinasas útil en terapia para enfermedades que responden a la inhibición de la actividad de proteínas cinasas. El documento WO 2004/005281 A1 no da a conocer ninguna sal ni hidrato ni solvato de sal específicos de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

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Sumario de la invención

La presente invención se refiere a monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

30 La presente invención se refiere además a un método de preparación de monohidrato de monoclorhidrato de 4-metilN-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida que comprende la etapa de: hacer reaccionar base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida con ácido clorhídrico en metanol.

35

La invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende:

(a)

una cantidad terapéuticamente eficaz de monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida y

(b)

al menos un portador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

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La presente invención se refiere también al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)

45 benzamida para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad que responde a una inhibición de la actividad de proteínas cinasas.

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Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra los patrones de difracción de rayos X de polvo (XRPD) para las formas A y B de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, realizaciones preferidas de esta sal se describen a continuación. Generalmente, tal como se usa en el presente documento, “sal” se refiere a un compuesto preparado mediante la reacción de un fármaco de base o ácido orgánico con un ácido o base mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable; tal como se usa en el presente documento, “sal” incluye hidratos y solvatos de sales preparados según esta invención. Ácidos o bases minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables a modo de ejemplo se enumeran en las tablas 1-8 en Handbook of Pharmaceutical Salts, P.H. Stahl y C.G. Wermuth (eds.), VHCA, Zúrich, págs. 334-345 (2002). Tal como se usa en el presente documento, “polimorfo” se refiere a una “modificación cristalina” o “forma polimórfica” o “forma cristalina” diferenciada, que difiere de otra con respecto al patrón de difracción de rayos X de polvo, propiedades fisicoquímicas y/o farmacocinéticas, y estabilidad termodinámica. La solicitud de patente estadounidense en tramitación junto con la presente n.º 60/701.405 (expediente del apoderado n.º 4-34384), presentada junto con la presente, trata las diversas formas polimórficas de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida y sales de la misma.

La primera realización de la presente invención se refiere a la sal de monohidrato de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. La sal de clorhidrato (forma B, monohidrato) se produce de manera reproducible a partir de metanol cuando se usa un equivalente de ácido clorhídrico. Es higroscópica (cuando se sometió a prueba por primera vez, la captación de humedad fue de hasta el 2% con humedad relativa del 60% y de hasta el 2,7% con humedad relativa del 95%, aunque pruebas posteriores han mostrado una captación de humedad incluso mayor). Es muy ligeramente soluble en agua y ligeramente soluble en HCl 0,1 N, etanol y 2-propanol. Cuando se somete a prueba con análisis termogravimétrico (ATG), se producen dos fases de pérdida de peso. La primera fase (inicio a aproximadamente 80ºC) representa la deshidratación, y la pérdida de peso de la segunda fase de (a aproximadamente 173ºC) representa la pérdida de HCl (descomposición). Su estructura cristalina oscila desde buena a excelente, se vuelve amorfa con la trituración y puede resistir la compresión. La sal de clorhidrato es estable a temperatura ambiente en pruebas de equilibrio convencionales. También se aislaron otras formas polimórficas de la sal de clorhidrato, es decir, las formas A, A’, A”, B’, SB, SB’, C, C’, SC, D y SE. El patrón de XRPD para las formas A y B de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida se muestran en la figura 1.

Otra realización de la presente invención se refiere a un método de preparación de monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida según el siguiente esquema:

imagen2

Más específicamente, se prepara el monohidrato de monoclorhidrato 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida haciendo reaccionar base libre de 4-metil-N-[3-(4metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida con ácido clorhídrico en metanol. Tal reacción se lleva a cabo normalmente en dos etapas, aunque se encuentra dentro del alcance de esta invención simplemente combinar tanto la base libre como el ácido en el disolvente al mismo tiempo.

En una primera etapa, se disuelve o suspende base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida en una cantidad apropiada de metanol a una temperatura apropiada. Un experto en la técnica tiene los conocimientos suficientes para determinar las cantidades adecuadas de base que han de usarse, así como las temperaturas de reacción adecuadas.

En una segunda etapa del presente método de la invención, la base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida se trata con ácido clorhídrico. Dados los valores de pKa para la base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)benzamida de 5,1 y 3,9, los ácidos de formación de sales con un pKa de ≤3,1 tienen el potencial de formar sales cristalinas estables con la misma.

En etapas opcionales del presente método de la invención, el monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida se aísla mediante filtración o algún otro medio adecuado y se seca la sal aislada para eliminar el disolvente residual. En una realización preferida de esta invención, la sal de clorhidrato se obtiene en primer lugar como solvato en metanol que debe exponerse a humedad con el fin de convertirlo en la sal de clorhidrato monohidratada.

