ES2368314A1 - Proceso para capturar isonitrilos. - Google Patents

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Abstract

Proceso para capturar isonitrilos. Estos sistemas son de utilidad en la síntesis de compuestos orgánicos, industria química y farmacéutica, o en procesos químicos respetuosos con el medio ambiente característicos de la Química Verde.

Description

Proceso para capturar isonitrilos.
Sector de la técnica
La presente invención se refiere a procesos para la química verde, más en concreto para el tratamiento de reacciones de química orgánica que emplean compuestos con un grupo funcional isonitrilo.
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Antecedentes de la invención
Los isonitrilos (R-NC) constituyen una familia de compuestos orgánicos que, destacan por su versatilidad en la generación de diversidad química, particularmente por su participación en reacciones multicomponente. A pesar de este interés, la química de los isonitrilos ha sido relativamente poco estudiada como consecuencia de la escasa disponibilidad comercial de los mismos y, muy especialmente, debido al profundo, y desagradable olor de la mayor parte de los isonitrilos volátiles (Ugi, I., Fetzer, U., Knupfer, H., Offerman, K., Angew. Chem. Int. Ed., 1965, 4, 472-484. Burr, C., The Emperor of Scent: A Story of Perfume, Obsession, and the Last Mystery of the Senses, Random House: New York, 2002). El alcance de estas propiedades organolépticas se puede evaluar si se tiene en consideración que muchos isonitrilos han sido explotados, por ejemplo, en el desarrollo de armas químicas (Pinney, V. R., Malodorant Compositions, Related Non-Lethal Weapon Systems and Methods for Their Use. US Pat. 6 352 032).
Su intenso y repulsivo olor también ha limitado la explotación intensiva de este grupo funcional en síntesis orgánica, ya que la presencia de restos de isonitrilos (incluso en concentraciones traza) en las mezclas de reacción dificulta notablemente las etapas de aislamiento y purificación.
La estrategia más utilizada para evitar los inconvenientes antes descritos consiste en la adición a la mezcla de reacción de un ácido fuerte (que promueve la hidrólisis de isonitrilo a formamida), o la utilización de isonitrilos soportados sobre matrices poliméricas. Aunque útiles estas dos estrategias tienen importantes limitaciones:
1)
Adición de ácidos fuertes (ácido trifluoroacético, o ácido clorhídrico): No es factible en sustratos no estables al medio ácido, puede promover la polimerización de los isonitrilos en lugar de su hidrólisis y, aún cuando resuelven el problema asociado a las propiedades organolépticas de los isonitrilos, generan en el medio de reacción las correspondientes formamidas que deben ser eliminadas en etapas de purificación.
2)
En relación con los isonitrilos soportados: existen limitaciones en cuanto a la capacidad de carga y disponibilidad comercial y tienen un coste elevado.
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Breve descripción de la invención
La presente invención proporciona un proceso altamente efectivo, robusto, económico y poco tóxico o contaminante para capturar compuestos que tienen en su estructura un grupo isonitrilo, la captura es selectiva, y además el compuesto que se forma no huele, evitando así el desagradable olor que se desprende durante la manipulación de isonitrilos y simultáneamente facilitando los procesos de purificación.
Así, en un primer aspecto, la invención se dirige al uso de un ácido sulfónico para la captura de compuestos que tienen en su estructura un grupo isonitrilo.
En un aspecto particular, el ácido sulfónico se selecciona de entre los compuestos de fórmula (I)
1
donde
R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en enlace sencillo, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocíclico sustituido o no sustituido, -(Ra)N-, -(XCH_{2}CH_{2})_{p}-, -(XCH(CH_{3})CH_{2})_{p}-, donde X se selecciona entre oxígeno, azufre o (Ra)N, p tiene un valor entre 1 y 5 y Ra se selecciona entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido, y
R_{3} se selecciona entre a) una matriz polimérica de naturaleza orgánica o inorgánica, b) una estructura catiónica, c) una estructura perfluorada.
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En un segundo aspecto, la invención se dirige a un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (I) y un compuesto de fórmula (II) para la obtención de un compuesto de fórmula (III),
2
donde
R_{1} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocíclico sustituido o no sustituido, amino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo,
-(XCH_{2}CH_{2})_{p}OH, -(XCH(CH_{3})CH_{2})_{p}OH, y
R_{2}, R_{3}, X, Ra, y p son como se han definido anteriormente.
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En un tercer aspecto, la invención se dirige a un compuesto de fórmula (III), como se definió anteriormente.
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Descripción detallada de la invención
Para los propósitos de la presente invención, se entiende por "captura" la reacción de una sustancia con otra sustancia o con trazas de otra sustancia o su atrapamiento; en concreto, se trata de la reacción de un ácido sulfónico con un compuesto que tiene en su estructura un grupo isonitrilo, de forma selectiva, con el fin de eliminarlo del medio en el que se encuentra y transportarlo a otro medio o a otra fase, resultando un proceso de purificación sencillo. Además, el producto obtenido presenta propiedades diferentes, en especial las organolépticas, de forma que no huele y facilita su manipulación.
