ES2370053T3 - Heterociclos de seis miembros útiles como inhibidores de serina proteasa. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que: A está sustituido con 0-1 R1 y 0-2 R2 y se selecciona entre; cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, piridilo, 1,2,3,4- tetrahidronaftilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, isoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, 1H-quinazolin-4-onilo, . 2H-isoquinolin-1-onilo, 3H-quinazolin-4- onilo, 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-onilo, 2,3-dihidroisoindolinonilo y ftalazinilo; el grupo se selecciona entre: Z es -CH(R11)-; L es -C(O)NH-; R1 es, independientemente cada vez que aparece, F, Cl, Me, Et, -NH2, C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, - CH2CH2NH2, -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt, -NHCO2(f-Bu), -NHCO2Bn, - SO2NH2ORa o -CH2R1a; R1a es H, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -NR7R8, -C(O)NR8R9, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo o -(CF2)rCF3; R2 es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, ORa, SRa, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R2a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R2a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R2a, - (CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R2b o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende : átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R2b; R2a es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, OCF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(O) NR8R9, -NR7C(O)Rb,-S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)Rc o -S(O)2Rc; R2b es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -SO2Rc, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, - (CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4 o haloalquiloxi C1-4-; como alternativa, cuando R1 y R2 están sustituidos en átomos adyacentes en el anillo, pueden tomarse junto con los átomos en el anillo a los que están unidos para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-2 R2b; R3 es -CO2H, -CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, -(CH2)rfenilo sustituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, naftilo sustituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, indanilo sustituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d; R38 es, independientemente cada vez que aparece, =O F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rOR3b, - (CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, -C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -(CH2)rNR8C(O)R3b, =NR8, - (CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8C(O)2R3b, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, -S(O)R3c, -S(O)2R3c, -C(O)- alquilo C1-4, -(CH2)rCO2R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -SO2NHR3b, - SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -NHSO2R3c, -CONHOR3b, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4-, alquilo C1-6 sustituido con R3d, alquenilo C2-6 sustituido con R3d, alquinilo C1-6 sustituido con R3d , cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-1 R3d, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3d o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O; y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3d; como alternativa, cuando dos grupos R3a están sustituidos en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 R3d 20 o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R3d; R3b es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R3d, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3d o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3d; R3c es, independientemente cada vez que aparece, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R3d, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3d o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3d; R3d es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)rcarbociclo C3-10, sustituido con 0-3 Rd o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rd; R4 es H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, -CONR8R9, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R4a, fenilo sustituido con 0-2 R4b o un heterociclo de 5-10 miembros seleccionados entre: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R4b; R4a es, independientemente cada vez que aparece, H, F, =O, alquilo C1-4, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra40 , - C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc o -S(O)2Rc; R4b es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, NO2, -NR7R8; - C(O)Ra, -C (O)ORa,-NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9,-SO2NR8R9, -S(O)2Rc, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4 o haloalquiloxi C1-4-; como alternativa, los grupos R3 y R4 45 cuando se localizan en átomos adyacentes, pueden tomarse juntos para formar un carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 R3d o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0- 2 R3d; R6 es H, R7 es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6, =(CH2)n-carbociclo C3-10, -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(alquil C1-4)OC(O)- (alquilo C1-4) o -C(O)O-(alquil C1-4)OC(O)-(arilo C6-10); en el que dicho alquilo, carbociclo, heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; R8 es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6, -(CH2)n-fenilo o -(CH2)n-heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p; en el que dicho alquilo, fenilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; como alternativa, R7y R8, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rd; R8a es, independientemente cada vez que aparece, R7, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, (aril C6-10)-alcoxi C1-4, - (CH2)n-fenilo, -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros); en el que dicho fenilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf R9 es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; en el que dicho alquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; R9a es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; como alternativa, R8 y R9, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rd; R11 es fenilmetilo, 4-imidazolilmetilo, 4-tiazolilmetilo, 2-benzotiazolilmetilo, 2-piridilmetilo, 3-piridil-metilo, 4- piridilmetilo, 3-indolilmetilo, 2-benzoimidazolilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, ciclohexilmetilo, - CH2C(O)NHCH2-piridin-2-ilo o -(CH2)2C(O)NHCH2-piridin-2-ilo, en el que cada grupo fenilo, naftilo, imidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, piridinilo o ciclohexilo está sustituido con 0-2 R11b; R11b es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, CF3, OMe, OCF3; OCHF2, OPh, OBn, NO2, - NH2, -C(O)Ph, -NHC(O)Bn, -NHC(O)CH2CH2Ph, -NHS(O)2Ph, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S (O)pRc, Ph o Bn; como alternativa, cuando dos grupos R11b son sustituyentes en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p y sustituidos con 0-2 Rg; Ra es, independientemente cada vez que aparece, H, CF3, alquilo C1-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-7, -(CH2)rarilo C6-10 o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p; en el que dichos grupos cicloalquilo, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; Rb es, independientemente cada vez que aparece, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rd o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende : átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p y sustituidos con 0-2 Rd; Rc es, independientemente cada vez que aparece, CF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rf, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rf30 ,

Description

Heterociclos de seis miembros útiles como inhibidores de serina proteasa

Campo de la invención

La presente invención se refiere, en general, a compuestos que inhiben serina proteasas. En particular se refiere a nuevos derivados de heterociclo de seis miembros de Fórmula (I):

o un estereoisómero o forma de sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que las variables A, L, Z, X1, X2, X3, X4 y X5 son como se definen en el presente documento. Los compuestos de Fórmula (I) son útiles como inhibidores selectivos de enzimas serina proteasa de la cascada de coagulación y/o el sistema de activación por contacto; por ejemplo trombina, factor XIa, factor Xa, factor IXa, factor VIIa y/o calicreína de plasma. En particular, se refiere a compuestos que son inhibidores de factor XIa selectivos o inhibidores duales de fXIa y calicreína de plasma. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y procedimientos de uso de los mismos.

Antecedentes de la invención

El factor XIa es una serina proteasa de plasma implicada en la regulación de coagulación sanguínea. Aunque la coagulación sanguínea es una parte necesaria e importante de la regulación de la homeostasis de un organismo, la coagulación sanguínea anómala también puede tener efectos deletéreos. Por ejemplo, la trombosis es la formación

o presencia de un coágulo sanguíneo dentro de un vaso sanguíneo o cavidad del corazón. Dicho coágulo sanguíneo puede alojarse en un vaso sanguíneo, bloqueando la circulación e induciendo un ataque cardiaco o apoplejía. Los trastornos tromboembólicos son la mayor causa de mortalidad y discapacidad en el mundo industrializado.

La coagulación sanguínea se inicia in vivo por la unión de factor tisular (TF) a Factor VII (FVII) para generar Factor VIIa (FVIIa). El complejo TF:FVIIa resultante activa el Factor IX (FIX) y Factor X (FX) lo que conduce a la producción de Factor Xa (FXa). El FXa que se genera cataliza la transformación de protrombina en pequeñas cantidades de trombina antes de que se cierre esta ruta por el inhibidor de ruta de factor tisular (TFPI). El proceso de coagulación se propaga después mediante la activación de retroalimentación de los Factores V, VIII y XI por cantidades catalíticas de trombina (Walsh, P. N. Thromb. Haemostasis. 1999, 82, 234-242.) El Factor XIa desempeña un papel clave en la propagación de este bucle de amplificación y por lo tanto es una diana atractiva para terapia antitrombótica.

Un modo alternativo de inicio de la coagulación actúa cuando la sangre se expone a superficies artificiales (por ejemplo, durante la hemodiálisis, cirugía cardiovascular "con bomba", injertos vasculares, sepsis bacteriana). Este proceso también se denomina activación por contacto. La absorción en superficie de factor XII conduce a un cambio conformacional en la molécula de factor XII, facilitando de este modo la activación para las moléculas de factor XII proteolíticas activas (factor XIIa y factor XIIf). El Factor XIIa (o XIIf) tiene varias proteínas diana, incluyendo precalicreína de plasma y factor XI. La calicreína de plasma activa activa adicionalmente el factor XII, lo que conduce a una amplificación de activación por contacto. La activación por contacto es un proceso mediado en superficie responsable en parte de la regulación de trombosis e inflamación y está mediado, al menos en parte, por rutas fibrinolíticas, de complemento, de quininógeno/quinina y otras rutas humorales y celulares (para revisión, Coleman,

R. Contact Activation Pathway, páginas 103-122 en Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams y Wilkins 2001; Schmaier A. H. Contact Activation, páginas 105-128 en Thrombosis and Hemorrhage, 1998).

El Factor XI es un zimógeno de una serina proteasa de tipo tripsina y está presente en plasma a una concentración relativamente baja. La activación proteolítica en un enlace R369-I370 interno produce una cadena pesada (369 aminoácidos) y una cadena ligera (238 aminoácidos). La segunda contiene una triada catalítica de tipo tripsina típica (H413, D464 y S557). Se cree que la activación del factor XI por trombina se produce en superficies cargadas negativamente, más probablemente en la superficie de plaquetas activadas. Las plaquetas contienen sitios

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específicos de alta afinidad (0,8 nM) (130-500/plaqueta) para factor XI activado. Después de la activación, el factor XIa permanece unido a superficie y reconoce factor IX como su sustrato macromolecular normal. (Galiani, D. Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 198-204).

Además de los mecanismos de activación de retroalimentación descritos anteriormente, la trombina activa inhibidor de fibrinolisis activado por trombina (TAFI), una carboxipeptidasa de plasma que escinde restos de lisina y arginina C-terminales en fibrina, reduciendo la capacidad de la fibrina para mejorar la activación de plasminógeno dependiente de activador de plasminógeno de tipo tisular (tPA). En presencia de anticuerpos para FXIa, la lisis del coágulo puede producirse más rápidamente independientemente de la concentración de TAFI en plasma (Bouma, B.

N. y col. Thromb. Res. 2001, 101, 329-354). Por lo tanto, se espera que los inhibidores del factor XIa sean anticoagulantes y profibrinolíticos.

Las evidencia genética indican que el factor XI no se requiere para homeostasis normal, lo que implica un perfil de seguridad superior del mecanismo de factor XI en comparación con mecanismos antitrombóticos competidores. A diferencia de la hemofilia A (deficiencia de factor VIII) o hemofilia B (deficiencia de factor IX), las mutaciones del gen del factor XI que provocan deficiencia del factor XI (hemofilia C) dan como resultado solamente una diátesis de hemorragia de leve a moderada caracterizada principalmente por hemorragia postoperatoria o postraumática, pero en pocas ocasiones espontánea. La hemorragia postoperatoria sucede principalmente en tejido con altas concentraciones de actividad fibrinolítica endógena (por ejemplo, cavidad oral y sistema urogenital). La mayoría de los casos se identifican de forma fortuita por prolongación preoperatoria de APTT (sistema intrínseco) sin ningún historial de hemorragia anterior.

La seguridad aumentada de la inhibición de XIa como una terapia anticoagulación está apoyada adicionalmente por el hecho de que los ratones knock-out para el factor XI, que no tienen proteína de factor XI detectable, experimentan desarrollo normal y tienen un tiempo de vida normal. No se han observado pruebas para la hemorragia espontánea. El APTT (sistema intrínseco) se prolonga de una manera dependiente de dosis génica. Resulta interesante que incluso después de estimulación grave del sistema de coagulación (transección de cola), el tiempo de hemorragia no se prolonga significativamente en comparación con compañeros de camada de tipo silvestre y heterocigotos (Gailiani, D. Frontiers en Bioscience 2001, 6, 201-207; Gailiani, D. y col. Blood Coagulation and Fibrinolysis 1997, 8, 134-144). Tomadas juntas, estas observaciones sugieren que deberían tolerarse bien altos niveles de inhibición de factor XIa. Esto se diferencia de experimentos dirigidos a genes con otros factores de coagulación.

La activación in vivo del factor XI puede determinarse por formación de complejos con inhibidor C1 o antitripsina alfa

1. En un estudio de 50 pacientes con infarto de miocardio agudo (AMI), aproximadamente el 25 % de los pacientes tuvieron valores por encima del intervalo normal superior del ELISA de complejo. Este estudio puede verse como una prueba de que al menos en una subpoblación de pacientes con AMI, la activación del factor XI contribuye a formación de trombina (Minnema, M. C. y col. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, 20, 2489-2493). Un segundo estudio establece una correlación positiva entre el alcance de la arteriosclerosis coronaria y el factor XIa en complejo con antitripsina alfa 1 (Murakami, T. y col. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995, 15, 1107-1113.). En otro estudio, los niveles de Factor XI por encima del percentil 90 en pacientes se asociaron con un riesgo aumentado 2,2 veces de trombosis venosa (Meijers, J. C. M. y col. N. Engl. J. Med. 2000, 342, 696-701.).

La calicreína de plasma es un zimógeno de serina proteasa de tipo tripsina y está presente en el plasma a 35 a 50 µg/ml. La estructura génica es similar a la del factor XI, en general, la secuencia de aminoácidos de calicreína de plasma tiene 58 % de homología con el factor XI. La activación proteolítica por factor XIIa en un enlace I 389-R390 interno produce una cadena pesada (371 aminoácidos) y una cadena ligera (248 aminoácidos). El sitio activo de calicreína está contenido en la cadena ligera. La cadena ligera de calicreína de plasma reacciona con inhibidores de proteasa, incluyendo macroglobulina alfa 2 e inhibidor C1. Resulta interesante que la heparina acelera significativamente la inhibición de calicreína de plasma por antitrombina III en presencia de quininógeno de alto peso molecular (HMWK). En sangre, la mayoría de la calicreína de plasma circula en complejo con HMWK. La calicreína escinde HMWK para liberar bradiquinina. La liberación de bradiquinina da como resultado aumento de la permeabilidad vascular y vasodilatación (para una revisión, Coleman, R. Contact Activation Pathway, páginas103122 en Hemostasis and Thrombosis; Lippincott Williams & Wilkins 2001; chmaier A. H. Contact Activation, páginas 105-128 en Thrombosis and Hemorrhage, 1998).

Se desvelan proteínas o péptidos que se ha notificado que inhiben el XIa en el documento WO 01/27079. Existen ventajas en el uso de compuestos orgánicos pequeños, sin embargo, al preparar agentes farmacéuticos, por ejemplo, los compuestos pequeños generalmente tienen mejor biodisponibilidad oral y compatibilidad al preparar

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formulaciones para ayudar en el suministro del fármaco en comparación con grandes proteínas o péptidos. Se desvelan moléculas pequeñas inhibidoras de Factor XIa en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos US20040235847A1 y la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos US20040220206A1.

Además, también es deseable encontrar nuevos compuestos con características farmacológicas mejoradas en comparación con inhibidores de serina proteasa conocidos. Por ejemplo, se prefiere encontrar nuevos compuestos con actividad inhibidora de factor XIa mejorada y selectividad para el factor XIa frente a otras serina proteasas. Además, se prefiere encontrar nuevos compuestos con actividad inhibidora de calicreína de plasma mejorada y selectividad para calicreína de plasma frente a otras serina proteasas. También es deseable y preferible encontrar compuestos con características ventajosas y mejoradas en una o más de las siguientes categorías, pero sin limitación: (a) propiedades farmacéuticas; (b) requisitos de dosificación; (c) factores que reducen las características de concentración en sangre de máximo a mínimo; (d) factores que aumentan la concentración de fármaco activo en el receptor; (e) factores que reducen la desventaja de integraciones fármaco-fármaco clínicas; (f) factores que reducen el potencial de efectos secundarios adversos; y (g) factores que mejoran los costes de fabricación o viabilidad.

El documento WO 02/42273 desvela ciertos derivados ácidos que son útiles como inhibidores de serina proteasa, particularmente inhibidores de los factores VIIa, IXa, Xa y/o XIa.

El documento WO 2004/014844 desvela compuestos, procedimientos para su preparación y composiciones que los comprenden que son útiles como antagonistas/antagonistas parciales del factor IX.

El documento WO 2005/007627 desvela compuestos de fenilpiridina útiles como herbicidas.

El documento WO 2005/085198 desvela derivados de amino ciclopropano carboxamida, útiles como antagonistas o agonistas inversos de bradiquinina B1.

El documento WO 2005/063690 desvela derivados de α-hidroxiamida útiles como agonistas o agonistas inversos de bradiquinina B1.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona nuevos derivados de heterociclo de seis miembros y análogos de los mismos, que son útiles como inhibidores selectivos de enzimas serina proteasa, especialmente factor XIa y/o calicreína de plasma, o estereoisómeros o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente invención también proporciona procedimientos e intermedios para preparar los compuestos de la presente invención o un estereoisómero o una forma de sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención o una forma de sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en modulación de la cascada de coagulación y/o el sistema de activación por contacto.

La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención o una forma de sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en el tratamiento de trastornos tromboembólicos.

La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención o una forma de sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios.

La presente invención también proporciona nuevos derivados de heterociclo de seis miembros, y análogos de los mismos, para su uso en terapia.

La presente invención también proporciona el uso de derivados de heterociclo de seis miembros, y análogos de los mismos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.

La presente invención también proporciona el uso de derivados de heterociclo de seis miembros, y análogos de los

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mismos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio.

Estas y otras realizaciones, que resultarán evidentes durante la siguiente descripción detallada, se han conseguido por el descubrimiento de los inventores de que los nuevos compuestos presentemente reivindicados de la presente invención o forma de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, son inhibidores de factor XIa y/o inhibidores de calicreína de plasma eficaces.

Descripción detallada de la invención

En un primer aspecto, la presente invención proporciona, entre otros, un compuesto de la Fórmula (I):

o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:

10 A está sustituido con 0-1 R1 y 0-2 R2 y se selecciona entre; cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, piridilo, 1,2,3,4tetrahidronaftilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, isoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, 1H-quinazolin-4-onilo, 2H-isoquinolin-1-onilo, 3H-quinazolin-4-onilo, 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-onilo, 2,3-dihidroisoindolinonilo y ftalazinilo; el grupo

se selecciona entre:

Z es -CH(R11)-; L es -C(O)NH-; R1

es, independientemente cada vez que aparece, F, Cl, Me, Et, -NH2, C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2,

20 CH2CH2NH2, -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt, -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -SO2NH2, ORa o -CH2R1a; R1a es H, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -NR7R8, -C(O)NR8R9, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, o -(CF2)rCF3; R2 es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, ORa, SRa,

25 C(O)Ra, -C (O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R2a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R2a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R28 , (CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R2b, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con

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0-3 R2b; R2a es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, OCF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(O) NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)Rc o -S(O)2Rc; R2b es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, C(O)ORa, -OC (O)Ra, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -SO2Rc, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, (CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4 o haloalquiloxi C1-4-; como alternativa, cuando R1 y R2 están sustituidos en átomos adyacentes en el anillo, pueden tomarse junto con los átomos en el anillo a los que está unidos para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho carbociclo

o heterociclo está sustituido con 0-2 R2b; R3 es -CO2H, -CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, naftilo sustituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, indanilo sustituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d o un heterociclo de 5 a 10 miembros seleccionado entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d;

R3a

es, independientemente cada vez que aparece, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rOR3b , (CH2)rSR3b , -(CH2)rNR7R8, -C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -(CH2)rNR8C(O)R3b , =NR8, (CH2)rNR 8C(O)R 3b, -(CH2)rNR8C(O)2R3b , -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c , -S(O)R3c , -S(O)2R3c , -C(O)alquilo C1-4, -(CH2)rCO2R3b ,-(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -SO2NHR3b , -SO2NHCOR3c , -SO2NHCO2R3c , -CONHSO2R3c , -NHSO2R3c , -CONHOR3b , haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4-, alquilo C1-6 sustituido con R3d, alquenilo C2-6 sustituido con R3d, alquinilo C1-6 sustituido con R3d, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-1 R3d, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3d o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3d; como alternativa, cuando dos grupos R3a están sustituidos en átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un carbociclo C310 sustituido con 0-2 R3d, o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R3d; R3b es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R3d, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d , alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d , -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3d o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3d; R3c es, independientemente cada vez que aparece, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R3d, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d , alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d , -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3d , o-(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3d;

R3d

es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, C(O)Ra, -C(O) ORa, -OC(O)R8, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, S(O)pRc, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rd o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rd; R4 es H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, -CONR8R9, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R4a, fenilo sustituido con 0-2 R4b o un heterociclo de 5-10 miembros seleccionados entre: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R4b; R4a es, independientemente cada vez que aparece, H, F, =O, alquilo C1-4, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, o -S(O)2Rc; R4b es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, NO2, -NR7R8, C(O)Ra, -C(O) OR8, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -S(O)2Rc, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4 o haloalquiloxi C1-4-; como alternativa, los grupos R3 y R4 cuando se localizan en átomos adyacentes, pueden tomarse juntos para formar un carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 R3d o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2

R3d

; R6 es H, R7 es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6, -(CH2)n-carbociclo C3-10, -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(alquilo C1-4)OC(O)-(alquilo C1-4), o -C(O)O-(alquil C1-4)OC(O)-(arilo C6-10); en el que dicho alquilo, carbociclo, heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; R8 es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6, -(CH2)n-fenilo o -(CH2)n-heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p; en el que

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dicho alquilo, fenilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; como alternativa, R7 y R8, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rd;

R8a

es, independientemente cada vez que aparece, R7, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, (aril C6-10)-alcoxi C1-4, (CH2)n-fenilo, -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros); en el que dicho fenilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; R9 es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6 o -(CH2)nfenilo; en el que dicho alquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; R9a es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; como alternativa, R8 y R9, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rd;

R11

es fenilmetilo, 4-imidazolilmetilo, 4-tiazolilmetilo, 2-benzotiazolilmetilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4piridilmetilo, 3-indolilmetilo, 2-benzoimidazolilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, ciclohexilmetilo, CH2C(O)NHCH2-piridin-2-il o -(CH2)2C(O)NHCH2-piridin-2-ilo, en el que cada grupo fenilo, naftilo, imidazolilo, tiaolilo, benzotiazolilo, piridinilo o ciclohexilo está sustituido con 0-2 R11b; R11b es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, CF3, OMe, OCF3, OCHF2, OPh, OBn, NO2, -NH2, -C(O)Ph, -NHC(O)Bn, -NHC(O)CH2CH2Ph, -NHS(O)2Ph, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, NR8S(O)pRc, Ph o Bn; como alternativa, cuando dos grupos R11b son sustituyentes en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p y sustituidos con 0-2 Rg; Ra es, independientemente cada vez que aparece, H, CF3, alquilo C1-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-7, -(CH2)r-arilo C6-10 o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p; en el que dichos grupos cicloalquilo, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 02 Rf;

Rb

es, independientemente cada vez que aparece, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rd o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende : átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p y sustituidos con 0-2 Rd; Rc es, independientemente cada vez que aparece, CF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rf, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rf, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (aril C6-10)-alquilo C1-4 o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-alquilo C1-4, en el que dichos grupos arilo y heteroarilo están sustituidos con 0-3 Rf; Rd es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-alquilo C1-4, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re o alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada vez que aparece, =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR8R9, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-alquilo C1-4, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-fenilo, S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4. -S(O)p-fenilo o -(CF2)rCF3; Rf es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR9aR9a, -C(O)Rg, C(O)ORg, -NR9aC(O)Rg, -C(O)NR9aR9a , -SO2NR9aR9a , -NR9aSO2NR9aR9a , -NR9aSO2-alquilo C1-4, -NR9aSO2CF3, NR9aSO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o -(CH2)n-fenilo; Rg es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; n, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1 y 2; y r, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4.

En un segundo aspecto, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I), dentro del alcance del primer aspecto, en la que:

R3 es fenilo sustituido con 0-2 R3a, naftilo sustituido con 0-2 R3a, indanona sustituida con 0-2 R3a o un heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-2 R3a y seleccionado entre: piridina, piridinona, pirimidina, pirrol, pirazol, indol, 2oxoindol, indazol, benzofurano, benzotiofeno, benzoimidazol, benzoisoxazol, benzoxazol, quinazolina, 3H-quinazolin4-ona, ftalazina, 2H-ftalazin-1-ona, 1H-quinolin-4-ona, isoquinolina y 2H-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona.

