ES2370276T3 - Agente para la profilaxis o el tratamiento de alcoholismo o drogodependencia. - Google Patents

Agente para la profilaxis o el tratamiento de alcoholismo o drogodependencia. Download PDF

Info

Publication number
ES2370276T3
ES2370276T3 ES07830236T ES07830236T ES2370276T3 ES 2370276 T3 ES2370276 T3 ES 2370276T3 ES 07830236 T ES07830236 T ES 07830236T ES 07830236 T ES07830236 T ES 07830236T ES 2370276 T3 ES2370276 T3 ES 2370276T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dependence
alcohol
compound
abuse
agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07830236T
Other languages
English (en)
Inventor
Koji Teshima
Roberto Ciccocioppo
Maurizio Massi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2370276T3 publication Critical patent/ES2370276T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(R)-2-{3-[1-acenaften-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para su uso en la profilaxis o el tratamiento del abuso y la dependencia de sustancias.

Description

Agente para la profilaxis o el tratamiento de alcoholismo o drogodependencia.
Campo tecnico
La presente invenci6n se refiere a un agente para la profilaxis o el tratamiento de abuso y dependencia de sustancias, que comprende un agonista receptor ORL-1 como principio activo.
Tecnica anterior
Despues de la clonaci6n de los receptores 0, K, I, el receptor opioide tipo 1 (ORL-1) se clon6 como cuarto miembro de la familia de receptores opioides en 1994 (FEBS Lett. 347, 284-288, 1994, FEBS Lett. 341, 33-38, 1994). Aunque el receptor ORL-1 presenta aproximadamente 60% de homologia con otros receptores opioides, es claramente diferente de otros receptores opioides, porque el antagonista del receptor opioide no selectivo, naloxona, no se une al receptor ORL-1 (FEBS Lett. 341, 33-38, 1994). Aunque el receptor ORL-1 se expresa en los 6rganos perifericos tales como los intestinos, el bazo, etcetera, se expresa ademas extensamente en el sistema nervioso central, especialmente en la corteza cerebral, hipocampo, hipotalamo, amigdalas y medula espinal (Eur. J. Pharmacol. 340, 1-15, 1997, Pharmacol. Rev. 53, 381-415, 2001).
En 1995, el ligando end6geno para el receptor ORL-1 fue identificado por dos grupos de investigaci6n diferentes en Francia y Suiza al mismo tiempo, y se denomin6 nociceptina (Nature 377, 532-535, 1995) y orfanina FQ (Science 270, 792,794, 1995), respectivamente. Nociceptina es un peptido de 17 aminoacidos y desempena una funci6n importante en la funci6n del sistema nervioso central tal como el aprendizaje, la memoria, la ansiedad y los estados de estres (Br. J. Pharmacol. 129, 1261-1283, 2000).
El abuso y la dependencia de sustancias implican algunas de las siguientes clases de sustancias: alcohol, anfetamina, metanfetamina, cannabis (incluyendo marihuana, hachis), cocaina, alucin6genos (incluyendo LSD, mescalina, MDMA), nicotina, opioides (incluyendo morfina, heroina, codeina, metadona), fenciclidina, cetamina, barbituricos, benzodiazepinas (incluyendo diazepam, trialozam), inhalantes (incluyendo tolueno, diluyente para pinturas).
Es sabido que la nociceptina, antagonista end6geno para el receptor ORL-1, es eficaz en la dependencia del alcohol (Ciccocioppo et al., Psychopharmacology (8erl). 141, 220-224, 1999; Ciccocioppo et al., Psychopharmacology (8erl) 172, 170-178, 2004; Martin-Fardon et al., NeuroReport. 11, 1939-1943, 2000), la dependencia de la morfina o la cocaina (Sakoori et al., Psychopharmacology (8erl) 172, 129-136, 2004), dependencia de la metanfetamina (Zhao et al., NeuroReport. 14, 2383-2385, 2003).
Ademas, la buprenorfina, un agonista parcial en receptores opioides I y receptores ORL-1, se ha utilizado en tratamiento clinico para el tratamiento de la dependencia de la heroina en numerosos paises incluyendo los Estados Unidos, Australia, Suecia y Francia (Kakko et al., Lancet 361, 662-668, 2003; Ling et al., Addiction 93, 475-486, 1998). La buprenorfina reduce tambien el consumo de cocaina en pacientes ambulatorios que dependientes dobles de opiaceos y cocaina (Montoya et al., Clin. Pharmacol. Ther. 75, 34-48, 2004; Schottenfeld et al., Biol. Psychiatry 34, 6674, 1993). Mas recientemente, se han acumulado pruebas en apoyo de su eficacia para el tratamiento de abuso y dependencia del alcohol (Ciccocioppo et al., Biol. Psychiatry 61, 4-12, 2007).