Para la presente invención se entiende por "alquilo" una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, cíclica o acíclica formada por átomos de carbono e hidrógeno, sin insaturaciones, de 1 a 12, preferiblemente ocho, más preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono, aún más preferiblemente de uno a tres y de forma más preferida de uno o dos átomos de carbono, y que se une al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo tioalcoxi, un grupo heterocíclico, un grupo arilo, amino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo o CF3, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, ciclopropilo, etc.
"Alquenilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, cíclica o acíclica formada por átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos una insaturación, conjugada o no, de 2 a 12, preferiblemente de dos a ocho, más preferiblemente de dos a cuatro átomos de carbono, y que se une al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Los radicales alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como un átomo de halógeno, en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo tioalcoxi, un grupo heterocíclico, un grupo arilo, amino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo o CF3, por ejemplo, vinil, alil, butenil (por ejemplo, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil), o pentenil (por ejemplo, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil).
"Alquinilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, cíclica o acíclica formada por átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, conjugado o no, de dos a doce, preferiblemente de dos a ocho, más preferiblemente de dos a cuatro átomos de carbono, y que se une al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, tal como -CCH, -CH2CCH, -CCCH3, -CH2CCCH3. Los radicales alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo tioalcoxi, un grupo heterocíclico, un grupo arilo, amino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo o CF3.
"Arilo" se refiere a un hidrocarburo aromático de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo tioalcoxi, un grupo alquilo, amino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo o CF3.
"Heterocíclico" se refiere a un anillo estable de 3 a 15 miembros formado por átomos de carbono y entre 1 a 5 heteroátomos escogidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente un anillo de 4 a 8 miembros formado por uno o más heteroátomos, y más preferiblemente un anillo de 5 a 6 miembros con uno o más heteroátomos. Para los propósitos de esta invención, los grupos heterocíclico pueden ser sistemas monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, que pueden incluir anillos fusionados; y el átomo de nitrógeno o de azufre en el anillo heterocíclico puede estar opcionalmente oxidado; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuartenarizado; y el radical heterocíclico puede estar parcial o totalmente saturado. Los radicales heterocíclicos pueden ser aromáticos (por ejemplo, pueden tener uno o más anillos aromáticos) en cuyo caso se consideran como "heteroarilos" para los propósitos de la presente invención. El anillo heterocíclico puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo tioalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, amino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo o CF3. Ejemplos de tales heterociclos incluyen, por ejemplo, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, triazol, isotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, benzoimidazol, tetrahidrofurano.
"Alcoxi" se refiere a un radical de fórmula -O-alquilo, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, etc.
"Tioalcoxi" se refiere a un radical de fórmula -S-alquilo, por ejemplo, tiometoxi, tioetoxi, tiopropoxi, etc.
"Amino" se refiere a un radical de formula-NRbRc donde cada Rb y Rc se selecciona independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocíclico sustituido o no sustituido, o Rb y Rc juntos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(=O)-O-alquilo.
"Aminocarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(=O)-NRbRc, donde Rb y Re son como se han definido anteriormente.
"Alquilcarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(=O)-alquilo.
Una "matriz polimérica orgánica" se refiere a una matriz que comprende al menos un polímero de estructura carbonada funcionalizada; dependiendo de los grupos funcionales que comprendan estas cadenas carbonadas, las matrices se clasifican por su naturaleza, por ejemplo, polivinílicas, fenólicas o poliacrilamidas, poliureas; los polímeros de estas matrices pueden ser por ejemplo poliacrilonitrilo, polifluoroolefina, poliolefina, poliestireno, etc. Además, las matrices poliméricas orgánicas pueden comprender combinaciones de polímeros diferentes, y además, pueden comprender copolímeros, como por ejemplo, poliestireno-polietilenglicol, poliestireno-alcoxidivinilbenceno, poliestireno-poliurea, poliestireno-polivinilpiridina, poliestireno-poliacrilamida, poletilenglicol-poliacrialmida, polietilenglicol-polifenol; algunas de estas combinaciones de polímeros y copolímeros están disponibles comercialmente como es el caso de, por ejemplo, Tentagel, Amberlita, Dowex, JandaJel, etc.
Una "matriz polimérica inorgánica" se refiere a aquella constituida por polímeros basados en dióxido de silicio, dióxido de titanio, dióxido de zirconio o materiales derivados de combinaciones de los anteriores, por ejemplo dióxido de silicio-dióxido de titanio. En una realización particular, la matriz polimérica inorgánica está constituida por dióxido de silicio.
