ES2370517T3 - Una síntesis enantioselectiva de flavonas sustituidas con pirrolidinas. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación del compuesto (-)-trans-(1-metil-3-(2,4,6-trimetoxifenil) pirrolidin-2-il)-metanol representado por la Fórmula A; que comprende tratar el compuesto ácido (-)-trans-1-metil-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxílico de la siguiente Fórmula E; (en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto E), con un agente reductor en un disolvente.
Description
Una síntesis enantioselectiva de flavonas sustituidas con pirrolidinas
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente invención se refiere a una síntesis enantioselectiva de un intermedio usado en la síntesis del enantiómero (+)-trans de pirrolidinas sustituidas con flavonas, representadas por los compuestos de Fórmula 1 o sales de los mismos, que son inhibidores de cinasas dependientes de ciclina y pueden usarse para el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] Las cinasas dependientes de la ciclina (Cdk) son enzimas esenciales para el control de la evolución del ciclo celular. Se considera que los inhibidores de cinasas dependientes de ciclina tienen utilidad terapéutica frente a una amplia variedad de enfermedades proliferativas, en especial el cáncer. En consecuencia, las CDK se han utilizado en el descubrimiento de fármacos y se han identificado y estudiado varios inhibidores de moléculas pequeñas de CDK. Se han descrito inhibidores de complejos de CDK/ciclina representados por la siguiente Fórmula general 1:
en la que Ar se define en la descripción detallada; en la solicitud de patente PCT Nº PCT/IB2006/052002, que se incorpora en este documento por referencia. Estos compuestos muestran buena selectividad y citotoxicidad frente a diversas líneas celulares proliferativas. Los nuevos compuestos descritos en la solicitud de patente ya mencionada, tienen dos centros quirales y por lo tanto pueden existir como cuatro enantiómeros, es decir, (+)-trans, (-)-trans, (+)-cis y (-)-cis. La quiralidad ha adquirido importancia creciente en la industria farmacéutica, que evidencia por el hecho de que más del 80% de los fármacos desarrollados hasta la fecha tienen propiedades quirales. Los diversos enantiómeros pueden desarrollar completamente efectos diferentes en el organismo, de tal manera que sólo una de dos o más formas enantioméricas administradas puede ser eficaz. En el caso de los compuestos de Fórmula 1, se ha observado que únicamente los enantiómeros (+)-trans tienen actividad mientras que los enantiómeros (-)-trans son inactivos. Un estudio exhaustivo, realizado por los presentes inventores, sobre la eficacia de los compuestos racémicos de Fórmula 1 y sus enantiómeros por separado, dio como resultado la solicitud de patente PCT Nº PCT/IB2006/052002 del solicitante. La administración del enantiómero (+)-trans activo de cualquiera de los compuestos representados por la Fórmula 1, prácticamente libres de sus otros isómeros, permitiría básicamente una reducción de la dosis del fármaco. Debido a la importancia de los enantiómeros (+)-trans de los compuestos representados por la Fórmula 1 como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina, existe la necesidad de desarrollar un proceso de síntesis económico y eficaz para su producción.
[0003] La Solicitud de Patente PCT Nº PCT/IB2006/052002 del solicitante describe un proceso para la preparación del enantiómero (+)-trans de una pirrolidina sustituida con una flavona representada por la siguiente Fórmula 1;
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en el que Ar se define en la descripción detallada.
[0004] El proceso según se describe en la Solicitud de Patente PCT Nº PCT/IB2006/052002, comprende la resolución de un compuesto intermedio y la conversión posterior del compuesto intermedio resuelto, para dar el compuesto representado por la Fórmula 1. Por ejemplo, la (+)-trans-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona se preparó por resolución de un intermedio, concretamente, el (±)-trans-[1-metil-3(2,4,6-trimetoxi-fenil)-pirrolidin-2-il]-metanol y la posterior conversión del isómero (-)-trans del intermediario a (+)trans-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona. La preparación del isómero ()-trans del intermedio comprende las etapas de tratar su racemato con un auxiliar quiral para obtener las correspondientes sales diasteroméricas (+)- y (-)-trans seguido de la separación de la sal diastereomérica deseada por cristalización, y tratarla con una base para obtener los enantiómeros (-)-trans deseados. Este método de resolución implica un procesamiento significativo y también el uso de agente de resolución que hace costoso al proceso. El reciclado parcial del agente de resolución es factible pero tal reciclado es costoso ya que requiere procesamiento adicional y también está asociado con la generación de desechos. El enantiómero no deseado no puede reciclarse y se desecha. El rendimiento teórico máximo del intermedio clave obtenido es solamente del 50% en la síntesis a escala de laboratorio, debido a la pérdida de la mitad del racemato. Este rendimiento puede reducirse adicionalmente debido a la necesidad de una pureza quiral elevada (>95% de exceso enantiomérico). Por lo tanto, existe la necesidad evidente de desarrollar una síntesis asimétrica alternativa que pueda proporcionar el enantiómero (+)-trans deseado de una manera eficiente y más específica.