Por consiguiente es de esperar que un agonista del receptor ORL-1 de pequeno tamano molecular sea eficaz en la profilaxis o tratamiento del abuso o dependencia de sustancias. Sin embargo, el primer agonista sintetizado Ro64-6198 del receptor ORL-1 no logr6 disminuir el consumo de alcohol, sino aumentarlo a grandes dosis (Economidou et al., Peptides 27, 3299-3306, 2006). Este efecto fue inducido probablemente por su actividad agonista residual en receptores opioides I.
El compuesto de la presente invenci6n mencionado a continuaci6n, a saber, (R)-2-{3-[1-(acenaften-1-il)piperidin-4-il]2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida (el mismo que 2-{3-[1-((1R)-acenaften-1-il) piperidin-4-il]-2, 3dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il)-N-metilacetamida), es otro agonista que posee afinidad selectiva muy alta para los receptores ORL-1 (publicaci6n WO 03/082333).
Teshima Koji et al.: "Nonphotic entrainment of the circadian body temperatura rhythm by the selective ORL1 receptor agonist W-212393 in rats" British JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 146, nO 1, septiembre de 2005 (2005-09), paginas 33-40, da a conocer la acci6n del compuesto agonista del receptor ORL-1 ((R)-2-{3-[1-(acenaften-1-il)piperidin4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida (W-212393)) o el ritmo circadiano de temperatura corporal en ratas y similares.
El documento WO 99/36421 divulga un compuesto 4-(2-ceto-1-bencimidacolidinil)piperidina, y da a conocer que el compuesto es util como agonista del receptor ORL-1.
El documento WO 2005/028466 divulga derivados de bencimidazolona y quinazolinona y da a conocer que los
compuestos son utiles como agonistas del receptor ORL-1.
Descripcion de la invencion
Los presentes inventores han evaluado la eficacia del agonista del receptor ORL-1, (R)-2-{3-[1-(acenaften-1-il)piperidin4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida, en el modelo de rata con dependencia del alcohol y descubrieron que este compuesto inhibe significativamente el consumo de alcohol de dicho modelo de rata. Estudios adicionales han dado como resultado la conclusi6n de la presente invenci6n.
Por consiguiente, la presente invenci6n proporciona lo siguiente:
1.
(R)-2-{3-[1-acenaften-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para su uso en la profilaxis o el tratamiento del abuso y la dependencia de sustancias.
2.
El compuesto del apartado 1 mencionado anteriormente, en el que el abuso y la dependencia de sustancias se selecciona de abuso y dependencia de alcohol, anfetaminas, metanfetamina, cannabis, cocaina, alucin6genos, nicotina, opioides, fenciclidina, cetamina, barbituricos, benzodiazepinas o inhalantes.
3.
El compuesto del apartado 1 mencionado anteriormente, en el que el abuso y la dependencia de sustancias es abuso y dependencia del alcohol.
4.
El compuesto del apartado 1 mencionado anteriormente para su uso en la mejora del sindrome de abstinencia de alcohol.
5.
El compuesto del apartado 1 mencionado anteriormente para su uso en
(i)
la mejora del sindrome de abstinencia de alcohol; y
(ii)
la supresi6n del consumo excesivo de alcohol.
6.
El compuesto del apartado 1 mencionado anteriormente para su uso en
(i)
la mejora del sindrome de abstinencia de alcohol;
(ii)
la supresi6n del consumo excesivo de alcohol; y
(iii) la supresi6n de recaidas provocadas por estados de estres.
7.
Un agente que comprende (R)-2-{3-[1-acenaften-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-Nmetilacetamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptable como principio activo para su uso en la profilaxis o tratamiento de abuso y dependencia de sustancias.
8.
El agente del apartado 7 mencionado anteriormente, en el que el abuso y la dependencia de sustancias se seleccionan de abuso y dependencia del alcohol, anfetaminas, metanfetamina, cannabis, cocaina, alucin6genos, nicotina, opioides, fenciclidina, cetamina, barbituricos, benzodiazepinas o inhalantes.
