ES2369812T3 - Derivados de espiroindolinona. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula en la que: X es -Cl, -F o -Br; R es fenilo sustituido o heteroarilo sustituido, dichos fenilo sustituido o heteroarilo sustituido se eligen entre el grupo formado por: W se elige entre el grupo formado por -F, -Cl, -Br, -I, metilo, etilo, ciclopropilo, ciano, metoxi, hidroximetilo, -COOMe, etinilo, -CF3, vinilo, isopropenilo, 1-propinilo, 3-metil-1-butinilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, 3-trifluoretinilo, fenilo, 2-furanilo, 2-tiofenilo y 4-tiazolilo; Y es hidrógeno, -F, -Cl o metilo; V es hidrógeno, -F, -Cl o metilo; A se elige entre el grupo formado por un enlace, O, NH, CH2, C(=O), C(=O)NH, NHC(=O), NHC(=O)NH, S, S(=O)2 y O(CH2)n; n es el número 1, 2 ó 3; R' se elige entre el grupo formado por heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo sustituido y -CR1R2C(=O)NR3R4, en el que R1, R2 son hidrógeno o alquilo C1-8 o pueden unirse entre sí para formar una estructura cíclica elegida entre cicloalquilo sustituido o sin sustituir; y R3, R4 se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-8, arilo, alquenilo C2-8, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido; con la condición de que R3, R4 no sean ambos hidrógeno o que R3/R4 puedan unirse entre sí para formar una estructura cíclica elegida entre heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir o heterociclo sustituido o sin sustituir; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de espiroindolinona

5 La p53 es una proteína supresora tumoral que desempeña un papel central en la protección contra el desarrollo del cáncer. Preserva la integridad celular y previene la propagación de clones dañados de forma irreparable de las células mediante la inducción del paro del crecimiento o apóptosis. A nivel celular, la p53 es un factor de transcripción que puede activar un panel de genes implicados en la regulación del ciclo celular y de la apóptosis. La p53 es un potente inhibidor del ciclo celular, que está estrechamente regulado por el MDM2 a nivel celular. El MDM2 y la

10 p53 forman un bucle de control de realimentación. El MDM2 puede fijar la p53 e inhibir su capacidad de transactivar los genes regulados por la p53. Además, el MDM2 media en la degradación de la p53 dependiente de la ubiquitina. La p53 puede activar la expresión de los genes MDM2, incrementando de este modo el nivel celular del MDM2. El bucle de control de realimentación asegura que tanto el MDM2 y como la p53 se mantengan en un nivel bajo en las células de proliferación normal. El MDM2 es además un cofactor del E2F, que desempeña un papel central en la

15 regulación del ciclo celular.

La proporción entre MDM2 y p53 (E2F) se desregula en muchos tipos de cáncer. Los defectos moleculares que aparecen a menudo en el lugar p16INK4/p19ARF, por ejemplo, se ha puesto de manifiesto que afectan la degradación de la proteína MDM2. La inhibición de la interacción MDM2-p53 en las células tumorales con el tipo 20 salvaje de p53 debería conducir a la acumulación de la p53, interrupción del ciclo celular y/o apóptosis. Por lo tanto, los antagonistas del MDM2 pueden brindar una nueva estrategia para la terapia del cáncer en forma de agentes individuales o en combinación con un amplio espectro de otras terapias antitumorales. La viabilidad de esta estrategia se ha puesto de manifiesto en el uso de diferentes herramientas macromoleculares para inhibir la interacción de MDM2-p53 (p.ej. anticuerpos, oligonucleótidos antisentido, péptidos). El MDM2 fija además el E2F a

25 través de un región de fijación conservada en forma de p53 y activa la transcripción dependiente de E2F de la ciclina A, lo cual sugiere que los antagonistas de MDM2 pueden tener efectos en las células mutantes de la p53.

Se ha descrito previamente una serie de espiroindolinonas como antagonistas de MDM2 en J. Am. Chem. Soc. 127, 10130, 2005.

30 La presente invención proporciona derivados de espiroindolinona que son inhibidores de molécula pequeña de la interacción MDM2-p53. En los ensayos sin células y en los ensayos celulares se pone de manifiesto que los compuestos de la presente invención inhiben la interacción de la proteína MDM2 con un péptido de tipo p53. En los ensayos celulares, estos compuestos demustran tener actividad mecanística. La incubación de células cancerosas

35 con p53 de tipo salvaje conduce a la acumulación de la proteína p53, la inducción del gen p21 regulado por la p53 y la interrupción del ciclo celular en la fase G1 y G2, lo cual se traduce en una potente actividad antiproliferativa contra las células p53 de tipo salvaje “in vitro”. En cambio, estas actividades no se observan en células cancerosas que tiene una p53 mutante en concentraciones similares del compuesto. Por consiguiente, la actividad de los antagonistas de MDM2 está probablemente asociada con su mecanismo de acción. Estos compuestos pueden ser

40 agentes anticancerosos potentes y selectivos.

La presente invención se refiere a espiroindolinonas de la fórmula (I)

45 en la que:

X es -Cl, -F o -Br; R es fenilo sustituido o heteroarilo sustituido, dichos fenilo sustituido o heteroarilo sustituido se eligen entre el grupo 50 formado por:

W se elige entre el grupo formado por -F, -Cl, -Br, -I, metilo, etilo, ciclopropilo, ciano, metoxi, hidroximetilo, -COOMe, etinilo, -CF3, vinilo, isopropenilo, 1-propinilo, 3-metil-1-butinilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, 3-trifluoretinilo, fenilo, 2-furanilo, 2-tiofenilo y 4-tiazolilo; Y es hidrógeno, -F, -Cl o metilo; V es hidrógeno, -F, -Cl o metilo; A se elige entre el grupo formado por un enlace, O, NH, CH2, C(=O), C(=O)NH, NHC(=O), NHC(=O)NH, S, S(=O)2 y O(CH2)n; n es el número 1, 2 ó 3; R’ se elige entre el grupo formado por heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo sustituido y -CR1R2C(=O)NR3R4, en el que R1, R2 son hidrógeno o alquilo inferior o pueden unirse entre sí para formar una estructura cíclica elegida entre cicloalquilo sustituido o sin sustituir; y R3, R4 se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, arilo, alquenilo inferior, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido;

con la condición de que R3, R4 no sean ambos hidrógeno o que R3/R4 puedan unirse entre sí para formar una estructura cíclica elegida entre heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir o heterociclo sustituido o sin sustituir; y

sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

Son preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que W, X, Y, A, R y R’ tienen los significados definidos antes y V es hidrógeno o F.

Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que W, X, A, R y R’ tienen los significados definidos antes, V es hidrógeno o F e Y es hidrógeno o F.

Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que X, A, R y R’ tienen los significados definidos antes, W es F, Cl, Br, I o etinilo, Y es hidrógeno o F y V es hidrógeno o F.

Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que X, R y R’ tienen los significados definidos antes, W es F, Cl, Br, I o etinilo, Y es hidrógeno o F, V es hidrógeno o F y A es O o NH, con la condición de que V e Y no sean ambos F.

Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que

R es 3-clorofenilo;

A es -O-o -NH-;

R’ es piperidinilo, tetrahidro-piranilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, fenilo, pirazinilo o pirazolilo, todos ellos pueden estar sin sustituir o sustituidos por 1-5 sustituyentes; y

los sustituyentes restantes tienen los significados definidos previamente.

Los compuestos más preferidos son los de la fórmula:

(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-yodofenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidinilmetoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica,

(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidinilamino)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidinilamino)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-propionil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(3-metanosulfonil-propil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metanosulfonil-4-piperidiniloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metanosulfonil-4-piperidiniloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, 2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-bromo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-bromo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-3-bromo-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-etil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dietilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-yodo-2-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-isopropil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(2-oxo-imidazolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-3-cloro-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-3-cloro-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-6-(1-metilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica,

(2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-metilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[1-(1-pirrolidina-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[1-(1-pirrolidina-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-etoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-etoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-isobutiril-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-isopropoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-isobutiril-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-isopropoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{2-[1-(2-hidroxi-etil)-4-piperidiniloxi]-5-yodo-fenil}espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-metoxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-butoxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodofenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-hidroxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-carbamoilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-carbamoilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2,5-dimetil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-hidroxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilcarbamoil)-fenoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-fenoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica,

(2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-carbamoil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-cloro-4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodo-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodo-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-15-cloro-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-{5-cloro-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2,6-dimetil-4-piridiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(5-cloro-2-imidazol-1-il-fenil)-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-yodofenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-etinil-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-hidroxicarbonil-fenoxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-carbamoil-fenoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-carbamoil-fenoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2,6-dimetil-4-piridiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2,6-dimetil-4-piridiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(3-ciano-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[4-(3-hidroxi-propil)-fenoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metilsulfanil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica,

(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metilsulfonil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metilsulfinil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-nitro-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-amino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-amino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-acetilamino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-iloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-oxo-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’S, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-cloro-6-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(cis-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(cis-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(trans-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(trans-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-metil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-[5-cloro-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-[5-cloro-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-1,1-dimetil-2-oxo-etoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[2-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-1,1-dimetil-2-oxo-etoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[1-metil-1-(2,2,2-trifluor-etilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-dimetilcarbamoil-1-metil-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-dimetilcarbamoil-2-metil-propoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2,2-dimetil-3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral,

(2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-fluor-benciloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(3-etil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-iloxi)]-5-trifluormetilfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-fenil]-6-cloro-4’-(5-cloro-2-metil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-tiofenil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-furanil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-fenil-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2-piraziniloxi)-fenil]-espiro-[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-(2-furanil)-2-hidroxi-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-(2-tiofuranil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-fenil]-fenil-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-(2-tiazolil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-(2-tiazolil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{2-[3-(tert-butoxicarbonil)-pirrolidiniloxi]-5-cloro-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-(3-pirrolidiniloxi)-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(3-metanosulfonil-pirrolidiniloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(3-etilcarbamoil-pirrolidiniloxi)-fenil}-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-3-pirrolidiniloxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[trans-4-(3-hidroxi-1-metanosulfonil-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[5-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-fluor-fenil)-2’-[5-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(1,1-dioxo-tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(ciclohexiloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(ciclopentiloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi-fenil)]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(1,1-dioxo-tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-fluor-fenil)-2’-[5-fluor-2-(4-fluor-fenoxifenil)]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-6-fluor-2’-[2-(2,4-difluor-feniloxi)-5-fluor-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(2-cloro-6-fluor-benciloxi)-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluor-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluor-fenil]-4’-(3-fluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica,

(2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluor-fenil]-6-fluor-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-6-fluor-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-fluor-fenil)-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona quiral, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-fluor-fenil)-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-fluor-fenil)-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-6-fluor-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-4’-(5-cloro-2-trifluormetilfenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-2’-[5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-2’-[2-(ciclohexiloxi)-5-fluor-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-fluor-2-(ciclopentiloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(ciclohexiloxi-5-yodo)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(ciclohexiloxi-5-fluor)-fenil]-4’-(3-fluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(ciclohexiloxi-5-etinil)-fenil]-4’-(3-fluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[2-(ciclohexiloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[2-(ciclohexiloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[2-ciclohexiloxi-5-fluor-fenil]-4’-(2,5-difluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-2’-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-cloro-fenil)-6-fluor-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi-fenil)]-6-fluor-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi-fenil)]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona quiral y (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-4’-(2,5-difluor-fenil)-2’-[5-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona quiral.

En la descripción y en las reivindicaciones, cuando proceda, los diversos grupos de R’ pueden estar sustituidos por 1-5 sustituyentes o, con preferencia, 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando p.ej. un resto benzodioxilo), halógeno, hidroxi, CN, CF3, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, aminocarbonilo, carboxi, NO2, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, alquilsufonilo inferior, aminosulfonilo, (alquilo inferior)-carbonilo, (alquilo inferior)-carboniloxi, (alcoxi inferior)-carbonilo, (alquilo inferior)-carbonil-NH, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-carbonilalcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo inferior)2-alcoxi inferior, benciloxi-alcoxi inferior, (amino mono-o di-sustituido por alquilo inferior)-sulfonilo y alquilo inferior que puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, NH2, N(H,

alquilo inferior) o N(alquilo inferior)2. Los sustituyentes preferidos de los anillos arilo, heteroarilo y heterociclo son halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior y amino.

Si hubiera grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o similares unidos a ambos extremos del mismo resto, de ello podrían resultar estructura cíclicas, cuando dos hidrógenos de dicho resto se han sustituido por los dos extremos del grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o similares, generándose de este modo estructuras cíclicas, por ejemplo de tetralina, macrociclos o compuestos espiro.

El término “alquilo” indica restos hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono. En ciertas formas de ejecución, los sustituyentes alquilo pueden ser sustituyentes alquilo inferior. El término “alquilo inferior” indica restos alquilo que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, y en ciertas formas de ejecución de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, npropilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y s-pentilo.

Tal como se emplea aquí, “cicloalquilo” indica cualquier sistema monocíclico o policíclico estable, que consta solamente de átomos de carbono, dichos anillos son saturados y el término “cicloalquenilo” indica cualquier sistema monocíclico o policíclico estable, que consta solamente de átomos de carbono, pero por lo menos uno de los anillos está parcialmente insaturado. En ambos casos se prefieren en especial los sistemas mono-o bicíclicos formados por 5-12 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, bicicloalquilo, incluidos los biciclooctanos tales como el [2.2.2]biciclooctano o [3.3.0]biciclooctano, los biciclononanos tales como el [4.3.0]biciclononano y los biciclodecanos tales como el [4.4.0]biciclodecano (decalina) o los compuestos espiro. Los ejemplos de cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopentenilo o ciclohexenilo.

El término “alquenilo” se emplea aquí para indicar un resto hidrocarburo alifático insaturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene un doble enlace y tiene de 2 a 8 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 6. Los ejemplos de tales restos “alquenilo” son el vinilo (etenilo), alilo, isopropenilo, 1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo.

El término “alquinilo” se emplea aquí para indicar un resto hidrocarburo alifático insaturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene un triple enlace y tiene de 2 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4. Los ejemplos de tales restos “alquinilo” son el etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.

El término “halógeno” empleado en las definiciones indica flúor, cloro, bromo o yodo, con preferencia flúor y cloro.

“Arilo” indica un resto hidrocarburo carbocíclico aromático monovalente, monocíclico o bicíclico, con preferencia un sistema de anillo aromático de 6-10 eslabones. Los restos arilo preferidos incluyen, pero no se limitan a: fenilo, naftilo, tolilo y xililo.

“Heteroarilo” significa un sistema de anillo aromático mono-o bicíclico, que contiene con preferencia 5-10 eslabones, en el que 1-4 átomos de carbono se han reemplazado por heteroátomos. Los restos heteroarilo preferidos incluyen, pero no se limitan a: tienilo, furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazolilo y tetrazolilo. En el caso de que el arilo o el heteroarilo sean bicíclicos, se da por supuesto que uno de los anillos podrá ser arilo, mientras que el otro será heteroarilo y que ambos estarán sustituidos o sin sustituir.

“Heterociclo” significa un resto hidrocarburo aromático o no aromático, mono-o bicíclico, de 5 a 8 eslabones, sustituido o sin sustituir, en el que de 1 a 3 átomos de carbono se han reemplazado por un heteroátomo elegido entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos incluyen al pirrolidin-2-ilo; pirrolidin-3-ilo; piperidinilo; morfolin-4-ilo; y similares.

“Heteroátomo” significa un átomo elegido entre N, O y S.

“Alcoxi, alcoxilo o alcoxi inferior” indica cualquiera de los anteriores restos alquilo inferior unidos a un átomo de oxígeno. Los restos alcoxi inferior típicos incluyen al metoxi, etoxi, isopropoxi o propoxi, butiloxi y similares. Están también incluidos dentro del significado de alcoxi las cadenas laterales alcoxi múltiples, p.ej. etoxi-etoxi, metoxi-etoxi, metoxi-etoxi-etoxi y similares y las cadenas laterales alcoxi sustituidas, p.ej., dimetilamino-etoxi, dietilamino-etoxi, dimetoxi-fosforil-metoxi y similares.

“Farmacéuticamente aceptable”, por ejemplo vehículo, excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable, significa que es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto, al que se administra un compuesto particular.

“Sal farmacéuticamente aceptable” indica las sales convencionales de adición de ácido o de adición de base, que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de los compuestos de la presente invención y se han formado con los ácidos orgánicos o inorgánicos o las bases orgánicas o inorgánicas adecuados y no tóxicos. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen a las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido sulfámico, el ácido fosfórico y el ácido nítrico y las derivadas de ácidos orgánicos, tales como el ácido p-toluenosulfónico, el ácido salicílico, el ácido metanosulfónico, el ácido oxálico, el ácido succínico, el ácido cítrico, el ácido málico, el ácido láctico, el ácido fumárico, el ácido trifluoracético y similares. Los ejemplos de sales de adición de base incluyen a las derivadas de hidróxidos amónico, potásico, sódico y amónico cuaternario, por ejemplo el hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, un fármaco) para formar una sal es un técnica que los químicos farmacéuticos conocen perfectamente y aplican cuando desean obtener compuestos con una mejor estabilidad física y química, mejor carácter higroscópico, mejor fluidez y solubilidad; véase p.ej., Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6ª ed., 1995) en las pp. 196 y 1456-1457.

Los compuestos de la fórmula (I) así como sus sales tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico y pueden estar presentes en forma de mezclas racémicas o de estereoisómeros diferentes. Los diversos isómeros pueden aislarse por métodos separativos ya conocidos, p.ej. por cromatografía. La invención incluye a todos los estereoisómeros.

Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o control de los trastornos proliferativos celulares, en particular de trastornos oncológicos. Estos compuestos y las formulaciones que contienen tales compuestos pueden ser útiles para el tratamiento o control de tumores sólidos, por ejemplo tumores de mama, colon, pulmón o próstata.

Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención indica una cantidad de compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que está siendo tratado. La determinación de las cantidades terapéuticamente efectivas incumbe a los expertos.

La cantidad o dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con esta invención puede variar dentro de amplios límites y puede determinarse de una manera conocida en la técnica. Tales dosis serán ajustadas a los requerimientos individuales en cada caso en particular incluyendo el o los compuestos específicos a administrar, la vía de administración, la enfermedad a tratar, además del paciente a tratar. En general, en el caso de la administración oral o parenteral a un adulto de un peso aproximado de 70 kg, puede ser apropiada una dosis diaria entre 10 mg y 10.000 mg, preferiblemente entre 200 mg y 1.000 mg, aunque el límite superior puede rebasarse, si se considera indicado. La dosis diaria puede administrarse como dosis única o dividirse en dosis menores y, en caso de administración parenteral, puede darse en forma de infusión continua.

Las formulaciones de la presente invención incluyen a las que son idóneas para la administración oral, nasal, tópica (incluidas la bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse de modo conveniente en una forma de dosificación unitaria y pueden fabricarse por métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo, que puede combinarse con un material vehículo/excipiente para producir una forma de dosificación unitaria, puede variar en función del hospedante a tratar así como del modo concreto de administración. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material vehículo para producir una forma de dosificación unitaria será en general aquella que cantidad de un compuesto de la fórmula I que produzca el efecto terapéutico. En general, aparte del uno por ciento, esta cantidad se situará entre el 1 por ciento y el noventa y cinco por ciento de ingrediente activo, con preferencia entre el 5 por ciento al 70 por ciento, con preferencia especial entre el 10 por ciento y el 30 por ciento.

Los métodos para fabricar estas formulaciones o composiciones incluyen la puesta en contacto y asociación de un compuesto de la presente invención y un vehículo y, opcionalmente uno o más ingredientes adicionales. En general, las formulaciones se fabrican por asociación uniforme e íntima de un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos, o con vehículos sólidos finamente divididos, o con ambos, después, si fuera necesario, por moldeo del producto.

Las formulaciones de la invención idóneas para la administración oral pueden presentarse en forma de cápsulas, sellos, bolsitas, píldoras, tabletas, comprimidos (empleando una base aromatizada, habitualmente de sucrosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o en forma de solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o en forma de emulsión de aceite-en-agua o de agua-en-aceite, o en forma de elixir o jarabe, o en forma de pastillas (empleando una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia) y/o en forma de colutorios y similares, cada uno de los cuales contendrá una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención en calidad de ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención puede administrarse también en forma de bolo, electuario o pasta.

La “cantidad eficaz” indica una cantidad que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas o la enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto tratado.

La “IC50” indica la concentración de un compuesto particular que se requiere para inhibir en un 50% una actividad específica medida. La IC50 puede determinarse, entre otros, del modo que se describe a continuación.

5 “Ésteres farmacéuticamente aceptables” indican compuestos de la fórmula (I) esterificados de modo convencional, que tienen un grupo carboxilo o un grupo hidroxi, dichos ésteres conservan la eficacia biológica y las propiedades de los de la fórmula I y se descomponen “in vivo” (en el organismo) para generar el correspondiente ácido carboxílico o alcohol activo, respectivamente.

10 Los compuestos de la fórmula (I) de esta invención pueden sintetizarse con arreglo a los siguientes esquemas generales. Resultará evidente para los expertos que los compuestos de la fórmula (I) pueden sintetizarse sustituyentes reactivos o agentes de los métodos generales de síntesis. Realizando la por purificación mediante cromatografía quiral se pueden obtener los compuestos de la fórmula (I) en forma de enantiómeros ópticamente puros o enriquecidos.

Esquema 1

En general se puede hacer reaccionar un aldehído I adecuadamente elegido con hexametildisilamida de litio,

20 clorotrialquilsilano y cloruro de acetilo en un solo reactor, por un método multi-pasos para generar el 2-aza-1,3butadieno II (esquema 1) y puede utilizarse como producto en bruto. Ghosez, L. y colaboradores han descrito la síntesis de los 2-aza-1,3-butadienos y su utilización para la reacción aza de Diels-Alder que permite formar un heterociclo (refs.: Tetrahedron 11021, 1995; J. Am. Chem. Soc. 2617, 1999; y las citas bibliográficas que en ellos se mencionan). Los aldehídos I adecuadamente sustituidos son productos comerciales o compuestos que pueden

25 obtenerse por múltiples métodos perfectamente conocidos de la bibliografía química.

Esquema 2

30 Puede hacerse reaccionar el oxindol III con un aldehído o con una cetona apropiadamente sustituidos, en presencia de una base, con calentamiento, en un disolvente prótico, por ejemplo metanol, etanol o en un disolvente aprótico, por ejemplo tolueno, o-xileno, para obtener el compuesto intermedio IV. La base empleada habitualmente es la pirrolidina o la piperidina. El compuesto intermedio IV puede protegerse para formar el compuesto intermedio V. El grupo protector puede insertarse empleando el cloroformiato de etilo, dicarbonato de di-tert-butilo, SEM-CI, bromuro

35 de bencilo y una base, por ejemplo la 4-(dimetilamina)piridina (DMAP), trietilamina, NaH o LiH con arreglo a procedimientos perfectamente conocidos de la bibliografía técnica. Los ejemplos de inserción de grupos protectores y su eliminación posterior se han descrito y revisado exhaustivamente en Greene, T.W. y col., en “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2ª edición, John Wiley & Sons Inc.

Esquema 3

El compuesto intermedio V puede hacerse reaccionar con un 2-aza-butadieno II seleccionado, obtenido según el

5 esquema 1 en tolueno o en o-xileno, por calentamiento entre 110ºC y 160ºC y en medio anhidro para formar los compuestos intermedios VI y VI’ como productos principales, en forma de a mezcla racémica de dos enantiómeros. La reacción posterior para eliminar el grupo protector (Pg) conduce a diversos compuestos VII y VII’ derivatizados con R2 (esquema 3). En el caso de que Pg sea un grupo Boc, dicho grupo Boc puede eliminarse con ácido trifluoracético o por calentamiento prolongado a una temperatura comprendida entre 110 y 116ºC. La mezcla

10 racémica de VI y VI’ o VII y VII’ puede resolverse (separarse) fácilmente en los dos enantiómeros quirales por cromatografía de superfluidos (Super Fluid Chromatography, SFC) o por HPLC quiral o por cromatografía en columna quiral.

15 Esquema 4

Si R’ es un heterociclo o un grupo sustituido, el compuesto I puede obtenerse por reacción del reactivo VIII con el compuesto R’-L, una base del tipo K2CO3 o Cs2CO3 en N,N-dimetilformamida anhidra o N,N-dimetilacetamida por calentamiento. L es un grupo saliente fácil, por ejemplo Cl, Br, I, OMs u OTs. El compuesto VIII es un producto

20 comercial o un compuesto que puede obtenerse fácilmente con arreglo a procedimientos bien conocidos de la bibliografía técnica (esquema 4). Como alternativa, el material de partida IX puede hacerse reaccionar R’-OH en condiciones de reacción de Mitsunobu para formar el compuesto intermedio X, que puede reducirse con LiAlH4 o DIBAL para generar un alcohol, después se oxida con MnO2 o en condiciones de una oxidación de Swern para formar el compuesto intermedio I (esquema 5).

Esquema 5

Esquema 6

Si R’ se elige entre grupos arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, el compuesto intermedio I podrá obtenerse por una reacción de condensación del compuesto XI con R’-OH por calentamiento (esquema 6).

10 Si W es etinilo, 1-propinilo, isopropenilo, 1-propinilo, 3-metil-1-butinilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, 3-trifluoretinilo, entonces podrá recurrirse a métodos sintéticos alternativos para obtener los compuestos XII-a o XII-b. Por ejemplo, los análogos XII-a con el correspondiente fenilo sustituido por yodo o bromo se obtienen en primer lugar con arreglo a los métodos de los esquemas 1-3, y posterior reacción de Sonogashira mediada por un catalizador de paladio, para

15 generar los compuestos XII-b (esquema 7).

Esquema 7

20 Se obtienen los análogos XIII-a en primer lugar con arreglo a los métodos de los esquemas 1-3, después por reducción del grupo nitro a amina en XIII-b, y finalmente por aminación reductora para formar los compuestos XIII-c (esquema 8). El análogo XIV-b puede obtenerse con arreglo al procedimiento del esquema 9.