Una estructura catiónica se refiere a una estructura hidrocarbonada constituida por al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, fósforo o azufre cationizado unido a cadenas alquílicas o formando parte de un heteroarilo; las cadenas alquílicas unidas al nitrógeno, fósforo o azufre pueden ser iguales o diferentes entre sí; algunos grupos catiónicos que constituyen estas estructuras son por ejemplo el grupo amonio, fosfonio, sulfonio, imidazolio, guanidinio, pirrolidinio, piridinio, etc. que opcionalmente pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo tioalcoxi, un grupo alquilo, amino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo o CF_{3}. Esta estructura catiónica tiene un contraión aniónico que puede ser cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, alquilsulfato, sulfonato, alquilsulfonato, nitrato, tiocianato, fosfato, alquilfosfato, dialquilfosfato, fosfonato, alquilfosfonato, dialquilfosfonato, carboxilato, carbonato, hexafluorofosfato, hexafluoroarseniato, hexafluoroantimonio, tetrafluoroborato, trifluoroacetato, trifluoroalquilsulfonato, p-toluensulfonato, bis(trifluoroalquilsulfonil)-imida, etc.
Una estructura perfluorada se refiere a un alquilo o arilo cuyas posiciones están sustituidas por flúor.
En una realización particular R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heterocíclico sustituido o no sustituido.
En una realización particular R2 es alquilo sustituido o no sustituido (C1-C4), preferiblemente es alquilo no sustituido (C1-C3), más preferiblemente (C1-C2).
En una realización particular R2 es fenilo sustituido o no sustituido, más preferiblemente es fenilo sustituido con al menos un alquilo sustituido o no sustituido (C1-C4), preferiblemente dicho alquilo es no sustituido (C1-C3), más preferiblemente (C1-C2).
En una realización particular R2 es heterocíclico sustituido o no sustituido (C5-C6) que posee un único heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, más preferiblemente es furano sustituido o no sustituido, tiofeno sustituido o no sustituido, pirrol sustituido o no sustituido, piridina sustituido o no sustituido, preferiblemente dichos heterociclos están sustituidos por un alquilo sustituido o no sustituido (C1-C4), preferiblemente dicho alquilo es no sustituido (C1-C3), más preferiblemente (C1-C2).
En una realización particular R2 es -(XCH_{2}CH_{2})_{p}- o -(XCH(CH_{3})CH_{2})_{p}-, donde p tiene un valor entre 1 y 3, más preferiblemente 1 o 2, y X es oxígeno.
En una realización particular, R3 es una matriz polimérica orgánica seleccionada independientemente de entre el grupo consistente en poliacrilonitrilo, poliestireno, poliestireno-polietilenglicol, poliestireno-alcoxidivinilbenceno, poliestireno-poliurea, poliestireno-polivinilpiridina y poliestireno-poliacrilamida. En una realización más particular, R3 es poliestireno o poliestireno-polietilenglicol.
En una realización particular, R3 es un grupo tetraalquilamonio, un grupo pirrolidino sustituido por al menos una cadena alquílica o un imidazolio sustituido por al menos una cadena alquílica. Preferiblemente, R3 es un grupo imidazolio sustituido por una cadena alquílica (C1-C4).
En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) es poliestireno-para-toluensulfónico, poliestireno-propilsulfónico, poliestireno-etilsulfónico, ácido para-toluensulfónico soportado en sílica, ácido propilsulfónico soportado en sílica, ácido etilsulfónico soportado en sílica, ácido 4-(3-butil-1-imidazolio)-1-butilsulfónico triflato.
Como se describió anteriormente, la invención proporciona un proceso en el que un compuesto de fórmula (I) reacciona con un compuesto de fórmula (II) para obtener un compuesto de fórmula (III). Los compuestos de fórmula (III) obtenidos son sales que poseen la característica de ser estables en el medio de reacción, fácilmente aislables y no huelen. De este modo, la invención proporciona un método eficaz para tratar reacciones en las que esté presente un compuesto de fórmula (II) evitando el problema de su manipulación con olor altamente desagradable y simultáneamente facilita los procesos de purificación. Los compuestos de fórmula (III) pueden ser eliminados del medio de reacción mediante procesos tradicionales sencillos, como filtración, decantación o precipitación, eliminando así la cantidad de compuesto de fórmula (II), o trazas, que haya quedado sin reaccionar. Mediante el proceso de la presente invención no se generan subproductos para los que haya que diseñar una purificación adicional, como es el caso, por ejemplo, de las formamidas.
En una realización particular, el proceso comprende además al menos un disolvente apolar y al menos un disolvente polar prótico.
La presente invención tiene la ventaja adicional de poder recuperar los compuestos de fórmula (I) para su utilización en posteriores procesos. Así, en una realización particular, el proceso comprende una etapa adicional de hidrólisis del compuesto de fórmula (III). En una realización más particular, la hidrólisis comprende la adición de un ácido y un disolvente apolar. En una realización particular, dicho ácido se selecciona entre ácido trifluoroacético, ácido difluoroacético, ácido tricloroacético y ácido clorhídrico.