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A es 4-aminometil-ciclohexilo, 4-carbamoil-ciclohexilo, 4-amidino-fenilo, 4-benciloxicarbonilamino-ciclohexilo, fenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo, 4-aminometil-fenilo, 4-carbamoil-fenilo, 4 aminometil-2-fluorofenilo, 2-F-5-OMe-fenilo, 2-F4-Me-fenilo, 2-F-4-Cl-fenilo, 2-F-4-carbamoil-fenilo, 2-OMe-4-carbamoil-fenilo, 3-OMe-4-carbamoil-fenilo, 2-Et-4aminometil-fenilo, 2-NH2-piridin-4-ilo, 2-etilamino-4-aminometil-fenilo, 1-aminoisoquinolin-6-ilo, 1-NH2-5,6,7,8tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1-NH2-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 3-NH2-benzisoxazol-5-ilo, 3-NH2-benzoisoxazol6-ilo, 3-NH2-indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-5-ilo, 1-Me-3-NH2-indazolil-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-1-on-6-ilo, isoquinolin-6-ilo, 1-NH2-isoquinolin-6-ilo, 1-NH2-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1H-quinazolin-4-onilo, 2H-isoquinolin-1-onilo, 3H-quinazolin-4-onilo, 3,4-dihidro2H-isoquinolin-1-onilo, 2,3-dihidroisoindolinonilo o 1-NH2-ftalazin-6-ilo; y

R3 es fenilo, 3-OH-fenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, 3-NMe2-fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-t-butoxifenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 4-Cl-fenilo, 2-OMe-fenilo, 3-OMe-fenilo, 4-OMe-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 4-F-fenilo, 4-Brfenilo, 3-CF3-fenilo, 3-NH2-fenilo, 4-NH2-fenilo, 3-CN-fenilo, 4-CN-fenilo, 3-CO2H-fenilo, 4-CO2H-fenilo, 3-CO2Mefenilo, 4-CO2Me-fenilo, 3-OH-fenilo, 3-CH2CO2H-fenilo, 3-CH2CO2Me-fenilo, 3-CH2CO2Et-fenilo, 3-CONH2-fenilo, 4CONH2-fenilo, 4-CH2CO2Et-fenilo, 3-CH2C(O)NH2-fenilo, 4-C(O)NHMe-fenilo, 3-NHCOMe-fenilo, 4-NHCO2Me-fenilo, 2,4-diF-fenilo, 3-F-4-CN-fenilo, 3-CN-4-F-fenilo, 3-OMe-4-CONH2-fenilo, 3-OH-4-CONH2-fenilo, 3-NH2-4-CONH2fenilo, 3-CO2Me-4-NH2-fenilo, 3-CO2H-4-NH2-fenilo, 3-CONH2-4-NH2-fenilo, 3-CO2H-4-F-fenilo, pirrol-3-ilo, pirazol-3ilo, pirazol-4-ilo, 3-NH2-pirazol-5-ilo, piridil-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 2-F-pirid-4-ilo, 2-F-pirid-5-ilo, 2-OMe-pirid-4-ilo, 2-OMe-pirid-5-ilo, 2-NH2-pirid-3-ilo, 2-NH2-pirid-4-ilo, 2-NH2-pirid-5-ilo, 2-NH2-pirid-6-ilo, 2-NHMe-pirid-4-ilo, 2-NMe2pirid-4-ilo, 2-CONH2-pirid-4-ilo, 2-CO2H-pirid-4-ilo, 2-CONH2-pirid-5-ilo, 2-OMe-6-NH2-piridil-4-ilo, 4-NH2-pirimidin-6ilo, 4-NH2-pirimidin-2-ilo, 2-NH2-pirimidin-4-ilo, 2-NH2-pirimidin-5-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, 3-OH-indazol-5-ilo, 3-OH-indazol-6-ilo, 3-OMe-indazol-5-ilo, 3-OMe-indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-5-ilo, 3-NH2-indazol6-ilo, benzoisoxalol-6-ilo, benzoisoxazol-5-ilo, 3-NH2-benzoisoxazol-5-ilo, 3-NH2-benzoisoxazol-6-ilo, 4-OMe-quinolin6-ilo, 1-NH2-ftalazin-6-ilo, 1-NH2-ftalazin-7-ilo, 4-NH2-quinazolin-6-ilo, 2-Me-4-amino-quinazolin-6-ilo, 4-NH2quinazolin-7-ilo, 2-Me-4-NH2-quinazolin-7-ilo, 2,4-di-NH2-quinazolin-7-ilo,

En un cuarto aspecto, la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I), dentro del alcance del primer aspecto, en la que:

R1

es, independientemente cada vez que aparece, F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt, -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -SO2NH2, ORa o -CH2R1a;

R2 es, independientemente cada vez que aparece, F, Cl, Me, OMe, OEt, Bn, -CH2OMe, -CH2OEt o -CH2OPh;

R3 es -CO2H, -CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, fenilo sustituido con 0-2 R3a, naftilo sustituido con 0-2 R3a, indano sustituido con 0-2 R3a o un heterociclo de 5 a 10 miembros seleccionado entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R3a;

R3a es, independientemente cada vez que aparece, =O, F, Cl, Br, Me, CN, OH, NH2, OMe, O(f-Bu), OBn, CF3, CO2H, CO2Me, -CH2CO2H, -CH2CO2Me, -CH2CO2Et, -NHCOMe, -CONH2, -CH2CONH2, -CONHMe, -CONMe2,-C(=NH)NH2, -NR7R8, SO2Me, -SO2NH2, Ph o 2-oxo-piperidin-1-ilo; en el que dos de los grupos R3a localizados en átomos adyacentes pueden tomarse juntos para formar un heterociclo de 5 a 10 miembros con 0-2 R3d;

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R3d es, independientemente cada vez que aparece, H, =O -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9 -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rd o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rd; R4 es H, F, Cl, Br, OMe o NH2; R6 es H; y R8a es, independientemente cada vez que aparece, R7, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, (aril C6-10)-alcoxi C1-4; en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido con 0-2 Rf

En un quinto aspecto, la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I), dentro del alcance del cuarto aspecto, en la que:

R3 es fenilo sustituido con 0-2 R3a, naftilo sustituido con 0-2 R3a, indanona sustituida con 0-2 R3a o un heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-2 R3a y seleccionado entre: piridina, piridinona, pirimidina, pirrol, pirazol, indol, 2oxoindol, indazol, benzofurano, benzotiofeno, benzoimidazol, benzoisoxazol, benzoxazol, quinazolina, 3H-quinazolin4-ona, ftalazina, 2H-ftalazin-1-ona, 1H-quinolin-4-ona, isoquinolina y 2H-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona.

En un sexto aspecto, la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I), dentro del alcance dentro del alcance del quinto aspecto, en la que:

A es 4-aminometil-ciclohexilo, 4-carbamoil-ciclohexilo, 4-amidino-fenilo, 4-benciloxicarbonilamino-cioclohexilo, fenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo, 4-aminometil-fenilo, 4-carbamoil-fenilo, 4 aminometil-2-fluoro-fenilo, 2-F-5-OMe-fenilo, 2F-4-Me-fenilo, 2-F-4-Cl-fenilo, 2-F-4-carbamoil-fenilo, 2-OMe-4-carbamoil-fenilo, 3-OMe-4-carbamoil-fenilo, 2-Et-4aminometil-fenilo, 2-NH2-piridin-4-ilo, 2-etilamino-4-aminometil-fenilo, 1-aminoisoquinolin-6-ilo, 1-NH2-5,6,7,8tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1-NH2-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 3-NH2-benzisoxazol-5-ilo, 3-NH2-benzoisoxazol6-ilo, 3-NH2-indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-5-ilo, 1-Me-3-NH2-indazolil-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-1-on-6-ilo, isoquinolin-6-ilo, 1-NH2-isoquinolin-6-ilo, 1-NH2-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1H-quinazolin-4-onilo, 2H-isoquinolin-1-onilo, 3H-quinazolin-4-onilo, 3,4-dihidro2H-isoquinolin-1-onilo, 2,3-dihidroisoindolinonilo o 1-NH2-ftalazin-6-ilo; y

R3 es fenilo, 3-OH-fenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, 3-NMe2-fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-t-butoxifenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 4-Cl-fenilo, 2-OMe-fenilo, 3-OMe-fenilo, 4-OMe-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 4-F-fenilo, 4-Brfenilo, 3-CF3-fenilo, 3-NH2-fenilo, 4-NH2-fenilo, 3-CN-fenilo, 4-CN-fenilo, 3-CO2H-fenilo, 4-CO2H-fenilo, 3-CO2Mefenilo, 4-CO2Me-fenilo, 3-OH-fenilo, 3-CH2CO2H-fenilo, 3-CH2CO2Me-fenilo, 3-CH2CO2Et-fenilo, 3-CONH2-fenilo, 4CONH2-fenilo, 4-CH2CO2Et-fenilo, 3-CH2C(O)NH2-fenilo, 4-C(O) NHMe-fenilo, 3-NHCOMe-fenilo, 4-NHCO2Me-fenilo, 2,4-diF-fenilo, 3-F-4-CN-fenilo, 3-CN-4-F-fenilo, 3-OMe-4-CONH2-fenilo, 3-OH-4-CONH2-fenilo, 3-NH2-4-CONH2fenilo, 3-CO2Me-4-NH2-fenilo, 3-CO2H-4-NH2-fenilo, 3-CONH2-4-NH2-fenilo, 3-CO2H-4-F-fenilo, pirrol-3-ilo, pirazol-3ilo, pirazol-4-ilo, 3-NH2-pirazol-5-ilo, piridil-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 2-F-pirid-4-ilo, 2-F-pirid-5-ilo, 2-OMe-pirid-4-ilo, 2-OMe-pirid-5-ilo, 2-NH2-pirid-3-ilo, 2-NH2-pirid-4-ilo, 2-NH2-pirid-5-ilo, 2-NH2-pirid-6-ilo, 2-NHMe-pirid-4-ilo, 2-NMe2pirid-4-ilo, 2-CONH2-pirid-4-ilo, 2-CO2H-pirid-4-ilo, 2-CONH2-pirid-5-ilo, 2-OMe-6-NH2-piridil-4-ilo, 4-NH2-pirimidin-6ilo, 4-NH2-pirimidin-2-ilo, 2-NH2-pirimidin-4-ilo, 2-NH2-pirimidin-5-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, 3-OH-indazol-5-ilo, 3-OH-indazol-6-ilo, 3-OMe-indazol-5-ilo, 3-OMe-indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-5-ilo, 3-NH2-indazol6-ilo, benzoisoxalol-6-ilo, benzoisoxazol-5-ilo, 3-NH2-benzoisoxazol-5-ilo, 3-NH2-benzoisoxazol-6-ilo, 4-OMe-quinolin6-ilo, 1-NH2-ftalazin-6-ilo, 1-NH2-ftalazin-7-ilo, 4-NH2-quinazolin-6-ilo, 2-Me-4-amino-quinazolin-6-ilo, 4-NH2quinazolin-7-ilo, 2-Me-4-NH2-quinazolin-7-ilo, 2,4-di-NH2-quinazolin-7-ilo,

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En un séptimo aspecto, la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I), dentro del alcance del sexto aspecto, en la que: A es 4-aminometil-ciclohexilo; y el grupo

o

10 En un octavo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre los ejemplos ilustrados o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

En otra realización, la presente invención proporciona una nueva composición farmacéutica, que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable o forma solvato del mismo.

15 En otra realización, la presente invención proporciona composición farmacéutica que comprende además un agente

o agentes terapéuticos adicionales seleccionados de agentes de apertura de canales de potasio, bloqueadores de canales de calcio, inhibidores de intercambiador de hidrógeno sódico, agentes antiarrítmicos, agentes antiateroscleróticos, anticoagulantes, agentes antitrombóticos, agentes protrombolíticos, antagonistas de fibrinógeno,

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diuréticos, agentes antihipertensores, inhibidores de ATPasa, antagonistas del receptor de mineralocorticoides, inhibidores de fosfodiesterasa, agentes antidiabéticos, agentes antiinflamatorios, antioxidantes, moduladores de angiogénesis, agentes antiosteoporosis, terapias de reemplazo hormonal, moduladores de receptores hormonales, anticonceptivos orales, agentes antiobesidad, antidepresivos, agentes antiansiedad, agentes antisicóticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumorales, agentes antiúlcera y de enfermedad de reflujo gastroesofágico, agentes de hormona del crecimiento y/o secretagogos de la hormona del crecimiento, miméticos tiroideos, agentes antiinfecciosos, agentes antivirales, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes reductores de lípidos/colesterol y terapias de perfil lipídico y agentes que imitan el precondicionamiento isquémico y/o aturdimiento miocárdico o una combinación de los mismos.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende adicionalmente un agente o agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un agente antiarrítmico, un agente antihipertensor, un agente anticoagulante, un agente antiplaquetario, un agente inhibidor de trombina, un agente trombolítico, un agente fibrinolítico, un bloqueador de canal de calcio, un agente reductor de lípidos/colesterol o una combinación de los mismos.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además un agente o agentes terapéuticos adicionales seleccionados de warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacárido sintético, hirudina, argatroban, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, dipiridamol, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatida, abciximab, melagatran, ximelagatran, disulfatohirudina, activador de plasminógeno tisular, activador de plasminógeno tisular modificado, anistreplasa, uroquinasa y estreptoquinasa o una combinación de los mismos.

En una realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en la que el agente terapéutico adicional es un agente antihipertensor seleccionado de inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de AT-1, antagonistas del receptor de ET, antagonistas del receptor de ET/AII dual e inhibidores de vasopepsidasa, un agente antiarrítmico seleccionado de inhibidores de IKur o un agente antitrombótico seleccionado de anticoagulantes seleccionados de inhibidores de trombina, otros inhibidores de factor XIa, otros inhibidores de calicreína, inhibidores del factor VIIa e inhibidores del factor Xa y agentes antiplaquetarios seleccionados de bloqueadores de GPIIb/IIIa, antagonistas de P2Y1 y P2Y12, antagonistas del receptor de tromboxano y aspirina o una combinación de los mismos.

En una realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en la que el agente o los agentes terapéuticos adicionales son un agente antiplaquetario o una combinación de los mismos.

En una realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en la que el agente terapéutico adicional es el agente antiplaquetario clopidogrel.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de la presente invención o una forma de sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en modulación de la cascada de coagulación y/o sistema de activación del contacto.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de la presente invención o una forma de sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en el tratamiento de trastornos tromboembólicos.

En otra realización, el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste en trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboémbolicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales y trastornos tromboembólicos cerebrovasculares venosos.

En otra realización, el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte repentina isquémica, ataque isquémico transitorio, apoplejía, aterosclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis resultante de (a) válvulas prostéticas u otros implantes, (b) catéteres permanentes, (c) endoprótesis vasculares, (d) derivación cardiopulmonar, (e) hemodiálisis y (f) otros procedimientos en los que se expone la sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios.

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En otra realización, el trastorno inflamatorio se selecciona del grupo que consiste en sepsis, síndrome de distrés respiratorio agudo y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o una forma de sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para tratar un trastorno tromboembólico para 5 su uso en el tratamiento de un paciente que necesite un tratamiento de trastorno tromboembólico.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para tratar un trastorno inflamatorio para su uso en el tratamiento de un paciente que necesite tratamiento de trastorno inflamatorio.

En otra realización, la presente invención proporciona un artículo de manufactura, que comprende:

10 (a) un primer recipiente;

(b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, comprendiendo la composición: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(c) un prospecto que indique que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de un 15 trastorno tromboembólico y/o inflamatorio.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un artículo de manufactura, que comprende adicionalmente:

(d) un segundo recipiente;

en el que los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo recipiente y el componente (c) se localiza dentro 20 o fuera del segundo recipiente.

En otra realización, la presente invención proporciona un artículo de manufactura, que comprende:

(a)

un primer recipiente;

(b)

una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, comprendiendo la composición:

un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal o 25 solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(c) un prospecto que indique que la composición farmacéutica puede usarse en combinación con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un artículo de manufactura, que comprende adicionalmente:

30 (d) un segundo recipiente;

en el que los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo recipiente y el componente (c) se localiza dentro

o fuera del segundo recipiente.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o una forma de sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para tratar un trastorno tromboembólico y/o 35 inflamatorio.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o una forma de sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

En otra realización, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención o una forma de sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el 40 tratamiento de un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio.

La presente invención puede realizarse de otras formas específicas sin alejarse de los atributos esenciales de la misma. La presente invención abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que todas y cada una de las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir más realizaciones preferidas adicionales. 45 También debe entenderse que cada elemento individual de las realizaciones preferidas es su propia realización

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preferida independiente. Además, se pretende combinar cualquier elemento de una realización con todos y cada uno de los otros elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.

Definiciones

Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales (enantiomérica y diastereomérica) y formas racémicas de los compuestos de la presente invención se incluyen en la presente invención. Muchos isómeros geométricos de olifinas, dobles enlaces C=N y similares, también pueden estar presentes en los compuestos y todos esos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Se conoce bien en la técnica como preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. Todas las formas quirales, (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas, y todas las formas isoméricas genométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica específica o forma isomérica. Todos los tautómeros de los compuestos mostrados o descritos también se consideran parte de la presente invención.

Preferentemente, el peso molecular de los compuestos de la presente invención es inferior a aproximadamente 500, 550, 600, 650, 700,750 u 800 gramos por mol. Preferentemente, el peso molecular es inferior a aproximadamente 800 gramos por mole. Más preferentemente, el peso molecular es inferior a aproximadamente 750 gramos por mole. E incluso más preferentemente, el peso molecular es inferior a aproximadamente 700 gramos por mol.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" o "alquileno" pretende incluir grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal y de cadena ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1-C10" o "alquilo C1-10 " (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 y C10. Además, por ejemplo, "alquilo C1-6 " representa un alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar sin sustituir o sustituido de manera que uno o más de sus hidrógenos están reemplazados por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares.

"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración lineal o ramificada que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2-6" (o alquenileno), pretende incluir grupos alquenilo C2, C3, C4, C5 y C6. Lo ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3, pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo y similares.

"Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración lineal o ramificada y que tienen uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier posición estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2-6" (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C2, C3, C4, C5 y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.

"Halo" o "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" se refiere a una cadena lineal o ramificada que tiene uno o más sustituyentes halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2C5 y similares.

El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. "Alcoxi C1-6" (o alquiloxi), pretende incluir grupos alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), t-butoxi y similares. De forma análoga, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo metil-S-, etil-S-y similares.

"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi C1-6", pretende incluir grupos haloalcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluorotoxi y similares. De forma análoga, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo, como se ha definido anteriormente, con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo trifluorometil-S-, pentafluoroetil-S-y similares.

El término "cicloalquilo" se refiere grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas de anillos mono-, bi-o policíclicos.

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Cicloalquilo C3-7 pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6 y C7. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y similares.

Como se usa en el presente documento, "carbociclo" o "residuo carbocíclico" pretende indicar anillo estable monocíclico o bicíclico de 3,4, 5, 6 o 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13, pudiendo estar cualquiera saturado, parcialmente insaturado, insaturado o ser aromático. Lo ejemplos de dichos carbociclo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3,3,0]biciclooctano, [4,3,0]biciclononano, [4,4,0]biciclodecano, [2,2,2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralino). Como se ha mostrado anteriormente, también se incluyen anillos puenteados en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2,2,2]biciclooctano). Son carbociclo preferidos, a menos que se indique otra cosa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo. Cuando se usa el término "carbociclo", pretende incluir "arilo". Un anillo puenteado aparece cuando uno o más átomos de carbono conectan dos átomos de carbono no adyacentes. Son puentes preferidos uno o dos átomos de carbono. Cabe destacar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando se puentea un anillo, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

Los grupos "arilo" se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos, incluyendo, por ejemplo, fenilo, naftilo, fenantranilo y similares. Los restos arilo se conocen bien y se describen, por ejemplo, en Hawley's Condensed Chemical Dictionary (13 ed.), R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1997).Los grupos arilo pueden estar sustituidos o sin sustituir.

Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo" o "grupo heterocíclico" pretende indicar un anillo heterocíclico estable monocíclico de 5,6 ó 7 miembros o bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros que está saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado, y que consiste en átomos de carbono y 1,2,3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; e incluyendo cualquier grupo bicíclico, en el que cualquiera de los anillo heterocíclicos definidos anteriormente está condensado con un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N→O y S(O)p). El átomo de nitrógeno puede estar sin sustituir o sustituido (es decir, N o NR, en el que R es H u otros sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número totales de átomo de S y O en el heterociclo exceda 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea superior a 1. Cuando se usa el término "heterociclo", este pretende incluir heteroarilo.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación, acridinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-ib]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isotinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2Hpirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen anillos condensados y espiro compuestos que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Los heterociclos de 5 a 10 miembros preferidos incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1Hindazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo,

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oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinoílo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.

Los heterociclos de 5 a 6 miembros preferidos incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. También se incluyen anillos condensados y espirocompuestos que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Como se usa en el presente documento, la expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" pretende indicar hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos que incluyen al menos un heteroátomo en un miembro del anillo, tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo, benzodioxano y similares. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en el que R es H u otro sustituyente, si se define). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N→O y S(O)p). Cabe señalar que el número toral de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es mayor que 1. También se incluyen anillos puenteados en la definición de heterociclo. Un anillo puenteado aparece cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) conectan dos átomos de carbono o de nitrógeno no adyacentes. Los puentes preferidos incluyen, pero sin limitación, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Cabe señalar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

El término "contraión" se unas para representar una especie pequeña cargada negativamente, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato.

Como se indica en el presente documento, el término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados con un grupo que no es hidrógeno, con la condición de que se mantengan las valencias normales y de que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces 2 hidrógenos dos hidrógenos en el átomo están reemplazados. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. Cuando un sistema de anillo (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) se dice que está sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, se pretende que el grupo carbonilo o doble enlace sea parte (es decir, esté dentro) del anillo.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, R2a, R2b, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otro caso. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-3 R2b, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres grupos R2b y R2b cada vez que aparece se selecciona independientemente entre la definición de R2b . Además, sólo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Cuando se muestra que un enlace en sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyentes puede estar enlazado con cualquier átomo en el anillo. Cuando un sustituyente se enumera sin indicar el átomo mediante el cual dicho sustituyente está enlazado con el resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo de dicho sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo se permiten sin dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Cuando se usa un anillo marcado con puntos, esto indica que la estructura de anillos puede estar saturada, parcialmente saturada o insaturada.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritabilidad, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones, coherentes con una proporción beneficio/riesgo razonable.

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La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de ácidos o de bases de los compuestos descritos en el presente documento. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos orgánicos o minerales de residuos básicos, tales como aminas; sales orgánicas o alcalinas de residuos ácidos, tales como ácidos carboxílicos; y similares. Pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención haciendo reaccionar las formas libres de ácido o base de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuados en agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, a divulgación del mismo se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos orgánicos o minerales de residuos básicos, tales como aminas; sales orgánicas o alcalinas de residuos ácidos, tales como ácidos carboxílicos; similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales convencionales no tóxicas o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos adecuados. Dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las obtenidos a partir de ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isotiónico y similares.

Además, los compuestos de fórmula I pueden tener formas de profármaco. Cualquier compuesto que se convertirá in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, un compuesto de fórmula 1) es un profármaco. Diversas formas de profármacos se conocen bien en la técnica. Para ejemplos de dichos derivados profáraco, véase:

a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, at págs.

309-396, editado por K. Widder, y col. (Academic Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5,

"Design and Application of Prodrugs," por H. Bundgaard, en págs. 113-191 (1991);

c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pág. 1-38 (1992);

d) H. Bundgaard, y col., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, pág. 285 (1988); y

e) N. Kakeya, y col., Chem Phar Bull., Vol. 32, pág. 692 (1984).

La preparación de profármacos se conoce bien en la técnica y se describe en, por ejemplo, Medicinal Chemistry: Principles and Practice, ed. F. D. King, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, Reino Unido, 1994.

También se proporcionan en el presente documento compuestos radiomarcados de la presente invención, es decir, en los que uno o más de los átomos descritos están reemplazados por un isótopo radioactivo de ese átomo (por ejemplo, C reemplazado por 13C o por 14C; y los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio). Dichos compuestos tienen una diversidad de usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos en la determinación de la habilidad de un fármaco potencial de unirse a proteínas o receptores diana, o para la formación de imágenes de compuestos de la presente invención enlazados a receptores biológicos in vivo o in vitro.

Los compuestos de la presente invención, después de su preparación, se aíslan y purifican para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o superior al 98%, preferentemente 99%, del compuesto de la presente invención ("sustancialmente puro"), que después se usa o formula como se ha descrito en el presente documento. Dichos compuestos "sustancialmente puros" también se contemplan en el presente documento como parte de la presente invención.

"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan ningún grupo Nhalo, S(O)2H o S(O)H.

Debe entenderse además que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de la presente invención también están en el ámbito de la presente invención. Los procedimientos de solvatación se conocen de forma general en la técnica.

Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano e incluye: (a) prevenir la aparición de la patología en un mamífero, en

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particular, cuando dicho mamífero está predispuesto a la patología pero aun no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar la patología, es decir, producir el retroceso de la patología.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que sea eficaz cuando se administra en solitario o en combinación para inhibir un factor XIa y/o calicreína plasmática. "Cantidad terapéuticamente eficaz" también pretende incluir una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados que sea eficaz para inhibir el factor XIa y/o calicreína plasmática. La combinación de los compuestos es preferentemente una combinación sinérgica. Aparece sinergia, como se describe en, por ejemplo, Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55, cuando el efecto (en este caso, inhibición del XIa y/o calicreína plasmática) de los compuestos cuando se administran en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran en solitario o en forma de un solo agente. En general, un efecto sinérgico se demuestra más claramente a concentraciones por debajo de las óptimas, de los compuestos. La sinergia puede compararse, en términos de baja citotoxicidad, efecto antitrombótico y/o inflamatorio aumentado o algún otro efecto beneficioso de la combinación, con los componentes individuales.

Además, la presente invención incluye uno o más compuestos de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un medio aceptado de forma general en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Se formulan vehículos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una diversidad de factores y competencias en el alcance de los expertos en la materia. Éstos incluyen, sin limitación: el tipo y naturaleza del agente activo que se está formulando; el sujeto al que se le va administrar la composición que contiene el agente; la vía de administración deseada de la composición; y la indicación terapéutica que a seguir. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos acuosos y no acuosos, así como una diversidad de formas de dosificación sólidas y semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir una diversidad de ingredientes y aditivos diferentes además del agente activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales, en la formulación por una diversidad de razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos para los expertos en la materia. Se encuentran descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables y factores implicados en su selección en una diversidad e fuentes fácilmente disponibles, tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985.

Síntesis

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por una diversidad maneras conocidas para el experto en materia de síntesis orgánica: Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los procedimientos que se describen a continuación, junto con los procedimientos sintéticos conocidos en la técnica de síntesis de química orgánica o por variaciones de las mismas como apreciarán los expertos en la materia. Los procedimientos preferidos incluyen, pero sin limitación, los que se describen a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente adecuado para los reactivos y los materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se están efectuando. Los expertos en materia de síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debe ser coherente con las transformaciones propuestas. Esto requerirá algunas veces un criterio para modificar el orden de las etapas sintéticas o para seleccionar un esquema de proceso en particular sobre los otros para obtener un compuesto deseado de la invención. También, en la descripción de los procedimientos sintéticos descritos a continuación, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de la reacción, duración del experimento y procedimientos de tratamiento, se seleccionan para que sean condiciones convencionales para la reacción, que deberían reconocerse fácilmente por un experto en la materia. Se entenderá por un experto en la materia de síntesis orgánica que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestas. Dichas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para el experto en la materia y deben usarse procedimientos alternativos.

También se reconocerá que otras consideraciones principales en la planificación de cualquier ruta sintética en este campo es la elección concienzuda del grupo protector utilizado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Una descripción fidedigna que describe las muchas alternativas para el profesional entrenado es Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 3º Edición, 1999).

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Son bien conocidos en la técnica procedimientos para la síntesis de una amplia diversidad de compuestos de piridona y piridina sustituida útiles como materiales de partida para la preparación de compuestos de la presente invención y se han estudiado extensamente. (Para ejemplos de procedimientos útiles para la preparación de materiales de partida de piridina y piridona véase: Krohnke, F. Synthesis, 1976, 1,; Piridine and Its Derivatives. In The Chemistry of Heterociclic Compounds, Abramovitch, R.A., Ed.; John Wiley y Sons: Nueva York, 1974; Vol 14; Supplemental 1-4,; Comprehensive Heterociclic Chemistry, Vol. 2, Boulton, A.J. y McKillop, A, Eds. Pergamon Press, Nueva York, 1984, págs. 165-524; Comprehensive Heterociclic Chemistry, Vol. 5, McKillop, A, Ed. Pergamon Press, Nueva York, 1996, págs. 1-300). de una amplia diversidad de compuestos de pirimidona y pirimidina sustituida útiles como materiales de partida para la preparación de compuestos de la presente invención y se han estudiado extensamente. (ejemplos de procedimientos útiles para la preparación de materiales de partida de pirimidina y pirimidona véase: The Pirimidines. In The Chemistry of Heterociclic Compounds, Taylor, E.C., Ed.; John Wiley y Sons: Nueva York, 1993; Vol 52).