Esquema 8

5 Esquema 9 Los siguientes ejemplos y referencias se aportan para facilitar la comprensión de la presente invención, cuyo verdadero alcance se define en las reivindicaciones anexas. 10 Ejemplo 1a Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona

A una mezcla de 6-clorooxindol (16,2 g, 92 mmoles) (Crescent) y 3-cloro-benzaldehído (12,9 g, 92 mmoles) (Aldrich) en metanol (109 ml) se le añade por goteo la pirrolidina (6,55 g, 92 mmoles) (Aldrich). Se calienta la mezcla a 70ºC durante 3 h. Se enfría la mezcla a 4ºC, se filtra, se recoge el precipitado resultante y se seca, obteniéndose una mezcla de la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo brillante (rendimiento = 25,2 g, 95 %).

Ejemplo 1b

Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tertbutilo

10 A una solución de la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona obtenida en el ejemplo 5a (1 g, 3,4 mmoles) en diclorometano (50 ml) se le añade a temperatura ambiente el dicarbonato de di-tert-butilo (1,5 g, 6,9 mmoles) (Aldrich), después se añade la 4-dimetilaminopiridina (1 g, 8,2 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentra la mezcla y se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose

15 el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido anaranjado (rendimiento = 1,3 g, 96%).

Ejemplo 1c

20 Obtención del compuesto intermedio 4-(2-formil-4-yodo-fenoximetil)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

A una solución del 5-yodosalicilaldehído (2 g, 8,2 mmoles) (Aldrich) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añade el K2CO3 anhidro (1,15 g, 8,2 mmoles) y el 4-bromometil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (2,3 g, 8,2 mmoles,

25 Pharmacore). Se calienta la mezcla reaccionante a 60ºC durante 18 h. Se enfría el material en bruto a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y con salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con MgSO4, se concentra, obteniéndose el 4-(2-formil-4-yodo-fenoximetil)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (rendimiento = 2,3 g, 63%).

30 Ejemplo 1d

Obtención del compuesto intermedio 1-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-yodofenil]-3-trimetilsililoxi-2aza-1,3-butadieno

En atmósfera de nitrógeno al 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (0,8 g, 5 mmoles) (Aldrich) se le añade a temperatura ambiente el n-butil-litio (2,5 M, 2 ml, 5 mmoles) (Aldrich). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se le añade el tetrahidrofurano seco (20 ml) y después el 4-(2-formil-4-yodo-fenoximetil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (2,3 g, 5 mmoles) obtenido en el ejemplo 1c. Se agita la mezcla a temperatura 5 ambiente durante 0,5 h y se le añade por goteo el cloruro de trimetilsililo (0,55 g, 5 mmoles) (Aldrich). Se baja la temperatura de la mezcla a 0ºC enfriando con un baño de hielo. A esta mezcla se le añade en una porción la trietilamina (0,7 g, 6,8 mmoles) y después se le añade por goteo una solución de cloruro de acetilo (0,5 g, 6,8 mmoles) en éter de dietilo (40 ml). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. En atmósfera de nitrógeno se filtra rápidamente la mezcla a través de Celite y se concentra el líquido

10 filtrado a presión reducida, obteniéndose el 1-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-yodo-fenil]-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de aceite amarillo, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 1e

15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

20 A una solución del 1-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-yodo-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 1d (5 mmoles) en tolueno (20 ml) se le añade el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2-oxo-2,3dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 1 b (0,7 g, 1,8 mmoles). En atmósfera de nitrógeno se calienta la mezcla reaccionante a 150ºC durante 5 h. Después se enfría la solución a temperatura ambiente, se le

25 añade metanol (10 ml) y se concentra la mezcla. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:CH2Cl2 = 1;1 después EtOAc), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-yodofenil]-6-cloro4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,89 g, 64%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H36Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]: 776,1150; hallado: 776,1154.

30 Ejemplo 2

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,89 g, 1,15 mmoles), obtenida en el ejemplo 1e, en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se le añaden el trimetilsilil-acetileno (0,23 g, 2,3 mmoles) (Aldrich), CuI (0,44 g, 40 2,3 mmoles) (Aldrich) y trietilamina (0,13 g, 2,3 mmoles). Se desgasifica la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 5 min, se le añade el diclorobis(trifenilfosfina)paladio(0) (160 mg, 0,23 mmoles) (Strem) y se calienta la

mezcla reaccionante a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se filtra a través de un lecho corto de gel de sílice y se lava el gel de sílice con acetato de etilo. Se concentra el líquido filtrado. Al residuo se le añaden metanol (20 ml) y una solución acuosa de NaOH (1 N, 10 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase

5 orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 2:1), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,24 g, 31 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C37H37Cl2N3O5+ H [(M+H)+]: 674,2183; hallado: 674,2185.

10 Ejemplo 3a

Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4-piperidinilmetoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

Se disuelve la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,22 g, 0,32 mmoles), obtenida en el ejemplo 2,

20 en ácido fórmico (88%, Alfa). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h y se vierte sobre una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[5-etinil-2-(4-piperidinilmetoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en bruto, en forma de sólido blanco (rendimiento: 0,19 g, 100%).

25 Ejemplo 3b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidinilmetoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4-piperidinilmetoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,19 g, 0,32 mmoles), obtenida en el ejemplo 3a, en diclorometano (10 ml) se le 35 añaden el K2CO3 anhidro (0,2 g, 1,5 mmoles) y anhídrido acético (50 mg, 0,49 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con MgSO4, se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:MeOH = 92:8), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidinilmetoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,12 g,

40 61 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H31I2N3O4+ H [(M+H)+]: 616,1765; hallado: 616,1764.

Ejemplo 4a

Obtención del compuesto intermedio 4-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

5 A una solución del 5-yodosalicilaldehído (3 g, 12,1 mmoles) (Aldrich) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añaden el K2CO3 anhidro (5 g, 36,3 mmoles) y el 4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (5,4 g, 18,1 mmoles, ASTATECH). Se calienta la mezcla reaccionante a 60ºC durante 18 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua. Se separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lava con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran,

10 obteniéndose el 4-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo en bruto, en forma de aceite amarillo (rendimiento = 4,38 g, 84%).

Ejemplo 4b

15 Obtención del compuesto intermedio 1-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-5-yodofenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza1,3-butadieno

20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se emplea el 4-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-piperidina-1carboxilato de tert-butilo (22 g, 51 mmoles), obtenido en el ejemplo 4a, como material de partida en lugar del 4-(2formil-4-yodo-fenoximetil)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo para reaccionar con el 1,1,1,3,3,3hexametildisilazano (13,4 ml, 51 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 25,7 ml, 51 mmoles), cloruro de trimetilsililo (8,09 ml, 51 mmoles), trietilamina (11,7 ml, 66 mmoles) y cloruro de acetilo (5,88 ml, 66 mmoles), obteniéndose el 1-[2-(1-(tert

25 butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 4c

30 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 5b (14 g, 36 mmoles), con el 1-[2-(1

5 (tertbutoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 4b (66 mmoles), en tolueno (200 ml) a 140ºC durante 6 h, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 4,1 g, 15%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H34Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]: 762,0993; hallado: 762,0993.

10 Ejemplo 5a

Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

Se añade el ácido trifluoracético (30 ml) a una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (2 g, 2,62 20 mmoles), obtenida en el ejemplo 4c, en diclorometano (30 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1

h. Se evapora el disolvente con vacío y se le añade una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento: 1,7 g, 98%).

25 Ejemplo 5b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

30 A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’

piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (50 mg, 0,076 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, en tetrahidrofurano anhidro

5 (2 ml) se le añaden la trietilamina (11,4 mg, 0,114 mmoles) y el cloruro de acetilo (6,5 mg, 0,083 mmoles). Se agita

la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava con

agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se

lavan con salmuera, se secan con MgSO4, se concentran. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos,

obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-yodofenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’10 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 43 mg, 81 %). EM-HR (ES+) m/z

calculado para el C31H28Cl2IN3O4+ H [(M+H)+]: 704,0575; hallado: 704,0573.

Ejemplo 5c

15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3

20 clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (64 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (20 mg, 31 %) (RO5219461-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(1-acetil-4piperidiniloxi)-5-yodofenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (17 mg, 27%) (RO5219462-000).

25 Ejemplo 6a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,14 mmoles), obtenida en el ejemplo 5b, en N,N-dimetilformamida anhidra (1 ml) se le añaden el trimetilsilil-acetileno (0,2 ml, 1,4 mmoles) (Aldrich), CuI (2 mg) (Aldrich) y trietilamina 5 (0,59 ml, 4,2 mmoles). Se desgasifica la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 5 min, se le añade el diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (10 mg, 0,014 mmoles) (Strem) y se calienta la mezcla reaccionante en atmósfera de nitrógeno a 90ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, formándose un 10 sólido amarillo (50 mg). Se disuelve el sólido en metanol (10 ml) y se le añade una solución acuosa de NaOH (1 N, 1,2 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 17 mg, 20%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el

15 C33H29Cl2N3O4+ H [(M+H)+]: 602,1608; hallado: 602,1610.

Ejemplo 6b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’20 piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3

25 clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, obtenida en el ejemplo 6a (70 mg), se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (15 mg, 22%) (RO5208434000) y la (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (30 mg, 44%) (RO5208432-000).

30 Ejemplo 7

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,2 g, 0,3 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, en metanol (10 ml) se le añade 40 una solución acuosa (al 37 % en peso, Aldrich) de formaldehído (0,045 ml, 0,6 mmoles) y NaCNBH3 (28 mg, 0,45 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h, después se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se

reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:trietilamina = 10:3,5), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1metil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 70 mg, 35%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H28Cl2IN4O4+ H [(M+H)+]: 676,0625; hallado:

5 676,0628.

Ejemplo 8a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’10 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[5-yodo-2-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica obtenida en el ejemplo 7 (0,35 g, 0,51 mmoles) con trimetilsilil-acetileno (0,51 ml, 5,1 mmoles), CuI (10 mg), trietilamina (1,56 g,

15 15,3 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (36 mg, 0,051 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-(3-etinil-4-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,115 g, 39%)

20 Ejemplo 8b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metil-4piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, obtenida en el ejemplo 8a (100 mg), se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metil-4-piperidiniloxi)

30 fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido amarillo (35 mg, 35%) (R05212439-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido amarillo (40 mg, 40%) (R05212440-000). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H29Cl2N3O3+ H [(M+H)+]: 574,1659; hallado: 574,1656.

35 Ejemplo 9a

Obtención del compuesto intermedio 5-yodo-2-nitro-benzaldehído

A una solución del ácido 5-yodo-2-nitrobenzoico (37 g, 126 mmoles) (APIN) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) se le añade por goteo a 0ºC el borano en tetrahidrofurano (1 M, 360 ml, 360 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante 5 a temperatura ambiente durante 24 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca con MgSO4, se concentra y se tritura. Se recoge el 5yodo-2-nitro-fenil)-metanol precipitado en forma de sólido amarillo (20 g, 57%). Se disuelve el sólido (5,5 g) en diclorometano (100 ml) y se le añade MnO2 activado (15 g). Se calienta la mezcla a reflujo durante 4 h, se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 5

10 yodo-2-nitro-benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 4,2 g, 76%).

Ejemplo 9b

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1 d se emplea el 5-yodo-2-nitrobenzaldehído obtenido en el ejemplo 9a (4,2 g, 15 mmoles) como material de partida en lugar del 2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5yodobenzaldehído para reaccionar con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,4 g, 15 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 6

20 ml, 15 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,6 g, 15 mmoles), trietilamina (2,1 g, 20 mmoles) y cloruro de acetilo (1,5 g, 20 mmoles), obteniéndose el 1-(5-yodo-2-nitrofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 9c

25 Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-yodo-2-nitrofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

30 A una solución del 1-(5-yodo-2-nitrofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 9b (15 mmoles), en tolueno (40 ml) se le añade el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1 b (2 g, 5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de nitrógeno a 150ºC durante 3 h. Después se enfría la solución a temperatura ambiente y se concentra. Se disuelve el residuo

35 en diclorometano (20 ml) y se le añade el ácido trifluoracético (10 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h, se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre una solución saturada de NaHCO3 y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:CH2Cl2 = 1:4), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-yodo-2-nitrofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 1,8 g, 59%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H16Cl2IN3O4+ H [(M+H)+]: 607,9636; hallado: 607,9638.

Ejemplo 9d

Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-2’-(2-amino-5-yodofenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una suspensión de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-yodo-2-nitrofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]

2,6’(1H)-diona racémica, obtenida en el ejemplo 9c (0,7 g, 1,15 mmoles), en metanol (50 ml) se le añade una

solución acuosa de NH4Cl (0,61 g, 11,5 mmoles, 20 ml) y después Zn en polvo (0,75 g, 11,5 mmoles). Se agita la 15 mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h, después se filtra a través de un lecho corto de Celite. Se

concentra el líquido filtrado, se extrae con acetato de etilo y diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan

con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc y después EtOAc:MeOH = 19:1),

obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-(2-amino-5-yodofenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]

2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,41 g, 61 %); EM-HR (ES+) m/z calculado para el 20 C24H18Cl2IN3O2+ H [(M+H)+]: 577,9894; hallado: 577,9894.

Ejemplo 9e

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidinilamino)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol25 3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una suspensión de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-(2-amino-5-yodofenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, obtenida en el ejemplo 9d (0,16 g, 0,28 mmoles), en o-xileno (50 ml) se le añade la 1-acetil

30 4-piperidinona (0,14 g, 1 mmol, Lancaster) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (15 mg). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo (180ºC) durante 8 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Al residuo se le añaden metanol (10 ml), ácido acético (1 ml) y NaCNBH3 (0,1 g, 1,6 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con

35 MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:MeOH = 9:1), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidinilamino)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,15 g, 76%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H29Cl2IN4O3+ H [(M+H)+]: 703,0734; hallado: 703,0730.

40 Ejemplo 10

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidinilamino)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica De manera similar al método descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4piperidinilamino)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica,

5 obtenida en el ejemplo 9e (0,14 g, 0,2 mmoles), con trimetilsilil-acetileno (39 mg, 0,4 mmoles), CuI (76 mg, 0,4 mmoles), trietilamina (40 mg, 0,4 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (30 mg, 0,04 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro y después se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidinilamino)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,25 g, 84%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el

10 C33H30Cl2N4O3+ H [(M+H)+]: 601,1768; hallado: 601,1767.

Ejemplo 11a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-propionil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol15 3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se emplea el cloruro de propionilo (15,4 mg, 0,17 mmoles) como material de partida en lugar de cloruro de acetilo para reaccionar con la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)

20 2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,15 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, y trietilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[5-yodo-2-(1-propionil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,11 g, 100%).

25 Ejemplo 11b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-propionil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)

2’-[5-yodo-2-(1-propionil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, obtenida en el

5 ejemplo 11 a (0,1 g, 0,14 mmoles), con trimetilsilil-acetileno (0,14 g, 1,4 mmoles), CuI (2 mg), trietilamina (0,42 g,

4,17 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (9,8 mg, 0,014 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y

después se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3

clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-propionil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en

forma de sólido blanco mate (rendimiento = 10 mg); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H31Cl2N3O4+ H [(M+H)+]: 10 616,1765; hallado: 616,1760.

Ejemplo 12a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-yodo-2-[1-(3-metanosulfonil-propil)-4-piperidiniloxi]15 fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’

20 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,15 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, en etanol (2 ml) se le añaden el metanosulfonato de 3-metanosulfonil-propilo (54 mg, 0,25 mmoles) (WO 2001/062668) y trietilamina (0,031 ml, 0,225 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 68ºC durante 18 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran,

25 obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-yodo-2-[1-(3-metanosulfonil-propil)-4-piperidiniloxi]fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en bruto, en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,1 g).

Ejemplo 12b

30 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(3-metanosulfonil-propil)-4-piperidiniloxi]fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-{5-yodo-2-[1-(3-metanosulfonil-propil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona

5 racémica, obtenida en el ejemplo 12a (0,1 g, 0,13 mmoles), con trimetilsilil-acetileno (0,13 ml, 1,3 mmoles), CuI (3 mg), trietilamina (0,39 g, 3,84 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (8,9 mg, 0,013 mmoles) en N,Ndimetilformamida anhidra y después se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(3-metanosulfonil-propil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido marrón (rendimiento = 39 mg, 45%); EM-HR (ES+) m/z

10 calculado para el C35H35Cl2N3O5S+ H [(M+H)+]: 680,1747; hallado: 680,1746.

Ejemplo 13a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-metanosulfonil-4-piperidiniloxi)fenil]espiro[3H15 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,15 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, en diclorometano (2 ml) se le añaden la trietilamina (18,3 mg, 0,18 mmoles) y el cloruro de metanosulfonilo (19,1 mg, 0,165 mmoles). Se agita la

20 mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se diluye la mezcla con diclorometano, se lava con agua. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-metanosulfonil-4-piperidiniloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,11 g, 99%).

25 Ejemplo 13b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metanosulfonil-4-piperidiniloxi)fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)

2’-[5-yodo-2-(1-metanosulfonil-4-piperidiniloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, obtenida

5 en el ejemplo 13a (0,11 g, 0,15 mmoles), con trimetilsilil-acetileno (0,15 ml, 1,49 mmoles), CuI (3 mg), trietilamina

(0,45 g, 4,46 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (10 mg, 0,015 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra

y después se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3

clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metanosulfonil-4-piperidiniloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 51 mg, 54%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el 10 C32H29Cl2N3O5S+ H [(M+H)+]: 638,1278; hallado: 638,1274.

Ejemplo 13c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metanosulfonil-4-piperidiniloxi)fenil]espiro[3H15 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metanosulfonil-4

20 piperidiniloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, obtenida en el ejemplo 13b (100 mg), se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metanosulfonil-4piperidiniloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (31 mg, 31 %) (RO5246414-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metanosulfonil-4-piperidiniloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (34 mg, 34%) (RO5216413-000).

25 Ejemplo 14a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-yodofenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se emplea el cloruro de dimetilcarbamilo (17,9 mg, 0,17 mmoles) como material de partida en lugar del cloruro de acetilo para reaccionar con la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3

5 clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,15 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, y trietilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-[2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,1 g, 91 %).

10 Ejemplo 14b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, obtenida en el ejemplo 14a (0,1 g, 0,14 mmoles), con trimetilsilil-acetileno (0,13 g, 1,4 mmoles), CuI (3 mg),

20 trietilamina (0,41 g, 4,08 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (9,5 mg, 0,014 mmoles) en N,Ndimetilformamida anhidra y después se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 35 mg, 41 %); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H32Cl2N4O4+ H [(M+H)+]: 631,1874; hallado: 631,1873.

25 Ejemplo 15a

Obtención del compuesto intermedio 4-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-bromosalicilaldehído (5,65 g, 28 mmoles) (Aldrich) con 4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (5 g, 14 mmoles, ASTATECH) y 5 K2CO3 en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el 4-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo en forma de goma amarilla (rendimiento = 5,15 g, 51 %).

Ejemplo 15b

10 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2aza-1,3-butadieno

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se emplea el 4-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-piperidina-1carboxilato de tert-butilo (5,5 g, 14,3 mmoles), obtenido en el ejemplo 15a, como material de partida en lugar del 4(2-formil-4-yodo-fenoximetil)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo para reaccionar con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (3,97 ml, 14,3 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 5,7 ml, 14,3 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,81 ml, 14,3 mmoles), trietilamina (2,59 ml, 18,6 mmoles) y cloruro de acetilo (1,31 ml, 18,6 mmoles), obteniéndose el 1-[5

20 bromo-2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 15c

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 5b (1,8 g, 4,62 mmoles), con el 1-[5-bromo2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 15b (14,3

5 mmoles), en tolueno (50 ml) a 140ºC durante 6 h, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-(tertbutoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 4,1 g, 15%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H34Cl2BrN3O5+ H [(M+H)+]: 714,1132; hallado: 714,1134.

10 Ejemplo 16a

Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 5a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1(tertbutoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,13 g, 0,18 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5

20 bromo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 90 mg, 82%).

Ejemplo 16b

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-bromo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (90 mg, 0,146 mmoles) con cloruro de acetilo (13,8 mg, 0,175 mmoles) y trietilamina en tetrahidrofurano anhidro, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-bromo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona en forma de sólido blanco (rendimiento = 50 mg, 52%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el

35 C31H28Cl2BrN3O4+ H [(M+H)+]: 656,0713; hallado: 656,0713.

Ejemplo 16c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-bromo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol40 3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-bromo-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (140 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose

5 la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-bromo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (49 mg, 35%) (RO5219468-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(1-acetil-4piperidiniloxi)-5-bromofenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (54 mg, 39%) (RO5219469-000).

10 Ejemplo 17a

Obtención del compuesto intermedio 3-bromo-2-fluor-6-metoxi-benzaldehído

15 A una solución del 4-bromo-3-fluoranisol (10 g, 48,7 mmoles, Matrix) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añade por goteo a -78ºC la diisopropilamina de litio (32,5 ml, 1,8 M en THF, 58,4 mmoles) durante un período de 15 min. Se agita la mezcla a -78ºC durante 20 min más. Después se le añade en una porción la N,N-dimetilformamida (4,53 ml, 58,4 mmoles). Se agita la mezcla a -78ºC durante 10 min, se trata con ácido acético (12 g, 194 mmoles) y después

20 se le añade agua (61 ml). Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:4), obteniéndose el 3-bromo-2-fluor-6metoxibenzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 10 g, 89%).

Ejemplo 17b 25 Obtención del compuesto intermedio 3-bromo-2-fluor-6-hidroxi-benzaldehído

30 A una solución del 3-bromo-2-fluor-6-metoxi-benzaldehído (9,8 g, 42,06 mmoles) en diclorometano (200 ml) se le añade por goteo a -50ºC una solución (1 M) de BBr3 (126 ml, 126 mmoles) en diclorometano. Se calienta la mezcla gradualmente a temperatura ambiente, se agita durante 1 h y se trata con agua. Se extrae la mezcla con diclorometano, tres veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el 3-bromo-2-fluor-6-hidroxi-benzaldehído en forma de sólido blanco mate (rendimiento =

35 9g,98%)

Ejemplo 17c 33

Obtención del compuesto intermedio 4-(4-bromo-3-fluor-2-formil-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 3-bromo-2-fluor-6-hidroxi-benzaldehído (3,69 g, 16,8 mmoles) con 4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (4 g, 11,2 mmoles, ASTATECH) y K2CO3 en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el 4-(4-bromo-3-fluor-2-formil-fenoxi)-piperidina-1carboxilato de tert-butilo en forma de aceite marrón (rendimiento = 4,23 g, 94%).

10 Ejemplo 17d

Obtención del compuesto intermedio 1-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se emplea el 4-(4-bromo-3-fluor-2-formil-fenoxi)-piperidina-1carboxilato de tert-butilo (4,22 g, 10,5 mmoles) como material de partida en lugar del 4-(2-formil-4-yodofenoximetil)

20 piperidina-1-carboxilato de tert-butilo para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,18 ml, 10,5 mmoles), nbutil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,33 ml, 10,5 mmoles), trietilamina (1,9 ml, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97 ml, 13,6 mmoles), obteniéndose el 1-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

25 Ejemplo 17e

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e se hace reaccionar a 140ºC durante 6 h el E/Z-6-cloro-3-(3clorobencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 5b (1,36 g, 3,5 mmoles),

5 con el 1-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (10,5 mmoles) en tolueno (30 ml), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,7 g, 28%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H33BrCl2FN3O5+ H [(M+H)+]: 732,1038; hallado: 732,1035

10 Ejemplo 17f

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (87 mg) se efectúa por

20 SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (37 mg, 43%) (RO5219470-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-2’-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-6-cloro4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (28 mg, 32%) (RO5219473-000).

25 Ejemplo 18a

Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1(tertbutoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona

5 racémica (0,6 g, 0,818 mmoles) con el ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3bromo-2-fluor-6-(4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,5 g, 98%).

Ejemplo 18b

10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-3-bromo-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(4piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,158 mmoles) con cloruro de acetilo (14,9 mg, 0,189 mmoles) y trietilamina en tetrahidrofurano anhidro, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-3-bromo-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’

20 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 48 mg, 45%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H27BrCl2FN3O4+ H [(M+H)+]: 674,0619; hallado: 674,0617.

Ejemplo 19a

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-etil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica De manera similar al método descrito en el ejemplo 7 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,17 g, 0,257 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, con acetaldehído (22 mg, 0,514 mmoles) y NaCNBH3 (22,5 mg, 0,39 mmoles) en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-etil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H

5 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 80 mg, 45%).

Ejemplo 19b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-etil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’10 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[2-(1-etil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (80 mg, 0,116 mmoles) con trimetilsilil-acetileno (0,114 g, 1,16 mmoles), CuI (5 mg), trietilamina (0,35 g, 3,46 mmoles) y

15 diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (8 mg, 0,012 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-etinil-4-fluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 54 mg, 79%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H31Cl2N3O3+ H [(M+H)+]: 588,1815; hallado: 588,1818.

20 Ejemplo 20a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 7 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(4piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,12 g, 0,189 mmoles), obtenida en el ejemplo 18a, con formaldehído (al 37 % en peso, Aldrich, 0,028 ml, 0,38 mmoles) y

30 NaCNBH3 (18 mg, 0,28 mmoles) en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(1-metil-4piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 25 mg, 20%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H27BrCl2FN3O3+ H [(M+H)+]: 646,0670; hallado: 646,0674.

35 Ejemplo 20b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (105 mg) se efectúa por SFC quiral,

5 obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco mate (39 mg, 37%) (RO5221404-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (41 mg, 39%) (RO5221405-000).

10 Ejemplo 21a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(4piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (42 mg, 0,066 mmoles), obtenida en el ejemplo 18a, con el cloruro de dimetilcarbamilo (8,54 mg, 0,079 mmoles) y trimetilamina en

20 tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-6cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 27 mg, 58%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H30BrCl2FN4O4+ H [(M+H)+]: 703,0885; hallado: 703,0882.

25 Ejemplo 21b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (100 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3

5 clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco mate (28 mg, 28%) (R05219463-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-2’-[3-bromo-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (23 mg, 23%) (RO5219466-000).

10 Ejemplo 22a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dietilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-yodofenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se emplea el cloruro de dietilcarbamilo (24,6 mg, 0,18 mmoles) como material de partida en lugar de cloruro de acetilo para reaccionar con la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,15 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, y trietilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3

20 clorofenil)-2’-[2-(1-dietilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 50 mg, 36%).

Ejemplo 22b

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dietilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-etinilfenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[2-(1-dietilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (50 mg, 0,066 mmoles) con trimetilsilil-acetileno (64,7 mg, 0,66 mmoles), CuI (5 mg), trietilamina (0,2 g, 1,97 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (4,56 mg, 0,0066 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1

35 dietilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 36 mg, 83%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C36H36Cl2N4O4+ H [(M+H)+]: 659,2187; hallado: 659,2192.