9.
El agente del apartado 7 mencionado anteriormente, en el que el abuso y la dependencia de sustancias es abuso y dependencia del alcohol.
10.
El agente del apartado 7 mencionado anteriormente para su uso en la mejora del sindrome de abstinencia de alcohol.
11.
El agente del apartado 7 mencionado anteriormente para su uso en
(i)
la mejora del sindrome de abstinencia de alcohol; y
(ii)
la supresi6n del consumo excesivo de alcohol.
12.
El agente farmaceutico del apartado 7 mencionado anteriormente para su uso en
(i)
la mejora del sindrome de abstinencia de alcohol;
(ii)
la supresi6n del consumo excesivo de alcohol; y
(iii) la supresi6n de recaidas provocadas por estados de estres.
Breve descripcion de los dibujos
La Fig. 1 presenta un protocolo de ensayo de abstinencia de alcohol. La Fig. 2 presenta la acci6n del compuesto A sobre el sindrome de abstinencia de alcohol. La Fig. 3 presenta un protocolo de ensayo de la medici6n del consumo de etanol en ratas msP. La Fig. 4 presenta la acci6n del compuesto A sobre el consumo de etanol en ratas msP. La Fig. 5 presenta un protocolo de ensayo de recaida inducida por yohimbina en ratas msP. La Fig. 6 presenta la acci6n del compuesto A sobre la recaida inducida por yohimbina en ratas msP. La Fig. 7 presenta un protocolo de ensayo de la preferencia de lugar condicionada en ratas msP. La Fig. 8 presenta la acci6n del compuesto A sobre la preferencia de lugar condicionada en ratas msP.
Efecto de la invencion
La presente invenci6n proporciona un agente eficaz en la profilaxis o tratamiento del abuso o la dependencia de sustancias. Mas especificamente, la presente invenci6n proporciona un agente farmaceutico util para la profilaxis o tratamiento del consumo excesivo de alcohol y de la dependencia del alcohol, asi como un agente farmaceutico util para la profilaxis o el tratamiento del abuso y la dependencia de otras sustancias como anfetamina, metanfetamina, cannabis, cocaina, alucin6genos, nicotina, opioides, fenciclidina, cetamina, barbituricos, benzodiazepinas e inhalantes.
Mejor modo de llevar a cabo la invencion
La presente invenci6n se explica con detalle a continuaci6n.
En la presente invenci6n, la "el abuso y la dependencia de sustancias" incluye abuso y dependencia de alcohol, anfetamina, metanfetamina, cannabis (incluyendo marihuana, hachis), cocaina, alucin6genos (incluyendo LSD, mescalina, MDMA), nicotina, opioides (incluyendo morfina, heroina, codeina, metadona), fenciclidina, cetamina, barbituricos, benzodiazepinas (incluyendo diazepam, trialozam), inhalantes (incluyendo tolueno, diluyente para pinturas).
El agente para la profilaxis o tratamiento del abuso y la dependencia de sustancias de la presente invenci6n (denominado a veces en lo sucesivo agente farmaceutico de la presente invenci6n) contiene el compuesto mencionado anteriormente o una de sus sales farmaceuticamente aceptables como principio activo.
Et compuesto segun la presente invenci6n puede sintetizarse siguiendo los procedimientos descritos en la publicaci6n WO 03/082333.
En la presente memoria, (R)-2-{3-[1-acenaften-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida se denomina tambien a veces compuesto A. Como sal farmaceuticamente aceptable, pueden mencionarse las sales de adici6n de acido con acido inorganico y acido organico.
El agente farmaceutico de la presente invenci6n puede administrarse por via oral o no oral. La forma farmaceutica incluye comprimidos, capsulas, granulos, polvos, inyecciones, comprimidos orales, lociones, linimentos, pomadas, supositorios y similares. Estos pueden formularse por tecnicas utilizadas generalmente.
La cantidad del compuesto de la invenci6n o de sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un principio activo en estas formulaciones, es 0,1 a 100% en peso, adecuadamente 1 a 50% en peso. Ademas, la dosis puede determinarse adecuadamente dependiendo de los sintomas, la edad, la forma farmaceutica y similares. Para la formulaci6n oral, la dosis normalmente es de 0,1 a 5000 mg, preferentemente de 1 a 1000 mg al dia, y puede administrarse en una sola dosis o en dosis fraccionadas.