Pueden prepararse compuestos de piridona representativos de la presente invención como se muestra en el Esquema 1. El acoplamiento de Suzuki entre una piridina apropiadamente funcionalizada, tal como 1a y un éster o ácido aril o heteroaril borónico opcionalmente sustituido 1b en presencia de una base, tal como carbonato potásico anhidro en un disolvente, tal como metanol o THE, usando un catalizador, tal como PXPd2 proporciona el compuesto biarilo. Usando una modificación del procedimiento descrito por Schlosser (Schlosser, M. y Cottet, F. Eur.J. Org. Chem., 2002, 24, 4181-4184), el derivado de 2-cloropiridina se trata con bromuro de trimetilsililo en propionitrilo a temperatura elevada en un microondas para dar el derivado de 2-bromopiridina 1c. El intercambio metal-halógeno con n-butil·litio e inactivación del anión intermedio con una fuente de formilo adecuada, tal como 1formil piperidina o DMF proporciona el aldehído 1d. Usando una modificación del procedimiento descrito por Hart (Hart, D.J. y col. J. Org. Chem., 1983, 48(3), 289-294), generación in situ de N-trimetilsililaldiminas a partir de 1d y litio bis(trimetilsilil)amida, seguido de la adición de reactivos de Grignard o alquil·litio dan, después de tratamiento, la amina primaria 1e. El acoplamiento de amida entre 1e y ácido carboxílico apropiadamente sustituido (1f), por ejemplo, Boc-ácido tranexámico, empleando reactivos de acoplamiento adecuados, tales como EDCI, HOBt y base, genera 1g (para reactivos de acoplamiento alternativos véase: Han, S-Y; Kim, Y-A. Tetrahedron, 2004, 60, 2447). La manipulación alternativa de de grupos funcionales en A, usando procedimientos conocidos por un experto en la técnica de síntesis orgánica proporcionarán compuestos adicionales de la invención. Por ejemplo, cuando A es un resto Boc-ácido tranexámico, el grupo Boc puede desprotegerse con TFA para dar el derivado de ciclohexil metil amina. Los derivados de N-óxido de piridina 1h pueden prepararse por oxidación de 1g con un oxidante adecuado, tal como, ácido m-cloroperbenzoico en cloroformo. La manipulación adicional de grupos funcionales en R3 y R4 usando procedimientos conocidos por un experto en la técnica de síntesis orgánica proporcionarán compuestos adicionales de la invención.

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Como alternativa, el resto R3 puede introducirse mediante una estrategia de acoplamiento de Suzuki más adelante en la síntesis que se muestra en el Esquema 2. El compuesto 2c puede prepararse en tres etapas de acuerdo con un procedimiento modificado descrito por Negi (Negi, S. y col. Synthesis, 1996, 991). La adición de reactivos de 5 Grignard o de litio a un éster o amida de Weinreb adecuadamente sustituida 2a produce la cetona 2b. La condensación de 2b con clorhidrato de hidroxilamina genera la oxima que puede reducirse para dar la amina primaria 2c con polvo de cinc y TFA. El acoplamiento de amida entre 2c y el ácido carboxílico 1f empleando reactivos de acoplamiento adecuados como se describe en el Esquema 1 produce 2d. El acoplamiento de Suzuki entre 4-cloropiridina 2d y un éster o ácido aril o heteroaril borónico opcionalmente sustituido 1b en presencia de una 10 base, tal como carbonato de cesio anhidro, fluoruro potásico o fosfato potásico en un disolvente, tal como dioxano, dimetilsulfóxido o dimetilformamida, usando un catalizador, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio o complejo Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 proporciona el compuesto biarilo 1g. La manipulación adicional de grupos funcionales en A, R3 y R4 usando procedimientos conocidos por un experto en la técnica de síntesis orgánica proporcionará compuestos adicionales

15 de la invención.

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En casos en los que los ácidos borónicos adecuadamente sustituidos no están disponibles en el mercado, puede adoptarse una modificación a este enfoque, en la que un haluro de arilo se somete a un acoplamiento mediado por paladio con una especie de boro, tal como bis(pinacolato)diboro, para proporcionar el intermedio de 4,4,5,55 tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano correspondiente, usando el procedimiento de Ishiyama, T. y col. (J. Org. Chem. 1995, 60(23), 7508-7510). Como alternativa, este mismo intermedio puede prepararse por reacción del haluro intermedio con el dialcoxihidroborano correspondiente como se describe como Murata y col. (J. Org. Chem. 1997, 62(19), 64586459). Los intermedios de pinacolato de boro pueden usarse en lugar de ácidos borónicos para acoplar los haluros o triflatos de aril/heteroarilo o el intermedio de pinacolato de boro puede convertirse en los ácidos borónicos. Como

10 alternativa, los ácidos borónicos correspondientes por intercambio metal-halógeno del haluro de aril/heteroarilo, inactivando con un reactivo de trialcoxiborato y tratamiento acuoso para proporcionar los ácidos borónicos (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Review, 1995, 95, 2457).

También es evidente que el alcance de la síntesis de intermedios puede extenderse fuera del uso de metodologías de Suzuki puesto que los haluros o triflatos de arilo precursores descritos anteriormente también son precursores

15 para metodologías de acoplamiento cruzado de tipo Stille, Negishi, Hiyama y Kumada (Tsuji, J. Transition Metal Reagents y Catalysts: Innovations en Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2000; Tsuji, J. Palladium Reagents y Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1996.)

Pueden prepararse compuestos de pirimidina y pirimidona representativos de la presente invención como se muestra en el Esquema 3. Un amino nitrilo 3a adecuadamente sustituido puede convertirse en la amidina 3b 20 correspondiente por tratamiento con N-acetil-cisteína y acetato amónico en presencia de ditiotreitol. La condensación de la amidina 3b con una aril propinona 3g adecuadamente sustituida en presencia de una base tal como carbonato sódico y en un disolvente, tal como acetonitrilo proporciona el compuesto de pirimidina 3c (Bagley, C. Synlett 2003, 2, 259-261). Después de desprotección con TFA, la amina se acopla con el ácido carboxílico 1f empleando condiciones de acoplamiento de amida adecuadas como las descritas en el Esquema 1 para producir 3d. Los 25 derivados de pirimidona 3e pueden prepararse de forma similar por condensación de la amidina 3b con un propiolato de arilo 3h adecuadamente sustituido en presencia de una base, tal como base de Hunig y en un disolvente, tal como etanol (Gupta, K.A, y col. Indian J. Chem., 1983, 22B, 384). Después de desprotección con TFA, la amina se acopla con el ácido carboxílico 1f como se ha descrito anteriormente para producir 3f. La manipulación adicional de grupos funcionales en A y R3 usando procedimientos conocidos por un experto en la técnica de síntesis orgánica

30 proporcionará compuestos adicionales de la invención.

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Pueden prepararse compuestos de piridona de la presente invención como se muestra en el Esquema 4. El compuesto 4d puede prepararse en dos etapas de acuerdo con un procedimiento modificado descrito por Resmini (Resmini, M. y col., Tetrahedron Asymmetry, 2004,15,1847). Un amino éster 4a adecuadamente sustituido puede 5 convertirse en el β-cetofosfonato 4b correspondiente por tratamiento con dimetilmetilfosfonato de litio. La reacción de Horner-Wadsworth-Emmons de 4b y un aldehído 4c adecuadamente sustituido en presencia de una base, tal como carbonato potásico, en un disolvente tal como etanol o tetrahidrofurano proporciona la cetona α,β-insaturada 4d. La condensación de 4d con cloruro de 1-(etoxicarbonilmetil)-piridinio o cloruro de 1-(carbamoilmetil)-piridinio en presencia de acetato amónico, en un disolvente, tal como etanol o ácido acético glacial genera la piridona 4e.

10 Después de desprotección con TFA, la amina se acopla con el ácido carboxílico 1f empleando reactivos de acoplamiento de amida adecuados como se ha descrito en el Esquema 1 para producir 4f. La manipulación adicional de grupos funcionales en A y R3 usando procedimientos conocidos por un experto en la técnica de síntesis orgánica proporcionará compuestos adicionales de la invención.

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Como alternativa, pueden prepararse compuestos de piridina y piridona de la presente invención como se muestra en el Esquema 5. El compuesto 5c puede prepararse en dos etapas a partir de β-cetofosfonato 5a como se describe en el Esquema 4. La O-alquilación selectiva como se describe por Rao (Rao, J. M., y col Tetrahedron, 1989, 45(22), 5 7093 y referencias citadas en el mismo) puede conseguirse con carbonato de plata y un yoduro de alquilo, tal como yoduro de metilo, en un disolvente, tal como benceno o cloroformo, para dar 5d. Como alternativa, 5c puede tratarse con oxicloruro de fósforo para dar la cloropiridina 5e. La dibromación de 5d/5e con NBS y reacción posterior con morfolina a temperaturas elevadas seguido de hidrólisis proporciona los aldehídos 5f y 5g que pueden convertirse en 5j y 5k, respectivamente, como se ha descrito en el Esquema 1. El compuesto de cloro 5k se convierte en la amina 10 51 mediante una modificación del procedimiento descrito por Buchwald (Buchwald, S. L. y col, Tetrahedron Letters, 1997, 38(36), 6363). Después de desmetilación de 5h con HCl o BBr3, la amina se convierte en la imina por transimidación con benzofenona imina de acuerdo con un procedimiento modificado descrito por O'Donnell (O'Donnell, M.J., Polt, R.L. J. Org. Chem., 1982, 47, 2663). La desprotonación de la piridona con una base, tal como hidruro sódico, en un disolvente, tal como THF o DMF e inactivación con un haluro de alquilo, tal como yoduro de

15 metilo, proporciona el derivado N-alquilo. Siguiendo hidrólisis de la imina con HCl acuoso, la amina se acopla con el ácido carboxílico 1f, empleando reactivos de acoplamiento de amida adecuados como se describe en el Esquema 1 para producir 5m. La manipulación adicional de grupos funcionales en A y R3 usando procedimientos conocidos por un experto en la técnica de síntesis orgánica proporcionará compuestos adicionales de la invención.

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hidrazina monohidrato en n-butanol proporciona el 3-aminoindazol 6d y el 3-hidroxi·indazol 6e, respectivamente. La reacción de 6a con ácido acetohidroxámico y terc-butóxido potásico en DMF de acuerdo con un procedimiento modificado descrito por Palermo (Palermo, M.G. Tetrahedron Letters, 1996, 37(17), 2885) proporciona 3aminobenzoisoxazol 6f. Como alternativa, el calentamiento de 6a con acetato de formamidina o acetato de 5 acetamidina en DMA, de acuerdo con un procedimiento modificado descrito por Lam (Lam, P.Y. S. y col, J. Med. Chem. 2003, 46, 4405,) proporciona las 4-amino quinazolinas 6g y 6h. La quinazolinona 6k puede prepararse de forma similar por calentamiento de los derivados de ácido antranílico 6i correspondientes con formamida como se describe por Alexandre y col. (Tet. Lett. 2002 43, 3911). Como alternativa, la quinazolinona 6k puede prepararse calentando 6j con acetato amónico y ortoformiato de trimetilo de acuerdo con un procedimiento modificado del

10 documento de patente WO publicado WO2005/012264.

Se entiende que el sistema de anillo de pirimidina representado en el Esquema 6 puede intercambiarse con pirimidina, pirimidona, piridona y sistemas de anillos adicionales reivindicados en la presente invención.

Un ácido carboxílico adecuadamente sustituido (A-CO2H, 1f) se usa en el acoplamiento de amida mostrado en el

15 Esquema 1-5. Muchos de estos ácidos carboxílicos están disponibles en el mercado. En casos en los que los ácidos carboxílicos no están disponibles en el mercado, pueden prepararse usando procedimientos conocidos en la técnica

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(Esquema 7). Pueden obtenerse ácidos carboxílicos adecuados para su uso en la preparación de los compuestos de la presente invención a través de la oxidación del alcohol 7a o aldehído 7b correspondientes como se explica en "Advanced Organic Chemistry" (Jerry March, Wiley Interscience, 4ª Edición, págs. 1196 y 701-703 y referencias en el mismo). Como alternativa, la oxidación de las cadenas secundarias aromáticas en 7c proporciona ácidos 5 carboxílicos aromáticos como se explica en "Advanced Organic Chemistry" (Jerry March, Wiley Interscience, 4ª Edición, pág. 1183-1184 y referencias en el mismo). Como alternativa, la hidrólisis de los ésteres 7d o nitrilos 7e proporciona el ácido carboxílico como se explica en "Advanced Organic Chemistry" (Jerry March, Wiley Interscience, 4ª Edición, pág. 378-383 y 887-889 y referencias en el mismo). Como alternativa, la carbonilación del bromuro 7f proporciona el ácido carboxílico como se explica en "Advanced Organic Chemistry" (Jerry March, Wiley Interscience, 10 4ª Edición, pág. 484-486, 546-547 y 664-665 y referencias en el mismo). Los grupos R1 y R2 pueden manipularse adicionalmente usando procedimientos conocidos en la técnica para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención. Por ejemplo, cuando R1 es un grupo ciano, puede reducirse para dar CH2NH2 con un agente reductor adecuado. El nitrilo también puede convertirse en una amidina por reacción con hidroxilamina seguido de hidrogenólisis con un catalizador de paladio en una atmósfera de hidrógeno o pos una reacción de Pinner seguido

15 de aminonólosis.

Los esquemas 8 y 9 describen la síntesis de ejemplos adicionales de ácidos A-CO2 H (1f) útiles para preparar los compuestos de la presente invención. Cuando A es un resto isoquinolina, se sigue un procedimiento modificado de la patente de Estados Unidos publicada US2004/0077865. El calentamiento del derivado de 2-metilbenzonitrilo 8a 20 con 1-(t-butoxi)-N-N-N'-N'-tetrametil-metanodiamina, en un disolvente adecuado, tal como DMF de la enamina 8b. La condensación de la enamina 8b y 2,4-dimetoxibencilamina en DMPU a temperaturas elevadas proporciona la estructura de 1-imino-1,2-dihidroisoquinolina y la hidrólisis posterior proporciona 8c. La desbencilación de 8c con anisol en TFA a temperaturas elevadas proporciona la 1-amino-isoquinolina 8d. Cuando A es un resto 5,6,7,8tetrahidroisoquinolina, se sigue un procedimiento modificado descrito por McEachern (McEachern, E.J. y col. J. Org.

25 Chem. 2002, 67, 7890). El ácido 8c se convierte en el éster 8e. La desbencilación de 8e con anisol en TFA a temperaturas elevadas y la acetilación con cloruro de acetilo y trietilamina proporciona 8f. La hidrogenación sobre óxido de platino en presencia de TFA proporciona la 1-amino-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina. La saponificación del éster con NaOH e hidrólisis de la amida en condiciones ácidas proporciona 8g.

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El Esquema 9 describe la síntesis de ejemplos específicos de A-CO2H (1f) cuando A es el resto 4-aminoquinazolina. El calentamiento de un orto-fluoro benzonitrilo 9a adecuadamente sustituido con acetato de formamidina

o acetato de acetamidina en DMA, de acuerdo con un procedimiento modificado descrito por Lam (Lam, P.Y. S. y col. J. Med Chem. 2003, 46, 4405,) proporciona las 4-amino quinazolinas 9b y 9c. La saponificación del éster en condiciones básicas proporciona 9d y 9e.

En casos en los que los aldehídos 4c adecuadamente sustituidos no están disponibles en el mercado, los aldehídos adecuados útiles para la síntesis de los compuestos en los Esquemas 4 y 5 están a partir de una diversidad de 10 transformaciones químicas directas conocidas para el experto en la materia. Como se indica en el Esquema 10, los aldehídos 4c (cuando R3 es fenilo) adecuados para su uso en la preparación de los compuestos de la presente invención pueden obtenerse a través de la oxidación de los alcoholes o haluros 10a correspondientes como se explica en "Advanced Organic Chemistry" (Jerry March, Wiley Interscience, 4ª Edición, págs. 1167-1171, 1190 y 1193, y referencias en el mismo). Como alternativa, pueden prepararse aldehídos adecuados por hidrogenación del 15 los ácidos carboxílicos 10b correspondientes en presencia de complejos de paladio y anhídrido piválico (Nagayama

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y col. Chemistry Letters 1998, 27, 1143-1144) o por reducción del ácido carboxílico 10b correspondiente con borano seguido de oxidación del alcohol intermedio con dióxido de manganeso o peryodinano Dess-Martin. Además, el éster (10b; R = alquilo) puede reducirse con DIBAL-H (Chandrasekhar y col. Tetrahedron Letters 1998, 39, 909-910) para dar el aldehído 4c. Pueden obtenerse aril aldehídos adicionales a partir de los derivados de tolueno 10c 5 correspondientes por oxidación directa o por un procedimiento en dos etapas que implica la formación del intermedio dibromuro y posterior conversión en el aldehído con una sal de plata, hexametilenotetramina o morfolina (con plata: Demir, A.S.; Reis, O. Tetrahedron, 2004, 60, 3803; hexametilenotetramina: Tidwell, R.R.; y col. J Med. Chem., 1978, 21(7), 613; morfolina: patente WO publicada WO2002/32884). Pueden prepararse aldehídos adecuados adicionales a través de formilation del anillo aromático 10d como se explica en "Advanced Organic Chemistry" (Jerry March,

10 Wiley Interscience, 4ª Edición, págs. 542-546 y referencias en el mismo).

Una modificación del Esquema 2 se muestra en el Esquema 11. La reacción de 4-cloropiridina 2b con TMSBr o bromuro de acetilo a temperaturas elevadas como se describe en el Esquema 1 proporciona la 4-bromopiridina 11a. El compuesto 11a puede llevarse a través de la secuencia descrita en el Esquema 2 para dar 1g. Como alternativa, 15 la estrategia de acoplamiento de Suzuki puede invertirse. La 4-bromopiridina 11c puede convertirse en el derivado boronato o ácido borónico como se ha descrito anteriormente para producir 11d. El acoplamiento de Suzuki entre ácido 4-piridinaborónico 11d y un haluro de arilo o heteroarilo adecuadamente sustituido o pseudohaluro 11e en presencia de una base, tal como carbonato de cesio anhidro, fluoruro potásico o fosfato potásico en un disolvente, tal como dioxano, dimetilsulfóxido o dimetilformamida, usando un catalizador, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio

20 (0), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio o complejo Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 proporciona el compuesto biarilo 1g. La manipulación adicional de grupos funcionales en A, R3, y R4 usando procedimientos conocidos por un experto en la técnica de síntesis orgánica proporcionarán compuestos adicionales de la invención.

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Los ejemplos representativos de manipulación de grupos funcionales en R3 usando procedimientos conocidos por un experto en la técnica de síntesis orgánica se muestran en el Esquema 12. La fluoropiridina 12a puede desplazarse con aminas, tales como hidróxido de amonio, para dar la aminopiridina 12b, alcóxidos, tal como metóxido sódico, para dar 12c o hidróxido sódico para dar 12d de acuerdo con procedimientos modificados descritos por Queguiner (Queguiner, G. y col. J. Org. Chem., 1988, 53, 2740).

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Los ejemplos representativos de la presente invención cuando R3 es un sistema de anillos de pirimidina se muestran en los Esquemas 13 y 14. La condensación de la amidina 13b, que puede sintetizarse a partir de la cianopiridina 13a mediante la reacción de Pinner, con un propiolato adecuadamente sustituido puede proporcionar la pirimidona 13c. 5 La pirimidona 13c puede convertirse en la aminopirimidina 13d en dos etapas. Una síntesis de pirimidina regioisomérica se muestra en el Esquema 14. El β-cetonitrilo 14b puede prepararse a partir del ácido 14a de acuerdo con un procedimiento modificado descrito por Katritzky (Katritzky, A. R. y col. J. Org. Chem., 2003, 68,4932). La condensación de 14b con formamida y amoniaco de acuerdo con un procedimiento modificado de Hirota (Hirota, T. y col. Synthesis, 1991, 303,) puede proporcionar la aminopirimidina 14c. El β-cetonitrilo 14b

10 también puede usarse para sintetizar pirazoles (Watson, S.P. y col. Tetrahedron Letters, 1997, 38, 9065).

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Otras características de la invención se harán evidentes en el curso de las siguientes descripciones de realizaciones ejemplares que se proporcionan para ilustrar la invención y no pretenden ser limitantes de la misma.

La proporción de la solución expresa una relación en volumen, a menos que se indique lo contrario. Los desplazamientos químicos de RMN (8) se indican en partes por millón. La cromatografía ultrarrápida se realizó sobre gel de sílice de acuerdo con el procedimiento de Still (Still, W. C. y col. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923). La HPLC

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preparativa se realizó en columnas Phenomenex Luna con las condiciones específicas en los experimentos con el siguiente sistema de disolventes: Disolvente A: agua al 90%, metanol al 10% y TFA al 0,1%. Disolvente B: agua al 10%, metanol al 90% y TFA al 0,1%.

Como se usan a los largo de la memoria descriptiva, se aplican las siguientes abreviaturas para los reactivos químicos:

AcOH o HOAc = ácido acético Bn = bencilo Bu = butilo t-Bu = Butilo terciario Boc = terc-butiloxicarbonilo CH2Cl2 = diclorometano DCE = 1,2-dicloroetano DMF = dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido DTT = ditiotreitol EDCI = Clorhidrato de 1-(3-(dimetilamina)propil)-3-etilcarbodiimida Et = etilo Et2O = éter dietílico EtOH = etanol EtOAc = acetato de etilo HCl = ácido clorhídrico HOAt = 7-aza-1-hidroxibenzotriazol HOBt =1-hidroxibenzotriazol LiHMDS = Hexametildisilazida de litio Me = metilo MeOH = metanol mCPBA = ácido m-cloroperbenzoico NaOAc = acetato sódico Na2SO4 = sulfato sódico NMM = N-metilinorfolina OAc = acetato Ph = fenilo Pr = propilo i-Pr = isopropilo i-PrOH = isopropanol PXPd2 = Bis[cloruro de di-terc-butilo fosfínico-kP]di-m-clorodicloro dipaladio TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano C = grados Celsius anh. = anhidro atm = atmósfera conc.= concentrado equiv. = equivalente o equivalentes h = hora u horas g = gramo o gramos mg = miligramo o miligramos L = litro o litros ml = mililitro o mililitros µl = microlitro o microlitros mmol = milimolar M = molar mequiv. = miliequivalente o miliequivalentes min = minuto o minutos PM = peso molecular pf = punto de fusión

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ta o TA = temperatura ambiente

sat = saturado

seg. = segundo o segundos

IEN = espectroscopía de masas de ionización por electronebulización

HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento

EM = espectrometría de masas

CL/EM = cromatografía líquida/espectrometría de masas

RMN = espectroscopía de resonancia magnética nuclear

TLC = cromatografía de capa fina

"α", "P", "R", "S", "E" y "Z" son designaciones estereioquímicas familiares para el experto en la materia. Un estereoisómero de un compuesto de Fórmula I puede mostrar actividad superior en comparación con los otros. Por lo tanto, cada estereoisómero de un compuesto de Fórmula I se considera que es parte de la presente invención. Cuando se necesita, la separación del material racémico puede conseguirse por HPLC, usando una columna quiral o mediante una resolución usando un agente de resolución, tal como el que se describe en Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972, 308 o usando ácidos o bases enantioméricamente puros.

Los siguientes ejemplos se han preparado, aislado y caracterizado usando los procedimientos descritos en el presente documento. Los siguientes Ejemplos demuestran alcance parcial de la invención y no pretenden ser limitantes del alcance de la invención.

Ejemplos

Ejemplo 1

[2-Fenil-1-(4-fenil-piridin-2-il)-etil]-amida del ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico, sal de ácido bistifluoroacético

1A. 2-Cloro-4-fenilpiridina: Un matraz se cargó con 2-cloro-4-yodo piridina (2,5 g, 10,4 mmol), ácido fenilborónico (1,33 g, 10,96 mmol), K2CO3 (4,54 g, 32,88 mmol), PXPd2 (0,186 g, 0,261 mmol) y metanol (34,8 ml). Se sopló argón a través de un matraz durante 30 seg. La suspensión de color pardo oscuro se agitó durante 3 h y después se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se concentró para dar 2,15 g en forma de un sólido de color pardo. La cromatografía en columna (columna de gel de sílice de 120 g; elusión de gradiente; acetato de etilo al 0-35% /hexano) proporcionó 1A (1,79 g, 90%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 8,43 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52-7,47 (m, 3H), 7,43 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H). RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ: 152,2, 151,5, 149,9, 136,8, 129,6, 129,2, 127,0, 122,0, 120,4, EM 190,0 (M+H)+ y 192,0 (M+2+H)+.

1B. 4-Fenil-piridin-2-carbaldehído: A una solución clara e incolora de 1A (0,850 g, 4,5 mmol) en propionitrilo (4,5 mmol) se le añadió bromuro de trimetilsililo (2,95 ml, 22,4 mmol). La suspensión de color naranja resultante se calentó en el microondas en un tubo cerrado herméticamente a 150 ºC durante 10 min. La reacción se enfrió a ta y se vertió en NaOH 1,0 N que contenía hielo. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, dando 1,07 g de 2-bromo-4-fenil piridina en forma de un sólido de color blanquecino. EM 233,9 (M+H)+ y 235,9 (M+2+H)+.

A una solución enfriada (-78 ºC) transparente de color ligeramente amarillo de 2-bromo-4-fenil-piridina (0,500 g, 2,14 mmol) en THF (8,6 ml) se le añadió gota a gota n-BuLi 2,5 M en hexano (0,86 ml, 2,14 mmol). La solución de color rojo resultante se agitó a -78 ºC durante 1 h, después se añadió gota a gota 1-formilpiperidina (0,48 ml, 4,28 mmol). La reacción se dejó calentar a 0 ºC durante 1 h y después se agitó a 0 ºC durante 1 h. La reacción se interrumpió con HCl 1,0 N. La reacción se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y salmuera, se lavaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron dando un 0,555 g de un aceite de color dorado. La cromatografía en columna (gel de sílice 40 g; elusión de gradiente; acetato de etilo al 0-40%/hexano) proporcionó 1B (0,194 g, 49%) en forma de un sólido de color amarillo RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 10,16 (s, 1H), 8,84 (d, J = 5,3 Hz, 1H),8,21 (d, J =1,3 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 5,3,1,8 Hz, 1H), 7,71-7,69 (m, 2H), 7,55-7,48 (m, 3H). EM 184,1 (M+H)+.