En una realización más particular, el disolvente apolar se selecciona entre diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, dietiléter, tolueno, xileno, cetonas, clorhidrocarburos lineales o cíclicos. Preferentemente es diclorometano.
En otra realización particular, el disolvente polar prótico se selecciona entre agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol. Preferentemente es metanol.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención y no suponen una limitación de la misma.
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Ejemplos Ejemplo 1 Procedimiento representativo para la captura del isonitrilo (II) empleando Poliestireno-para-toluensulfónico (PS-p-TsOH) (IA)
3
En un vial Kimble el cual contiene 2.0 mmol de ácido p-toluensulfónico soportado en poliestireno (IA) en una mezcla 3:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH (5 mL) se añade el correspondiente isonitrilo (II) (1.0 mmol). La mezcla de reacción se somete a agitación orbital a temperatura ambiente hasta que la reacción se complete (30-60 min). La sal fijada a la matriz polimérica de poliestireno (IIIA) se filtra y se lava sucesivamente [3 times (10 mL)] con MeOH, AcOEt y CH_{2}Cl_{2}.
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Ejemplo 2 Procedimiento representativo para la captura del isonitrilo (II) empleando Si-p-TsOH (IB) 
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4
En un vial Kimble el cual contiene 2.0 mmol de ácido p-toluensulfónico soportado en sílica (IB) en una mezcla 3:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH (5 mL) se añade el correspondiente isonitrilo (II) (1.0 mmol). La mezcla de reacción se somete a agitación orbital a temperatura ambiente hasta que la reacción se complete (30-60 min). La sal fijada a la matriz polimérica de sílica (IIIB) se filtra y se lava sucesivamente [3 times (10 mL)] con MeOH, AcOEt y CH_{2}Cl_{2}.
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Ejemplo 3 Procedimiento representativo para la regeneración del ácido p-toluensulfónico soportado (IA y IB) 
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5
La correspondiente sal fijada a la matriz polimérica (poliestireno o sílica) (IIIA o IIIB) (0.20 g) se coloca en un vial Kimble el cual contiene 5 mL de una disolución al 30% de ácido trifluoroacético en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción se somete a agitación orbital a temperatura ambiente por 2 h. El material polimérico es filtrado y lavado sucesivamente [3 veces (10 mL)] con MeOH, AcOEt y CH_{2}Cl_{2} y secado a vacío durante 12 h a temperatura ambiente.
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Ejemplo 4 Procedimiento representativo para la captación de isonitrilos empleando PS-p-TsOH una vez finalizada la reacción de Passerini 
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6
En un vial Kimble el cual contiene una mezcla del aldehído (1.0 mmol) y el ácido carboxílico (1.0 mmol) se añade el isonitrilo (1.0 mmol). La mezcla de reacción se somete a agitación orbital a temperatura ambiente durante 48 h. Finalizada la reacción, se adicionan 5 mL de una mezcla 3:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH y PS-p-TsOH (2.0 mmol). La reacción se somete a agitación orbital a temperatura ambiente hasta que se consuma el isonitrilo no reaccionado (30-60 min). El material polimérico es filtrado y lavado sucesivamente [3 veces (5 mL)] con MeOH, AcOEt y CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de disolventes del filtrado se elimina a vacío para dar un residuo, el cual es purificado por cromatografía de columna de sílica gel.
(Bencilcarbamoil)(4-clorofenil)metil benzoato (IVa): Sólido blanco (77%). Pf: 160-162ºC (MeOH). IR (KBr) (\numax cm^{-1}): 1167, 1250, 1551, 1656, 1716 y 3286. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 4.20-4.58 (2H, dd, J = 14.5, 7.93 Hz, CH_{2}), 6.24 (1H, s, CH), 6.41 (1H, brs, NH), 7.01-7.64 (12H, m, Aromáticos), 7.86-8.02 (2H, d, J = 7.3 Hz, Aromáticos).
(Ciclohexilcarbamoil)(4-clorofenil)metil benzoato (IVb): Sólido blanco (73%). Pf: 209-211ºC (MeOH). IR (KBr) (\numax cm^{-1}): 1116, 1263, 1561, 1653, 1724 y 3272. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.08-1.92 (10H, m, Cy), 3.76-3.89 (1H, m, CH), 6.05-6.08 (1H, d, J = 7.4 Hz, NH), 6.26 (1H, s, CH), 7.34-7.37 (2H, J = 8.4 Hz, Aromáticos), 7.45-7.65 (5H, m, Aromáticos), 8.06-8.09 (2H, d, J = 7.4 Hz, Aromáticos). ^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): 24.5, 25.2, 32.7, 48.2, 75.0, 128.6, 128.7, 128.8, 129.6, 133.0, 133.6, 134.2, 134.7, 164.6, 166.8.