Ejemplo 23a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-yodo-2-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se emplea el cloruro de 1-pirrolidinacarbonilo (24,2 mg, 0,18 mmoles) como material de partida en lugar de cloruro de acetilo para reaccionar con la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3

10 clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indote-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,15 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, y trietilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-{5-yodo-2-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 90 mg, 82%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H33Cl2IN4O4+ H [(M+H)+]: 759,0997; hallado: 759,1002.

15 Ejemplo 23b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-{5-yodo-2-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (90 mg, 0,118 mmoles) con trimetilsilil-acetileno (0,117 g, 1,18 mmoles), CuI (5 mg), trietilamina (0,36 g, 3,55 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (8,3 mg, 0,012 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después

25 se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5etinil-2-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 8 mg, 10%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C36H34Cl2N4O4+ H [(M+H)+]: 657,2030; hallado: 657,2034.

30 Ejemplo 24a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-isopropil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’

piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,15 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, en N,N-dimetilformamida (2 ml)

5 se le añaden la trietilamina (30,5 mg, 0,3 mmoles) y el 2-yodopropano (77 mg, 0,45 mmoles). Se calienta la mezcla

reaccionante a 75ºC durante 24 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se

lava con agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases

orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’

(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-isopropil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica 10 en bruto, en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 80 mg, 73%).

Ejemplo 24b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-isopropil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol15 3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)

20 2’-[5-yodo-2-(1-isopropil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (80 mg, 0,11 mmoles) con trimetilsilil-acetileno (0,11 g, 1,1 mmoles), CuI (5 mg), trietilamina (0,34 g, 3,3 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (8 mg, 0,012 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1isopropil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco

25 mate (rendimiento = 10 mg, 15%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+]: 602,1972; hallado: 602,1977.

Ejemplo 25a

30 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-yodo-2-[1-(2-oxo-imidazolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se emplea la 1-clorocarbonil-2-imidazolidinona (40,4 mg, 0,27 mmoles) (Aldrich) como material de partida en lugar de cloruro de acetilo para reaccionar con la (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,15

5 g, 0,23 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, y trietilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro4’-(3-clorofenil)-2’-{5-yodo-2-[1-(2-oxo-imidazolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,12 g, 71 %).

Ejemplo 25b

10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(2-oxo-imidazolidina-1-carbonil)-4piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-{5-yodo-2-[1-(2-oxo-imidazolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,12 g, 0,15 mmoles) con trimetilsilil-acetileno (0,15 g, 1,55 mmoles), CuI (5 mg), trietilamina (0,47 g, 4,65 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (11 mg, 0,016 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después se

20 trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5etinil-2-[1-(2-oxo-imidazolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 25 mg, 25%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H31Cl2N5O5+ H [(M+H)+]: 672,1775; hallado: 672,1774.

25 Ejemplo 26a

Obtención del compuesto intermedio 3-cloro-2-fluor-6-metoxi-benzaldehído A una solución del 4-cloro-3-fluoranisol (10,2 g, 63,5 mmoles, Oakwood) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añade por goteo a -78ºC durante un período de 15 min la diisopropilamina de litio (42,3 ml, 1,8 M en THF, 76,2 mmoles). Se agita la mezcla a -78ºC durante 20 min más. Se le añade en una porción la N,N-dimetil-formamida (5,9 ml, 76,2 mmoles). Se agita la mezcla a -78ºC durante 10 min, se trata con ácido acético (15,6 g, 254 mmoles) y después se

5 le añade agua (80 ml). Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se concentra, obteniéndose el 3-cloro-2-fluor-6-metoxi-benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 10 g, 85%)

Ejemplo 25b

10 Obtención del compuesto intermedio 3-cloro-2-fluor-6-hidroxi-benzaldehído

A una solución del 3-cloro-2-fluor-6-metoxi-benzaldehído (10 g, 53,2 mmoles) en diclorometano (200 ml) se le añade

15 por goteo a -78ºC una solución (1 M) de BBr3 (159 ml, 159 mmoles) en diclorometano. Se calienta la mezcla gradualmente a temperatura ambiente, se agita durante 1 h y se trata con agua. Se extrae la mezcla con diclorometano, tres veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4, se concentran, formándose un residuo. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose el 3-cloro-2fluor-6-hidroxi-benzaldehído en forma de sólido marrón (rendimiento = 2,07 g, 22%)

20 Ejemplo 25c

Obtención del compuesto intermedio 4-(4-cloro-3-fluor-2-formil-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 3-cloro-2-fluor-6-hidroxibenzaldehído (2,07 g, 11,8 mmoles) con el 4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (3,51 g, 9,88 mmoles, ASTATECH) y K2CO3 en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el 4-(4-cloro-3-fluor-2-formil-fenoxi)-piperidina-1

30 carboxilato de tert-butilo en forma de aceite marrón (rendimiento = 3,75 g, 84%).

Ejemplo 25d

Obtención del compuesto intermedio 1-[6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-3-cloro-2-fluor-fenil]-3-trimetilsililoxi35 2-aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se emplea el 4-(4-cloro-3-fluor-2-formil-fenoxi)-piperidina-1carboxilato de tert-butilo (3,75 g, 10,5 mmoles) como material de partida en lugar del 4-(2-formil-4-yodofenoximetil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo para reaccionar con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,18 ml, 10,5 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,33 ml, 10,5 mmoles), trietilamina (1,9 ml, 13,6

5 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97 ml, 13,6 mmoles), obteniéndose el 1-[6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-3cloro-2-fluor-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 25e

10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-3-cloro-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e se hace reaccionar a 140ºC durante 6 h el E/Z-6-cloro-3-(3clorobencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 5b (1,63 g, 4,2 mmoles), con el 1-[6-(1-(tertbutoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-3-cloro-2-fluor-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (10,5 mmoles) en tolueno (50 ml), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-3-cloro-2

20 fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 1,13 g, 39%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H33Cl3FN3O5+ H [(M+H)+]: 688,1543; hallado: 688,1541.

Ejemplo 26a

25 Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-2-fluor-6-(4-piperidiniloxi)-fenil]-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-(tertbutoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-3-cloro-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica (1,0 g, 1,45 mmoles) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-2’-[3-cloro-2-fluor-6-(4-piperidiniloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona

35 racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,85 g, 100%).

Ejemplo 26b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-3-cloro-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H40 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica De manera similar al método descrito en el ejemplo 5a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-2-fluor6-(4-piperidiniloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (72,5 mg, 0,123

5 mmoles) con cloruro de acetilo (11,6 mg, 0,148 mmoles) y trietilamina en tetrahidrofurano anhidro, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-3-cloro-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 30 mg, 39%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H27Cl3FN3O4+ H [(M+H)+]: 630,1124; hallado: 630,1128.

10 Ejemplo 27

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-2-fluor6-(4-piperidiniloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (87,7 mg, 0,149 mmoles), obtenida en el ejemplo 26a, con el cloruro de dimetilcarbamilo (19,2 mg, 0,178 mmoles) y trimetilamina en

20 tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 51 mg, 52%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H30Cl3FN4O4+ H [(M+H)+]: 659,1390; hallado: 659,1392.

Ejemplo 28

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-6-(1-metilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-2-fluor-6-(4-piperidiniloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,17 mmoles), obtenida en el ejemplo 26a, en diclorometano (2 ml) se le añade la trietilamina (34,3 mg, 0,34 mmoles) y el isocianato de metilo (11,6 mg, 0,2 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se diluye la mezcla con diclorometano, se lava con

5 agua y salmuera, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-6-(1-metilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 23 mg, 21 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H28Cl3FN4O4+ H [(M+H)+]: 645,1233; hallado: 645,1232.

10 Ejemplo 29

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-metilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 28 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(4piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (40 mg, 0,063

20 mmoles), obtenida en el ejemplo 18a, con trietilamina e isocianato de metilo (4,3 mg, 0,076 mmoles), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-metilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 37 mg, 85%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H28BrCl2FN4O4+ H [(M+H)+]: 689,0728; hallado: 689,0732.

25 Ejemplo 30

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-yodofenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,15 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, con cloruro de dimetilcarbamilo (19,5 mg, 0,18 mmoles) y trimetilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-535 yodo-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 75 mg, 68%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H31Cl2IN4O4+ H [(M+H)+]: 733,0840; hallado: 733,0841.

Ejemplo 31a Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-yodo-2-[1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)

5 2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,15 g, 0,23 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, con el cloruro de 4-metilpiperazina-1-carbonilo (44,5 mg, 0,27 mmoles) y trimetilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-yodo-2-[1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de goma amarilla (rendimiento = 0,19 g, 99%).

10 Ejemplo 31 b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-{5-yodo-2-[1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,18 g 0,23 mmoles) con trimetilsilil-acetileno (0,23 g, 2,28 mmoles), CuI (5 mg), trietilamina (0,69 g, 6,8 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (16 mg, 0,023 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después se

20 trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5etinil-2-[1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido marrón (rendimiento = 0,12 g, 71%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C37H37Cl2N5O4+ H [(M+H)+]: 686,2296; hallado: 686,2295.

25 Ejemplo 32a

Obtención del compuesto intermedio metanosulfonato de tetrahidropiran-4-ilo A una solución del 4-hidroxitetrahidropirano (4,5 g, 44 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (90 ml) se le añaden a 0ºC la trietilamina (5,4 g, 53 mmoles) y el cloruro de metanosulfonilo (3,73 ml, 48 mmoles, Aldrich). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h, después a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se vierte la mezcla sobre agua, se extrae con diclorometano. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con MgSO4 y

5 se concentra, obteniéndose el metanosulfonato de tetrahidropiran-4-ilo en bruto, en forma de sólido blanco (rendimiento = 8 g, 100%). Una transformación similar se ha descrito en Suto, M.J. y col., en J. Med. Chem. 2484, 1991.

Ejemplo 32b

10 Obtención del compuesto intermedio 5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-yodosalicilaldehído (3 g, 12,1 mmoles) (Aldrich) con metanosulfonato de tetrahidropiran-4-ilo (4 g, 22 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilformamida, 15 obteniéndose el 5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 3,4 g, 85%).

Ejemplo 32c

20 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se emplea el 5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído (3,3 g, 10 mmoles) como material de partida en lugar del 4-(2-formil-4-yodo-fenoximetil)-piperidina-1-carboxilato de

25 tert-butilo para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (1 g, 13,6 mmoles), obteniéndose el 1-[5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

30 Ejemplo 32d

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

Se añade el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 5b (1,2 g, 3 mmoles), a una solución de 1-[5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,35 butadieno (10 mmoles) en tolueno (30 ml). Se calienta la mezcla reaccionante en atmósfera de nitrógeno a 140ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se concentra. Se diluye el residuo con diclorometano (10 ml) y después se le añade el ácido trifluoracético (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentra. Se neutraliza el residuo a pH 7 con una solución acuosa de NaHCO3. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca con MgSO4 y se

10 concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:CH2Cl2 = 1:1), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 1,5 g, 75%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H25Cl2IN2O4+ H [(M+H)+]: 663,0309; hallado: 663,0309.

15 Ejemplo 33a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’[5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (1,3 g, 1,97 mmoles) con trimetilsilil-acetileno (0,4 g, 3,94 mmoles), CuI (0,75 g, 3,94 mmoles), trietilamina (0,4 ml, 3,94 mmoles) y

25 diclorobis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,28 g, 0,39 mmoles), después se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,62 g, 56%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H26Cl2N2O4+ H [(M+H)+]: 561,1343; hallado: 561,1342.

30 Ejemplo 33b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(tetrahidro-piran-4iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,6 g) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la

5 (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco mate (0,177 g, 30%) (RO5236850-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco mate (0,176 g, 29%) (RO5236849-000).

10 Ejemplo 34a

Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-bromosalicilaldehído (3 g, 15 mmoles) (Aldrich) con metanosulfonato de tetrahidropiran-4-ilo (4 g, 22 mmoles), obtenido en el ejemplo 32a, y K2CO3 en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el 5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 2,86 g, 67%).

20 Ejemplo 34b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se emplea el 5-bromo-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-benzaldehído (2,86 g, 10 mmoles) como material de partida en lugar del 4-(2-formil-4-yodo-fenoximetil)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo para reaccionar con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10

30 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (1 g, 13,6 mmoles), obteniéndose el 1-[5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 34c 35

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar a 140ºC el E/Z-6-cloro-3-(3clorobencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 5b (1,0 g, 2,5 mmoles), con el 1-[5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (4 g, 10 mmoles) en tolueno y después se trata con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(tetrahidro

10 piran-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,76 g, 49%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H25BrCl2N2O4+ H [(M+H)+]: 615,0448; hallado: 615,0444.

Ejemplo 34d

15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3

20 clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,7 g) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido amarillo (0,208 g, 30%) (RO5249032-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-2’-[5-bromo-2(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido amarillo (0,21 g, 30%) (RO5249031-000).

25 Ejemplo 35a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[1-(1-pirrolidina-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se emplea el cloruro de 1-pirrolidinacarbonilo (26 mg, 0,195 mmoles) como material de partida en lugar del cloruro de acetilo para reaccionar con la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2(4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,16 mmoles), obtenida en el ejemplo 16a, y trietilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2

5 [1-(1-pirrolidina-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 54 mg, 82%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H33BrCl2N4O4+ H [(M+H)+]: 711,1135; hallado: 711,1133.

Ejemplo 35b

10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[1-(1-pirrolidina-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[1-(1-pirrolidina-carbonil)-4-piperidiniloxi]

15 fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (140 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[1-(1-pirrolidina-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (38 mg, 27%) (RO5221431-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-2’-{5-bromo-2-[1-(1-pirrolidina-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (37 mg, 26%)

20 (R05221430-000).

Ejemplo 36

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro25 [3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se emplea el cloruro de dimetilcarbamilo (25 mg, 0,234 mmoles) como material de partida en lugar del cloruro de acetilo para reaccionar con la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2

30 (4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,12 g, 0,195 mmoles), obtenida en el ejemplo 16a, y trietilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 87 mg, 65%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H31BrCl2N4O4+ H [(M+H)+]: 685,0979; hallado: 685,0975.

35 Ejemplo 37

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-etoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

40 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,15 g, 0,23 mmoles),

5 obtenida en el ejemplo 5a, con el cloroformiato de etilo (29,4 mg, 0,27 mmoles) y trimetilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-etoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,11 g, 65%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H30Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]: 734,0680; hallado: 734,0682.

10 Ejemplo 38

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-etoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,11 g, 0,179 mmoles), obtenida en el ejemplo 16a, con el cloroformiato de etilo (23,3 mg, 0,214 mmoles) y trietilamina en

20 tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-etoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 17 mg, 14%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H30BrCl2N3O5+H [(M+H)+): 686,0819; hallado: 686,0814.

Ejemplo 39

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-isobutiril-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (50 mg, 0,081 mmoles), obtenida en el ejemplo 16a, con el cloruro de isobutirilo (10 mg, 0,097 mmoles) y trietilamina en

5 tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-isobutiril-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 42 mg, 76%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H32BrCl2N3O4+ H [(M+H)+]: 684,1026; hallado: 684,1025.

10 Ejemplo 40

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-isopropoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,16 mmoles), obtenida en el ejemplo 16a, con el cloroformiato de isopropilo (0,19 ml, 0,196 mmoles) y trietilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-isopropoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’

20 (3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 27 mg, 24%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H32BrCl2N3O5+ H [(M+H)+]: 700,0975; hallado: 700,0972.

Ejemplo 41

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-isobutiril-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,15 g, 0,23 mmoles),

5 obtenida en el ejemplo 5a, con el cloruro de isobutirilo (29 mg, 0,27 mmoles) y trimetilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-isobutiril-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 91 mg, 54%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H32Cl2IN3O4+ H [(M+H)+]: 732,0888; hallado: 732,0892.

10 Ejemplo 42

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-isopropoxicarbonil-4-piperidiniloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,15 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, con el cloroformiato de isopropilo (0,15 ml, 0,15 mmoles) y trimetilamina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-isopropoxicarbonil-4piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo

20 (rendimiento = 54 mg, 48%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H32Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]: 748,0837; hallado: 748,0835.

Ejemplo 43

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{2-[1-(2-hidroxietil)-4-piperidiniloxi]-5-yodofenil}espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’

piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,15 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, en etanol (2 ml) se le añaden la

trietilamina (45,7 mg, 0,46 mmoles) y el 2-bromoetanol (42,4 mg, 0,345 mmoles) (Aldrich). Se calienta la mezcla

reaccionante a 80ºC durante 18 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se reparte el residuo entre

5 acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las

fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por

cromatografía (MeOH:EtOAc:NEt3 = 12:88:5), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{2-[1-(2

hidroxietil)-4-piperidiniloxi]-5-yodofenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido

blanco (rendimiento = 36 mg, 34%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H30Cl2IN3O4+ H [(M+H)+]: 706,0731; 10 hallado: 706,0729.

Ejemplo 44

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-metoxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-fenil]15 espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’

20 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,36 g, 0,54 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, en etanol (2 ml) se le añaden la trietilamina (0,15 ml, 1,08 mmoles) y bromoacetato de metilo (0,124 g, 0,81 mmoles) (Aldrich). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 2 h, después se enfría a temperatura ambiente. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía

25 (MeOH:EtOAc = 7:93), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-metoxicarbonilmetil-4piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,21 g, 53%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H30Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]: 734,0680; hallado: 734,0683.

30 Ejemplo 45

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-butoxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

35 De manera similar al método descrito en el ejemplo 44 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[5-yodo-2-(4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,32 g, 0,48 mmoles), obtenida en el ejemplo 5a, con el bromoacetato de tert-butilo (0,14 g, 0,72 mmoles) y trietilamina en etanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-butoxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)

40 espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,25 g, 67%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H36Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]: 776,1150; hallado: 776,1147.

Ejemplo 46

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-hidroxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-butoxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,22 g, 0,28 mmoles) en diclorometano (2 ml) se

10 le añade el ácido trifluoracético (2 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h y se concentra. Se tritura el residuo con diclorometano y hexanos, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[2-(1-hidroxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sal trifluoracetato: sólido amarillo (rendimiento = 0,18 g); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H28Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]: 720,0524; hallado: 720,0525.

15 Ejemplo 47a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-carbamoilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodofenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-hidroxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo

fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (50 mg, 0,069 mmoles) en N,N-dimetilformamida

anhidra (2 ml) se le añaden el EDCI (26,5 mg, 0,139 mmoles), HOBT (18,8 mg, 0,139 mmoles), diisopropiletilamina 25 (35,9 mg, 0,278 mmoles), NH4Cl (7,4 mg, 0,278 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 1 h,

después se enfría a temperatura ambiente. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase

orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se

secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (MeOH:EtOAc = 8:92), obteniéndose la

(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-carbamoilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’30 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 25,6 mg, 51 %) EM-HR (ES+) m/z

calculado para el C31H29Cl2IN4O4+ H [(M+H)+]: 719,0684; hallado: 719,0690.

Ejemplo 47b

35 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-carbamoilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodofenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-carbamoilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,3 g) se efectúa por SFC quiral,

5 obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-carbamoilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (83 mg, 28%) (RO5236850-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(1-carbamoilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (88 mg, 29%) (RO5249057-000).

10 Ejemplo 48a

Obtención del compuesto intermedio (S)-3-metanosulfoniloxi-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo

15 A una solución de la (S)-1-tert-butoxicarbonil-3-hidroxipirrolidina (7,7 g, 41 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (130 ml) se le añaden a 0ºC la trietilamina (10,4 g, 103 mmoles) y el cloruro de metanosulfonilo (8 g, 70 mmoles, Aldrich). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h, después a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se vierte la mezcla sobre agua, se extrae con diclorometano. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca

20 con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el (S)-3-metanosulfoniloxi-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo en bruto, en forma de aceite amarillo (rendimiento = 11 g, 100%).

Ejemplo 48b

25 Obtención del compuesto intermedio (R/S)-3-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-bromosalicilaldehído (3,6 g, 18 30 mmoles) (Aldrich) con el (S)-3-metanosulfoniloxi-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (5,3 g, 20 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el (R/S)-3-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite anaranjado (rendimiento = 3,6 g, 54%).

Ejemplo 48c

Obtención del compuesto intermedio (R/S)-1-[5-bromo-2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi2-aza-1,3-butadieno

10 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se emplea el (R/S)-3-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo (2,7 g, 7,4 mmoles) como material de partida en lugar del 4-(2-formil-4-yodofenoximetil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo para reaccionar con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,2 g, 7,4 mmoles), nbutil-litio (2,5 M, 3 ml, 7,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (0,8 g, 7,4 mmoles), trietilamina (1 g, 10 mmoles) y cloruro

15 de acetilo (0,79 g, 10 mmoles), obteniéndose el (R/S)-1-[5-bromo-2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 48d

20 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e se hace reaccionar a 140ºC durante 6 h el E/Z-6-cloro-3-(3clorobencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 5b (0,6 g, 1,5 mmoles), con el (R/S)-1-[5-bromo-2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (7,4 mmoles) en tolueno (30 ml), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate

30 (rendimiento = 0,5 g, 48%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H32BrCl2N3O5+ H [(M+H)+]: 700,0975; hallado: 700,0973.

Ejemplo 49a

35 Obtención del compuesto intermedio (R/S)-3-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-yodosalicilaldehído (5 g, 20 mmoles) (Aldrich) con el (S)-3-metanosulfoniloxi-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (7 g, 26 mmoles), obtenido en el 5 ejemplo 48a, y K2CO3 en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el (R/S)-3-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca (rendimiento = 5 g, 60%).

Ejemplo 49b

10 Obtención del compuesto intermedio (R/S)-1-[2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-5-yodofenil]-3-trimetilsililoxi-2aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se emplea el (R/S)-3-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-pirrolidina-1

15 carboxilato de tert-butilo (4,2 g, 10 mmoles) como material de partida en lugar del 4-(2-formil-4-yodo-fenoximetil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo para reaccionar con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), nbutil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (1 g, 13,6 mmoles), obteniéndose el (R/S)-1-[2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-5-yodo-fenil]3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin

20 más purificación.

Ejemplo 49c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)25 espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e se hace reaccionar a 140ºC durante 4 h el E/Z-6-cloro-3-(3

30 clorobencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 5b (1,1 g, 2,8 mmoles), con el (R/S)-1-[2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-5-yodo-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (5,3 g, 10 mmoles) en tolueno (30 ml), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6

cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,5 g, 48%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H32Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]: 748,0837; hallado: 748,0837 Ejemplo 50a Obtención del compuesto intermedio 4-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-benzoato de metilo

A una solución de la 5-bromo-2-fluorbenzaldehído (4,04 g, 20 mmoles) (Alfa) en N,N-dimetilacetamida (30 ml) se le añaden el K2CO3 anhidro (2,76 g, 20 mmoles) y 4-hidroxibenzoato de metilo (3,1 g, 20 mmoles, Aldrich). Se calienta

10 la mezcla reaccionante a 170ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con MgSO4, se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:8 y después 1:4), obteniéndose el 4-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-benzoato de metilo en forma de sólido blanco (rendimiento = 6,4 g, 95%).

15 Se han descrito transformaciones similares en Marsh, G. y col., en Eur. J. Org. Chem. 2566-2576, 2003. Se aplican estos procedimientos con ligeras modificaciones.

Ejemplo 50b

20 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno

25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 4-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-benzoato de metilo (5 g, 15 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,4 g, 15 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 6 ml, 15 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,6 g, 15 mmoles), trietilamina (2 g, 20 mmoles) y cloruro de acetilo (1,5 g, 15 mmoles), obteniéndose el 1-[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto,

30 en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 50c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol35 3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (1,1 g, 2,8 mmoles), con el 1-[5-bromo-2

5 (4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (6,6 g, 15 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 1,2 g, 64%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H23BrCl2N2O5+ H [(M+H)+]: 665,0240; hallado: 665,0238.

10 Ejemplo 50d

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (79 mg) se efectúa por SFC quiral,

20 obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (26 mg, 33%) (RO5224517-000) y la (2’S,3S, 4’R)-2’[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (27 mg, 34%) (RO5224528-000).

25 Ejemplo 51a

Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-(4-metoxi-fenoxi)-benzaldehído

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-bromo-2-fluorbenzaldehído (2,1 g, 10 mmoles) (Alfa) con el 4-metoxifenol (1,24 g, 10 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 5bromo-2-(4-metoxi-fenoxi)-benzaldehído en forma de sólido blanco (rendimiento = 3,1 g, 92%).

Ejemplo 51b Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-bromo-2-(4-metoxi-fenoxi)benzaldehído (3,1 g, 10 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g,

10 13,6 mmoles), obteniéndose el 1-[5-bromo-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 51c

15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (0,6 g, 1,5 mmoles), con el 1-[5-bromo-2(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (4,2 g, 10 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento =

25 0,61 g, 64%). EM (ES+)(ES+) m/z calculado para el C31H23BrCl2N2O4+ H [(M+H)+]: 637,0291; hallado: 637,0289.

Ejemplo 52a

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-bromo-2-fluorbenzaldehído (2,1 g, 10 mmoles) (Alfa) con el 2,5-dimetilfenol (1,4 g, 11 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 5bromo-2-(2,5-dimetil-fenoxi)-benzaldehído en forma de aceite anaranjado (rendimiento = 3 g, 98%).

35 Ejemplo 52b Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(2,5-dimetil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-bromo-2-(2,5-dimetil-fenoxi)benzaldehído (1,6 g, 5 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (0,8 g, 5 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 2 ml, 5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (0,55 g, 10 mmoles), trietilamina (0,7 g, 7 mmoles) y cloruro de acetilo (0,5 g, 7

10 mmoles), obteniéndose el 1-[5-bromo-2-(2,5-dimetil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 52c

15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2,5-dimetil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (0,3 g, 0,77 mmoles), con el 1-[5-bromo2-(2,5-dimetil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,2 g, 5 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2,5-dimetil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento =

25 0,38 g, 78%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H25BrCl2N2O3+ H [(M+H)+]: 635,0499; hallado: 635,0498.

Ejemplo 53a

Obtención del compuesto intermedio 4-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metoxi-benzoato de metilo 30

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-bromo-2-fluorbenzaldehído (4,1 g, 20 mmoles) (Alfa) con el vanillato de metilo (3,64 g, 20 mmoles)(Aldrich) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 4-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metoxi-benzoato de metilo en forma de sólido blanco (rendimiento = 3,1 g, 92%).