Una realización particularmente preferida de la presente invención se refiere a un método de preparación de monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin2-ilamino)-benzamida que comprende las etapas de:

(a)

combinar base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2ilamino)-benzamida y ácido clorhídrico en metanol bajo una atmósfera de nitrógeno;

(b)

calentar la mezcla de reacción hasta una temperatura que oscila entre aproximadamente 42-50ºC;

(c)

agitar la mezcla de reacción;

(d)

filtrar la mezcla de reacción mientras se mantiene la temperatura por encima de 40ºC para obtener una disolución transparente;

(e)

enfriar la disolución transparente hasta aproximadamente 30ºC mientras se agita bajo atmósfera de nitrógeno;

(f)

sembrar la disolución;

(g)

enfriar la disolución sembrada hasta aproximadamente 23ºC;

(h)

agitar la disolución para obtener una suspensión;

(i)

enfriar la suspensión hasta aproximadamente -10ºC;

(j)

agitar la suspensión;

(k)

filtrar los sólidos;

(l)

enjuagar los sólidos con metanol frío; y

(m)

secar los sólidos a aproximadamente 50-55ºC y 10-20 torr para obtener sal de monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)benzamida.

En realizaciones más preferidas, se lleva a cabo la agitación durante aproximadamente 15 minutos en la etapa (c), se realiza el enfriamiento a lo largo de un periodo de aproximadamente 30 minutos en la etapa (e), se realiza el enfriamiento a lo largo de un periodo de aproximadamente 45 minutos en la etapa (g), se lleva a cabo la agitación durante aproximadamente 3 horas en la etapa (h), se realiza el enfriamiento a lo largo de un periodo de aproximadamente 1,5 horas en la etapa (i), se lleva a cabo la agitación durante aproximadamente 30 minutos en la etapa (j), el metanol frío de la etapa (1) tiene una temperatura de aproximadamente -10ºC, y/o se realiza el secado a lo largo de un periodo de aproximadamente 8-16 horas.

La décima realización de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende:

(a)

una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; y

(b)

al menos un portador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Una “cantidad terapéuticamente eficaz” pretende significar la cantidad de la sal de la invención que, cuando se administra a un sujeto que lo necesita, es suficiente para efectuar un tratamiento para estados patológicos paliados por la inhibición de la actividad de proteínas cinasas. La cantidad de un compuesto dado de la invención que será terapéuticamente eficaz variará dependiendo de factores tales como el estado patológico y la gravedad del mismo,

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la identidad del sujeto que lo necesita, etc., pudiendo determinarse dicha cantidad de manera rutinaria por los expertos en la técnica.

El al menos un portador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable puede seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica y estará determinado por el modo de administración deseado. Los ejemplos ilustrativos de modos de administración adecuados incluyen administración oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica y rectal. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden adoptar cualquier forma farmacéutica que el experto reconozca que es adecuada. Las formas farmacéuticas adecuadas incluyen formulaciones sólidas, semisólidas, líquidas o liofilizadas, tales como comprimidos, polvos, cápsulas, supositorios, suspensiones, liposomas y aerosoles.

La undécima realización de la presente invención se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad que responde a una inhibición de la actividad de proteínas cinasas. Tal como se observó anteriormente, los modos de administración ilustrativos incluyen administración oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica y rectal. La administración de la forma cristalina puede realizarse mediante la administración de una composición farmacéutica de la novena realización de la invención o a través de cualquier otro medio eficaz.

Ahora se demostrarán realizaciones específicas de la invención mediante referencia a los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos se dan a conocer únicamente a modo de ilustración de la invención y de ningún modo debe considerarse que limitan el alcance de la presente invención.

Ejemplo 1 Preparación de sal de monohidrato de monoclorhidrato

imagen2

Se cargó un matraz de fondo redondo, de 4 bocas, de 1 l, equipado con un agitador mecánico, un termómetro, capacidad para calentar/enfriar y un embudo de adición sucesivamente con base libre de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (10 g), metanol (250 ml) y ácido clorhídrico al 37% (1,85 g) con purga de nitrógeno. Se calentó la mezcla hasta 42-50ºC y se agitó durante otros 15 minutos. Se filtró la disolución resultante a través de una almohadilla de polipropileno, mientras se mantenía la temperatura del lote por encima de 40ºC. Se transfirió la disolución transparente bajo atmósfera de nitrógeno a otro matraz de fondo redondo de 4 bocas, de 1 l, equipado con un agitador mecánico, un termómetro y capacidad para calentar/enfriar. Se agitó el lote y se enfrió hasta 30ºC a lo largo de un periodo de 30 minutos. Se añadieron simientes (20 mg) a esta temperatura, y se enfrió el lote hasta 23ºC a lo largo de un periodo de 45 minutos. Se agitó el lote durante otras 3 horas para obtener una suspensión blanca espesa. Se enfrió la suspensión hasta -10ºC a lo largo de un periodo de 1,5 horas y se agitó durante otros 30 minutos. Se recogió cualquier sólido mediante filtración y se enjuagó con metanol frío (-10ºC) (20 ml). Se secó el sólido a 50-55ºC/10-20 torr durante 8-16 horas para obtener sal de monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (9,8 g) como un sólido blanco.