(tert-Butilcarbamoil)(4-clorofenil)metil benzoato (IVc): Sólido blanco (55%). Pf: 199-201ºC (MeOH). IR (KBr) (\numax cm^{-1}): 1116, 1258, 1556, 1652, 1722 y 3280. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.37 (9H, s, 3CH_{3}), 6.04 (1H, s, NH), 6.18 (1H, s, CH), 7.34-7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz, Aromáticos), 7.43-7.69 (5H, m, Aromáticos), 7.98-8.18 (2H, d,
J = 8.4 Hz, Aromáticos). ^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): 28.5, 51.5, 75.1, 128.6, 128.7, 128.8, 129.6, 133.0, 133.6, 134.3, 134.7, 164.6, 166.8.
Acetato de 1-(bencilcarbamoil) etilo (IVd): Sólido blanco (67%). Pf: 83-84ºC (MeOH). IR (KBr) (\numax cm^{-1}): 1237, 1557, 1654, 1733 y 3277. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.32-1.35 (3H, d, J = 6.8 Hz, CH_{3}), 1.95 (3H, s, CH_{3}), 4.30-4.32 (2H, d, J = 5.8 Hz, CH_{2}), 5.07-5.10 (1H, m, CH), 6.24 (1H, brs, NH), 7.09-7.20 (5H, m, Aromáticos).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): 17.8, 20.9, 42.9, 70.5, 126.3, 127.4, 128.6, 137.7, 169.4, 170.2.
Acetato de 1-(Cyclohexilcarbamoil)etilo (IVe): Sólido blanco (94%). Pf: 81-82ºC (MeOH). IR (KBr) (\numax cm^{-1}): 1231, 1560, 1652, 1743 y 3276. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.02-1.92 (13H, m, CH_{3} + Cy), 2.14 (3H, s, CH_{3}), 3.78 (1H, m, CH), 5.12-5.18 (1H, m, CH), 5.91 (1H, brs, NH). ^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): 17.7, 20.9, 24.6, 25.3, 32.8,47.7, 70.5, 169.1, 169.3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Procedimiento representativo para la captación de isonitrilos empleando PS-p-TsOH una vez finalizada la reacción de Ugi
7
En un vial Kimble se prepara una mezcla del aldehído (1.0 mmol) y la amina (1.0 mmol) en MeOH (2 mL). La mezcla de reacción se somete a agitación orbital a temperatura ambiente durante 1 h. Luego de este tiempo, se adicionan el ácido carboxílico (1.0 mmol) y el isonitrilo (1.0 mmol). La mezcla de reacción se somete a agitación orbital a temperatura ambiente durante 48 h. Completada la reacción, se adiciona PS-p-TsOH (2.0 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (3 mL). La reacción se agita de manera orbital a temperatura ambiente hasta que se consuma el isonitrilo no reaccionado (30-60 min). La sal fijada a la matriz polimérica de poliestireno se filtra y se lava sucesivamente [3 veces (5 mL)] con MeOH, AcOEt y CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de disolventes del filtrado se elimina a vacío para dar un residuo, el cual es purificado por cromatografía de columna de sílica gel.
N-[(bencilcarbamoil)(4-clorofenil)metil]-N-fenilbenzamida (Va): Sólido blanco (81%). Pf: 194-196ºC (MeOH). IR (KBr) (\numax cm^{-1}): 1239, 1341, 1489, 1551, 1641, 3246. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 4.53-4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz, CH_{2}), 6.15 (1H,s, CH), 6.37 (1H, brs, NH), 6.94-7.35 (19H, m, Aromáticos).
N-[(Ciclohexilcarbamoil)(4-clorofenil)metil]-N-fenilbenzamida (Vb): Sólido blanco (63%). Pf: 214-216ºC
(MeOH). IR (KBr) (\numax cm^{-1}): 1236, 1342, 1569, 1643, 3259. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.07-1.99 (10H, m, Cy), 3.85-3.88 (1H, m, CH), 5.89-5.91 (1H, d, J = 7.6 Hz, NH), 6.13 (1H, s, CH), 6.98-7.31 (14H, m, Aromáticos). ^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): 24.6, 25.3, 32.6, 48.6, 65.7, 127.2, 127.5, 128.3, 128.4, 128.5, 129.4, 130.0, 131.3, 133.2, 134.2, 135.6, 140.9, 168.1, 171.2.