[0005] La presente descripción proporciona un proceso para la preparación del enantiómero (+)-trans de los compuestos representados por la Fórmula 1, que es un proceso enantioselectivo. El proceso permite una síntesis eficaz a gran escala, superando las desventajas de la técnica de resolución convencional.
[0006] El documento WO2004/004632 describe un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula A a partir de (+/-)-trans-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-piperidina-3-ol. El proceso implica la conversión del grupo hidroxilo de dicho compuesto de partida en un buen grupo saliente en presencia de una base, seguido de contracción del anillo usando una base en un disolvente apropiado para obtener el compuesto racémico de fórmula A, que se resuelve adicionalmente usando un auxiliar quiral para obtener el compuesto de fórmula A.
[0007] También se describe un proceso para la preparación del compuesto de Fórmula A en NAIK et. al.: Tetrahedron, vol. 44, Nº 7, 1998, páginas 2081-2086. Naik et al describen que la contracción del anillo de 1-metil-4(2,4,6-trimetoxifenil)piperidin-3-il metanosulfona conduce a compuestos de Fórmula A.
[0008] La presente descripción proporciona un proceso para la síntesis enantioselectiva del enantiómero (+)-trans de un compuesto representado por la Fórmula 1;
en la que Ar se define en la descripción detallada.
40 E06766035 26-10-2011
[0009] El proceso de la presente invención también comprende la síntesis enantioselectiva de un compuesto de la siguiente Fórmula A; que es el precursor quiral del compuesto de Fórmula 1;
[0010] El proceso de la presente descripción proporciona una síntesis enantioselectiva de los enantiómeros (+)trans de los compuestos de Fórmula 1, que carece de las desventajas del proceso que se ha mencionado anteriormente.
[0011] El proceso tiene también otra ventaja más en cuanto a coste y tiempo ya que todos los intermedios en el proceso son cristalinos y no requieren purificación adicional.
[0012] La presente descripción se refiere a un proceso para la síntesis enantioselectiva del enantiómero (+)-trans de un compuesto representado por la Fórmula 1;
en la que Ar es fenilo, que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre: halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilenhidroxilo C1-C4, CONH2, CONR1R2, SO2NR1R2, cicloalquilo, NR1R2 y SR3; en la que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre: hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4 y arilo, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5 ó 6 miembros, que pueden contener opcionalmente al menos un heteroátomo adicional; y R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo y SR4, en el que R4 es alquilo C1-C4 o arilo.
[0013] Para el fin de la descripción, a continuación se enumeran definiciones de diversos términos usados para describir los compuestos de la presente descripción. Estas definiciones se aplican a los términos como se usan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que se definan de algún otro modo en casos específicos) individualmente
o como parte de un grupo más grande. No deben interpretarse en el sentido literal. Tampoco son definiciones generales y son pertinentes únicamente para esta solicitud.
[0014] El término "alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, que incluyen grupos alquilo de cadena lineal y grupos alquilo de cadena ramificada. además, a menos que se indique otra cosa, el término "alquilo" incluye grupos alquilo sin sustituir, así como grupos alquilo, que están sustituidos con uno o más sustituyentes diferentes. Ejemplos de residuos alquilo que contienen de 1 a 20 átomos de carbono son: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octadecilo y eicosilo, los nisómeros de todos estos residuos, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2metilpentilo, 3-metilpentilo, isohexilo, 2,3,4-trimetilhexilo, isodecilo, sec-butilo o t-butilo.
[0015] El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos mono o multicíclico no aromático con aproximadamente de 3 a 7 átomos de carbono que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes diferentes. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
[0016] El término "alcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene un radical oxígeno unido al mismo. Los grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, t-butoxi y similares.
5
[0017] El término "halógeno" se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo.
[0018] El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo.
10 [0019] El término "exceso enantiomérico" se refiere a una diferencia entre la cantidad de un enantiómero y la cantidad del otro enantiómero que está presente en la mezcla de productos. Así, por ejemplo, un exceso enantiomérico del 96% se refiere a una mezcla de productos que tiene el 98% de un enantiómero y el 2% del otro enantiómero.
15 [0020] Cuando la estereoquímica se representa en las estructuras, representa una configuración relativa en lugar de una configuración absoluta.
[0021] De acuerdo con la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación del compuesto (-)trans-(1-metil-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-il)metanol representado por la Fórmula A;
20 que comprende tratar el compuesto ácido (-)-trans-1-metil-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxílico de la siguiente Fórmula E;
(en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto E), con un agente reductor en un disolvente.
25 [0022] Preferentemente, el agente reductor es un hidruro, y en particular un hidruro seleccionado entre hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutil aluminio y borohidruro sódico.
[0023] Preferentemente, el disolvente usado es un éter y en particular el éter se selecciona entre tetrahidrofurano, 30 dioxano y éter dietílico.