1C. 2-fenil-1-(4-fenilpiridin-2-il)-etanamina, sal del ácido bis-trifluoroacético: A una solución enfriada, (0 ºC), transparente de color amarillo de 1B (0,184 g, 1,00 mmol) en THF (2,0 ml) se le añadió gota a gota

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bis(trimetilsilil)amida de litio 1,0 N en THF (1,10 ml, 1,10 mmol). La solución de color pardo-amarillo se agitó a 0 ºC durante 15 min. Posteriormente, se añadió gota a gota una solución de cloruro de bencilmagnesio 2,0 M en THF (0,60 ml, 1,20 mmol), dando una solución de color rojo. La reacción se agitó a 0 ºC durante 20 min y después se calentó a ta. Después de 30 min, la reacción se interrumpió con NH4Cl saturado y se diluyó con agua y éter dietílico. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a un residuo espeso de color naranja. La HPLC preparativa [21,2 x 100 mm; gradiente de 10 min.; B al 20-100%; 20 ml/min.] proporcionó 1C (0,238 g, 47%) en forma de una espuma de color blanco. RMN 1H (500 MHz, MeOD4) δ: 8,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 7,64 (dd, J = 5,5,1,6 Hz, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 3H), 7,297,23 (m, 4H), 7,11-7,09 (m, 2H), 5,25 (s a, 2H), 4,77 (dd, J = 9,4, 6,0 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 13,2, 6,0 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 13,2, 9,4 Hz, 1H). EM 275,1 (M+H)+.

1D. Éster terc-butilo del ácido {4-[2-fenil-1-(4-fenilpiridin-2-il)-etilcarbamoil]-ciclohexilmetil}-carbámico: A una solución enfriada (0 ºC), transparente, de color naranja de 1C (0,138 g, 0,275 mmol) en DMF (0,9 ml) se le añadió base de Hunig (0,11 ml, 0,605 mmol). A la solución transparente, de color amarillo resultante, se le añadió secuencialmente ácido BOC-transexámico (0,078 g, 0,302 mmol), HOBt (0,0557 g, 0,412 mmol) y EDCI (0,079 g, 0,412 mmol). Después de 15 min a 0 ºC, la suspensión se calentó a ta. Después de 2,5 h, la solución se diluyó con agua para dar una suspensión. La reacción se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar 1D (0,155 g) en forma de un sólido de color blanquecino. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional ni caracterización. EM 514,22 (M+H)+.

1E. Ejemplo 1: A una solución clara e incolora de 1D (0,086 g, 0,167 mmol) en CH2Cl2 (3,0 ml) se le añadió TFA (0,9 ml). Después de 1 h, la reacción se concentró. Se añadió CH2Cl2 y la reacción se concentró de nuevo. El procedimiento anterior se repitió de nuevo, dando un residuo de color amarillo. La HPLC preparativa [21,2 x 100 mm; gradiente de 10 min.; B al 20-100% ; 20 ml/min.] proporcionó el Ejemplo 1 (0,0484 g, 45%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, MeOD4) δ: 8,68 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,12-8,10 (m, 2H), 7,86-7,84 (m, 2H), 7,61-7,58 (m, 3H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,23-7,20 (m, 3H), 5,38 (t, J = 8,1 Hz,1H), 3,34-3,26 (m, 2H), 2,77 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,34-2,28 (m, 1H), 1,85-1,83 (m, 3H), 1,77-1,75 (m, 1H), 1,61-1,53 (m, 1H), 1,42-1,31 (m, 2H), 1,11-1,02 (m, 2H). EMAR m/z calc. para C27H32N3O (M+H)+: 414,2545. Encontrado 414,2545.

Ejemplo 2

[1-(1-Oxi-4-fenil-piridin-2-il)-2-fenil-etil]-amida del ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico, sal del ácido bistrifluoroacético

A una solución de color ligeramente amarillo transparente de 1D (0,069 g, 0,134 mmol) en cloroformo (0,54 ml) se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (0,039 g, 0,174 mmol). Después de 2 h, la reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con sulfito sódico saturado, NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un sólido de color blanquecino. Este sólido se disolvió en TFA al 30% en CH2Cl2 (3 ml). Después de 1 h, la reacción se concentró. Se añadió CH2Cl2 y la reacción se concentró de nuevo. El procedimiento anterior se repitió de nuevo dando un residuo de color amarillo. La HPLC preparativa [21,2 x 100 mm; gradiente de 10 min.; B al 20-100%; 20 ml/min.] dio el Ejemplo 2 (0,0328 g, 45%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, MeOD4) δ: 8,40 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 6,6, 2,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,68-7,66 (m, 2H), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,32 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 9,6, 4,7 Hz, 1H), 3,48 (dd, J =13,8, 4,4 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 13,2, 9,9 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,28-2,22 (m,1H), 1,87-1,81 (m, 3H), 1,68-1,65 (m, 1H), 1,59-1,51 (m, 1H), 1,43-1,27 (m, 2H), 1,09-0,99 (m, 2H). EMAR m/z calc. para C27H32N3O2 (M+H)+: 430,2495. Encontrado 430,2480.

Ejemplo 3

Éster metílico del ácido 3-(2-{1-[(4-aminometil-ciclohexanocarbonil)-amino]-2-feniletil}-piridin-4-il)-benzoico, sal de ácido bistrifluoroacético.

3A. Éster metílico del ácido 4-cloro-piridin-2-carboxílico (de acuerdo con un procedimiento modificado descrito por Varlet, D. y col, Heterocycles, 2000, 53(4), 797): Una suspensión de color verde del ácido 2-picolínico (50,0 g, 406 mmol) en cloruro de tionilo (200 ml) se calentó a reflujo. Después de 41 h, la solución transparente de color rojo anaranjado se enfrió a ta y el exceso de cloruro de tionilo se retiró mediante evaporación rotatoria dando un líquido de color rojo-naranja que contenía una pequeña cantidad de sólido. Se añadió dicloroetano (200 ml) y la reacción se concentró. El procedimiento anterior se repitió una segunda vez, dando un residuo de color naranja. Se añadió éter

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dietílico (1,4 l) dando una suspensión y la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se agitó vigorosamente según se añadía metanol (200 ml). La suspensión de color amarillo resultante se agitó a 0 ºC durante 30 min, después se calentó a ta y se agitó durante 1 h. La filtración proporcionó un sólido de color amarillo que se lavó con éter dietílico, se secó al aire y se secó al vacío obteniendo 21,20 g (95% puro) del sólido 1. El filtrado se concentró a sequedad, se añadió éter dietílico (500 ml) y el tratamiento con ultrasonidos proporcionó una solución fina. El filtrado proporcionó un sólido de color amarillo que se lavó con éter dietílico, se secó al aire y se secó al vacío dando 35,5 g (50% puro) del sólido 2.

A una suspensión enfriada (0 ºC) del sólido 2 (35,5 g) en CH2Cl2 (500 ml) se le añadió NaHCO3 saturado (300 ml). La suspensión se agitó vigorosamente para disolver la mayor parte de los sólidos. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, dando un líquido de color naranja que pesaba 28 g. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-10% en CH2Cl2 y después CH2Cl2:acetato de etilo 15:1) produjo 13,0 g de 3A en forma de un sólido de color blanco. El sólido 1 se neutralizó como se ha descrito en el procedimiento anterior, dando 17,4 g más de 3A en forma de un sólido de color blanco. Se obtuvieron un total de 30,4 g (44%) de 3A. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 8,66 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J =2,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 5,0, 2,0 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H).

3B.1-(4-cloro-piridin-2-il)-2-fenil-etanona: A una solución enfriada (-40 ºC) de 3A (14,5 g, 84,5 mmol) en THF (192 ml) se le añadió rápidamente mediante una cánula una solución enfriada (-40 ºC) transparente de color pardo de cloruro de bencilmagnesio 0,6 M (142 ml, 84,5 mmol) en THF. La solución de color naranja transparente resultante se agitó a -40 ºC durante 1 h y después la reacción se interrumpió con ácido acético glacial (5,4 ml, 93 mmol). La reacción se dejó calentar a ta. La reacción se repartió entre acetato de etilo y NaHCO3 saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, dando 21,6 g de un líquido de color rojo-pardo. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2:hexano 1,5:1) dio 3B (10,1 g, 52%) en forma de un líquido de color naranja. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ: 8,63 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 5,0, 2,2 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,27-7,22 (m, 1H), 4,52 (s, 2H). EM 232,1 (M+H)+ y 234,0 (M+2+H)+.

3C. 1-(4-cloropiridin-2-il)-2-feniletanamina: A una solución transparente de color amarillo de 3B (3,96 g, 17,1 mmol) en metanol (34 ml) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (3,56 g, 51,3 mmol). La suspensión se agitó a ta. Con el tiempo el clorhidrato de hidroxilamina se disolvió. Después de 14 h, la reacción se concentró produciendo un sólido de color amarillo. El sólido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 saturado. Las fases se separaron y las fases acuosas se extrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, dando la oxima en forma de un sólido de color rosa que pesaba 4,13 g.

A una solución enfriada (5 ºC) transparente de color amarillo de oxima (4,13 g) en TFA (39,5 ml) se le añadió en porciones cinc en polvo (11,18 g, 171 mmol) de manera que la temperatura se mantuvo por debajo de 25 ºC. Después de 1,5 h, la reacción se filtró a través de lecho de algodón para retirar la mayor parte del cinc y el residuo de cinc se aclaró con TFA (50 ml). El filtrado se vertió lentamente en una suspensión agitada vigorosamente, enfriada (0 ºC) de NaOH 2 M (700 ml) y CH2Cl2 (500 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para, obteniendo 3,64 g del producto en forma de un líquido de color naranja-pardo transparente. La cromatografía en columna (metanol al 5% en CH2Cl2 con hidróxido de amonio al 0,5%) proporcionó 3C (2,93 g, 74%) en forma de un aceite de color amarillo transparente. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ: 8,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,317,25 (m, 3H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 3H), 4,21 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 13,8, 5,0 Hz, 1H), 2,82 (dd, J =13,8, 8,8 Hz, 1H). EM 233,1 (M+H)+ y 235,1 (M+2+H)+.

3D. Éster terc-butilo del ácido {4-[1-(4-cloropiridin-2-il)-2-fenil-etilcarbamoil]-ciclohexilmetil}-carbámico: A una solución enfriada (0 ºC) transparente de color amarillo de 3C (2,93 g, 12,6 mmol) en DMF (42 ml) se le añadió secuencialmente, ácido Boc-tranexámico (3,56 g, 13,8 mmol), HOBt (2,55 g, 18,8 mmol) y EDC (3,62 g, 18,8 mmol). Después de 15 min a 0 ºC, la reacción se calentó a ta. Después de 4 h, la reacción se vertió en agua fría agitada vigorosamente (0 ºC, 200 ml), obteniendo una suspensión de color blanco. La filtración en un embudo Buchner generó un sólido de color blanco que se lavó con agua. El sólido de color blanco se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con agua, HCl 0,5 M, NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, dando 11 g en forma de un sólido de color blanco. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2:acetato de etilo 3:1) dio 3D (3,91 g, 66%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ: 8,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,23-7,16

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(m, 4H), 6,93-6,92 (m, 2H), 6,89 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 13,8, 7,7 Hz, 1H), 4,58 (s a, 1H), 3,16 (dd, J =12,8, 6,0 Hz, 1H), 3,03 (dd, J =13,4, 7,4 Hz, 1H), 2,97-2,95 (m, 2H), 2,07-2,02 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 4H), 1,50-1,37 (m, 12H), 0,97-0,88 (m,2H). EMAR m/z calc. para C26H35N3O3Cl (M+M)+: 472,2367. Encontrado 472,2357.

La separación de los enantiómeros de 3D en una columna Daicel Chiralcel OD dio el enantiómero A [[α]D25 = +1,68 (c =1,0; CHCl3)] como (+)-3D y el enantiómero B[[α]D25 = -1,79 (c = 1,1; CHCl3)] como (-)-3D.

3E. Ejemplo 3: En un vial de 1 dracma secado a la llama (con tapa de teflón) se añadieron 3D (0,050 g, 0,106 mmol), ácido 3-(metoxicarbonil)fenilborónico (0,0248 g, 0,138 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,0048 g, 0,0053 mmol), tetrafluoroborato de tris-t-butilfosfonio (0,0037 g, 0,0127 mmol) y carbonato de cesio (0,069 g, 0,212 mmol). El vial se purgó con argón durante varios minutos y se añadió dioxano desgasificado (0,53 ml). El vial se tapó con una tapa recubierta de teflón bajo un manto de argón. La suspensión de color púrpura se agitó a ta durante 1 h y después se colocó en un baño de aceite o en un agitador precalentado (90 ºC). Después de 15,5 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con CH2Cl2, se filtró a través de un filtro de nylon de 0,45 µm y el filtrado se concentró produciendo un residuo de color amarillo. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (2,5 ml) seguido de la adición de TFA (0,75 ml). La solución de color amarillo brillante se agito a ta durante 45 min y después se concentró. La HPLC preparativa [ 21,2 x 100 mm; gradiente de 10 min.; B al 0-100%; 25 ml/min.] proporcionó el Ejemplo 3 (0,035 g, 47%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, MeOD4) δ: 8,66 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,35 (s a, 1H), 8,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 1,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 3H), 5,33 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,26 (dd, J = 13,8, 7,2 Hz, 1H), 3,18 (dd, J =13,8, 8,8 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,29-2,25 (m, 3H), 1,86-1,84 (m, 3H), 1,75-1,73 (m, 1H), 1,60-1,53 (m, 1H), 1,42-1,35 (m, 2H), 1,10-1,04 (m, 2H). EMAR m/z calc. para C29H34N3O3 (M+H)+: 472,2600. Encontrado 472,2607.

Ejemplo 4

{1-[4-(3-Acetilaminofenil)-piridin-2-il]-2-feniletil}-amida del ácido 4-aminometil-ciclohezanecarboxílico, sal del ácido bistrifluoroacético

Este compuesto se preparó a partir de 3D siguiendo los procedimientos descritos en 3E usando ácido 3acetamidobencenoborónico en lugar de ácido 3-(metoxicarbonil)fenilborónico. RMN 1H (500 MHz, MeOD4) δ: 8,65 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,03-8,01 (m, 2H), 7,58-7,53 (m, 3H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 3H), 5,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,76 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,31-2,26 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,86-1,84 (m, 3H), 1,77-1,74 (m, 1H), 1,57-1,55 (m, 1H), 1,39-1,34 (m, 2H), 1,09-1,02 (m, 2H). EMAR m/z calc. para C29H35N4O2 (M+H)+: 471,2760. Encontrado 471,2772.

Ejemplo 5

{1-[4-(3-Hidroxifenil)-piridin-2-il]-2-feniletil}-amida del ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico, sal del ácido bistrifluoroacético

Este compuesto se preparó a partir de 3D siguiendo los procedimientos descritos en 3E usando ácido 3hidroxifenilborónico en lugar de ácido 3-(metoxicarbonil)fenilborónico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,60 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (s a, 4H), 7,61 (d, J =4,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26-7,20 (m, 4H), 7,18-7,16 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,90 (dd, J = 7,7, 2,2 Hz, 1H), 5,22-5,18 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 13,8, 5,0 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 13,8, 9,9 Hz, 1H), 2,64-2,61 (m,2H), 2,13-2,09 (m, 1H), 1,73-1,65 (m, 3H), 1,57-1,55 (m, 1H), 1,46-1,40 (m, 1H), 1,22-1,12 (m, 2H), 0,93-0,86 (m, 2H). EMAR m/z calc. Para C27H32N3O2 (M+H)+: 430,2495. Encontrado 430,2493.

Ejemplo 6

{1-[4-(3-Aminofenil)-piridin-2-il]-2-feniletil}-amida del ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico, sal del ácido tristrifluoroacético

Este compuesto se preparó a partir de 3D siguiendo los procedimientos descritos en 3E usando clorhidrato del ácido 3-aminofenilborónico en lugar de ácido 3-(metoxicarbonil)fenilborónico. RMN 1H (500 MHz, MeOD4) δ: 8,64 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48-7,46 (m, 1H), 7,43 (s a, 1H), 7,277,24 (m, 3H), 7,21-7,17 (m, 3H), 5,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,24-3,22 (m, 2H), 2,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,29-2,24 (m, 1H), 1,85-1,73 (m, 4H), 1,57-1,54 (m, 1H), 1,40-1,34 (m, 2H), 1,08-1,01 (m, 2H). EMAR m/z calc. para C27H33N4O

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(M+H)+: 429,2654. Encontrado 429,2658.

Ejemplo 7

[(S)-2-Fenil-1-(4-fenil-pirimidin-2-il)-etil]-amida del ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico, sal del ácido trifluoroacético

7A. Éster terc-butilo del ácido de ((S)-1-carbamimidoil-2-feniletil)-carbámico: A una solución que contenía 1ciano-2-feniletilcarbamato de (S)-terc-butilo (500 mg, 2,05 mmol) en MeOH (25 ml) se le añadió N-acetilcisteína (335 mg, 2,05 mmol) y NH4OAc (316 mg, 4,10 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió más cantidad de N-acetilcisteína (335 mg, 2,05 mmol) y NH4OAc (335 mg, 2,05 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó calentamiento a reflujo durante 24 h más. La reacción se enfrió a ta y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió de nuevo en MeOH/H2O (9:1) que contenía TFA al 0,1% y se purificó por HPLC preparativa, proporcionando 228 mg (33%) de 7A. EM 264,1 (M+H)+.

7B.1-Fenil-propinona: A una solución de 1-fenilprop-2-in-1-ol (0,5 g, 3,8 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (1,6 g, 3,8 mmol). La reacción se agitó a ta durante 5 min. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (10 ml) y se lavó con una mezcla 1:1 de Na2S2O3 acuoso al 10% y NaHCPO3 acuoso saturado (200 ml), agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar 1,12 g de un sólido castaño claro. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando 600 mg de un sólido de color blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (500 MHz, d-CHCl3) δ 3,45 (s, 1H) 7,51 (t, J = 7,97 Hz, 2H) 7,64 (t, J = 7,42 Hz, 1H) 8,17 (d, J = 7,15 Hz, 2H).

7C. Éster terc-butilo del ácido de [(S)-2-fenil-1-(4-fenil-pirimidin-2-il)-etil]-carbámico: Se disolvieron 7A (57 mg, 0,15 mmol), 7B (16 mg, 0,12 mmol) y Na2CO3 (31 mg, 0,30 mmol) en acetonitrilo y se calentaron a 120 ºC durante 40 min usando radiación por microondas. La reacción se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se secó al vacío produciendo 75 mg (100%) de 7C que se llevaron a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM 276,1 (M+1)+.

7D. (S)-2-Fenil-1-(4-fenilpirimidin-2-il)etanamina: Se disolvió 7C (56 mg, 0,15 mmol) en CH2Cl2 (2,7 ml) y se trató con TFA (0,3 ml, 10% v/v) durante 24 h a ta. El disolvente y el TFA se evaporaron al vacío y el residuo se disolvió de nuevo en MeOH. El MeOH se evaporó, produciendo 59 mg (100%) de b. EM 276,1 (M+1)+.

7E. Éster terc-butilo del ácido {4-[(S)-2-fenil-1-(4-fenil-pirimidin-2-il)-etilcarbamoil]-ciclohexilmetil}-carbámico: Se disolvieron 7D (59 mg, 0,15 mmol), ácido N-Boc-tranexámico (39 mg, 0,15 mmol) y HOBt (24 mg, 0,18 mmol) en DMF (1 ml). Se añadieron secuencialmente N-metilmorfolina (61 mg, 0,6 mmol) y EDCI (35 mg, 0,18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución acuosa de cloruro sódico (5 x), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad, produciendo 75 mg (97%) de 7E. EM 515,1 (M+H)+.

7F. Ejemplo 7: Se trató 7E de acuerdo con el procedimiento descrito para 1E. El producto en bruto se disolvió de nuevo en MeOH/H2O (9:1) que contenía TFA al 0,1% y se purificó por HPLC preparativa, proporcionando 40 mg (42%) del Ejemplo 7. RMN 1H (500 MHz, d4-MeOH) δ1,40 (m, 2H) 1,57 (m, 1H) 1,76 (d a, J =13,20 Hz, 1H) 1,84 (d a, J = 12,65 Hz, 3H) 2,29 (tt, J = 12,10,3,57 Hz, 1H) 2,77 (d, J = 6,60 Hz, 2H) 3,14 (dd, J = 13,75, 8,80 Hz, 1H) 3,37 (dd, J =13,92, 6,25 Hz, 1H) 5,42 (dd, J = 8,80, 6,05 Hz, 1H) 7,16 (m, 3H) 7,21 (m, 2H) 7,53 (m, 3H) 7,83 (d, J = 5,50 Hz, 1H) 8,17 (d, J = 7,70 Hz, 2H) 8,73 (d, J = 5,50 Hz, 1H). EMAR m/z calc. para C26H31N4O (M+H)+: 415,2498. Encontrado 415,2488.

Ejemplo 8

[(S)-1-(6-Oxo4-fenil-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-2-fenil-etil]-amida del ácido 4-aminometilciclohexanocarboxílico, sal del ácido trifluoroacético

8A: Éster terc-butilo del ácido [(S)-1-(6-oxo4-fenil-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-2-feniletil]-carbámico: Se disolvieron 7A (50 mg, 0,13 mmol), 3-fenilpropiolato de etilo (46 mg, 0,26 mmol) y base de Hunig (34 mg, 0,26 mmol) en EtOH (1 ml) y se calentaron a reflujo durante 3 días. La reacción se enfrió a ta y el disolvente se evaporó a sequedad al vacío. El residuo se disolvió de nuevo en MeOH/H2O (9:1) que contenía TFA al 0,1% y se aisló por HPLC preparativa, produciendo 16 mg del producto deseado (rendimiento del 31%). EM 392,1 (M+H)+.

8B. Ejemplo 8: Se convirtió 8A (16 mg, 0,041 mmol) en el Ejemplo 8 usando el procedimiento descrito en 7D-F con la excepción de que se usó HOAt en lugar de HOBt. RMN 1H (500 MHz, d4-MeOH) δ 1,05 (m, 2H) 1,39 (m, 2H) 1,56

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(m, 1H) 1,73 (d a, J =12,10 Hz, 1H) 1,85 (t a, J = 14,57 Hz, 3H) 2,26 (tt, J = 12,40, 3,60 Hz, 1H) 2,76 (d, J = 7,15 Hz, 2H) 3,13 (dd, J =13,20, 8,0 Hz, 1H) 5,06 (m, 1H) 6,74 (s, 1H) 7,23 (m, 5H) 7,48 (m, 3H) 8,05 (d, J = 8,25 Hz, 2H) 8,47 (d, J = 7,70 Hz, 0,5H). EMAR m/z calc. para C26H30N4O2 (M+H)+: 431,2447, Encontrado 431,2467.

Ejemplo 10

Ácido 3-(2-{1-[(4-aminometil-ciclohexanocarbonil)-amino]-2-fenil-etil}-piridin-4-il)-benzoico, sal del ácido bistrifluoroacético

Una solución transparente e incolora de 3E (0,013 g, 0,018 mmol) en MeOH (0,55 ml) y NaOH 1,0 N (0,15 ml, 0,15 mmol) se calentó a 60 ºC. Después de 1 h, la reacción se enfrió a ta, se acidificó con TFA y se concentró. La HPLC preparativa [21,2 x 100 mm; gradiente de 10 min.; B al 0-100%, 25 ml/min] proporcionó el Ejemplo 10 (0,013 g, cuantitativo) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ: 8,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,11-8,06 (m, 3H), 7,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 3H), 5,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,31-3,28 (m, 2H), 2,77 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,32-2,28 (m, 1H), 1,86-1,84 (m, 3H), 1,77-1,75 (m, 1H), 1,58-1,55 (m, 1H), 1,42-1,32 (m, 2H), 1,10-1,02 (m, 2H). EMAR m/z calc. para C28H32N3O3 (M+H)+: 458,2444. Encontrado 458,2453.

Ejemplo 13

{2-Fenil-1-[4-(1H-pirrol-3-il)-piridin-2-il]-etil}-amida del ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico, ácido bistrifluoroacético

13A. {2-fenil-1-[4-(1-triisopropilsilanil-1H-pirrol-3-il)-piridin-2-il]-etil}-amida del ácido 4-aminometilciclohexanocarboxílico, sal del ácido bis-trifluoroacético: Este compuesto se preparó a partir de 3D siguiendo los procedimientos descritos en ejemplo 3E usando ácido 1-(triisopropilsilil)pirrol-3-borónico en lugar de ácido 3(metoxicarbonil) fenilborónico para dar 13A (0,013 g, 16%) en forma de un residuo de color pardo. EM 559,3 (M+H)+.

13B. Ejemplo 13: A una solución transparente de color pardo de 13A (0,013 g, 0,0165 mmol) en THF (0,23 ml) se le añadió TBAF 1,0 M en THF (0,046 ml, 0,046 mmol). Después de 30 min, se añadieron unas gotas de agua y la reacción se concentró dando un residuo de color pardo. La HPLC preparativa [21,2 x 100 mm; gradiente de 8 min.; B al 0-100%, 25 ml/min.] proporcionó el Ejemplo 13 (0,0044 g, 42%) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ: 8,29 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,92 (s a, 1H), 7,89 (dd, J = 6,6, 1,6 Hz, 1H), 7,75 (t, J =1,6 Hz, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 3H), 6,96 (dd, J = 3,3, 1,6 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 3,3, 1,6 Hz, 1H), 5,23 (t, J =8,2 Hz, 1H), 3,27-3,21 (m, 2H), 2,77 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,29-2,25 (m, 1H), 1,89-1,83 (m, 3H), 1,76-1,73 (m, 1H), 1,701,64 (m, 1H), 1,43-1,33 (m, 2H), 1,10-1,04 (m, 2H). EMAR m/z calc. para C25H31N4O (M+H)+: 403,2498. Encontrado 403,2483.