N-[(tert-butilcarbamoil)(4-clorofenil)metil]-N-fenilbenzamida (Vc): Sólido blanco (65%). Pf: 150-152ºC (MeOH). IR (KBr) (\numax cm^{-1}): 1352, 1491, 1631, 1680, 3289. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.37 (9H, s, 3x CH_{3}), 5.90 (1H, brs, NH), 6.07 (1H, s, CH), 6.98-7.30 (14H, m, Aromáticos). ^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): 28.5, 51.6, 66.0, 127.2, 127.5, 128.3, 128.4, 128.5, 129.4, 130.0, 131.3, 133.3, 134.2, 135.6, 140.8, 168.2, 171.0.
2-(N-fenilacetamida)-N-bencilpropanamida (Vd): Sólido blanco (58%). Pf: 121-123ºC (MeOH). IR (KBr) (\numax cm^{-1}): 1450, 1550, 1623, 1670, 3258. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.32-1.35 (3H, d, J = 6.82 Hz, CH_{3}), 1.94 (3H, s, CH_{3}), 4.29-4.32 (2H, d, J = 5.8 Hz, CH_{2}), 5.04-5.13 (1H, q, J = 6.8 Hz, CH), 6.23 (1H, brs, NH), 7.09-7.22 (10H, m, Aromáticos).
2-(N-fenilacetamida)-N-ciclohexilpropanamida (Ve): Aceite amarillo (66%). IR (KBr) (\numax cm^{-1}): 1410, 1448, 1544, 1612, 1669, 3293. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.04-1.06 (3H, d, J = 7.10 Hz, CH_{3}) 1.17-1.90 (13H, m, Cy, CH_{3}CO), 3.72-3.82 (1H, m, CH), 5.14-5.19 (1H, q, J = 7.2 Hz, CH), 6.67 (1H, m, NH), 7.07-7.60 (5H, m, Aromáticos). ^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): 14.4, 20.6, 24.5, 25.3, 31.9, 48.8, 66.3, 118.7, 119.7, 129.3, 129.6, 172.1, 174.8.
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Ejemplo 6 Procedimiento representativo para la captación de isonitrilos empleando PS-p-TsOH durante la síntesis de tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina-2-carboxamidas (VI)
8
Una disolución de la correspondiente o-fenilendiamina (1.0 mmol) y ciclohexanona (2.0 mmol) en metanol (5 mL) se agita de manera orbital por 4 h a temperatura ambiente. Completada la reacción, como se observa como TLC, se adicionan a la mezcla de reacción el isonitrilo correspondiente (1.0 mmol) y agua (2 mL). La mezcla resultante se agita orbitalmente durante 20 h a temperatura ambiente. Finalizada la reacción, se adicionan PS-p-TsOH (2.0 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (4 mL). La mezcla de reacción se somete a agitación orbital hasta que se consuma el isonitrilo no reaccionado (30-60 min), como se indica por TLC. La sal fijada a la matriz polimérica de poliestireno se filtra y se lava sucesivamente [3 times (5 mL)] con MeOH, AcOEt y CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de disolventes del filtrado se elimina a vacío para dar un residuo sólido, el cual es purificado por recristalización.
N-bencil-7,8-dicloro-2,3,4,5-tetrahidro-2-ciclohexil-3,4-ciclohexil-1H-[1,5]benzodiazepina-2-carboxamida (VIa). Sólido blanco (77%). Pf: 178-180ºC (MeOH) Lit (193-195ºC). ^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO): \delta 1.20-1.63 (18H, m, 9 x CH_{2}), 2.48-2.49 (1H, m, CH), 4.47-4.49 (2H, d, J = 5.1 Hz, CH_{2}), 6.21 (1H, s, NH), 6.77 (1H, s, NH), 6.99 (1H, s, NH), 7.18-7.50 (7H, m, Aromáticos).
7,8-dicloro-N-ciclohexil-2,3,4,5-tetrahidro-2-ciclohexil-3,4-ciclohexil-1H-[1,5]benzodiazepina-2-carboxamida (VIb). Aceite naranja (83%). ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.84-2.07 (28H, m, 14 x CH_{2}), 3.17-4.64 (5H, m, CH, CH_{2}, 3 NH), 6.38-7.21 (2H, m, Aromáticos).
N-tert-butil-7,8-dicloro-2,3,4,5-tetrahidro-2-ciclohexil-3,4-ciclohexil-1H-[1,5]benzodiazepina-2-carboxamida (VIc). Sólido blanco (85%). Pf: 260ºC (MeOH) Lit (168-170ºC). ^{1}H-NMR (300.13 MHz, DMSOd6): \delta 1.10 (9H, s, 3 x CH_{3}), 1.18-1.70 (18H, m, 9 x CH_{2}), 2.28 (1H, t, J = 7.7 Hz, CH), 4.24 (1H, brs, NH), 5.30 (1H, brs, NH), 6.03 (1H, s, Aromático), 6.90 (1H, s, Aromático), 6.99 (1H, s, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Procedimiento representativo para la captación de isonitrilos empleando PS-p-TsOH durante la síntesis de 3,4-dihridrocumarinas (VII)
9
A una solución en agitación de ácido de Meldrum (1.0 mmol) y 2-hidroxibenzaldehído (1.0 mmol) en etanol (5 mL), se adiciona el correspondiente isonitrilo (1.0 mmol), la mezcla de reacción se somete a agitación orbital durante 8 h a temperatura ambiente. Finalizada la reacción, se adicionan PS-p-TsOH (2.0 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (4 mL). La mezcla de reacción se somete a agitación orbital hasta que se consuma el isonitrilo que no reaccionó (30-60 min), como se observa en TLC. La sal fijada a la matriz polimérica de poliestireno se filtra y se lava sucesivamente [3 times (5 mL)] con MeOH, AcOEt y CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de disolventes del filtrado se eliminó a vacío para dar un residuo sólido, el cual se lava con etanol frío y se recristaliza en i-PrOH.