[0024] En realizaciones preferidas, el compuesto E se preparó por un proceso que comprende las etapas de:
(a) realizar una adición estereospecífica de Michael del malonato de dimetilo al (E)-2-nitro-3-(2,4,6
35 trimetoxifenil)acrilato de metilo en un disolvente y en presencia de un complejo catalizador, una base y tamices moleculares, en la que el complejo catalizador comprende un ligando quiral de bis(oxazolina) y un complejo metálico, para obtener el (+)-3-nitro-2-(2,4,6-trimetoxifenil)propan-1,1,3-tricarboxilato de trimetilo representado por la siguiente Fórmula B; (en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto B);
(b) tratar el compuesto B, como se ha obtenido en la etapa (a), con un agente reductor en un disolvente para obtener (+)-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)-pirrolidin-2,4-dicarboxilato de dimetilo representado por la siguiente Fórmula C;
5
(en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto C);
(c) tratar el compuesto C con cloruro sódico en un disolvente y calentar la mezcla de reacción resultante a una temperatura en el intervalo de 120-170 ºC para obtener (+)-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxilato de
10 (en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto D);
(d) hacer reaccionar el compuesto D con un agente de metilación en un disolvente y una base seleccionada entre: un hidruro de metal alcalino y un carbonato de metal alcalino, seguido del sometimiento de la mezcla resultante de compuestos cis y trans a hidrólisis alcalina con un hidróxido de metal alcalino en un alcohol, y calentar la mezcla de
15 reacción resultante a una temperatura en el intervalo de 50-100 ºC para obtener el compuesto E en forma de un isómero trans individual.
[0025] De acuerdo con una realización de la invención, el proceso comprende adicionalmente las etapas de:
20 (i) tratar el compuesto A con anhídrido acético en presencia de un catalizador para obtener (-)-trans-3-(3-acetil-2hidroxi-4,6-dimetoxi-fenil)-1-metil-pirrolidin-2-il metil éster del ácido acético representado por la siguiente Fórmula F; (en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto F);
(ii) tratar el compuesto F con una solución acuosa de un álcali y aumentar la temperatura de la mezcla de reacción a
aproximadamente 50 ºC para obtener (-)-trans-1-[2-hidroxi-3-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4,6-dimetoxi-fenil)5 etanona representada por la siguiente Fórmula G;
(en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto G);
(iii) hacer reaccionar el compuesto G con un éster de fórmula ArCOOCH3 (en la que Ar es como se ha definido
anteriormente en presencia de una base y un disolvente adecuado en una atmósfera de nitrógeno seguido de 10 ciclación catalizada con ácido para dar el compuesto dimetoxi representado por la siguiente Fórmula 2;
(en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto 2);
(iv) someter el compuesto 2 a desmetilación calentándolo con un agente de desmetilación a una temperatura en el intervalo de 120-180 ºC para obtener el enantiómero (+)-trans deseado del compuesto representado por la Fórmula
15 1: en la que Ar es fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre: halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilenohidroxilo C1-C4, CONH2, CONR1R2, SO2NR1R2, cicloalquilo, NR1R2 y
5 SR3; en la que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre: hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4 y arilo, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo adicional; y R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo y SR4, en la que R4 es alquilo C1-C4 o arilo; y,
(v) opcionalmente, convertir el compuesto resultante de Fórmula 1 en una sal farmacéuticamente aceptable.
10 [0026] La presente descripción también describe un proceso para la síntesis enantioselectiva de (+)-trans-2-(2cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona, representada por la Fórmula 1A que se muestra a continuación, en la que en los compuestos de Fórmula general 1 del grupo Ar representa un fenilo sustituido con cloro;
(en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto 1A), cuyo proceso comprende:
(i) tratar el compuesto A con anhídrido acético en presencia de un catalizador para obtener (-)-trans-3-(3-acetil-2hidroxi-4,6-dimetoxi-fenil)-1-metil-pirrolidin-2-il metil éster del ácido acético representado por la siguiente Fórmula F;
20 (en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto F);
(ii) tratar el compuesto F con una solución acuosa de un álcali y aumentar la temperatura de la mezcla de reacción aproximadamente a 50 ºC para obtener (-)-trans-1-[2-hidroxi-3-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4,6-dimetoxifenil)-etanona, representada por la siguiente Fórmula G;
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(en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto G);
(iii) hacer reaccionar el compuesto G con 2-clorobenzoato de metilo en presencia de una base y un disolvente adecuado en una atmósfera de nitrógeno, seguido de ciclación catalizada con ácido para obtener (+)-trans-2-(2clorofenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona representada por la siguiente Fórmula 2A;
(en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto 2A);
- (iv)
- someter el compuesto 2A a desmetilación calentándolo con clorhidrato de piridina a una temperatura en el intervalo de 120-180 ºC para obtener el compuesto 1A; y
- (v)
- opcionalmente, convertir el compuesto 1A en su sal farmacéuticamente aceptable, tal como su sal clorhidrato, clorhidrato de (+)-trans-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona, por medios convencionales.