Ejemplo 15

[1-(2'-Amino-[4,4']bipiridinil-2-il)-2-fenil-etil]-amida del ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico, sal del ácido tris-trifluoroacético

En un vial que puede cerrarse herméticamente con una tapa de teflón, se añadió 3D (0,094 g, 0,2 mmol), complejo Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0,122 g, 0,15 mmol), K3PO4 (0,106 g, 0,5 mmol), ácido 2-fluropiridin-4-borónico (0,042 g, 0,3 mmol) y DMSO (3 ml). La mezcla se desgasificó burbujeando argón durante 10 min, el tubo se cerró herméticamente y la reacción se puso en un baño de aceite precalentado (95 ºC). Después de 18 h, la mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en TFA al 50%/CH2Cl2 (2 ml). Después de 18 h, la reacción se concentró. La HPLC preparativa [30 x 100 mm, gradiente de 12 min., B del 30 al 100%, 30 ml/min.) proporcionó 0,096 g de derivado de bipiridilo en forma de un sólido de color blanco.

Una suspensión de derivado de bipiridilo se concentró en NH4OH (5 ml), se sometió a microondas a 140 ºC durante 140 min. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se filtró y se concentró. La HPLC preparativa [30 x 100 mm, gradiente de 10 min., B del 20 al 100%, 30 ml/min.) dio el Ejemplo 15 (0,0030 g, 1,9%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ: 0,98-1,09 (m, 2H), 1,33-1,44 (m, 2H), 1,54-1,59 (m, 1H), 1,72-1,85 (m, 4H), 2,21-2,27 (m, 1H), 2,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,12-3,23 (m, 2H), 5,30-5,33 (m, 1H), 7,10-7,23 (m, 7H), 7,50 (s, 1H), 7,61 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 5,5 Hz, 1H). EMAR m/z calc. para C26H32N5O (M+H)+: 430,2607, Encontrado 430,2601.

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Ejemplo 21

{1-[4-(4-Ciano-3-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-amida del ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico, sal del ácido bis-trifluoroacético

En un matraz secado a la llama se añadieron 3D (0,150 g, 0,318 mmol), ácido 4-ciano-3-fluorofenilborónico (0,131 g, 0,795 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,0146 g, 0,0159 mmol), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio (0,0111 g, 0,038 mmol) y carbonato de cesio (0,207 g, 0,636 mmol). El matraz se purgó con argón durante varios minutos y se añadió dioxano desgasificado (1,6 ml). La suspensión de color púrpura se agitó a ta durante 1 h y después se puso en un baño de aceite precalentado (90 ºC). Después de 14 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con CH2Cl2, se filtró a través de un filtro de nylon de 0,45 µm y el filtrado se concentró produciendo un sólido de color amarillo. El sólido se disolvió en CH2Cl2, se añadió NH4OH y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 10 min. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, dando un sólido de color blanquecino que pesaba 0,200 g. El sólido se disolvió en TFA al 30% en CH2Cl2 (10 ml). La reacción se agitó a ta durante 1 h y después se concentró. La HPLC [21,2x 100 mm; gradiente de 8 min.; B al 0100%; 25 ml/min.] proporcionó el Ejemplo 21 (0,146 g, 67%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ: 8,70 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 5,5, 1,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 10,4, 1,6 Hz, 1H), 7,71-7,68 (m, 2H), 7,25-7,23 (m, 2H), 7,20-7,17 (m, 3H), 5,33 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 13,5, 6,9 Hz, 1H), 3,16 (dd, J =13,5, 8,5 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,28-2,23 (m, 1H), 1,85-1,72 (m, 4H), 1,58-1,54 (m, 1H), 1,41-1,34 (m, 2H), 1,08-1,00 (m, 2H). RMN 19F (470 MHz, CD3OD) δ: -77,27, -108,45, EMAR m/z calc. para C28H30N4OF (M+H)+: 457,2404. Encontrado 457,2420.

Ejemplo 22

{1-[4-(4-Ciano-3-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-amida del ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico, sal del ácido bis-trifluoroacético

En un matraz secado a la llama se añadió (+)-3D (0,258 g, 0,546 mmol), ácido 4-ciano-3-fluorofenilborónico (0,225 g, 1,36 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,0247 g, 0,027 mmol), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio (0,0188 g, 0,065 mmol) y carbonato de cesio (0,355 g, 1,09 mmol). El matraz se purgó con argón durante varios minutos y se añadió dioxano desgasificado (2,7 ml). La suspensión de color púrpura se agitó a ta durante 1 h y después se puso en un baño de aceite precalentado (90 ºC). Después de 14 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con CH2Cl2 y se filtró a través de un filtro de nylon de 0,45 µm y el filtrado se concentró produciendo un residuo de color amarillo que pesaba 0,419 g. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (10 ml) seguido de la adición de TFA (4,0 ml). La reacción se agitó a ta durante 1 h y después se concentró. La HPLC preparativa [30 x 100 mm; gradiente de 12 min.; B al 25-100%; 30 ml/min.] proporcionó el Ejemplo 22 (0,119 g, 32%) en forma de un sólido de color blanco.

Ejemplo 23

{1-[4-(4-Ciano-3-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-amida del ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico, sal del ácido bis-trifluoroacético

En un matraz secado a la llama se añadió (-)-3D (0,234 g, 0,495 mmol), ácido 4-ciano-3-fluorofenilborónico (0,204 g, 1,24 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,0226 g, 0,025 mmol), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio (0,0172 g, 0,059 mmol) y carbonato de cesio (0,322 g, 0,99 mmol). El matraz se purgó con argón durante varios minutos y se añadió dioxano desgasificado (2,5 ml). La suspensión de color púrpura se agitó a ta durante 1 h y después se puso en un baño de aceite precalentado (90 ºC). Después de 14 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con CH2Cl2, se filtró a través de un filtro de nylon de 0,45 µm y el filtrado se concentró para producir un residuo de color amarillo que pesaba 0,420 g. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (10 ml), seguido de la adición de TFA (4,0 ml). La reacción se agitó a ta durante 1 h y después se concentró. La HPLC preparativa [30 x 100 mm; gradiente de 12 min.; B al 25-100%; 30 ml/min.] proporcionó el Ejemplo 23 (0,142 g, 42%) en forma de un sólido de color blanco.

Procedimiento alternativo de acoplamiento: En un matraz secado a la llama se le colocaron (-)-3D quiral no racémico (0,300 g, 0,635 mmol), ácido 4-ciano-3-fluorofenilborónico (0,262 g, 1,59 mmol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0,0518 g, 0,0635 mmol) y K3PO4 (0,337 g, 1,59 mmol). El matraz se purgó con argón durante varios minutos y después se añadió DMSO (desgasificado, 4,20 ml). La suspensión se calentó a 90 ºC. Después de 15 h, la reacción se enfrió a ta y se añadieron ácido 4-ciano-3-fluorofenilborónico adicional (0,105 g, 0,635 mmol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0,0518 g, 0,0635 mmol) y K3PO4 (0,134 g, 0,635 mmol). Se burbujeó argón a través de la reacción durante 5 min. y después la reacción se puso en un baño de aceite precalentado (90 ºC). Después de 5 h, la reacción se enfrió a ta,

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se diluyó con CH2Cl2 (400 ml), se lavó con agua, Na2CO3 2,0 N y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, produciendo 0,575 g en forma de un sólido de color rojo-pardo. El sólido de color rojo-pardo se disolvió en TFA al 30%/CH2Cl2 (30 ml). Después de 30 min, la reacción se concentró. La HPLC preparativa [30 x 250 mm, 30 min gradiente, B al 30-100%, 30 ml/min.] proporcionó el Ejemplo 23 (0,234 g, 54%) en forma de un sólido de color blanco.

Ejemplo 25

{1-[4-(3-Amino-1H-indazol-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-amida del ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico, ácido bis-trifluoroacético

Una suspensión del Ejemplo 21 (0,0261 g, 0,038 mmol) en n-butanol (0,38 ml) y monohidrato de hidracina (0,14 ml, 4,56 mmol) se sometió a microondas a 150 ºC durante 10 min. La solución resultante transparente de color amarillo, se concentró. La HPLC preparativa [21,2 x 100 mm; gradiente de 8 min.; B al 0-100%, 25 ml/min] proporcionó el Ejemplo 25 (0,0195 g, 63%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ: 8,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 5,8, 1,9 Hz, 1H), 7,85 (s a, 1H), 7,75 (s a, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 3H), 5,35 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,77 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,30-2,25 (m, 1H), 1,86-1,74 (m, 4H), 1,59-1,54 (m, 1H), 1,43-1,33 (m, 2H), 1,10-1,01 (m, 2H). EMAR m/z calc. para C28H33N6O (M+H)+: 469,2716, Encontrado 469,2699.

Ejemplo 26

{1-[4-(3-Amino-1H-indazol-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-amida del ácido (+)-4-aminometilciclohexanocarboxílico, ácido bis-trifluoroacético

Una suspensión del Ejemplo 23 (0,095 g) en n-butanol (3,0 ml) y monohidrato de hidracina (1,0 ml) se sometió a microondas a 150 ºC durante 10 min. La solución resultante transparente de color amarillo brillante se concentró. La HPLC preparativa [21,2 x 100 mm; gradiente de 8 min.; B al 20-100%, 20 ml/min.] proporcionó el Ejemplo 26 (0,069 g, 71%) en forma de un sólido de color amarillo. [α]D25,2 = +5,52 (c= 0,80; MeOH).

Ejemplo 27

{1-[4-(3-Amino-1,2-benzoisoxazol-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-amida del ácido 4-aminometilciclohexanocarboxílico, ácido bis-trifluoroacético

A una solución transparente e incolora de ácido acetohidroxámico (0,0148 g, 0,197 mmol) en DMF (0,66 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (0,0221 g, 0,197 mmol). La suspensión de color blanco resultante se agitó vigorosamente durante 30 min y después se añadió el Ejemplo 21 (0,030 g, 0,0438 mmol). Después de 7,5 h, la reacción se detuvo añadiendo de salmuera y se extrajo con EtOAc (5 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, dando un residuo transparente incoloro. La HPLC preparativa [21,2 x 100 mm; gradiente de 8 min.; B al 0-100%, 20 ml/min.] proporcionó el Ejemplo 27 (0,0073 g, 20%) en forma de un sólido color amarillo pálido RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ: 8,69 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 5,8, 2,0 Hz, 1H), 7,97 (s a, 1H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,23-7,20 (m, 3H), 5,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,28-3,25 (m, 2H), 2,77 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,31-2,26 (m, 1H), 1,851,82 (m, 3H), 1,76-1,74 (m, 1H), 1,57-1,54 (m, 1H), 1,41-1,34 (m, 2H), 1,10-1,04 (m, 2H). EMAR m/z calc. para C28H32N5O2 (M+H)+: 470,2556, Encontrado 470,2549.

Ejemplo 28

{1-[4-(3-Amino-1,2-benzoisoxazol-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-amida del ácido (+)-4-aminometilciclohexanocarboxílico, ácido bis-trifluoroacético

El Ejemplo 28 se preparó a partir del Ejemplo 22 siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 27.[α]D25 = +3,14 (c =1,0; MeOH).

Ejemplo 29

{1-[4-(3-Amino-1,2-benzoisoxazol-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-amida del ácido (-)-4-aminometilciclohexanocarboxílico, ácido bis-trifluoroacético

El Ejemplo 29 se preparó a partir del 23 siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 27.

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Ejemplo 33

{1-[4-(3-Hidroxi-1H-indazol-5-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-amida del ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico, sal del ácido bis-trifluoroacético

33A. Éster metílico del ácido 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico: Una suspensión de ácido 5-bromo-2-fluorobenzoico (1,116 g, 5,1 mmol) y cloruro de tionilo (1,49 ml, 20,4 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se calentó a 85 ºC. Después de 3,5 h, la reacción se enfrió a ta y se concentró. Se añadió cuidadosamente metanol (10 ml) y la solución resultante se agitó a ta. Después de 30 min, la reacción se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (25 ml), se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el éster (1,18 g, 99%) en forma de un aceite incoloro. EM 233,0 (M +H)+.

En un matraz de fondo redondo equipado con un condensador se añadió el éster (0,7 g, 3,0 mmol), complejo Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0,073 g, 0,090 mmol), KOAc (0,884 g, 9,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,524 g, 6,0 mmol) y DMSO (20 ml). La mezcla se desgasificó burbujeando argón durante 10 min y después la reacción se calentó a 80 ºC. Después de 4 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó cobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (elusión de gradiente EtOAc al 010% /Hexano, después EtOAc 10%/Hexano) produjo 33A (1,2 g) en forma de un sólido de color blanco. EM 281,09 (M +H)+.

33B. Ejemplo 33: En un tubo cerrado herméticamente se añadió complejo Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0,016 g, 0,15 mmol), K3PO4 (0,106 g, 0,5 mmol), 33A (0,168 g, 0,6 mmol), 3D (0,095 g, 0,2 mmol) y DMSO (3 ml). La mezcla se desgasificó burbujeando argón durante 10 min y después la reacción se calentó a 95 ºC. Después de 18 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en TFA al 50%/CH2Cl2 (2 ml) y se agitó a ta. Después de 2 h, la reacción se concentró. La HPLC (30 x 100 mm, gradiente de 12 min., B del 30 al 100%, 30 ml/min.) proporcionó el compuesto de bifenilo (0,054 g) en forma de un sólido de color blanco.

Una suspensión del compuesto de bifenilo (0,054 g) en 1-butanol (3 ml) y monohidrato de hidrazina (1 ml) se calentó en un microondas a 150 ºC durante 10 min. La reacción se enfrió a ta y se concentró. La HPLC preparativa (21,2, x 100 mm, gradiente de 8 min., B del 20 al 100%, 20 ml/min.) proporcionó el Ejemplo 33 (0,008 g, 6%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ: 1,03-1,10 (m, 2H), 1,32-1,43 (m, 2H), 1,54-1,60 (m, 1H), 1,75-1,77 (m, 1H), 1,84-1,86 (m, 3H), 2,27-2,32 (m, 1H), 2,77 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,27-3,34 (m, 2H), 5,33-5,36 (m, 1H), 7,21-7,29 (m, 5H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J =1,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 8,05-8,06 (m, 2H), 8,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 6,6 Hz, 1H). EMAR m/z Calc. para C28H32N5O2 (M +H)+: 470,2556 Encontrado 470,2566.

Preparación alternativa del Ejemplo 33: Una mezcla del Ejemplo 52 en 1-butanol y monohidrato de hidracina se calentó en el microondas a 160 ºC durante 1 h. La concentración y purificación por HPLC preparativa como se ha descrito anteriormente proporcionó el Ejemplo 33.

Ejemplo 34

[1-(6-Metoxi-4-fenil-piridin-2-il)-2-fenil-etil]-amida del 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico, sal del ácido bistrifluoroacético

34A. 2-Metoxi-6-metil-4-fenilpiridina: Se preparó una solución de 6-metil-4-fenil-1H-piridin-2-ona (0,185 g, 1 mmol, de acuerdo con un procedimiento modificado descrito por Thesing, J. y Muller, A. Chem. Ber., 1957, 90, 711,) en cloroformo (4 ml), se añadió Ag2CO3 (0,386 g, 1,4 mmol) y yodometano (0,62 ml, 10 mmol). La suspensión resultante se agitó en la oscuridad durante 18 h. La reacción se filtró y el sólido se lavó con CH2Cl2. El filtrado se concentró dando un residuo. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-10%/Hexano) proporcionó 34A (0,14 g, 70%) en forma de un aceite transparente e incoloro. EM 200,2 (M+H)+.

34B. 6-Metoxi-4-fenil-piridin-2-carbaldehído: Una solución del compuesto de 34A (0,14 g, 0,7 mmol)), Nbromosuccinimida (0,25 g, 1,4 mmol) y peróxido de benzoílo (0,0085 g, 0,035 mmol) en CCl4 (3 ml) Se calentó a 80 ºC. Después de 24 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con agua, NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un residuo de color pardo. El residuo de color pardo se disolvió en morfolina (2 ml), se calentó a 60 ºC durante 3 h y después se enfrió a ta. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml), se lavó con una solución de ácido cítrico al 5% (hasta que la fase acuosa tuvo un pH 4), NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-5%) proporcionó 34B (0,055 g, 37%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400

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MHz, CDCl3) δ: 4,08 (s, 3H), 7,18 (d, J =1,3 Hz, 1H), 7,46-7,52 (m, 3H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,83 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 10,02 (s, 1H). EMAR m/z Calc. para C13H12NO2 (M +H)+: 214,0868. Encontrado 214,0868.

34C. 1-(6-Metoxi-4-fenil-piridin-2-il)-2-fenil-etilamina, sal del ácido bis-trifluoroacético: A una solución enfriada (0 ºC) de 34B (0,055 g, 0,26 mmol) en THF (0,52 ml) se le añadió LiHMDS 1,0 M en THF (0,28 ml, 0,28 mmol). Después de 15 min, se añadió gota a gota BnMgCl 2,0 M en THF (0,15 ml, 0,30 mmol). La solución resultante se agitó a 0 ºC durante 30 min y después se inactivó con NH4Cl saturado (1 ml) y después se diluyó con agua. La reacción se extrajo con EtOAc (15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La HPLC preparativa (30 x 100 mm, gradiente de 12 min., B del 30 al 100%, 30 ml/min.) proporcionó 34C (0,067 g, 48%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ: 3,24 (dd, J = 9,3 Hz, 13,2 Hz, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,65 (dd, J = 6,1 Hz, 8,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J =1,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,11-7,13 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 3H), 7,39-7,49 (m, 5H). EMAR m/z Calc. para C20H21N2O (M +H)+: 305,1654. Encontrado 305,1645.

34D. Ejemplo 34: A una solución de 34C (0,067 g, 0,13 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió ácido Boc-tranexámico (0,036 ml, 0,14 mmol), trietilamina (0,088 ml, 0,63 mmol), HOBt (0,026 g, 0,19 mmol) y EDCI (0,036 g, 0,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h, a 40 ºC durante 2 h y después a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 ml), se lavó con agua, NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, proporcionando la amida (0,090 g) en forma de un sólido de color amarillo. EM 544,4 (M+H)+.

El sólido de color amarillo (0,045 g, 0,08 mmol) se disolvió en TFA al 50%/CH2Cl2 (2 ml). Después de 2 h, la reacción se concentró para dar un residuo. La HPLC preparativa (30 x 250 mm, gradiente de 20 min., B del 30 al 100% B, 30 ml/min.) proporcionó el Ejemplo 34 (0,024 g, 57%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ: 1,01-1,09 (m, 2H), 1,34-1,48 (m, 2H), 1,53-1,60 (m, 1H), 1,70-1,73 (m, 1H), 1,83-1,85 (m, 3H), 2,22-2,29 (m, 1H), 2,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,07 (dd, J = 8,8 Hz, 13,8 Hz, 1H), 3,27-3,31 (m, 1H),4,00(s, 3H), 5,21-5,24 (m, 1H), 6,91 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,15-7,25 (m, 5H), 7,40-7,47 (m, 3H), 7,58-7,60 (m, 2H). EMAR m/z Calc. para C28H34N3O2 (M +H)+: 444,2651. Encontrado 444,2646.

Ejemplo 35

[1-(6-Oxo-4-fenil-1,6-dihidro-piridin-2-il)-2-fenil-etil]-amida del ácido 4-aminometil-ciclohexanecarboxílico, sal del ácido trifluoroacético

A una solución enfriada (0 ºC) de la amida de 34D (0,045 g, 0,08 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se le añadió BBr3 (0,078 ml, 0,8 mmol). La reacción se calentó a ta. Después de 2 h, la reacción se enfrió a 0 ºC, se interrumpió con MeOH y después se concentró. La HPLC preparativa (30 x 250 mm, gradiente de 20 min., B del 30 al 100%, 30 ml/min.) produjo las sal bis-TFA del derivado de ciclohexilmetilamina (0,034 g, 61%) en forma de un sólido de color blanco.

Una solución de la sal bis-TFA del derivado de ciclohexilmetilamina (0,028 g, 0,042 mmol) y BBr3 (1,0 M en CH2Cl2, 0,42 ml, 0,42 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se calentó a 60 ºC. Después de 2 h, la reacción se enfrió a 0 ºC, se interrumpió con MeOH y se concentró. La HPLC preparativa (21,2 x 100 mm, gradiente de 8 min., B del 20 al 100%, 20 ml/min.) proporcionó el Ejemplo 35 (0,008 g, 35%) en forma de un sólido de color rosa. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ: 0,961,09 (m, 2H), 1,27-1,46 (m, 2H), 1,51-1,62 (m, 2H), 1,81-1,85 (m, 3H), 2,15-2,22 (m, 1H), 2,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,02 (dd, J = 9,9 Hz, 13,7 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 6,0 Hz, 13,7 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 6,0 Hz, 9,9 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H), 7,18-7,31 (m, 5H), 7,46-7,51 (m, 3H), 7,60-7,62 (m, 2H). EMAR m/z Calc. para C27H32N3O2 (M +H)+: 430,2495. Encontrado 430,2497.

Ejemplo 36

[1-(1-Metil-6-oxo-4-fenil-1,6-dihidro-piridin-2-il)-2-fenil-etil]-amida del ácido 4-aminometilciclohexanocarboxílico, sal del ácido trifluoroacético

36A. 6-(1-amino-2-fenil-etil)-1-metil-4-fenil-1H-piridin-2-ona: Una solución de 34C (0,15 g, 0,28 mmol) en HCl concentrado (1 ml) se calentó a 130 ºC. Después de 3 h, la reacción se enfrió a ta y se concentró. El residuo se suspendió en CH2Cl2 (4 ml) y se añadió benzofenona imina (0,047 ml, 0,28 mmol). La reacción se agitó a ta con exclusión de humedad a través de un tubo de secado. Después de 18 h, se añadieron trietilamina (0,039 ml, 0,28 mmol) y benzofenona imina adicional (0,047 ml, 0,28 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 18 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con CH2Cl2, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-10%/hexano, después EtOAc al 10%/hexanos y después EtOAc al 100%) proporcionó la imina (0,18 g) en forma de una goma de color blanquecino. EMAR m/z Calc.

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para C32H27N2O (M +H)+: 455,2123. Encontrado 455:2114.

A una solución de la imina en DMF (4 ml) se le añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,018 g, 0,44 mmol). La suspensión de color pardo se agitó a ta durante 30 min y después se añadió yodometano (0,027 ml, 0,44 mmol). Después de 1 h, la reacción se interrumpió con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50%/hexano) proporcionó una mezcla 2:1 de N-metil piridona y O-metil piridona (0,12 g) en forma de un aceite de color pardo.

Una solución de una mezcla de N-metil piridona y O-metil piridona (0,12 g, 0,26 mmol) en éter (4 ml) y 1,0 N HCl (3 ml) se agitó a ta. Después de 18 h, la reacción se concentró. La HPLC preparativa (21,2 x 250 mm, gradiente de 30 min., B del 30 al 100%, 30 ml/min.) proporcionó 36A (0,050 g, 43%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ: 3,29-3,34 (m, 4H), 3,41 (dd, J = 6,1 Hz, 13,2 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 6,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J =1,6 Hz, 1H), 7,20-7,22 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 3H), 7,49-7,54 (m, 3H), 7,71-7,73 (m, 2H). EMAR m/z Calc. para C20H21N2O (M +H)+: 305,1654. Encontrado 305,1645.

36B. Ejemplo 36: El compuesto 36A se convirtió en el Ejemplo 36 de acuerdo con los procedimientos descritos en 34D. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ: 0,99-1,08 (m, 2H), 1,36-1,43 (m, 2H), 1,53-1,58 (m, 1H),-1,69-1,71 (m, 1H), 1,79-1,85 (m, 3H), 2,18-2,24 (m, 1H), 2,75 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,10 (dd, J = 8,8 Hz, 13,8 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 6,6 Hz, 13,8 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 5,37-5,41 (m, 1H), 6,70 (d, J =1,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J =2,2 Hz, 1H), 7,21-7,30 (m, 5H), 7,46-7,53 (m, 3H), 7,66-7,68 (m, 2H). EMAR m/z Calc. para C28H33N3O2 (M +H)+: 444,2651. Encontrado 444,2669.

Ejemplo 37

[1-(6-Amino-4-fenil-piridin-2-il)-2-fenil-etil]-amida del ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico, sal del ácido bis-trifluoracético

37A. 2-cloro-6-metil-4-fenilpiridina: Se calentó una suspensión de 6-metil-4-fenil-1H-piridin-2-ona (0,185 g, 1,0 mmol) y POCl3 (0,56 ml, 6 mmol) en DMF (1 ml) a 110 ºC. Después de 1,5 h, la reacción se enfrió a ta, se interrumpió con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 saturado, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-10%/Hexano) proporcionó 37A (0,143 g, 70%) en forma de un aceite de color amarillo. EM 204,1 (M +H)+ y 206,1 (M+2+H)+.

37B. 1-(6-Cloro-4-fenil-piridin-2-il)-2-fenil-etilamina, sal del ácido bis-trifluoroacético: El compuesto 37A se convirtió en 37B de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos 34B y 34C. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ: 3,16-3,35 (m, 2H), 4,74 (dd, J = 6,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,25-7,33 (m, 4H), 7,46-7,54 (m, 5H), 7,71 (d, J =1,8 Hz, 1H). EMAR m/z Calc. para C19H18ClN2 (M +H)+: 309,1159. Encontrado 309,1151.

37C. Éster terc-butílico del ácido { 4-[1-(6-cloro-4-fenil-piridin-2-il)-2-fenil-etilcarbamoil]-ciclohexilmetil}carbámico: A una solución de 37B (0,067 g, 0,12 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió ácido Boc-tranexámico (0,035 ml, 0,14 mmol), trietilamina (0,087 ml, 0,62 mmol), HOBt (0,025 g, 0,19 mmol) y EDCI (0,036 g, 0,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 ml), se lavó con agua, NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50%/ hexano) dio la amida 37C (0,045 g, 68%) en forma de un sólido de color blanco. EM 548,3 (M +H)+ y 550,4 (M+2+H)+.

37D. Ejemplo 37: En un tubo que puede cerrarse herméticamente se añadió 37C (0,045 g, 0,082 mmol), benzofenona imina (0,028 ml, 0,16 mmol), Pd(OAc)2 (0,0018 g, 0,0082 mmol), BINAP (0,0077 g, 0,012 mmol),Cs2CO3 (0,064 g, 0,2 mmol) y DMSO (0,55 ml). La mezcla se desgasificó burbujeando argón durante 10 min, el tubo se cerró herméticamente y la reacción se calentó a 85 ºC. Después de 18 h, la reacción se enfrió a ta, se vertió en agua y se extrajo con CH2Cl2 (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el derivado de benzofenona imina (0,10 g) en forma de un aceite de color amarillo. EM 693,2 (M +H)+.