4-(Bencilcarbamoil)-3,4-dihidro-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxilato de etilo (VIIa). Sólido blanco (79%). Pf: 134-136ºC (MeOH). ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.08-1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH_{3}), 3.77-3.79 (1H, d, J = 5.8 Hz, CH), 4.04-4.13 (2H, m, CH_{2}), 4.18-4.21 (1H, d, J = 5.7 Hz, CH), 4.57-4.54 (2H, CH_{2}), 5.66 (1H, s, NH), 6.49-6.52 (1H, d, J = 8.1 Hz, CH), 6.68-6.71 (1H, t, J = 7.4 Hz, Aromáticos), 6.74-7.22 (8H, m, Aromáticos).
4-(Ciclohexilcarbamoil)-3,4-dihidro-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxilato de etilo (VIIb). Sólido blanco (90%). Pf: 168-171ºC (MeOH). ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.86-1.69 (13H, m, Cy + CH_{3}), 3.52-3.60 (1H, m, CH), 3.93-4.07 (4H, m, 2 CH + CH_{2}), 5.57-5.60 (1H, d, J = 7.5 Hz, NH), 6.89-7.20 (4H, m, Aromáticos).
4-(tert-Butilcarbamoil)-3,4-dihidro-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxilato de etilo (VIIc). Sólido blanco (84%). Pf: 181-183ºC (MeOH) Lit (178-180ºC). ^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1.02-1.25 (12H, m, 3 x CH_{3} + CH_{3}), 4.00-4.02 (1H, d, J = 4.8 Hz, CH), 4.05-4.20 (2H, m, CH_{2}), 4.25-4.26 (1H, d, J = 4.7 Hz, CH), 7.02-7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz, Aromáticos), 7.10-7.16 (1H, t, J = 7.4 Hz, Aromáticos), 7.26-7.32 (1H, t, J = 7.4 Hz, Aromáticos), 7.45-7.62 (1H, d,J = 6.5 Hz, Aromáticos), 7.95 (1H, s, NH).
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Ejemplo 8 Procedimiento representativo para la captación de isonitrilos empleando PS-p-TsOH durante la síntesis de 5-hidroxi-3,5-diaril-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-onas (VIII)
10
En un vial Kimble se prepara una mezcla la cual contiene 1,3-diaril-2-propen-1-ona (1.0 mmol) y el correspondiente isonitrilo (1.0 mmol), la cual se agita de manera orbital a 150ºC por 30 min. La mezcla de reacción es enfriada a temperatura ambiente y disuelta en una mezcla CH_{2}Cl_{2}/MeOH (5 mL). Se adiciona PS-p-TsOH (2.0 mmol), la mezcla de reacción se agita de manera orbital a temperatura ambiente hasta que se consuma el isonitrilo que no reaccionó (30-60 min). La sal fijada a la matriz polimérica de poliestireno se filtra y se lava sucesivamente [3 veces (5 mL)] con MeOH, AcOEt y CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de disolventes del filtrado se elimina a vacío para dar un residuo, el cual es purificado por cromatografía de columna de sílica gel.
1-Bencil-5-hidroxi-3,5-difenil-1H-pirrol-2(5H)-ona (VIIIa). Sólido blanco (74%). Pf: 59-61ºC (MeOH). ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 5 4.19-4.29 (2H, d, J = 6.5 Hz, CH_{2}), 6.03-6.05 (1H, brs, OH), 7.04-7.20 (15H, m, Aromáticos), 8.04 (1H, s, CH).
1-Ciclohexil-5-hidroxi-3,5-difenil-1H-pirrol-2(5H)-ona (VIIIb). Sólido blanco (80%). Pf: 140-142ºC (MeOH). ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.80-2.06 (10H, m, Cy), 2.50 (1H, s, OH), 3.02-3.32 (1H, m, CH), 6.72 (1H, s, CH), 7.04-7.43 (8H, m, Aromáticos), 7.64-7.78 (2H, m, Aromáticos).