[0027] El compuesto (E)-2-nitro-3-(2,4,6-trimetoxifenil)acrilato de metilo usado en la etapa (a) puede prepararse mediante una reacción entre 2,4,6-trimetoxibenzaldehído y nitroacetato de metilo en presencia de acetato de amonio y sulfato de magnesio. El compuesto, 2,4,6-trimetoxibenzaldehído puede prepararse por métodos convencionales a partir de 2,4,6-trimetoxibenceno por reacción con cloruro de fosforilo y N,N-dimetilformamida. El compuesto nitroacetato de metilo puede prepararse a partir de nitrometano mediante los métodos convencionales, por ejemplo, calentando nitrometano con una base, por ejemplo, hidróxido potásico, a 160 ºC seguido de tratamiento a 15 ºC con ácido sulfúrico y metanol.
[0028] El complejo catalizador que se ha usado en la etapa (a) anterior comprende un ligando quiral de bis(oxazolina) y un complejo metálico. El uso de ligandos quirales de bis(oxazolina) en una síntesis asimétrica catalítica se ha indicado ampliamente (Ghosh, A. K.; Mathivanan, P.; Cappiello, J. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1-45). De acuerdo con la presente invención, el ligando quiral de bis(oxazolina) preferido es (3aS, 3a'S, 8aR, 8a'R)2,2'(ciclopropan-1,1-diil)bis(8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2d]oxazol) que puede prepararse por el método indicado en la publicación J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(44), 13097-13105. La reacción puede realizarse usando únicamente ligando quiral de bis(oxazolina) del 4 al 6% moles.
[0029] Los complejos metálicos adecuados para proporcionar el complejo catalizador incluyen trifluorometansulfonato de magnesio, perclorato de magnesio, trifluorometansulfonato de cobre, trifluorometansulfonato de cinc, trifluorometansulfonato de lantano, trifluorometansulfonato de níquel, bromuro de magnesio, bromuro de cobre, bromuro de cinc, bromuro de níquel, yoduro de magnesio, yoduro de cobre, yoduro de cinc, yoduro de níquel, acetilacetonato de magnesio, acetilacetonato de cobre, acetilacetonato de cinc y acetilacetonato de níquel. El complejo metálico preferido es trifluorometansulfonato de magnesio.
[0030] La base usada en la etapa (a) puede seleccionarse entre: trietilamina, diisopropilamina, 2,6-lutidina, Nmetilmorfolina, N-etilpiperidina, imidazol y 5,6-dimetilbenzimidazol. Preferentemente, se usa N-metilmorfolina como base.
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[0031] El agente reductor que se usa en la etapa (b) puede ser cloruro estannoso o níquel Raney. Cuando se usa cloruro estannoso como agente reductor, el compuesto C se obtiene en forma de un isómero individual. Cuando se usa níquel Raney como agente reductor, el compuesto C se obtiene en forma de una mezcla de isómeros, como se indica por la 1H RMN. Si se purifica una pequeña muestra de la mezcla de isómeros por cromatografía en columna para separar los isómeros, puede confirmarse que uno de los isómeros es idéntico al isómero individual obtenido usando cloruro estannoso como agente reductor. El disolvente usado en la etapa (b) es preferentemente un disolvente aprótico, tal como acetato de etilo, dioxano, N,N-dimetilformamida y tetrahidrofurano. Cuando la reducción se realiza con cloruro estannoso, el disolvente usado es preferentemente acetato de etilo, y cuando la reducción se realiza con níquel Raney, el disolvente usado se selecciona preferentemente entre tetrahidrofurano, dioxano y N,Ndimetilformamida.
[0032] El disolvente usado en la etapa de descarboxilación (c) es preferentemente un disolvente aprótico polar, tal como N-metilpirrolidona y sulfóxido de dimetilo.
[0033] El agente de metilación usado en la etapa (d) puede ser yoduro de metilo o sulfato de dimetilo. El disolvente usado en la etapa (d) es preferentemente un disolvente aprótico polar que puede seleccionarse entre: N,Ndimetilformamida, tetrahidrofurano y dioxano. El carbonato de metal alcalino puede ser carbonato sódico o carbonato potásico. El hidruro de metal alcalino puede ser hidruro sódico. El hidróxido de metal alcalino puede ser hidróxido sódico o hidróxido potásico. El alcohol que se usa es preferentemente un alcohol acíclico. Más preferentemente, el alcohol se selecciona entre: etanol, metanol e isopropanol.
[0034] El agente reductor usado de acuerdo con la invención para tratar el compuesto E es preferentemente un hidruro, más preferentemente un hidruro seleccionado entre: hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilo y aluminio y borohidruro sódico. El disolvente usado en la etapa de reducción es preferentemente un éter. Más preferentemente, el disolvente se selecciona entre: tetrahidrofurano, dioxano y éter dietílico.
[0035] En el proceso para la preparación de los compuestos de Fórmula 1 a partir de compuestos intermedios de Fórmula A, el catalizador usado en la etapa (i) puede seleccionarse entre un ácido de Lewis y ácido polifosfórico. El catalizador de ácido de Lewis puede seleccionarse entre cloruro de cinc, cloruro de aluminio, trifluoruro de boro y tribromuro de boro. El catalizador de ácido de Lewis más preferido es trifluoruro de boro.