Ejemplos
La acci6n farmacol6gica del agente farmaceutico de la presente invenci6n se explica por medio de Ejemplos Experimentales. Ejemplo experimental 1: Efecto sobre el sindrome de abstinencia de alcohol en ratas Wistar.
(Metodo experimental) En este estudio se utilizaron ratas Wistar macho. Segun el protocolo mostrado en la Figura 1, se administr6 a las ratas por via oral de 12 a 15 g de etanol / kg de peso corporal en 24 horas los dias 1 y 2, y de 9 a 10 g de etanol / kg de peso
corporal en 12 horas los dias 3 a 5. Se administr6 el compuesto A p.o. en dosis de 0,3 y 1 mg/kg de peso corporal dos veces despues de 2 y 7 horas de la ultima administraci6n de etanol. Cuatro tipos de sintomas de abstinencia alcoh6lica tales como vocalizaci6n, retracci6n ventromedial de las patas traseras, rigidez de la cola y temblores de la cola, fueron evaluados y puntuados en la siguiente escala de 3 puntos: leve= 0, moderado=1, grave= 2.
(Resultados)
Como se muestra en la Figura 2, 0,3 y 1 mg//kg de peso corporal del compuesto A disminuyeron de manera significativa y dependiente de la dosis las puntuaciones de la retracci6n de la extremidad inferior ventromedial, la rigidez de la cola y los temblores de la cola, que se observaron 8 a 12 horas despues de la ultima administraci6n de etanol.
Ejemplo experimental 2: Efecto sobre el consumo de alcohol en ratas msP.
(Metodo experimental)
En este estudio (Addiction Biol. 11, 339-355, 2006) se utilizaron ratas macho con una preferencia por el alcohol seleccionada geneticamente, conocidas como ratas Marchigiam Sardinian con preferencia por el alcohol (msP). Como se muestra en la Figura 3, se alojaron las ratas en condiciones opuestas de luz-oscuridad (luz apagada a las 8:30, luz encendida a las 20:30) y se midi6 el consumo de etanol cada dia a libre elecci6n entre agua y 10% de etanol. Se administr6 por via oral el compuesto A en dosis de 0,3 y 1 mg//kg de peso corporal durante 9 dias, 1 hora antes y 8 horas despues del comienzo del periodo de oscuridad.
(Resultados)
Como se muestra en la Figura 4, 0,3 y 1 mg//kg de peso corporal de compuesto A disminuyeron de manera significativa y dependiente de la dosis el consumo de alcohol en ratas msP. Este efecto fue prolongado y significativo durante 9 dias despues de la retirada del compuesto A.
Ejemplo experimental 3: Efecto sobre el restablecimiento de la conducta adictiva al alcohol inducida por yohimbina en ratas msP.
(Metodo experimental)
En este estudio se utilizaron ratas macho con una preferencia por el alcohol seleccionada geneticamente, conocidas como ratas msP (Addiction Biol. 11, 339-355, 2006). Como se muestra en la Figura 5, las ratas fueron adiestradas para autoadministrarse 10% de etanol (p/v) en sesiones diarias de 30 min en un programa de refuerzo de raz6n fija 1 (RF 1), en el que cada respuesta daba como resultado la administraci6n de 0,1 ml de liquido. Tras la adquisici6n de una conducta estable de autoadministraci6n de 10% de etanol, las ratas se sometieron a sesiones de extinci6n de 30 min. durante 15 dias consecutivos. Las sesiones de extinci6n fueron identicas a las sesiones de autoadministraci6n de 10% de etanol, sin embargo el alcohol no estaba ya disponible. Comenzando en el dia 10 de extinci6n, las ratas se dividieron en tres grupos con niveles similares de respuesta a 10% de etanol. Durante seis dias consecutivos, 1 hora antes de la sesi6n de autoadministraci6n y 8 horas despues, se administr6 por via oral a cada grupo de ratas el vehiculo, 0,3 mg/kg de compuesto A o 1,0 mg/kg de compuesto A. Despues de las sesiones de extinci6n, se administr6 a las ratas yohimbina (1,25 mg/kg, i.p.) 35 min. antes de las sesiones de prueba. La prueba de recaida de 30 min se realiz6 en condiciones de extinci6n.