El derivado de benzofenona imina se disolvió en THF (1 ml) y se añadió HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (1,0 ml) seguido de agua (0,5 ml). Después de 1 h, el disolvente se retiró y el residuo se disolvió en TFA al 50%/CH2Cl2 (4 ml). Después de 0,5 h, la reacción se concentró. La HPLC preparativa (21,2 x 100 mm, gradiente de 8 min,. B del 20 al 100%, 20 ml/min.) dio el Ejemplo 37 (0,020 g, 37%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz,

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13-10-2011

CD3OD) δ:1,00-1,08 (m, 2H), 1,28-1,44 (m, 2H), 1,52-1,60 (m, 1H), 1,69-1,72 (m, 1H), 1,82-1,85 (m, 3H), 2,21-2,26 (m, 1H), 2,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,15-3,26 (m, 2H), 5,15-5,18 (m, 1H), 7,05 (s, 2H), 7,22-7,31 (m, 5H), 7,53-7,56 (m, 3H), 7,68-7,70 (m, 2H). EMAR m/z Calc. para C27H33N4O (M +H)+: 429,2654. Encontrado 429,2655.

Ejemplo 38

[1-(6-Cloro-4-fenil-piridin-2-il)-2-fenil-etil]-amida del ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico, sal del ácido bis-trifluoroacético

El Ejemplo 38 puede prepararse por desprotección de 37C protegido con Boc, con TFA como se describe anteriormente. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ: 1,00-1,09 (m, 2H), 1,31-1,46 (m, 2H), 1,51-1,59 (m, 1H), 1,67-1,73 (m, 1H), 1,80-1,87 (m, 3H), 2,20-2,27 (m, 1H), 2,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,07 (dd, J = 9,6 Hz, 13,5 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 6,3 Hz, 13,5 Hz, 1H), 5,24-5,27 (m, 1H), 7,15-7,26 (m, 5H), 7,37 (s, 1H), 7,44-7,51 (m, 3H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61-7,63 (m, 2H). EMAR m/z Calc. para C27H31ClN3O (M +H)+: 448,2156. Encontrado 448,2157.

Ejemplo 39

{1-[4-(3-Amino-1H-indazol-6-il)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-amida del ácido 4-aminometilciclohexanocarboxílico, sal del ácido trifluoroacético

39A. Éster terc-butílico del ácido [(E)-1-bencil-4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-2-oxo-but-3-enil]-carbámico: A una solución transparente e incolora del éster dimetílico del ácido (3-terc-butoxicarbonilamino-2-oxo-4-fenil-butil)fosfónico (5,45 g, 14,7 mmol; Resmini, M. y col., Tetrahedron Asymmetry, 2004,15,1847,) y 2-fluoro-4-formilbenzonitrilo (2,19 g, 14,7 mmol; Graham, S., J. Med Chem., 2003, 46(14), 2973) en THF (210 ml) se le añadió carbonato potásico (2,02 g, 14,7 mmol). La suspensión resultante se agitó vigorosamente a ta para dar una suspensión turbia de color amarillo. Después de 54 h, se añadieron más éster dimetílico del ácido (3-tercbutoxicarbonilamino-2-oxo-4-fenilbutil)-fosfónico (2,72 g, 7,35 mmol) y carbonato potásico (1,0 g, 7,35 mmol). Después de 2 h, la reacción se detuvo, se filtró para retirar el sólido y el sólido se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 10,38 g en forma de un sólido de color amarillo. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2 al 20%/hexano, después CH2Cl2 al 20-100%/hexano, después EtOAc al 40%/hexano) dio 39A (4,37 g, 75%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ: 7,63 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J =16,5 Hz, 1H), 7,31-7,22 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,2, 2H), 6,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,86-4,82 (m, 1H), 3,14-3,05 (m, 2H), 1,43 (s a, 9H). 19F RMN (470 MHz, CDCl3) 8: -105,4, EM 417,1 (M + Na)+ y 295,1 (M -C5H9O2+H)+.

39B. 4-[6-(1-Amino-2-fenil-etil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin4-il]-2-fluoro-benzonitrilo: Una suspensión de 39A (3,17 g, 8,0 mmol), (1,62 g, 8,0 mmol) y acetato amónico (12,4 g, 161 mmol) en etanol (40 ml) se agitó a ta durante 10 min. y después se colocó en un baño de aceite precalentado (80 ºC). Después de 20-30 min, se formó una solución transparente de color naranja y después se formó un precipitado. Se añadió más etanol (100 ml) para facilitar la agitación. Después de 4 h, la reacción se enfrió a ta, se filtró para recoger el sólido, el sólido se aclaró con etanol, se secó al aire y se secó al vacío para dar la piridona (2,09 g, 60%) en forma de un sólido de color blanco similar a un paño. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,07 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J =11,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J =7,7 Hz, 1H), 7,33-7,26 (m, 4H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,63 (s a, 1H),6,53(s a, 1H), 4,76-4,70 (m, 1H), 3,16-2,99 (m, 1H), 2,83-2,76 (m, 1H), 1,25 (s, 9H). RMN 19F (470 MHz, DMSO-d6) δ: -107,6, EMAR m/z Calc. para C25H25N3O3F (M +H)+: 434,1880. Encontrado 434,1885.

A una suspensión de la piridona (2,09 g, 4,82 mmol) en diclorometano (120 ml) se le añadió TFA (30 ml) dando una solución transparente de color ligeramente amarillo. Después de 1,5 h, la reacción se concentró, se disolvió de nuevo en diclorometano y después se concentró. El procedimiento anterior se repitió. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con NaHCO3 saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar 39B (1,60 g, 100%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,71 (dd, J = 7,9, 6,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,35-7,31 (m, 3H), 7,28-7,22 (m, 3H), 6,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 8,4, 5,7 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 13,2, 5,7 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 13,2, 8,5 Hz, 1H). RMN 19F (375 MHz, CDCl3) 8: -105,1 (d, J = 9,2 Hz). EMAR m/z Calc. para C20H17N3OF (M +H)+: 334,1356. Encontrado 334,1363.

39C. {1-[4-(4-Ciano-3-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-amida del ácido 4-aminometil

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ciclohexanocarboxílico: A una solución de 39B (0,096 g, 0,29 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió ácido Boctranexámico (0,082 ml, 0,32 mmol), trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol), HOBt (0,058 g, 0,43 mmol) y EDCI (0,083 g, 0,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h y se añadió más DMF (3 ml). Después de 2 h, se añadió agua, proporcionando un sólido de color blanco. El sólido se recogió, dando la amida (0,16 g, 96%) en forma de un sólido de color blanco. EM 573,3 (M +H)+.

A una suspensión de la amida (0,16 g, 0,28 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió TFA (2 ml). La solución transparente resultante se agitó durante 2 h y después se concentró, dando 39C (0,25 g) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ: 0,98-1,08 (m, 2H), 1,25-1,45 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 3H), 2,15-2,21 (m, 1H), 2,76 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,99-3,05 (dd, J = 10,1 Hz, 14,1 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 6,2 Hz, 14,1 Hz, 1H), 5,08-5,12 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 5H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,86-7,90 (m, 1H). EM 473,2 (M +H)+.

39D. Ejemplo 39: Una suspensión de 39C (0,125 g), 1-butanol (3 ml) y monohidrato de hidracina (1 ml) se calentó en un microondas a 150 ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró, dando un residuo. La HPLC preparativa (30 x 250 mm, gradiente de 20 min. B del 30 al 100%, 30 ml/min.) dio el Ejemplo 39 (0,029 g, 33% en tres etapas) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ: 0,98-1,08 (m, 2H), 1,281,46 (m, 2H), 1,52-1,66 (m, 2H), 1,81-1,85 (m, 3H), 2,17-2,24 (m, 1H), 2,75 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,06 (dd, J = 9,9 Hz, 13,7 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 6,3 Hz, 13,7 Hz, 1H), 5,08-5,15 (m, 1H), 6,63 ( d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,20-7,31 (m, 5H), 7,38-7,40 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H). EMAR m/z Calc. para C28H33N6O2 (M +H)+: 485,2665. Encontrado 485,2686.

Ejemplo 40

{1-[4-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-6-il)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-amida del ácido 4-aminometilciclohexanocarboxílico, sal del ácido trifluoroacético

A una solución del ácido acetohidroxámico (0,023 g, 0,31 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió t-BuOK (0,034 g, 0,31 mmol). Esta suspensión se agitó vigorosamente durante 30 min y después se le añadió 39C (0,040 g, 0,068 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La HPLC preparativa (21,2 x 100 mm, gradiente de 8 min., B del 20 al 100%, 20 ml/min.) proporcionó el Ejemplo 40 (0,0050 g, 12%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ: 0,98-1,08 (m, 2H), 1,28-1,45 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 2H), 1,81-1,85 (m, 3H), 2,16-2,22 (m, 1H), 2,75 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,02 (dd, J = 9,9 Hz, 13,8 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 6,0 Hz, 13,8 Hz, 1H), 5,10-5,15 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,21-7,31 (m, 5H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H). EMAR m/z Calc. para C28H32N5O3 (M +H)+: 486,2505. Encontrado 486,2519.

Ejemplo 52

Ácido 5-(2-{1-[(4-aminometil-ciclohexanocarbonil)-amino]-2-fenil-etil}-piridin-4-il)-2-fluoro-benzoico, sal del ácido bis-trifluoroacético

El Ejemplo 52 se preparó a partir de 3D, siguiendo los procedimientos descritos en 3E y usando ácido 3-carboxi-4fluorofenil-borónico en lugar de ácido 3-(metoxicarbonil)fenilborónico. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ: 1,01-1,10 (m, 2H), 1,32-1,43 (m, 2H), 1,52-1,60 (m, 1H), 1,73-1,86 (m, 4H), 2,26-2,31 (m, 1H), 2,77 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,23-3,26 (m, 2H), 5,33-5,36 (m, 1H), 7,19-7,28 (m, 5H), 7,43 (dd, J = 8,8 Hz, 9,9 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 1,6 Hz, 6,0 Hz, 1H), 8,03-8,05 (m, 1H), 8,33(dd, J=2,7 Hz, 6,6 Hz, 1H),8,67 (d, J = 5,5 Hz, 1H). EMAR m/z Calc. para C28H31FN3O3 [M + H]+: 476,2349. Encontrado 476,2342.

Ejemplo 54

Éster metílico del ácido 2-amino-5-(2-{1-[(4-aminometil-ciclohexanocarbonil)-amino]-2-fenil-etil}-piridin-4-il)benzoico, sal del ácido bis-trifluroacético

54A. Éster metílico del ácido 2-amino-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-benzoico: En un matraz secado a la llama equipado con un condensador, se añadieron éster metílico del ácido 2-amino-5-bromo-benzoico (0,7 g, 3,0 mmol), complejo Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0,106 g, 0,130 mmol), KOAc (1,28 g, 13,0 mmol) y bis(glicolato de neopentilo)diboro (1,08 g, 4,78 mmol). A continuación, se añadió DMSO desgasificado (29 ml) y la reacción se agitó a 80 ºC. Después de 5 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua y salmuera, se

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secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (elusión de gradiente EtOAc al 0-20%/Hexano) dio 54A (0,858 g, 75%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 1,01 (s, 6H), 3,74 (s, 4H), 3,86 (s, 3H), 5,91(s a, 2H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66-7,68 (m, 1H), 8,33 (s, 1H). EM 196,1 (M -C5H8 +H)+.

54B. Éster metílico del ácido 2-amino-5-[2-(1-{[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-ciclohexanocarbonil]amino}-2-fenil-etil)-piridin-4-il]-benzoico: Se preparó 54B a partir de 3D siguiendo los procedimientos descritos en 3E y usando 54A en lugar de ácido 3-(metoxicarbonil)fenilborónico. EM 587,41 (M +H)+.

54C. Ejemplo 54: La desprotección de 54B seguido del procedimiento de 1E dio el Ejemplo 54. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ: 1,03-1,12 (m, 2H), 1,32-1,43 (m, 2H), 1,52-1,60 (m, 1H), 1,73-1,86 (m, 4H), 2,26-2,31 (m, 1H),2,77 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,25-3,31 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 5,28-5,31 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 5H), 7,86 (dd, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 8,02-8,05 (m, 2H), 8,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 6,6 Hz, 1H). EMAR m/z Calc. para C29H35N4O3 [M + H]+: 487,2709. Encontrado 487,2710.

Ejemplo 55

{1-[4-(4-Oxo-3,4-dihidro-quinazolin-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-amida del ácido 4-aminometilciclohexanocarboxílico, sal del ácido bis-trifluoroacético

Una suspensión de color amarillo de 54B (0,085 g, 0,145 mmol), acetato amónico (0,112 g, 1,45 mmol) y ortoformiato de trimetilo (0,15 ml, 1,45 mmol) en metanol (1,4 ml) se calentó a 100 ºC en un tubo cerrado herméticamente. Después de 8 h, la reacción se filtró en caliente y el sólido se aclaró con metanol, se secó al aire y se secó al vacío, dando un sólido de color blanco. El sólido se disolvió en TFA al 30%/CH2Cl2 (5 ml). Después de 30 min, la reacción se concentró. La HPLC preparativa [21,1 x 100 mm; grad. de 8 min. B del 30-100%; 20 ml/min) dio, después liofilización, el Ejemplo 55 (0,034 g, 33%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ: 8,69 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 8,63 (s a, 1H), 8,26-8,23 (m, 2H), 8,18-7,96 (m, 2H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 3H), 5,40-5,35 (m, 1H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,77 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,32-2,26 (m, 1H), 1,87-1,82 (m, 3H), 1,77-1,74 (m, 1H), 1,62-1,52 (m, 1H), 1,42-1,34 (m, 2H), 1,10-1,02 (m, 2H). EMAR m/z Calc. para C29H32N5O2 (M +H)+: 485,2556. Encontrado 485,2532.

Ejemplo 56

Ácido 2-amino-5-(2-{1-[(4-aminometil-ciclohexanocarbonil)-amino]-2-fenil-etil}-piridin-4-il)-benzoico, sal del ácido bis-trifluoroacético

Una suspensión de color amarillo de 54B (0,036 g, 0,061 mmol) y NaOH 1,0 N (0,31 ml) en metanol (0,60 ml) se calentó a 60 ºC. Después de 4 h, la solución transparente de color amarillo se concentró, dando un residuo de color amarillo. El residuo de color amarillo se disolvió en TFA al 30%/CH2Cl2 (5 ml). Después de 30 min, la reacción se concentró. La HPLC preparativa [21,1 x 100 mm; grad. de 8 min. B del 30-100%; 20 ml/min) dio Ejemplo 56 (0,0031 g, 7%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ: 8,47-8,44 (m, 2H), 8,01-7,97 (m, 2H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 3H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,29-3,22 (m, 2H), 2,77 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,33-2,26 (m, 1H), 1,89-1,83 (m, 3H), 1,79-1,73 (m, 1H), 1,62-1,54 (m, 1H), 1,421,32 (m, 2H), 1,10-1,03 (m, 2H). EMAR m/z Calc. para C28H33N4O3 (M +H)+: 473,2553. Encontrado 473,2531.

Ejemplo 57

{1-[4-(4-Metoxi-quinolin-6-il)-piridin-2-il)-2-fenil-etil}-amida del ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico, sal del ácido bis-trifluoroacético

El Ejemplo 57 se preparó a partir de 3D, siguiendo los procedimientos descritos en 3E y usando 6-(5,5-dimetil-1,3,2dioxaborinan-2-il)-4-metoxi-quinolina, preparada siguiendo el procedimiento 54A, en lugar de ácido 3(metoxicarbonil)fenilborónico. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ: 1,01-1,12 (m, 2H), 1,32-1,46 (m, 2H), 1,53-1,60 (m, 1H), 1,75-1,86 (m, 4H), 2,26-2,31 (m, 1H), 2,77 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,25 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,44 (s, 3H), 5,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19-7,28 (m, 5H), 7,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 1,7 Hz, 5,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 2,2 Hz, 9,3 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 6,6 Hz, 1H). EMAR m/z Calc. para C31H35N4O2 [M + H]+: 495,2760. Encontrado 495,2773.

Ejemplo 58

{1-[4-(4-Ozo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-amida del ácido 4-aminometil

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ciclohexanocarboxílico, sal del ácido bis-trifluoroacético

58A. 6-[2-(1-amino-2-fenil-etil)-piridin-4-il]-1H-quinolin-4-ona, sal del ácido bis-trifluoroacético: Una mezcla de 57 (0,062 g, 0,074 mmol) en HCl concentrado (0,5 ml) y 1,2-dicloroetano (1,0 ml) se calentó a 130 ºC en un tubo cerrado herméticamente. Después de 22 h, la reacción se concentró. La HPLC preparativa (Phenomenex Luna 5u,

5 21,2 x 100 mm; gradiente de 8 min., B del 20 al 100%; 20 ml/min.) dio 58A (0,031 g, 92%) en forma de un aceite transparente e incoloro. EM 342,2 (M +H)+.

58B. Ejemplo 58: A una solución de aceite en DMF (2 ml) se le añadió ácido Boc-tranexámico (0,023 g, 0,089 mmol), reactivo BOP (0,0393 g, 0,089 mmol) y trietilamina (0,041 ml, 0,30 mmol). Después de 2 h, se añadió agua y la reacción se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre 10 Na2SO4, se filtraron y se concentraron. LA HPLC preparativa (Phenomenex Luna 5u, 21,2 x 100 mm; gradiente de 8 min., B del 30 al 100%; 20 ml/min.) dio 0,014 g de la amida en forma de un sólido de color blanco. El sólido se disolvió en TFA al 50% en CH2Cl2 (2 ml). Después de 1 h, la reacción se concentró. La HPLC preparativa (Phenomenex Luna 5u, 21,2 x 100 mm; gradiente de 8 min., B del 20 al 100%; 25 ml/min.) dio, después de liofilización, el Ejemplo 58 (0,010 g, 16% en tres etapas) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H

15 (500 MHz, CD3OD) δ: 1,01-1,11 (m, 2H), 1,34-1,45 (m, 2H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 4H), 2,28-2,33 (m, IH), 2,78 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,27-3,31 (m, 2H), 5,35-5,38 (m, 1H), 6,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22-7,30 (m, 5H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11-8,13 (m, 2H), 8,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 1,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H). EM 481,4 (M +H)+.

Los ejemplos 9, 11-12, 14, 16-20, 24, 30-32, 41-51, 53 y 59-60 se prepararon usando procedimientos similares a los

20 descritos anteriormente. A continuación, en la Tabla 1 se resumen los ejemplos representativos de los compuestos en la presente invención.

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Usando combinaciones de las rutas sintéticas y procedimientos experimentales, junto con procedimientos conocidos por un experto en materia de síntesis orgánica, pueden prepararse compuestos adicionales de la presente invención, tales como los Ejemplos 61-321 que se muestran a continuación en la Tabla 2 y los Ejemplos 322-580 que se muestran posteriormente en la Tabla 3.

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Utilidad

Los compuestos de la presente invención son inhibidores del factor XIa y son útiles como anticoagulantes para el tratamiento o prevención de trastornos tromboembólicos en mamíferos (es decir, trastornos asociados con el factor XIa). En general, un trastorno tromboembólico es una enfermedad circulatoria causada por coágulos sanguíneos (es decir, enfermedades que implican formación de fibrina, activación de plaquetas y/o agregación plaquetaria). La expresión "trastornos tromboembólicos" como se usa en el presente documento incluye trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares o cerebrovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón. La expresión "trastornos tromboembólicos" como se usa en el presente documento también incluye trastornos específicos seleccionados de, pero sin limitación, angina inestable u otros síndromes coronarios agudos, fibrilación auricular, infarto de miocardio primero o recurrente, muerte repentina isquémica, ataque isquémico transitorio, apoplejía, aterosclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis resultante de (a) válvulas prostáticas u otros implantes, (b) catéteres permanentes, (c) endoprótesis vasculares, (d) derivación cardiopulmonar, (e) hemodiálisis o

(f) otros procedimientos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. Se observa que la trombosis incluye oclusión (por ejemplo, después de una derivación) y reoclusión (por ejemplo durante o después de angioplastia coronaria transluminal percutánea). Los trastornos tromboembólicos pueden resultar de afecciones que incluyen pero sin limitación aterosclerosis, cirugía o complicaciones quirúrgicas, inmovilización prolongada, fibrilación arterial, trombofilia congénita, cáncer, diabetes, efectos de medicaciones u hormonas y complicaciones del embarazo. Se cree que el efecto anticoagulante de compuestos de la presente invención se debe a la inhibición de serina proteasas implicadas en la cascada de coagulación y/o sistema de activación por contacto, más específicamente, inhibición de los factores de coagulación: factor XIa, factor VIIa, factor IXa, factor Xa, calicreína de plasma o trombina.

Los compuestos de la presente invención también son inhibidores de calicreína de plasma y son útiles como agentes antiinflamatorios para el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con una activación del sistema de activación por contacto (es decir, trastornos asociados con calicreína de plasma). En general, un trastorno de sistema activación por contacto es una enfermedad causada por activación de la sangre en superficies artificiales, incluyendo válvulas prostáticas u otros implantes, catéteres permanentes, endoprótesis vasculares, derivación cardiopulmonar, hemodiálisis, microorganismo (por ejemplo, bacterias, virus) u otros procedimientos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la activación por contacto, coágulos sanguíneos (es decir, enfermedades que implican formación de fibrina, activación de plaquetas y/o agregación plaquetaria. También incluye síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, síndrome de distrés respiratorio agudo, angioedema hereditario u otras deficiencias heredadas o adquiridas de componentes de activación por contacto o sus inhibidores (calicreína de plasma, factor XIIa, quininógeno de alto peso molecular, inhibidor de C1-esterasa). También puede incluir inflamaciones agudas y crónicas de articulaciones, vasos u otros órganos de mamíferos.

La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de los factores de coagulación XIa, VIIa, IXa, Xa, calicreína de plasma o trombina, puede determinarse usando una serina proteasa purificada relevante, respectivamente, y un sustrato sintético apropiado. La tasa de hidrólisis del sustrato cromogénico o fluorogénico por la serina proteasa relevante se midió tanto en ausencia como en presencia de compuestos de la presente invención. La hidrólisis del sustrato dio como resultado la liberación de pNA (para nitroanilina), que se controló espectrofotométricamente midiendo el aumento de la absorbancia a 405 nm o la liberación de AMC (amino metilcumarina, que se controló espectrofluorométricamente midiendo el aumento de la emisión a 460 nm con excitación a 380 nm. Una reducción de la tasa de absorbancia o cambio de fluorescencia en presencia del inhibidor es indicativa de inhibición enzimática. Tales procedimientos se conocen por un experto en la materia. Los resultados de este ensayo se expresan como la constante inhibidora, Ki.

Se realizaron determinaciones de Factor XIa en tampón HEPES 50 mM a pH 7,4 que contenía NaCl 145 mM, KCl 5 mM y PEG 8000 (polietilenglicol; JT Baker o Fisher Scientific) 0,1 %. Se realizaron determinaciones usando Factor XIa humano purificado a una concentración final de 75-200 pM (Haematologic Technologies) y el sustrato sintético S-2366 (piroGlu-Pro-Arg-pNA; Chromogenix) a una concentración de 0,0002-0,00025 M. En general, se ha identificado que los compuestos preferidos de la presente invención, tales como los compuestos particulares desvelados en los ejemplos anteriores, son activos y muestran Ki igual o menor de 15 µM en el ensayo de Factor XIa, demostrando de este modo la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores especialmente eficaces del factor de coagulación XIa. Los compuestos más preferidos tienen Ki igual o menor de 5 µM, preferentemente igual o menor de 1 µM, más preferentemente igual o menor de 0,5 µM.

Se realizaron determinaciones de factor VIIa en cloruro cálcico 0,005 M, cloruro sódico 0,15 M, tampón HEPES 0,05 M que contenía PEG 8000 0,5 % a un pH de 7,4. Se realizaron determinaciones usando Factor VIIa humano purificado (Haematologic Technologies) o Factor VIIa humano recombinante (Novo Nordisk) a una concentración de ensayo final de 2-5 nM, factor tisular soluble recombinante a una concentración de 18-35 nM y el sustrato sintético H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288; Chromogenix o BMPM-2; AnaSpec) a una concentración de 0,001 M. En general, se considera que los compuestos ensayados en el ensayo del Factor VIIa son activos si muestran una Ki igual o menor de 15 µM.

Se realizaron determinaciones de factor IXa en cloruro cálcico 0,005 M, cloruro sódico 0,1 M, base TRIS 0,05 M y PEG 8000 0,5 % a un pH de 7,4. Se realizaron determinaciones usando Factor IXa purificado humano (Haematologic Technologies) a una concentración de ensayo final de 20-100 nM y el sustrato sintético PCIXA2100-B (CenterChem) o Pefafluor IXa 3688 (H-D-Leu-Ph’Gly-Arg-AMC; CenterChem) a una concentración de 0,0004-0,0005

M. En general, se considera que los compuestos ensayados en el ensayo del Factor IXa son activos si muestran una Ki igual o menor de 15 µM.

Se realizaron determinaciones de factor Xa en tampón de fosfato sódico 0,1 M a un pH de 7,4 que contenía cloruro sódico 0,2 M y PEG 8000 0,5 %. Se realizaron determinaciones usando Factor Xa humano purificado (Haematologic Technologies) a una concentración de ensayo final de 150-1000 pM y el sustrato sintético S-2222 (Bz-Ile-Glu (gamma-OMe, 50 %)-Gly-Arg-pNA; Chromogenix) a una concentración de 0,0002-0,0003 M. En general, se considera que los compuestos ensayados en el ensayo del Factor Xa son activos si muestran una Ki igual o menor de 15 µM.

Se realizaron determinaciones de calicreína de plasma en tampón de fosfato sódico 0,1 M a un pH de 7,4 que contenía cloruro sódico 0,2 M y PEG 8000 0,5 %. Se realizaron determinaciones usando enzima de calicreína humana purificada (Research Laboratories) a una concentración de ensayo final de 200 pM y el sustrato sintético S2302 (H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA; Chromogenix) a una concentración de 0,00008-0,0004 M. El valor de Km usado para el cálculo de Ki fue de 0,00005 a 0,00007 M. En general, se considera que los compuestos ensayados en el ensayo de calicreína de plasma son activos si muestran una Ki igual o menor de 15 µM.

Se realizaron determinaciones de trombina en tampón de fosfato sódico 0,1 M a un pH de 7,4 que contenía cloruro sódico 0,2 M y PEG 8000 0,5 %. Se realizaron determinaciones usando trombina alfa humana purificada (Haematologic Technologies o Enzyme Research Laboratories) a una concentración de ensayo final de 200-250 pM y el sustrato sintético S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; Chromogenix) a una concentración de 0,0002 M. En general, se considera que los compuestos ensayados en el ensayo de trombina son activos si muestran una Ki igual o menor de 15 µM.