[0036] El álcali usado en la etapa (ii) puede ser hidróxido sódico o hidróxido potásico.
[0037] La base usada en la etapa (iii) puede seleccionarse entre: hidruro sódico, n-butil litio, hexametildisilazida de litio y diisopropilamida de litio. La base usada es preferentemente hidruro sódico. El disolvente usado en la etapa (iii) puede seleccionarse entre: tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida y dioxano. El disolvente usado es preferentemente N,N-dimetilformamida.
[0038] El agente de desmetilación que se usa en la etapa (iv) puede seleccionarse entre clorhidrato de piridina, tribromuro de boro, eterato de trifluoruro de boro y tricloruro de aluminio. El agente desmetilante preferido es clorhidrato de piridina.
[0039] Por lo tanto, de acuerdo con el proceso de la presente invención, el compuesto de Fórmula A se obtiene con una pureza quiral de más del 97% de e.e. (exceso enantiomérico) dando lugar a los compuestos de Fórmula 1 con una pureza quiral mayor del 99% de e.e.
[0040] Los compuestos de Fórmula 1 obtenidos mediante el nuevo proceso de la presente descripción pueden convertirse opcionalmente en sus sales farmacéutica o toxicológicamente aceptables correspondientes, en particular en sus sales farmacéuticamente utilizables.
[0041] Los compuestos de Fórmula 1 que tienen uno o más grupos básicos, es decir, grupos que pueden protonarse, pueden usarse en la invención a forma de sus sales de adición con ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen: ácido bórico, ácido perclórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico y otros ácidos inorgánicos conocidos para el experto en la técnica. Los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen: ácido acético, ácido glucónico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido pamoico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido fenilacético, ácido glutámico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido sulfanílico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido fumárico, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido etandisulfónico, ácido oxálico, ácido isetiónico, ácido cetoglutárico, ácido bencenosulfónico, ácido glicerofosfórico y otros ácidos orgánicos conocidos para el experto en la técnica. Los compuestos de Fórmula 1, que contienen grupos ácidos pueden usarse, por ejemplo, en forma de sales de metales alcalinos tales como sales de Li, Na y K. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto objeto, que contiene restos básicos y ácidos, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales se preparan poniendo en contacto la base o el ácido libres con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido o la base inorgánicos u orgánicos que forman las sales, en un disolvente
o dispersante adecuado o por intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, acetato de etilo, éter, alcoholes, acetona, tetrahidrofurano, dioxano o mezclas de estos disolventes.
[0042] Ha de apreciarse que las modificaciones en las condiciones de reacción que no afecten a la quiralidad de 5 las diversas realizaciones de la invención se incluyen en la invención descrita en este documento. Por consiguiente, los siguientes ejemplos pretenden ilustrar pero no limitar la presente invención.
Ejemplos
10 Ejemplo 1:
(E)-2-Nitro-3-(2,4,6-trimetoxifenil)acrilato de metilo
[0043] Se disolvió 2,4,6-trimetoxibenzaldehído (20,75 g, 0,105 moles) en diclorometano (300 ml) y a esta solución
15 se le añadió sulfato de magnesio (15 g, 0,124 moles), acetato de amonio (10 g, 0,129 moles) y nitroacetato de metilo (12,60 g, 0,105 moles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al final de las dos horas, a la masa de reacción se le añadió agua (300 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron y concentraron a presión reducida para dar un sólido, que se cristalizó en metanol (100 ml).
20 Rendimiento: 22 g (66,82 %) 1H RMN (CDCl3): 8 8,37 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s, 6H). MS (ES+): 298 (M+1)
25 Ejemplo 2:
(+)-3-nitro-2-(2,4,6-trimetoxifenil)propan-1,1,3-tricarboxilato de trimetilo
[0044] En un matraz de fondo redondo de dos bocas, de 500 ml, mantenido en una atmósfera de nitrógeno se
30 añadieron cloroformo (10 ml), triflato de magnesio (0,161 g, 0,5 mmoles) y agua (0,036 ml, 2,0 mmoles). A esta solución agitada se le añadió (3aS, 3a'S, 8aR, 8a'R)-2,2'(ciclopropan-1,1-diil)bis(8,8a-dihidro-3aH-inden[1,2d]oxazol) (bis(oxazolina)) (0,196 g, 0,55 mmoles) y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 1 hora. Al final de 1 hora, se añadieron cloroformo (30 ml) y tamices moleculares (2 g) y la mezcla se agitó durante 90 minutos más. Se añadieron (E)-2-nitro-3-(2,4,6-trimetoxifenil)acrilato de metilo (3,1 g, 0,01 moles), malonato de dimetilo (1,92 g, 0,014
35 moles) y N-metilmorfolina (0,06 g, 0,6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas seguido de calentamiento a 40 ºC durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió éter de petróleo (15 ml), se agitó durante 10 minutos y la mezcla se filtró. Los tamices moleculares se lavaron con metil-t-butil éter y la fase orgánica combinada se lavó con ácido fosfórico al 5% (10 ml) y salmuera (15 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida y se obtuvo un aceite. El aceite se disolvió en metanol (10 ml), se enfrió y se filtró para dar un sólido de
40 color blanco cristalino.