1H-RMN 300 MHz, DMSO-d6), δ 10,9 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,32 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,56-7,44 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); mostrando el patrón de difracción de rayos X máximos a 2θ= 7,4º, 9,4º, 11,6º, 12,1º, 15,8º, 19,3º, 19,6º, 22,1º, 24,1º, 25,7º.

Ejemplo 6 Sal de clorhidrato

Se cargan la base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)benzamida y aproximadamente 400 ml de metanol en un matraz. Mientras se agita, se añaden gota a gota 744,4 mg de disolución de HCl al 37%. La suspensión se vuelve transparente. Se agita la disolución durante 30 minutos. Se concentra la disolución hasta 100 ml. Entonces se agita la disolución durante 2 horas; se obtiene una suspensión. Se filtra la suspensión y se seca con un sistema de vacío interno durante la noche a 50ºC. Se obtiene la forma polimórfica B con un rendimiento de aproximadamente el 72,6%.

Ejemplo 7

Se suspendieron aproximadamente 50-60 mg de forma A de base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5

5 trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida en 0,75 ml de un disolvente enumerado. Posteriormente se añadió a la suspensión la cantidad estequiométrica de un ácido indicado. Para los ácidos inorgánicos, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas, y para los ácidos sulfónicos, se agitó a 50ºC durante la noche. Se recogieron los sólidos mediante filtración y se analizaron mediante XRPD y RMN.

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Tabla 1. Formación de la sal de clorhidrato

Disolvente

Comentarios Resultados

Cristalinidad*

1H-RMN

Metanol

La suspensión se vuelve menos espesa tras la adición de HCl. Buena; forma B Ningún pico del disolvente

Etanol

La suspensión se vuelve menos espesa tras la adición de HCl. Buena; formas A y B Ningún pico del disolvente

2-Propanol

La suspensión se vuelve menos espesa tras la adición de HCl. Buena; forma A Ningún pico del disolvente

Acetona

La suspensión se vuelve menos espesa tras la adición de HCl. Excelente; forma A ---

Acetato de etilo

La suspensión se vuelve menos espesa tras la adición de HCl. Buena; formas A y B ---

Tetrahidrofurano

La suspensión se vuelve menos espesa tras la adición de HCl. Excelente; forma A ---

Acetonitrilo

La suspensión se vuelve menos espesa tras la adición de HCl. Excelente; formas A y B --

* excelente = cuando los picos principales son marcados y sus intensidades están por encima de 70 cuentas buena = cuando los picos principales son marcados y sus intensidades están dentro de 30-70 cuentas

Tabla 2. Formación de sal de sulfato

Disolvente

Comentarios Resultados

Cristalinidad*

1H-RMN

Metanol

La suspensión se vuelve menos espesa tras la adición de H2SO4. Buena; formas A y B Ningún pico del disolvente

Etanol

La suspensión se vuelve menos espesa tras la adición de H2SO4. Buena; forma B Ningún pico del disolvente

2-Propanol

La suspensión se vuelve menos espesa tras la adición de H2SO4. Escasa ---

Acetona

La suspensión se vuelve menos espesa tras la adición de H2SO4. Escasa ---

Acetato de etilo

La suspensión se vuelve menos espesa tras la adición de H2SO4. Escasa ---

Tetrahidrofurano

La suspensión se vuelve menos espesa tras la adición de H2SO4. Escasa ---

Acetonitrilo

La suspensión se vuelve menos espesa tras la adición de H2SO4. Escasa --

* buena = cuando los picos principales son marcados y sus intensidades están dentro de 30-70 cuentas escasa = cuando los picos principales son anchos y sus intensidades están por debajo de 30 cuentas; podría ser sal amorfa y forma A de base libre

Tabla 3. Formación de sal de metanosulfonato Tabla 4. Formación de sal de etanosulfonato

Disolvente

Comentarios Resultados

Cristalinidad*

1H-RMN

Acetona

La suspensión se volvió menos espesa y cambió a amarilla tras la adición de ácido. No se volvió transparente a 50ºC. Escasa 1) 1,3% (en peso) de acetona 2) ácido:base = 1,2: 1,0