En general, los compuestos preferidos de la presente invención han demostrado valores de Ki iguales o menores de 15 µM en al menos uno de los ensayos anteriores, confirmando de este modo la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores eficaces de la cascada de coagulación y/o sistema de activación por contacto y útiles como anticoagulantes para la prevención o tratamiento de trastornos tromboembólicos en mamíferos y/o como

5 agentes antiinflamatorios para la prevención o tratamiento de trastornos inflamatorios en mamíferos.

La constante de Michaelis, Km, para hidrólisis de sustrato por cada proteasa se determinó a 25 ºC usando el método de Lineweaver y Burk. Los valores de Ki se determinaron permitiendo que la proteasa reaccionara con el sustrato en presencia del inhibidor. Se permitió que las reacciones continuaran durante periodos de 20-180 minutos (dependiendo de la proteasa) y se midieron las velocidades (tasa de absorbancia o cambio de fluorescencia frente al

10 tiempo). Las siguientes relaciones se usaron para calcular los valores de Ki:

(vo-vs)/vs = I/(Ki(1 + S/Km)) para un inhibidor competitivo con un sitio de unión; o

(vs/vo) = A + ((B-A)/1 + ((CI50/(I)n)))

y

Ki = CI50/(1 + S/Km) para un inhibidor competitivo

15 en las que:

vo es la velocidad del control en ausencia de inhibidor,

vs es la velocidad en presencia de inhibidor;

I es la concentración de inhibidor;

A es la actividad mínima restante (habitualmente ajustada a cero);

20 B es la actividad máxima restante (habitualmente ajustada a 1,0);

n es el coeficiente de Hill, una medida del número y cooperatividad de los sitios de unión a inhibidor potenciales;

CI50 es la concentración de inhibidor que produce 50 % de inhibición en las condiciones del ensayo;

Ki es la constante de disociación del complejo de enzima:inhibidor;

25 S es la concentración de sustrato; y

Km es la constante de Michaelis para el sustrato.

La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de los factores de coagulación XIa, VIIa, IXa, Xa, o trombina, puede determinarse usando modelos de trombosis in vivo relevantes, incluyendo modelos de trombosis de la Arteria Carótida inducida de Forma Eléctrica In Vivo y Modelos de Trombosis de Shunt Arteriovenoso

30 de Conejo In Vivo.

Modelo de trombosis de arteria carótida inducida de forma eléctrica in vivo:

El efecto antitrombótico de los compuestos de la presente invención puede demostrarse en el modelo de trombosis de arteria carótida inducida de forma eléctrica (ECAT) en conejos. En este modelo, los conejos se anestesian con una mezcla de ketamina (50 mg/kg i.m.) y xilazina (10 mg/kg i.m.). Se aíslan y se introducen catéteres en una vena

35 femoral y una arteria femoral. La arteria carótida también se aísla de modo que su flujo sanguíneo pueda medirse con una sonda de flujo calibrada que está unida a un caudalímetro. Se coloca un electrodo de gancho bipolar de acero inoxidable en la arteria carótida y se posiciona en sentido caudal en relación con la sonda de flujo como un medio para aplicar estímulos eléctricos. Para proteger el tejido circundante, se coloca un trozo de Parafilm bajo el electrodo.

40 Se considera que los compuestos de ensayo son eficaces como anticoagulantes basándose en su capacidad para mantener el flujo sanguíneo en la arteria carótida después de la inducción de trombosis por un estímulo eléctrico. Se proporciona un compuesto de ensayo o vehículo como infusión intravenosa continua a través de la vena femoral, comenzando 1 hora antes de la estimulación eléctrica y continuando hasta el final del ensayo. Se induce trombosis aplicando una corriente eléctrica directa de 4 mA durante 3 minutos a la superficie arterial externa, usando una unidad de corriente constante y un estimulador d.c. Se controla el flujo sanguíneo carótido y se observa el tiempo hasta la oclusión (reducción del flujo sanguíneo a cero después de la inducción de trombosis) en minutos. El cambio en flujo sanguíneo observado se calcula como un porcentaje del flujo sanguíneo antes de la inducción de trombosis y proporciona una medida del efecto de un compuesto de ensayo cuando se compara con el caso en el que no se administra compuesto. Esta información se usa para estimar el valor de DE50, la dosis que aumenta el flujo sanguíneo al 50 % del control (flujo sanguíneo antes de la inducción de trombosis) y se consigue por regresión de mínimos cuadrados no lineal.

Modelo de trombosis de Shunt arteriovenoso de conejo in vivo:

El efecto antitrombótico de los compuestos de la presente invención puede demostrarse en un modelo de trombosis de Shunt arteriovenoso (AV) de conejo. En este modelo, se usan conejos que pesan 2-3 kg anestesiados con una mezcla de xilazina (10 mg/kg i.m.) y ketamina (50 mg/kg i.m.). Se conecta un dispositivo de shunt AV cargado con solución salina entre las cánulas de la arteria femoral y la vena femoral. El dispositivo de shunt AV consiste en un trozo de tubo de tygon de 6 cm que contiene un trozo de hilo de seda. La sangre fluirá desde la arteria femoral a través del shunt AV a la vena femoral. La exposición del flujo sanguíneo a un hilo de seda inducirá la formación de un trombo significativo. Después de cuarenta minutos, el shunt se desconecta y el hilo de seda cubierto con trombo se pesa. Se proporcionarán agentes de ensayo o vehículo (i.v., i.p., s.c. o por vía oral) antes de la apertura del shunt AV. El porcentaje de inhibición de formación de trombo se determina para cada grupo de tratamiento. Los valores de DI50 (dosis que produce 50 % de inhibición de formación de trombo) se estiman por regresión lineal.

El efecto antiinflamatorio de estos compuestos puede demostrarse en un ensayo de extravasación de colorante Evans Blue usando ratones deficientes en inhibidor de C1-esterasa. En este modelo, los ratones se dosifican con un compuesto de la presente invención, se inyecta Evans Blue a través de la vena de la cola y la extravasación del colorante azul se determina por medios espectrofotométricos de los extractos tisulares.

La capacidad de los compuestos de la presente invención para reducir o prevenir el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, por ejemplo, como se observa durante procedimientos cardiovasculares con bomba, puede ensayarse en sistemas de perfusión in vitro o mediante procedimientos quirúrgicos con bomba en mamíferos más grandes, incluyendo perros y babuinos. Las lecturas para evaluar el beneficio de los compuestos de la presente invención incluyen por ejemplo reducción de pérdida de plaquetas, reducción de complejos de plaquetas/glóbulos blancos, reducción de los niveles de elastasa de neutrófilos en plasma, reducción de la activación de factores de complemento y reducción de la activación y/o consumo de proteínas de activación por contacto (calicreína de plasma, factor XII, factor XI, quininógeno de alto peso molecular, inhibidores de C1-esterasa).

La utilidad de los compuestos de la presente invención para reducir o prevenir la morbidez y/o mortalidad de sepsis puede evaluarse inyectando a un huésped mamífero bacterias o virus o extractos de los mismos y compuestos de la presente invención. Las lecturas típicas de la eficacia incluyen cambios en el DL50 y conservación de la presión sanguínea.

Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles como inhibidores de serina proteasas adicionales, notablemente trombina humana, calicreína de plasma humana y plasmina humana. Debido a su acción inhibidora, estos compuestos se indican para su uso en la prevención o tratamiento de reacciones fisiológicas, incluyendo coagulación sanguínea, fibronilisis, regulación de la presión sanguínea e inflamación y curación de heridas catalizada por la clase anteriormente dicha de enzimas. Específicamente, los compuestos tienen utilidad como fármacos para el tratamiento de enfermedades que surgen de actividad de trombina elevada de las serina proteasas anteriormente mencionadas, tales como infarto de miocardio y como reactivos usados como anticoagulantes en el procesamiento de la sangre a plasma para diagnóstico y otros fines comerciales.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Estos incluyen otros agentes anticoagulantes o inhibidores de coagulación, agentes inhibidores de plaquetas o antiplaquetarios, agentes antiinflamatorios, inhibidores de trombina o agentes trombolíticos o fibrinolíticos.

Los compuestos se administran a un mamífero en una cantidad terapéuticamente eficaz. Por "terapéuticamente eficaz" se entiende una cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra solo o en combinación con un agente terapéutico adicional a un mamífero, es eficaz para tratar (es decir prevenir, inhibir o aliviar) la enfermedad tromboembólica y/o inflamatoria o tratar la progresión de la enfermedad en un huésped.

Los compuestos de la invención se administran preferentemente solos a un mamífero en una cantidad terapéuticamente eficaz. Sin embargo, los compuestos de la invención también pueden administrarse en combinación con un agente terapéutico adicional, como se define posteriormente, a un mamífero en una cantidad terapéuticamente eficaz. Cuando se administran en una combinación, la combinación de compuestos es preferentemente, pero no necesariamente una combinación sinérgica. La sinergia, como se describe por ejemplo por Chou y Talalay, Adv Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55, se produce cuando el efecto (en este caso, inhibición de la diana deseada) de los compuestos cuando se administran en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un agente sencillo. En general, un efecto sinérgico se demuestra más claramente en concentraciones subóptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de menor citotoxicidad, aumento del efecto anticoagulante o algún otro efecto beneficioso de la combinación en comparación con los componentes individuales.

Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación" se entiende que el compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran simultáneamente al mamífero a tratar. Cuando se administran en combinación cada componente puede administrase a la vez o secuencialmente en cualquier orden en diferentes puntos en el tiempo. Por lo tanto, cada componente puede administrarse de forma separada pero de forma suficientemente cercana en el tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico deseado.

Los compuestos que pueden administrarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, anticoagulantes, agentes antitrombina, agentes antiplaquetarios, fibrinolíticos, agentes hipolipidémicos, agentes antihipertensores y agentes antiisquémicos.

Otros agentes anticoagulantes (o agentes inhibidores de la coagulación) que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen warfarina, heparina (heparina no fraccionada o cualquier heparina de bajo peso molecular disponible en el mercado, por ejemplo LOVENOX™, aprotinina, pentasacárido sintético, inhibidores de trombina de acción directa incluyendo hirudina y argatroban, así como otros inhibidores de factor VIIa, VIIIa, IXa, Xa, XIa, trombina, Tafi y fibrinógenos conocidos en la técnica.

La expresión agentes antiplaquetarios (o agentes inhibidores de plaquetas) como se usa en el presente documento, indica agentes que inhiben la función plaquetaria, por ejemplo, inhibiendo la agregación, adhesión o secreción granular de plaquetas. Tales agentes incluyen, pero sin limitación, los diversos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) conocidos tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona y piroxicam, incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. De los AINE, se prefieren la aspirina (ácido acetilsalicílico o ASA) y piroxicam. Otros agentes inhibidores de plaquetas adecuados incluyen antagonistas de IIb/IIIa (por ejemplo, tirofiban, eptifibatide y abciximab), antagonistas del receptor de tromboxano-A2 (por ejemplo, ifetroban), inhibidores de tromboxano-A2-sintetasa, inhibidores de fosfodiesterasa-III (PDE-III) (por ejemplo, dipiridamol, cilostazol) e inhibidores de PDE V (tales como sildenafilo) y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La expresión agentes antiplaquetarios (o agentes inhibidores de plaquetas), como se usa en el presente documento, también pretende incluir antagonistas de receptor de ADP (adenosín difosfato), preferentemente antagonistas de los receptores purinérgicos P2Y1 y P2Y12, prefiriéndose más P2Y12. Los antagonistas del receptor P2Y12 preferidos incluyen ticlopidina y clopidogrel, incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El clopidogrel es un agente aún más preferido. Ticlopidina y clopidogrel también son compuestos preferidos puesto que se sabe que son suaves en su uso en el tracto gastrointestinal. Los compuestos de la presente invención también pueden dosificarse en combinación con aprotinina.

La expresión inhibidores de trombina (o agentes antitrombina), como se usa en el presente documento, indica inhibidores de la trombina serina proteasa. Inhibiendo la trombina, se interrumpen diversos procesos mediados por trombina, tales como activación de plaquetas mediado por trombina (es decir, por ejemplo, la agregación de plaquetas y/o la secreción granular de inhibidor del activador de plasminógeno y/o serotonina), activación de células endoteliales, reacciones inflamatorias y/o formación de fibrina. Varios inhibidores de trombina se conocen por los expertos en la materia y se contempla que estos inhibidores se usen en combinación con los presentes compuestos. Tales inhibidores incluyen, pero sin limitación, derivados de boroarginina, boropéptidos, heparinas, hirudina y argatroban, incluyendo sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados de boroarginina y boropéptidos incluyen derivados peptídicos y N-acetílicos de ácido borónico, tales como derivados de ácido alfa-aminoborónico C terminal de lisina, ornitina, arginina, homoarginina y análogos de isotiouronio correspondientes de los mismos. El término hirudina, como se usa en el presente documento, incluye derivados o análogos adecuados de hirudina, denominados en el presente documento hirúlogos, tales como bisulfatohirudina.

La expresión agentes trombolíticos (o fibrinolíticos) (o trombolíticos o fibrinolíticos), como se usa en el presente documento, indica agentes que lisan coágulos sanguíneos (trombos). Tales agentes incluyen activador de plasminógeno tisular (TPA, natural o recombinante) y formas modificadas del mismo, anistreplasa, uroquinasa, estreptoquinasa, tenecteplasa (TNK), lanoteplasa (nPA), inhibidores de factor VIIa, inhibidores de PAI-I (es decir inactivadores de inhibidores del activador de plasminógeno tisular), inhibidores de alfa-2-antiplasmina y complejo activador de estreptoquinasa de plasminógeno anisolado, incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término anistreplasa, como se usa en el presente documento, se refiere a complejo activador de estreptoquinasa de plasminógeno anisolado, como se describe, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Europea Nº 028.489, la divulgación de la cual se incorpora por la presente en el presente documento por referencia. El término uroquinasa, como se usa en el presente documento, pretende indicar uroquinasa de cadena tanto dual como sencilla, denominándose la segunda también en el presente documento prouroquinasa.

Los ejemplos de agentes antiarrítmicos adecuados para su uso en combinación con los presentes compuestos incluyen: agentes de Clase I (tales como propafenona); agentes de Clase II (tales como carvadiol y propranolol); agentes de Clase III (tales como sotalol, dofetilida, amiodarona, acimilida e ibutilida); agentes de Clase IV (tales como ditiazem y verapamilo); agentes de apertura de canal de K+ tales como inhibidores de IAch e inhibidores de IKur (por ejemplos compuestos tales como los desvelados en el documento WO 01/40231).

La expresión agentes antihipertensores, como se usa en el presente documento, incluye: bloqueadores alfa adrenérgicos; bloqueadores beta adrenérgicos; bloqueadores de canal de calcio (por ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipina, amlodipina y mibefradilo); diuréticos (por ejemplo, clorotiacida, hidroclorotiacida, flumetiacida, hidroflumetiacida, bendroflumetiacida, metilclorotiacida, triclorometiacida, politiacida, benztiacida, tricrinafeno de ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona); inhibidores de renina; inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE) (por ejemplo, captoprilo, lisinoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, ceranoprilo, cilazoprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo); antagonistas del receptor de angiotensina-II (por ejemplo, irbestatina, losartan, valsartan); inhibidores del receptor de ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrasentan y compuestos desvelados en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.612.359 y 6.043.265); antagonistas Duales de ET/AII (por ejemplo, compuestos desvelados en el documento WO 00/01389); inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP); inhibidores de vasopepsidasa (inhibidores duales de ACE/NEP, por ejemplo, omapatrilat, gemopatrilat, nitratos); y β-bloqueadores (por ejemplo, propanolol, nadolol o carvedilol).

Los ejemplos de glucósidos cardiacos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen digitálicos y ouabaína.

Los ejemplos de antagonistas del receptor de mineralocorticoides adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen espironolactona y eplirinona.

Los ejemplos de agentes reductores de lípidos/colesterol adecuados y terapias de perfil lipídico para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, fluvastatina, NK-104 (también conocido como itavastatina, nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (también conocida como rosuvastatinas, atavastatina o visastatina)); inhibidores de escualeno sintetasa; fibratos; secuestrantes de ácido biliar (tales como questrano); inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP; inhibidores de lipooxigenasa; inhibidores de absorción de colesterol; e inhibidores de proteína de transferencia de éster de colesterol (por ejemplo, CP-529414).

Los ejemplos de agentes antidiabéticos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: biguanidas (por ejemplo, metformina); inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa); insulinas (incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina); meglitinidas (por ejemplo, repaglinida); sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipicida); combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, glucovance), tiozolidinodionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas duales de PPAR alfa/gamma, inhibidores de SGLT2, inhibidores de proteínas de unión a ácidos grasos (aP2) tales como los desvelados en el documento WO00/59506, péptido de tipo glucagón 1 (GLP-1) e inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DP4).

Los ejemplos de agentes antidepresivos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen nefazodona y sertralina.

Los ejemplos de agentes antiinflamatorios adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: prednisona; dexametasona; enbrel; inhibidores de proteína tirosina quinasa (PTK); inhibidores de ciclooxigenasa (incluyendo AINE e inhibidores de COX-1 y/o COX-2); aspirina; indometacina; ibuprofeno; prioxicam; naproxeno; celecoxib; y/o rofecoxib.

Los ejemplos de agentes antiosteoporosis adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen alendronato y raloxifeno.

Los ejemplos de terapias de reemplazo hormonal adecuadas para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen estrógeno (por ejemplo, estrógenos conjugados) y estradiol.

Los ejemplos de agentes antiobesidad adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen orlistat e inhibidores de aP2 (tales como los desvelados en el documento WO 00/59506).

Los ejemplos de agentes antiansiedad adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diazepam, lorazepam, buspirona y pamoato de hidroxicina.

Los ejemplos de agentes antiansiedad adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diazepam, lorazepam, buspirona y pamoato de hidroxicina.

Los ejemplos de agentes antiproliferativos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen ciclosporina A, paclitaxel, adriamicina; epitilonas, cisplatino y carboplatino.

Los ejemplos de agentes antiúlcera y de enfermedad de reflujo gastroesofágico adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen famotidina, ranitidina y omeprazol.

La administración de los compuestos de la presente invención (es decir, un primer agente terapéutico) en combinación con al menos un agente terapéutico adicional (es decir, un segundo agente terapéutico), preferentemente proporciona una ventaja de eficacia frente a los compuestos y agentes solos, preferentemente permitiendo a la vez el uso de dosis menores de cada uno. Una dosificación menor minimiza el potencial de efectos secundarios, proporcionando de este modo un aumento del margen de seguridad. Se prefiere que al menos uno de los agentes terapéuticos se administre en una dosis subterapéutica. Se prefiere aún más que todos los agentes terapéuticos se administren en dosis subterapéuticas. Se pretende que subterapéutico signifique una cantidad de un agente terapéutico que por sí misma no proporciona el efecto terapéutico deseado para la afección o enfermedad a tratar. Se pretende que combinación sinérgica signifique que el efecto observado de la combinación sea mayor que la suma de los agentes individuales administrados por sí solos.

Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos de referencia o convencionales, por ejemplo como un patrón de calidad o control, en ensayo o pruebas que impliquen la inhibición de trombina, Factor VIIa, IXa, Xa, XIa y/o calicreína de plasma. Tales compuestos pueden proporcionarse en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en investigación farmacéutica que implique trombina, Factor VIIa., IXa, Xa, XIa y/o calicreína de plasma. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención podría usarse como una referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto aseguraría al experimentador que el ensayo se estaba realizando de forma apropiada y proporcionaría una base para la comparación, especialmente si el compuesto de ensayo fuera un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, podrían usarse compuestos de acuerdo con la presente invención para ensayar su eficacia.

Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en ensayos de diagnóstico que impliquen trombina, VIIa, IXa, Xa, XIa y/o calicreína de plasma. Por ejemplo, la presencia de trombina, Factor VIIa, IXa, Xa XIa y/o calicreína de plasma en una muestra desconocida podría determinarse mediante la adición del sustrato cromogénico relevante, por ejemplo S2366 para el Factor XIa, a una serie de soluciones que contienen muestra de ensayo y opcionalmente uno de los compuestos de la presente invención. Si se observa la producción de pNA y las soluciones que contienen muestras de ensayo, pero no en presencia de un compuesto de la presente invención, entonces se concluiría que está presente el Factor XIa.

También pueden usarse compuestos extremadamente potentes y selectivos de la presente invención, los que tienen valores de Ki menores de o iguales a 0,001 µM frente a la proteasa diana y mayores de o iguales a 0,1 µM frente a las otras proteasas, en ensayos de diagnósticos que implican la cuantificación de trombina, Factor VIIa, IXa, Xa, XIa y/o calicreína de plasma en muestras de suero. Por ejemplo, la cantidad de Factor XIa en muestras de suero podría determinarse por valoración cuidadosa de la actividad proteasa en presencia del sustrato cromogénico relevante, S2366, con un inhibidor de Factor XIa potente y selectivo de la presente invención.

La presente invención también abarca un artículo de manufactura. Como se usa en el presente documento, el artículo de manufactura pretende incluir, pero sin limitación, kits y envases. El artículo de manufactura de la presente invención comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, comprendiendo la composición: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y, (c) un prospecto que indique que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio (como se ha definido anteriormente). En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica puede usarse en combinación (como se ha definido previamente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio. El artículo de manufactura puede comprender adicionalmente: (d) un segundo recipiente en el que los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo recipiente y el componente

(c) se localiza dentro o fuera del segundo recipiente. Localizado dentro el primer y segundo recipientes significa que el recipiente respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.

El primer recipiente es un receptáculo usado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para fabricación, almacenamiento, envío y/o venta individual/a granel. El primer recipiente pretende abarcar un frasco, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente usado para fabricación, mantenimiento, almacenamiento o distribución de un producto farmacéutico.

El segundo recipiente es uno usado para mantener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero sin limitación, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), bolsillos y sacos. El prospecto puede unirse físicamente al exterior del primer recipiente mediante cinta, pegamento, grapa u otro procedimiento de unión o puede dejarse dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se localiza en el exterior del segundo recipiente. Cuando se localiza en el exterior del segundo recipiente, es preferible que el prospecto se una físicamente mediante cinta, pegamento, grapa u otros procedimientos de unión. Como alternativa, puede estar adyacente a o tocando el exterior del segundo recipiente sin estar físicamente unido.

El prospecto es una marca, etiqueta, marcador, etc., que enumera la información en relación con la composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente. La formación enumerada habitualmente se determinará por la agencia reguladora que gobierna el área en el que el artículo de manufactura va a venderse (por ejemplo, la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos). Preferentemente, el prospecto enumera específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede realizarse de cualquier material en el que una persona pueda leer información contenida en él o sobre él. Preferentemente, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel de aluminio, papel de anverso adhesivo o plástico, etc.) en el que se ha formado la información deseada (por ejemplo, impresa o aplicada).

Dosificación y formulación

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en tales formas farmacéuticas orales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación temporizada o liberación prolongada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También pueden administrarse en forma intravenosa (embolada o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, todas usando formas farmacéuticas bien conocidas para los expertos en la materia farmacéutica. Pueden administrarse solas, pero generalmente se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado basándose en la vía seleccionada de administración y práctica farmacéutica convencional.

El régimen de dosificación para los compuestos de la presente invención variará, por supuesto, dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, edad, sexo, salud, condición médica y peso del receptor; la naturaleza y extensión de los síntomas; el tipo de tratamiento simultáneo; la frecuencia de tratamiento; la vía de administración, la función renal y empática del paciente y el efecto deseado. Un médico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad eficaz del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar o detener el progreso del trastorno tromboembólico.

Como guía general, la dosificación oral diaria de cada principio activo, cuando se usa para los efectos indicados, variará, entre aproximadamente 0,001 y 1000 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal por día y más preferentemente entre aproximadamente 1,0 y 20 mg/kg/día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una dosis diaria sencilla o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse de forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados o mediante vías transdérmicas, usando parches cutáneos transdérmicos. Cuando se administra en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.

Los compuestos se administran típicamente en mezcla con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente adecuados (denominados de forma colectiva en el presente documento vehículos farmacéuticos) seleccionados de forma adecuada con respecto a la forma pretendida de administración, es decir, comprimidos orales, cápsulas, elixires, jarabes y similares y coherentes con las prácticas farmacéuticas convencionales.

Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente farmacológico activo puede combinarse con un vehículo oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, inerte tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, manitol, sorbitol y similares; para administración oral en forma líquida, los componentes farmacológicos orales pueden combinarse con cualquier vehículo oral, no tóxico inerte farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desea o es necesario, también pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o betalactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas farmacéuticas incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregadores incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse con polímeros adecuados como vehículos farmacológicos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietilenóxido-polilisina sustituido con restos de pamitoilo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, caprolactona poliépsilon, polihidroxi, ácido butírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros en bloque antipáticos o reticulados de hidrogeles.

Las formas farmacéuticas (composiciones farmacéuticas) adecuadas para administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 100 miligramos de principio activo por unidad farmacéutica. En estas composiciones farmacéuticas el principio activo habitualmente estará presente en una cantidad de aproximadamente 0,5-95 % en peso basándose en el peso total de la composición.

Las cápsulas de gelatina pueden contener principio activo y vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico o similares. Pueden usarse diluyentes similares para preparar comprimidos en forma comprimida. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación prolongada para proporcionar liberación continua de la medicación durante un periodo de horas. Los comprimidos en forma comprimida pueden estar revestidos de azúcar o revestidos de película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger el comprimido de la atmósfera o revestido de forma entérica para disgregación selectiva en el tracto gastrointestinal.

Las formas farmacéuticas liquidas para administración oral pueden contener colorante y saporífero para aumentar la aceptación del paciente.

En general, agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones de azúcares relacionados y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles son vehículos adecuados para soluciones parenterales. Las soluciones para administración parenteral preferentemente contienen una sal soluble en agua del principio activo, agentes estabilizadores adecuados y, si es necesario, sustancias tamponantes. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito sódico, sulfito sódico o ácido ascórbico, solos o en combinación, son agentes estabilizadores adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil o propil parabeno y clorobutanol.

Se describen vehículos farmacéuticos adecuados en Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia convencional en este campo.