5 Ejemplo 53b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 4-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metoxibenzoato de metilo (3,7 g, 10 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M,

15 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 10 mmoles), obteniéndose el 1-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 53c

20 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (1,0 g, 2,56 mmoles), con el 1-[5-bromo2-(2-metoxi-4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (4,8 g, 10 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-metoxi-4

30 metoxicarbonilfenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,65 g, 36%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H25BrCl2N2O6+ H [(M+H)+]: 695,0346; hallado: 695,0346.

Ejemplo 54

35 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-hidroxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H

indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, obtenida en el ejemplo 50c (0,8 g, 1,2 mmoles), en tetrahidrofurano

5 (20 ml) se le añade una solución acuosa (1 M) de NaOH (10 ml, 10 mmoles) y metanol (10 ml). Se agita la mezcla

reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h, se acidifica a pH 2 con una solución acuosa concentrada de HCl.

Se concentra la mezcla, se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua,

salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-hidroxicarbonilfenoxi)

fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco 10 (rendimiento = 0,6 g, 74%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H21BrCl2N2O5+ H [(M+H)+]: 651,0084; hallado:

651,0083.

Ejemplo 55a

15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-fluorcarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

20 A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-hidroxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,18 g, 0,28 mmoles) en diclorometano (50 ml) se le añaden a 0ºC el fluoruro de cianurilo (120 mg, 0,88 mmoles) (Alfa) y piridina (100 mg, 1,3 mmoles). Se agita la mezcla a 0ºC durante 2 h, se reparte la mezcla entre H2O y diclorometano. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)

25 2’-[5-bromo-2-(4-fluorcarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de espuma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación (rendimiento: 0,18 g, 98%).

Ejemplo 55b

30 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilcarbamoil)-fenoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-fluorcarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,18 g, 0,28 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añaden el 2-amino-25 metil-propan-1-ol (0,2 g, 2,24 mmoles), N-metilmorfolina (0,2 g, 2 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (3 mg, 0,025 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante en atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante 1 h, después se enfría a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa 1 N de HCl y H2O. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (MeOH:EtOAc = 1:19), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilcarbamoil)-fenoxi]

10 fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 84 mg, 42%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C35H30BrCl2N3O5+ H [(M+H)+]: 722,0819; hallado: 722,0815.

Ejemplo 56

15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-fenoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 55b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4fluorcarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,18 g, 0,28 mmoles) con N-(2-aminoetil)pirrolidina (0,4 g, 3,5 mmoles), N-metilmorfolina y 4-dimetilaminopiridina en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-fenoxi]-fenil}-6-cloro

25 4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,17 g, 83%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C37H33BrCl2N4O4+H [(M+H)+]: 747,1135; hallado: 747,1133.

Ejemplo 57

30 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-carbamoil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica Se agita a temperatura ambiente durante 18 h la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-fluorcarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,14 g, 0,21 mmoles), obtenida en el ejemplo

5 55a, en una solución metanólica de amoníaco (7 N, 10 ml). Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:MeOH = 19:1), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-carbamoil-fenoxi)fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,11 g, 80%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H22BrCl2N3O4+H [(M+H)+]: 650,0244; hallado: 650,0246.

10 Ejemplo 58a

Obtención del compuesto intermedio 4-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-cloro-benzoato de metilo

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-bromo-2-fluorbenzaldehído (4,1 g, 20 mmoles) (Alfa) con el 3-cloro-4-hidroxibenzoato de metilo (4 g, 21 mmoles)(Lancaster) y K2CO3 en N,Ndimetilacetamida, obteniéndose el 4-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-cloro-benzoato de metilo en forma de sólido blanco

20 mate (rendimiento = 3,7 g, 50%).

Ejemplo 58b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(2-cloro-4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,325 butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 4-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-clorobenzoato de metilo (3,7 g, 10 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M,

30 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13,6 mmoles), obteniéndose el 1-[5-bromo-2-(2-cloro-4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 58c 35

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-cloro-4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2

5 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1 b (0,6 g, 1,53 mmoles), con el 1-[5-bromo2-(2-metoxi-4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (4,6 g, 9,5 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-cloro-4metoxicarbonilfenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,6 g, 56%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H22BrCl3N2O5+ H [(M+H)+]:

10 698,9851; hallado: 698,9845.

Ejemplo 59a

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-cloro-2-fluorbenzaldehído (4,2 g, 26 mmoles) (Alfa) con el 4-hidroxibenzoato de metilo (4 g, 28 mmoles) (Aldrich) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 4-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-benzoato de metilo en forma de sólido blanco (rendimiento = 6,1 g, 80%).

20 Ejemplo 59b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-cloro-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno

25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 4-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-benzoato de metilo (2,9 g, 10 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 10 mmoles), obteniéndose el 1-[5-cloro-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto,

30 en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 59c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (1,0 g, 2,56 mmoles), con el 1-[5-cloro-2(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (4 g, 9,9 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)10 fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 1,2 g, 75%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H23Cl3N2O5+ H [(M+H)+]: 621,0746; hallado: 621,0744.

Ejemplo 60a 15 Obtención del compuesto intermedio 4-(2-hidroxi-etoxi)-fenol

20 A una solución del ácido 4-hidroxifenoxiacético (4,9 g, 29 mmoles) (Aldrich) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se le añade por goteo a 0ºC el borano en tetrahidrofurano (1 M, 90 ml, 90 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo (4,2 g, 94%).

25 Ejemplo 60b

Obtención del compuesto intermedio 4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenol

A una solución del 4-(2-hidroxi-etoxi)-fenol (4,2 g, 27 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (30 ml) se le añaden a 0ºC el imidazol (2,1 g, 31 mmoles) y el tert-butildimetilclorosilano (4 g, 27 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se

35 extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:4), obteniéndose el 4-[2(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenol en forma de aceite incoloro (5,1 g, 70%).

Ejemplo 60c 40 Obtención del compuesto intermedio 2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodo-benzaldehído 70

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar a 170ºC durante 0,5 h el 2-fluor-5yodobenzaldehído (2,5 g, 10 mmoles) (Aldrich) con el 4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenol (2,7 g, 10 mmoles) 5 y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodo-benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 3,8 g, 98%).

Ejemplo 60d

10 Obtención del compuesto intermedio 2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}-5-yodo-benzaldehído

De manera similar al método descrito en el ejemplo 60b se hace reaccionar el 2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodo

15 benzaldehído (3,8 g, 9,8 mmoles) con el tert-butildimetilclorosilano (1,8 g, 12 mmoles) y el imidazol en N,Ndimetilformamida, obteniéndose el 2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}-5-yodo-benzaldehído en forma de sólido blanco (rendimiento = 4,7 g, 95%).

Ejemplo 60e

20 Obtención del compuesto intermedio 1-{2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}-5-yodo-fenil}-3-trimetilsililoxi2-aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)etoxi]-fenoxi}-5-yodo-benzaldehído (4,7 g, 9,4 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), nbutil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13,6 mmoles) y

30 cloruro de acetilo (1,0 g, 10 mmoles), obteniéndose el 1-{2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}-5-yodofenil}-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 60f Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodo-fenil}espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2

5 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (1,0 g, 2,56 mmoles), con el 1-{2-{4-[2(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}-5-yodo-fenil}-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (5 g, 8,2 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-{2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodofenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,9 g, 49%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H25Cl2IN2O5+ H

10 [(M+H)+]: 715,0258; hallado: 715,0258.

Ejemplo 60g

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodo-fenil}espiro[3H-indol15 3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{2-[4-(2-hidroxietoxi)-fenoxi]-5

20 yodo-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (220 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodofenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido amarillo (93 mg, 42%) (RO5250875-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-12-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodo-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido amarillo (87 mg, 40%) (RO5250874-000).

25 Ejemplo 61a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 2 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’{2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodo-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,9 g, 1,26

5 mmoles) con el trimetilsilil-acetileno (0,25 g, 2,5 mmoles), CuI (0,48 g, 2,5 mmoles), trietilamina (0,25 g, 2,5 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,18 g, 0,025 mmoles) en tetrahidrofurano y después se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[4-(2-hidroxietoxi)fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,58 g, 75%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H26Cl2N2O5+ H [(M+H)+]: 613,1292; hallado: 613,1289.

10 Ejemplo 61b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (550 mg) se efectúa por SFC quiral,

20 obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco mate (195 mg, 36%) (RO5246718-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral en forma de sólido blanco mate (183 mg,30%) (RO5246719-000).

25 Ejemplo 62a

Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-benzaldehído De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar a 170ºC durante 0,5 h el 5-cloro-2fluorbenzaldehído (1,2 g, 7,6 mmoles) (Aldrich) con el 4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenol (2,1 g, 7,8 mmoles), obtenida en el ejemplo 60b, y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 5-cloro-2-[4-(2-hidroxietoxi)-fenoxi]-benzaldehído en forma de aceite incoloro (rendimiento = 1,68 g, 75%).

Ejemplo 62b

Obtención del compuesto intermedio 2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}-5-cloro-benzaldehído

De manera similar al método descrito en el ejemplo 60b se hace reaccionar el 5-cloro-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]benzaldehído (1,68 g, 5,7 mmoles) con el tert-butildimetilclorosilano (1,3 g, 8,6 mmoles) y el imidazol en N,Ndimetilformamida, obteniéndose el 2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}-5-cloro-benzaldehído en forma de

15 sólido blanco (rendimiento = 2,1 g, 90%).

Ejemplo 62c

Obtención del compuesto intermedio 1-{2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}-5-cloro-fenil}-3-trimetilsililoxi20 2-aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)etoxi]-fenoxi]-5-cloro-benzaldehído (2,1 g, 5,1 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (0,8 g, 5 mmoles), n

25 butil-litio (2,5 M, 2 ml, 5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (0,55 g, 5 mmoles), trietilamina (0,68 g, 6,8 mmoles) y cloruro de acetilo (0,5 g, 6,8 mmoles), obteniéndose el 1-{2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}-5-clorofenil}-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

30 Ejemplo 62d

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-{5-cloro-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (0,4 g, 1,03 mmoles), con el 1-{2-{4-[2

5 (tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}-5-cloro-fenil}-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,5 g, 4,8 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-{5-cloro-2-[4(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,36 g, 57%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H25Cl3N2O5+ H [(M+H)+]: 623,0902; hallado: 623,0900.

10 Ejemplo 62e

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-{5-cloro-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (200 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-{5-cloro-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido amarillo (84 mg, 42%) (RO5249565-000) y la (2’S, 3S, 4’R)

20 6-cloro-2’-{5-cloro-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido amarillo (77 mg, 39%) (RO5249599-000).

Ejemplo 63a

25 Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-(2,6-dimetil-piridin-4-iloxi)-benzaldehído

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-bromo-2-fluorbenzaldehído (4,1 g, 30 20 mmoles) (Alfa) con la 2,6-dimetil-4-hidroxipiridina (2,5 g, 20 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 5-bromo-2-(2,6-dimetil-piridin-4-iloxi)-benzaldehído en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 6 g, 98%).

Ejemplo 63b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(2,6-dimetil-piridin-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-bromo-2-(2,6-dimetil-piridin-4-iloxi)

10 benzaldehído (3,1 g, 10 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13,6 mmoles), obteniéndose el 1-[5-bromo-2-(2,6-dimetil-piridin-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

15 Ejemplo 63c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2,6-dimetil-4-piridiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (1,0 g, 2,56 mmoles), con el 1-[5-bromo2-(2,6-dimetil-piridin-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (4,2 g, 10 mmoles) en tolueno y después con

25 ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2,6-dimetil-4-piridiniloxi)-fenil]-6cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,99 g, 61 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H24BrCl2N3O3+ H [(M+H)+]: 636,0451; hallado: 636,0454.

Ejemplo 64a

30 Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-2-yodo-benzaldehído

35 A una solución del ácido 5-cloro-2-yodobenzoico (4,92 g, 17 mmoles) (TRANS) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se le añade por goteo a 0ºC el borano en tetrahidrofurano (1 M, 34 ml, 34 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua.

Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose un aceite incoloro. Se disuelve el aceite en 1,2-dicloroetano (50 ml) y se le añade MnO2 activado (15 g). Se calienta la mezcla a reflujo durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado y se purifica por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:8), obteniéndose el 5-cloro-2-yodo

5 benzaldehído en forma de sólido blanco (rendimiento = 5,5 g, 25%).

Ejemplo 64b

Obtención del compuesto intermedio 1-(5-cloro-2-yodofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno 10

De manera similar al método descrito en el ejemplo 5d se emplea el 5-cloro-2-yodobenzaldehído, obtenido en el ejemplo 23a (3,97 g, 15 mmoles), como material de partida en lugar del 2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5

15 yodobenzaldehído para reaccionar con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,4 g, 15 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 6 ml, 15 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,6 g, 15 mmoles), trietilamina (2 g, 20 mmoles) y cloruro de acetilo (1,5 g, 20 mmoles), obteniéndose el 1-(5-cloro-2-yodofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

20 Ejemplo 64c

Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-cloro-2-yodofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 7b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (2 g, 5,6 mmoles), con el 1-(5-cloro-2yodofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, obtenido en el ejemplo 23b (5,6 g, 15 mmoles), en tolueno y

30 después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5cloro-2-yodofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 2,1 g, 63%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H16Cl3IN2O2+ H [(M+H)+]: 596,9395; hallado: 596,9393.

Ejemplo 64d

35 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(5-cloro-2-imidazol-1-il-fenil)-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-cloro-2-yodofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica (0,3 g, 0,5 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) se le añaden el Cs2CO3 (1,2 g, 5 4 mmoles) (Aldrich), CuI (95 mg, 0,5 mmoles) (Aldrich), N,N,N’,N’-tetrametiletilenodiamina (0,2 ml, 2 mmoles) e imidazol (80 mg, 1 mmol). Se calienta la mezcla en atmósfera de nitrógeno a 170ºC durante 0,5 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:MeOH = 9:1), obteniéndose un producto en bruto (997

10 mg), que se sigue purificando por HPLC-RP, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(5-cloro-2-imidazol-1-il-fenil)4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 16 mg); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H19Cl3N4O2+ H [(M+H)+]: 537,0647; hallado: 537,0646.

Ejemplo 65a

15 Obtención del compuesto intermedio 4-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-benzonitrilo

20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 2-fluor-5-yodobenzaldehído (2 g, 8 mmoles) (Aldrich) con el 4-cianofenol (1,43 g, 12 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 4-(2formil-4-yodo-fenoxi)-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 1,9 g, 70,4%).

Ejemplo 65b

25 Obtención del compuesto intermedio 1-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-yodo-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 4-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-benzonitrilo (1,9 g, 5,44 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,13 ml, 5,44 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 2,18 ml, 5,45 mmoles), cloruro de trimetilsililo (0,69 ml, 5,44 mmoles), trietilamina (0,98 ml, 7,07 mmoles) y cloruro de acetilo (0,66 ml, 7,07 mmoles), obteniéndose el 1-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-yodofenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 65c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (0,85 g, 2,18 mmoles), con el 1-[2-(4ciano-fenoxi)-5-yodofenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (5,44 mmoles) en tolueno y después con ácido

10 trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-yodofenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,8 g, 54%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H20Cl2IN3O3+ H [(M+H)+]: 679,9999; hallado: 679,9999.

Ejemplo 65d

15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

20 La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-cianofenoxi)-5-yodofenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (500 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral en forma de sólido blanco (0,23 g, 46%) (RO5249341-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’[2-(4-ciano-fenoxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (0,21

25 g, 42%) (RO5249340-000).

Ejemplo 66a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’30 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,65 g, 0,96 mmoles) con el trimetilsilil-acetileno (0,94 g, 9,6 mmoles), CuI (10 mg), trietilamina (2,89 g, 28,7 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (53,6 mg, 0,077 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después se trata con

5 una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-cianofenoxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,285 g, 51 %); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H21Cl2N3O3+ H [(M+H)+]: 578,1033; hallado: 578,1030.

10 Ejemplo 66b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

15 La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-cianofenoxi)-5-etinilfenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (260 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (98 mg, 38%) (RO5249051-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4

20 ciano-fenoxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (102 mg, 39%) (RO5249050-000).

Ejemplo 67a

25 Obtención del compuesto intermedio 5-yodo-2-(4-metoxi-fenoxi)-benzaldehído

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 2-fluor-5-yodobenzaldehído (1,2 g, 4,8 mmoles) (Aldrich) con el 4-metoxifenol (0,71 g, 5,76 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 530 yodo-2-(4-metoxi-fenoxi)-benzaldehído en forma de aceite amarillo (rendimiento = 1,12 g, 66%).

Ejemplo 67b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-yodo-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno 35

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-yodo-2-(4-metoxi-fenoxi)benzaldehído (1,12 g, 3,16 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (0,66 ml, 3,16 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 1,26 ml, 3,16 mmoles), cloruro de trimetilsililo (0,4 ml, 3,16 mmoles), trietilamina (0,57 ml, 4,1 mmoles) y cloruro de acetilo (0,39 ml, 4,1 mmoles), obteniéndose el 1-[5-yodo-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3

5 butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 67c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’10 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2

15 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (0,49 g, 1,26 mmoles), con el 1-[5-yodo2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (3,16 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-metoxifenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,35 g, 41 %); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H23Cl2IN2O4+ H [(M+H)+]: 685,0153; hallado: 685,0155.

20 Ejemplo 68a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[5-yodo-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,29 g, 0,42 mmoles) con el trimetilsilil-acetileno (0,41 g, 4,2 mmoles), CuI (5 mg), trietilamina (1,76 ml, 12,7 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (23,4 mg, 0,034 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después se trata con 30 una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,15 g, 61 %) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H24Cl2N2O4+ H [(M+H)+]: 583,1186; hallado: 583,1187.

Ejemplo 68b

35 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4-metoxi-fenoxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (500 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la

5 (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (0,24 g, 48%) (R05249052-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (0,24 g, 48%) (R05249053-000).

10 Ejemplo 69a

Obtención del compuesto intermedio 4-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-benzoato de metilo

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 2-fluor-5-yodobenzaldehído (3,6 g, 14,4 mmoles) (Aldrich) con el 4-hidroxibenzoato de metilo (2,62 g, 17,3 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 4-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-benzoato de metilo en forma de aceite amarillo (rendimiento = 3,8 g, 69%).

20 Ejemplo 69b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-yodo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno

25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 4-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-benzoato de metilo (3,8 g, 9,94 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,06 ml, 9,94 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 3,97 ml, 9,94 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,26 ml, 9,94 mmoles), trietilamina (1,79 ml, 12,9 mmoles) y cloruro de acetilo (1,22 ml, 12,9 mmoles), obteniéndose el 1-[5-yodo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3

30 butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 69c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (1,55 g, 3,98 mmoles), con el 1-[5-yodo2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (9,94 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4

10 metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 1,5 g, 53%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H23Cl2IN2O5+ H [(M+H)+]: 713,0102; hallado: 713,0102.

Ejemplo 70

15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[5-yodo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,45 g, 0,63 mmoles) con el trimetilsilil-acetileno (0,45 g, 6,3 mmoles), CuI (3 mg), trietilamina (2,63 ml, 18,9 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (35,3 mg, 0,05 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después se trata con

25 una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,28 g, 73%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H24Cl2N2O5+ H [(M+H)+]: 611,1135; hallado: 611,1134.

30 Ejemplo 71

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-hidroxicarbonil-fenoxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica De manera similar al método descrito en el ejemplo 54 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[5-etinil-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,68 g, 0,95

5 mmoles) con una solución acuosa de LiOH (0,41 g, 9,5 mmoles) en tetrahidrofurano y metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-hidroxicarbonil-fenoxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,5 g,75%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H21Cl2IN2O5+ H [(M+H)+]: 698,9945; hallado: 698,9941.

10 Ejemplo 72a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-carbamoil-fenoxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 47a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[2-(4-hidroxicarbonil-fenoxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,4 g, 0,57 mmoles) con el EDCI (0,22 g, 1,14 mmoles), HOBT (0,154 g, 1,14 mmoles), diisopropiletilamina (0,29 g, 2,28

20 mmoles), NH4Cl (60 mg, 1,14 mmoles) en N,N-dimetilformamida, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-carbamoilfenoxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,35 g, 88%)

Ejemplo 72b

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-carbamoil-fenoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-carbamoilfenoxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,35 g, 0,5 mmoles) con el trimetilsilil-acetileno (0,49 g, 5 mmoles), CuI (3 mg), trietilamina (1,52 ml, 15 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (28 mg, 0,04 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después se trata con

5 una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-carbamoil-fenoxi)-5-etinil-fenil]-6cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,25 g, 84%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H23Cl2N3O4+ H [(M+H)+]: 596,1139; hallado: 596,1135.

10 Ejemplo 72c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-carbamoil-fenoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-carbamoil-fenoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (300 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-carbamoil-fenoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]

20 2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco mate (111 mg, 37%) (RO5247924-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(4carbamoil-fenoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco mate (112 mg, 37%) (RO5247926-000).

Ejemplo 73a

25 Obtención del compuesto intermedio 2-(2,6-dimetil-piridin-4-iloxi)-5-yodo-benzaldehído

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 2-fluor-5-yodobenzaldehído (2 g, 8

30 mmoles) (Aldrich) con la 2,6-dimetil-4-hidroxipiridina (1,08 g, 8,8 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 2-(2,6-dimetil-piridin-4-iloxi)-5-yodo-benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 2,63 g, 92%).

Ejemplo 73b

35 Obtención del compuesto intermedio 1-[2-(2,6-dimetil-piridin-4-iloxi)-5-yodo-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 2-(2,6-dimetil-piridin-4-iloxi)-5-yodobenzaldehído (2,63 g, 7,4 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,55 ml, 7,4 mmoles), n-butil-litio (2,5 M,

5 2,98 ml, 7,4 mmoles), cloruro de trimetilsililo (0,945 ml, 7,4 mmoles), trietilamina (1,34 ml, 9,7 mmoles) y cloruro de acetilo (0,68 ml, 9,7 mmoles), obteniéndose el 1-[2-(2,6-dimetil-piridin-4-iloxi)-5-yodo-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 73c

10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2,6-dimetil-4-piridiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (1,15 g, 2,96 mmoles), con el 1-[2-(2,6dimetil-piridin-4-iloxi)-5-yodo-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (7,4 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2,6-dimetil-4

20 piridiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,8 g, 39%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H24Cl2IN3O3+ H [(M+H)+]: 684,0312; hallado: 684,0315.

Ejemplo 74

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2,6-dimetil-4-piridiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-[2-(2,6-dimetil-4-piridiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,62 g, 0,9 mmoles) con el trimetilsilil-acetileno (0,89 g, 9 mmoles), CuI (5 mg), trietilamina (2,74 g, 27 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (50,7 mg, 0,07 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después se trata con una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2,6-dimetil-4piridiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo pálido (rendimiento = 0,28 g, 53%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H25Cl2N3O3+ H [(M+H)+]: 582,1346; hallado:

5 582,1346.

Ejemplo 75a

Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-(4-fluor-fenoxi)-benzaldehído 10

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-bromo-2-fluorbenzaldehído (4,1 g, 20 mmoles) (Alfa) con el 4-fluorfenol (2,5 g, 22 mmoles)(Aldrich) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 15 5-bromo-2-(4-fluor-fenoxi)-benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 5,8 g, 97%).

Ejemplo 75b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno 20

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-bromo-2-(4-fluor-fenoxi)benzaldehído (5,8 g, 20 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (4,1 ml, 20 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 8 ml,

25 20 mmoles), cloruro de trimetilsililo (2,5 ml, 20 mmoles), trietilamina (3,55 ml, 25 mmoles) y cloruro de acetilo (1,8 ml, 25,5 mmoles), obteniéndose el 1-[5-bromo-2-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 75c

30 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (3,1 g, 7,8 mmoles), con el 1-[5-bromo-2(4-fluor-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (20 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético

5 en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,67 g, 14%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H20BrCl2FN2O3+ H [(M+H)+]: 625,0091; hallado: 625,0094.

Ejemplo 76a

10 Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-benzaldehído

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-bromo-2-fluorbenzaldehído (2,1 g, 11 mmoles) (Alfa) con el 4-trifluormetilfenol (1,9 g, 12 mmoles)(Aldrich) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 5-bromo-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 2,47 g, 68%).

20 Ejemplo 76b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno

25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-bromo-2-(4-trifluormetil-fenoxi)benzaldehído (2,47 g, 7 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,5 ml, 7 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 2,9 ml, 7 mmoles), cloruro de trimetilsililo (0,9 ml, 7 mmoles), trietilamina (1,3 ml, 9 mmoles) y cloruro de acetilo (0,5 ml, 9 mmoles), obteniéndose el 1-[5-bromo-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto,

30 en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 76c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’35 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (1,1 g, 2,8 mmoles), con el 1-[5-bromo-2

5 (4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (7 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,3 g, 16%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H20BrCl2F3N2O3+ H [(M+H)+]: 675,0059; hallado: 675,0060.

10 Ejemplo 77a

Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-benzaldehído

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-cloro-2-fluorbenzaldehído (0,88 g, 5,6 mmoles) (Beta Pharma) con el 4-trifluormetilfenol (1 g, 6,6 mmoles)(Aldrich) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 5-cloro-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,98 g, 58%).

20 Ejemplo 77b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-cloro-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-cloro-2-(4-trifluormetil-fenoxi)benzaldehído (0,98 g, 3,3 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (0,67 ml, 3,3 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 1,3 ml, 3,3 mmoles), cloruro de trimetilsililo (0,41 ml, 3,3 mmoles), trietilamina (0,59 ml, 4,2 mmoles) y cloruro de

30 acetilo (0,3 ml, 4,2 mmoles), obteniéndose el 1-[5-cloro-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 77c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (0,5 g, 1,3 mmoles), con el 1-[5-cloro-2(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (3,3 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(4-trifluormetil

10 fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,22 g, 27%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H20Cl3F3N2O3+ H [(M+H)+]: 631,0565; hallado: 631,0568.

Ejemplo 78a

15 Obtención del compuesto intermedio 3-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-benzonitrilo

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-bromo-2-fluorbenzaldehído (2,2 g, 20 11 mmoles) (Alfa) con el 3-cianofenol (1,4 g, 12 mmoles)(Aldrich) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 3-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-benzonitrilo en forma de sólido marrón (rendimiento = 3 g, 100%).