Tetrahidrofurano

La suspensión se volvió menos espesa y cambió a amarilla tras la adición de ácido. No se volvió transparente a 50ºC. Amorfa --

* escasa = cuando los picos principales son anchos y sus intensidades están por debajo de 30 cuentas

Disolvente

Comentarios Resultados

Cristalinidad*

1H-RMN

Acetona

La suspensión se volvió menos espesa y cambió a amarilla tras la adición de ácido. No se volvió transparente a 50ºC. Buena 1) 0,9% (en peso) de acetona 2) ácido:base = 1,4:1,0

Tetrahidrofurano

La suspensión se volvió menos espesa y cambió a amarilla tras la adición de ácido. No se volvió transparente a 50ºC. Escasa --

* buena = cuando los picos principales son marcados y sus intensidades están dentro de 30-70 cuentas escasa = cuando los picos principales son anchos y sus intensidades están por debajo de 30 cuentas

La sal de etanosulfonato en acetona tiene un patrón de difracción de rayos X que muestra máximos a 2θ = 6,6º, 7,9º, 9,5º, 14,2º, 17,8º.

Tabla 5. Formación de sal de bencenosulfonato

Disolvente

Comentarios Resultados

Cristalinidad*

1H-RMN

Tetrahidrofurano

La suspensión se volvió menos espesa y cambió a amarilla tras la adición de ácido. No se volvió transparente a 50ºC. Escasa 1) 1,2% (en peso) de THF 2) ácido:base = 1,4:1,0

Acetona

La suspensión se volvió menos espesa y cambió a amarilla tras la adición de ácido. No se volvió transparente a 50ºC. Escasa --

* escasa = cuando los picos principales son anchos y sus intensidades están por debajo de 30 cuentas

Tabla 6. Formación de sal de p-toluenosulfonato

Disolvente

Comentarios Resultados

Cristalinidad*

1H-RMN

Tetrahidrofurano

La suspensión se volvió menos espesa tras la adición de ácido. No se volvió transparente a 50ºC. Se obtuvo sólido blanco mediante filtración. Buena 1) 4,6% (en peso) de THF 2) ácido:base = 1,2:1,0

Acetona

La suspensión se volvió menos espesa tras la adición de ácido. No se volvió transparente a 50ºC. Se obtuvo sólido blanco mediante filtración. Buena --

* buena = cuando los picos principales son marcados y sus intensidades están dentro de 30-70 cuentas

Ejemplo de referencia 8

Se suspendieron 300-310 mg de forma B de base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida en 9 ml de 2-propanol para HCl y 15 ml de acetona para los ácidos

5 sulfónicos. Posteriormente se añadió la cantidad estequiométrica del ácido indicado a la suspensión. Para HCl, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas, y para los ácidos sulfónicos, se agitó a 50ºC durante la noche. Entonces, en enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se recogió mediante filtración y se analizó mediante XRPD y RMN.

10 Tabla 7.

Ácido

Comentarios Resultados

Cristalinidad

1H-RMN

HCl

Tras la adición de HCl, la suspensión se volvió amarilla, luego blanquecina. Tras 4 horas de espera, la suspensión era como una pasta, difícil de verter y filtrar. 1) buena 2) forma A 1) los desplazamientos cambiaron 2) ningún pico del disolvente

Ácido metanosulfónico

La suspensión se volvió menos espesa y cambió a amarilla tras la adición de ácido. No se volvió transparente a 50ºC. Escasa 1) los desplazamientos cambiaron 2) 0,67% (en peso) de acetona

Ácido etanosulfónico

La suspensión se volvió menos espesa y cambió a amarilla tras la adición de ácido. No se volvió transparente a 50ºC. Escasa 1) los desplazamientos cambiaron 2) ningún pico del disolvente

Ácido p-toluenosulfónico

La suspensión se volvió menos espesa y cambió a amarilla tras la adición de ácido. No se volvió transparente a 50ºC. Se obtuvo un sólido blanco mediante filtración. Buena 1) los desplazamientos cambiaron 2) ningún pico del disolvente

Ejemplo 9

15 Se suspendieron aproximadamente 100 mg de forma B de base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida en 15 ml de metanol para los ácidos inorgánicos y en 15 ml de THF para los ácidos sulfónicos indicados a continuación. Se añadió posteriormente a la suspensión la cantidad estequiométrica del ácido enumerado, excepto para H3PO4, para el que se añadieron dos equivalentes. Se agitó la disolución a 50ºC durante aproximadamente 5 horas y entonces se enfrió hasta temperatura ambiente. Se

20 recogieron los sólidos mediante filtración si se había formado suspensión; por otro lado, se aplicó un flujo de N2 lento para evaporar parte del disolvente para producir una suspensión más espesa para la filtración. Se analizaron los sólidos mediante XRPD y RMN.