Se utiliz6 yohimbina como estresante para este estudio, porque es sabido que la yohimbina produce estados de estres y pseudoansiedad tanto en personas como en animales (8remner et al., 1996; Charney et al. 1983; Holmberg et al. 1963).
(Resultados)
Como se muestra en el Figura 6, el tratamiento con 1 mg/kg de compuesto A atenu6 significativamente el restablecimiento de la conducta adictiva al alcohol inducida por el estado de estres provocado por yohimbina.
Ejemplo experimental 4: Estudio de la suscitaci6n de dependencia en ratas msP.
(Metodo experimental)
Se utiliz6 una caja con dos compartimentos dividida por una puerta de guillotina. Como se muestra en la Figura 7, los dos primeros dias, se permiti6 a las ratas explorar la caja con la puerta de guillotina abierta durante 15 min (precondicionamiento). Durante los 6 dias siguientes, las ratas fueron tratadas en dias alternos con tres administraciones apareadas a compuesto A (0,3 y 1,0 mg//kg de peso corporal, p.o.) y tres administraciones apareadas a vehiculo inmediatamente antes de ser colocadas, durante 1 hora, en la camara asignada con la puerta de guillotina cerrada para la discriminaci6n del compartimento apareado a droga (condicionamiento). Al dia siguiente de la ultima sesi6n de condicionamiento, las ratas se colocaron durante 15 min, en la caja con la puerta abierta. Se midi6 el tiempo pasado en el compartimento apareado a droga.
(Resultados)
Como se muestra en la Figura 8, el compuesto A no produjo preferencia de lugar ni a 0,3 ni a 1 mg//kg de peso corporal, lo que sugiere que el compuesto A en si mismo no suscita dependencia.
La comparaci6n de los perfiles farmacol6gicos entre el compuesto A y las medicinas existentes en cuanto a la
5 dependencia del alcohol se resume en la Tabla 1. Aunque la naltrexona y el acamprosato (comercializados ambos en Europa y en EE.UU.) son eficaces sobre el consumo excesivo de alcohol, estas medicinas son ineficaces sobre el sindrome de abstinencia de alcohol y sobre las recaidas provocadas por estados de estres. Las benzodiazepinas, representadas por diazepam, se utilizan en el tratamiento de los sintomas de abstinencia de alcohol, pero es sabido que las propias benzodiazepinas tienen en su contra que producen dependencia por si mismas.
10 Los agonistas adrenergicos alfa-2, representados por clonidina, son tambien eficaces sobre el sindrome de abstinencia de alcohol (Dobrydnjov et al., Anesth. Analg., 98, 738-744, 2004), pero son ineficaces sobre el abuso de alcohol y sobre la recaida inducida por estados de estres. Por otra parte, el compuesto A no s6lo tiene efecto supresor en el consumo excesivo de alcohol, sino tambien efecto mejorador sobre el sindrome de abstinencia de alcohol y efecto supresor sobre la recaida inducida por estados de estres. Ademas, el compuesto A en si mismo no produce dependencia. A partir de
15 estos resultados, es de esperar que el compuesto A sea un buen agente para la profilaxis o el tratamiento de abuso y dependencia del alcohol y del abuso y dependencia de otras sustancias.
Tabla 1
Efecto mejorador sobre el sindrome de abstinencia de alcohol
Efecto supresor sobre el consumo excesivo de alcohol Efecto supresor sobre la recaida inducida por estados de estres Presencia/ausencia de dependencia
Naltrexona
ninguno si ninguno ausencia
Acamprosato
ninguno si ninguno ausencia
Diazepam
si ninguno ninguno presencia
Clonidina
si ninguno ninguno ausencia
Compuesto A
si si si ausencia
Ejemplo 1: Ejemplo de formulaci6n 20 (Comprimido) Se mezclaron los siguientes ingredientes segun un metodo convencional en un aparato convencional y se elaboraron comprimidos.
Compuesto A 10 mg celulosa microcristalina 180 mg almid6n de maiz 300 mg lactosa 600 mg estearato de magnesio 15 mg
Aplicacion industrial
El agente farmaceutico de la presente invenci6n puede utilizarse como agente para la profilaxis o el tratamiento del abuso y la dependencia de sustancias.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    (R)-2-{3-[1-acenaften-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para su uso en la profilaxis o el tratamiento del abuso y la dependencia de sustancias.
  2. 2.