Rendimiento: 2,9 g (67,82%)
1H RMN (CDCl3): 8 (6,05 (s a, 1H), 6,03 (s a, 1H), 6,0 (d, 1H, 12,0 Hz), 5,24 (dd, 1H, 9,0 Hz, 12,0 Hz), 4,26 (d, 1H,
9,0 Hz), 3,83 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,4 (s, 3H).
Ejemplo 3:
(+)-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2,4-dicarboxilato de dimetilo 50
Método 1
[0045] Se disolvió (+)-3-nitro-2-(2,4,6-trimetoxifenil)propan-1,1,3-tricarboxilato de trimetilo (7,8 g, 0,018 moles) en acetato de etilo (100 ml). A esta solución se le añadió en porciones cloruro estannoso dihidrato (25 g, 0,118 moles)
55 durante un periodo de 10 minutos en agitación. La mezcla de reacción se calentó a 55 ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 10 ºC, se basificó con una solución al 10% de hidróxido sódico a pH de 9, se filtró a través de un lecho corto de celite y el lecho corto se lavó con acetato de etilo (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron en sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
60 Rendimiento: 4,5 g (67,44 %) 1H RMN (CDCl3): 8 6,06 (s a, 2H), 6,00 (s a, 1H), 4,98 (dd, 1H), 4,59 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 9H), 3,35 (s, 3H). MS (ES+): 368 (M+1)
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Método 2
[0046] A un reactor a presión de 1 l, se le añadieron tetrahidrofurano (100 ml) y níquel Raney (20 g) seguido de la
adición de una solución de (+)-3-nitro-2-(2,4,6-trimetoxifenil)propan-1,1,3-tricarboxilato de trimetilo (32 g, 0,074
moles) en tetrahidrofurano (300 ml) . En agitación, el reactor se purgó tres veces con nitrógeno seguido de
hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a una presión de hidrógeno de 5,52 bar (80 psi). Al
final de la reacción, se retiró por filtración el níquel Raney y se lavó con tetrahidrofurano (150 ml) en una atmósfera
de nitrógeno. La fase orgánica se concentró a presión reducida para producir un sólido de color blanco. La 1H RMN
reveló la presencia de una mezcla de isómeros. La mezcla de isómeros cis y trans se obtuvo con un rendimiento de
25 g (91,32 %). Se purificó una pequeña porción de la mezcla de reacción por cromatografía en columna usando
metanol al 5% en cloroformo como agente de elución para separar los isómeros y se observó que uno de los
isómeros separados era idéntico al isómero obtenido por reducción usando cloruro estannoso, confirmado por 1H
RMN, espectrometría de masas y HPLC.
1H RMN (CDCl3): 8 6,06 (s a, 2H), 6,00 (s a, 1H), 4,98 (dd, 1H), 4,59 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 9H),
3,35 (s, 3H).
MS (ES+): 368 (M+1)
Ejemplo 4:
(+)-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo
[0047] Se disolvió (+)-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2,4-dicarboxilato de dimetilo (4,0 g, 0,0109 moles) en
N-metilpirrolidona (15 ml). Se añadieron cloruro sódico (0,631 g, 0,0109 moles) y agua (0,196 ml, 0,0109 moles) y la
mezcla de reacción se calentó a 170 ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo (50 g) y el sólido
se filtró y se secó.
Rendimiento: 1,5 g (44,5 %)
El producto era una mezcla de isómeros cis y trans como se observa en la 1H RMN. La mezcla de los isómeros se
usó sin separación por una reacción adicional. Se purificó una pequeña cantidad de la mezcla por cromatografía en
columna (metanol al 5% en cloroformo) para la caracterización espectroscópica de los isómeros cis y trans.
(+)-cis-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo
1H RMN (CDCl3): 8 6,08 (s, 2H), 5,89 (s a, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,48 (d, 1H, 9,6 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,34 (s,
3H), 2,74 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H) .
MS (ES+): 310 (M+1)
(+)-trans-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo
1H RMN (CDCl3): 8 6,15 (s, 2H), 5,87 (s a, 1H), 4,42 (d, 1H, 7,5 Hz), 4,26 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 3,68 (s,
3H), 2,76 (dd, 1H), 2,53 (dd, 1H).