Ejemplo 78b

25 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(3-ciano-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 3-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-benzonitrilo

30 (3 g, 10 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,1 ml, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,3 ml, 10 mmoles), trietilamina (1,8 ml, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (0,92 ml, 13 mmoles), obteniéndose el 1-[5-bromo-2-(3-ciano-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 78c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(3-ciano-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (1,55 g, 4 mmoles), con el 1-[5-bromo-2

10 (3-ciano-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (10 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(3-ciano-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,4 g, 16%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H20BrCl2N3O3+ H [(M+H)+]: 632,0138; hallado: 632,0140.

15 Ejemplo 79a

Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-[4-(3-hidroxi-propil)-fenoxi]-benzaldehído

20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-bromo-2-fluorbenzaldehído (5,5 g, 27 mmoles) (Alfa) con el 3-(4-hidroxifenil)-1-propanol (4,5 g, 30 mmoles)(Aldrich) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 5-bromo-2-[4-(3-hidroxi-propil)-fenoxi]-benzaldehído en forma de aceite marrón (rendimiento = 9 g, 99%).

25 Ejemplo 79b

Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-{4-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-fenoxi}-benzaldehído

De manera similar al método descrito en el ejemplo 60b se hace reaccionar el 5-bromo-2-[4-(3-hidroxipropil)-fenoxi]benzaldehído (9 g, 27 mmoles) con el tert-butildimetilclorosilano (4,45 g, 30 mmoles) y el imidazol en N,Ndimetilformamida, obteniéndose el 5-bromo-2-{4-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-fenoxi}-benzaldehído en forma

35 de aceite marrón (rendimiento = 12 g, 100%).

Ejemplo 79c

Obtención del compuesto intermedio 1-{5-bromo-2-{4-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-fenoxi}-fenil}-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-bromo-2-{4-[3-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-propil]-fenoxi}-benzaldehído (4,72 g, 10,5 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,18 ml, 10,5

10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,33 ml, 10,5 mmoles), trietilamina (1,89 ml, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97 ml, 13,6 mmoles), obteniéndose el 1-{5-bromo-2-{4-[3-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-propil]-fenoxi}-fenil}-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

15 Ejemplo 79d

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[4-(3-hidroxi-propil)-fenoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (1,64 g, 4,2 mmoles), con el 1-{5-bromo2-{4-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-fenoxi}-fenil}-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (10,5 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[4-(3-hidroxipropil)-fenoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de

25 sólido blanco (rendimiento = 0,4 g, 14%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H27BrCl2N2O4+ H [(M+H)+]: 665,0604; hallado: 665,0600.

Ejemplo 80a

30 Obtención del compuesto intermedio 4-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-benzonitrilo De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-cloro-2-fluorbenzaldehído (2 g, 12,8 mmoles) (Beta Pharma) con el 4-cianofenol (1,67 g, 14 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 4-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 2,81 g, 85%).

Ejemplo 80b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-cloro-2-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 4-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-benzonitrilo (2,8 g, 11 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,3 ml, 11 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4,4 ml, 11 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,4 ml, 11 mmoles), trietilamina (2 ml, 14 mmoles) y cloruro de acetilo (1 ml, 14

15 mmoles), obteniéndose el 1-[5-cloro-2-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 80c

20 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1 b (1,7 g, 4,4 mmoles), con el 1-[5-cloro-2(4-ciano-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (11 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,6 g, 23%); EM-HR (ES+)

30 m/z calculado para el C31H20Cl3N3O3+ H [(M+H)+]: 588,0643; hallado: 588,0643.

Ejemplo 80d Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

5 La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (500 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral en forma de sólido blanco (0,19 g, 38%) (RO5254876-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4

10 ciano-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (0,19 g, 38%) (R05254875-000).

Ejemplo 81a

15 Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-2-(4-metilsulfanil-fenoxi)-benzaldehído

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-cloro-2-fluorbenzaldehído (2 g, 12,8

20 mmoles) (Beta Pharma) con el 4-(metiltio)fenol (1,97 g, 14 mmoles) (Aldrich) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 5-cloro-2-(4-metilsulfanil-fenoxi)-benzaldehído en forma de aceite marrón (rendimiento = 3,5 g, 98%).

Ejemplo 81b

25 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-cloro-2-(4-metilsulfanil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-cloro-2-(4-metilsulfanil-fenoxi)benzaldehído (3,5 g, 12,6 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,6 ml, 12,6 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 5 ml, 12,6 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,6 ml, 12,6 mmoles), trietilamina (2,3 ml, 16 mmoles) y cloruro de acetilo (1,2 ml, 16 mmoles), obteniéndose el 1-[5-cloro-2-(4-metilsulfanil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 81c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metilsulfanil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1 b (1,96 g, 5 mmoles), con el 1-[5-cloro-2

10 (4-metilsulfanil-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (12,6 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metilsulfanil-fenoxi)-fenil]-4’(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,6 g, 20%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H23Cl3N2O3S + H [(M+H)+]: 609,0568; hallado: 609,0568.

15 Ejemplo 82

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metilsulfonil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metilsulfanil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,36 g, 0,59 mmoles) se le añade el MCPBA (67%,0,145 g, 0,87 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h y se lava sucesivamente con una solución

25 acuosa saturada de Na2S2O3 y una solución acuosa de NaHCO3. Se separa la fase orgánica, se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:CH2Cl2 = 1:1), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4metilsulfonil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo; (rendimiento = 0,16 g, 42%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H23Cl3N2O5S + H [(M+H)+]: 641,0466; hallado: 641,0464.

30 Ejemplo 83

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metilsulfinil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

Por purificación mediante cromatografía (MeOH:EtOAc = 6:94) en el ejemplo 82 se obtiene el segundo producto menos importante, la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metilsulfinil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol5 3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,07 g, 19%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H23Cl3N2O4S + H [(M+H)+]: 625,0517; hallado: 625,0515.

Ejemplo 84a

10 Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-2-(4-nitro-fenoxi)-benzaldehído

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-cloro-2-fluorbenzaldehído (1,71 g, 10,9 mmoles) (Beta Pharma) con el 4-nitrofenol (1,67 g, 12 mmoles) (Aldrich) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, 15 obteniéndose el 5-cloro-2-(4-nitro-fenoxi)-benzaldehído en forma de aceite marrón (rendimiento = 2,23 g, 73%).

Ejemplo 84b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-cloro-2-(4-nitro-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno 20

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-cloro-2-(4-nitro-fenoxi)-benzaldehído (2,23 g, 8 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,67 ml, 8 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 3,2 ml, 8 mmoles),

25 cloruro de trimetilsililo (1,0 ml, 8 mmoles), trietilamina (1,45 ml, 10 mmoles) y cloruro de acetilo (0,74 ml, 10 mmoles), obteniéndose el 1-[5-cloro-2-(4-nitro-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 85c

30 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-nitro-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2

5 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1 b (1,25 g, 3,2 mmoles), con el 1-[5-cloro-2(4-nitro-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (8 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-nitro-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,4 g, 21 %); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H20Cl3N3O5+ H [(M+H)+]: 608,0542; hallado: 608,0543.

10 Ejemplo 86a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-amino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-nitro-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’

piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,31 g, 0,51 mmoles) en etanol anhidro (20 ml) se le añaden níquel Raney (0,6 20 g) e hidrazina anhidra (0,118 g, 2,54 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5

h y se filtra a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado. Se reparte el residuo entre acetato

de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, tres veces. Se reúnen las

fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)

2’-[2-(4-amino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en 25 forma de sólido blanco (rendimiento = 0,28 g, 95%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H22Cl3N3O3+ H[(M+H)+]:

578,0800; hallado: 578,0797.

Ejemplo 86b

30 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-amino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-amino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (60 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la

5 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-amino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral en forma de sólido blanco mate (24 mg, 40%) (RO5259489-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(4aminofenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco mate (24 mg, 40%) (RO5259490-000).

10 Ejemplo 87

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-acetilamino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 5b se hace reaccionar la (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(4-amino-fenoxi)-5cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,18 g, 0,32 mmoles), obtenida en el ejemplo 86a, con el cloruro de acetilo (28 mg, 0,352 mmoles) y trietilamina en tetrahidrofurano,

20 obteniéndose la (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(4-acetilamino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,13 g, 65%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H24Cl3N3O4+ H[(M+H)+]: 620,0905; hallado: 620,0905.

Ejemplo 88a

25 Obtención del compuesto intermedio 5-yodo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-benzaldehído 8,1 g, 97%). Se obtiene el 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ol con arreglo al procedimiento descrito por Fagan, P.J. y col., en Can. J. Chem. vol. 57, 904-912, 1979.

Ejemplo 88b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-yodo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-yodo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4

10 iloxi)-benzaldehído (8,1 g, 23 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (4,7 ml, 23 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 9,1 ml, 23 mmoles), cloruro de trimetilsililo (2,9 ml, 23 mmoles), trietilamina (4,1 ml, 30 mmoles) y cloruro de acetilo (2,1 ml, 30 mmoles), obteniéndose el 1-[5-yodo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

15 Ejemplo 88c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1 b (3,5 g, 9 mmoles), con el 1-[5-yodo-2(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (23 mmoles) en tolueno y después con

25 ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo pálido (rendimiento = 0,64 g, 10%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H25Cl2IN4O3+ H[(M+H)+]: 687,0421; hallado: 687,0425.

30 Ejemplo 89a

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)

2’-[5-yodo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,62 g,

5 0,9 mmoles) con el trimetilsilil-acetileno (0,88 g, 9 mmoles), CuI (10 mg), trietilamina (2,71 g, 27 mmoles) y

diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (50,5 mg, 0,07 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra y después se trata con

una solución acuosa de NaOH en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1,3,5-

trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco

(rendimiento = 0,47 g, 90%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H26Cl2N4O3+ H [(M+H)+]: 584,1455; hallado: 10 584,1457.

Ejemplo 89b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3H15 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1,3,5-trimetil-1H

20 pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,4 g) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco mate (0,18 g, 45%) (R05260375-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco mate (0,17 g, 44%) (RO5260376-000).

25 Ejemplo 90a

Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-(1,3,5.trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-benzaldehído

De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 5-bromo-2-fluorbenzaldehído (2 g, 10 mmoles) (Acros) con el 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ol (1,3 g, 10 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida,

obteniéndose el 5-bromo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-benzaldehído en forma de sólido blanco (rendimiento = 3,1 g, 100%).

Ejemplo 90b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno

10 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-bromo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4iloxi)-benzaldehído (3,1 g, 10 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-[5-bromo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno

15 en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 90c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H20 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2

25 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1 b (1,2 g, 3 mmoles), con el 1-[5-bromo-2(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (4,2 g, 10 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo pálido (rendimiento = 0,2 g, 10%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H25BrCl2N4O3+ H [(M+H)+]: 639,0560;

30 hallado: 639,0561.

Ejemplo 91a

Obtención del compuesto intermedio metanosulfonato de 1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilo 35

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32a se hace reaccionar el 1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol (5,1 g, 32 mmoles) (Alfa) con el cloruro de metanosulfonilo (3,7 g, 32 mmoles, Aldrich) y trietilamina en diclorometano, obteniéndose el metanosulfonato de 1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilo en forma de aceite ligeramente amarillo (rendimiento = 6,8 g, 90%).

Ejemplo 91 b

Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-2-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-iloxi)-benzaldehído

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-clorosalicilaldehído (2,32 g, 14,8 mmoles) (Aldrich) con el metanosulfonato de 1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilo (3,5 g, 14,8 mmoles) y K2CO3 en N,Ndimetilformamida, obteniéndose 5-cloro-2-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-iloxi)-benzaldehído en forma de aceite incoloro

15 (rendimiento = 1,5 g, 34%).

Ejemplo 91 c

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-cloro-2-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,320 butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1 d se emplea el 5-cloro-2-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-iloxi)

25 benzaldehído (1,5 g, 5 mmoles) como material de partida en lugar del 4-(2-formil-4-yodo-fenoximetil)-piperidina-1carboxilato de tert-butilo para reaccionar con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (0,8 g, 5 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 2 ml, 5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (,0,55 g, 5 mmoles), trietilamina (0,7 g, 6,8 mmoles) y cloruro de acetilo (0,5 g, 6,8 mmoles), obteniéndose el 1-[5-cloro-2-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

30 Ejemplo 91d

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-iloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1 b (0,4 g, 1 mmol), con el 1-[5-cloro-2-(1,4dioxa-espiro[4,5]dec-8-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (1,5 g, 5 mmoles) en tolueno, obteniéndose la

5 (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-iloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,23 g, 37%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H29Cl3N2O5+ H[(M+H)+]: 627,1215; hallado: 627,1217.

Ejemplo 92

10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-oxo-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

15 A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-iloxi)-fenil]-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,2 g, 0,32 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml) y agua (1 ml) se le añade HCl acuoso (2 N, 1 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h, después se neutraliza a pH 7 por adición de una solución acuosa de NaHCO3. Se extrae la mezcla con acetato de

20 etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:CH2Cl2 = 1:1), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-oxo-ciclohexiloxi)fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,1 g, 54%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H25Cl3N2O4+ H [(M+H)+]: 583,0953; hallado: 583,0953.

25 Ejemplo 93a

Obtención del compuesto intermedio 2-cloro-6-(4-metoxi-fenoxi)-benzaldehído

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 50a se hace reaccionar el 2,6-diclorobenzaldehído (2,7 g, 15 mmoles) (Aldrich) con el 4-metoxifenol (1,8 g, 15 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose el 2cloro-6-(4-metoxi-fenoxi)-benzaldehído en forma de aceite amarillo (rendimiento = 3,2 g, 80%).

35 Ejemplo 93b

Obtención del compuesto intermedio 1-[2-cloro-6-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 2-cloro-6-(4-metoxifenoxi)benzaldehído (2,8 g, 10 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M,

5 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1 g, 10 mmoles), obteniéndose el 1-[2-cloro-6-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 93c

10 Obtención de la (2’S, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-cloro-6-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (0,56 g, 1,4 mmoles), con el 1-[2-cloro-6(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (10 mmoles) en tolueno y después con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose (2’S, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-cloro-6-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-4’-(3

20 clorofenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,52 g, 60%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H23Cl3N2O4+ H [(M+H)+]: 593,0796; hallado: 593,0797.

Ejemplo 94a 25 Obtención del compuesto intermedio trans-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexanol

30 A una solución del trans-1,4-ciclohexanodiol (3 g, 26 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (30 ml) se le añaden a 0ºC el imidazol (1,7 g, 26 mmoles) y el tert-butildimetilclorosilano (3,87 g, 26 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:2), obteniéndose el trans

35 4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexanol en forma de sólido blanco (3,9 g, 65%). Se obtiene el material de partida, el trans-1,4-ciclohexanodiol por cristalización de una mezcla 1:1 de cis-/trans-1,4-ciclohexanodiol con arreglo al procedimiento descrito por Doyle, M.P. y col., en Org. Lett. vol. 7, nº 22, 5035-5038, 2005, los materiales complementarios sin modificación.

40 Ejemplo 94b

104 Obtención del compuesto intermedio cis-2-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-cloro-benzoato de metilo

5 A una solución del 5-cloro-2-hidroxibenzoato de metilo (2,07 g, 11 mmoles) y azodicarboxilato de diisopropilo (2,98 g, 14 mmoles) (Aldrich) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se le añade a 0ºC una mezcla de trans-4-(tert-butildimetilsilaniloxi)-ciclohexanol (3,2 g, 14 mmoles) y trifenilfosfina (3,64 g, 14 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se vierte la mezcla sobre agua, se extrae con

10 acetato de etilo (3x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc al 5% en hexanos), obteniéndose el cis-2-[4-(tert-butildimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-cloro-benzoato de metilo en forma de aceite amarillo (rendimiento = 4,0 g, 90%).

Ejemplo 94c 15 Obtención del compuesto intermedio cis-2-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-cloro-benzaldehído

20 A una solución del cis-2-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-cloro-benzoato de metilo (4 g, 10 mmoles) en éter de etilo anhidro (30 ml) se le añade por goteo a 0ºC una solución de LiAlH4 (10 ml, 10 mmoles) (1 M) en éter de etilo. Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 0,5 h. Se trata la mezcla sucesivamente por goteo con agua (0,38 ml), una solución acuosa de NaOH (al 15%, 0,38 ml) y agua (1,14 ml). Se filtra la mezcla, se lava el precipitado granuloso con acetato de etilo (3x). Se reúnen los líquidos filtrados, se lavan

25 con agua, salmuera, se separan, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose un aceite incoloro (3,6 g). Se disuelve el aceite en 1,2-dicloroetano y se le añade MnO2 activado (8,34 g, 97 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se filtra a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el cis-2-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-clorobenzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 3,6 g, 97%).

30 Ejemplo 94d

Obtención del compuesto intermedio 1-[2-[cis-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-cloro-fenil]-3-trimetilsililoxi2-aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el cis-2-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)ciclohexiloxi]-5-cloro-benzaldehído (3,6 g, 9,8 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), nbutil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-[2-[cis-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-cloro-fenil]

5 3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 94d

10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(cis-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1 b (1,52 g, 3,8 mmoles), con el 1-[2-[cis-4(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-cloro-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (9,8 mmoles) en tolueno, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(cis-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,4 g, 18%); EM-HR (ES+) m/z

20 calculado para el C30H27Cl3N2O4+ H [(M+H)+]: 585,1109; hallado: 585,1111.

Ejemplo 94e

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(cis-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol25 3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(cis-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’

30 (3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (350 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(cis-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (0,15 g, 43%) (RO5256716-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6cloro-2’-[5-cloro-2-(cis-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (0,15 g, 43%) (R05256713-000).

35 Ejemplo 95a

Obtención del compuesto intermedio cis-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexanol

De manera similar al método descrito en el ejemplo 94a se hace reaccionar el cis-1,4-ciclohexanodiol (3,8 g, 33 mmoles) con el tert-butildimetilclorosilano (5 g, 34 mmoles) e imidazol en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el cis

5 4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexanol en forma de aceite incoloro (2,4 g, 31 %). El material de partida cis-1,4ciclohexanodiol se obtiene a partir de una mezcla 1:1 de cis-/trans-1,4-ciclohexanodiol con arreglo al procedimiento descrito en EP-218433 sin modificación.

Ejemplo 95b

10 Obtención del compuesto intermedio trans-2-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-cloro-benzoato de metilo

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 94b se hace reaccionar el cis-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)ciclohexanol (2,7 g, 12 mmoles) con el 5-cloro-2-hidroxibenzoato de metilo (1,77 g, 9,5 mmoles) y azodicarboxilato de diisopropilo, trifenilfosfina en tetrahidrofurano, obteniéndose el trans-2-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]5-clorobenzoato de metilo en forma de aceite amarillo (rendimiento = 2,7 g, 71 %).

20 Ejemplo 95c

Obtención del compuesto intermedio trans-2-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-cloro-benzaldehído

De manera similar al método descrito en el ejemplo 94c se hace reaccionar el trans-2-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)

25 ciclohexiloxi]-5-cloro-benzoato de metilo (2,7 g, 6,76 mmoles) con el LiAlH4 (1 M, 6,76 ml, 6,76 mmoles) en éter de etilo, y después se oxida con MnO2 activado (4,64 g, 54 mmoles) en diclorometano, obteniéndose el trans-2-[4-(tertbutildimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-cloro-benzaldehído en forma de sólido blanco (rendimiento = 1,12 g, 44%).

Ejemplo 95d

30 Obtención del compuesto intermedio 1-[2-[trans-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-cloro-fenil]-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el trans-2-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)ciclohexiloxi]-5-cloro-benzaldehído (1,12 g, 3 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (0,63 ml, 3 mmoles), n

5 butil-litio (2,5 M, 1,2 ml, 3 mmoles), cloruro de trimetilsililo (0,39 ml, 3 mmoles), trietilamina (0,55 ml, 4 mmoles) y cloruro de acetilo (0,28 ml, 4 mmoles), obteniéndose el 1-[2-[trans-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5clorofenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

10 Ejemplo 95d

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(trans-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (0,47 g, 1,2 mmoles), con el 1-[2-[trans-4(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexiloxi]-5-cloro-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (3 mmoles) en tolueno,

20 obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(cis-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo pálido (rendimiento = 0,3 g, 42%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H27Cl3N2O4+ H [(M+H)+]: 585,1109; hallado: 585,1111.

Ejemplo 95e

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(trans-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(trans-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (250 mg) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(trans-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido ligeramente amarillo (88 mg, 35%).

Ejemplo 96a Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-cloro-4-fluor-2-benzaldehído (2 g, 11,5 mmoles) con el metanosulfonato de tetrahidropiran-4-ilo (3,72 g, 17 mmoles), obtenido en el ejemplo 32a, y

10 K2CO3 en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el 5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 1,32 g, 44%). El material de partida, el 5-cloro-4-fluor-2-benzaldehído, se obtiene con arreglo al procedimiento descrito por Carter, J.S. y col., en US-6077850 sin modificación.

Ejemplo 96b

15 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno

20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4iloxi)-benzaldehído (1,32 g, 5 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (0,8 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 2 ml, 5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (0,55 g, 5 mmoles), trietilamina (0,7 g, 7 mmoles) y cloruro de acetilo (0,5 g, 7 mmoles), obteniéndose el 1-[5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en

25 bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 96c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H30 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2

35 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 5b, (0,79 g, 2 mmoles) con el 1-[5-cloro-4fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (5 mmoles) en tolueno y después se trata con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-fluor-2(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de

sólido blanco (rendimiento = 0,59 g, 50%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H24Cl3FN2O4+ H [(M+H)+]: 589,0859; hallado: 589,0858.

Ejemplo 96c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

10 La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]]4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,3 g) se efectúa por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (0,099 g, 33%) (RO5259545-000) y la (2’S, 3S,

15 4’R)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (0,128 g, 43%) (RO5259544-000).

Ejemplo 97a

20 Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-4-metil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-cloro-4-metil-2-benzaldehído (2 g,

25 11,7 mmoles) (Asta tech) con el metanosulfonato de tetrahidropiran-4-ilo (3,8 g, 17,6 mmoles), obtenido en el ejemplo 32a, y K2CO3 en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el 5-cloro-4-metil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 2 g, 67%).

Ejemplo 97b

30 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-cloro-4-metil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-cloro-4-metil-2-(tetrahidro-piran-4iloxi)-benzaldehído (2 g, 7,9 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 ml, 7,9 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 3,1 ml, 7,9 mmoles), cloruro de trimetilsililo (0,99 ml, 7,9 mmoles), trietilamina (1,42 ml, 10 mmoles) y cloruro de acetilo (0,73 ml, 10 mmoles), obteniéndose el 1-[5-cloro-4-metil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2

5 aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 97c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-metil-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H10 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2

15 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 5b, (1,22 g, 3,14 mmoles) con el 1-[5-cloro4-metil-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (7,8 mmoles) en tolueno y después se trata con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-metil-2(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,59 g, 33%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H27Cl3N2O4 + H [(M+H)+]:

20 585,1109; hallado: 585,1109.

Ejemplo 98a

Obtención del compuesto intermedio metanosulfonato de 2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-ilo 25

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32a se hace reaccionar el 2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-ol (5,5 g, 35 mmoles) con el cloruro de metanosulfonilo (6 g, 52 mmoles, Aldrich) y trietilamina en diclorometano,

30 obteniéndose el metanosulfonato de 2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-ilo en forma de aceite amarillo (rendimiento = 8,5 g, 100%). El material de partida, el 2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-ol, se obtiene con arreglo al procedimiento descrito por Nemeroff, N. y col., en J. Org. Chem. 43(2), 331-334, 1978, con ligeras modificaciones.

Ejemplo 98b

35 Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-clorosalicilaldehído (4,6 g, 30 mmoles) (Aldrich) con el metanosulfonato de 2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-ilo (8 g, 34 mmoles) y K2CO3 en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el 5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído en forma

5 de sólido blanco mate (rendimiento = 0,94 g, 10%).

Ejemplo 98c

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-210 aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro

15 piran-4-iloxi)-benzaldehído (0,94 g, 3 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (0,66 ml, 3 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 1,3 ml, 3 mmoles), cloruro de trimetilsililo (,0,4 ml, 3 mmoles), trietilamina (0,57 ml, 4 mmoles) y cloruro de acetilo (0,29 ml, 4 mmoles), obteniéndose el 1-[5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

20 Ejemplo 98d

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-iloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (0,49 g, 1,3 mmoles), con el 1-[5-cloro-2

30 (2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (3 mmoles) en tolueno, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,3 g, 37%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H33Cl3N2O4+ H [(M+H)+]: 627,1579; hallado: 627,1576.

35 Ejemplo 98e

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g) se efectúa por SFC

5 quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-piran-4-iloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (33 mg, 33%) (RO5260373-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (33 mg, 33%) (RO5260374-000).

10 Ejemplo 99a

Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-clorosalicilaldehído (6 g, 39 mmoles) (Aldrich) con el metanosulfonato de tetrahidropiran-4-ilo (10 g, 46 mmoles), obtenido en el ejemplo 32a, y K2CO3 en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el 5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 2 g, 64%).

20 Ejemplo 99b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1d se hace reaccionar el 5-cloro-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)benzaldehído (2 g, 8,3 mmoles) con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,7 ml, 8,3 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 3,3 ml, 8,3 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,06 ml, 8,3 mmoles), trietilamina (1,5 ml, 11 mmoles) y cloruro de acetilo

30 (0,77 ml; 11 mmoles), obteniéndose el 1-[5-cloro-4-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno en bruto, en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 99c

35 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 5b (1,3 g, 3,3 mmoles), con el 1-[5-cloro-2

5 (tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (8,3 mmoles) en tolueno y después se trata con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 1,2 g, 64%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H25Cl3N2O4+ H [(M+H)+]: 571,0953; hallado: 571,0951.

10 Ejemplo 100a

Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-2-fluor-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1a y ejemplo 1b se hace reaccionar el 3-cloro-2-fluorbenzaldehído (3,1 g, 20 mmoles) con el 6-clorooxindol (3,3 g, 20 mmoles) y pirrolidina en metanol y después con el dicarbonato de di-tert-butilo (6,5 g, 30 mmoles) (Aldrich), trietilamina y 4-dimetilaminopiridina en diclorometano, obteniéndose el E/Z

20 6-cloro-3-(3-cloro-2-fluor-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido amarillo (rendimiento = 6,1 g, 75%).