1-tert-Butil-3-(4-clorofenil)-5-hidroxi-5-fenil-1H-pirrol-2(5H)-ona (VIIIc). Sólido blanco (82%). Pf: 157-159ºC (MeOH). ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.24 (9H, s, 3 x CH), 2.42 (1H, s, OH), 6.62 (1H, s, CH), 7.18-7.34 (7H, m, Aromáticos), 7.62-7.65 (2H, d, J = 8.5 Hz, Aromáticos).
1-tert-Butil-5-(4-clorofenil)-5-hidroxi-3-fenil-1H-pirrol-2(5H)-ona (VIIId). Sólido blanco (86%). Mp: 148-150ºC (MeOH). ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.25 (9H, s, 3 x CH_{3}), 2.52 (1H, s, OH), 6.56 (1H, s, CH), 7.09-7.23 (7H, m, Aromáticos), 7.64-7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz, Aromáticos).

Claims (15)

1. Uso de un ácido sulfónico para la captura de compuestos que tienen en su estructura un grupo isonitrilo.
2. Uso, según la reivindicación 1, donde el ácido sulfónico se selecciona de entre los compuestos de fórmula (I)
11
donde
R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en enlace sencillo, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocíclico sustituido o no sustituido, -(Ra)N-, -(XCH_{2}CH_{2})_{p}-, -(XCH(CH_{3})CH_{2})_{p}-, donde X se selecciona entre oxígeno, azufre o (Ra)N, p tiene un valor entre 1 y 5 y Ra se selecciona entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido, y
R_{3} se selecciona entre a) una matriz polimérica de naturaleza orgánica o inorgánica, b) una estructura catiónica, c) una estructura perfluorada.
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3. Uso, según la reivindicación 2, donde R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heterocíclico sustituido o no sustituido.
4. Uso, según la reivindicación 2, donde R2 es alquilo sustituido o no sustituido (C1-C4), preferiblemente es alquilo no sustituido (C1-C3).
5. Uso, según la reivindicación 2, donde R2 es fenilo sustituido o no sustituido, más preferiblemente es fenilo sustituido con al menos un alquilo sustituido o no sustituido (C1-C4).
6. Uso, según la reivindicación 2, donde R2 es heterocíclico sustituido o no sustituido (C5-C6) que posee un único heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno.
7. Uso, según la reivindicación 2, donde R2 es -(XCH_{2}CH_{2})_{p}- o -(XCH(CH_{3})CH_{2})_{p}-, donde p tiene un valor entre 1 y 3, más preferiblemente 1 o 2, y X es oxígeno.
8. Uso, según la reivindicación 2, donde R3 es una matriz polimérica orgánica seleccionada independientemente de entre el grupo consistente en poliacrilonitrilo, poliestireno, poliestireno-polietilenglicol, poliestireno-alcoxidivinilbenceno, poliestireno-poliurea, poliestireno-polivinilpiridina y poliestireno-poliacrilamida.
9. Uso, según la reivindicación 2, donde R3 es un grupo tetraalquilamonio, un grupo pirrolidino sustituido por al menos una cadena alquílica o un imidazolio no sustituido.
10. Proceso que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (I) y un compuesto de fórmula (II) para la obtención de un compuesto de fórmula (III),
12
donde
R_{1} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocíclico sustituido o no sustituido, amino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo,
-(XCH_{2}CH_{2})_{p}OH, -(XCH(CH_{3})CH_{2})_{p}OH, y
R_{2}, R_{3}, X, Ra, y p son como se han definido en la reivindicación 2.
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11. Proceso, según la reivindicación 10, que además al menos un disolvente apolar y al menos un disolvente polar prótico.
12. Proceso, según las reivindicaciones 10 y 11, que además comprende una etapa adicional de hidrólisis del compuesto de fórmula (III).
13. Proceso, según la reivindicación 12, donde la hidrólisis comprende la adición de un ácido y un disolvente apolar.
14. Proceso, según la reivindicación 13, donde dicho ácido se selecciona entre ácido trifluoroacético, ácido difluoroacético, ácido tricloroacético y ácido clorhídrico.
15. Compuesto de fórmula (III),
13
donde
R_{1} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocíclico sustituido o no sustituido, amino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo,
-(XCH_{2}CH_{2})_{p}OH, -(XCH(CH_{3})CH_{2})_{p}OH,
R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en enlace sencillo, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocíclico sustituido o no sustituido, -(Ra)N-, -(XCH_{2}CH_{2})_{p}-, -(XCH(CH_{3})CH_{2})_{p}-, donde X se selecciona entre oxígeno, azufre o (Ra)N, p tiene un valor entre 1 y 5 y Ra se selecciona entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido, y
R_{3} se selecciona entre a) una matriz polimérica de naturaleza orgánica o inorgánica, b) una estructura catiónica, c) una estructura perfluorada.
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Title
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