MS (ES+): 310 (M+1)
Ejemplo 5:
(+)-1-metil-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo
[0048] Se disolvió (+)-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo (1,7 g, 0,0055 moles) en N,Ndimetilformamida (15 ml) y la solución se enfrió a 0 ºC. Se añadió en porciones hidruro sódico (0,134 g, 0,0056
mmoles) durante un periodo de 10 minutos y se mantuvo en agitación 20 minutos más a 0 ºC. Se añadió gota a gota
yoduro de metilo (0,514 ml, 0,0082 moles) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla de reacción se vertió lentamente sobre una mezcla de hielo triturado (20 g) y una solución 1:1 de ácido
clorhídrico (5 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se concentró a presión reducida para producir un aceite. El aceite se trituró con éter de petróleo y el
sólido resultante se filtró.
Rendimiento: 1,7 g (96,04 %)
El producto era una mezcla de isómeros cis y trans como se observó en la 1H RMN. La mezcla de los isómeros se
usó sin separación para una reacción adicional. Se purificó una pequeña cantidad de la mezcla por cromatografía en
columna (metanol al 5% en cloroformo) para la caracterización espectroscópica de los isómeros cis y trans.
(+)-cis-1-metil-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo
1H RMN (CDCl3): 8 6,07 (s, 2H), 4,44 (dd, 1H), 4,27 (d, 1H, 9,6 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,74 (s, 6H), 3,38 (s, 3H), 3,20 (dd,
1H), 2,90 (s, 3H), 2,45 (dd, 1H)
MS (ES+): 324 (M+1)
[0049] (+)-trans-1-metil-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo
1H RMN (CDCl3): 8 6,12 (s, 2H), 4,13 (d, 1H, 6,3 Hz), 4,05 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 2,88 (s,
3H), 2,64 (m, 2H).
MS (ES+): 324 (M+1)
Ejemplo 6:
5 Ácido (-)-trans-1-metil-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxílico
[0050] La mezcla de isómeros cis y trans de 1-metil-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo (1,6 g, 0,0049 moles) se disolvió en metanol (15 ml). A esta mezcla se le añadió una solución de hidróxido potásico (0,96 g, 0,017 moles) en agua (4 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 65 ºC durante 3 horas. Se retiró el metanol
10 a presión reducida, se añadieron 15 ml de agua y la mezcla se acidificó con una solución 1:1 de ácido clorhídrico a pH 2. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó.
Rendimiento: 0,94 g (61,44%)1H RMN (CDCl3): 8 6,13 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 2,93 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,62 (m, 1H). 15 MS (ES+); 310 (M+1) [a]D25: -37,83º (c = 0,518, Me OH)
Ejemplo 7:
20 (-)-trans-(1-metil-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-il)metanol
[0051] Se agitó hidruro de litio y aluminio (0,304 g, 0,008 moles) en tetrahidrofurano (40 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió en porciones ácido (-)-trans-1-metil-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxílico (1,0 g, 0,0032 moles) y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 50 ºC durante 90 minutos. La mezcla de
25 reacción se enfrió a 10 ºC y se diluyó con agua (2,5 ml) y una solución al 15% de hidróxido sódico (0,6 ml) en agitación. El sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo (10 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar un sólido de color blanco.
Rendimiento: 0,91 g (100%)
30 1H RMN (CDCl3): 8 6,16 (s, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,64 (s, 9H), 3,62 (dd, 1H), 3,43 (d, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,04 (m, 2H) MS (ES+): 282 (M+1) [a]D25: -20º (c = 0,2, MeOH)
Claims (19)
- REIVINDICACIONES1. Un proceso para la preparación del compuesto (-)-trans-(1-metil-3-(2,4,6-trimetoxifenil) pirrolidin-2-il)-metanolrepresentado por la Fórmula A;que comprende tratar el compuesto ácido (-)-trans-1-metil-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxílico de la siguiente Fórmula E;(en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto E), con un agente reductor en un disolvente. 10
-
- 2.
- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente reductor es un hidruro.
-
- 3.
- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el hidruro se selecciona entre hidruro de litio y aluminio,
hidruro de diisobutilo y aluminio y borohidruro sódico. 15 -
- 4.
- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el disolvente usado es un éter.
-
- 5.
- Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el éter se selecciona entre tetrahidrofurano, dioxano y
éter dietílico. 20 - 6. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto E se prepara:(a) realizando una adición de Michael estereoespecífica de malonato de dimetilo a (E)-2-nitro-3-(2,4,6trimetoxifenil)acrilato de metilo en un disolvente en presencia de un complejo catalizador, una base y tamices moleculares, en el que el complejo catalizador comprende un ligando quiral de bis(oxazolina) y un complejo25 metálico, para obtener (+)-3-nitro-2-(2,4,6-trimetoxifenil)propan-1,1,3-tricarboxilato de trimetilo representado por la siguiente Fórmula B;(en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto B);(b) tratando el compuesto B como se obtuvo en la etapa (a) con un agente reductor en un disolvente para obtener 30 (+)-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)-pirrolidin-2,4-dicarboxilato de dimetilo representado por la siguiente Fórmula C;40 E06766035 26-10-2011(en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto C);(c) tratando el compuesto C con cloruro sódico en un disolvente y calentando la mezcla de reacción resultante a una temperatura en el intervalo de 120 ºC a 170 ºC para obtener (+)-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxilato(en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto D); y(d) haciendo reaccionar el compuesto D con un agente de metilación en un disolvente y una base seleccionada entre: un hidruro de metal alcalino y un carbonato de metal alcalino, seguido del sometimiento de la mezcla resultante de compuestos cis y trans a hidrólisis alcalina con un hidróxido de metal alcalino en un alcohol, y calentando la mezcla de reacción resultante a una temperatura en el intervalo de 50 ºC a 100 ºC para obtener el compuesto E en forma de un isómero individual, el isómero trans.