Tabla 8

Ácido

Comentarios Resultados

Cristalinidad

1H-RMN

HCl

La suspensión se volvió transparente mientras se calentaba y permaneció así. Se usó un flujo de N2 lento para evaporar parte del disolvente. 1) buena 2) Forma B 1) los desplazamientos cambiaron 2) ningún pico del disolvente

H2SO4

La suspensión se volvió transparente tras el calentamiento. Se convirtió en suspensión durante el enfriamiento. 1) buena 2) forma A + B 1) los desplazamientos cambiaron 2) <2% de metanol

H3PO4(difosfato)

La suspensión se volvió más espesa tras la adición de ácido. 1) excelente 2) diferente de la base libre y la monosal 1) los desplazamientos no cambiaron 2) ningún pico del disolvente

Ácido metanosulfónico

La suspensión se volvió menos espesa y cambió a amarilla tras la adición de ácido. No se volvió transparente a 50ºC. Escasa 1) los desplazamientos cambiaron 2) ningún pico del disolvente

Ácido bencenosulfónico

La suspensión se volvió menos espesa y cambió a amarilla tras la adición de ácido. No se volvió transparente a 50ºC. Buena 1) los desplazamientos cambiaron 2) ningún pico del disolvente

Ácido ptoluenosulfónico

La suspensión se volvió menos espesa y cambió a amarilla tras la adición de ácido. No se volvió transparente a 50ºC. Se obtuvo un sólido blanco mediante filtración. Excelente 1) los desplazamientos cambiaron 2) ningún pico del disolvente

Se usó el análisis elemental para comprobar la formación de sal para la sal de difosfato. Los resultados son tal como sigue:

Tabla 9.

C

H N P

Teórico

45,91 3,83 13,39 8,47

H3PO4 anterior

45,86 3,81 13,32 9,01

Ejemplo 10

10 Se suspendieron aproximadamente 100 mg de forma B de base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida en 15 ml de metanol para HCl y H2SO4 y en 15 ml de acetato de etilo para ácido metanosulfónico. Se añadió posteriormente a la suspensión la cantidad enumerada del ácido enumerado. Se agitó la disolución a temperatura ambiente (HCl) o 50ºC (H2SO4 y ácido metanosulfónico).

15 Se obtuvieron los sólidos evaporando el disolvente hasta sequedad usando un flujo de N2 lento y se analizaron mediante XRPD y RMN.

Tabla 10

Ácido

Comentarios Resultados

Cristalinidad

1H-RMN

1 equivalente de HCl

La suspensión se volvió transparente mientras se calentaba y permaneció así. 1) buena 2) forma B 1) los desplazamientos cambiaron 2) ningún pico del disolvente

2 equivalentes de HCl

La suspensión se volvió transparente mientras se calentaba y permaneció así. Amorfa --

0,5 equivalentes de H2SO4

La suspensión se volvió transparente mientras se calentaba y permaneció así. 1) buena 2) forma A y forma B de base libre 1) los desplazamientos cambiaron 2) pequeño pico de disolvente

1 equivalente de H2SO4

La suspensión se volvió transparente tras la adición de ácido y permaneció así. 1) buena 2) forma A 1) los desplazamientos cambiaron 2) ningún pico del disolvente

1 equivalente de ácido metanosulfónico

La suspensión se volvió transparente tras la adición de ácido y permaneció así tras 4 horas de espera. Escasa 1) ácido:base = 1,3:1,0 2) ningún pico del disolvente

2 equivalentes de ácido metanosulfónico

La suspensión se volvió transparente tras la adición de ácido y permaneció así tras 4 horas de espera. Escasa 1) ácido:base = 1,9:1,0 2) ningún pico del disolvente

Ejemplo de referencia 11

Se suspendieron aproximadamente 300 mg de forma B de base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5

5 trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida en 30 ml de metanol para los ácidos inorgánicos y en 30 ml de acetato de etilo para los ácidos sulfónicos. Se calentó la suspensión hasta la temperatura de reflujo, 64ºC para metanol y 76ºC para acetato de etilo. Se añadió posteriormente a la disolución la cantidad estequiométrica del ácido enumerado, disuelto en el correspondiente disolvente. Se agitó la disolución a reflujo durante 5 horas y entonces se enfrió hasta temperatura ambiente. Se recogió el sólido mediante filtración y se

10 analizó mediante XRPD.