Ejemplo 100b

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-2-fluorbencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo (0,68 g, 1,66 mmoles) con el 1-[5-cloro-2(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (4 mmoles) en tolueno y después se trata con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-[5-cloro-2(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco

35 (rendimiento = 0,12 g, 12%); EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H24Cl3FN2O4+ H [(M+H)+]: 589,0859; hallado: 589,0856.

Ejemplo 101a

Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-4-fluor-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1a y ejemplo 1b se hace reaccionar el 3-cloro-4-fluorbenzaldehído (3,5 g, 23 mmoles) con el 6-clorooxindol (4,7 g, 28 mmoles) y pirrolidina en metanol y después con el dicarbonato de

10 di-tert-butilo (5 g, 23 mmoles) (Aldrich), trietilamina y 4-dimetilaminopiridina en diclorometano, obteniéndose el E/Z-6cloro-3-(3-cloro-4-fluor-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido amarillo (rendimiento = 4,5 g, 48%).

Ejemplo 101b

15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-4-fluorbencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo (0,68 g, 1,66 mmoles) con el 1-[5-cloro-2(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (4 mmoles) en tolueno y después se trata con el ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-[5-cloro-2

25 (tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,14 g, 14%) EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H24Cl3FN2O4+ H [(M+H)+]: 589,0859; hallado: 589,0856.

Ejemplo 102a 30 Obtención del compuesto intermedio 2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo

35 A una mezcla del 5-bromo-2-hidroxi-benzaldehído (14 g, 70 mmoles), KI (5 g) y K2CO3 (19 g, 140 mmoles) en DMF (100 ml) se le añade el 2-bromo-2-metil-propionato de etilo (17,6 g, 90 mmoles). Se calienta la mezcla a 140ºC

durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado (15 g).

Ejemplo 102b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(1-etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno

A una mezcla del 2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (6 g, 19 mmoles) en THF (80 ml) se le añade a 0ºC una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1 M, 19 ml, 19 mmoles). Se agita la mezcla en atmósfera de argón a 0ºC durante 1 h. Se le añade por goteo el cloruro de trimetilsililo (2,4 ml, 19 mmoles) y

15 después la trietilamina (3,44 ml, 24,6 mmoles) en una porción y después por goteo una solución de cloruro de acetilo (1,75 ml, 24,6 mmoles) en éter de dietilo (80 ml). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra rápidamente la mezcla a través de Celite en atmósfera de argón y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se disuelve el residuo en tolueno (19 ml), obteniéndose una solución (1 M) del compuesto epigrafiado.

20 Ejemplo 102c

Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una solución del 1-[5-bromo-2-(1-etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en tolueno (1 M, 12 ml, 12 mmoles) se le añade la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1-(carboxilato de tert-butilo)-1,3-dihidro30 indol-2-ona (1,5 g, 3,8 mmoles). Se irradia la mezcla reaccionante en el microondas a 135ºC durante 40 min y se purifica por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (800 mg).

Ejemplo 102d

35 Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-hidroxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una mezcla de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (700 mg, 1,08 mmoles) en metanol (20 ml) se le añade una solución de

5 NaOH (120 mg, 3 mmoles) en agua (10 ml). Se calienta la mezcla a 60ºC durante 1,5 h, se concentra para eliminar el metanol, se enfría a temperatura ambiente y se acidifica a pH 2 con HCl acuoso. Se recoge el precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (610 mg).

Ejemplo 102e

10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-1,1-dimetil-2-oxo-etoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

15 A una mezcla de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-hidroxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (40 mg, 0,065 mmoles), EDCI (18,7 mg, 0,098 mmoles), HOBt (15 mg, 0,098 mmoles) y DIPEA (25 mg, 0,2 mmoles) en THF (2 ml) se le añade la 1-piperazin-1-il-etanona (25 mg, 0,195 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se purifica por HPLC

20 preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (11 mg). m/z (M+H)+: 727.

Ejemplo 103

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[2-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-1,1-dimetil-2-oxo-etoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(325 clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una mezcla de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-hidroxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)

30 espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (40 mg, 0,065 mmoles), EDCI (18,7 mg, 0,098 mmoles), HOBt (15 mg, 0,098 mmoles) y DIPEA (75 mg, 0,6 mmoles) en THF (2 ml) se le añade el clorhidrato de la 4,4difluorpiperidina (30 mg, 0,195 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (19 mg). m/z (M+H)+: 720.

35 Ejemplo 104

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[1-metil-1-(2,2,2-trifluor-etilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una mezcla de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-hidroxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (40 mg, 0,065 mmoles), EDCI (18,7 mg, 0,098 mmoles), HOBt (15

5 mg, 0,098 mmoles) y DIPEA (75 mg, 0,6 mmoles) en THF (2 ml) se le añade el clorhidrato de la 2,2,2trifluoretilamina (25 mg, 0,185 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (19 mg). m/z (M+H)+: 698.

Ejemplo 105

10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-dimetilcarbamoil-1-metil-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

15 A una mezcla de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-hidroxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (40 mg, 0,065 mmoles), EDCI (18,7 mg, 0,098 mmoles), HOBt (15 mg, 0,098 mmoles) y DIPEA (75 mg, 0,6 mmoles) en THF (2 ml) se le añade el clorhidrato de la dimetilamina (20 mg, 0,25 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se purifica por

20 HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (26 mg). m/z (M+H)+: 644.

Ejemplo 106a

Obtención del compuesto intermedio 2,2-dimetil-3-(tolueno-4-sulfoniloxi)-propionato de metilo 25

A una mezcla del 3-hidroxi-2,2-dimetil-propionato de metilo (13,2 g, 0,1 moles), K2CO3 (20 g, 0,14 moles) y DMAP (6,2 g, 0,05 moles) en DCM (100 ml) se le añade el cloruro de p-toluenosulfonilo (19 g, 0,1 moles). Se agita la 30 mezcla a temperatura ambiente durante una noche y después se filtra. Se lava el líquido filtrado con HCl acuoso (1 M) y agua, se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado (15 g).

Ejemplo 106b

35 Obtención del compuesto intermedio 3-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-2,2-dimetil-propionato de metilo

A una mezcla del 5-bromo-2-hidroxi-benzaldehído (4 g, 20 mmoles), KI (1 g) y K2CO3 (4 g, 29 mmoles) en DMF (10 ml) se le añade el 2,2-dimetil-3-(tolueno-4-sulfoniloxi)-propionato de metilo (6,9 g, 24 mmoles). Se calienta la mezcla

5 a 140ºC durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua (3x), se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado (5,4 g).

Ejemplo 106c

10 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(2-metoxicarbonil-2-metil-propoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno

15 A una mezcla del 3-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-2,2-dimetil-propionato de metilo (5 g, 16 mmoles) en THF (80 ml) se le añade a 0ºC una solución de la bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1 M, 16 ml, 16 mmoles). Se agita la mezcla a la misma temperatura durante 1,5 h en atmósfera de argón. Se añade por goteo el cloruro de trimetilsililo (2 ml, 16 mmoles), la trietilamina (2,87 ml, 20,8 mmoles) en una porción y después por goteo una solución de cloruro de acetilo (1,46 ml, 20,8 mmoles) en éter de dietilo (80 ml). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a

20 temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra rápidamente la mezcla a través de Celite en atmósfera de nitrógeno y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se disuelve el residuo en tolueno (16 ml), obteniéndose una solución (1 M) del compuesto epigrafiado.

Ejemplo 106d

25 Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-metoxicarbonil-2-metil-propoxi)-fenil]-6-cloro-4’(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una solución del 1-[5-bromo-2-(2-metoxicarbonil-2-metil-propoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en tolueno (1 M, 12 ml, 12 mmoles) se le añade la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1-(carboxilato de tert-butilo)-1,3dihidro-indol-2-ona(1,5 g, 3,8 mmoles). Se irradia la mezcla reaccionante en el microondas a 135ºC durante 40 min y

se purifica por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (300 mg).

Ejemplo 106e

Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-hidroxicarbonil-2-metil-propoxi)-fenil]-6-cloro-4’(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

10 A una mezcla de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-metoxicarbonil-2-metil-propoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (106 mg, 0,16 mmoles) en metanol (6 ml) se le añade una solución de NaOH (30 mg, 0,75 mmoles) en agua (3 ml). Se calienta la mezcla a 60ºC durante 5 h, se concentra para eliminar el metanol, se enfría a temperatura ambiente y se acidifica a pH 2 con HCl acuoso. Se recoge el

15 precipitado y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (70 mg). m/z (M+H)+: 617.

Ejemplo 106f

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-dimetilcarbamoil-2-metil-propoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro20 [3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una mezcla de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-hidroxicarbonil-2-metil-propoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)

25 espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (50 mg, 0,08 mmoles), EDCI (23 mg, 0,12 mmoles), HOBt (18,4 mg, 0,12 mmoles) y DIPEA (62 mg, 0,48 mmoles) en THF (2 ml) se le añade el clorhidrato de la dimetilamina (20 mg, 0,25 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (20 mg). m/z (M+H)+: 658.

30 Ejemplo 107

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2,2-dimetil-3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una mezcla de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-hidroxicarbonil-2-metil-propoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (50 mg, 0,08 mmoles), EDCI (23 mg, 0,12 mmoles), HOBt (18,4 mg, 0,12 mmoles) y DIPEA (62 mg, 0,48 mmoles) en THF (2 ml) se le añade la pirrolidina (17 mg, 0,24 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se purifica por HPLC

5 preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (33 mg). m/z (M+H)+: 684.

Ejemplo 108a

Obtención del compuesto intermedio tolueno-4-sulfonato de 3-metil-oxetan-3-ilmetilo 10

A una mezcla del (3-metil-oxetan-3-il)-metanol (10,2 g, 0,1 moles) y DMAP (18,3 g, 0,15 moles) en DCM (100 ml) se le añade el cloruro de 4-metil-bencenosulfonilo (19 g, 0,1 moles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 1 h y después se filtra. Se lava el líquido filtrado con HCl acuoso (1 M) y agua, se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado (18 g).

Ejemplo 108b

20 Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzaldehído

A una mezcla del 5-bromo-2-hidroxi-benzaldehído (14 g, 70 mmoles), KI (5 g) y K2CO3 (19 g, 140 mmoles) en DMF

25 (100 ml) se le añade el tolueno-4-sulfonato de 3-metil-oxetan-3-ilmetilo (18 g, 70 mmoles). Se calienta la mezcla a 140ºC durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua 3 veces, se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado (10 g).

30 Ejemplo 108c

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno

A una mezcla del 5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzaldehído (4,5 g, 16 mmoles) en THF (80 ml) se le añade a 0ºC una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1 M, 16 ml, 16 mmoles). Se agita la mezcla a la misma temperatura durante 1 h en atmósfera de argón. Se le añade por goteo el cloruro de trimetilsililo (2 ml, 16 mmoles) (Aldrich), después se añade la trietilamina (2,87 ml, 20,9 mmoles) en una porción y finalmente por goteo una

5 solución de cloruro de acetilo (1,46 ml, 20,9 mmoles) en éter de dietilo (80 ml). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra rápidamente la mezcla a través de Celite en atmósfera de nitrógeno y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se disuelve el residuo en tolueno (16 ml), obteniéndose una solución (1 M) del compuesto epigrafiado.

10 Ejemplo 108d

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una solución del 1-[5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en tolueno (1 M, 12 ml, 12 mmoles) se le añade la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1-(carboxilato de tert-butilo)-1,3-dihidroindol-2-ona (1,5 g, 3,8 mmoles). Se irradia la mezcla reaccionante en el microondas a 135ºC durante 40 min y se

20 purifica por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (300 mg). m/z (M+H)+: 616.

Ejemplo 108e

25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral

30 La separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (RO5220487-000) (40 mg) se efectúa por HPLC preparativa quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral (15 mg) (RO5247601-000) y la (2’S, 3S, 4’R)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona

35 quiral (15 mg) (RO5247602-000).

Ejemplo 109a

Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-(4-fluor-benciloxi)-benzaldehído 40

A una mezcla del 5-bromo-2-hidroxi-benzaldehído (5 g, 25 mmoles), KI (2 g) y K2CO3 (7 g, 50 mmoles) en DMF (100 ml) se le añade el 1-clorometil-4-fluor-benceno (3,96 g, 28 mmoles). Se calienta la mezcla a 140ºC durante 2 h, se

5 enfría a temperatura ambiente y se reparte entre agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua 3 veces, se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado (4,5 g).

Ejemplo 109b

10 Obtención del 1-[5-bromo-2-(4-fluor-benciloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno

15 A una mezcla del 5-bromo-2-(4-fluor-benciloxi)-benzaldehído (4,4 g, 14 mmoles) en THF (60 ml) se le añade a 0ºC una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1 M, 14 ml, 14 mmoles). Se agita la mezcla a la misma temperatura durante 1 h en atmósfera de argón. Se añade por goteo el cloruro de trimetilsililo (1,75 ml, 14 mmoles), después la trietilamina (2,51 ml, 18 mmoles) en una porción y finalmente por goteo una solución de cloruro de acetilo

20 (1,28 ml, 18 mmoles) en éter de dietilo (60 ml). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra rápidamente la mezcla a través de Celite en atmósfera de nitrógeno y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se disuelve el residuo en tolueno (14 ml), obteniéndose una solución (1 M) del compuesto epigrafiado.

25 Ejemplo 109c

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-fluor-benciloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una solución del 1-[5-bromo-2-(4-fluor-benciloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en tolueno (1 M, 12 ml, 12 mmoles) se le añade la E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-1-(carboxilato de tert-butilo)-1,3-dihidroindol-2-ona (1,5 g, 3,8 mmoles). Se irradia la mezcla reaccionante en el microondas a 135ºC durante 40 min y se purifica por 35 cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (160 mg). m/z (M+H)+:

639.

Ejemplo 110a

40 Obtención del compuesto intermedio tolueno-4-sulfonato de 3-etil-oxetan-3-ilmetilo

A una mezcla del (3-etil-oxetan-3-il)-metanol (11,6 g, 0,1 moles) y DMAP (18,3 g, 0,15 moles) en DCM (100 ml) se le añade el cloruro de 4-metil-bencenosulfonilo (19 g, 0,1 moles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 5 h y se filtra. Se lava el líquido filtrado con HCl acuoso (1 M) y agua, se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado (19 g).

Ejemplo 110b

10 Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-(3-etil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzaldehído

A una mezcla del 5-bromo-2-hidroxi-benzaldehído (14 g, 70 mmoles), KI (5 g) y K2CO3 (19 g, 140 mmoles) en DMF

15 (100 ml) se le añade el tolueno-4-sulfonato de 3-etil-oxetan-3-ilmetilo (19 g, 70 mmoles). Se calienta la mezcla a 140ºC durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua 3 veces, se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado (10 g).

20 Ejemplo 110c

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(3-etil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno

A una mezcla del 5-bromo-2-(3-etil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzaldehído (5,9 g, 20 mmoles) en THF (80 ml) se le añade a 0ºC una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1 M, 20 ml, 20 mmoles). Se agita la mezcla a la misma temperatura durante 1 h en atmósfera de argón. Se le añade por goteo el cloruro de trimetilsililo (2,5 ml, 20 mmoles)

30 (Aldrich), después la trietilamina (3,6 ml, 26 mmoles) en una porción y finalmente por goteo una solución de cloruro de acetilo (1,83 ml, 26 mmoles) en éter de dietilo (80 ml). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra rápidamente la mezcla a través de Celite en atmósfera de nitrógeno y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se disuelve el residuo en tolueno (20 ml), obteniéndose una solución (1 M) del compuesto epigrafiado.

35 Ejemplo 110d

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(3-etil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

5 A una solución del 1-[5-bromo-2-(3-etil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en tolueno (1 M, 12 ml, 12 mmoles) se le añade la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1-(carboxilato de tert-butilo)-1,3-dihidro-indol-2ona (1,5 g, 3,8 mmoles). Se irradia la mezcla reaccionante en el microondas a 135ºC durante 40 min y se purifica por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (200 mg). m/z (M+H)+:

10 629.

Ejemplo 111a

Obtención del compuesto intermedio 4-metanosulfoniloxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo 15

A 0ºC, a una solución del 4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (4 g, 20,20 mmoles) y DMAP (3 g, 24 mmoles) en DCM (50 ml) se le añade el cloruro de metanosulfonilo (2,7 g, 24 mmoles). Se agita la mezcla durante 2

20 h y se filtra. Se lava el líquido filtrado con HCl 0,5N (50 ml), una solución acuosa de Na2CO3 (1 M, 50 ml) y salmuera (50 ml), se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (5 g).

Ejemplo 111b

25 Obtención del compuesto intermedio 4-(2-formil-4-trifluormetil-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

30 Se calienta a 100ºC durante 1 h una mezcla del 2-hidroxi-5-trifluormetil-benzaldehído (1,36 g, 7,17 mmoles), 4metanosulfoniloxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (2,2 g, 7,88 mmoles) y K2CO3 (2,96 g, 21,5 mmoles) en N,Ndimetilformamida anhidra (15 ml). Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se filtra y se concentra el líquido filtrado. Se disuelve el residuo en DCM (50 ml). Se lava la solución con agua, se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,43 g).

35 Ejemplo 111 c 125

Obtención del compuesto intermedio 1-[2-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-iloxi)]-5-trifluormetil-fenil]-3-trimetilsililoxi2-aza-1,3-butadieno

En atmósfera de argón al tetrahidrofurano seco (10 ml) se le añade a temperatura ambiente una solución de

LiHMDS (3,8 mmoles, 3,8 ml) en THF (1 M) y después el 4-(2-formil-4-trifluormetil-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de

tert-butilo (1,43 g, 3,83 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h y se le añade por goteo el 10 cloruro de trimetilsililo (0,48 ml, 3,8 mmoles). Se baja la temperatura de la mezcla a 0ºC enfriando con un baño de

hielo. A esta mezcla se le añade la trietilamina (0,71 ml, 4,87 mmoles) en una porción y después por goteo una

solución de cloruro de acetilo (0,36 ml, 4,87 mmoles) en éter de dietilo (20 ml). Se retira el baño de enfriamiento y se

agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra rápidamente la mezcla a través de Celite en

atmósfera de nitrógeno y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado 15 en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 111d

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-iloxi)]-5-trifluormetil-fenil]-6-cloro-4’-(320 clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

A una solución del 1-[2-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-iloxi)]-5-trifluormetilfenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno

25 (2,6 g, 5,4 mmoles) en tolueno (5,4 ml) se le añade la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1-carboxilato de tert-butilo1,3-dihidro-indol-2-ona (300 mg, 0,77 mmoles). En atmósfera de argón se calienta la mezcla a 130ºC durante 30 min por irradiación de microondas. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se concentra y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash, obteniéndose el compuesto epigrafiado (10 mg). m/z (M+H)+:704

30 Ejemplo 112a

Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-yodo-benzaldehído

A una solución de la 5-bromo-2-yodo-benzonitrilo (1,54 g, 5 mmoles) en DCM (15 ml) se le añade por goteo a 0ºC una solución de DIBALH (6 ml, 6 mmoles). Después de la adición se calienta la mezcla reaccionante a t.amb. y se agita durante 2 h. Se vierte la mezcla sobre 20 g de hielo y 20 ml de HCl 1 N, se filtra, se extrae con DCM (40 ml), se lava con una solución acuosa de bicarbonato sódico, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el producto

5 en bruto (rendimiento = 1,2 g).

Ejemplo 112b

Obtención del compuesto intermedio 1-(2-yodo-5-bromo-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno 10

En atmósfera de argón, al tetrahidrofurano seco (120 ml) se le añade a temperatura ambiente una solución de

LiHMDS (42 mmoles, 42 ml) en THF y después el 5-bromo-2-yodo-benzaldehído (13 g, 42 mmoles). Se agita la 15 mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h y se le añade por goteo el cloruro de trimetilsililo (5,32 ml, 42 mmoles).

Se baja la temperatura de la mezcla a 0ºC enfriando con un baño de hielo. A esta mezcla se le añade la trietilamina

(7,6 ml, 54,4 mmoles) en una porción y después por goteo una solución de cloruro de acetilo (3,9 ml, 54,4 mmoles)

en éter de dietilo (200 ml). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1

h. En atmósfera de nitrógeno se filtra rápidamente la mezcla a través de Celite y se concentra el líquido filtrado a

20 presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de goma amarilla, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 112c

25 Obtención del compuesto intermedio (2’S, 3R, 4’S)-2’-(5-bromo-2-yodo-fenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 32d se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-1carboxilato de tert-butilo-1,3-dihidro-indol-2-ona (3,9 g, 8 mmoles) con el 1-(5-bromo-2-yodo)-3-trimetilsililoxi-2-aza1,3-butadieno (21 mmoles) en tolueno, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento = 600 mg).

35 Ejemplo 112d

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-fenil]-6-cloro-4’-(5-cloro-2-metil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica 40

En atmósfera de argón, a una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-bromo-2-yodofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (32 mg, 0,05 mmoles) en DMF (5 ml) se le añaden la 1-metil-piperidin

5 4-ilamina (8 mg g, 0,075 mmoles), Cs2CO3 (33 mg, 0,01 mmoles), 2-acetil-ciclohexanona (1,4 mg) y CuI (1 mg). Se agita la mezcla a t.amb. durante 5 h y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa de NaHCO3, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo con HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento = 10 mg). m/z (M+H)+:627.

10 Ejemplo 113a

Obtención del compuesto intermedio 2-[2-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-yodo-benzaldehído

A una solución del 5-yodosalicilaldehído (6,68 g, 26,9 mmoles) (Aldrich) en N,N-dimetilformamida (150 ml) se le añaden K2CO3 anhidro (11,17 g, 80,7 mmoles) y (2-bromo-etoxi)-tert-butil-dimetil-silano (7,74 g, 32,3 mmoles,

20 Aldrich). Se calienta la mezcla reaccionante a 65ºC durante 18 h. Se enfría el material en bruto a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el 2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-yodo-benzaldehído en forma de aceite amarillo (rendimiento = 10 g, 100%).

25 Ejemplo 113b

Obtención del compuesto intermedio 1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-yodo-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno

En atmósfera de nitrógeno, al 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (4,36 ml, 21 mmoles) (Aldrich) se le añade a temperatura ambiente el n-butil-litio (2,5 M, 8,4 ml, 21 mmoles) (Aldrich). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añade el tetrahidrofurano seco (60 ml) y después el 2-[2-(tert-butil35 dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-yodo-benzaldehído (8,53 g, 21 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h y se le añade por goteo el cloruro de trimetilsililo (2,66 ml, 21 mmoles) (Aldrich). Se baja la temperatura

de la mezcla a 0ºC enfriando con un baño de hielo. A esta mezcla se le añade la trietilamina (3,8 ml, 27,2 mmoles) en una porción y después por goteo una solución de cloruro de acetilo (1,94 ml, 27,2 mmoles) en éter de dietilo (100 ml). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra rápidamente la mezcla a través de Celite en atmósfera de nitrógeno y se concentra el líquido filtrado a presión reducida,

5 obteniéndose el 1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-yodo-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en forma de aceite amarillo, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.

Ejemplo 113c

10 Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(2-hidroxi-etoxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica

15 A una solución de la 1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-yodo-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (21 mmoles) en tolueno (30 ml) se le añade el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b (1,2 g, 3,1 mmoles). En un tubo sellado se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de nitrógeno a 140ºC durante 45 min. Se enfría la solución a temperatura ambiente y se concentra la mezcla reaccionante. Se disuelve el residuo en diclorometano (20 ml) y se le añade el ácido trifluoracético (20 ml).

20 Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h y se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre una solución saturada de NaHCO3 y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:CH2Cl2 = 1:3), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento = 0,46 g, 25%). EM-HR

25 (ES+) m/z calculado para el C26H21Cl2IN2O4+ H [(M+H)+]: 622,9996; hallado: 622,9995.

Ejemplo 113d

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-tiofenil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’30 piperidina]-2,6’-diona racémica

Se mezclan la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-yodofenil]-espiro[3H-indol-3,3’

35 piperidina]-2,6’-diona racémica (150 mg, 0,24 mmoles), trifenilfosfina (Aldrich, 25 mg), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (Strem Chemicals, MA, 25 mg), yoduro de cobre (2 mg, Aldrich) y 2-(tributilestanil)tiofeno (585 mg, 1,56 mmoles, Aldrich) con 1,4-dioxano (4 ml). Se purga la mezcla con nitrógeno y se agita a 85ºC durante 1,5 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H2O, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose un residuo amarillo. Se cromatografía en un aparato

40 ISCO eluyendo con EtOAc y después con MeOH al 5% en EtOAc con recristalización posterior en CH2Cl2/hexano, obteniéndose un sólido blanco mate. 20 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H24Cl2N2O4S+ H [(M+H)+]: hallado: 579,0905; calculado: 579,0907.

Ejemplo 114

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-furanil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral

Se mezclan la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-yodofenil]-espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica (120 mg, 0,19 mmoles), trifenilfosfina (Aldrich, 30 mg), 10 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (Strem Chemicals, MA, 20 mg), CuI (2 mg, Aldrich) y 2-(tributilestanil)furano (200 mg, 0,56 mmoles, Aldrich) con el 1,4-dioxano (4 ml). Se purga la mezcla con nitrógeno y se agita a 80ºC durante 1,5

h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H2O, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose un residuo amarillo. Se cromatografía en un aparato ISCO eluyendo con EtOAc y después con MeOH al 5% en EtOAc, obteniéndose una película amarilla. 32

15 mg. Se separa (se resuelve) el producto en una máquina SFC con un caudal de 2 ml/min, 35% de metanol, 100 Par y 30ºC, obteniéndose dos enantiómeros. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H24Cl2N2O5+ H [(M+H)+]: hallado: 563,1133; calculado: 563,1135.

Ejemplo 115

20 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-fenil-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica

25 Se mezclan la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-yodofenil]-espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica (200 mg, 0,32 mmoles), trifenilfosfina (Aldrich, 30 mg), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (Strem Chemicals, MA, 32 mg), CuI (3 mg, Aldrich) y tributilfenil-estaño (587 mg, 1,60 mmoles, Aldrich) con el 1,4-dioxano (4 ml). Se purga la mezcla con nitrógeno y se agita a 80ºC durante 2 h. Se diluye la

30 mezcla reaccionante con THF y se filtra a través de Celite. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un residuo marrón, que se cromatografía en un aparato ISCO eluyendo con EtOAc al 50% en hexano y después con EtOAc y posterior purificación por HPLC con CH3CN del 25 al 65% en H2O, obteniéndose un sólido blanco. 7,8 mg. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H26Cl2N2O4+ H [(M+H)+]: hallado: 573,1340; calculado: 573,1343.