    El compuesto para uso como en la reivindicaci6n 1, en el que el abuso y la dependencia de sustancias se selecciona de abuso y dependencia de alcohol, anfetaminas, metanfetamina, cannabis, cocaina, alucin6genos, nicotina, opioides, fenciclidina, cetamina, barbituricos, benzodiazepinas o inhalantes.
  3. 3.
    El compuesto para uso como en la reivindicaci6n 1, en el que el abuso y la dependencia de sustancias es abuso y dependencia del alcohol.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicaci6n 1 para su uso en la mejora del sindrome de abstinencia de alcohol.
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicaci6n 1 para su uso en:
    (i)
    la mejora del sindrome de abstinencia de alcohol; y
    (ii)
    la supresi6n del consumo excesivo de alcohol.
  6. 6.
    El compuesto de la reivindicaci6n 1 para su uso en:
    (i)
    la mejora del sindrome de abstinencia de alcohol;
    (ii)
    la supresi6n del consumo excesivo de alcohol; y
    (iii) la supresi6n de recaidas provocadas por estados de estres.
  7. 7.
    Un agente que comprende:
    (R)-2-{3-[1-acenaften-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptable como principio activo para su uso en la profilaxis o tratamiento de abuso y dependencia de sustancias.
  8. 8.
    El agente para uso como en la reivindicaci6n 7, en el que el abuso y la dependencia de sustancias se seleccionan de abuso y dependencia de alcohol, anfetaminas, metanfetamina, cannabis, cocaina, alucin6genos, nicotina, opioides, fenciclidina, cetamina, barbituricos, benzodiazepinas o inhalantes.
  9. 9.
    El agente para uso como en la reivindicaci6n 7, en el que el abuso y la dependencia de sustancias es abuso y dependencia del alcohol.
  10. 10.
    El agente de la reivindicaci6n 7, para su uso en la mejora del sindrome de abstinencia de alcohol.
  11. 11.
    El agente de la reivindicaci6n 7 para su uso en:
    (i)
    la mejora del sindrome de abstinencia de alcohol; y
    (ii)
    la supresi6n del consumo excesivo de alcohol.
  12. 12.
    El agente farmaceutico de la reivindicaci6n 7 para su uso en:
    (i)
    la mejora del sindrome de abstinencia de alcohol;
    (ii)
    la supresi6n del consumo excesivo de alcohol; y
    (iii) la supresi6n de recaidas provocadas por estados de estres.
ES07830236T 2006-10-16 2007-10-16 Agente para la profilaxis o el tratamiento de alcoholismo o drogodependencia. Active ES2370276T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06122336 2006-10-16
EP06122336 2006-10-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2370276T3 true ES2370276T3 (es) 2011-12-14

Family

ID=37806857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07830236T Active ES2370276T3 (es) 2006-10-16 2007-10-16 Agente para la profilaxis o el tratamiento de alcoholismo o drogodependencia.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8207201B2 (es)
EP (1) EP2089030B1 (es)
JP (1) JP5089687B2 (es)
KR (1) KR101187509B1 (es)
CN (1) CN101600433B (es)
AT (1) ATE524180T1 (es)
AU (1) AU2007310209B2 (es)
BR (1) BRPI0717161A2 (es)
CA (1) CA2666630C (es)
DK (1) DK2089030T3 (es)
ES (1) ES2370276T3 (es)
MX (1) MX2009004012A (es)
PL (1) PL2089030T3 (es)
PT (1) PT2089030E (es)
RU (1) RU2419433C2 (es)
WO (1) WO2008050698A2 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201016675A (en) * 2008-09-16 2010-05-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Crystalline benzoimidazole compound and salt thereof
TWI582096B (zh) * 2011-12-06 2017-05-11 美國禮來大藥廠 用於酒精依賴及濫用處理之４',５'－二氫螺［哌啶－４,７'－噻吩并[２，３－c]哌喃］化合物
CN117642389A (zh) * 2021-07-14 2024-03-01 宜昌人福药业有限责任公司 一种哌啶衍生物及其药物组合物、制备方法和用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1679099A (en) 1998-01-19 1999-08-02 Pfizer Inc. 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidine compounds as orl1-receptor agonists