Tabla 11

Ácido

Comentarios Forma

H2SO4

La suspensión se volvió transparente a reflujo. El sólido precipitó tras un tiempo de espera. 1) sulfato 2) forma B

H3PO4

La suspensión se volvió transparente a reflujo. El sólido precipitó tras un tiempo de espera. Monofosfato

Ácido metanosulfónico

La disolución permaneció como suspensión a reflujo. Se volvió menos espesa y cambió a amarilla tras la adición de ácido. Metanosulfonato

Ácido bencenosulfónico

La disolución permaneció como suspensión a reflujo. Se volvió menos espesa y cambió a amarilla tras la adición de ácido. Bencenosulfonato

Ácido ptoluenosulfónico

La disolución permaneció como suspensión a reflujo. Se volvió transparente tras la adición de ácido. p-toluenosulfonato

15 Comportamiento térmico

Se determinaron el LD y la temperatura de descomposición de las sales de la invención mediante ATG, y se determinó el punto de fusión mediante CDB.

20 Tabla 12

Sal

LD Temperatura de descomposición (ºC)* Punto de fusión (ºC)

Clorhidrato (forma B)

2,60% (TA-150ºC) 4,87% (150-250ºC)

Monofosfato

0,29% (TA-200ºC) 212 ~208

Sulfato (forma B)

0,15% (TA-200ºC) 201 1) 126,5 2) 206,2

Metanosulfonato

0,44% (TA-150ºC) 260 160,1

Etanosulfonato

0,74% (TA-150ºC) 220 1) 259,2 2) 261,3

Bencenosulfonato

0,63% (TA-250ºC) 260 >258,7

p-Toluenosulfonato

0,26% (TA-150ºC) 256 1) 187 2) 232

* Se determinó la temperatura de descomposición mediante el inicio de la primera derivada de la pérdida de peso de la muestra frente a la temperatura de los datos de ATG

Higroscopicidad

Se determinó la higroscopicidad de las sales de la invención mediante ATG tras un día a temperatura ambiente y con humedad relativa del 93%.

Tabla 13

Sal

% de aumento de la humedad

Clorhidrato (forma B)

0,20

Monofosfato

1,33

Sulfato (forma B)

0,22

Metanosulfonato

0,22

Etanosulfonato

1,11

Bencenosulfonato

0,11

p-Toluenosulfonato

1,02

Control -forma B de base libre

0,08

10 Debe observarse que, con las pruebas adicionales, los resultados de la higroscopicidad han variado. Al menos con respecto a la sal de clorhidrato, se pierde la humedad demasiado rápido con las pruebas para capturar el valor verdadero; esto puede ser cierto para las otras sales también.

Solubilidad

15 Se determinó la solubilidad de las sales de la invención en tampones de pH 6,8, pH 3,0 y pH 1,0 suspendiendo 1-5 mg de cada sal en 10 ml de la disolución acuosa correspondiente. Se permitió que se equilbrasen las muestras a temperatura ambiente durante al menos 20 horas para pH 6,8 y 3,0 o aproximadamente 5 horas para pH 1,0. Se filtró el sobrenadante y se usó para la determinación de la solubilidad mediante espectroscopía UV/VIS. Se analizó

20 el residuo sólido mediante XRPD.

Tabla 14.

Soluto

Solubilidad a pH 6,8 (imagen3 g/ml) Solubilidad a pH 3,0 (imagen3 g/ml) Solubilidad a pH 1,0 (imagen3 g/ml)

Sal de clorhidrato (forma B)

0,3 0,9 1040

Sal de monofosfato

--- --- 1160

Sal de sulfato (forma B)

0,1 6,5 1380

Sal de metanosulfonato

0,4 5,2 1330

Sal de etanosulfonato

0,4 2,8 ---

Sal de bencenosulfonato

<3,0 --- 1420

Sal de p-toluenosulfonato

<8,0 <10,0 1340

Control – forma B de base libre

0,2 2,8 839

Pruebas comparativas

25

11

Se evaluaron la estabilidad tanto de la base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-3-(4piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (forma B) como de la sal de clorhidrato de monohidrato de 4-metil-N-[3-(4metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (forma B) tal como se describe a continuación.

Tabla 15

Condiciones de prueba

Forma de sal

Base libre (forma B)

Monohidrato de clorhidrato (forma B)

Productos de degradación

Aspecto Productos de degradación Aspecto

Ensayo [% de área]

Ensayo [% de área]

Sin tensión

0,00 100,99 [100,00] --- 0,00 99,10 [100,00] ---

Disoluciones o suspensiones al 0,1%, 1 semana a 80ºC

pH 1 (pH medido: 1,26) pH 1; 1 semana a 50ºC

60,61 50,22 [45,31] 6,58 94,01 [93,44] A* A* 62,06 46,68 [42,93] 6,86 94,14 [93,21] A* A*

pH 2 (pH medido: 2,00)

5,20 96,00 [94,86] B↓ 8,41 91,77 [91,61] B↓

pH 3 (pH medido: 2,94)

0,00 102,19 [100,00] A↓ 0,00 98,84 [100,00] B↓

pH 5 (pH medido: 5,01)