35 Ejemplo 116a

Obtención del compuesto intermedio 4-cloro-2-tert-butil-dimetilsilaniloxi-benzaldehído

A una solución agitada del 5-cloro-2-hidroxi-benzaldehído (Aldrich, 7,83 g, 50 mmoles) en cloruro de metileno (150 ml) se le añaden el imidazol (Aldrich, 3,72 g, 54,6 mmoles) y tert-butil-dimetil-cloro-silano (Aldrich, 7,84 g, 52

5 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 h. Se añade una segunda porción de imidazol (1,2 g) y se agita la mezcla durante 1 h. Se vierte la mezcla sobre una solución saturada de bicarbonato sódico (150 ml). Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (2x50 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con agua, salmuera y se secan con sulfato magnésico. Por eliminación del disolvente se obtiene un sólido blanco mate. 13,62 g.

10 Ejemplo 116b

Obtención del compuesto intermedio 1-[2-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-5-cloro-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3butadieno

A una solución agitada del 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (3,34 g, 20 mmoles) se le añade lentamente a 0ºC el n-BuLi (2,5 M, 8 ml) y se agita la mezcla durante 15 min. Se añade el THF (40 ml) y después el 4-cloro-2-tert

20 butildimetilsilaniloxi-benzaldehído (5,42 g, 20 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 30 min. Se añaden el cloruro de trimetilsilanilo (26 mmoles), cloruro de acetilo (26 mmoles) y trimetilamina (26 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h. Se filtra rápidamente la mezcla a través de un lecho corto de gel de sílice y se lava el lecho con EtOAc al 30% en hexanos para asegurarse de que la totalidad del azadieno ha pasado por el filtro. Se concentra el líquido filtrado a t.amb. y se emplea directamente para el paso siguiente.

25 Ejemplo 116c

Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2,6’-dioxo-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico

Se mezclan el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo (3,89 g, 10 mmoles) y el 1-[5-cloro-2-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno (20 mmoles) con el 5 tolueno (110 ml). Se agita la mezcla a 110ºC durante 2 h. Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo (EtOAc del 15% al 35% en hexanos), obteniéndose una espuma. 1,66 g. EM (H+): 701.

Ejemplo 116d

10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2-piraziniloxi)-fenil]-espiro-[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica

15 A una solución agitada del (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,6’dioxo-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico (140 mg, 0,2 mmoles) en 1,4-dioxano (4 ml), se le añade el fluoruro de tetrabutilamonio (Aldrich, 0,4 mmoles, 0,4 ml de una solución 1 M en THF) y se agita la mezcla a t.amb. durante 30 min. Se añade la 2-cloro-pirazina (Aldrich, 0,40 mmoles) y se agita la mezcla resultante a reflujo durante 8 h. Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo en un aparato ISCO (MeOH al

20 5% en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido marrón. 24 mg. EM (H+): 565.

Ejemplo 117a

Obtención del compuesto intermedio 4-yodo-2-tert-butil-dimetilsilaniloxi-benzaldehído 25

A una solución agitada del 5-yodo-2-hidroxi-benzaldehído (Aldrich, 15,5 g, 62,5 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) se le añaden el imidazol (Aldrich, 4,28 g, 63 mmoles) y tert-butil-dimetil-cloro-silano (Aldrich, 9,45 g, 63 mmoles).

30 Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5,5 h y se vierte sobre una solución 1 N de hidróxido sódico (150 ml). Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (2x50 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con agua, salmuera y se secan con sulfato magnésico. Por eliminación del disolvente se obtiene un aceite que se cromatografía (empleando hexano como eluyente), obteniéndose un aceite incoloro. 16,6 g.

Ejemplo 117b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3butadieno

A una solución agitada del 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (6,4 g, 40 mmoles) se le añade lentamente a 0ºC el n-Buli (2,5 M, 16 ml) y se agita la mezcla durante 15 min. Se le añade el THF (80 ml) y después el 4-yodo-2-tert

10 butildimetilsilaniloxi-benzaldehído (14,48 g, 40 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 30 min. Se le añaden el cloruro de trimetilsilanilo (40 mmoles), cloruro de acetilo (40 mmoles) y trimetilamina (40 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h. Se filtra rápidamente la mezcla a través un lecho corto de gel de sílice y se lava el lecho con EtOAc al 30 % en hexanos para asegurarse de que la totalidad del azadieno ha pasado por el filtro. Se concentra el líquido filtrado a t.amb. y se emplea directamente para el paso siguiente.

15 Ejemplo 117c

Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2,6’-dioxo-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico

Se mezclan el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo (3,85 g, 13 mmoles) y 1-[5-bromo-2-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno (40 mmoles) con el 25 tolueno (110 ml). Se agita la mezcla a 110ºC durante 2 h. Se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo (EtOAc del 15% al 35% en hexanos), obteniéndose una espuma. 4,65 g. EM (H+): 693.

Ejemplo 117d

30 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-yodofenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona racémica

Se disuelve el (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,6’-dioxo-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico (200 mg, 0,25 mmoles) en TFA al 30% en CH2Cl2 (5

5 ml) y se agita la solución a t.amb. durante 2 h. Se elimina el disolvente y se reparte el residuo entre agua y cloruro de metileno. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y se concentra. Se cromatografía el residuo, obteniéndose un sólido blanco, que se emplea directamente para el paso siguiente. EM (H+), 579.

Ejemplo 117e

10 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-(2-furanil)-2-hidroxi-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 114 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-yodofenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H20Cl2N2O4+ H [(M+H)+]: hallado: 519,0873; calculado: 519,0873.

20 Ejemplo 118

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-(2-tiofuranil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 113d se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-yodofenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica. EM (ES+) m/z calculado para el C28H20Cl2N2O3S + H [(M+H)+]: hallado: 535; calculado: 534.

30 Ejemplo 119

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-fenil]-fenil-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona racémica

5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 115 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-yodofenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H22Cl2N2O3 + H [(M+H)+]: hallado: 529,1080; calculado: 529,1080.

10 Ejemplo 120

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-(2-tiazolil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 113d se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-yodofenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica (214d) y el 4-(tributilestanil)tiazol (Synthonix). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H19Cl2N3O3S + H [(M+H)+]: hallado:

20 536,0598; calculado: 536,0597.

Ejemplo 121

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-(2-tiazolil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]25 2,6’-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 113d se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2’R, 3R,

30 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-yodofenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica y el 2(tributilestanil)tiazol (Synthonix). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H19Cl2N3O3S+H [(M+H)+]: hallado: 536,0598; calculado: 536,0597.

Ejemplo 122a

35 Obtención del compuesto intermedio (S)-3-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo

A una solución de la (R)-1-N-boc-3-hidroxi-pirrolidina (4,89 g, 26,12 mmoles, Aldrich) en CH2Cl2 (100 ml) se le

añaden a 0ºC el cloruro de metanosulfonilo y después la Et3N (4,4 ml, 31,35 mmoles). Se agita la mezcla

5 reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h, se lava con HCl 0,5 N, agua y salmuera, se seca con MgSO4, se

filtra y se concentra, obteniéndose un aceite ligeramente amarillo. Se mezcla el aceite amarillo con 5

clorosalicilaldehído (4,07 g, 26 mmoles, Aldrich) y Cs2CO3 (21,2 g, 65 mmoles) en DMF (100 ml), se calientan a 75ºC

durante una noche, se vierten sobre agua y se extraen con EtOAc (3x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con

0,5 N NaOH, agua, salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran, obteniéndose un aceite amarillo 10 viscoso (6,82 g, rendimiento: 80%), que se emplea directamente para el paso siguiente.

Ejemplo 122b

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{2-[3-(tert-butoxicarbonil)-pirrolidiniloxi]-5-clorofenil}-6-cloro-4’-(315 clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral

De manera similar al método descrito en los ejemplos 48c y 48d, se obtiene el compuesto diastereomérico

20 epigrafiado (RO5254307-000) en 2 pasos a partir del compuesto intermedio (R)-3-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-pirrolidina1-carboxilato de tert-butilo; EM (H+): 656. Por purificación ulterior con SFC quiral se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{2-[3(tertbutoxicarbonil)-pirrolidiniloxi]-5-cloro-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral (R05254767-000). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H32Cl3N3O5+H [(M+H)+]: hallado: 656,1481; calculado: 656,1481.

25 Ejemplo 123

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-(3-pirrolidiniloxi)-fenil}espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral

solución a t.amb. durante 30 min. Se elimina el disolvente y se reparte el residuo entre EtOAc y una solución acuosa de Na2CO3 al 10%. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra. Se obtiene un sólido amarillo, que se emplea directamente para el paso siguiente. EM (H+): 556.

5 De manera similar se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-{2-[3-(tert-butoxicarbonil)pirrolidiniloxi]-5-cloro-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral. EM (H+): 556.

Ejemplo 124

10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(3-metanosulfonil-pirrolidiniloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 13a se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-(3-pirrolidiniloxi)-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral (RO5256628-000). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H26Cl3N3O5S+H [(M+H)+]: hallado: 634,0729; calculado: 634,0732.

20 Ejemplo 125

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(3-etilcarbamoil-pirrolidiniloxi)-fenil}-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral

De manera similar al método descrito en el ejemplo 29 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-(3-pirrolidiniloxi)-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica. La posterior separación por SFC quiral permite obtener el compuesto epigrafiado. EM-HR (ES+) m/z calculado para el

30 C31H29Cl3N4O4+H [(M+H)+]: hallado: 627,1324; calculado: 627,1327.

Ejemplo 126

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-3-pirrolidiniloxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’35 piperidina]-2,6’-diona quiral

De manera similar al método descrito en el ejemplo 6a se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-(3-pirrolidiniloxi)-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral. EM-HR 5 (ES+) m/z C29H26Cl3N3O3+H [(M+H)+]: hallado: 570; calculado: 570.

Ejemplo 127a

Obtención del compuesto intermedio 7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de tert-butilo 10

A una solución agitada del 3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo (Aldrich, 15,99 g, 87,28 mmoles) en cloruro de metileno (600 ml) se le añade a 0ºC el mCPBA (Aldrich, 29,4 g, 77%, 131 mmoles) y se agita la mezcla

15 durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa de Na2S2O3 al 10%, se separa la fase orgánica y se lava con una solución acuosa de carbonato sódico al 5 %, salmuera y agua, se seca con sulfato sódico y se concentra, obteniéndose un aceite ligeramente amarillo, que se cromatografía (EtOAc al 10% en hexano), obteniéndose un aceite incoloro. 14,93 g. Se emplea este compuesto directamente para el paso siguiente.

20 Ejemplo 127b

Obtención del compuesto intermedio 4-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo racémico

A una solución agitada del 2-hidroxi-5-yodo-benzaldehído (Aldrich, 4,96 g, 20 mmoles) en DMF (80 ml) se le añaden el carbonato potásico (10 g, 60 mmoles) y el 7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de tert-butilo (8 g, 40 mmoles) y se agita la mezcla a 70ºC durante tres días y a 80ºC durante dos días. Se vierte la mezcla sobre HCl 1 N 30 y se extrae con EtOAc (3x50 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico y se concentran, formándose un aceite, que se cromatografía en un aparato ISCO (EtOAc del 10 al 30% en hexanos), obteniéndose un aceite, 3,4

g. EM (H+): 348.

Ejemplo 127c

Obtención del compuesto intermedio 3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

A una solución agitada del 4-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (1,12 g, 2,50 mmoles) en DMF (7 ml) se le añaden a 0ºC la 2,6-lutidina (Aldrich, 1,16 ml, 10 mmoles) y después el TBDSOTf

10 (Aldrich, 10 mmoles) y se agita la mezcla durante 40 min. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con EtOAc (3x25 ml). Se reúnen los extractos, se secan y se concentran, obteniéndose un aceite amarillo, 1,6 g, que se purifica por cromatografía. EM (H+): 562.

Ejemplo 127d

15 Obtención del compuesto intermedio 3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-4-[4-yodo-2-(2-aza-3-trimetilsilaniloxi-buta-1,3dienil)-fenoxi]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

20 A una solución agitada de la bistrimetilsilanil-amina (Aldrich, 0,50 ml, 2,4 mmoles) se le añade lentamente a -20ºC el n-Buli (Aldrich, 2,5 M en hexanos, 0,96 ml, 2,4 mmoles) y se agita la mezcla durante 5 min. Se añade el THF (10 ml) y después el 3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(2-formil-4-yodo-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (2,4 mmoles, obtenido antes) en 10 ml de THF. Se calienta la mezcla gradualmente a t.amb. y se agita durante 1 h. Se

25 enfría la mezcla reaccionante a 0ºC, se le añaden el TMSCI (Aldrich, 2,4 mmoles), Et3N (Aldrich, 2,4 mmoles) y cloruro de acetilo (Aldrich, 2,4 mmoles) y se agita la mezcla durante 2 h. Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose una pasta amarilla espesa, que se emplea directamente para el paso siguiente.

30 Ejemplo 127e

Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[trans-4-(3-hidroxi-1-metanosulfonil-piperidiniloxi)-5-yodofenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica Se mezclan el 3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-4-[4-yodo-2-(2-aza-3-trimetilsilaniloxi-buta-1,3-dienil)-fenoxi]-piperidina-1carboxilato de tert-butilo (2,4 mmoles) y el E/Z-6-cloro-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1carboxilato de tert-butilo del ejemplo 1b (375 mg, 0,96 mmoles) con 10 ml de tolueno y se agita la mezcla a 125ºC

5 durante 14 h. Se elimina el disolvente a presión reducida y se cromatografía el residuo en un aparato ISCO (EtOAc del 0% al 40% en hexanos), obteniéndose una espuma amarilla. 324 mg.

Se disuelve el sólido (250 mg, 0,28 mmoles) en 5 ml de THF. A la solución agitada se le añade el fluoruro de tetrabutilamonio (Aldrich, 1 M en THF, 0,6 ml) y se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se elimina el 10 disolvente y se disuelve el residuo en 4 ml de cloruro de metileno y ácido trifluoracético (1:1). Se agita la mezcla a t.amb. durante 30 min y se elimina el disolvente, formándose una espuma, que se emplea directamente para el paso siguiente. Se disuelve el sólido en THF (3 ml). A la solución agitada se le añade una solución saturada de bicarbonato sódico (1,5 ml) y después el cloruro de metanosulfonilo (Aldrich, 2 eq., 0,56 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 h y se extrae con EtOAc (3x5 ml). Se reúnen los extractos y se secan. Se purifica el

15 residuo por HPLC en fase inversa (acetonitrilo del 30 al 70 % en agua), obteniéndose un polvo blanco. 9 mg. EM (H+): 756.

Ejemplo 128a

20 Obtención del compuesto intermedio 5-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-fluorsalicilaldehído (Aldrich) con el 25 metanosulfonato de tetrahidro-piran-4-ilo (Ejemplo 32a) y carbonato potásico en dimetilformamida, obteniéndose un sólido. EM (H+): 225.

Ejemplo 128b

30 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 112b se trata el 5-fluor-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-benzaldehído 35 con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y cloro-trietil-silano, obteniéndose el compuesto deseado, que se emplea directamente para el paso siguiente.

Ejemplo 128c

40 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[5-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica

De manera similar a la obtención del ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo-2,3dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b, con 1-[5-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-35 trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 555.

Ejemplo 129a

Obtención del compuesto intermedio 6-cloro-3-[1-(3-fluor-fenil)-metilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona 10

Se trata la 6-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona (Aldrich, 7,5 g, 44,92 mmoles) con 3-fluorbenzaldehído (Aldrich, 5,57 g, 44,92 mmoles) en metanol (50 ml) y piperidina (0,2 ml). Se calienta la mezcla a 75ºC durante una noche y se enfría 15 a temperatura ambiente. Se filtra el sólido y se seca, obteniéndose un sólido amarillo. 8,8 g.

Ejemplo 129b

Obtención del compuesto intermedio 6-cloro-3-[1-(3-fluor-fenil)-metilideno]-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de 20 tert-butilo

Se trata la 6-cloro-3-[1-(3-fluor-fenil)-metilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona (3,8 g, 13,1 mmoles) con (t-BuOCO)2O

25 (Aldrich, 3,05 g, 14 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) y una cantidad catalítica de DMAP (Aldrich, 25 mg). Se agita la mezcla a t.amb. durante 5 h, se lava rápidamente con HCl 0,05 N y se seca con sulfato sódico. Se elimina el disolvente, obteniéndose un sólido amarillo. 4,1 g.

Ejemplo 129c

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-fluor-fenil)-2’-[5-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral

De manera similar a la obtención del ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-fluorfenil)-metilideno]-2-oxo-2,3dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 129b, con el 1-[5-fluor-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)

10 fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 128b, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 539. Por separación mediante SFC quiral (30% de MeOH, 100 Par, 30ºC) se obtiene el enantiómero deseado. EM (M+H+): 539.

Ejemplo 130a

15 Obtención del compuesto intermedio metanosulfonato de tetrahidro-tiopiran-4-ilo

20 A una solución agitada del 4-hidroxi-tetrahidro-tiopirano (Aldrich, 2,0 g, 17 mmoles) en cloruro de metileno se le añaden lentamente a 0ºC el cloruro de metanosulfonilo (18 mmoles) y la trietilamina (18 mmoles) y se agita la mezcla durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua y se extrae con cloruro de metileno. Se reúnen los extractos y se secan con sulfato sódico. Por eliminación del disolvente se obtiene un sólido blanco mate. 2,15 g.

25 Ejemplo 130b

Obtención del compuesto intermedio 5-fluor-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)benzaldehído

De manera similar al método descrito en el ejemplo 128a se hace reaccionar el 5-fluorsalicilaldehído (Aldrich) con el metanosulfonato de tetrahidro-tiopiran-4-ilo, obtenido en el ejemplo 130a, y carbonato potásico en dimetilformamida, obteniéndose un sólido. EM (H+): 241.

Ejemplo 130c Obtención del compuesto intermedio 1-[5-fluor-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 112b se trata el 5-fluor-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-benzaldehído con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y trimetilsilano, obteniéndose el compuesto deseado, que se emplea directamente para el paso siguiente.

10 Ejemplo 130d

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica

De manera similar a la obtención del ejemplo 1 e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo-2,3dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b, con el 1-[5-fluor-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)20 fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 130c, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 571.

Ejemplo 131

25 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(1,1-dioxo-tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral

reaccionante con una solución saturada de tiosulfato sódico, se separa la fase orgánica, se lava con una solución bicarbonato sódico y se seca (MgSO4). Por eliminación del disolvente se obtiene un material en bruto, que se cromatografía en un aparato ISCO (EtOAc/CH2Cl2), obteniéndose el producto deseado en forma de sólido blanco. 72 mg. EM (M+H+): 603. Se sigue separando el racemato por SFC en las condiciones siguientes: 30% de MeOH, 100

5 Par y 30ºC, obteniéndose el enantiómero. 26 mg. EM (M+H+): 603.

Ejemplo 132a

Obtención del compuesto intermedio metanosulfonato de ciclohexilo 10

A una solución agitada de ciclohexanol (Aldrich, 10,2 g, 100 mmoles) en cloruro de metileno (250 ml) se le añaden lentamente a 0ºC el cloruro de metanosulfonilo (8,52 ml, 110 mmoles) y la trietilamina (17,5 ml, 125 mmoles) y se

15 agita la mezcla durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua y se lava con HCl 0,5 N y una solución de salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico. Por eliminación del disolvente se obtiene un aceite amarillo. 18,05 g.

Ejemplo 132b

20 Obtención del compuesto intermedio 5-fluor-2-ciclohexil-benzaldehído

25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-fluorsalicilaldehído (Aldrich) con metanosulfonato de ciclohexilo y carbonato potásico en dimetilformamida, obteniéndose un sólido. EM (H+): 223. Ejemplo 132c

30 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-fluor-2-(ciclohexiloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 112b se trata el 5-fluor-2-(ciclohexiloxi)-benzaldehído con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y cloro-trimetil-silano, obteniéndose el compuesto deseado, que se emplea directamente para el paso siguiente.

Ejemplo 132d

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(ciclohexiloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral

De manera similar a la obtención del ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo-2,3dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b, con el 1-[5-fluor-2-(ciclohexiloxi)-fenil]-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 132c, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 553.

15 Se sigue separando el racemato por SFC en estas condiciones: 30% de MeOH, 100 Par y 30ºC, obteniéndose el enantiómero. EM (M+H+): 553.

Ejemplo 133a

20 Obtención del compuesto intermedio metanosulfonato de ciclopentilo

A una solución agitada de ciclopentanol (Aldrich, 2,58 g, 30 mmoles) en cloruro de metileno (150 ml) se le añaden

25 lentamente a 0ºC el cloruro de metanosulfonilo (2,55 ml, 33 mmoles) y la trietilamina (5,23 ml, 37,5 mmoles) y se agita la mezcla durante 1,5 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua y se lava con HCl 0,5 N y una solución de salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico. Por eliminación del disolvente se obtiene un aceite incoloro. 5,1 g.

30 Ejemplo 133b

Obtención del compuesto intermedio 2-ciclopentiloxi-5-fluor-benzaldehído

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-fluorsalicilaldehído (Aldrich) con metanosulfonato de ciclopentilo, obtenido en el ejemplo 133a, y carbonato potásico en dimetilformamida, obteniéndose un aceite amarillo pálido. EM (H+): 221.

Ejemplo 133c

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-fluor-2-(ciclopentiloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 112b se trata el 5-fluor-2-(ciclopentiloxi)-benzaldehído con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y cloro-trimetil-silano, obteniéndose el compuesto deseado, que se emplea directamente para el paso siguiente.

15 Ejemplo 133d

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(ciclopentiloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral

De manera similar a la obtención del ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo-2,3dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b, con el 1-[5-fluor-2-(ciclopentiloxi)-fenil]-325 trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 133c, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 539. Se separa el racemato por SFC quiral (30% de MeOH, 100 Par, 30ºC), obteniéndose el enantiómero deseado.

Ejemplo 134a

30 Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-2-ciclohexiloxi-benzaldehído

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-clorosalicilaldehído (Aldrich) con metanosulfonato de ciclohexilo, obtenido en el ejemplo 132a, y carbonato potásico en dimetilformamida, 5 obteniéndose un sólido. EM (H+): 239.

Ejemplo 134b

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno 10

De manera similar al método descrito en el ejemplo 112b se trata el 5-cloro-2-ciclohexiloxi-benzaldehído con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y cloro-trimetil-silano, obteniéndose el compuesto deseado, que se emplea 15 directamente para el paso siguiente.

Ejemplo 134c

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi-fenil)]-4’-(3-cloro-fenil)espiro[3H-indol-3,3’20 piperidina]-2,6’-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo25 2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo con el 1-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3butadieno se obtiene un sólido blanco. EM (M+H+): 569.

Ejemplo 135a

30 Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-benzaldehído

De manera similar al método descrito en el ejemplo 4a se hace reaccionar el 5-cloro-salicilaldehído (Aldrich) con 5 metanosulfonato de tetrahidro-tiopiran-4-ilo, obtenido en el ejemplo 130a, y carbonato potásico en dimetilformamida, obteniéndose un sólido. EM (H+): 257.

Ejemplo 135b

10 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno

15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 112b se trata el 5-cloro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)benzaldehído con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y trimetilsilano, obteniéndose el compuesto deseado, que se emplea directamente para el paso siguiente.

Ejemplo 135c

20 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)-espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica

25 De manera similar a la obtención del ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-fluorfenil)-metilideno]-2-oxo-2,3dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 129b, con el 1-[5-cloro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloxi)fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 571.

30 Ejemplo 136

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(1,1-dioxo-tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-fenil]-4’-(3-fluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica

De manera similar a la obtención del ejemplo 131, por reacción de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-fluor-fenil)-2’-[5cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona con el MCPBA se obtiene el 5 producto deseado. EM (M+H+): 603.

Ejemplo 137a

Obtención del compuesto intermedio 1-[5-fluor-2-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno 10

De manera similar al método descrito en el ejemplo 112b se trata el 5-fluor-2-(4-fluor-feniloxi)-benzaldehído (VWR) con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y cloro-trimetil-silano, obteniéndose el compuesto deseado, que se 15 emplea directamente para el paso siguiente.

Ejemplo 137b

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-fluor-fenil)-2’-[5-fluor-2-(4-fluor-fenoxi-fenil)]espiro[3H-indol-3,3’20 piperidina]-2,6’-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-fluor-fenil)-metilideno]-2-oxo25 2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 129b, con el 1-[5-fluor-2-(4-fluorfenoxi)-fenil]-3trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno se obtiene un sólido blanco. EM (M+H+): 549.

Ejemplo 138a

30 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-fluor-2-(2,4-difluor-feniloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 112b se trata el 5-fluor-2-(2,4-fluor-feniloxi)-benzaldehído (VWR) con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y cloro-trimetil-silano, obteniéndose el compuesto deseado, que se 5 emplea directamente para el paso siguiente.

Ejemplo 138b

Obtención del compuesto intermedio b 3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-6-fluor-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de 10 tert-butilo

De manera similar a los métodos descritos en los ejemplos 1a y 1b se hace reaccionar la 6-fluor-1,3-dihidro-indol-2

15 ona (Aldrich) con el 3-cloro-benzaldehído, obteniéndose el 6-fluor-3-[1-(2,5-difluor-fenil)-metilideno]-2-oxo-2,3dihidro-indol, que después se hace reaccionar con (t-BuOCO)2O y DMAP y se emplea directamente para el paso siguiente.

Ejemplo 138c

20 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-6-fluor-2’-[2-(2,4-difluor-feniloxi)-5-fluor-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica

De manera similar a la obtención del ejemplo 1e, por reacción del 6-fluor-3-[1-(3-clorofenil)-metilideno]-2-oxo-2,3dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo con el 1-[2-(2,4-difluor-feniloxi)-5-fluor-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3butadieno se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 567.

Ejemplo 139a Obtención del compuesto intermedio 5-cloro-2-[(2-cloro-6-fluor-benciloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno

5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 112b se trata el 5-cloro-2-(2-cloro-6-fluor-benciloxi)benzaldehído (Chembridge-BB) con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y cloro-trimetil-silano, obteniéndose el compuesto deseado, que se emplea directamente para el paso siguiente.