-
- 7.
- El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el ligando quiral de bis(oxazolina) usado en la etapa (a) es (3aS, 3a'S, 8aR, 8a'R)-2,2'-(ciclopropan-1,1-diil)bis(8,8a-dihidro-3aH-inden[1,2d]oxazol).
-
- 8.
- El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el complejo metálico usado en la etapa (a) se selecciona entre: trifluorometansulfonato de magnesio, perclorato de magnesio, trifluorometansulfonato de cobre, trifluorometansulfonato de cinc, trifluorometansulfonato de lantano, trifluorometansulfonato de níquel, bromuro de magnesio, bromuro de cobre, bromuro de cinc, bromuro de níquel, yoduro de magnesio, yoduro de cobre, yoduro de cinc, yoduro de níquel, acetilacetonato de magnesio, acetilacetonato de cobre, acetilacetonato de cinc y acetilacetonato de níquel.
-
- 9.
- El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el complejo metálico es trifluorometansulfonato de magnesio.
-
- 10.
- El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que la base usada en la etapa (a) de la reivindicación 6 se selecciona entre: trietilamina, diisopropilamina, 2,6-lutidina, N-metilmorfolina, Netilpiperidina, imidazol y 5,6-dimetilbenzimidazol.
-
- 11.
- El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la base es N-metilmorfolina.
-
- 12.
- El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en el que en la etapa (b) de la reivindicación 6, el tratamiento del compuesto B con un agente reductor en un disolvente se realiza usando cloruro estannoso como agente reductor.
-
- 13.
- El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el disolvente es acetato de etilo.
-
- 14.
- El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en el que en la etapa (b) de la reivindicación 6, el tratamiento del compuesto B con un agente reductor en un disolvente se realiza usando níquel Raney como agente reductor.
-
- 15.
- El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el disolvente se selecciona entre: tetrahidrofurano, dioxano y N,N-dimetilformamida.
-
- 16.
- Un proceso como se ha indicado en la reivindicación 1 que comprende las etapas de:
(i) tratar el compuesto A con anhídrido acético en presencia de un catalizador para obtener (-)-trans-3-(3-acetil-2(en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto F);10 (ii) tratar el compuesto F con una solución acuosa de un álcali y aumentar la temperatura de la mezcla de reacción a aproximadamente 50 ºC para obtener (-)-trans-1-[2-hidroxi-3-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4,6-dimetoxi-fenil)etanona representada por la siguiente Fórmula G;(en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto G);15 (iii) hacer reaccionar el compuesto G con un éster de fórmula ArCOOCH3, en la que Ar es como se ha definido anteriormente en presencia de una base y un disolvente adecuado en una atmósfera de nitrógeno seguido de(en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto 2);20 (iv) someter el compuesto 2 a desmetilación calentándolo con un agente de desmetilación a una temperatura en el intervalo de 120-180 ºC para obtener el enantiómero (+)-trans deseado del compuesto representado por la Fórmula1: en la que Ar es fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre: halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilenohidroxilo C1-C4, CONH2, CONR1R2, SO2NR1R2, cicloalquilo, NR1R2 y5 SR3; en la que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre: hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4 y arilo, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo adicional; y R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo y SR4, en la que R4 es alquilo C1-C4 o arilo; y,(v) opcionalmente, convertir el compuesto resultante de Fórmula 1 en una sal farmacéuticamente aceptable. 10 - 17. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el catalizador en la etapa (i) se selecciona entre: ácido polifosfórico y un ácido de Lewis seleccionado entre: cloruro de cinc, cloruro de aluminio, trifluoruro de boro y tribromuro de boro.15 18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el álcali en la etapa (ii) se selecciona entre: hidróxido sódico e hidróxido potásico.
- 19. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la base en la etapa (iii) se selecciona entre: hidrurosódico, n-butil litio, hexametildisilazida de litio y diisopropilamida de litio, y el disolvente se selecciona entre: 20 tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida y dioxano.
- 20. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el agente de desmetilación de la etapa (iv) se selecciona entre clorhidrato de piridina, tribromuro de boro, eterato de trifluoruro de boro y tricloruro de aluminio.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
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| ES2370517T3 true ES2370517T3 (es) | 2011-12-19 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06766035T Active ES2370517T3 (es) | 2006-07-07 | 2006-07-07 | Una síntesis enantioselectiva de flavonas sustituidas con pirrolidinas. |
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-
2006
- 2006-07-07 ES ES06766035T patent/ES2370517T3/es active Active
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