0,00 100,80 [100,00] A↓ 0,00 100,02 [100,00] A↓

pH 7 (pH medido: 6,02)

0,00 100,14 [100,00] A↓ 0,00 99,56 [100,00] B↓

pH 9 (pH medido: 8,92)

0,00 99,19 [100,00] A↓ 0,00 101,19 [100,00] B↓

pH 11 (pH medido: 10,86)

0,00 100,50 [100,00] A↓ 0,00 102,19 [100,00] B↓

Agua (pH medido: 4,74)(pH medido para sal de HCl: 4,22)

0,00 101,93 [100,00] A↓ 0,00 101,43 [100,00] A↓

Etanol

0,04 99,85 [99,96] A* 0,06 100,41 [100,00] A*

Acetonitrilo

0,00 100,16 [100,00] A* 0,00 100,33 [100,00] B↓

Metanol

1,06 98,04 [98,90] A* 1,29 99,169 [98,72] A*

Disoluciones o suspensiones al 2%, 1 día a temperatura ambiente

CMC al 0,5%

0,00 98,28 [100,00] A↓ 0,00 103,06 [100,00] A↓

HPMC celulosa 4000 al 0,5%

0,00 98,27 [100,00] A↓ 0,00 100,44 [100,00] A↓

Tween 80 al 0,8%

0,00 98,78 [100,00] A↓ 0,00 102,42 [100,00] A↓

Disoluciones al 5% en DMSO, 1 día a temperatura ambiente

Dilución 1:100 en tampón de pH 6,8

0,00 96,98 [100,00] A↓ 0,00 101,85 [100,00] A↓

Estado sólido, 1 semana 80ºC, recipiente hermético

Masa (HPLC)

0,00 99,77 [100,00] A 0,00 100,77 [100,00] A

Masa (XRPD) Ningún cambio Ningún cambio

30% en la mezcla 1

0,00 100,11 [100,00] A 0,00 101,23 [100,00] A

30% en la mezcla 2

2,17 94,28 [97,75] A 2,08 93,43 [97,82] A

Estado sólido, 1 semana 80ºC, humedad relativa del 75%

Masa (HPLC)

0,00 99,97 [100,00] A 0,00 100,71 [100,00] A

Masa (XRPD) Ningún cambio Ningún cambio

30% en la mezcla 1

0,00 99,38 [100,00] B 0,00 100,88 [100,00] B

30% en la mezcla 2

3,71 89,37 [96,02] B 1,89 92,17 [97,99] B

Luz de xenón (aproximadamente 1200 kLuxh)

Masa (HPLC)

0,00 96,03 [100,00] A 0,00 99,73 [100,00] A

Masa (XRPD)

Ningún cambio Ningún cambio

Corrosividad en masa

2 días, humedad relativa del 80% con probeta de acero

N/D Ningún cambio

↓ suspensión * disolución transparente tras la prueba de tensión A sin cambio de color B alteración del color leve Mezcla 1: 30% de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)benzamida (base libre o sal), 63% de lactosa de 100 de malla/lactosa de 200 de malla (50:50), 5% de crosprovidona, 1% de Aerosil 200, 1% de estearato de magnesio Mezcla 2: 30% de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)benzamida (base libre o sal), 34% de manitol 60, 34% de Avicel PH 102, 1% de Aerosil 200, 1% de estearato de magnesio (% en peso de base libre o sal)

Tabla 16. Prueba de descomposición forzada

Condición de prueba

Aspecto Productos de degradación Ensayo [% del área]

Sin tensión

0,00 (0) 99,22 [100,00]

Masa 3 días/100ºC

A 0,00 (0) 99,02 [100,00]

10 mg/1,5 ml de DMSO + 0,5 ml de agua 3 días/100ºC

A* 0,75 (4) 97,04 [99,24]

10 mg/1,5 ml de DMSO + 0,5 ml de HCl 0,1 N 3 días/50ºC

A* A* 11,64 (7) 0,00 (0) 89,15 [88,45] 100,04 [100,00]

10 mg/1,5 ml de DMSO + 0,5 ml de NaOH 0,1 N 3 días/ 50ºC

A* 6,79 (3) 94,64 [93,30]

10 mg/1,5 ml de DMSO + 0,5 ml de agua que contiene 200 ppm de Fe3+, Ni2+ y Cu2+saturada con O2 3 días/ 100ºC

A* 1,66 (5) 96,89 [98,32]

10 mg/1,5 ml de DMSO + 0,5 ml de agua saturada con O2 3 días/100ºC

A* 0,58 (2) 99,37 [99,42]

10 mg/1,5 ml de DMSO + 0,5 ml de H2O2 al 10% 3 días/ 100ºC

B* 0,34 (2) 98,85 [99,66]

10 mg/1,5 ml de DMSO + 0,5 ml de agua, luz de xenón (1200 kLux)

B* 2,74 (5) 96,10 [97,23]

Se evaluaron las características químicas, fisicoquímicas y mórficas tanto de la base libre de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (forma B) como de la sal de clorhidrato de monohidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2

5 ilamino)-benzamida (forma B) tal como se describe a continuación.