Ejemplo 139b

10 Obtención del compuesto intermedio 6-cloro-3-[1-(2,5-difluor-fenil)-metilideno]-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo

15 De manera similar a los métodos descritos en los ejemplos 1a y 1b se hace reaccionar la 6-cloro-1,3-dihidro-indol-2ona (Aldrich) con el 2,5-difluor-benzaldehído, obteniéndose el 6-cloro-3-[1-(2,5-difluor-fenil)-metilideno]-2-oxo-2,3dihidro-indol, que posteriormente se hace reaccionar con (t-BuOCO)2O y DMAP.

20 Ejemplo 139c

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(2-cloro-6-fluor-benciloxi)-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(2,5-difluor-fenil)-metilideno]-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo con el 5-cloro-2-[(2-cloro-6-fluor-benciloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2aza-1,3-butadieno se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 631.

Ejemplo 140a

Obtención del compuesto intermedio 2-(4-cianofeniloxi)-5-fluor-benzaldehído

10 A una solución de agitada del 4-cianofenol (Aldrich, 5,00 g, 42 mmoles) en DMF (100 ml) se le añaden el carbonato potásico (63 mmoles) y el 2,4-difluor-benzaldehído (Aldrich, 5,97 g, 42 mmoles) y se agita la mezcla a 90ºC durante una noche. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se vierte sobre agua. Se filtra el sólido y se seca, obteniéndose un sólido amarillo pálido. 5,2 g; EM (H+): 242.

15 Ejemplo 140b

Obtención del compuesto intermedio 1-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluor-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 112b, se trata el 2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluor-benzaldehído con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y cloro-trimetil-silano, obteniéndose el compuesto deseado, que se emplea directamente para el paso siguiente.

25 Ejemplo 140c

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluorfenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(2,5-difluor-fenil)-metilideno]-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 139b, con el 1-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluorfenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 573.

5 Ejemplo 141

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluorfenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-fluor-fenil)-metilideno]-2-oxo

2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 129b, con el 1-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluor-fenil]15 3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 140b, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+):

556.

Ejemplo 142

20 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluor-fenil]-6-fluor-espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica

25 De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-fluor-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 138b, con el 1-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluor-fenil]3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 140b, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+):

556.

30 Ejemplo 143a

Obtención del compuesto intermedio 2-(4-metoxi-feniloxi)-5-fluor-benzaldehído

De modo similar al método descrito en el ejemplo 140a se hace reaccionar el 2,4-difluor-benzaldehído (Aldrich) con 4-metoxi-fenol y carbonato potásico, obteniéndose un sólido. EM (H+): 247. Ejemplo 143b Obtención del compuesto intermedio 1-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno

De manera similar al método descrito en el ejemplo 112b se trata el 2-(4-metoxi-feniloxi)-5-fluor-benzaldehído con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y cloro-trimetil-silano, obteniéndose el compuesto deseado, que se emplea directamente para el paso siguiente.

15 Ejemplo 143c

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-difluor-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 129b, con el 1-[2-(4-metoxifeniloxi)-5-fluor-fenil]25 3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 561.

Ejemplo 144

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-6-fluor-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’30 piperidina]-2,6’-diona racémica

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-fluor-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 138b, con el 1-[2-(4-metoxifeniloxi)-5-fluor-fenil]5 3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 143b, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+):

561.

Ejemplo 145

10 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica

15 De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(2,5-difluor-fenil)-metilideno]-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 139b, con el 5-fluor-1-[2-(4-metoxi-feniloxi)fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 143b, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 579.

20 Ejemplo 146

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b, con el 1-[2-(4-metoxi-feniloxi)-5-fluor-fenil]-3trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 143b, se obtiene el producto deseado. Por separación

30 SFC (30% de MeOH, 100 par, 30ºC) se obtiene el enantiómero deseado. EM (M+H+): 577.

Ejemplo 147a

Obtención del compuesto intermedio 6-cloro-3-(5-cloro-2-fluor-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo

De manera similar a los métodos descritos en el ejemplos 1a y 1b se hace reaccionar la 6-cloro-1,3-dihidro-indol-2ona (Aldrich) con el 5-cloro-2-fluor-benzaldehído, obteniéndose el 6-cloro-3-[1-(5-cloro-2-fluor-fenil)-metilideno]-2oxo-2,3-dihidro-indol, que posteriormente se protege con (t-BuOCO)2O y DMAP.

10 Ejemplo 147b

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-fluor-fenil)-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-fluor-5-cloro-fenil)-metilideno]2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo con el 1-[2-(4-metoxi-feniloxi)-5-fluorfenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza20 1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 143b, se obtiene el producto deseado. Por separación SFC (30% de MeOH, 100 par, 30ºC) se obtiene el enantiómero deseado. EM (M+H+): 595.

Ejemplo 148a

25 Obtención del compuesto intermedio 4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenol

A una solución agitada de hidroquinona (Aldrich, 11,01 g, 100 mmoles) en DMF (300 ml) se le añaden el (2-bromoetoxi)-tert-butil-dimetil-silano (Aldrich, 12,0 g, 50 mmoles) y carbonato de cesio (40,7 g, 125 moles) y se agita la mezcla a 60ºC durante una noche. Se vierte la mezcla sobre agua (300 ml) y se le añade HCl 6N para ajustar el pH a 6. Se extrae la mezcla con EtOAc (3x 60 ml), se reúnen los extractos y se secan. Por eliminación del disolvente se

5 obtiene el producto en bruto, que se cromatografía en un aparato ISCO eluyendo con EtOAc del 0 al 30 % en hexano, obteniéndose un sólido ligeramente marrón. 5,71 g.

Ejemplo 148b

10 Obtención del compuesto intermedio 5-fluor-2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)etoxi]-fenoxi}-benzaldehído

De modo similar al método descrito en el ejemplo 140a se hace reaccionar el 2,4-difluor-benzaldehído (Aldrich) con 15 el 4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenol y carbonato potásico, obteniéndose un aceite ligeramente marrón, que solidifica en reposo. EM (H+): 391.

Ejemplo 148c

20 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-fluor-2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)etoxi]-fenoxi}-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno

25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 112b se trata el 5-fluor-2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]fenoxi}-benzaldehído con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y cloro-trimetil-silano, obteniéndose el compuesto deseado, que se emplea directamente para el paso siguiente.

Ejemplo 148d

30 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}-4’-(2,5-difluorfenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(2,5-difluor-fenil)-metilideno]-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 139b, con el 1-[5-fluor-2-{4-[2-(tert-butil5 dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno y posterior reacción de desprotección con fluoruro de tetrabutilamonio se obtiene el producto deseado en forma de sólido blanco. EM (M+H+): 609.

Ejemplo 149

10 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-fluor-fenil)-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]fenil}espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica

15 De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(2-fluor-5-cloro-fenil)-metilideno]2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 147a, con el 1-[5-fluor-2-{4-[2-(tert-butildimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 148c, y posterior reacción de desprotección con fluoruro de tetrabutilamonio se obtiene el producto deseado en forma de sólido blanco. EM (M+H+): 625.

20 Ejemplo 150

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-fluor-fenil)-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-fluor-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 129b, con el 1-[5-fluor-2-{4-[2-(tert-butil-dimetil

30 silaniloxi)-etoxi]-fenoxi}fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 148c, y posterior reacción de desprotección con fluoruro de tetrabutilamonio se obtiene el producto deseado en forma de sólido blanco. EM (M+H+): 591.

Ejemplo 151

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-6-fluor-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-fluor-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo

10 2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 138b, con el 1-[5-fluor-2-{4-[2-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-etoxi]-fenoxi}fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 148c, y posterior reacción de desprotección con fluoruro de tetrabutilamonio se obtiene el producto deseado en forma de sólido blanco. EM (M+H+): 591.

15 Ejemplo 152

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b, con el 1-[5-fluor-2-{4-[2-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)-etoxi]-fenoxi}fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 148c, y posterior reacción

25 de desprotección con fluoruro de tetrabutilamonio se obtiene el producto deseado en forma de sólido blanco. EM (M+H+): 607.

Ejemplo 153a

30 Obtención del compuesto intermedio 6-cloro-3-[1-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-metilideno]-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1carboxilato de tert-butilo

De manera similar a los métodos descritos en los ejemplos 1a y 1b se hace reaccionar la 6-cloro-1,3-dihidro-indol-2ona (Aldrich) con 2-cloro-5-trifluormetil-benzaldehído (Aldrich), obteniéndose el 6-cloro-3-[1-(2-cloro-5-trifluormetil5 fenil)-metilideno]-2-oxo-2,3-dihidro-indol, que seguidamente se hace reaccionar con dicarbonato de di-tert-butilo y DMAP y se emplea directamente para el paso siguiente.

Ejemplo 153b

10 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-4’-(5-cloro-2-trifluormetilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica

15 De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-cloro-2-trifluormetil-fenil)metilideno]-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo con el 1-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 99b, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 639.

Ejemplo 154a

20 Obtención del compuesto intermedio 1-[5-yodo-2-(ciclohexiloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno

De manera similar a los métodos descritos en los ejemplos 128a y 112b se hace reaccionar el 5-yodo-2-hidroxibenzaldehído con metanosulfonato de ciclohexilo y carbonato potásico, obteniéndose el 5-yodo-2-(ciclohexiloxi)benzaldehído, que seguidamente se hace reaccionar con LHMDS, cloruro de acetilo, trietilamina y cloro-trimetilsilano, obteniéndose el compuesto epigrafiado, que se emplea directamente para el paso siguiente.

5 Ejemplo 154b

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-2’-[5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-cloro-2-trifluormetil-fenil)

metilideno]-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 153a, con el 1-[5-yodo-215 (tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno se obtiene el producto deseado. EM (M+H+):

731.

Ejemplo 155

20 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-2’-[2-(ciclohexiloxi)-5-fluor-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’-diona

25 De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-cloro-2-trifluormetil-fenil)metilideno]-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 153a, con el 1-[2(ciclohexiloxi)-5-fluorfenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 132c, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 621.

30 Ejemplo 156

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-fluor-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 129b, con el 1-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)

5 fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 99b, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 555. Por separación mediante SFC quiral (30% de MeOH, 100 Par, 30ºC) se obtiene el enantiómero deseado. EM (M+H+): 555.

Ejemplo 157

10 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-fluor-2-(ciclopentiloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral

15 De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-fluor-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 129b, con el 1-[5-fluor-2-(ciclopentiloxi)-fenil]-3trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 133c, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 523. El racemato se separa posteriormente por SFC en estas condiciones: 30% de MeOH, 100 Par y 30ºC, obteniéndose

20 el enantiómero. EM (M+H+): 523.

Ejemplo 158

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(ciclohexiloxi-5-yodo)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’25 piperidina]-2,6’-diona racémica

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-fluor-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 129b, con el 1-[2-(ciclohexiloxi-5-yodo)-fenil]-3trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 154a, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 645.

Ejemplo 159

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(ciclohexiloxi-5-fluor)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-fluor-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 129b, con el 1-[2-(ciclohexiloxi-5-fluor)-fenil]-3trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 132c, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 537.

15 Ejemplo 160

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(ciclohexiloxi-5-etinil)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica

A una solución agitada de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(ciclohexiloxi-5-yodo)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol

3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica (100 mg, 0,16 mmoles), obtenida en el ejemplo 158 en DMF (3 ml) se le añaden 25 el trimetilsilil-acetileno (Aldrich, 220 µl, 1,55 mmoles), PdCl2(PPh3)2 (Aldrich, 5 mg, 0,07 mmoles), CuI (Aldrich, 1 mg)

y Et3N (1 ml) y se agita la mezcla en atmósfera de nitrógeno a 65ºC durante 3 h. Se vierte la mezcla sobre agua, se

extrae la mezcla resultante con EtOAc (3x10 ml) y se seca con sulfato sódico. Se elimina el disolvente y se purifica

el residuo en un aparato ISCO (EtOAc al 2% en cloruro de metileno), obteniéndose un sólido blanco mate. Se agita

el sólido blanco mate en una mezcla de NaOH acuoso (2N, 3 ml) y metanol (3 ml) a t.amb. durante 2 h. Se acidifica 30 la mezcla a pH 5, se filtra el sólido y se seca. 50,8 mg. EM (M+H+): 543.

Ejemplo 161

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[2-(ciclohexiloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’35 piperidina]-2,6’-diona racémica

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 1b, con el 1-[2-(ciclohexiloxi-5-yodo)-fenil]-35 trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 132c, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 661.

Ejemplo 162

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[2-(ciclohexiloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’10 piperidina]-2,6’-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 160, por reacción de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’15 [2-(ciclohexiloxi-5-yodo)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica con trimetilsilil-acetileno, PdCl2(PPh3)2, CuI y Et3N, y posterior reacción con NaOH en metanol se obtiene un sólido blanco. EM (M+H+): 543.

Ejemplo 163

20 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]-4’-(2,5-difluorfenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica

25 De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(2,5-difluor-fenil)-metilideno]-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 139b, con el 1-[5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran4-iloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 135b, se obtiene el producto deseado. EM (M+H+): 589.

30 Ejemplo 164

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[2-ciclohexiloxi-5-fluor-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(2,5-difluor-fenil)-metilideno]-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 139b, con el 1-[5-fluor-2-(ciclohexiloxi)-fenil]3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 132c, se obtiene el producto deseado. Por separación

10 mediante SFC quiral (30% de MeOH, 100 Par, 30ºC) se obtiene el enantiómero deseado. EM (M+H+): 555.

Ejemplo 165

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-2’-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)-6-fluor-espiro[3H-indol-3,3’15 piperidina]-2,6’-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-fluor-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo20 2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 138b, con el 1-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi)-fenil]-3trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 134b, se obtiene un sólido blanco. EM (M+H+): 553.

Ejemplo 166

25 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi-fenil)]-6-fluorespiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-fluor-3-[1-(3-cloro-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 138b, con el 1-[5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4iloxi-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 135b, se obtiene un sólido blanco. EM (M+H+): 571.

5 Ejemplo 167

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi-fenil)]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica

De manera similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(3-fluor-fenil)-metilideno]-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 129b, con el 1-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi)-fenil]-315 trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 134b, se obtiene un sólido blanco. EM (M+H+): 553.

Ejemplo 168

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol20 3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(2,5-difluor-fenil)-metilideno]-2

25 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 139b, con el 1-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4iloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 99b, se obtiene el producto deseado. Por separación mediante SFC quiral (30% de MeOH, 100 Par, 30ºC) se obtiene el enantiómero deseado. EM (M+H+): 573

30 Ejemplo 169

Obtención de la (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-4’-(2,5-difluor-fenil)-2’-[5-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral

De modo similar al método descrito en el ejemplo 1e, por reacción del 6-cloro-3-[1-(2,5-difluor-fenil)-metilideno]-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo, obtenido en el ejemplo 139b, con el 1-[5-fluor-2-(tetrahidro-piran-45 iloxi)-fenil]-3-trimetilsilaniloxi-2-aza-1,3-butadieno, obtenido en el ejemplo 128b, se obtiene el producto deseado. Por separación mediante SFC quiral (30% de MeOH, 100 Par, 30ºC) se obtiene el enantiómero deseado. EM (M+H+):

557.

Ejemplo 170

10 Ensayo de actividad “in vitro”

Se mide la capacidad de los compuestos para inhibir la interacción entre las proteínas p53 y MDM2 mediante un ensayo HTRF (homogeneous time-resolved fluorescence), en el que la MDMD2 marcada con GST recombinante se

15 fija sobre un péptido que se asemeja a la región de la p53 que interacciona con la MDM2 (Lane y col.). La fijación de la proteína GST-MDM2 y el péptido p53 (biotinilado en su extremo N) se registra mediante la transferencia FRET (fluorescence resonance energy transfer) entre el anticuerpo anti-GST marcado con europio (Eu) y la aloficocianina conjugada con estreptavidina (APC).

20 El ensayo se realiza en placas negras de 384 hoyos de fondo plano (Costar), en un volumen total de 40 µl por hoyo que contiene: 90 nM péptido biotinilado, 160 ng/ml GST-MDM2, 20 nM APC-estreptavidina (PerkinElmerWallac), 2 nM anticuerpo anti-GST marcado con Eu (PerkinElmerWallac), 0,2% de albúmina de suero bovino (BSA), 1 mM ditiotreitol (DTT) y 20 mM tampón Tris-borato salino (TBS) del modo siguiente: se añaden 10 µl de GST-MDM2 (640 ng/ml de solución de trabajo) en el tampón de reacción a cada hoyo. Se añaden 10 µl de los compuestos diluidos

25 (dilución 1:5 en el tampón de reacción) a cada hoyo, se mezcla por agitación. Se añaden 20 µl de péptido p53 biotinilado (solución de trabajo 180 nM) en el tampón de reacción a cada hoyo y se mezcla en el agitador. Se incuba a 37°C durante 1 h. Se añaden 20 µl de la mezcla de APC-estreptavidina y anticuerpo anti-GST marcado con Eu (6 nM Eu-anti-GST y 60 nM APC-estreptavidina solución de trabajo) en tampón TBS con un 0,2% de BSA, se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se realiza la lectura mediante un aparato lector de placas idóneo para la

30 TRF a 665 y 615 nm (Victor 5, Perkin ElmerWallac). Si no se indica lo contrario, los reactivos se adquieren a Sigma Chemical Co.

Los valores IC50 que indican la actividad biológica de los compuestos de esta invención equivalen a actividades inferiores al 10% (en [µM]).

35 Son valores representativos, por ejemplo, los siguientes:

compuesto del ejemplo

IC50 [µM, 0,2 % de BSA]

2

0,205

5c

0,034

22b

0,042

56

0,131

87

0,048

Claims (23)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de la fórmula

   en la que:

   X es -Cl, -F o -Br;

   10 R es fenilo sustituido o heteroarilo sustituido, dichos fenilo sustituido o heteroarilo sustituido se eligen entre el grupo formado por:

   15 W se elige entre el grupo formado por -F, -Cl, -Br, -I, metilo, etilo, ciclopropilo, ciano, metoxi, hidroximetilo, -COOMe, etinilo, -CF3, vinilo, isopropenilo, 1-propinilo, 3-metil-1-butinilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, 3-trifluoretinilo, fenilo, 2-furanilo, 2-tiofenilo y 4-tiazolilo; Y es hidrógeno, -F, -Cl o metilo; V es hidrógeno, -F, -Cl o metilo;

   20 A se elige entre el grupo formado por un enlace, O, NH, CH2, C(=O), C(=O)NH, NHC(=O), NHC(=O)NH, S, S(=O)2 y O(CH2)n; n es el número 1, 2 ó 3; R’ se elige entre el grupo formado por heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo sustituido

   25 y -CR1R2C(=O)NR3R4, en el que R1, R2 son hidrógeno o alquilo C1-8 o pueden unirse entre sí para formar una estructura cíclica elegida entre cicloalquilo sustituido o sin sustituir; y R3, R4 se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-8, arilo, alquenilo C2-8, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido;

   30 con la condición de que R3, R4 no sean ambos hidrógeno o que R3/R4 puedan unirse entre sí para formar una estructura cíclica elegida entre heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir o heterociclo sustituido o sin sustituir; y

   35 sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que W, X, Y, A, R y R’ tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y V es hidrógeno o F.

   40 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que W, X, A, R y R’ tienen los significados definidos en la reivindicación 1, V es hidrógeno o F e Y es hidrógeno o F.
3. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X, A, R y R’ tienen los significados definidos en la reivindicación 1,

   W es F, Cl, Br, I o etinilo y es hidrógeno o F y V es hidrógeno o F. 45
4. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X, R y R’ tienen los significados definidos en la reivindicación 1, W es F, Cl, Br, I o etinilo y es hidrógeno o F, V es hidrógeno o F y A es O o NH con la condición de que Y y V no sean ambos F.

   50 6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

   R es 3-clorofenilo; A es -O-o -NH-; R’ es piperidinilo, tetrahidro-piranilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, fenilo, pirazinilo y pirazolilo, todos ellos pueden estar sin sustituir o sustituidos por 1-5 sustituyentes; y los sustituyentes restantes tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

5. 7.

   Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-yodofenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidinilmetoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidinilamino)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica y (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidinilamino)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica.

6. 8.

   Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-propionil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(3-metanosulfonil-propil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metanosulfonil-4-piperidiniloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-metanosulfonil-4-piperidiniloxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, 2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-bromo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-5-bromo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-3-bromo-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-etil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica y (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(1-metil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral.

7. 9.

   Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por:

   (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dietilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-yodo-2-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1-isopropil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(2-oxo-imidazolidina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidiniloxi)-3-cloro-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-acetil-4-piperidiniloxi)-3-cloro-2-fluor-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-6-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-6-(1-metilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluor-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-6-(1-metilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-2-fluorfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica y (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica.

8. 10.

   Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por:

   (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[1-(1-pirrolidina-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[1-(1-pirrolidina-carbonil)-4-piperidiniloxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-dimetilcarbamoil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-etoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-etoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-isobutiril-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica y (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-isopropoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica.

9. 11.

   Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por:

   (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-isobutiril-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-isopropoxicarbonil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{2-[1-(2-hidroxi-etil)-4-piperidiniloxi]-5-yodo-fenil}espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1-metoxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-butoxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodofenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica,

   (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(1-hidroxicarbonilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-carbamoilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-carbamoilmetil-4-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-5-yodo-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral y (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica.

10. 12.

    Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por:

    (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2,5-dimetil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-hidroxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilcarbamoil)-fenoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-fenoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-carbamoil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-cloro-4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodo-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-5-yodo-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-etinil-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-15-cloro-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica y (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-{5-cloro-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral.

11. 13.

    Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por:

    (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2,6-dimetil-4-piridiniloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(5-cloro-2-imidazol-1-il-fenil)-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-yodofenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-ciano-fenoxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-etinil-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral,

    (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(4-hidroxicarbonil-fenoxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-carbamoil-fenoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica y (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-carbamoil-fenoxi)-5-etinil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral.

12. 14.

    Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por:

    (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2,6-dimetil-4-piridiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2,6-dimetil-4-piridiniloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(3-ciano-fenoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[4-(3-hidroxi-propil)-fenoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metilsulfanil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metilsulfonil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-metilsulfinil-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-nitro-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica y (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-amino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica.

13. 15.

    Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por:

    (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-amino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-acetilamino-fenoxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-yodo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-iloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(4-oxo-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’S, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-cloro-6-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(cis-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(cis-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(trans-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica,

    (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(trans-4-hidroxi-ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral y (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica.

14. 16.

    Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-4-metil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluor-fenil)-2’-[5-cloro-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-4-fluor-fenil)-2’-[5-cloro-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-1,1-dimetil-2-oxo-etoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[2-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-1,1-dimetil-2-oxo-etoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-{5-bromo-2-[1-metil-1-(2,2,2-trifluor-etilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-dimetilcarbamoil-1-metil-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-dimetilcarbamoil-2-metil-propoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2,2-dimetil-3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica y (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica.

15. 17.

    Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por:

    (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-bromo-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(4-fluor-benciloxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(3-etil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-iloxi)]-5-trifluormetilfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-fenil]-6-cloro-4’-(5-cloro-2-metil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-tiofenil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-furanil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-fenil-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-2-(2-piraziniloxi)-fenil]-espiro-[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-(2-furanil)-2-hidroxi-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-(2-tiofuranil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-fenil]-fenil-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica y (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-(2-tiazolil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica.

16. 18.

    Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por:

    (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-hidroxi-5-(2-tiazolil)-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica,

    (2’R, 3R, 4’S)-2’-{2-[3-(tert-butoxicarbonil)-pirrolidiniloxi]-5-cloro-fenil}-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-cloro-(3-pirrolidiniloxi)-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(3-metanosulfonil-pirrolidiniloxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(3-etilcarbamoil-pirrolidiniloxi)-fenil}-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-acetil-3-pirrolidiniloxi)-5-cloro-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[trans-4-(3-hidroxi-1-metanosulfonil-piperidiniloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[5-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-fluor-fenil)-2’-[5-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(1,1-dioxo-tetrahidrotiopiran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(ciclohexiloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(ciclopentiloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral y (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi-fenil)]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica.

17. 19.

    Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por:

    (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(1,1-dioxo-tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-fluor-fenil)-2’-[5-fluor-2-(4-fluor-fenoxifenil)]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-6-fluor-2’-[2-(2,4-difluor-feniloxi)-5-fluor-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(2-cloro-6-fluor-benciloxi)-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluor-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluor-fenil]-4’-(3-fluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[2-(4-ciano-feniloxi)-5-fluor-fenil]-6-fluor-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-6-fluor-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-fluor-fenil)-2’-[5-fluor-2-(4-metoxi-feniloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona quiral y (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica.

18. 20.

    Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por:

    (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-fluor-fenil)-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-fluor-fenil)-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-6-fluor-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-{5-fluor-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenoxi]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica,

    (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-4’-(5-cloro-2-trifluormetilfenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-2’-[5-yodo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-2’-[2-(ciclohexiloxi)-5-fluor-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-fluor-2-(ciclopentiloxi)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(ciclohexiloxi-5-yodo)-fenil]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(ciclohexiloxi-5-fluor)-fenil]-4’-(3-fluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[2-(ciclohexiloxi-5-etinil)-fenil]-4’-(3-fluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[2-(ciclohexiloxi)-5-yodo-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica y (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[2-(ciclohexiloxi)-5-etinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica.

19. 21.

    Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por:

    (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[2-ciclohexiloxi-5-fluor-fenil]-4’-(2,5-difluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona quiral, (2’R, 3’R, 4’S)-2’-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi)-fenil]-4’-(3-cloro-fenil)-6-fluor-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi-fenil)]-6-fluor-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(ciclohexiloxi-fenil)]-4’-(3-fluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-4’-(2,5-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona quiral y (2’R, 3’R, 4’R)-6-cloro-4’-(2,5-difluor-fenil)-2’-[5-fluor-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’-diona quiral.

20. 22.

    Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

21. 23.

    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 para el uso de medicamento.

22. 24.

    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 para el uso de medicamento destinado al tratamiento del cáncer, en particular de tumores sólidos, más en especial de tumores de mama, de colon, de pulmón y de próstata.

23. 25.

    El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento del cáncer, en particular de tumores sólidos, más en especial de tumores de mama, de colon, de pulmón y de próstata.