JP4056977B2 (ja) 2002-03-29 2008-03-05 田辺三菱製薬株式会社 睡眠障害治療薬
AR045939A1 (es) 2003-09-25 2005-11-16 Solvay Pharm Bv Derivados de bencimidazolona y quinazolinona como agonistas de los receptores orl 1 humanos
WO2006025267A1 (ja) * 2004-08-31 2006-03-09 Mitsubishi Pharma Corporation Per2タンパク質レベルの低下を作用機序とする睡眠障害治療薬
TW201016675A (en) * 2008-09-16 2010-05-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Crystalline benzoimidazole compound and salt thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090069336A (ko) 2009-06-30
CA2666630C (en) 2012-01-24
DK2089030T3 (da) 2011-12-05
KR101187509B1 (ko) 2012-10-02
BRPI0717161A2 (pt) 2013-10-15
US8207201B2 (en) 2012-06-26
PL2089030T3 (pl) 2012-02-29
MX2009004012A (es) 2009-04-27
US20100069382A1 (en) 2010-03-18
CN101600433B (zh) 2012-09-26
CN101600433A (zh) 2009-12-09
PT2089030E (pt) 2011-09-27
JP2010505746A (ja) 2010-02-25
EP2089030A2 (en) 2009-08-19
EP2089030B1 (en) 2011-09-14
RU2419433C2 (ru) 2011-05-27
AU2007310209B2 (en) 2011-11-17
ATE524180T1 (de) 2011-09-15
CA2666630A1 (en) 2008-05-02
RU2009118439A (ru) 2010-11-27
WO2008050698A3 (en) 2008-10-02
WO2008050698A2 (en) 2008-05-02
JP5089687B2 (ja) 2012-12-05
AU2007310209A1 (en) 2008-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Lindholm et al. The selective κ-opioid receptor agonist U50, 488H attenuates voluntary ethanol intake in the rat
Carroll et al. Pharmacological properties of JDTic: a novel κ-opioid receptor antagonist
ES2395268T3 (es) Noribogaína para el tratamiento del dolor y la drogadicción
Goodman et al. Mu opioid receptor antagonists: recent developments
Damaj et al. Antinociceptive and pharmacological effects of metanicotine, a selective nicotinic agonist
JP4571236B2 (ja) ミューオピオイド作用薬およびカッパ−２オピオイド作用薬のサブ鎮痛用量共同投与による鎮痛性相乗作用を惹起する鎮痛組成物およびその製造方法
Freitas et al. In vivo pharmacological interactions between a type II positive allosteric modulator of α7 nicotinic ACh receptors and nicotinic agonists in a murine tonic pain model
Suzuki et al. Effects of nor-binaltorphimine on the development of analgesic tolerance to and physical dependence on morphine
WO2007005716A2 (en) Methods of treatment and compositions for use thereof
Li et al. Melatonin enhances antinociceptive effects of δ-, but not μ-opioid agonist in mice
Shimoyama et al. Antinociceptive and respiratory effects of intrathecal H-Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (DALDA) and [Dmt1] DALDA
Leal et al. Ibogaine attenuation of morphine withdrawal in mice: role of glutamate N-methyl-D-aspartate receptors
KR20020081271A (ko) 물질 남용의 치료 방법
Raghav et al. Chronic co-administration of nalbuphine attenuates the development of opioid dependence
ES2370276T3 (es) Agente para la profilaxis o el tratamiento de alcoholismo o drogodependencia.
Levi et al. A review of chemical agents in the pharmacotherapy of addiction
Carroll et al. The Discovery and Development of the N‐Substituted trans‐3, 4‐Dimethyl‐4‐(3′‐hydroxyphenyl) piperidine Class of Pure Opioid Receptor Antagonists
EP0514023B1 (en) Use of glycine/NMDA receptor ligands for the manufacture of a medicament for the treatment of drug dependence and withdrawal
WO2006049312A1 (ja) 神経因性疼痛治療剤
Mhatre et al. μ1-opioid antagonist naloxonazine alters ethanol discrimination and consumption
Maldonado et al. Inhibition of morphine withdrawal by the association of RB 101, an inhibitor of enkephalin catabolism, and the CCKB antagonist PD‐134,308
AU715645B2 (en) Method for treating pain
Holtman Jr et al. Antinociceptive effects and toxicity of morphine-6-O-sulfate sodium salt in rat models of pain
CN102695508A (zh) 阿片样受体拮抗剂用于胃肠道疾病的用途
Rukstalis et al. 6‐β‐Naltrexol reduces alcohol consumption in rats