Determinación de la solubilidad aproximada: se cargó una cantidad pesada (20-50 mg) de la muestra en 2 ml del disolvente. Se permitió que se equilibrase la suspensión obtenida durante 24 horas a temperatura ambiente y entonces se filtró. Se midió la concentración de DS en el filtrado saturado mediante o bien UV o bien HPLC.

10 Velocidad de disolución intrínseca (VDI): se realizaron mediciones de la velocidad de disolución a 37ºC usando el método de disco rotatorio (VanKell Instrument). Se usó una única velocidad de rotación de 200 rpm. Se usaron para IDR en HCl 0,1 N, un volumen de 800 ml, y para VDI en agua, un volumen de 200 ml. Se bombeó la disolución de manera continua a través de una celda de medición UV y se recirculó al recipiente de la disolución.

15 Higroscopicidad: se recogieron isotermas de sorción/desorción usando un dispositivo de sorción de vapor dinámico (DVS-1) de Surface Measurements Systems. Se llevaron a cabo las mediciones a 25ºC.

20

Tabla 17. Características químicas y fisicoquímicas

Parámetro

Forma de sal

Forma B de base libre

Monohidrato de clorhidrato (forma B)

Análisis elemental

Calculado Hallado Calculado Hallado

% de C

63,46 63,58 57,58 57,66

% de H

4,15 3,97 4,29 4,25

% de F

10,76 10,22 9,77 9,83

% de N

18,51 18,57 16,80 16,58

% de O

3,02 3,56 5,48 5,68

% de Cl

N/D N/D 6,08 6,00

Pureza de CDB (% en moles) (10ºC/minuto)

98,65 N/D debido a la descomposición antes de la fusión

Pureza de HPLC (% de área)

100,00 100,00

Punto de fusión de CDB (ºC) (10ºC/minuto)

249,0 N/D debido a la descomposición antes de la fusión

Entalpía de fusión (J/g)

153,9 N/D debido a la descomposición antes de la fusión

pH de disolución o suspensión al 1% en agua

7,99 2,53

Solubilidad (aproximadamente a 25ºC, mg/ml)

HCl 0,1 N

0,60 0,94

HCl 0,01 N

0,0014 0,08

Tampón fosfato, pH 6,8

0,0002 Por debajo de la detección

Agua

Por debajo de la detección 0,17

Etanol

0,63 3,69

Isopropanol

0,33 1,93

Termogravimetría (% de pérdida de peso) (10ºC/minuto)

0,026 (de TA a 200ºC) 0,91 (de TA a 80ºC)

Disolventes residuales (%)

0,2 0,0

Velocidad de disolución intrínseca (mg min-1 cm -2)

pH 1 (HCl 0,1 N)

0,17 0,17

Agua

0,0013 0,0024

Claims (4)

1. REIVINDICACIONES

   1.

   Sal de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)benzamida, que es monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

2. 2.

   Método de preparación de monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5trifluorometilfenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida que comprende las etapas de:

   (a)

   combinar base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida y ácido clorhídrico en metanol bajo una atmósfera de nitrógeno;

   (b)

   calentar la mezcla de reacción hasta una temperatura que oscila entre aproximadamente 42-50ºC;

   (c)

   agitar la mezcla de reacción;

   (d)

   filtrar la mezcla de reacción mientras se mantiene la temperatura por encima de 40ºC para obtener una disolución transparente;

   (e)

   enfriar la disolución transparente hasta aproximadamente 30ºC mientras se agita bajo atmósfera de nitrógeno;

   (f)

   sembrar la disolución;

   (g)

   enfriar la disolución sembrada hasta aproximadamente 23ºC;

   (h)

   agitar la disolución para obtener una suspensión;

   (i)

   enfriar la suspensión hasta aproximadamente -10ºC;

   (j)

   agitar la suspensión;

   (k)

   filtrar los sólidos;

   (l)

   enjuagar los sólidos con metanol frío; y

   (m)

   secar los sólidos a aproximadamente 50-55ºC y 10-20 torr para obtener sal de monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2ilamino)-benzamida.

3. 3.

   Composición farmacéutica que comprende:

   (a)

   una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal según la reivindicación 1; y

   (b)

   al menos un portador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

4. 4.

   Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal según la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad que responde a una inhibición de la actividad de proteínas cinasas.