Cuando los compuestos de la presente invención se combinan con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0,1 a 100 miligramos del compuesto de la presente invención y de aproximadamente 1 a 7,5 miligramos del segundo anticoagulante, por kilogramo de peso corporal del paciente. Para una forma farmacéutica en comprimido, los compuestos de la presente invención generalmente pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 5 a 10 miligramos por unidad farmacéutica y el segundo anticoagulante en una cantidad de aproximadamente 1 a 5 miligramos por unidad farmacéutica.

Cuando los compuestos de la presente invención se administran en combinación con un agente antiplaquetario, como guía general, típicamente una dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0,01 a 25 miligramos del compuesto de la presente invención y de aproximadamente 50 a 150 miligramos del agente antiplaquetario, preferentemente de aproximadamente 0,1 a 1 miligramo del compuesto de la presente invención y aproximadamente de 1 a 3 miligramos de agentes antiplaquetarios, por kilogramo de peso corporal del paciente.

Cuando los compuestos de la presente invención se administran en combinación con agente trombolítico, típicamente una dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0,1 a 1 miligramo del compuesto de la presente invención, por kilogramo de peso corporal del paciente y, en el caso de los agentes trombolíticos, la dosificación habitual del agente trombolítico cuando se administra solo puede reducirse en aproximadamente 70-80 % cuando se administra con un compuesto de la presente invención.

Cuando se administran dos o más de los anteriores segundos agentes terapéuticos con el compuesto de la presente invención, generalmente la cantidad de cada compuesto enana dosificación diaria típica y forma de dosificación típica pueden reducirse en relación con la dosificación habitual del agente cuando se administra solo, a la vista del efecto aditivo o sinérgico de los agentes terapéuticos cuando se administran en combinación.

Particularmente cuando se proporciona como una unidad farmacéutica sencilla, existe el potencial de una interacción química entre los principios activos combinados. Por esta razón, cuando el compuesto de Fórmula I y un segundo agente terapéutico se combinan en una unidad farmacéutica sencilla se formulan de modo que aunque los principios actividad se combinen en una unidad farmacéutica sencilla, el contacto físico entre los principios activos se minimiza (es decir, se reduce). Por ejemplo, un principio activo puede estar revestido de forma entérica. Mediante el revestimiento entérico de uno de los principios activos, es posible no solamente minimizar el contacto entre los principios activos combinados, sino que también es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal de modo que uno de estos componentes no se libere en el estómago sino que se libere en los intestinos. Uno de los principios activos también pueden revestirse con un material que efectúe una liberación prolongada a lo largo del tracto gastrointestinal y también sirve para minimizar el contacto físico entre los principios activos combinados. Además, el componente de liberación prolongada puede revestirse de forma entérica adicionalmente de modo que la liberación de este componente se produzca solamente en el intestino. Otro enfoque más implicaría la formulación de un producto de combinación en el que un componente está revestido con un polímero de liberación entérica y/o prolongada y el otro componente también está revestido con un polímero tal como un grado de baja viscosidad de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) u otros materiales apropiados como se conocen en la técnica, para separar adicionalmente los componentes activos. El revestimiento polimérico sirve para formar una barrera adicional a la interacción con el otro componente.

Estos así como otros modos de minimizar el contacto entre los componentes de productos de combinación de la presente invención, administrados en una forma farmacéutica sencilla o administrados en formas separadas pero a la vez de la misma manera, resultarán fácilmente evidentes para los expertos en la materia, una vez que posean la presente divulgación.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de Fórmula (I):

   o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:

   A está sustituido con 0-1 R1 y 0-2 R2 y se selecciona entre; cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, piridilo, 1,2,3,4tetrahidronaftilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, isoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, 1H-quinazolin-4-onilo, . 2H-isoquinolin-1-onilo, 3H-quinazolin-4onilo, 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-onilo, 2,3-dihidroisoindolinonilo y ftalazinilo; el grupo

   se selecciona entre:

   Z es -CH(R11)-; L es -C(O)NH-; R1

   es, independientemente cada vez que aparece, F, Cl, Me, Et, -NH2, C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2,

   15 CH2CH2NH2, -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt, -NHCO2(f-Bu), -NHCO2Bn, -SO2NH2ORa o -CH2R1a; R1a es H, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -NR7R8, -C(O)NR8R9, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo o -(CF2)rCF3; R2 es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, ORa, SRa,

   20 C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R2a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R2a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R2a , (CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R2b o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende : átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R2b;

   25 R2a es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, OCF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(O) NR8R9, -NR7C(O)Rb,-S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)Rc o -S(O)2Rc; R2b es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -SO2Rc, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, (CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4 o haloalquiloxi C1-4-; como alternativa, cuando R1 y R2 están sustituidos en átomos adyacentes en el anillo, pueden tomarse junto con los átomos en el anillo a los que están unidos para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho carbociclo

   o heterociclo está sustituido con 0-2 R2b; R3

   es -CO2H, -CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, -(CH2)rfenilo sustituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, naftilo sustituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, indanilo sustituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d;

   R38

   es, independientemente cada vez que aparece, =O F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rOR3b , (CH2)rSR3b , -(CH2)rNR7R8, -C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -(CH2)rNR8C(O)R3b , =NR8, (CH2)rNR8C(O)R3b , -(CH2)rNR8C(O)2R3b , -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c , -S(O)R3c , -S(O)2R3c , -C(O)alquilo C1-4, -(CH2)rCO2R3b , -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -SO2NHR3b , -SO2NHCOR3c , -SO2NHCO2R3c , -CONHSO2R3c , -NHSO2R3c , -CONHOR3b , haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4-, alquilo C1-6 sustituido con R3d, alquenilo C2-6 sustituido con R3d, alquinilo C1-6 sustituido con R3d, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-1 R3d, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3d o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O; y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3d; como alternativa, cuando dos grupos R3a están sustituidos en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 R3d o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R3d; R3b es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R3d, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3d o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3d; R3c es, independientemente cada vez que aparece, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R3d, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3d o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3d;

   R3d

   es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)rcarbociclo C3-10, sustituido con 0-3 Rd o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rd; R4 es H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, -CONR8R9, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R4a, fenilo sustituido con 0-2 R4b o un heterociclo de 5-10 miembros seleccionados entre: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R4b; R4a es, independientemente cada vez que aparece, H, F, =O, alquilo C1-4, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc o -S(O)2Rc; R4b es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, NO2, -NR7R8; C(O)Ra, -C (O)ORa,-NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9,-SO2NR8R9, -S(O)2Rc, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4 o haloalquiloxi C1-4-; como alternativa, los grupos R3 y R4 cuando se localizan en átomos adyacentes, pueden tomarse juntos para formar un carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 R3d o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 02 R3d; R6 es H, R7 es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6, =(CH2)n-carbociclo C3-10, -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(alquil C1-4)OC(O)(alquilo C1-4) o -C(O)O-(alquil C1-4)OC(O)-(arilo C6-10); en el que dicho alquilo, carbociclo, heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; R8 es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6, -(CH2)n-fenilo o -(CH2)n-heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p; en el que dicho alquilo, fenilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; como alternativa, R7y R8, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rd;

   R8a

   es, independientemente cada vez que aparece, R7, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, (aril C6-10)-alcoxi C1-4, (CH2)n-fenilo, -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros); en el que dicho fenilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf R9 es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; en el que dicho alquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; R9a es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; como alternativa, R8 y R9, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rd;

   R11

   es fenilmetilo, 4-imidazolilmetilo, 4-tiazolilmetilo, 2-benzotiazolilmetilo, 2-piridilmetilo, 3-piridil-metilo, 4piridilmetilo, 3-indolilmetilo, 2-benzoimidazolilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, ciclohexilmetilo, CH2C(O)NHCH2-piridin-2-ilo o -(CH2)2C(O)NHCH2-piridin-2-ilo, en el que cada grupo fenilo, naftilo, imidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, piridinilo o ciclohexilo está sustituido con 0-2 R11b; R11b es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, CF3, OMe, OCF3; OCHF2, OPh, OBn, NO2, -NH2, -C(O)Ph, -NHC(O)Bn, -NHC(O)CH2CH2Ph, -NHS(O)2Ph, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S (O)pRc, Ph o Bn; como alternativa, cuando dos grupos R11b son sustituyentes en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p y sustituidos con 0-2 Rg; Ra es, independientemente cada vez que aparece, H, CF3, alquilo C1-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-7, -(CH2)rarilo C6-10 o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p; en el que dichos grupos cicloalquilo, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf;

   Rb

   es, independientemente cada vez que aparece, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rd o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende : átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p y sustituidos con 0-2 Rd; Rc es, independientemente cada vez que aparece, CF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rf, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rf, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (aril C6-10)-alquilo C1-4 o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-alquilo C1-4, en el que dichos grupos arilo y heteroarilo están sustituidos con 0-3 Rf; Rd es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-alquilo C1-4, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re o alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada vez que aparece, =O ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR8R9, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-alquilo C1-4, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-fenilo, S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo o -(CF2)rCF3; Rf es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR9aR9a, -C(O)Rg, C(O)ORg, -NR9aC(O)Rg, -C(O)NR9aR9a , -SO2NR9aR9a , -NR9aSO2NR9aR9a , -NR9aSO2-alquilo C1-4, -NR9aSO2CF3, NR9aSO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo,-(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o -(CH2)n-fenilo; Rg es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6, o -(CH2)n-fenilo; n, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1 y 2; y r, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4.

2. 2.

   Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

   R3 es fenilo sustituido con 0-2 R3a, naftilo sustituido con 0-2 R3a, indanona sustituida con 0-2 R3a o un heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-2 R3a y seleccionado entre: piridina, piridinona, pirimidina, pirrol, pirazol, indol, 2-oxoindol, indazol, benzofurano, benzotiofeno, benzoimidazol, benzoisoxazol, benzoxazol, quinazolina, 3H-quinazolin-4-ona, ftalazina, 2H-ftalazin-1-ona, 1H-quinolin-4-ona, isoquinolina y 2H-3,4-dihidroisoquinolin-1ona.

3. 3.

   Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:

   A es 4-aminometil-ciclohexilo, 4-carbamoil-ciclohexilo, 4-amidino-fenilo, 4-benciloxicarbonilamino-ciclohexilo,

   fenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo, 4-aminometil-fenilo, 4-carbamoil-fenilo, 4-aminometil-2-fluorofenilo, 2-F-5-OMefenilo, 2-F-4-Me-fenilo, 2-F-4-Cl-fenilo, 2-F-4-carbamoilfenilo, 2-OMe-4-carbamoil-fenilo, 3-OMe-4-carbamoilfenilo, 2-Et-4-aminometil-fenilo, 2-NH2-piridin-4-ilo, 2-etilamino-4-aminometil-fenilo, 1-aminoisoquinolin-6-ilo, 1NH2-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1-NH2-1,2,3,4-tetrahidroisoquinotin-6-ilo, 3-NH2-benzoisoxazol-5-ilo, 3NH2-benzoisoxazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-5-ilo, 1-Me-3-NH2-indazoli-6-ilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-on-6-ilo, isoquinolin-6-ilo, 1-NH2-isoquinolin-6-ilo, 1-NH25,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1H-quinazolin-4-onilo, 2H-soquinolin-1-onilo, 3H-quinazolin-4-onilo, 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-onilo, 2,3-dihidroisoindolinonilo o 1-NH2-ftalazin-6-ilo; y

   R3

   es fenilo, 3-OH-fenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, 3-NMe2-fenilo, 4-benciloxi-fenilo, 4-tbutoxifenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 4-Cl-fenilo, 2-OMe-fenilo, 3-OMe-fenilo, 4-OMe-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 4-Ffenilo, 4-Br-fenilo, 3-CF3-fenilo, 3-NH2-fenilo, 4-NH2-fenilo, 3-CN-fenilo, 4-CN-fenilo, 3-CO2H-fenilo, 4-CO2Hfenilo, 3-CO2Me-fenilo, 4-CO2Me-fenilo, 3-OH-fenilo, 3-CH2CO2H-fenilo, 3-CH2CO2Me-fenilo, 3-CH2CO2Et-fenilo, 3-CONH2-fenilo, 4-CONH2-fenilo, 4-CH2CO2Et-fenilo, 3-CH2C(O)NH2-fenilo, 4-C(O)NHMe-fenilo, 3-NHCOMefenilo, 4-NHCO2Me-fenilo, 2,4-diF-fenilo, 3-F-4-CN-fenilo, 3-CN-4-F-fenilo, 3-OMe-4-CONH2-fenilo, 3-OH-4CONH2-fenilo, 3-NH2-4-CONH2-fenilo, 3-CO2Me-4-NH2-fenilo, 3-CO2H-4-NH2-fenilo, 3-CONH2-4-NH2-fenilo, 3CO2H-4-F-fenilo, pirrol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, 3-NH2-pirazol-5-ilo, piridil-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 2-Fpirid-4-ilo, 2-F-pirid-5-ilo, 2-OMe-pirid-4-ilo, 2-OMe-pirid-5-ilo, 2-NH2-pirid-3-ilo, 2-NH2-pirid-4-ilo, 2-NH2-pirid-5-ilo, 2-NH2-pirid-6-ilo,-2-NHMe-pirid-4-ilo, 2-NMe2-pirid-4-ilo, 2-CONH2-pirid-4-ilo, 2-CO2H-pirid-4-ilo, 2-CONH2-pirid-5ilo, 2-OMe-6-NH2-piridil-4-ilo, 4-NH2-pirimidin-6-ilo, 4-NH2-pirimidin-2-ilo, 2-NH2-pirimidin-4-ilo, 2-NH2-pirimidin-5ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, 3-OH-indazol-5-ilo, 3-OH-indazol-6-ilo, 3-OMe-indazol-5-ilo, 3-OMe-indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-5-ilo, 3-NH2-indazol-6-ilo, benzoisoxalol-6-ilo, benzoisoxazol-5-ilo, 3-NH2benzoisoxazol-5-ilo, 3-NH2-benzoisoxazol-6-ilo, 4-OMe-quinolin-6-ilo, 1-NH2-ftalazin-6-ilo, 1-NH2-ftalazin-7-ilo, 4NH2-quinazolin-6-ilo, 2-Me-4-amino-quinazolin-6-ilo, 4-NH2-quinazolin-7-ilo, 2-Me-4-NH2-quinazolin-7-ilo, 2,4-diNH2-quinazolin-7-ilo,
4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

   R1 es, independientemente cada vez que aparece, F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, =C(O)NH2, -CH2NH2, -

   CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt,-NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -SO2NH2, ORa o -

   CH2R1a;

   R2 es, independientemente cada vez que aparece, F, Cl, Me, OMe, OEt, Bn, -CH2OMe,-CH2OEt o -CH2OPh; R3

   es -CO2H, -CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, fenilo sustituido

   con 0-2 R3a, naftilo sustituido con 0-2 R3a, indano sustituido con 0-2 R3a o un heterociclo de 5 a 10 miembros que

   comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho

   heterociclo está sustituido con 0-2 R3a;

   R3a es, independientemente cada vez que aparece, =O, F, Cl, Br, Me, CN, OH, NH2, OMe, O(t-Bu), OBn, CF3,

   CO2H, CO2Me, -CH2CO2H, -CH2CO2Me, -CH2CO2Et, -NHCOMe, -CONH2, -CH2CONH2, -CONHMe, -CONMe2,

   C(=NH)NH2, -NR7R8, SO2M -SO2NH2, Ph o 2-oxo-piperidin-1-ilo; en el que dos de los grupos R3a localizados en

   átomos adyacentes pueden tomarse juntos para formar un heterociclo de 5 a 10 miembros con 0-2 R3d;

   R3d

   es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rd o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende:

   átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rd; R4 es H, F, Cl, Br, OMe o NH2; R6 es H; y R8a es, independientemente cada vez que aparece, R7, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, (aril C6-10)-alcoxi C1-4; en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido con 0-2 Rf.

5. 5.

   Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que:

   R3 es fenilo sustituido con 0-2 R3a, naftilo sustituido con 0-2 R3a, indanona sustituida con 0-2 R3a o un heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-2 R3a y seleccionado entre: piridina, piridinona, pirimidina, pirrol, pirazol, indol, 2-oxoindol, indazol, benzofurano, benzotiofeno, benzoimidazol, benzoisoxazol, benzoxazol, quinazolina, 3H-quinazolin-4-ona, ftalazina, 2H-ftalazin-1-ona, 7H-quinolin4-ona, isoquinolina y 2H-3,4-dihidroisoquinolin-1ona.

6. 6.

   Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que:

   A es 4-aminometil-ciclohexilo, 4-carbamoil-ciclohexilo, 4-amidino-fenilo, 4-benciloxicarbonilamino-ciclohexilo, fenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo, 4-aminometil-fenilo, 4-carbamoil-fenilo, 4-aminometil-2-fluorofenilo, 2-F-5-OMefenilo, 2-F-4-Me-fenilo, 2-F-4-Cl-fenilo, 2-F-4-carbamoil-fenilo, 2-OMe-4-carbamoil-fenilo, 3-OMe-4-carbamoilfenilo, 2-Et-4-aminometil-fenilo, 2-NH2-piridin-4-ilo, 2-etilamino-4-aminometil-fenilo, 1-aminoisoquinolin-6-ilo, 1NH2-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1-NH2-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 3-NH2-benzoisoxazol-5-ilo, 3NH2-benzoisoxazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-5-ilo, 1-Me-3-NH2-indazoli-6-ilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-on-6-ilo, isoquinolin-6-ilo, 1-NH2-isoquinolin-6-ilo, 1-NH25,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1H-quinazolin-4-onilo, 2H-isoquinolin-1-onilo, 3H-quinazolin-4-onilo, 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-onilo, 2,3-dihidroisoindolinonilo o 1-NH2-ftalazin-6-ilo; y

   R3

   es fenilo, 3-OH-fenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, 3-NMe2-fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-tbutoxifenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 4-Cl-fenilo, 2-OMe-fenilo, 3-OMe-fenilo, 4-OMe-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 4-Ffenilo, 4-Br-fenilo, 3-CF3-fenilo, 3-NH2-fenilo, 4-NH2-fenilo, 3-CN-fenilo, 4-CN-fenilo, 3-CO2H-fenilo, 4-CO2Hfenilo, 3-CO2Me-fenilo, 4-CO2Me-fenilo, 3-OH-fenilo, 3-CH2CO2H-fenilo, 3-CH2CO2Me-fenilo, 3-CH2CO2Et-fenilo, 3-CONH2-fenilo, 4-CONH2-fenilo, 4-CH2CO2Et-fenilo, 3-CH2C(O)NH2-fenilo, 4-C(O)NHMe-fenilo, 3-NHCOMefenilo, 4-NHCO2Me-fenilo, 2,4-diF-fenilo, 3-F-4-CN-fenilo, 3-CN-4-F-fenilo, 3-OMe-4-CONH2-fenilo, 3-OH-4CONH2-fenilo, 3-NH2-4-CONH2-fenilo, 3-CO2Me-4-NH2-fenilo, 3-CO2H-4-NH2-fenilo, 3-CONH2-4-NH2-fenilo, 3CO2H-4-F-fenilo, pirrol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, 3-NH2-pirazol-5-ilo, piridil-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 2-Fpirid-4-ilo, 2-F-pirid-5-ilo, 2-OMe-pirid-4-ilo, 2-OMe-pirid-5-ilo, 2-NH2-pirid-3-ilo, 2-NH2-pirid-4-ilo, 2-NH2-pirid-5-ilo, 2-NH2-pirid-6-ilo, 2-NHMe-pirid-4-ilo, 2-NMe2-pirid-4-ilo, 2-CONH2-pirid-4-ilo, 2-CO2H-pirid-4-ilo, 2-CONH2-pirid-5ilo, 2-OMe-6-NH2-piridil-4-ilo, 4-NH2-pirimidin-6-ilo, 4-NH2-pirimidin-2-ilo, 2-NH2-pirimidin-4-ilo, 2-NH2-pirimidin-5ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, 3-OH-indazol-5-ilo, 3-OH-indazol-6-ilo, 3-OMe-indazol-5-ilo, 3-OMe-indazol-6-ilo, 3-NH2-indazol-5-ilo, 3-NH2-indazol-6-ilo, benzoisoxalol-6-ilo, benzoisoxazol-5-ilo, 3-NH2benzoisoxazol-5-ilo, 3-NH2-benzoisoxazol-6-ilo, 4-OMe-quinolin-6-ilo, 1-NH2-ftalazin-6-ilo, 1-NH2-ftalazin-7-ilo, 4NH2-quinazolin-6-ilo, 2-Me-4-amino-quinazolin-6-ilo, 4-NH2-quinazolin-7-ilo, 2-Me-4-NH2-quinazolin-7-ilo, 2,4-diNH2-quinazolin-7-ilo,
7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que:

   A es 4-aminometil-ciclohexilo; y el grupo

   es

   o
8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el compuesto se selecciona entre:

   4-aminometil-[2-fenil-1-(4-fenil-piridin-2-il)-etil]-trans ciclohexanocarboxamida,

   10 4-aminometil-[1-(1-oxi-4-fenil-piridin-2-il)-2-fenil-etil]-ciclohexanocarboxamida, éster metílico del ácido 3-(2-{1-[trans-(4-aminometil-ciclohexanocarboxamido]-2-fenil-etil}-piridin-4-il)-benzoico, 4-aminometil-{1-[4-(3-acetilamino-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-{1-[4-(3-hidroxi-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-{1-[4-(3-amino-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida,

   15 4-aminometil-[(S)-2-fenil-1-(4-fenil-pirimidin-2-il)-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-[(S)-1-(6-oxo-4-fenil-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-2-fenil-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{1-[4-(3-ciano-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, ácido 3-(2-{1-[trans-(4-aminometil-ciclohexanocarboxamido]-2-fenil-etil}-piridin-4-il)-benzoico, 4-aminometil-N-{1-[4-(4-metoxi-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida,

   20 4-aminometil-N-{1-[4-(3-metoxi-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{2-fenil-1-[4-(1H-pirrol-3-il)-piridin-2-il]-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-(1-[3,4']bipiridinil-2'-il-2-fenil-etil)-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-[1-(2'-amino-[4,4']bipiridinil-2-il)-2-fenil-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{1-[4-(2-metoxi-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida,

   25 4-aminometil-N-{1-[4-(3-ciano-4-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 3-(2-{1-[(4-aminometil-ciclohexanocarboxamido]-2-fenil-etil}-piridin-4-il)-benzamida, ácido 4-(2-{1-[(4-aminometil-ciclohexanocarboxamido]-2-fenil-etil}-piridin-4-il)-benzoico, 4-aminometil-N-{1-[4-(4-ciano-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, (+)-4-aminometil-N-{1-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida,

   30 (-)-4-aminometil-N-{1-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-(2-{1-[(4-aminometil-ciclohexanocarboxamido]-2-fenil-etil}-piridin-4-il)-benzamida, 4-aminometil-{1-[4-(3-amino-1H-indazol-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, (+)-4-aminometil-N-{1-[4-(3-amino-1H-indazol-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{1-[4-(3-amino-1,2-benzoisoxazol-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida,

   35 (+)-4-aminometil-N-{1-[4-(3-amino-1,2-benzoisoxazol-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, (-)-4-aminometil-N-{1-[4-(3-amino-1,2-benzoisoxazol-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{1-[4-(3-hidroxi-1H-indazol-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{1-[4-(3-amino-1H-indazol-5-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{1-[4-(3-amino-1,2-benzoisoxazol-5-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida,

   40 4-aminometil-N-{1-[4-(3-hidroxi-1H-indazol-5-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida,

   4-aminometil-[1-(6-metoxi-4-fenil-piridin-2-il)-2-fenil-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-[1-(6-oxo-4-fenil-1,6-dihidro-piridin-2-il)-2-fenil-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-[1-(1-metil-6-oxo-4-fenil-1,6-dihidro-piridin-2-il)-2-fenil-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-[1-(6-amino-4-fenil-piridin-2-il)-2-fenil-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-[1-(6-cloro-4-fenil-piridin-2-il)-2-fenil-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{1-[4-(3-amino-1H-indazol-6-il)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-transciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{1-[4-(3-amino-1,2-benzoisoxazol-6-il)-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-transciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{1-[4-(1H-indazol-5-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-(1-[4,4']bipiridinil-2-il-2-fenil-etil)-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-(1-(2'-fluoro-[4,4']bipiridinil-2-il-2-fenil-etil)-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-[1-(2'-metilamino-[4,4']bipiridinil-2-il)-2-fenil-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-[1-(2'-dimetilamino-[4,4']bipiridinil-2-il)-2-fenil-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-[1-(2'-metoxi-[4,4']bipiridinil-2-il)-2-fenil-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-[1-(2'-oxo-1',2'-dihidro-[4,4']bipiridinil-2-il)-2-fenil-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-(1-(6-fluoro-[3,4']bipiridinil-2'-il-2-fenil-etil)-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-(1-(6-amino-[3,4']bipiridinil-2'-il-2-fenil-etil)-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-(1-(6-metoxi-[3,4']bipiridinil-2'-il-2-fenil-etil)-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-[1-(6-oxo-1,6-dihidro-[3,4']bipiridinil-2'-il)-2-fenil-etil]-trans-ciclohexanocarboxamida, ácido 5-(2-{1-[(4-aminometil-ciclohexanocarboxamido]-2-fenil-etil}-piridin-4-il)-2-fluoro-benzoico, 4-aminometil-N-{2-fenil-1-[4-(1H-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, éster metílico del ácido 2-amino-5-(2-{1-[trans-(4-aminometil-ciclohexanocarboxamido]-2-fenil-etil}-piridin-4-il)benzoico, 4-aminometil-N-{1-[4-(4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexano-carboxamida, ácido 2-amino-5-(2-{1-[trans-4-aminometil-ciclohexanocarboxamido]-2-fenil-etil}-piridin-4-il)-benzoico, 4-aminometil-N-{1-[4-(4-metoxi-quinolin-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{1-[4-(4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-il)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida, 4-aminometil-N-{1-[4-(4-amino-fenil)-piridin-2-il]-2-fenil-etil}-trans-ciclohexanocarboxamida y éster metílico del ácido [4-(2-{1-[4-aminometil-ciclohexanocarboamido]-2-fenil-etil}-piridina-4-il)-fenil]-carbámico,

   o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

9. 9.

   Una composición farmacéutica, que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8.

10. 10.

    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en terapia.

11. 11.

    El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.

12. 12.

    Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste en trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón.

13. 13.

    Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte repentina isquémica, ataque isquémico transitorio, apoplejía, aterosclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis resultante de

    (a) válvulas prostéticas u otros implantes, (b) catéteres permanentes, (c) endoprótesis vasculares, (d) derivación cardiopulmonar, (e) hemodiálisis o (f) otros procedimientos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis.