ES2370529T3 - Derivados de benzamida y de pirilamida como agentes antibacterianos. - Google Patents

Abstract

El uso de un compuesto que es una benzamida o piridilamida sustituida de la fórmula (I) o una sal, hidrato, o solvato de los mismos, en la producción de un medicamento para su uso en el tratamiento de la infección bacteriana: En donde R representa hidrógeno o 1, 2 ó 3 substitutivos opcionales seleccionados de forma independiente de (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-Ce)alquinilo, (C1-C6)alcóxido, hidróxido, hidróxido(C1-C6)alquilo, mercapto, mercapto(C1- C6)alquilo, (C1-C6)alquiltio, halo, (C1-C3)alquilo total o parcialmente fluorinado, (C1-C3)alcóxido o (C1-C3)alquiltio, nitro, nitrilo, (-CN), oxo (=O), fenilo, fenóxido, heteroarilo monocíclico o heteroarilóxido con átomos de 5 ó 6 anillos, - COOR A , -COR A , -OCOR A , -SO2R A , -CONR A R B , -SO2NR A R B , -NR A R B , -OCONR A R B , -NR B COR A , -NR B COOR A , - NR B SO2OR A ó -NR A CONR A R B en donde R A y R B son, independientemente, hidrógeno o un grupo (C1-C6)alcilo o, en el caso en donde R A y R B estén enlazados al mismo átomo N, R A y R B tomados en su conjunto con dicho nitrógeno pueden formar un anillo amino cíclico, y donde el sustitutivos es fenilo, fenóxido o heteroarilo o heroarilóxido monocíclico con 5 ó 6 átomos, pudiendo ser su anilo fenilo o heteroarilo, en sí mismo, sustituido por cualquiera de los sustitutivos precedentes excepto fenilo, fenóxido, heteroarilo o heteroarilóxido; W es=C(R1)-ó=N-: R1, es hidrógeno y R2 es metilo, hidrógeno o fluorina; o R1 y R2 tomados en su conjunto son -CH2-, -CH2CH2-, -O-, ó, en cualquier orientación, -O-CH2-, OCH2CH2-; R3 es un radical de la fórmula -(Alk 1 )m-(Z)p-(Alk 2 )n-Q en donde m, p y n, son, independientemente, 0 ó 1, siempre que al menos uno de m, p y n sea 1, Z es -O-, -S-, -S(O)-. -S(O2)-. -NH-, -N(CH3)-. -N(CH2CH3)-, -C(=O)-, -O-, -(C=O)-, -C(=O)-O-, un radical monocíclico, carbocíclico o heterocíclico divalente opcionalmente sustituido que tenga átomos de 3 a 6 anillos; o un radical heterocíclico bicíclico divalente opcionalmente sustituido que tenga átomos de 5 a 10 anillos; Alq 1 y Alq 2 son radicales de C1-C6alquileno, C2-C6alquenileno o C2-C6alquinileno opcionalmente sustituidos, que pueden, opcionalmente, terminar con o ser interrumpidos por -O-, -S-, -S(O)-. -S(O2)-. -NH-, -N(CH3)-. -N(CH2CH3)- ; y Q es hidrógeno, halógeno, nitrilo (-CN), o hidróxilo o un radical monocíclico, carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido que tenga átomos de 3 a 7 anillos; o un radical heterocíclico bicíclico opcionalmente sustituido que tenga átomos de 5 a 10 anillos; y en las definiciones de 2 Alq 1 , Alq 2 y Q el término -sustituido- significa sustituido con hasta cuatro sustitutivos compatibles, cada uno de los cuales se selecciona de forma independiente de (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-Ce)alquinilo, (C1-C6)alcóxido, hidróxido, hidróxido(C1- C6)alquilo, mercapto, mercapto(C1-C6)alquilo, (C1-C6)alquiltio, halo, (C1-C3)alquilo total o parcialmente fluorinado, (C1-C3)alcóxido o (C1-C3)alquiltio, nitro, nitrilo, (-CN), oxo (=O), fenilo, fenóxido, heteroarilo monocíclico o hteroarilóxido con átomos de 5 ó 6 anillos, -COOR A , -COR A , -OCOR A , -SO2R, -CONR A R B , -SO2NR A R B , -NR A R B , - OCONR A R B , -NR B COR A , -NR B COOR A , -NR B SO2OR A ó -NR A CONR A R B en donde R A y R B son, independientemente, hidrógeno o un grupo (C1-C6)alquilo o, en el caso en donde R A y R B estén enlazados al mismo átomo N, R A y R B tomados en su conjunto con dicho nitrógeno pueden formar un anillo amino cíclico, y donde el sustitutivo es fenilo, fenóxido o heteroarilo o heteroarilóxido monocíclico con 5 ó 6 átomos, pudiendo ser su anilo fenilo o heteroarilo, en sí mismo, sustituido por cualquiera de los sustitutivos precedentes excepto fenilo, fenóxido, heteroarilo o heteroarilóxido.

Description

Derivados de benzamida y de piridilamida como agentes antibacterianos

R representa hidrógeno o 1, 2 ó 3 substitutivos opcionales seleccionados de forma independiente de (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-Ce)alquinilo, (C1-C6)alcóxido, hidróxido, hidróxido(C1-C6)alquilo, mercapto, mercapto(C1C6)alquilo, (C1-C6)alquiltio, halo, (C1-C3)alquilo total o parcialmente fluorinado, (C1-C3)alcóxido o (C1-C3)alquiltio, nitro, nitrilo, (-CN), oxo (=O), fenilo, fenóxido, heteroarilo monocíclico o heteroarilóxido con átomos de 5 ó 6 anillos, COORA, -CORA, -OCORA, -SO2RA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NRARB, -OCONRARB, -NRBCORA, -NRBCOORA, NRBSO2ORA ó -NRACONRARB en donde RA y RB son, independientemente, hidrógeno o un grupo (C1-C6)alcilo o, en el caso en donde RA y RB estén enlazados al mismo átomo N, RA y RB tomados en su conjunto con dicho nitrógeno pueden formar un anillo amino cíclico, y donde el sustitutivos es fenilo, fenóxido o heteroarilo o heroarilóxido monocíclico con 5 ó 6 átomos, pudiendo ser su anilo fenilo o heteroarilo, en sí mismo, sustituido por cualquiera de los sustitutivos precedentes excepto fenilo, fenóxido, heteroarilo o heteroarilóxido;

W es=C(R1)-ó=N-:

R, es hidrógeno y R2 es metilo, hidrógeno o fluorina; o R1 y R2 tomados en su conjunto son –CH2-, -CH2CH2-, -O-, ó, en cualquier orientación, -O-CH2-, OCH2CH2-;

R3 es un radical de la fórmula –(Alq1)m-(Z)p-(Alq2)n-Q en donde

m, p y n, son, independientemente, 0 ó 1, siempre que al menos uno de m, p y n sea 1,

Z es –O-, -S-, -S(O)-. –S(O2)-. –NH-, -N(CH3)-. –N(CH2CH3)-, -C(=O)-, -O-, -(C=O)-, -C(=O)-O-, un radical monocíclico, carbocíclico o heterocíclico divalente opcionalmente sustituido que tenga átomos de 3 a 6 anillos; o un radical heterocíclico bicíclico divalente opcionalmente sustituido que tenga átomos de 5 a 10 anillos;

Alq1 y Alq2 son radicales de C1-C6alquileno, C2-C6alquenileno o C2-C6alquinileno opcionalmente sustituidos, que pueden, opcionalmente, terminar con o ser interrumpidos por –O-, -S-, -S(O)-. –S(O2)-. –NH-, -N(CH3)-. –N(CH2CH3); y

Q es hidrógeno, halógeno, nitrilo (-CN), o hidróxilo o un radical monocíclico, carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido que tenga átomos de 3 a 7 anillos; o un radical heterocíclico bicíclico opcionalmente sustituido que tenga átomos de 5 a 10 anillos; y en las definiciones de 2 Alq1, Alq2 y Q el término “sustituido� significa sustituido con hasta cuatro sustitutivos compatibles, cada uno de los cuales se selecciona de forma independiente de (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-Ce)alquinilo, (C1-C6)alcóxido, hidróxido, hidróxido(C1C6)alquilo, mercapto, mercapto(C1-C6)alquilo, (C1-C6)alquiltio, halo, (C1-C3)alquilo total o parcialmente fluorinado, (C1-C3)alcóxido o (C1-C3)alquiltio, nitro, nitrilo, (-CN), oxo (=O), fenilo, fenóxido, heteroarilo monocíclico o heteroarilóxido con átomos de 5 ó 6 anillos, -COORA, -CORA, -OCORA, -SO2RA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NRARB, OCONRARB, -NRBCORA, -NRBCOORA, -NRBSO2ORA ó -NRACONRARB en donde RA y RB son, independientemente, hidrógeno o un grupo (C1-C6)alquilo o, en el caso en donde RA y RB estén enlazados al mismo átomo N, RA y RB tomados en su conjunto con dicho nitrógeno pueden formar un anillo amino cíclico, y donde el sustitutivos es fenilo, fenóxido o heteroarilo o heroarilóxido monocíclico con 5 ó 6 átomos, pudiendo ser su anilo fenilo o heteroarilo, en sí mismo, sustituido por cualquiera de los sustitutivos precedentes excepto fenilo, fenóxido, heteroarilo o heteroarilóxido;

Algunos miembros de la clase de compuestos definidos por fórmula (I) supra se consideran novedosos en su propio derecho, y la invención incluye todos los tales miembros novedosos de la clase.

Así, la invención también incluye compuestos novedosos que son benzamidas o piridilamidas sustituidas de fórmula (IC) y sales, hidratos o solvatos de las mismas:

Donde W es=C(R1)-ó=N-; R1, es hidrógeno y R2 es metilo, hidrógeno o fluorina; o R1 y R2 tomados en su conjunto son –CH2-, -CH2CH2-, -O-, ó, en cualquier orientación, -O-CH2-, OCH2CH2-; R4 y R5 son, de forma independiente, flúor o cloro, o uno de R4 y R5 es hidrógeno mientras que el otro es flúor o cloro; y R3 es un radical seleccionado de aquellas de las siguientes fórmulas A-H, en las que cualquier posición de anillo vacante es opcionalmente sustituida:

Donde Q es hidrógeno, halógeno, nitrilo o hidróxilo o un radical monocíclico, carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido que tenga átomos de 3 a 7 anillos; o un radical heterocíclico bicíclico opcionalmente sustituido que tenga átomos de 5 a 10 anillos; y en las definiciones de R3 y Q el término “opcionalmente sustituido� tiene el mismo significado que en las definiciones de Z, Alq1 y Q en relación con la fórmula (1).

15 La invención también incluye novedosos compuestos de pirirdilamida de la fórmula (ID) y sales, hidratos o solvatos de la misma:

En donde R2 es hidrógeno, metilo, o flúor; y R3 es como se define en relación con la fórmula (IC).

Terminología

Tal y como se usa aquí, el término “(Ca-Cb)alquilo�, en donde “a� y “b� son enteros, se refiere a un radical de alcilo de cadena recta o ramificada que tenga de “a� a “b� átomos de carbono. Así, cuando “a� sea 1 y “b� sea 6, por ejemplo, el término incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y nhexilo.

Tal y como se usa aquí, el término “radical de C1-C6alquileno divalente� , en donde “a� y “b� son enteros, se refiere a una cadena de hidrocarbono saturado que tiene de “a� a “b� átomos de carbono y dos valencias no satisfechas. El término incluye, por ejemplo, metileno, etileno, n-propileno y n-butileno.

Tal y como se usa aquí, el término “(Ca-Cb)alquenilo�, en donde “a� y “b� son enteros, se refiere a un grupo funcional de alcenilo de cadena recta o ramificada que tenga de “a� a “b� átomos de carbono que tengan al menos un enlace doble de estereoquímica de E ó Z donde sea posible. El término incluye, por ejemplo, vinilo, allilo, 1- y 2- butenilo y 2-metilo-2-propenilo.

Tal y como se usa aquí, el término “radical de C1-C6alquenileno divalente�, se refiere a una cadena de hidrocarbono saturado que tiene de “a� a “b� átomos de carbono, al menos un doble enlace, y dos valencias no satisfechas. El término incluye, por ejemplo, -CH=CH-(vinileno), -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH=CH, y – CH=CH-CH2-CH2-CH=CH-.

Tal y como se usa aquí, el término “Ca-Cbalquinilo�, en donde “a� y “b� son enteros, se refiere a una cadena de grupos de hidrocarbono de cadena recta o de cadena ramificada que tenga de “a� a “b� átomos de carbono y tenga, adicionalmente, al menos un triple enlace. Este término incluiría, por ejemplo, etilino, 1-propilino, 1- y 2-butinilo, 2metilo-2-propinilo, 2-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.

Tal y como se usa aquí, el término “radical de (C1-C6)alquinileno divalente� , en donde “a� y “b� son enteros, se refiere a una cadena de hidrocarbono divalente que tiene de “a� a “b� átomos de carbono y al menos un triple enlace. El término incluye, por ejemplo, -C=C-, - C- C-CH2-, y –CH2-C-CH-.

Tal y como se usa aquí, el término “cicloalcilo� se refiere a un radical monocíclico o carbocíclico saturado monocíclico puente que tiene entre 3-8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y biciclo[2.2.1]hept-1-ilo.

Tal y como se usa aquí, el término no cualificado “arilo�, se refiere a un radical aromático carbocíclico mono- o bicíclico. Ejemplos ilustrativos de tales radicales son el fenilo y el naftilo.

Tal y como se usa aquí, el término no cualificado “heteroarilo� se refiere a un radical aromático mono- o bi-cíclico que contea uno o más heteroaromas seleccionados de entre S, N y O, e incluye radicales que tengan dos anillos monocíclicos así, o un anillo monocíclioco así y un anillo arilo monocíclico, que están fusionados o directamente enlazados por un enlace covalente. Ejemplos ilustrativos de tales radicales son tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, benizimiadazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, tiazolopiridinilo, isotiazolilo, benzisotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, benzisoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirirmidinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo e indazolilo.

Tal y como se usa aquí, el término no cualificado “heterociclilo� o “heterocíclico� incluye “heteroarilo� como se definió supra, y, adicionalmente, significa un radical no aromático mono- o bi-cíclico que contenga uno o mas heteroaromas

seleccionados de entre S, N y O. Ejemplos ilustrativos de tales radicales son los grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tidiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolilo, morfolinilo, benzofuranilo, piranilo, isoxazolilo, benzimidazolilo, metilenedioxifenilo, etilenedioxifenilo, malimido y succinimido.

A menos que se indique de otra forma en el contexto en que tenga lugar, el término “sustituido�, en cuanto se aplica a cualquier grupo funcional aquí significa sustituido con hasta cuatro sustitutivos compatibles, cada uno de los cuales pueden ser, de forma independiente, por ejemplo, (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-Ce)alquinilo, (C1-C6)alcóxido, hidróxido, hidróxido(C1-C6)alquilo, mercapto, mercapto(C1-C6)alquilo, (C1-C6)alquiltio, halo, (C1-C3)alquilo total o parcialmente fluorinado, (C1-C3)alcóxido o (C1-C3)alquiltio, nitro, nitrilo, (-CN), oxo (=O), fenilo, fenóxido, heteroarilo monocíclico o heteroarilóxido con átomos de 5 ó 6 anillos, -COORA, -CORA, -OCORA, -SO2RA, -CONRARB, SO2NRARB, -NRARB, -OCONRARB, -NRBCORA, -NRBCOORA, -NRBSO2ORA ó -NRACONRARB en donde RA y RB son, independientemente, hidrógeno o un grupo (C1-C6)alquilo o, en el caso en donde RA y RB estén enlazados al mismo átomo N, RA y RB tomados en su conjunto con dicho nitrógeno pueden formar un anillo amino cíclico, y donde el sustitutivos es fenilo, fenóxido o heteroarilo o heroarilóxido monocíclico con 5 ó 6 átomos, pudiendo ser su anilo fenilo o heteroarilo, en sí mismo, sustituido por cualquiera de los sustitutivos precedentes excepto fenilo, fenóxido, heteroarilo o heteroarilóxido. Un “sustitutivo opcional� o “sustitutivo� puede ser uno de los grupos especificados supra.

Tal y como se usa aquí, el término “sal� incluye adición básica, adición ácida y sales cuaternarias. Los compuestos de la invención que son acídicos pueden formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, con bases tales como hidróxidos de metal alcalino, por ejemplo, hidróxidos de sodio y potasio; hidróxidos de metal terroso alcalino, por ejemplo, hidróxidos de calcio, bario y magnesio; con bases orgánicas, por ejemplo N-metilo-Dglucamina, tris(hidroximetil)amino-metano colino, L-arginina, L-lisina, piperidina de N-etilo, dibenzilamina y similares. Estos compuestos (I), que son básicos, pueden formar sales, incluyendo sales farmaceúticamente aceptables con ácidos inorgánicos, por ejemplo, con ácidos hidrohálicos, tales como ácidos hidroclóricos o hidrobrómicos, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico y similares, y con ácidos orgánicos, por ejemplo, con ácidos acéticos, tartáricos, succínicos, fumáricos, maleicos, málicos, salicílicos, cítricos, metanosulfónicos, p-toluenosulfónicos, benzoicos, benzenosulfónicos, glutámicos, lácticos y mandélicos y similares. Para una revisión de sales adecuadas, ver Handbook of Pharmaceutical Salts: properties, Selection, and Use, por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

El término “solvato� se usa aquí para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estoiquiométrica de una o más moléculas solventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término “hidrato� se emplea cuando dicho solvente es el agua.

Los compuestos de la invención que contienen uno o más centros quirales potenciales o fácticos, por razón de la presencia de átomos de carbono asimétricos, pueden existir como un número de enantiómeros o diastereoisómeros con estereoquímica R ó S en cada centro quiral. La invención incluye todos esos enantiómeros y diastereoisómeros y mezclas de los mismos.

Aspectos de la invención

Una subclase en particular de compuestos para uso antibacteriano, de acuerdo con la invención, consiste de los de la fórmula (IA)

Donde R4 y R5 son, de forma independiente, flúor o cloro, o uno de R4 y R5 es hidrógeno mientras que el otro es flúor

o cloro y R1, R2 y R3 son como se define en referencia a la fórmula (I) supra.

Otra subclase en particular de compuestos para uso antibacteriano, de acuerdo con la invención, consiste de los de 45 la fórmula (IB)

En una reducida suclase de compuestos para uso antibacteriano, de acuerdo con la invención, incluyendo los de la fórmula (IA) supra, R1 y R2 son hidrógeno; y en los compuestos de la fórmula (IB) supra R2 es hidrógeno. En el 5 radical R3, p puede ser 0, y m y/o n puede ser 1. Alternativamente, p puede ser 1, y Z puede ser un radical carbocíclico o heteroarilo opcionalmente sustituido que tenga de 3 a 6 átomos unidos en forma de anillo o un radical bicíclico, carbocíclico o heteroarilo opcionalmente sustituido que tenga de 5 a 10 átomos unidos en forma de anillo, que está enlazado a la parte –(Alc1)m-de R3 y a la parte –(Alc2)n-Q de R3 por medio de átomos de carbono o nitrógeno unidos en forma de anillo. Ejemplos de radicales divalentes Z en esta realización incluyen los

10 seleccionados de entre los siguientes, en cada orientación: En otra realización alternativa, p es 1, y Z es un radical carbocíclico o heterocíclico no aromático monocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 6 átomos unidos en forma de anillo o un carbocíclico o heterocíclico no aromático bicíclico opcionalmente sustituido que tiene de 5 a 10 átomos unidos en forma de anillo, que está enlazado a la parte –(Alc1)m- de R3 y a la parte –(Alc2)n-Q de R3 por medio de átomos de carbono o nitrógeno unidos en forma de anillo. Ejemplos de radicales Z, que son opcionalmente sustituidos, en esta realización incluyen los seleccionados de entre los siguientes, en cada orientación:

10 En los compuestos a los que se refiere la invención, y en cualquiera de las subclases o realizaciones de tales compuestos discutidos supra, Q puede ser hidrógeno. Sin embargo, Q puede ser también un radical seleccionado de entre cualquiera de los radicales Z divalentes específicamente identificados supra pero con una de las valencias no satisfechas de los mismos satisfechas con hidrógenos o un sustitutivo opcional.

En los compuestos a los que la invención se refiere, y cualquiera de las subclases o realizaciones de tales 15 compuestos discutidos supra n y/o m pueden ser 0.

En todos los compuestos y clases de compuestos a los que se refiere la invención, es usual que el radical R3 , cuando se extiende completamente, no exceda la longitud de una cadena de hidrocarbono saturado no ramificada de 14 átomos de carbono, esto es, no exceda de alrededor de 16 Angstroms.

En los compuesto a los que se refiere la invención, Alq1 y Alq2 , cuando están presentes, pueden ser, por ejemplo,

20 radicales de C1-C6alquileno, C2-C6alquenileno o C2-C6alquinileno de cadena recta opcionalmente sustituidos, que pueden, opcionalmente, terminar con o ser interrumpidos por –0-, -S-, -S(O)-. –S(O2)-. –NH-, -N(CH3)-. –N(CH2CH3)-C(=O)-, -O-(C=O)-, -C(=O)-O-.

Cualesquiera sustitutivos opcionales R y cualesquiera sustitutivos opcionales presentes en Alq1, Alq2, Z y Q pueden ser seleccionados de entre, por ejemplo, metilo, -OCH3, -CF3, -OCF3, etilo, ciclopropilo, oxo, hidróxilo, -F, -Cl, -Br,

25 ciano, acetilo, amino, metilamino, acetilamino, carbamato, -CONH2, nitro, -COOH y –CH2OH.

Compuestos de la fórmula (IC) per se, y sales, hidratos o solvatos de la misma constituyen un aspecto distinto de la invención:

Donde W es=C(R1)-ó=N-;

R1, es hidrógeno y R2 es metilo, hidrógeno o flúor; o R1 y R2 tomados en su conjunto son –CH2-, -CH2CH2-, -O-, ó, en cualquier orientación, -O-CH2-, OCH2CH2-;

R4 y R5 son, de forma independiente, flúor o cloro, o uno de R4 y R5 es hidrógeno mientras que el otro es flúor o cloro;

R3 es un radical seleccionado de aquellas de las siguientes fórmulas A-H, en las que cualquier posición vacante en el anillo es opcionalmente sustituida:

Donde Q se define en relación con la fórmula (I) supra, y en donde cualquier carbono no sustituido en el anillo es opcionalmente sustituido.

15 En los compuestos (IC) se prefiere actualmente que W sea =CH- y R2 sea hidrógeno.

En los compuestos (IC) el radical R3 puede ser hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido.

En un conjunto peculiar de compuestos (IC), R3 es quinolin-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5ilo, oxadiazol-3-ilo, oxadiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo o tiazolopiridin-2-ilo opcionalmente sustituidos.

20 Los sustitutivos opcionales que pueden estar presentes en R3 en el aspecto de la invención del compuesto per se incluyen metilo, -OCH3, -CF3, -OCF3, etilo, ciclopropilo, oxo, hidróxilo, -F, -Cl, -Br, ciano, acetilo, amino, metilamino, acetilamino, carbamato, -CONH2, nitro, -COOH y –CH2OH.

Compuestos de la fórmula (IC) per se, y sales, hidratos o solvatos de la misma también constituyen un aspecto distinto de la invención:

En donde R2 es hidrógeno, metilo, o flúor; y R3 es como se define en relación con la fórmula (IC).

Ejemplos específicos de compuestos con los que la invención se relaciona incluyen los de los ejemplos en este documento.

5 Hay múltiples estrategias sintéticas para la síntesis de los compuestos (I) con los que se relaciona la presente invención, pero todos se basan en la química conocida, conocida por el experto en química orgánica sintética. Así, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden ser sintetizados de acuerdo de acuerdo con procedimientos descritos en la literatura normalizada y son notoriamente conocidos para el experto en la materia. Fuentes literarias típicas son “Advanced Organic Chemistry�, cuarta Edición (Wiley), J. March, “Comprehensive Organic

10 Transformation�, segunda edición (Wiley), R.C. Larock, “Handbook of Heterocyclic Chemistry�, segunda edición (Pergamon), A.R. Katrizky), artículos de revista tales como los encontrados en “synthesis�, “Acc.Chem.Rev�, o fuentes primarias de literatura identificadas por búsqueda de literatura normalizada online o de fuentes secundarias tales como “Chemical Abstracts� o “Beilstein�.

Los compuestos (I) pueden ser preparados, por ejemplo, por introducción del radical –(Alc1)m-(Z)p –(Alc2)n-Q en el 15 grupo hidróxilo de un compuesto (II)

Se dan ulteriores detalles de las aproximaciones sintéticas y esquemas para la preparación del intermediario (II) en los ejemplos de este documento. Como se mencionó supra, los compuestos con los que se relaciona la invención son activos contra las bacterias, en cuanto inhiben el crecimiento bacteriano. Son, en consecuencia, de uso en el

20 tratamiento de infecciones bacterianas en animales humanos y no humanos, como por ejemplo, otros mamíferos, pájaros y pescado. Los compuestos incluyen aquellos que inhiben el crecimiento de organismos Gram-positivos como el Bacillus subtilis y el Staphylococcus aureus y algunos también muestran actividad contra ciertos organismos Gram-negativos.

Se comprenderá que el nivel concreto de dosis para cada paciente en particular dependerá de una variedad de

25 factores incluyendo la actividad del compuesto específico utilizado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, índice de excreción, combinación de sustancias y la severidad de la enfermedad en concreto sometida a terapia. Como se exige en la técnica farmacéutica, las dosis seguras y autorizadas serán determinadas por ensayo clínico, pero las dosis diarias pueden variar dentro de amplios márgenes y se ajustarán a las necesidades individuales en cada caso concreto. Sin embargo, generalmente, la

30 dosificación adoptada apra cada vía de administración cuando un compuesto se administra solamente a humanos adultos es de 0.00001 a 150 mg/kg de peso corporal. Tal dosis puede ser dada, por ejemplo, diariamente, de 1 a 5 veces. Para inyección intravenosa, una dosis diaria adecuada es de 0.0001 a 150 mg/kg de peso corporal. Una dosis diaria puede ser administrada como una dosis individual o de acuerdo con un esqueda de dosificación fraccionada.

Los compuestos con los que la invención se relaciona pueden ser preparados para su administración por cualquier vía consistente con sus propiedades farmacocinéticas, tales como soluciones o suspensiones orales, tópicas o parenterales estériles. Las composiciones administrables por vía oral pueden ser en forma de tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, rombos, preparaciones líquidas o en gel. Las tabletas y cápsulas para administración oral puede 5 ester en forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes enlazantes, por ejemplo, sirope, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilopirrolidona; rellenos, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbito o glicina; lubricante formador de tabletas, como por ejemplo, estearato de magnesio, talco, glicol de polietileno o sílice; desintegrantes, por ejemplo, almidón de patata, o agentes humidificadores aceptables como el sulfato de lauril de sodio. Las tabletas pueden estar revestiadas de 10 acuerdo con procedimientos notoriamente conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales puede tener la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas, soluciones, emulsiones, jarabes

o elíxires, o pueden ser presentados como un producto seco para su reconstitución con agua u otro portador adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe metilcelulosa, jarabe de glucosa, grasas comestibles hidrogenadas de

15 gelatina; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato sorbitano, o acacia; portadores no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteros oleaginosos como glicerina, glicol de propileno, o alcohol etílico; conservantes, como por ejemplo metil o propil phidroxibenzoato o ácido sórbico, y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.

Para aplicación tópica sobre la piel, la sustancia puede tomar la forma de una crema, loción o ungüento. Las

20 formulaciones de crema o ungüento que pueden ser utilizadas para la sustancia son fórmulas convencionales conocidas en el estado de la técnica, por ejemplo como las descritas en libros de texto normalizados de Farmacia, tales como la Farmacopea Británica.

Para aplicación tópica al ojo, la sustancia puede tomar la forma de una solución o una suspensión en un portador acuoso o no acuoso estéril adecuado. Pueden ser también incluidos aditivos, por ejemplo amortiguadores tales

25 como el metabisulfito de sodio o edeato de disodio; conservantes incluyendo agentes bactericidas y fungicidas comoe el acetato o nitrato de mercurio de fenilo, cloruro o clorhexidina de benzalconio, y agentes engrosadores como la hipromelosa.

El ingrediente activo puede ser también administrado de forma parenteral en un medio estéril, o bien en forma subcutánea o intravenosa, o intramuscular, o de forma intrasternal, o por técnicas de infusión, en forma de

30 suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles. Dependiendo del portador y de la concentración usada, la sustancia puede o bien estar suspendida o disuelta en el portador. De forma ventajosa, pueden estar disueltos en el portador ayudantes, como un anestésico local, agentes conservantes y amortiguadores.

En cuanto los compuestos con los cuales se relaciona la invención son activos antibacterialmente e inhiben el crecimiento bacteriano, son también de uso en el tratamiento de la contaminación bacteriana de un sustrato, tales

35 como instrumentos de hospital o superficies de trabajo. Con objeto de tratar un sustrato contaminado, los compuestos pueden ser aplicados a la zona de dicha contaminación en una cantidad suficiente como para inhibir el crecimiento bacteriano.

Los siguientes ejemplos ilustran la síntesis de compuestos con los que se relaciona la invención.

Procedimiento analítico

40 Los procedimientos analíticos usados para caracterizar compuestos incluían HPLC-MS y 1H NMR.

Condiciones HPLC-MS – Procedimiento 1

Fase móvil: A=Acetonitrilo

B= 10mM de acetato de amonio acuoso

gradiente:

Tiempo (minutos) % A %B

0.00

20 80

0.30

20 80

4.00

90 10

5.00

90 10

5.03

20 80

Tiempo de ejecución:

7 minutos

Tiempo de flujo

: 1 ml/min

muestra

Volumen de inyección: variable dependiendo de la concentración de la

5

Temperatura de columna: 40º C

Columna:

50 x 4.6 mm. Gemini C18; 5 Qm

Detector PDA:

220, 240, y 254 nm analizados

Condiciones HPLC-MS – Procedimiento 2

Fase móvil: A=Acetonitrilo B= 10mM de acetato de amonio acuoso

gradiente:

Tiempo (minutos) % A %B

0.00

20 80

0.30

20 80

24.00

90 10

28.00

90 10

28.03

20 80

Tiempo de ejecución:

30 minutos

Tiempo de flujo

: 1 ml/min

15

muestra Volumen de inyección: variable dependiendo de la concentración de la

Temperatura de columna:

40º C

Columna:

50 x 4.6 mm. Gemini C18; 5 Qm

Detector PDA:

220, 240, y 254 nm analizados

20

Condiciones HPLC-MS – Procedimiento 3

Fase móvil: A=Acetonitrilo + 0.1 % ácido Trifluoroacético B= Agua + 0.1 % ácido Trifluoroacético

gradiente:

Tiempo (minutos) % A %B

0.0

0 100

1.8

95 5

2.1

95 5

2.3

0 100

2.4

0 100

Tiempo de ejecución: 2.4 minutos Tiempo de flujo : 1 ml/min Volumen de inyección: 3 Ql

5 Temperatura de columna: temperatura ambiente (20º C) Columna: 50 x 2.0mm. Hypersil C18 BDS; 5 Qm Detector UV: conjunto detector de longitud de onda variable a

215nm

10Condiciones HPLC-MS – Procedimiento 4

Fase móvil: A=Acetonitrilo + 0.1 % ácido Fórmico B= Agua + 0.1 % ácido Fórmico

gradiente:

Tiempo (minutos) % A %B

0.0

0 100

2.5

100 0

2.7

100 0

2.71

0 100

3.0

0 100

15

Tiempo de ejecución: 3.5 minutos

Tiempo de flujo

: 1 ml/min

Volumen de inyección:

3 Ql

Temperatura de columna:

temperatura ambiente (20º C)

Columna:

50 x 2.1mm. Atlantis dC18; 5 Qm

20

Detector UV: conjunto detector de longitud de onda variable a

215nm

Condiciones de Análisis HPLC-MS – Procedimiento 5 Condiciones de Análisis HPLC-MS – Procedimiento 6

Columna

Purospher® star c-18

Fase Móvil

ACN:0.1% ácido Fórmico (AF)

Modo de flujo

Tiempo%ACN

% AF

0.00

10.0 90.0

7.00

10.0 90.0

15.00

90.0 10.0

18.00

90.0 10.0

25.00

10.0 90.0

30.0

10.0 90.0

Flujo

1.00 ml/min

Máximo de UV

Variable

Temperatura de Columna

30º C

Volumen de Inyección

Variable

Columna

Discovery HSC-18 Columna 250x4.6, 5.0 Qm

Fase Móvil

A – Acetonitrilo B – 0.1 % ácido Fórmico

Modo de flujo

Tiempo

A B

0.0

5.0 95.0

4.0

5.0 95.0

8.0

95.0 5.0

16.0

950 5.0

18.0*

5 95.0

20.0

5.0 95.0

Flujo

1.00 ml/min

Máximo de UV

Variable

Temperatura de Columna

45 grados

Preparación de muestra

Metanol

Volumen de Inyección

Variable

Condiciones HPLC-MS – Procedimiento 8 Fase móvil: A=Acetonitrilo + 0.1 % ácido Fórmico B= Agua + 0.1 % ácido Fórmico

gradiente:

Tiempo (minutos) % A %B

0.0

10 90

7.0

10 90

15.0

90 10

18.0

90 10

25.0

10 90

30.0

10 90

Tiempo de ejecución: 30.0 minutos Tiempo de flujo : 1 ml/min Temperatura de columna: temperatura ambiente (25º C) Columna: 250 x 4.6mm. Xbridge dC18; 5 Qm 10 Detector UV: conjunto detector de longitud de onda variable a 215nm

Condiciones HPLC-MS – Procedimiento 9

Fase móvil: A=Acetonitrilo + 0.1 % ácido Fórmico B= Agua + 0.1 % ácido Fórmico

gradiente:

Tiempo (minutos) % A %B

0.0

10 90

7.0

10 90

15.0

90 10

18.0

90 10

25.0

10 90

30.0

10 90

Tiempo de ejecución: 30.0 minutos Tiempo de flujo : 1 ml/min Temperatura de columna: temperatura ambiente (25º C) Columna: 250 x 4.6mm. Purospher Star dC18; 5 Qm Detector UV: conjunto detector de longitud de onda variable a

262nm

NMR

Los espectros 1H NMR fueron consistentes con las estructuras requeridas.

Los puntos de fusión fueron medidos sobre un dispositivo Stuart Scientific SMP10 y no están corregidos.

Las producciones dadas no están optimizadas.

Procedimientos experimentales

Esquema 1: (a) SOCl2, tolueno, reflujo; (b) NH3 acuoso.

Procedimiento General para la conversión de un �cido Carboxílico en una Amida Carboxílica (Procedimiento

A). 3-Hidróxibenzenocarboxamida.

10 Fue suspendido ácido 3-Hidroxibenzoico (110.5 g, 0.8 mol, 1 equiv.) en tolueno (500 ml) y se añadió cloruro de tionilo (88.0 ml, 1.2 mol, 1.5 equiv.) lentamente, a temperatura ambiente. La solución fue calentada al reflujo, en donde se mantuvo durante 5 horas. Después de este tiempo, la reacción fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada al vacío. El residuo fue disuelto en tetrahidrofurano (300 ml) y enfriado en un baño de metanol helado. Se añadió lentamente solución de amoníaco acuoso concentrado (-300 ml), gota a gota, y la mezcla de reacción fue

15 calentada lentamente a temperatura ambiente en donde fue agitada durante 16 horas. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío y el sólido resultante fue suspendido en agua y filtrado. El sólido recolectado fue lavado con agua adicional (x3) y, entonces, secado al vacío para obtener 3-hidroxibenzamida como un sólido blancuzco (79.9 g,

72.8 %) mp 167-168ºC. HPLC-MS (procedimiento 1): ml z 136 [M-H]-. Rt= 1.21 min. 1H NMR (d6-DMSO) δ = 9.53 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.30-7.15 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1H).

20 Esquema 2: (a) RX, K2CO3, Nal, DMF, 60º C

Procedimiento General para la alquilación de fenoles usando Alquilo Halidos (Procedimiento B).

25 Ejemplo 1: 3-Nonilóxido-benzenocarboxamida

Se añadió K2CO3 (302 mg., 2.19 mmol, 1.5 equiv.) y Nal (43.5 mg, 0.29 mmol, 0.2 equiv.) a una solución de 3hidróxidobenzenocarboxamida (200 mg, 1.46 mmol, 1 equiv.) en DMF (3 ml). La suspensión fue agitada durante 5 minutos antes de que se introdujera cloruro de n-nonilo (0.32 ml, 1.61 mmol, 1.1 equiv): La mezcla resultante fue calentada a 60º C donde se matuvo durante 16 horas. Tras este período, la reacción fue enfriada a temperatura 5 ambiente y dividida entre EtOAc y agua. La fase orgánica fue separada, lavada con agua adicional (x 2), secada (MgSO4), filtrada y concentrada al vacío hasta revelar un sólido incoloro. En el caso de 3-n-noniloxibenzamida, este sólido incoloro fue agitado durante 5 minutos con MeOH (-0.5 ml) [Nota Bene: 3-n-noniloxibenzamida parcialmente soluble en MeOH] y, entonces, filtrado para revelar el compuesto deseado como un sólido incoloro (116 mg, 30%). HPLC-MS (procedimiento 3): ml z 264 [M+H]+, Rt=1.80 min. 1H NMR (d6-DMSO) δ = 7.95 (s, 1H), 7.44-7.31 (m, 4H),

10 7.06 (ddd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, J = 1 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.72 (quintet, J=6.5 Hz, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.34

1.26 (m, 10H), 0.86 (t, J=6.5 Hz, 3H).

Nota Bene 1: La etapa final de purificación era dependiente de la naturaleza del grupo R. Otros procedimientos de purificación usados en el transcurso de la síntesis de genoteca fueron:

1. Recristalización (por ejemplo, MeOH, EtOAc/hexano, CH3CH ordenados).

15 2. Cromatografía de columna de fase normal (gel de sílice)

3. HPLC preparatorio o TLC preparatorio.

Nota Bene 2: En el caso de compuestos destinados a ser solubles en agua, la fase acuosa fue concentrada al vacío y, entonces, lavada con MeOH. Las fracciones metanólicas fueron concentradas al vacío y el producto en bruto purificado por HPLC preparatorio.

20 Ejemplos 2 a 44 (Tabla A)

Los ejemplos 2 a 44 fueron sintetizados de acuedo con el procedimiento B, esquema 2

Ejemplo

2 3 4 5

Estructura

HPLC-MS: Procedimiento no., m/z, ion

Rt (min)

1.10 1.05 1.11 1.78

Ejemplo

36 37

Estructura

Rendimiento (%)

70 70

Mp (ºC)

100-101 98-99

HPLC-MS: procedimiento no., m/z, ion

Rt (min)

4.72 3.62

Tabla de nombres de compuestos de producto; Ejemplos 2-44:

Ejemplo

Nombre del compuesto

2

3-Propoxibenzenocarboxamida

3

3-lsopropoxibenzenocarboxamida

4

3-(Ciclopropilmetóxi)benzenocarboxamida

5

3-(Pentilóxi)benzenocarboxamida

6

3-(Alilóxi)benzenocarboxamida

7

3-Butoxibenzenocarboxamida

8

3-(Hexiloxi)benzenocarboxamida

9

3-(2-Metoxietoxi)benzenocarboxamida

10

3-(4-fenoxibutoxi)benzenocarboxamida

11

3-[(2-Metil-2-propenil)oxi]benzenocarboxamida

12

3-(7-Octeniloxi)benzenocarboxamida

13

3-(Isopentiloxi)benzenocarboxamida

14

3-[(4-Metilpentil)oxi]benzenocarboxamida

15

3-(5-Hexeniloxi)benzenocarboxamida

16

3-(2-Propoxietoxi)benzenocarboxamida

17

3-(6-Hepteniloxi)benzenocarboxamida

18

acetato 5-[3-(Aminocarbonil)fenoxi]pentilo

19

3-(Octiloxi)benzenocarboxamida

20

3-(4-Fenilbutoxi)benzenocarboxamida

21

3-[(5-Fenilpentil)oxi]benzenocarboxamida

22

3-[(5-Metilhexil)oxi]benzenocarboxamida

23

3-(2-Quinolinilmetoxi)benzenocarboxamida

24

3-(Heptiloxi)benzenocarboxamida

25

4-[3-(aminocarbonil)fenoxi]butanoato de etilo

26

4-[3-(aminocarbonil)fenoxi]butanoato de metilo

27

2-[3-(aminocarbonil)fenoxi]acetate de ciclohexilo

28

3-(2-Cicloheptiletoxi)benzenocarboxamida

29

3-[(3-Metilbenzil)oxi]benzenocarboxamida

30

3-[2-Buteniloxi]benzenocarboxamida

31

3-(2-Octiniloxi)benzenocarboxamida

32

3-(4-Noniniloxi)benzenocarboxamida

33

2-[3-(aminocarbonil)fenoxi]acetato de etilo

34

3-[(4-Fluorfenetil)oxi]benzenocarboxamida

35

3-[(4-Metoxifenetil)oxi]benzenocarboxamida

36

3-[(6-Fenilhexil)oxi]benzenocarboxamida

37

6-[3-(aminocarbonil)fenoxi]hexanoato de etilo

38

10-[3-(aminocarbonil)fenoxi]decanoato de metilo

39

3-[(2-Metilpentil)oxi]benzenocarboxamida

40

3-[(E)-3-Octeniloxi]benzenocarboxamida

41

2-[3-(aminocarbonil)fenoxi]acetato de butilo

42

3-(4-Hidroxibutoxi)benzenocarboxamida

43

4-[3-(aminocarbonil)fenoxi]butanoato de butilo

44

3-(4-Ciclohexilbutoxi)benzenocarboxamida

Esquema 3: (a) ROH, PPh3-PS, DIAD, Et3N, THF, r.t.

Procedimiento General para la Alquilación de Fenoles Utilizando Alcoholes por medio de reacción de Mitsunobu (Procedimiento C):

Se añadió diisopropilazodicarboxilato (0.47 ml, 2.4 mmol, 1.2 equiv.) a una suspensión de fosfina de trifenilo apoyada en polímero (1.4 g., 3 mmol, basado en una carga de 2.15 mmol/g [adquirido de Argonaut], 1.5 equiv.) engrosado en THF (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante 5 minutos antes de que fueran 10 añadidos 3-hidroxibenzamida (274 mg, 2 mmol, 1 equiv.), trietilamina (0.28 ml, 2 mmol, 1 equiv.) y cis-5-decenol (313 mg, 2 mmol, 1 equiv.). La suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas y, entonces, filtrada. La resina fue lavada con THF adicional (x 3) y, entonces, lo filtrado y lo lavado, combinados, fueron concentrados bajo presión reducida, para obtener el producto en bruto como un semi-sólido descolorido. Fue purificado por cromatografía de columna en sílice eluyéndose con EtOAc/hexano (20 % -40 % gradiente) para 15 obtener el compuesto deseado como un sólido blanco (390 mg., 71 %), mp 98-100ºC. HPLC-MS (procedimiento 1): ml z 276 [M+H]+, Rt=5.00 min. 1H NMR (CDCl3) δ = 7.35 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.18 (br, 2H), 5.41-5.32 (m, 2H), 3.98 (t J = 6.4 Hz, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.34

1.28 (m, 4H), 0.88 (t, J=7.0 Hz, 3H).

Nota Bene 1: En algunos casos, se uso dietilazodicarboxilato (0.38 ml, 2.4 mmol, 1.2 equiv.) en lugar de 20 diisopropilazodicarboxilato.

Nota Bene 2: En algunos casos, se utilizó fosfina de trifenilo no apoyado. En el caso de fenoles que contengan átomos de flúor, ningún producto podría ser detectado cuando se use fosfina de trifenilo apoyada en polímero y, así, las reacciones fueron llevadas a cabo con fosfina de trifenilo.

Ejemplo

46 47

Estructura

Rendimiento (%)

34 7.5

Mp (ºC)

94-96 93-94

HPLC-MS: procedimiento no., m/z, ion

Tiempo reacción (min)

4.73 4.78

Tabla de nombres de compuestos de producto; Ejemplos 46-61:

Ejemplo

Número de compuesto

46

3-(10-Undeciniloxi)benzenocarboxamida

47

3-[(Z)-2-Noneniloxi]benzenocarboxamida

48

3-(5-Deciniloxi)benzenocarboxamida

49

3-[(E)-2-Noneniloxi]benzenocarboxamida

50

3-(2-Noniniloxi)benzenocarboxamida

51

3-(3-Noniniloxi)benzenocarboxamida

52

3-[(Z)-5-Octeniloxi]benzenocarboxamida

53

3-[2-(Pentiloxi)etoxi]benzenocarboxamida

54

3-[2-(Hexiloxi)etoxi]benzenocarboxamida

55

3-{[(5E)-2,6,10-Trimetil-5,9-undecadienil]oxi} benzenocarboxamida

56

3-[(2E,6Z)-2,6-Nonadieniloxi]benzenocarboxamida

57

3-{3-[2-(tert-Butil)-5-(trifluorometil)-1,3-oxazol-4il]propoxi}benzenocarboxamida

58

3-[(E)-5-Deceniloxi]benzenocarboxamida

59

3-(3-Octiniloxi)benzenocarboxamida

60

3-[(3-Metilpentil)oxi]benzenocarboxamida

61

3-[(Z)-6-Noneniloxi]benzenocarboxamida

Esquema 4: (a) Br(CH2)6Br, K2CO3, CH3CH, 60ºC; (b) PPh3, CH3CN, reflujo; (c) (i) KHMDS, tolueno, 0ºC; (ii) RCHO, -78º C a r.t.; (d) H2, 10% Pd/C, MeOH, r.t.

3-[(6-Bromohexil)oxi]benzenocarboxamida.

(Procedimiento D) se añadió K2CO3 (1.38 g, 10 mmol, 1 equiv.) a una suspensión de 3-hidroxibenzamida (1.37 g, 10 mmol, 1 equiv.) en CH3CN (100 ml). La mezcla fue agitada durante 10 minutos a temperatura ambiente, antes de que se añadiera 1,6-dibromo-hexano (9.76 g, 40 mmol, 4 equiv.). La mezcla resultante fue agitada a 60º C durante 10 16 horas. Pasado este tiempo, la reacción fue enfriada a temperatura ambiente, algunos sólidos no disueltos fueron filtrados y el filtrado evaporado bajo presión reducida hasta la sequedad. EL residuo fue absorbido en EtOAc y agua. La fase orgánica fue separada y lavada consecutivamente con solución de K2CO3, agua y salmuera. Secada con MgSO4 y evaporada bajo presión reducida hasta un volumen pequeño. El sólido precipitado fue filtrado y lavado con EtOAc/pentano, para obtener el compuesto deseado como un sólido blanco (2.0 g, 67%), mp 115-117ºC. HPLC-MS

15 (procedimiento 1): m/z 300 [M]+, 302 [M+2H]+, Rt=4.08 min.

Bromuro de 6-[3-(Aminocarbonil)fenóxi]hexil(trifenil)fosfonio

Fue calentada una mezcla de 3-[(6-Bromohexil)oxi]benzenocarboxamida (2.10 g, 7 mmol, 1 equiv.) y trifennilfosfina (1.93 g, 7.35 mmol, 1.05 equiv.) en CH3CN (30 ml) al reflujo durante 72 horas. El solvente fue 20 evaporado bajo presión reducida y el residuo fue triturado con Et2O seco hasta que se solidificó. El sólido fue filtrado

y secado al vacío para obtener el compuesto deseado como un sólido blanco (4.0 g, 100%). HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 482 [M-Br]+, Rt = 3.65 min.

5 (Procedimiento E) se añadió una solución de potasio bis(trimetilsilil)amido (0.5 M; 7.1 ml, 3.55 mmol, 1.2 equiv.) en tolueno, lentamente, gota a gota, sobre un período de 15 minutos a 0º C bajo N2 a una suspensión agitada de bromuro de 6-[3-(amicarbonil)fenoxi]hexil (trifenil) fosfonio (2.0 g, 3.55 mmol, 1.2 equiv.) en tolueno anhidroso (28 ml). La solución de color naranja oscuro fue agitada durante otros 20 minutos a 0º C y enfriada a -78º C, momento en el que se añadió instantáneamente tiofeno-3-carboxaldehido, y la temperatura se dejó ascender de

10 78ºC a temperatura ambiente. La mezcla amarilla clara fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue sofocada con NH4Cl (20 ml) acuoso saturado y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue llevado a CH2Cl2 y H2O, la fase orgánica fue separada, lavada con salmuera y secada (Na2SO4). El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna en sílice eluyéndolo con EtOAc/hexano (10%-50% gradiente) para obtener el compuesto deseado como un sólido

15 blancuzco (300 mg, 35%), mp 71-73º C. Por análisis 1H NMR, consistió de una mezcla de Z:E (90:10). HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 316 [M+H]+, Rt = 4.62 min.

Se añadió 10 % Pd/C (30 mg) a una solución de ejemplo 62 3-{(Z)-7-(3-Tienil)-6

20 heptenil]oxi}benzenocarboxamida (260 mg, 0.82 mmol) en MeOH (8 ml). La mezcla fue agitada bajo H2 a temperatura ambiente durante 3 días. El catalizador fue eliminado por filtración a través de un tampón de Celita y el solvente fue evaporado bajo presión reducida, hasta alcanzar un pequeño volumen. El sólido precipitado fue filtrado y enjuagado con Et2O/pentano para obtener el compuesto deseado como un sólido blanco (130 mg, 48%), mp 97100º C. HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 318 [M+H]+, Rt = 4.87 min.

25 Ejemplo 64: 3-{[(Z)-7-(5-Cloro-2-furil)-6-heptenil]oxi}benzenocarboxamida

Sintetizado a partir del Bromuro de 6-[3-(Aminocarbonil)fenóxi]hexil(trifenil)fosfonio de acuerdo con el Procedimiento E. Producción 72 %, mp 53-56º C. Por análisis 1H NMR, consistió de una mezcla de Z:E (81:19).30 HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 334 [M+H]+, Rt = 4.80 min.

Esquema 5: (a) Br(CH2)6Br (n=5, 8) K2CO3, CH3CH, 60ºC; (b) acetílido de litio complejo de etilenodiamina [Lic=CH(H2NCH2CH2NH2)] DMSO, r.t.

3-[(7-Bromoheptil)oxi]benzenocarboxamida

Sintetizado de acuerdo con el procedimiento D. HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 314 [M]+, 316 [M+2H]+ , Rt = 4.37 min.

(Procedimiento F) un complejo de etilenodiamina de acetílido de litio (305 mg, 3.3 mmol, 1.1 equiv.) fue ubicado en un frasco de cuello triple, desgasificado, lavado con N2 y supendido en DMSO (2 ml). Se añadió una solución de 3[(7-Bromoheptil)oxi]benzenocarboxamida (943 mg, 3 mmol, 1 equiv.) en DMSO (2 ml), lentamente, gota a gota, a temperatura ambiente, bajo N2, a la suspensión agitada. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente

15 durante 16 horas. Después de ese tiempo, fue diluida con solución 1 N HCl y extraída con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados (Na2SO4) y evaporados hasta la sequedad bajo presión reducida. El producto en bruto fue purificado por cromatografía de columna en sílice eluyendo con EtOAc/hexano al 20 %, para obtenerse el compuesto deseado como un sólido blanco (100 mg, 13%), mp 82-83º C. HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 260 [M+H]+ , Rt = 4.26 min.

20 3-[(7-Bromodecil)oxi]benzenocarboxamida

Sintetizado de acuerdo con el procedimiento D. Producción 32%, mp 114-116ºC, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 356 [M]+, 358 [M+2H]+ , Rt = 5.15 min.

Sintetizado a partir de 3-[(7-Bromodecil)oxi]benzenocarboxamida

Esquema 6: (a) complejo de etilenodiamina de acetílido de litio [LiC=CH(H2NCH2CH2NH2)], DMSO, r.t., (b) ácido ptoluenosulfónico, EtOH, reflujo; (c) 3-hidroxibenzenocarboxamida, PPh3-PS, DIAD, Et3N, THF, r.t.

10-Undecin-1-ol

10 (1.0 g, 3.4 mmol, 1 equiv.) en DMSO (5 ml), lentamente, gota a gota, a temperatura ambiente, bajo N2, a una suspensión agitada de complejo de etilenodiamina de acetílido de litio (350 mg, 3.8 mmol, 1.1 equiv.) en DMSO (5 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 h y diluido con n-pentano (50 ml). La fase orgánica fue lavada con solución 1 N HCl (2x20 ml) y agua (2x20 ml), secada (Na2SO4) y evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida. El residuo (líquido incoloro, 570 mg, producción 70%) fue disuelto en 95 % EtOH

15 (20 ml) conjuntamente con ácido p-toluenosulfónico (150 mg) y la mezcla fue calentada al reflujo durante 2.5 horas. Después de ser enfriado, el disolvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna en sílice eluyendo con EtOAc/hexano (10%-30% de gradiente), para obtener el compuesto deseado como un aceite incoloro (240 mg, producción conjunta de 48%).

Sintetizado a partir de 3-hidroxibenzenocarboxamida y 10-undecin-1-ol de acuerdo con el Procedimiento C, esquema 3; mp 111-112ºC, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 274 [M+H]+ , Rt = 4.61 min.

Esquema 7: (a) SOCl2, tolueno, reflujo; (b) NH3 acuoso, (c) n-Non-Br, K2CO3, Nal, DMF, 60º C; (d) 10-undecinol, PPh3-PS, DIAD, Et3N, THF, r.t.

2-Cloro-5-hidroxibenzenocarboxamida

Sintetizado a partir de ácido 2-Cloro-5-hidroxibenzenocarboxílico, de acuerdo con el procedimiento A, esquema 1. Producción 28%, mp 159-161ºC, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 170 [M-H]- , Rt = 1.48 min.

10 Sintentizada a partir de 2-Cloro-5-hidroxibenzenocarboxamida de acuerdo con el Método B, esquema 2. Producción 80%, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 339 [M+H+CH3CH]+ , Rt = 5.29 min.

Sintetizado a partir de 2-Cloro-5-hidroxibenzenocarboxamida de acuerdo con el procedimiento C, esquema 3. 15 Producción 13%, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 322 [M+H]+ , Rt = 4.94 min.

Esquema 8: (a) BBr3, CH2Cl2, r.t.; (b) R1-Br, K2CO3, Nal, DMF, 60º C; (c) R2-OH, PPh3-PS, DIAD, Et3N, THF, r.t.

2-Flúor-5-hidroxibenzenocarboxamida

5 (Procedimiento H) se añadió lentamente, gota a gota, una solución de tribromuro de boro (1.0 M en CH2Cl2, 23.6 ml,

23.6 mmol, 2 equiv.) a una solución agitada de 2-Flúor-5-metoxibenzenocarboxamida (2.0 g, 11.8 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (60 ml), a temperatura ambiente, bajo N2. La mezcla reactiva fue agitada a termperatura ambiente durante 48 horas. El solvente fue eliminado bajo presión reducida, el residuo fue disuelto en agua (120 ml) y extraído con EtOAc (4x100 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (2x100 ml), secados (Na2SO4) y filtrados a

10 través de un tampón de gel de sílice. El filtrado fue evaporado hasta la sequedad bajo presión reducida, para obtener el compuesto deseado como un sólido gris (1.50 g, 82%).

Ejemplos 70-75 (Tabla C)

Los ejemplos 70-72 fueron sintetizados a partir de 2-Flúor-5-hidroxibenzenocarboxamida de acuerdo con el procedimiento B, esquema 2 y Ejemplos 73-75 fueron sintetizados a partir de 2-Flúor-5-hidroxibenzenocarboxamida 15 de acuerdo con el procedimiento C, esquema 3

Ejemplo

70 71

Estructura

Rendimiento (%)

- 40

Mp (ºC)

- 78-80

HPLC-MS: procedimiento no., m/z, ion

Rt (min)

2.42 5.69

Tabla de nombres de compuestos de producto; Ejemplos 70-75

Ejemplo

Nombre de compuesto

70

2-Flúor-5-(noniloxi)benzenocarboxamida

71

2-Flúor-5-(deciloxi)benzenocarboxamida

72

2-Flúor-5-(undeciloxi)benzenocarboxamida

73

2-Flúor-5-[(Z)-5-octeniloxilbenzenocarboxamida

74

2-Flúor-5-[(E)-2-noneni)oxi]benzenocarboxamida

75

2-Flúor-5-(10-undeciniloxi)benzenocarboxamida

Esquema 9: (a) SOCl2, tolueno, reflujo; (b) NH3 acuoso; (c) BBr3, CH2Cl2, r.t.; (d) n-Non-Br, K2CO3, Nal, DMF, 60º C

6-Cloro-2-flúor-3-metoxibenzenocarboxamida

Sintetizado a partir de ácido 6-Cloro-2-flúor-3-metoxibenzenocarboxílico, disponible en el mercado, de acuerdo con el Procedimiento A, esquema 1. Producción 85%, mp 154-156ºC, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 245 [M+H+CH3CN]+ , Tiempo de reacción = 2.37 min.

6-Cloro-2-flúor-3-hidroxibenzenocarboxamida

Sintetizado a partir de 6-Cloro-2-flúor-3-metoxibenzenocarboxamida de acuerdo con el Procedimiento H. Producción: 90%.

Sintetizado a partir de 6-Cloro-2-flúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de acuerdo con el Procedimiento B, esquema 2. Producción 73%, mp 75-77ºC, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 316 [M+H]+ , Rt = 5.27 min.

15 2-Cloro-6-flúor-3-hidroxibenzenocarboxamida

Sintetizado a partir de 2-Cloro-6-flúor-3-metoxibenzenocarboxamida, disponible en el mercado, de acuerdo con el procedimiento H. Producción: 78 %.

Sintetizado a partir de 2-Cloro-6-flúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de acuerdo con el Procedimiento B, esquema 2. Producción 30%, mp 66-68ºC, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 274 [M+H]+ , Rt = 2.78 min.

Sintetizado a partir de 2-Cloro-6-flúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de acuerdo con el Procedimiento B, esquema 2. Producción 15%, mp 64-66ºC, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 316 [M+H]+ , Rt = 5.13 min.

Esquema 11: (a) SOCl2, tolueno, reflujo; (b) NH3 acuoso; (c) BBr3, CH2Cl2, r.t. (d) n-Hex-Br, K2CO3, Nal, DMF, 60º C.

2,4,6-Trifluor-3-metoxibenzenocarboxamida

Sintetizado a partir de ácido 2,4,6-Trifluor-3-metoxibenzenocarboxílico disponible en el mercado, de acuerdo con el Procedimiento B, esquema 1. Producción 85%, mp 102ºC, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 206 [M+H]+ , Rt =

15 2.40 min.

2,4,6-Trifluor-3-hidroxibenzenocarboxamida

Sintetizado a partir de 2,4,6-Trifluor-3-metoxibenzenocarboxamida, de acuerdo con el Procedimiento H. Producción 100%, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 190 [M-H]-, Rt = 1.07 min.

Sintetizado a partir de 2,4,6-Trifluor-3-hidroxibenzenocarboxamida, de acuerdo con el Procedimiento B, esquema

2. Producción 54%, mp 89-90ºC, HPLC-MS: m/z 276 [M+H]+ , Rt = 4.36 min. Esquema 12:

2,4-Diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida.

10 Sintetizado a partir de 2,4-Diflúor-3-(hexiloxi)benzenocarboxamida, disponible en el mercado, de acuerdo con el Procedimiento H. Producción 98%, HPLC-MS (procemiento 1): m/z 172 [M-H]-, Rt = 1.03 min.

Sintetizado a partir de 2,4-Diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida, de acuerdo con el Procedimiento B, esquema 2. 15 Producción 51%, mp 86-87º C.

Esquema 13: (a) SOCl2, tolueno, reflujo; (b) NH3 acuoso; (c) BBr3, CH2Cl2, r.t. (d) R1-Br, K2CO3, Nal, DMF, 60º C. (e ) R2-OH, PPh3-PS, DIAD, Et3N, THF, r.t.

Ejemplo

81 82

Estructura

Rendimiento (%)

38 71

Mp (ºC)

93-95 76-78

HPLC-MS: procedimien to no., m/z, ion

Rt (min)

4.38 5.16

2,4-Diflúor-3-metoxibenzenocarboxamida.

Sintetizado a partir de ácido 2,4-Diflúor-3-metoxibenzenocarboxílico, disponible en el mercado, de acuerdo con el Procedimiento A, esquema 1. Producción 84%, mp 167-169º C, HPLC-MS (procemiento 1): m/z 188 [M+H]+ , Rt =

2.00 min.

2,6-Diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida.

Sintetizado a partir de 2,6-Diflúor-3-metoxibenzenocarboxamida de acuerdo con el Procedimiento H. Producción 10 78%. HPLC-MS (procemiento 1): m/z 172 [M-H]-, Rt = 1.25 min.

Ejemplos 81-87 (Tabla D)

Los ejemplos 81-83 fueron sintetizados a partir de 2,6-Diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de acuerdo con el procedimiento B, esquema 2. Los ejemplos 84-88 fueron sintetizados a partir de 2,6-Diflúor-3hidroxibenzenocarboxamida de acuerdo con el procedimiento C, esquema 3.

Tabla de nombres de compuestos de producto; Ejemplos 81-88:

Ejemplo

Nombre de compuesto

81

2,6-Diflúor-3-(hexiloxi)benzenocarboxamida

82

2,6-Diflúor-3-(noniloxi)benzenocarboxamida

83

Butilo 2-[3-(aminocarbonilo)-2,4-diflúorfenoxilacetato

84

2,6-Diflúor-3-[(E)-2-nonenitoxi]benzenocarboxamida

85

2,6-Diflúor-3-[2-(hexiloxi)etoxi]benzenocarboxamida

86

2,6-Diflúor-3-[(Z)-6-noneniloxi)benzenocarboxamida

Ejemplo

Nombre del compuesto

87

2,6-Diflúor-3-[(Z)-5-deceniloxi)benzenocarboxamida

88

2,6-Diflúor-3-(10-undeciniloxi)benzenocarboxamida

Esquema 14: reflujo;

2-[3-(aminocarbonilo)-2,4-diflúorfenoxi]acetato metilo.

Una mezcla de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida (1.2 g, 7 mmol, 1 equiv.), K2CO3 (2.87 g, 21 mmol, 3 equiv.) y metil bromoacetato (.69 ml, 7.35 mmol, 1.05 equiv.) en DMF (30 ml) fue agitada a temperature ambiente durante 18 h. La mezcla fue diluida con agua y extraída con EtOAc (4x80 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO4) y evaporados hasta la sequedad bajo presión reducida. El producto fue usado en bruto en

10 la siguiente fase. HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 246 [M+H]+, Rt = 2.08 min.

Acido 2-[3-(aminocarbonilo)-2,4-diflúorfenoxi]acético

Fue añadido 2-[3-(aminocarbonilo)-2,4-diflúorfenoxi]acetato metilo (7 mmol, 1 equiv.) a una solución de NaOH (1g, 25 mmol, 3.6 equiv.) en agua (20 ml) y alcohol isopropilo (5 ml). La mezcla fue agitada al reflujo durante 1.5 h,

15 diluida con agua (40 ml) y extraída con CH2Cl2 (40 ml). La fase acuosa fue acidificada a un pH 1 con solución conc. HCl. El sólido precipitado fue filtrado y secado al vacío para obtener el compuesto deseado (130 mg, 8%), mp 152153°C. HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 312 [M-H+2CH3CN]-, Rt = 0.91 min.

20 Se añadió n-Bromohexano (0.077 ml, 0.55 mmol, 1.05 equiv.) a una suspensión de ácido 2-[3-(aminocarbonil)-2,4diflúorfenoxi]acético (120 mg, 0.52 mmol, 1 equiv.) y K2CO3 (215 mg, 1.56 mmol, 3 equiv.) en DMF (3 ml) y la mezcla fue agitada a 70°C durante 1.5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue vertida en agua (25 ml) y el sólido precipitante fue filtrado y lavado con agua (2x20 ml). Después de secarse, el sólido en bruto fue triturado por agitación en hexano (10 ml), filtrado y lavado con hexano (3 x10 ml), para obtener el compuesto

25 deseado como un sólido blanco (99 mg, 60%), mp 108°C. HPLC-MS: m/z 316 [M+H]+, Tiempo de reacción = 4.09 min.

Esquema 15: (a) complejo de etilenodiamina de acetílido de litio [LiC=CH(H2NCH2CH2NH2)], DMSO, r.t., (b) ácido ptoluenosulfónico, EtOH, reflujo; (c) CICH2COCl, CH2Cl2, r.t. (d) K2CO3, Nal, DMF, 60º C

7-Octin-1-ol.

Sintetizado a partir de available 2-[(8-bromohexil)oxi]tetrahidro-2H-pirano disponible en el mercado, de acuerdo con el Procedimiento G. Producción global 55%, aceite incoloro.

7-Octinil 2-cloroacetato.

Se añadió cloruro de cloroacetilo (0.16 ml, 2.0 mmol, 1 equiv.) a una solución agitada de 7-Octin-1-ol (300 mg, 2.4 mmol, 1.2 equiv.) en CH2Cl2 (6 m-) a -5°C. La mezcla de reacción se dejó calendar a temperature ambiente, donde

10 fue agitada durante 4 h. El solvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna en sílice eluyéndolo con EtOAc/hexano (10%) para obtener el compuesto deseado como un líquido amarillo pálido (450 mg, 100%).

15 Sintetizado a partir de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de acuerdo con el Procedimiento B, esquema 2. Producción 13%, mp 130-132°C, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 340 [M+H]+, Tiempo de reacción = 3.93 min.

Esquema 16: (a) ZnEt2, CH2l2, tolueno, r.t.

Ejemplo 91: 3-[4-(2-Etilciclopropil)butoxi]benzenocarboxamida.

Se añadió a una solución del ejemplo 52 (500 mg, 2.02 mmol, 1 equiv.) in tolueno seco (1 ml), a temperatura

5 ambiente, bajo N2, una solución de zinc de dietilo (1.1 M en tolueno, 1.84 ml, 2.02 mmol, 1 equiv.). Se añadió Diiodometano (0.244 ml, 3.03 mmol, 1.5 equiv.), lentamente, gota a gota, y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla fue diluida con agua (40 ml) and extraída con CH2Cl2 (4x40 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO4) y los solventes fueron eliminados bajo presión reducida. Por HPLC-MS, the residuo en bruto consistía de material prima (80%) y producto deseado (20%). La

10 reacción fue repetida de la misma forma, in tolueno (15 ml) usando zinc de dietilo (1.1 M in tolueno, 6.1 ml, 6.6 mmol,

3.3 equiv.) and diiodometano (0.244 ml, 3.03 mmol, 1.5 equiv.). La mezcla de reacción fue agitada a 50°C durante 5 días, diluída con agua (80 ml) and extraída con CH2Cl2 (4x50 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO4) y los solventes fueron eliminados bajo presión reducida. El residuo fue triturado por agitado en pentano (15 ml) y el sólido precipitante fue filtrado y enjuagado con pentano para obtener 196 mg de un compuesto

15 blanco, mp 104-105°C. Por HPLC-MS, consistió de materia prima (65%) y del producto deseado (35%). HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 303 [M+H+CH3CN]+, Rt = 4.83 min.

Esquema 17: (a) Br(CH2)9OH, K2CO3, Nal, DMF, 60º C; (b) cloruro de toluenosulfonilo, Et3N, CH2Cl2, r.t.; (c) NaCN, H2O/EtOH, 75º C.

20 3-[(9-Hidroxinonil)oxi]benzenocarboxamida

Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B, esquema 2. Producción 75%, mp 118-120°C, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 280 [M+H]+, Tiempo de reacción = 3.50 min.

Se añadieron cloruro de toluenosulfonilo (410 mg, 2.15 mmol, 1.5 equiv.) and trietilamina (0.40 ml, 2.88 mmol, 2 equiv.) a una solución de 3-[(9-hidroxinonil)oxi]benzenocarboxamida (400 mg, 1.43 mmol, 1 equiv.) in CH2Cl2 (4

5 ml) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 6 días. Fue añadida una solución de NaHCO3 saturado (40 ml) y la mezcla fue extraída con CH2Cl2 (3x30 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO4) y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con CH3OH/CH2Cl2 (2%), para conseguir el compuesto deseado como un sólido banco (428 mg, 69%), mp 78-80°C. HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 434 [M+H]+, tiempo de reacción = 4.90 min.

10 Ejemplo 93: 3-[(9-Cianononil)oxi]benzenocarboxamida.

Se añadió cianuro de sodio (60 mg, 1.22 mmol, 1.3 equiv.) a una solución de 9-[3-(aminocarbonil)fenoxi]nonil 4

metilbenzenosulfonato (407 mg, 0.94 mmol, 1 equiv.) en agua (10 ml) y 95% EtOH (8 ml), y la mezcla de reacción fue agitada a 75°C durante 2 días. Después de enfriar a temperature ambiente, la mezcla fue diluida con agua (10

15 ml) y extraída con H2Cl2 (3x10 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO4) y el solvent fue eliminado bajo presión reducida. El residuo en bruto fue purificado por cromatografía de columna sobrer sílice eluyendo con EtOAc/hexano (50%), para obtener el compuesto deseado como un sólido blanco (57 mg, 21%), mp 96-97°C. HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 289 [M+H]+, Tiempo de reacción = 4.16 min.

Sintetizado a partir de 2-hidroxiisonicotinonitrilo, disponible en el mercado, de acuerdo con el Procedimiento B. Producción 30%, semi-sólido, HPLC-MS (procedimiento 2): m/z 245 [M+H+CH3CN]+ , tiempo de reacción=21.46 minutos. La reacción dio también, como subproducto, 1-nonil-2-oxo-1,2-dihidro-4-piridinocarbonitrilo, producción 39%, mp 46-48ºC, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 288 [M+H+CH3CN]+ , Tiempo de reacción = 4.94 min.

Se agitó a temperature ambiente durante 2.5 horas una solución de 2-(noniloxi)isonicotinonitrilo (250 mg, 1.0 mmol, 1 equiv.) y metóxido de sodio (10 mg, 10 mmol, 0.1 equiv) en CH3OH (10 ml) seco. Se añadió una solución de hidróxido de litio (24 mg, 1.0 mmol, 1 equiv.) en agua (1 ml) y la mezcla de reacción fue calentada al reflujo

10 durante 3.5 h. Tras enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla fue vertida en agua (40 ml). El sólido precipitante fue filtrado y secado al vacío a 50°C, para obtener el compuesto deseado como un sólido blanco (60 mg, 23%), mp 108-110°C. HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 265 [M+H]+, Tiempo de reacción = 5.08 min.

Esquema 19: (a) Br2, CCl4, (b) K2CO3, CH3CN, 60º C, 5 días, (c) conc. H2SO4, H2O, 40º C.

15 1,2-Dibromoheptano

Se añadió bromina (1.9 ml, 377.28 mmol, 1.05 equiv.), lentamente, gota a gota, a una solución de 1-hepteno (5 ml,

35.5 mmol, 1 equiv.) in CCl4 (7 ml) enfriada a -10°C, bajo N2. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente fue eliminado por evaporación bajo presión reducida. El residuo fue dividido

20 entre CH2Cl2 (200 ml) y 10% de solución de metabisulfato de sodio acuoso (200 ml). La fase organic fue separada, lavada con salmuera y secada (Na2SO4). Fue evaporada bajo presión reducida hasa la sequedad, para obtener el compuesto deseado como un aceite incoloro (8.94g, 98%).

3-Pentil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carbonitrilo y 2-pentil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carbonitrilo.

25 Se añadió 1,2-Dibromoheptano (5.11 g, 19.8 mmol, 1.1 equiv.) a una mezcla de dihidróxido de benzonitrilo (2.43 g, 18 mmol, 1 equiv.) y K2CO3 (12.4 g, 90 mmol, 5 equiv.) en CH3CN (100 ml). La mezcla de reacción fue calentada al reflujo durante 4 días. Después de enfriarse a temperature ambiente, el solvent fue eliminado bajo presión reducida; el residuo fue diluido con agua (200 ml) y extraído con EtOAc (3x150 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas (Na2SO4) y evaporadas bajo presión reducida hasta la sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con EtOAc/hexano (5%-10% de gradiente) para obtener el compuesto deseado como un aceite incoloro (390 mg, 9%); mezcla de dos regio-isómeros. HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 230 [M-H]-, Temperatura ambiente = 5.28 min.

Example 95: 3-Pentyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carboxamide and 2-pentyl-2,3-dihydro-1,4benzodioxine-6-carboxamide.

10 Una mezcla de los regio-isómeros 3-pentil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carbonitrilo y 2-pentil-2,3-dihidro-1,4-

benzodioxina-6-carbonitrilo (50 mg, 0.22 mmol) fue agitada vigorosamente en conc. H2SO4 (0.5 ml) y calentada hasta los 40°C. Se añadió agua (82 mg), gota a gota, y la mezcla fue agitada durante 45 min a 40°C. La mezcla fue enfriada a -5°C, y se añadió hielo (25 ml) rápidamente, con agitado vigoroso. La mezcla se agitó a temperature ambiente durante dos horas más. El sólido precipitante fue filtrado, lavado con agua y secado al vacío a 40°C. Fue

15 purificada sobre una plancha TLC de preparación (Analtech, 2mm, 20x20) eluyendo con metil-tert-butll-éter, para obtener el compuesto deseado como un sólido blanco (50 mg, 93%), HPLCMS (procedimiento 1): m/z 291 [M+H+CH3CN]+, Tiempo de reacción = 4.14 min.

Ejemplos 96-99, 101-116, 117, 119, 122, 124, 128-134, 137-139, 142, 144-154, 156-159 y 161-163 (Tabla E)

Los compuestos de los Ejemplos 96-99, 101-116, 117, 119, 122, 124, 128-134, 137-139, 142, 144-154, 156-159 y

20 161-163 fueron sintetizados de acuerdo con el procedimiento general siguiente: fueron añadidos 2,6-diflúor-3hidroxibenzamida (C) and carbonato de potasio (D) a una solución del reactivo (A) en DMF anhidroso. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente o 25°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (230-400P) usando etil acetato/hexano como el eluyente para obtener el compuesto de producto.

25 Tabla E

Ejemplo

96 97

Producto

2,6-Diflúor-3-(5-metil-quinolin-2-ilmetóxido)benzamida 2,6-Diflúor-3-(6-metil-quinolin-2ilmetóxido)-benzamida

Esquema de reacción

Reactivo (A)

2-Bromometil-5-metil-quinolina 2-Bromometil-6-metil-quinolina

Cantidades de A; B; C; D

Temperatura/Tiempo de agitado

Relación etil acetato/hexano

Producción

0.3 g, 43% de sólido blancuzco 0.039 g, 56% de sólido blancuzco

1H NMR (DMSO, 400 MHz, a menos que se indique de otra forma)

2.51 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.06 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), J=1.6Hz (acoplamientom), 7.31 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), J=5.2 Hz), 7.63 (d, 2H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o) 7.76 (s, 1H), 7.87 (s, 1H) 7.91 2.51 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.06 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), J=1.6Hz (acoplamiento-m), 7.31 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), J=5.2 Hz), 7.63 (d, 2H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o) 7.76 (s, 1H),

(d, 1H, J=8.8Hz (acoplamiento-o), 8.16 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o)

7.87 (s, 1H) 7.91 (d, 1H, J=8.8Hz (acoplamiento-o), 8.16 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o)

Número de Procedimiento HPLC, tiempo de reacción (minutos)

98

99

2,6-Diflúor-3-(7-metóxi-quinolin-2-ilmetóxido)-benzamida

3-[4-(2-Cloro-fenil)-tiazol-2-ilmetóxido]-2,6-diflúorbenzamida

2-Bromometil-7-metil-quinolina

2-Bromometil-4-(2-cloro-fenil)-tiazola

0.012 g, 9% de sólido blancuzco

0.80 g, 17% de sólido marrón amarillento

2.51 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 7.06 (m, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), J=1.2Hz (acoplamiento-m), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.39 (1H, J=2.0 Hz (acoplamiento-m), 7.51 (d, 1H J=8.4Hz (acoplamiento-o), 7.88 (d, 1H) 7.91 (ancho s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, (d, 1H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o)

5.59 (s, 2H), 7.13 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), J=2.0Hz (acoplamiento-m), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.85-7.86 (m, 1H), 7.89 ( ancho s, 1H), 8.17 (ancho s, 2H)

101

102

2,6-Diflúor-3-(3-flúor-benziloxi)-benzamida

3-(bifenilo-3-ilmetóxido]-2,6-diflúor-benzamida

1-Bromometil-3-flúor-benzeno

3-Bromometil-bifenilo

0.058 g, 18% de sólido blancuzco

0.15 g, 44% de sólido blancuzco

5.21 (s, 2H), 7.07 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), J=1.6 Hz (acoplamiento-m), 7.18 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), J=2.4 Hz (acoplamiento-m), 7.257.31 (m, 3H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.86 (ancho s, 1H) 8.14 (ancho s, 1H)

5.26 (s, 2H), 7.07 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.39 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.43-7.52 (m, 4H), 7.66 (t, 3H, J=8.0 Hz (acoplamiento-o), 7.74 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.13 (ancho s, 1H)

103

104

3-(7-Metilquinolin-2-ilmetoxi)-2,6-Diflúor-benzamida

2,6-diflúor-3-(7-cloro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-benzamida

Æ Etapa-1

Æ Etapa-1

2-Bromometil-7-metil-quinolina

2-Bromometil-7-cloro-benzotiazola

0.3 g, 43% de sólido blancuzco

0.02 g, 5% de sólido amarillo ligero

2.53 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.05 (t, 1H, J=8.8 Hz

5.73 (s, 2H), 7.12 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o),

(acoplamiento-o), 7.30 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamientoo), J=5.2 Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o) 7.59 (d, 1H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o), 7.80 (s, 1H) 7.89 (d, 2H, J=8.8Hz (acoplamiento-o), 8.16 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o)

J=1.2 Hz (acoplamiento-m),7.41 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o) J=5.2 Hz), 7.61 (dd, 2H, J=7.6 Hz (acoplamiento-o), 7.91 (ancho s, 1H), 8.04 (dd, 1H, J=7.2 Hz (acoplamiento-o), J=1.6 Hz (acoplamiento-m), 8.19 (ancho s, 1H)

105

106

3-[4-(7-Metoxifenil)tiazol-2-ilmetoxi]-2,6-Diflúorbenzamida

2,6-diflúor-3-(7-cloro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-benzamida

Æ Etapa-1

Æ Etapa-1

2-Bromometil-4-(4-metoxi-fenil)-tiazola

2-Bromometil-4-(4-cloro-fenil)-tiazola

0.048 g, 42% de sólido blanco

0.35 g, 58% de sólido blanco

3.80 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 7.01 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.12 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.88 (ancho s, 2H), 7.90 (s, 1H) 8.02 (s, 1H), 8.17 (s, 1H)

5.59 (s, 2H), 7.12 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), J=2.0 Hz (acoplamiento-m),7.41 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o) J=5.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o), 7.89 (ancho s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 8.17 (ancho s, 1H), 8.26 (s, 1H)

107

108

2,6-Diflúor-3-(3-triflúormetoxibenziloxi)benzamida

Estero metilo de ácido 3-(3-Carbamoilo-2,4-diflúorfenoximetil]-benzoico

Æ Etapa-1

Æ Etapa-1

1-Bromometil-3-triflúormetoxi-benzeno

Estero metilo ácido 3-Bromometil-benzoico

0.058 g, 18.4% de sólido blanco

0.055 g, 18.4% de sólido blanco

5.25 (s, 2H), 7.09 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), J=2.0 Hz (acoplamiento-m), 7.29 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), J=5.2 Hz (acoplamiento-m), 7.36 (t, 3H, J=8.0 Hz), 7.48 (t, 3H, J=8.0 Hz (acoplamiento-o), 7.56 (t, 3H, J=8.0 Hz (acoplamiento-o), 7.86 (ancho s, 1H), 8.14 (s, 1H)

3.87 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.08 (d, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.58 (t, 1H, J=7.6 Hz (acoplamiento-o), 7.73 (d, 1H, J=7.6 Hz (acoplamiento-o), 7.86 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J=8.0 Hz (acoplamiento-o), 8.06 (s, 1H), 8.15 (s, 1H)

109

110

3-(6-Metoxiquinolin-2-ilmetoxi)-2,6-Diflúorbenzamida

3-(6-cloro-quinolin-2-ilmetoxi)-2,6-diflúor-benzamida

Æ Etapa-1

Æ Etapa-1

2-Bromometil-6-metoxi-quinolina

2-Bromometil-6-cloro-quinolina

0.045 g, 33% de sólido amarillo

0.02 g, 16% de sólido blanco

3.90 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 7.06 (m, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), J=1.6 Hz (acoplamiento-m), 7.31 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), J=5.2 Hz), 7.73 (d, 1H, J=8.4 Hz ) 7.80 (dd, 1H, J=2.4 Hz (acoplamiento-m), 7.87 (s, 1H) 7.92 (d, 1H, J=9.2Hz (acoplamiento-o), 8.16 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o)

5.45 (s, 2H), 7.06 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), J=1.6 Hz (acoplamiento-m),7.31 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o) J=5.2 Hz), 7.73 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.80 (dd, 1H, J=2.4 Hz (acoplamiento-m), 7.87 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), 8.16 (2H, J=2.4 Hz (acoplamiento-m), 8.44 (d, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o)

111

112

3-(7-Cloro-quinolin-2-ilmetoxi)-2,6-Diflúor-benzamida

3-(8-cloro-quinolin-2-ilmetoxi)-2,6-diflúor-benzamida

Æ Etapa-1

Æ Etapa-1

2-Bromometil-7-cloro-quinolina

2-Bromometil-8-cloro-quinolina

0.015 g, 94% de sólido blanco

0.038 g, 27% de sólido blanco

5.45 (s, 2H), 7.06 (m, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), J=1.6 Hz (acoplamiento-m), 7.31 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamientoo), J=5.2 Hz), 7.68 (dd, 1H, J=2.0 Hz (acoplamiento-m), 8.8 Hz (acoplamiento-o)), 7.69 (d, 1H, J=8.4 Hz (acoplamientoo), 7.87 (ancho s, 1H), 8.06-8.08 (m, 2H), 8.16 (ancho s, 1H), 8.50 (d, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o)

7.38 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), J=5.2 Hz), 7.61 (t, 1H, J=8.0 Hz (acoplamiento-o), 7.78 (d, 1H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o)), 7.87 ( ancho s, 1H), 7.98-8.03 (m, 2H), 8.16 ( ancho s, 1H), 8.55 (d, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o)

113

114

2,6-Diflúor-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-benzamida

2,6-Diflúor-3-(5-fenil-benzotiazol-2-ilmetoxi)-benzamida

Æ Etapa-1

Æ Etapa-1

2-Bromometil-naftaleno

2-Bromometil-5-fenil-benzotiazola

0.35 g, 49% de sólido blancuzco

0.012 g, 4% de sólido amarillo ligero

5.36 (s, 2H), 7.07 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), J=2.0 Hz (acoplamiento-m), 7.34 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), J=5.2 Hz), 7.53-7.55 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o), J=2.4 Hz (acoplamiento-m), 7.86 (ancho s, 1H), 7.92-7.97 (m, 3H), 7.98 (ancho s, 1H), 8.143 (ancho s, 1H)

5.73 (s, 2H), 7.11 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), J=5.2 Hz), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.51 (t, 2H, J=7.6 Hz (acoplamiento-o), 7.78-7.81 (m, 3H), 7.90 ( ancho s, 1H), 8.16 ( ancho s, 1H), 8.29 (d, 1H, J=8.4 Hz (acoplamientoo) 8.28-8.29 (d, 1H, J=1.6 Hz (acoplamiento-m)

115

116

2,6-Diflúor-3-(4-piridin-2-il-tiazol-2-ilmetoxi)-benzamida

2,6-Diflúor-3-(3-metoxibenziloxi)-benzamida

Æ Etapa-1

Æ Etapa-1

2-(2-Bromometil-tiazol-4-il)-piridina

1-Bromometil-3-metoxi-benzeno

0.058 g, 18% de sólido amarillo claro

0.055 g, 18% de sólido blanco

3.75 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.90 (d, 1H, J=8.0 Hz (acoplamiento-o), 7.87 (ancho s, 1H), 7.05 (t, 2H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.84 (ancho s, 1H), 8.13 (ancho s, 1H)

3.75 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.90 (d, 1H, J=8.0 Hz (acoplamiento-o), 7.87 (ancho s, 1H), 7.05 (t, 2H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.84 (ancho s, 1H), 8.13 (ancho s, 1H)

117

119

2,6-Diflúor-3-(5-nitro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-benzamida

2,6-Diflúor-3-(3-metoxi-benzotiazol-2-ilmetoxi)-benzamida

2-Bromometil-5-nitro-benzotiazola

2-Bromometil-5-metoxi-benzotiazola

Temperatura ambiente, durante toda la noche

0.040 g, 67% de sólido amarillo

0.020 g, 33% de sólido amarillo

δ 5.77 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.12 (t, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.42 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), 7.90 (ancho s, 1H), 8.18 (ancho s, 1H), 8.32 (d, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 8.46 (d, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), 8.83 (s, 1H)

δ 3.84 (ancho s, 3H), 5.66 (s, 2H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.38 (m, 1H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o), 7.55-7.56 (m, 1H), 7.88 (ancho s, 1H), 7.99 (d, 3H, J=9.2 Hz (acoplamientoo), 7.87 (ancho s, 1H), 7.05 (t, 2H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 8.17 (ancho s, 1H)

122

124

2,6-Diflúor-3-(4-fenetilo-tiazol-2-ilmetoxi)-benzamida

3-[1-(5-Cloro-benzotiazol-2-il)-etoxi]-2,6-diflúor-benzamida

Æ Etapa-1

2-Bromometil-4-fenetil-tiazola

2-(1-bromo-metil)-5-cloro-benzotiazola

Temperatura ambiente, durante toda la noche

0.108 g, 41% de sólido blanco

0.1 g, 25% de sólido amarillo

δ 2.98 (tt, 4H, J=4.8 Hz), 5.48 (s, 2H), 7.08-7.15 (m, 1H), 7.17-7.28 (m, 4H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.87 (ancho s, 1H), 8.26 (ancho s, 1H)

δ 1.76 (d, 3H, J=6.4 Hz), 6.01 (q, 1H, J=6.4 Hz (acoplamiento-o), 7.06 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.34 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), 7.52 (dd, 1H, J=7.2 Hz (acoplamiento-o), 7.89 (ancho s, 1H), 8.11 (ancho s, 1H), 8.17 (d, 2H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o)

128

129

2,6-Diflúor-3-(2-flúor-3-metil-benziloxi)-benzamida

-

1-Bromometil-2-flúor-3-metil-benzeno

2-bromometil-5-(4-cloro-fenil)-benzotiazola

Temperatura ambiente, durante toda la noche

25º C, durante toda la noche

0.112 g, 44% de sólido blanco

0.020 g, 54% de sólido blanco

δ 2.26 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.297.37 (m, 3H), 7.85 (ancho s, 1H), 8.14 (ancho s, 1H)

δ 5.72 (s, 2H), 7.11 (dt, 1H, J=8.0 Hz (acoplamiento-o & 8.4 Hz), 7.39 (m, 1H), 7.55 (d, 2H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o), 7.78-7.83 (m, 3H), 7.89 (ancho s, 1H), 8.18 (ancho s, 1H), 8.23 (d, 2H, J=8.0 Hz (acoplamiento-o) , 8.30 (s, 1H)

130

131

-

-

5-Bromo-2-bromometil-4-o-tolil-tiazola

5-bromo-2-bromometil-4-m- tolil-tiazola

25º C, durante toda la noche

25º C, durante toda la noche

0.281 g, 44% de sólido blancuzco

0.371 g, 40% de sólido amarillo

δ 5.53 (s, 2H), 7.11 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.38 (m, 5H), 7.89 (ancho s, 1H), 8.16 (ancho s, 1H)

1H NMR (MeOH, 400 MHz); δ 2.70 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.93 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.06 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), & 2.0 Hz (acoplamiento-m), 7.23 (dt, 1H, J=4.8 Hz), 7.48 (d, 1H, J=8.0 Hz (acoplamiento-o), 7.49 (s, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.93 (ancho s, 1H)

132

133

2,6-Diflúor-3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-benzamida

2,6-Diflúor-3-(2-tiofen-2-il-oxazol-ilmetoxi)-benzamida

4-bromometil-2-fenil-oxazola

4-bromometil-2-tiofen-2-il-oxazola

Temperatura ambiente, durante toda la noche

0.099 g, 30% de sólido blanco

0.020 g, 33% de sólido blancuzco

δ 5.15 (s, 2H), 7.12 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.42 (dt, 1H, J=9.2 Hz J=5.2 Hz (acoplamiento-m), 7.55 (t, 3H, J=3.2 Hz), 7.85 (ancho s, 1H), 7.98-8.00 (m, 2H), 8.13 (ancho s, 1H), 8.33 (s, 1H)

δ 5.11 (s, 2H), 7.09 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.23 (t, J=4.8 Hz), 7.39 (dt, 3H, J=5.2 Hz), 7.73 (dt, 3H, J=5.2 Hz), 7.82 (dt, 3H, J=5.2 Hz) (ancho s, 1H), 7.85 (ancho s, 1H), 8.13 (ancho s, 1H), 8.27 (s, 1H)

134

137

2,6-Diflúor-3-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)benzamida

3-(4-Benzil-tiazol-2-ilmetoxi)-2,6-Diflúor-benzamida

4-bromometil-5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazola

4-benzil-2-bromometil-tiazola

Temperatura ambiente, durante toda la noche

0.020 g, 6% de sólido blancuzco

0.126 g, 35% de sólido blanco

δ 5.43 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.12 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o) & 1.6 Hz (acoplamiento-m), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.87 (ancho s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=4.0 Hz), 8.12 (d, 1H, J=4.8 Hz), 8.16 (ancho s, 1H)

δ 4.06 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.09 (dt, 1H, J=7.6 Hz (acoplamiento-o), 7.18 (t, J=6.8 Hz), 7.23-7.36 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.86 (ancho s, 1H), 8.14 (ancho s, 1H)

138

139

-3-(5-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-2,6-Diflúorbenzamida

3-(6-Cloro-tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)-2,6-Diflúorbenzamida

3-bromometil-5-ciclopropil-[1,3,4]tiadiazola

2-bromometil-6-cloro-tiazolo[5,4-b]piridina

Temperatura ambiente, durante toda la noche

Temperatura ambiente, durante toda la noche

0.118 g, 38% de sólido rosa

0.030 g, 22% de sólido amarillo

δ 1.01-1.05 (m, 2H), 1.19-1.24 (m, 2H), 2.51-2.58 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 7.11 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), 7.37 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), J=1.2 Hz (acoplamiento-m), 7.87 (ancho s, 1H), 8.15 (ancho s, 1H)

δ 5.72 (s, 2H), 7.12 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamientoo), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.90 (ancho s, 1H), 8.18 (ancho s, 1H), 8.68 (dt, 1H, J=2.0 Hz (acoplamiento-m), 8.73 (dt, 1H, J=2.0 Hz (acoplamiento-m)

142

144

-2,6-Diflúor-3-(5-m-tolilo-benzotiazol-2-ilmetoxi)-benzamida

2,6-Diflúor-3-(2-pirazol-1-ilo-etoxi)-benzamida

3-bromometil-5-m-tolilo-benzotiazola

1-(2-bromo-etil)-1H-pirazola

Temperatura ambiente, durante toda la noche

0.026 g, 10% de sólido blanco

0.112 g, 42% de sólido amarillo

δ 2.82 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.08 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), J=1.2 Hz (acoplamiento-m), 7.34-7.35 (m, 1H), 7.47 (dt, 1H, J=7.2 Hz (acoplamiento-o), 7.53 (t, 1H, J=8.0 Hz (acoplamiento-o), 7.71 (dd, 1H, J=8.0 Hz (acoplamiento-o), J=1.2 Hz (acoplamiento-m), 7.75 (d, 1H, J=8.0 Hz (acoplamiento-o), 7.85 (ancho s, 1H), 8.13 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.18 (d, 1H, J=1.2 Hz (acoplamiento-m)

δ 4.39 (d, 2H, J=4.8 Hz), 4.50 (d, 2H, J=4.8 Hz), 6.24 (m, 1H), 7.03 (dt, 1H, J=1.6 Hz (acoplamiento-m) , 7.17 (dt, 1H), 7.46 (d, 1H, J=2.0 Hz (acoplamiento-m) , 7.76 (d, 1H, J=2.0 Hz (acoplamiento-m), 7.83 (ancho s, 1H), 8.10 (ancho s, 1H)

145

146

-3-[5-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi) -2,6-Diflúorbenzamida

2,6-Diflúor-3-(8-metil-quinolin-2-ilmetoxi)-benzamida

5-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-3-metil[1,2,4]oxadiazola

2-bromometil-8-metil-quinolina

Temperatura ambiente, durante toda la noche

0.098 g, 28% de sólido blanco

0.014 g, 8% de sólido blanco

δ 2.49 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 7.11 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.41 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o) & 5.2 Hz), 7.86 (ancho s, 1H), 8.14 (ancho s, 1H)

δ 2.71 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 7.06 (dt, 2H, J=9.2 Hz (acoplamientoo) J=1.6 Hz (acoplamiento-m), 7.36 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o, J=5.2 Hz), 7.51 (t, 1H, J=7.6 Hz (acoplamientoo), 7.65 (t, 2H, J=7.6 Hz (acoplamiento-o), 7.82 (d, 1H, J=8.0 Hz (acoplamiento-o), 7.86 (ancho s, 1H), 8.15 (ancho s, 1H), 8.41 (d, 1H, J=8.0 Hz (acoplamiento-o)

147

148

2,6-Diflúor-3-(4-flúor-3-metil-benziloxi)-benzamida

2,6-Diflúor-3-(5-metil-benzotiazol-2-ilmetoxi)benzamida

4-bromometil-1-flúor-2-metil-benzeno

2-bromometil-5-metil-benzotiazola

Temperatura ambiente, durante toda la noche

0.0973 g, 33% de sólido blanco

0.023 g, 27% de sólido amarillo

δ 2.24 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.06 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o) J=1.6 Hz (acoplamiento-m), 7.15 (t, 1H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.36 (d, 1H, J=7.6 Hz (acoplamiento-o), 7.84 (ancho s, 1H), 8.12 (ancho s, 1H)

δ 2.46 (s, 3H), 5.67 (s, 2H), 7.10 (dt, J=8.4 Hz (acoplamiento-o), 7.30 (d, 1H, J=8.0 Hz (acoplamiento-o, J=5.2 Hz), 7.37 (dt, 1H, J=5.2Hz, J=9.2Hz), 7.83 (s, 1H) , 7.88 (ancho s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o), 8.17 (ancho s, 1H)

149

150

2,6-Diflúor-3-(5-estirilo-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)benzamida

2,6-Diflúor-3-(5-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)benzamida

3-bromometil-5-estirilo-[1,2,4]oxadiazol

3-bromometil-5-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazol

0.089 g, 25% de sólido blanco

0.067 g, 20% de sólido blanco

δ 5.41 (s, 2H), 7.11 (dt, 1H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o), 7.35-7.47 (m, 5H), 7.78-7.93 (m, 4H), 8.16 (ancho s, 1H)

δ 5.43 (s, 2H), 7.11 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.38 (dt, J=5.2 Hz, J=9.2 Hz), 7.70 (d, 1H, J=5.2Hz), 7.85-7.87 (m, 2H) , 8.15 (ancho s, 1H), 8.64 (t, 1H, J=1.2 Hz)

151

152

3-(5-Bromo-quinolin-2-ilmetoxi)-2,6-Diflúor-benzamida

2,6-Diflúor-3-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-2-ilmetoxi)benzamida

5-bromo-2-bromometil-quinolina

2-bromometil-5-tiofen-3-il-[1,3,4]oxadiazol

Temperatura ambiente, durante toda la noche

Temperatura ambiente, durante toda la noche

0.086 g, 22% de sólido blanco

0.0842 g, 25% de sólido blancuzco

δ 5.50 (s, 2H), 7.06 (dt, 1H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o),

δ 5.55 (s, 2H), 7.14 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o),

7.30-7.31 (m, 1H), 7.73 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.83 (d, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.87 (ancho s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=7.6 Hz (acoplamiento-o), 8.06 (d, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 8.16 (ancho s, 1H), 8.60 (d, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o)

7.31 (dd, 1H, J=4.8 Hz), 7.43 (dt, J=9.2 Hz, J=5.2 Hz), 7.86 (dd, 1H, J=4.8Hz), 7.88 (ancho s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=5.2 Hz) , 8.15 (ancho s, 1H)

153

154

2,6-Diflúor-3-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)benzamida

3-(3-Benziloxi-benziloxi)-2,6-Diflúor-benzamida

5-bromometil-3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol

3-benziloxi-benzilbromuro

0.045 g, 13% de sólido amarillo

0.035 g, 10% de sólido blancuzco

δ 5.67 (s, 2H), 7.13 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), J=1.6 Hz (acoplamiento-m), 7.28 (dd, 1H, J=4.0 Hz (acoplamiento-o), 7.38 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), 5.2 Hz), 7.83 (dd, 1H, J=3.6 Hz (acoplamiento-o), 7.91 (ancho s, 1H), 7.92 (ancho s, 1H), 8.18 (ancho s, 1H)

δ 5.10 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.98-7.09 (m, 4h), 7.227.28 (m, 3h), 7.39 (t, 2H, J=7.2 Hz (acoplamiento-o), 7.37 (d, 2H, J=7.2 Hz (acoplamiento-o), 7.85 (ancho s, 1H), 8.13 (ancho s, 1H)

156

157

3-(6-cloro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilmetoxi)-2,6Diflúor-benzamida

2,6-Diflúor-3-[5-(2-hidroxi-fenil)-benzotiazol-2-ilmetoxi)benzamida

2-bromometil-6-cloro-tiazolo[5,4-c]piridina

2-(2-bromometil-benzotiazol-5-il)-fenol

25º C, toda la noche

25º C, toda la noche

0.012 g, 18% de sólido amarillo

0.005 g, 10.0% de sólido amarillo

δ 5.78 (s, 2H), 7.12 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.38-7.44 (m, 1h), 7.91 (ancho s, 1H), 8.20 (ancho s, 2H), 9.25 (s, 1H)

δ 5.71 (s, 2H), 6.91 (t, 2H, J=5.6 Hz), 6.97 (d, 1H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o), 7.11 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), 7.20 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.35 (d, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.39-7.43 (m, 1h), 7.64 (d, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.89 (ancho s, 1H), 8.13 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.18 (ancho s, 1H)

158

159

3-[5-Bromo-4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-2,6-Diflúorbenzamida

3-[5-Bromo-4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-2,6Diflúor-benzamida

5-Bromo-2-bromometilo-4-(4-metoxi-fenil)-tiazola

5-Bromo-2-bromometilo-4-(4-cloro-fenil)-tiazola

25º C, toda la noche

25º C, toda la noche

0.140 g, 10% de sólido blancuzco

0.280 g, 60% de sólido amarillo

δ 3.81 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 7.06 (d, 2H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o), 7.12 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o),

δ 5.55 (s, 2H), 7.13 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.40 (dt, 1H, J=9.2 Hz

7.40 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), 7.84 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.89 (ancho s, 1H), 8.16 (ancho s, 2H)

(acoplamiento-o), 7.59 (d, 2H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o), 7.91 (d, 1H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o), 7.89 (s, 1H), 8.16 (ancho s, 1H)

161

162

2,6-Diflúor-3-(3-pirrol-1-il-benziloxi)-benzamida

2,6-Diflúor-3-(3-fenoxi-benziloxi)-benzamida

-1-(3-bromometil-fenil)-1H-pirrola

3-fenoxi benzil bromuro

25º C, toda la noche

25º C, toda la noche

0.140 g, 10% de sólido blanco

0.105 g, 31% de sólido blanco

δ 5.23 (s, 2H), 6.28 (t, 2H, J=2.0 Hz (acoplamiento-m), 7.07 (dt, 1H), 7.30 (d, 2H, J=8.0 Hz (acoplamiento-o), 7.37 (t, 2H, J=2.0 Hz (acoplamiento-m), 7.48 (t, 1H, J=8.0 Hz (acoplamiento-o), 7.56 (d, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), 7.66 (s, 1H), 7.85 (ancho s, 1H), 8.13 (ancho s, 2H)

δ 5.17 (s, 2H), 6.96-7.05 (m, 3H), 7.07 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.16 (t, 1H, J=7.6 Hz (acoplamiento-o), 7.20 (d, 1H, J=7.6 Hz (acoplamiento-o), 7.25 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.85 ( ancho s, 1H), 8.13 (ancho s, 1H)

163

2,6-Diflúor-3-(5-fenil-isoxazol-3-ilmetoxi)-benzamida

4-bromometil-2-tiofen-2-il-tiazola

25º C, toda la noche

0.105 g, 30% de sólido blanco

δ 5.25 (s, 3H), 7.09 (t, 2H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.68 (d, 1H, J=3.6 Hz (acoplamiento-o), 7.74 (d, 1H, J=4.8 Hz (acoplamiento-o), 7.85 (ancho s, 1H), 8.13 (ancho s, 1H)

Ejemplo 100: 3-[4-(2-Bromo-5-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilmethoxi]-2,6-diflúor-benzamida

Se añadió zinc (0.06 g, .0001 mol) a una solución def 3-[5-Bromo-4-(2-bromo-5-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-2,6diflúor-benzamida (0.06 g, .0001 mol) en 6 ml de ácido acético. La mezcla reactiva fue objeto de reflujo durante 30 min. Se permitió a la mezcla de reacción llegar a 25°C. La mezcla de reacción fue filtrada en lecho de celite; El producto fue precipitado por la adición de agua al filtrado. El sólido blanco fue filtrado y secado (0.006 g, 12%). 1H

10 NMR (DMSO, 400 MHz), 3.79 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 6.94 (dd, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), J=4.0 Hz), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.27 (d, 1H, J-4.0 Hz), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.63 (d, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.89 (broad s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.18 (s, 1H); MS ES+ (455.08 & 457.08). HPLC (procedimiento 5) tiempo de reacción = 10.21 min.

Ejemplo 118: 2,6-Diflúor-3-[4-(4-metoxi-fenil)-5-propil-tiazol-2-ilmethoxi]-benzamida

15 Etapa-1

Se añadió 50 mg secos de Pd-C seco a una solución de 3-[5-alil-4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilmethoxi]-2,6-diflúorbenzamida (0.1 g, 0.02 mmol) en 5 ml de metanol anhidroso. La mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 12 h bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción fue filtrada sobre el lecho de celita. El filtrado fue evaporado hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado cromatografía de columna sobre sílice (230

20 400Q) usando etil acetato/hexano (50:50) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.02 g, 2%). 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz); δ 0.92 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.63-1.65 (m, 2H), 2.8 (t, 2H, J=7.6 Hz (acoplamiento-o), 3.79 (s, 3H), 5.47 (s, 2H). 7.02 (d, 2H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.11 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.53 (d, 2H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.88 (s, 1H), 8.16 (s,1H), 8.38 (d, 1H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o). MS ES+ (419.14), HPLC (procedimiento 5) tiempo de reacción=16.58 min.

Ejemplo 120: 3-[5-Alil-4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-2,6-diflúor-benzamida

Etapa-1

Se añadió alil tributiltin (0.072 g, 0.0002 mol) a una solución de 3-[5-bromo-4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]2,6-diflúor-benzamida (0.1 g, 0.0002 mol) en 5 ml de DMF anhidroso y la mezcla de reacción fue desgasificada durante 10 minutos. Entonces se añadió tetrafenilfosfina de Paladio (0) (0.025 g, 0.00002 mol). La mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 12 h bajo la atmósfera de nitrógeno. Entonces la mezcla de reacción fue 10 enfriada a temperature ambiente, se le añadió 100 ml de agua y se extrajo el compuesto con etil acetato, las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4 anhidroso, y evaporadas hasta la sequeda bajo presión reducida. El compuesto fue purificado por cromatografía columna sobre sílice (230-400P) usando metanol/DCM

(2:98) como el eluyente para obtener el compuesto del título como un sólido marrón (0.120 g, 60%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.79 (s, 3H), 5.11-5.14 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.99-6.06 (m, 1H),

15 7.03 (d, 2H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o), 7.11 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.56 (d, 2H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.88 (ancho s, 1H), 8.16 (ancho s, 1H). MS ES+ (417.06), HPLC (procedimiento 5) temperature ambiente= 16.96 min.

Ejemplo 121: 2,6-Diflúor-3-[4-(4-metoxi-fenil)-5-piridin-3-ii-tiazol-2-ilmetoxi]-benzamida

20 Etapa-1

Se añadió fosfato de potasio (0.056 g 0.025 mmol) a una solución de 3-[5-bromo-4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2ilmetoxi]-2,6-diflúor-benzamida (0.1 g, 0.02 mmol) en DMF:H2O (2:1), ácido borónico 3-piridina (0.054 g, 0.04 mmo)). La mezcla de reacción fue desgasificada durante 10 min y entonces se añadió diclorobis [(trifenilfosfina)-Palladio (II) (0.023g, 0.003 mmol) y se desgasificón de nuevo durante 10 min. La mezcla de reacción fue calentada a 25 120°C durante 12 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se destiló DMF, después de enfriar a temperature ambiente, se añadió agua en la mezcla de reacción y se extrajo con etil acetato. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4 anhidroso, and evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida. El compuesto fue purificado por cromatografía sobre sílice (230-400P) usando etil acetato/hexano (50:50) as the eluyente para obtener el comuesto del título como un sólido amarillo (0.050 g, 50%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.75 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 6.92 (d, 30 2H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.14 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), 7.36 (d, 2H, J=8.4 Hz(acoplamiento-o), 7.45 (dt, 2H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o) J=5.2 Hz (acoplamiento-o), 7.79 (m, 1H), 7.88 (ancho s, 1H), 8.16 (ancho s, 1H),

8.53 (d, 1H, J=2.0 Hz (acoplamiento-m), 8.57 (d, 1H, J=4.8 Hz). MS ES+ (454.10), HPLC (procedimiento 5) Tiempo de reacción = 15.26 min.

Example 123: 3-(5-Bromo-benzotiazol-2-ilmetoxi)-2,6-diflúor-benzamida

Etapa-1

Se añadió 2,6-diflúor-3-hidroxibenzamida (0.620 g, 0.22 mol) y carbonato de potasio (1.73 g, 1.25 mmol) a una solución de 5-bromo-2-bromometil-benzotiazola (1.1 g, 0.358 mmol) en 5 ml de DMF anhidroso. La mezcla de 40 reacción fue agitada a 25°C durante 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción, el compuesto fue precipitado, filtrado y lavado con dietilétero para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (1.1 g, 76%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.71 (s, 2H), 7.11 (dt, 1H J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.38

7.39

(m, 1H), 7.65 (d, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.90 (ancho s, 1H), 8.13 (d, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o),

8.18

(s, 1H), 8.26 (ancho s, 1H). MS ES+ (400.9), HPLC (procedimiento 5) tiempo de reacción= 16.57 min.

Ejemplo 125: 2,6-Diflúor-3-[4-(4-metoxi-fenil)-5-piridin-2-il-tiazol-2-ilmetoxi]-benzamida

Etapa-1

Se añadió piridina de 2-tributilestanilo (0.081 g, 0.02 mmol) a una solución de 3-[5-bromo-4-(4-metoxi-fenil)-tiazol2-ilmetoxi]-2,6-diflúor-benzamida (0.1 g, 0.02 mmol) en 5 ml de DMF anhidroso y se desgasificó durante 10 min. Se añadió Paladio Tetrakis (trifenilfosfina) (0) (0.026 g, 0.002 mmol) a la mezcla de reacción y fue desgasificado otra 10 vez durante 10 min. y, entonces, calentado a 120°C durante 12 h bajo atmósfera de nitrógeno. Entonces la mezcla de reacción fue enfriada a temperature ambiente, se le añadió agua y se la extrajo con etil acetato. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4 anhidroso, y evaporadas hasta la sequedad bajo presión reducida. El compuesto fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (230-400Q) usando etil acetato

(40:60) como eluyente para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0.120 g, 60%). 1H NMR (DMSO

15 d6, 400 MHz): δ 3.80 (s, 3H), 5.55 (s, 2H), 6.99 (d, 2H, J=8.8 Hz (acomplamiento-o), 7.12 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acomplamiento-o), 7.23 (d, 1H, J=8.0 Hz (acomplamiento-o), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.44 (d, 2H, J=8.8 Hz (acomplamiento-o), 7.62 (m, 1H), 7.69 (dt, 1H, J=8.0 Hz (acomplamiento-o), 7.88 (ancho s, 1H), 8.17 (ancho s, 1H),

8.60 (d, 1H, J=4.0 Hz), MS ES+ (454.18),HPLC (procedimiento 5) Tiempo de reacción=15.6 min.

Ejemplo 126: 3-(5-Alil-benzotiazol-2-ilmetoxi)-2,6-diflúor-benzamida

Etapa-1

Se añadió tributiletano alilo (0.083 g, 0.025 mol) a una solución de 3-(5-bromo-benzotiazol-2-ilmetoxi)-2,6-diflúorbenzamida (0.1 g, 0.025 mol) en 5 ml de DMF anhidroso y la mezcla de reacción fue desgasificada durante 10 minutos. Se añadió paladio Tetrakis (trifenilfosfina) (0) (0.029 g, 0.0025 mol) y se desgasificó de nuevo durante 10 25 min. La mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 1 h bajo atmósfera de nitrógeno y enfriada después a temperature ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con etil acetato. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4 anhidroso, y evaporadas hasta la sequedad bajo presión reducida. El compuesto fue cristalizado con etil acetato/hexano para obtener el compuesto del título como un sólido marrón

(0.050 g, 55%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.52 (d, 2H, J=6.4 Hz), 507-5.13 (m, 1H) 5.68 (s, 2H) 5.98-6.05 (m,

30 1H), 7.10 (dt, 1H, J=8.4 Hz (acomplamiento-o), 7.31 (d, 1H, J=8.4 Hz (acomplamiento-o), 7.38 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acomplamiento-o), J=5.2 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.89 (ancho s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=8.4 Hz (acomplamiento-o), 8.17 (ancho s, 1H) MS ES+ (361.05), HPLC (procedimiento 5) Tiempo de reacción = 16.74 min.

Ejemplo 127: 2,6-Diflúor-3-[4-(4-metoxi-fenil)-5-piridin-4-il-tiazol-2-ilmetoxi]-benzamida

35 Etapa-1

Se añadió ácido borónico 4-piridina acid (0.108 g, 0.87 mmol), y fosfato de potasio (0.112 g, 0.51 mmol) a una solución de 3-[5-bromo-4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-2,6-diflúor-benzamida (0.2 g, 0.43 mmol) en 5 ml de DMF:H2O (2:1) anhidroso. Después de desgasificó la mezcla de reacción durante 10 minutos, y se añadió paladio diclorobis [(trifenilfosphine) (II) (0.046 g, 0.06 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 10 min. La mezcla de 40 reacción fue calentada a 120°C durante 12 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se destiló DMF, después de enfriarlo a

temperature ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con etil acetato. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4 anhidroso, y evaporadas hasta la sequedad bajo presión reducida. El compuesto fue purificado por cromatografía sobre sílice (230-400Q) usando etil acetato/hexano (50:50) como eluyente para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0.045g, 49%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ

3.80 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 6.94 (d, 2H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.14 (dt, 1H), 7.34 (d, 1H, J=6.0 Hz (acoplamientoo), 7.38 (d, 2H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.89 (ancho s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H) MS ES+ (454.12),HPLC (procedimiento 5) Tiempo de reacción= 13.55 min.

Ejemplo 135: 2,6-Diflúor-3-(5-propil-benzotiazol-2-ilmetoxi)-benzamida

10 Etapa-1

Se añadieron 20 mg de Pd-C seco a una solución de 3-(5-alil-benzotiazol-2-ilmetoxi)-2,6-diflúor-benzamida (0.1 g, 0.27 mmol) en 5 ml de metanol anhidroso. La mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 12 h bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción fue filtrada sobre el lecho de celita. El filtrado fue evaporado hasta la sequedad bajo presión reducida y el compuesto fue cristalizada con etil acetato/hexano para obtener el compuesto del título

15 como sólido amarillo ligero (0.014g, 14%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.92 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.62-1.68 (m, 2H), 2.71, 2H, J=7.2 Hz), 5.67 (s, 2H), 7.12 (dt, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o) J=1.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.4 (acoplamiento-o), 7.38 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), J=5.2 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.89 (ancho s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o). 8.17 (ancho s, 1H). MS ES+ (363.08), HPLC (procedimiento 5) Tiempo de reacción=17.64 min.

20 Ejemplo 136: 2,6-Diflúor-3-[5-(3-hidroxi-fenil)-benzotiazol-2-ilmetoxi]-benzamida

Etapa-1

Se añadió, gota a gota, tribromuro de boro (0.493 g, 1.9 mmol) a -78°C a una suspensión de 2,6-diflúor-3-[5-(3metoxi-fenil)-benzotiazol-2-ilmethoxi]-benzamida (0.14 g, 0.3 mmol) en 15 ml de DCM anhidroso. La mezcla de 25 reacción fue agitada a -78°C durante 3 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió 5 ml de agua a 0°C a la mezcla de reacción. El compuesto fue extraído con etil acetato. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4 anhidroso, y evaporadas hasta la sequedad bajo presión reducida. The compuesto fue purificado por chromatografía de columna sobre sílice (230-400Q) usando etil acetato (40:60) como el eluyente para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (0.020 g, 14%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.71 (s, 2H), 6.80 (dd, 30 1H, J=9.6 Hz (acoplamiento-o), 7.11 (dt, 1H, J=8.0 Hz (acoplamiento-o), 7.17 (dt, 1H, J=8.0 Hz (acoplamiento-o),

7.29 (t, 1H, J=8.0 Hz (acoplamiento-o), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H, J=9.6 Hz) 7.89 (ancho s, 1H), 8.18-8.22 (m, 2H). MS ES+ (413.01), HPLC (procedimiento 5) Tiempo de reacción = 14.95 min

Example 140: 2,6-Diflúor-3-[5-(4-hidroxi-fenil)-benzotiazol-2-ilmetoxi]-benzamida

35 El compuesto 2,6-Diflúor-3-[5-(4-metoxi-fenil)-benzotiazol-2-ilmetoxi]-benzamida (0.095g, 0.223 mmol) fue disuelto en 5 ml de DCM y enfriado hasta -70°C. A esto, se añadió, gota a gota, BBr3 (0.1 ml 0.156 mmol). Después de su completa adición, la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción fue suavizada con MeOH. La mezcla de reacción fue concentrada and purificada por cromatografía de columna para obtener 0.0025g, 3% de compuesto como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ 5.70 (s,

2H), 6.88 (d, 1H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o), 7.10 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.60 (d, 2H,J= 8.8 Hz, (acoplamiento-o),

7.71 (d, 2H), 7.89 (ancho s, 1H), 8.13-8.17 (m, 2H), 9.62 (ancho s, 1H); MS ES+ (413.0).

Ejemplo 141: 3-[5-(2-Amino-fenil)-benzotiazol-2-ilmetoxi]-2,6-diflúor-benzamida

5 A la solución del compuesto 3-(5-bromo-benzotiazol-2-ilmethoxi)-2,6-diflúor-benzamida (0.3g 0.755 mmol) en

DMF:H2O seco (5 mL: 2.5 mL), se le añadió ácido borónico fenilamina-2 (0.260g, 1.5mmol) y K2CO3 (0.125g, 0.9 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Despúes de eso, dicha mezcla de reacción fue desgasificada durante media hora. Se añadió paladio Diclorobis [(trifenilfosfina) (II) a la mezcla de reacción (0.080g,

0.113 mmol) y fue de nuevo desgasificada durante media hora y la mezcla de reacción fue calentada a 120°C

10 durante 2 hrs bajo atmósfera de nitrógeno. Se destiló DMF, después de enfriarlo a temperature ambiente, se añadió agua en la mezcla de reacción y se extrajo con etil acetate. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4 anhidroso, y evaporadas hasta la sequedad bajo presión reducida. El compuesto fue purificado por cromatografía sobre sílice (230-400Q) usando etil acetato/hexano (50:50) como el eluyente para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (0.025g, 8%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ 4.86 (ancho s, 2H), 5.71

15 (s, 2H), 6.66 (dt, 1H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o), 6.78 (d, 1H, J=7.2 Hz (acoplamiento-o), 7.04-7.13 (m, 3H), 7.37

7.44 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o), J= 1.6 Hz (acoplamiento-m), 7.89 (ancho s, 1H), 8.00 (ancho s, 1H), 8.18 (d, 2H, J= 4.0 Hz); MS ES+ (412.16),HPLC (procedimiento 5) Temperatura ambiente = 15.33 min.

Ejemplo 143: 2,6-Diflúor-3-[5-(3-metoxi-fenil)-benzotiazol-2-ilmetoxi]-benzamida

Se añadió ácido borónico 3-metoxifenilo (0.228g, 1.5 mmol) y K3PO4 (0.190g, 0.9 mmol) a la solución del compuesto 3-(5-bromo-benzotiazol-2-ilmetoxi)-2,6-diflúor-benzamida (0.300g, 0.755mmol) en DMF:H2O seco (5mL: 2.5 mL) bajo condición inerte a temperatura ambiente y se desgasificó durante media hora. Entonces se añadió paladio diclorobis [(trifenilfosfina) (II) (0.078g, 0.075mmol) a la mezcla de reacción y fue desgasificada otra vez durante 25 media hora. La mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 2 hrs bajo atmósfera de nitrógeno. Se destiló DMF, después de enfriarlo a temperature ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción y fue extraída con etil acetato. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4 anhidroso, y evaporadas hasta la sequedad bajo presión reducida. El compuesto fue purificado por cromatografía sobre sílice (230-400Q) usando etil acetato/hexano (50:50) como el eluyente para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0.140 g, 43%).

30 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ 3.85 (s, 3H), 5.72 (s, 2H), 6.97 (t, 1H, J=6.8 Hz (acoplamiento-o), 7.11 (t, 1H, J= 8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.30 (ancho s, 1H), 7.34 (d, 1H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o), 7.40 (dd, 2H, J=8.0 Hz (acoplamiento-o), 7.79 (d, 1H, J=8.0 Hz (acoplamiento-o), 7.90 (ancho s, 1H), 8.18 (ancho s, 1H), 8.21 (d, 1H, J=8.0 Hz); MS ES+ (427.14), HPLC (procedimiento 5) Temperatura ambiente = 16.48 min.

Ejemplo 155: 2,6-Diflúor-3-[4’-(4-metoxi-fenil)-[2,5’]bitiazolil-2’-ilmetoxi]-benzamida

Etapa-1

Se añadió tiazola 2-tributilestanilo (0.071 g, 0.2 mmol) a una solución de 3-[5-bromo-4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2ilmetoxi]-2,6-diflúor-benzamida (0.1 g, 0.2 mmol) en 5 ml de DMF anhidroso y se desgasificó la mezcla de reaccion durante 10 minutos. Entonces se añadió paladio tetrafenilfosfina (0) (0.026 g, 0.2 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 12 h bajo la atmósfera de nitrógeno. Entonces la mezcla de reacción fue 5 enfriada a temperature ambiente, se le añadieron 100 ml de agua y se le extrajo el compuesto con etil acetato, las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4 anhidroso, y evaporadas hasta la sequedad bajo presión reducida. El compuesto fue purificado por chromatografía de columna sobre sílice (230-400Q) usando etil acetato (40:60) como el eluyente para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (0.003 g, 3%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.82 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 7.06 (d, 1H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o ), 7.13 (dt, 1H), 7.3910 7.47(m, 1H), 7.51 (d, 2H, J=8.4 Hz (acoplamiento-o), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.59-7.86 (m, 2H), 7.68 (d, 1H, J=3.2 Hz),

7.84 (d, 1H, J=3.2 Hz), 7.89 (ancho s, 1H), 8.18 (ancho s, 1H), 9.12 (s, 1H); MS ES+ (460.01), HPLC (procedimiento 5) Temperatura ambiente = 15.64 min.

Ejemplo 160: 2,6-Diflúor-3-[3-(6-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-propoxi]-benzamida

15 3-(5-Metil-2-fenil-tiazol-4-il)-propan-1-ol. Se añadió 2,6-diflúor-3-hidroxibenzamida (0.173g, 1.0 mmol), PPh3 (0.262g, 1.0 mmol) y azodicarboxilato diisopropilo (0.202g, 1.0 mmol) a una solución de 3-(5-metil-2-fenil-tiazol-4il)-propan-l-ol (0.219g, 1.0 mmol) en 5 ml de DMF anhidroso. La mezcla de reacción fue agitada a 80°C durante toda la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (230-400Q) usando etil

20 acetato/hexano (35:65) como el eluyente para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0.050g, 13%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.44 (ancho s, 3H), 3.14 (t, 2H, J=6.4 Hz), 4.35 (t, 2H, J=6.4 Hz), 7.04 (dt, 1H, J=9.2 Hz (acoplamiento-o), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 3H); 7.83-7.86 (m, 3H), 8.10 (s, 1H) ; MS ES+ (375.15), HPLC (procedimiento 5) Temperatura ambiente = 10.67 min.

Ejemplo 164: 2,6-Diflúor-3-[4-(4-metoxi-fenil)-[5,5’]bitiazolil-2-ilmetoxi]-benzamida

[5,5’]bitiazolil-2-ilmetoxi]-benzamida (0.100g, 0.2 mmol) en 5 ml de DMF anhidroso. La mezcla de reacción fue agitada a 80°C durante toda la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (230-400Q) 30 usando etil acetato/hexano (35:65) como el eluyente para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0.025g, 25%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.78 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.97 (d, 2H, J=8.8 Hz (acoplamiento-o),

7.13 (t, 1H), 7.44 (d, J= 8.8, (acoplamiento-o, 3H), 7.89 (ancho s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.17 (ancho s, 1H), 9.12 (s, 1H); MS ES+(459.94), HPLC (procedimiento 5) Temperatura ambiente = 15.21 min.

Ejemplo 165: 2-Flúor-3-Hexoxi-benzamida

Se añadió carbonato de potasio (0.213, 1.4 mmol) a la solución de 2-flúor-3-Hidroxi-benzamida (0.12 g, 0.774 mmol) en 20 mL DMF 1-bromohexano (0.13 mL, 1.0 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a 90°C durante 4 h. Se destiló el DMF y la mezcla de reacción fue extraída con EtOAc. El compuesto bruto obtenido fue purificado por chromatografía de columna sobre sílice (230-400Q) usando etil acetato/hexano (50:50) como el eluyente para obtener el compuesto del título (0.05g, 28%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz con D2O): δ 0.82-0.99 (m, 3H), 1.10-1.33 (m, 6H), 1.67-1.71 (m, 2H), 3.99-4.15 (t, 2H, J=8.0 Hz), 7.08-7.24 (m, 2H). MS ES+ (214.33), HPLC (procedimiento 6) Tiempo de reacción=11.15 min.

Ejemplo 166: 2-Hidroxi-3-Hexoxi-benzamida

10 Una mezcla de 2-fluor-3-Hexoxi-benzamida (0.30 g, 1.2 mmol), sulfato de cobre (0.10 g, 0.4 mol), cobre (0.015g,

0.2 mmol) y NaOH (2.5 ml) fue agitada a 100°C durante 14 hrs. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción fue acidificada y extraída con EtOAc. El compuesto de crudo obtenido fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (230-400Q) us column usando etil acetato/hexano (50:50) como eluyente para obtener el compuesto del título como amarillo (0.15g, 50 %). 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz with D2O): δ 3.9 (s, 3H), 7.11-7.18

15 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 1H). MS ES+ (229.0 M+2H aducto). HPLC (Procedimiento 7) Tiempo de reacción=11.16 min.

Ejemplo 167: Síntesis de 3-Flúor-5-hexiloxi benzamida

Se añadió una solución de nitrito de sodio (0.315 mg, 4.6 mmol) en agua (5 ml) a 0°C a una solución de 3-amino-5

hexiloxi benzamida (0.9 g, 3.8 mmol) en ácido tetrafluorobórico (20ml), y fue agitada durante 1 hr. Posteriormente, 20 se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y fue agitada durante 1 hr seguida por calentamiento a 60°C durante

2hrs. Fue entonces basificada a pH=14 usando una solución de NaOH saturada y extraída con diclorometano

(3x30ml). El solvente fue evaporado para producer un product en bruto, que fue purificado por cromatografía de

columna usando gel de sílice (230-400 de malla) y diclorometano como eluyente (100 mg, 11%). 1H NMR (DMSO-d6,

400 MHz with D2O): δ 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.41 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 4.0 (t, J=7.2Hz, 2H),6.97 (m, 25 1H), 7.22 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.52 (ancho s, 1H), 8.03 (ancho s, 1H). MS ES+ (238.0, 239.0), HPLC

(procedimiento 7) Tiempo de reacción=11.34 min.

Ejemplo 168: Síntesis de 3-(Pirazol-1-ilmetoxi)-benzamida

Se llevó estero metilo de ácido 3-(Pirazol-1-ilmetoxi)-benzoico (250 mg, 1.1 eq.) en un recipiente a presión con 5

30 ml de amoníaco acuoso, calentado a 110°C durante 12 hr. La mezcla de reacción fue entonces vertida en agua (25 ml), y extraída conm diclorometano (25 ml x 4). Se secó la capa organic sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener sólido en bruto. El producto fue purificado por cromatografía de columna usando 80% de EtOAc-DCM como un eluyente sobre 230- 400 de malla de gel de sílice. Se obtuvo producto en bruto como un polvo sólido (50 mg, 19%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz con D2O): δ 6.12 (s, 2H), 6.33 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.41 (m, 1H),

35 7.51 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.95 (ancho s, 1H), 7.99 (m, 1H). MS ES+ (218.0, 235.0-de aducto de amonio), HPLC (procedimiento 7) Tiempo de reacción=9.08 min.

Ejemplo 169: 3-[(2-Metilciclopropil)metoxi]benzenocarboxamida.

Sintetizado de acuerdo con el procedimiento C, esquema 3. Producción 27%, mp 119-121°C, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 206 [M+H]+, Tiempo de reacción= 3.47 min.

Ejemplo 170: 3-[(5-Metil-3-piridinil)metoxi]benzenocarboxamida.

Se añadieron N-Bromosuccinimida (2.13 g, 12 mmol) y el subsiguiente α,α’-azoisobutironitrilo (16 mg, 0.1 mmol) a una solución de 3,5-lutidina (1.14 ml, 10 mmol) en CCl4 (40 ml). La mezcla de reacción fue agitada al reflujo durante 10 2 hrs. Después del enfriamiento, la succinimida fue eliminada por filtración y el filtrado fue evaporado a un volumen menor (10 ml). Se añadió una mezcla de 3-hidroxibenzenocarboxamida (550 mg, 4 mmol) y K2CO3 (830 mg, 6 mmol) en DMF (5 ml) a este filtrado, y la nueva mezcla de reacción fue agitada a 60°C durante 24 h. Después de diluir con CH2Cl2 (100 ml), la solución fue lavada con solución de Na2CO3 (40 ml) y agua (40 ml), secada (Na2SO4) y evaporada hasta la sequedad, bajo presión reducida. El residuo de aceite marrón fue extraído por trituración con

15 Et2O (2x10 ml), y a partir de los extractos de Et2O, el precipitante sólido fue filtrado y lavado con pentano, para obtener 70 mg (7.2% de producción) del producto deseado. Mp 152-154°C, HPLC-MS: m/z 243 [M+H]+, Tiempo de reacción = 2.28 min.

Ejemplo 171: 3-[(3-Bromobenzil)oxi]benzenocarboxamida.

20 Sintetizado de acuerdo con el procedimiento B, esquema 2. Producción 54%, mp 129-131°C, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 347 [M+H+CH3CN]+, Tiempo de reacción = 3.99 min.

25 3-(Hidroximetil)fenil acetato.

Se añadió hielo (4g), seguido por anhídrido acético (0.95 ml, 10 mmol, 1.25 equiv.) a una solución agitada de 3hidroxibenzilalcohol (1.0 g, 8 mmol, 1 equiv.) en solución de 6.4N KOH (1.86 ml, 12 mmol, 1.5 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperature ambiente durante 3h. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla fue agitada durante 30 min, antes de su extracción con CH2Cl2 (2x50 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera (50 ml), secados (Na2SO4) and evaporados hasta la sequedad, bajo presión reducida. El residuo oleaginoso, transparente, fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice, eluted with EtOAc/hexane (1:2), to give the desired product as a clear oil (714 mg, 54% yield). HPLC-MS (method 1): m/z 165 [M-H]-. Rt = 2.52 min.

Ejemplo 172: Acetato 3-[3-(Aminocarbonil)fenoxi]metilfenilo.

Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento Method C, esquema 3. Producción 32%, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 286 [M+H]+. Tiempo de reacción = 3.44 min.

Ejemplo 173: 3-[(3-Hidroxibenzil)oxi]benzenocarboxamida.

15 Una solución de K2CO3 (500 mg, 3.62 mmol, 5.75 equiv.) en agua (5 ml) fue añadida a una solución de acetato 3-[3(aminocarbonil)fenoxi]metilfenilo (180 mg, 0.63 mmol, 1 equiv.) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente, bajo N2, durante 3 h; La mezcla fue acidificada con solución de 10% HCl hasta pH 1, y fue extraíada con EtOAc (2x30 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (30 ml), secados (Na2SO4) y evaporados hasta la sequedad bajo presión reducida, para obtener un residuo de aceite transparente que, después de su

20 trituración con Et2O, se solidificó hasta formar un sólido blanco (70 mg, 46% de producción). Mp 122-123°C, HPLCMS (procedimiento 1): m/z 244 [M+H]+. Tiempo de reacción = 2.92 min.

�cido 3-Cloro-2-(hexiloxi)isonicotínico.

Una solución de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 600 mg, 15.0 mmol, 3 equiv.) en hexanol (10 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió ácido 2,3-Dicloro-isonicotínico (960 mg, 5.0 mmol, 1 equiv.) y la mezcla de reacción fue agitada a 100°C durante 16 h. La mezcla fue diluida con agua (100 ml) y pentano (300 30 ml), y las dos fases fueron separadas. La fase acuosa fue neutralizada con solución de 1 N HCl hasta pH 6.0 y extraída con EtOAc (3x80 ml). Los extractos EtOAc combinados fueron secados (MgSO4) y evaporados bajo presión reducida hasta la sequedad. El residuo fue triturado con pentano, enfriado a 0°C y el sólido precipitante fue filtrado, para obtener 410 mg de un compuesto blanco (producción 32%). Por análisis 1HNMR, consistió en alrededor del 80% del product deseado, que fue usado hasta la siguiente fase sin purificación ulterior. HPLC-MS: m/z 256 [M-H]-,

35 Tiempo de reacción = 2.94 min.

Ejemplo 174: 3-Cloro-2-(hexiloxi)isonicotinamida.

Sintetizada a partir de ácido 3-cloro-2-(hexiloxi)isonicotínico de acuerdo con el Procedimiento A. Producción 85% (bruto); purificado posteriormente por TLC preparatorio, mp 75-77°C, HPLC-MS: m/z 298 [M+H+CH3CN]+, Rt = 4.16 5 min.

2-flúor-3-hidroxibenzenocarboxamida.

Sintetizado a partir de 2-flúor-3-metoxibenzenocarboxamida disponible en el mercado de acuerdo con el Procedimiento H. Producción 82%, mp 196-197°C, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 154 [M-H]-, Tiempo de reacción 10 = 1.24 min.

Ejemplo

175 176

Estructura

Rendimiento (%)

62 70

Mp (ºC)

76-77 91-92

HPLC-MS: procedimiento no., m/z, ion

Tiempo reacción (min)

4.78 3.52

Tabla de nombres de compuestos de producto; Ejemplos 175-178:

Ejemplo

Nombre del compuesto

175

2-Flúor-3-(noniloxi)benzenocarboxamida

176

2-[3-(aminocarbonilo)-2-flúorfenoxi]acetato de Butilo

177

2-Flúor-3-(10-undeciniloxi)benzenocarboxamida

178

2,6-Diflúor-3-(4-hidroxibutoxi)benzenocarboxamida

Esquema 22: (a) Metil 4-bromocronato, K2CO3, DMF, temperatura ambiente; (b) NaOH, IPA/H2O, reflujo; (c) n-BuBr, K2CO3, DMF, 50ºC; (d) H2, 5% Rh/C, BuOH, temperatura ambiente

Example 179: Metil 4-[3-(aminocarbonil)-2,4-diflúorfenoxi]-2-butenoato.

Sintetizado a partir de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de acuerdo con el Procedimiento B, esquema 2. 10 Producción 41%, mp 122-123°C, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 272 [M+H]+, Tiempo de reacción = 2.80 min.

�cido 4-[3-(aminocarbonil)-2,4-diflúorfenoxi]-2-butenoico. Una solución de Metil 4-[3-(aminocarbonil)-2,4-diflúorfenoxi]-2-butenoato (1.25 g, 4.61 mmol, 1 equiv.) y NaOH

(0.75 g, 18.44 mmol, 4 equiv.) en isopropanol (10 ml) y H2O (20 ml) fue calentada al reflujo durante 1 h. Después de

15 enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue acidificada con HCl concentrado hasta alcanzar pH 1. El sólido precipitante blanco fue filtrado y lavado con Et2O (50 ml), para obtener 568 mg, 48% de producción, mp 187-188°C, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 258 [M+H]+, Tiempo de reacción = 0.98 min. Por análisis 1H-NMR, se determinó que era una mezcla de isómeros en una relación (3:2) E:Z.

La fase acuosa fue extraída con Et2O (2x50 ml) y los extractos combinados fueron secados (Na2SO4) y evaporados 20 hasta la sequedad bajo presión reducida, para obtener un sólido naranja claro, 418 mg, 35% de producción, mp 127128°C, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 258 [M+H]+, Tiempo de reacción = .0.99 min. Por análisis 1H-NMR, se determinó que era una mezcla de isómeros en una relación (3:40) E:Z.

Example 180: Butil 4-[3-(aminocarbonil)-2,4-diflúorfenoxi]-2-butenoato.

5 �cido 4-[3-(Aminocarbonil)-2,4-diflúorfenoxi]-2-butenoico, mezcla de isómeros (3:2) E:Z, (526 mg, 2 mmol, 1

equiv.) fue disuelto en DMF seco (5 ml). Se añadieron K2CO3 (850 mg, 6 mmol, 3 equiv.) and n-butilbromuro (0.23 ml, 2.1 mmol, 1.05 equiv.) y la mezcla de reacción fue calentada durante 70 h a 50°C y durante 1.5 h a temperatura ambiente. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue diluida con H2O (50 ml) y extraída con EtOAc (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con H2O (6x30 ml), secados (MgSO4) y evaporados 10 hasta la sequedad bajo presión reducida. El residuo oleaginoso fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice, eluido con CH2Cl2 y MeOH/CH2Cl2 (1%), para obtener 364 mg, 57% de producción, mp<40°C. HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 314 [M+H]+, Tiempo de reacción= 3.88 min. Por análisis 1H-NMR, se determinó que era una mezcla de isómeros en una relación (5:7) E:Z. Cuando se llevó a cabo la misma reacción sobre la mezcla de isómeros (3:40) E:Z ácida, el producto obtenido se determinó que era una mezcla de isómeros en una relación (1:4)

15 E:Z.

Ejemplo 181: Butil 4-[3-(aminocarbonil)-2,4-diflúorfenoxi]butanoato.

Fue agitado ácido 4-[3-(Aminocarbonil)-2,4-diflúorfenoxi]-2-butenoico (100 mg, 0.32 mmol) con 5% Rh/C (5 mg)

20 en butanol (5 ml) bajo H2, a temperature ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción fue filtrada a través de un tampón de celita y enjuagada con CH2Cl2 (3x5 ml). El filtrado fue evaporado hasta la sequedad, bajo presión reducida, para obtener 88 mg del producto deseado, producción: 87%, mp 53-55°C. HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 316 [M+H]+, Tiempo de reacción = 3.49 min.

Ejemplo 182-197 (Tabla G)

25 Los ejemplos 182 – 197 fueron sintetizados a partir de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida: los ejemplos 182, 190, 192, 193 y 195, de acuerdo con el Procedimiento B, esquema 2 y Ejemplos 183-189, 194 y 196-197 de acuerdo con el Procedimiento C, esquema 3.

Ejemplo

182 183 184

Estructura

Rendimiento (%)

11 4 10

Mp (ºC)

130-132 86-88 -

HPLC-MS: procedimiento no., m/z, ion

Tiempo reacción (min)

2.84 3.15 3.11

Tabla de nombres de compuestos de producto; Ejemplos 182-197:

Ejemplo

Nombre del compuesto

182

2,6-Diflúor-3-[(5-metil-3isoxazolil)metoxi]benzenocarboxamida

183

2,6-Diflúor-3-(2-furilmetoxi)benzenocarboxamida

184

2,6-Diflúor-3-(3-furilmetoxi)benzenocarboxamida

185

2,6-Diflúor-3-[(5-metil-2furil)metoxi]benzenocarboxamida

186

2,6-Diflúor-3-(2-tienilmetoxi)benzenocarboxamida

187

2,6-Diflúor-3-[(4-metil-2tienil)metoxi]benzenocarboxamida

188

2,6-Diflúor-3-(3-tienilmetoxi)benzenocarboxamida

189

2,6-Diflúor-3-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)benzenocarboxamida

190

2,6-Diflúor-3-[(2-metil-1,3-tiazol-4il)metoxi]benzenocarboxamida

191

2,6-Diflúor-3-(1,3-tiazol-2-ilmetoxi)benzenocarboxamida

192

2,6-Diflúor-3-[(5-metil-1,3-tiazol-2il)metoxi]benzenocarboxamida

193

2,6-Diflúor-3-[(4-metil-1,3-tiazol-2il)metoxi]benzenocarboxamida

194

2,6-Diflúor-3-[(1-meti)-1H-imidazol-2il)metoxi]benzenocarboxamida

195

2,6-Diflúor-3-[(3-metilbenzil)oxi]benzenocarboxamida

196

3-[(3-Etoxibenzil)oxi]-2,6-diflúorbenzenocarboxamida

197

2,6-Diflúor-3-[(6-metil-2-piridinil) metoxi]benzenocarboxamida

Esquema 23: (a) n-BuLi, Et2NH, THF; (b) NalO4, MeOH; (c) NaBH4, MeOH; (d) PPh3, DIAD, Et3N, THF, temperatura ambiente.

Ejemplo 198: 2,6-Diflúor-3-[(2-metil-4-piridinil)metoxi]benzenocarboxamida.

Sintetizado a partir de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de acuerdo con el Procedimiento C, esquema 3. El bloque de construcción requerido, 4-hidroximetil-2-metilpiridina, fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento de la literatura, mostrado en Esquema 23 (Ragan, J.A., Jones, B.P., Meltz, C.N., Teixeira J.J.Jr.; Synthesis 2002, 483-486. Producción34%, mp 185-186°C, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 279 [M+H]+, Tiempo de reacción = 2.50 min.

Ejemplo 199: 2,6-Diflúor-3-([1,3]oxazolo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi)benzenocarboxamida.

Sintetizado a partir de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de acuerdo con el procedimiento B, esquema 2. 10 Producción 8%, mp 180-181°C, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 306 [M+H)+, Tiempo de reacción = 2.30 min.

Example 200: 2,6-Diflúor-3-(2-quinolinilmetoxi)benzenocarboxamida.

Sintetizado a partir de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de acuerdo con el procedimiento B, esquema 2. Producción 48%, mp 216-218°C, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 315 [M+H]+, Tiempo de reacción = 3.43 min.

15 Ejemplo 201: 3-(1-Benzotiofen-5-ilmetoxi)-2,6-diflúorbenzenocarboxamida.

Sintetizado a partir de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de acuerdo con el procedimiento B, esquema 2. El elemento básico exigidido, 5-(clorometil)-1-benzotiofeno, fue sintetizado por clorinación de 1-benzotiofen-5ilmetanol, disponible en el mercado, con cloruro de tionilo. Producción 10%, mp 146-148°C, HPLC-MS

20 (procedimiento 1): m/z 320 [M+H]+, Tiempo de reacción= 3.95 min.

Ejemplos 202-207 (Tabla H)

Los ejemplos 202-207 fueron sintetizados a partir de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de acuerdo con el Procedimiento C, esquema 3.

Ejemplo

202 203 204

Estructura

Rendimiento (%)

29 9 13

Mp (ºC)

154-156 - 84-86

HPLC-MS: procedimiento no., m/z, ion

Tiempo reacción (min)

3.97 2.52 3.73

Tabla de nombres de compuestos de producto; Ejemplos 202-207:

Ejemplo

Nombre del compuesto

202

3-(1-Benzotiofeno-3-ilmetoxi)-2,6-diflúorbenzenocarboxamida

203

2,6-Diflúor-3-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)benzenocarboxamida

204

3-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetoxi)-2,6-diflúorbenzenocarboxamida

205

2,6-Diflúor-3-[(5-metil-1-benzotiofen-2-il)metoxi]benzenocarboxamida

206

3-(1-Benzotiofen-2-ilmetoxi)-2,6-diflúorbenzenocarboxamida

207

3-(1-Benzofuran-2-ilmetoxi)-2,6-diflúorbenzenocarboxamida

[5-(Triflúormetil)-1-benzotiofen-2-il]metanol.

Se añadieron piridina (0.37 ml, 4.72 mmol, 1.5 equiv.) y el subsiguiente fluoruro cianúrico (0.53 ml, 6.3 mmol, 2

10 equiv.) a una solución agitada de ácido 5-(triflúormetil)-1-benzotiofeno-2-carboxílico (776 mg, 3.15 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (16 ml), disponible en el mercado, mantenido bajo N2, a -20 hasta -10°C. Se produjo una precipitación de ácido cianúrico y se incrementó gradualmente según procedía la reacción. Después de agitarse la mecla a -20 hasta -10°C durante 2 h, se añadión agua helada conjuntamente con 100 ml CH2Cl2. Fueron filtrados sólidos no disueltos; la fase organic fue separada del filtrado y la capa acuosa fue extraída una vez más con CH2Cl2 (50 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua helada (50 ml), secadas (Na2SO4) y concentradas bajo presión reducida hasta un pequeño volumen (15 ml). Se añadió NaBH4 (240 mg, 6.3 mmol, 2 equiv.) en una parte, y entonces se añadió MeOH (6.5 ml), gota a gota, sobre 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción

5 fue neutralizada con 1 N H2SO4, y los solventes orgánicos fueron evaporados bajo presión reducida.

El residuo fue llevado a EtOAc (80 ml) y agua (40 ml); la capa orgánica fue separada, y la capa acuosa fue extraída con EtOAc (2x60 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con 1 N H2SO4 y salmuera, secada (Na2SO4) y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice, usando EtOAc/hexano (10-20% gradiente) como eluyente, para obtener 400 mg (54.6% de producción) del

10 producto requerido como un sólido blanco. HPLC-MS (procedimiento 1) produjo un máximo con tiempo de reacción = 4.02 min, pero ninguna ionización

Ejemplo 208: 2,6-Diflúor-3-[5-(triflúormetil)-1-benzotiofen-2-il]metoxibenzenocarboxamida.

Sintetizado a partir de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida y [5-(triflúormetil)-1-benzotiofen-2-il]metanol 15 de acuerdo con el procedimiento C, esquema 3. Producción 3%, mp150-152°C, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 386 [M-H]-, Tiempo de reacción = 4.39 min.

Ejemplos 209-217 (Tabla I)

Los ejemplos 209-217 fueron sintetizados a partir de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de acuerdo con el procedimiento B, esquema 2.

Ejemplo

209 210 211

Estructura

Rendimiento (%)

37 62 16

Mp (ºC)

138-139 - 172-173

HPLC-MS: procedimiento no., m/z, ion

Tiempo reacción (min)

3.28 3.72 3.60

Tabla de nombres de compuestos de producto. Ejemplos 209-217:

Ejemplo

Nombre del compuesto

209

3-(1,3-Benzoxazol-2-ilmetoxi)-2,6-diflúorbenzenocarboxamida

210

3-[(5-Cloro-1,3-benzoxazol-2-il)metoxi]-2,6-diflúorbenzenocarboxamida

211

2,6-Diflúor-3-[(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)metoxi]benzenocarboxamida

212

2,6-Diflúor-3-[(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)metoxi]benzenocarboxamida

213

3-[5-(tert-Butil)-1,3-benzoxazol-2-il]metoxi-2,6-diflúorbenzenocarboxamida

214

2,6-Diflúor-3-[(5-nitro-1,3-benzoxazol-2-il)metoxi]benzenocarboxamida

215

3-(1,3-Benzotiazol-2-ilmetoxi)-2,6-diflúorbenzenocarboxamida

216

2,6-Diflúor-3-[(5-flúor-1,3-benzotiazol-2-il)metoxi]benzenocarboxamida

217

2,6-Diflúor-3-[5-(triflúormetil)-1,3-benzotiazol-2-il]metoxibenzenocarboxamida

5-Cloro-2-(clorometil)-1,3-benzotiazola.

4-Cloro-2-amino-benzotiol (4.05 g, 25.4 mmol, 1 equiv.) y 2-cloro-1,1,1-trimetoxi etano (5.0 ml, 37 mmol, 1.45 equiv.) fueron calentados mientras eran agitados a 60°C durante 2 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y triturada con dietil etero (10 ml). El sólido no disuelto fue filtrado y enjuagado con Et2O and pentano, para obtener 1.54 g (28% de producción) del producto deseado. Los licores iniciadores fueron evaporados hasta la

5 sequedad, el residuo sólido naranja fue disuelto en Et2O (50 ml) y lavado consecutivamente con 1 N HCl (25 ml), agua (25 ml), 5% de solución de NaHCO3 (25 ml) y salmuera (25 ml). La capa orgánica fue secada (MgSO4) y evaporada hasta alcanzar un volumen inferior, bajo presión reducida. El sólido precipitante fue filtrado y lavado con

Et2O y pentano, para obtener una segunda fracción del producto deseado 1.88 g (34% de producción). Producción total 62%, mp 102-104°C, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 260 [M+H+CH3CN]+, Tiempo de reacción = 4.52 min.

10 Ejemplos 218-221 (Tabla J)

Los ejemplos 218-221 fueron sintetizados a partir de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida y 5-cloro-2(clorometil)-1,3-benzotiazola de acuerdo con el procedimiento B, esquema 2.

Ejemplo

218 219

Estructura

Rendimiento (%)

81 67

Mp (ºC)

235-236 204-205

HPLC-MS: procedimiento no., m/z, ion

Tiempo reacción (min)

3.89 392

Tabla de nombres de compuestos de producto; Ejemplos 218-221:

Ejemplo

Nombre del compuesto

218

3-[(5-Cloro-1,3-benzotiazol-2-il)metoxi]-2,6-diflúorbenzenocarboxamida

219

3-[(5-Cloro-1,3-benzotiazol-2-il)metoxi]-2-flúorbenzenocarboxamida

220

6-Cloro-3-[(5-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)metoxi]-2-flúorbenzenocarboxamida

221

2-Cloro-3-[(5-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)metoxi]-6-flúorbenzenocarboxamida

2-[(5-Cloro-1,3-benzotiazol-2-il)metoxi]isonicotinonitrilo.

Fue disuelto 2-Hidroxi-4-ciano-piridina (240 mg, 2 mmol, 1 equiv.) en DMF (6 ml), se añadieron K2CO3 (415 mg, 3 mmol, 1.5 equiv.) and Nal (60 mg, 0.4 mmol, 0.2 equiv.) y la mezcla fue agitada a temperature ambiente durante 10 minutos. Se añadió 5-Cloro-2-(clorometil)-1,3-benzotiazola (436 mg, 2 mmol, 1 equiv.) y la mezcla de reacción fue 10 agitada a 60°C durante 3 h y a temperatura ambiente durante toda la noche. Por adición de H2O, se precipitó un sólido marrón, que fue filtrado, enjuagado con H2O, secado y re-cristalizado a partir de CH3CN. Producción 280 mg (46%), mp 224-227°C, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 302 [M+H]+, Tiempo de reacción= 3.80 min. Por análisis 13C-NMR se identificó el derivado N-alquilado (Esquema 25). Los licores iniciadores DMF-H2O fueron evaporados hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice, eluído

15 con EtOAc/hexano (10%-100% gradiente) para obtener 45 mg (7.5% de producción) de un sólido marrón, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 302 [M+H]+, Tiempo de reacción = 4.86 min. Por análisis 13C-NMR, se identificó como el derivado O-alquilado deseado (Esquema 24).

Ejemplo 222: 2-[(5-Cloro-1,3-benzotiazol-2-il)metoxi]isonicotinamida.

20 Fue disuelto 2-[(5-Cloro-1,3-benzotiazol-2-il)metoxi]isonicotinonitrilo (40 mg, 0.13 mmol) en H2SO4 concentrado

(0.36 ml) y la solución fue calentada a 40°C, bajo un agitado vigoroso. Se añadió agua (50 mg), gota a gota, y la mezcla fue agitada a 40°C durante 3 h. Después de enfriar a -5°C, se añadió rápidamente hielo picado (25 ml), con agitación vigorosa, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante dos horas más. Se añadió una solución de amoníaco (pH 10) y el sólido precipitante fue filtrado, enjuagado con H2O y secado. El sólido marrón fue

25 purificado por TLC preparatorio, eluído con EtOAc, para obtener 20 mg (47% de producción), mp 220-222°C, HPLCMS (procedimiento 1): m/z 320 [M+H]+, Tiempo de reacción = 3.76 min.

2-(Clorometil)-4-etil-1,3-benzotiazola.

5 (Procedimiento J) Una solución de 4-etil-1,3-benzotiazol-2-amina (1.0 g, 5.6 mmol, 1 equiv.) y KOH (7.4 g, 112.2 mmol, 20 equiv.) en 2-metoxi-etanol (9 ml) y H2O (9 ml), fue agitada bajo N2 y al reflujo, durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue vertida en agua (150 ml) y extraída con CH2Cl2 (2x40 ml). La fase acuosa fue neutralizada con HCl concentrado y extraída de nuevo con CH2Cl2 (3x70 ml). Los extractos neutrales combinados fueron lavados con agua (2x60 ml), secados (Na2SO4) y evaporados hasta la sequedad bajo presión

10 reducida. El residuo semi-sólido amarillo-verde (790 mg) fue mezclado con 2-cloro-1,1,1-trimetoxi etano (1.62 g,

10.4 mmol) y la mezcla fue agitada, under N2, a 60°C, durante 4 h. Los volátiles fueron eliminados por evaporación bajo presión reducida y el residuo líquido marrón fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice, eluído con CH2Cl2/hexano (10% y 50%), para obtener un líquido amarillo (406 mg, 34% de producción sobre dos pasos). HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 212 [M+H]+, Tiempo de reacción = 5.00 min

15 Ejemplo 223: 3-[(4-Etil-1,3-benzotiazol-2-il)metoxi]-2,6-diflúorbenzenocarboxamida.

Sintetizado a partir de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida y 2-(clorometil)4-etil-1,3-benzotiazola de acuerdo con el Procedimiento B, esquema 2. Producción 17%, mp 184-186°C, HPLC-MS (producción 1): m/z 349 [M+H]+, Tiempo de reacción = 4.16 min.

20 2-(Clorometil)-6-metoxi-1,3-benzotiazola

Sintetizado a partir de 6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-amina disponible en el Mercado, de acuerdo con el Procedimiento J, esquema 25. Se usó en bruto en la etapa siguiente.

Ejemplo 224: 2,6-Diflúor-3-[(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)metoxi]benzenocarboxamida.

Sintetizado a partir de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida y 2-(clorometil)-6-metoxi-1,3-benzotiazola de acuerdo al Procedimiento B, esquema 2. Producción 19%, mp 190-192°C, HPLC-MS (producción 1): m/z 351 [M+H]+, Tiempo de reacción = 3.50 min.

Esquema 26: (a) BrCH2CN, K2CO3, Nal, DMF, 60º C; (b) KOH, 2-metóxi-etanol:H2O (1:1), reflujo.

Ejemplo 225: 3-(Cianometoxi)-2,6-diflúorbenzenocarboxamida.

10 Sintetizado a partir de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de acuerdo al Procedimiento B, esquema 2. Producción 86%, mp 122-123°C, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 213 [M+H]+, Tiempo de reacción = 1.97 min.

Ejemplo 226: 3-[(4-Cloro-1,3-benzotiazol-2-il)metoxi]-2,6-diflúorbenzenocarboxamida.

(Procedimiento K) Se añadió una solución de KOH (15.15 g, 270 mmol, 20 equiv.) en H2O (25 ml) a una solución

15 de 4-cloro-1,3-benzotiazol-2-amina (2.5 g, 13.5 mmol, 1 equiv.) en 2-metoxi-etanol (25 ml) y la mezcla de reacción fue calentada al reflujo durante toda la noche. Después de enfriarla a temperature ambiente, la mezcla fue diluida con H2O (200 ml), acidificada con solución de 5N HCl hasta llegar a pH 4 y extraída con CH2Cl2 (3x150 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera (100 ml), secados (Na2SO4) y concentrados bajo presión reducida hasta la sequedad, para obtener 1.5 g (70% de producción). A partir de este residuo en bruto, fueron mezclados 167 mg (asumiendo un 1.05 mmol), con 3-(cianometoxi)-2,6-diflúorbenzenocarboxamida (150 mg, 0.7 mmol) y la mezcla fue agitada a 120°C, en un baño de aceite pre-calentado, bajo N2, durante 2 h. Se añadió EtOH (2 ml) y la mezcla de reacción fue calentada durante 2 horas adicionales. Después de enfriarla a temperature ambiente, se filtró el sólido, se lavó con EtOH y se re-cristalizó a partir de EtOAc/pentano, para obtener el producto deseado como un sólido amarillo pálido, 62 mg (25% de producción en segunda etapa). HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 355 [M+H]+, Tiempo de reacción = 3.75 min.

Ejemplo 227: 3-[(6-Cloro-1,3-benzotiazol-2-il)metoxi]-2,6-diflúorbenzenocarboxamida.

Sintetizado a partir de 6-cloro-1,3-benzotiazol-2-amina and 3-(cianometoxi)-2,6-diflúorobenzeno carboxamida, de 10 acuerdo con el Procedimiento K, esquema 26. Producción 38% (segunda fase), mp 190-191 °C, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 355 [M+H]+, Tiempo de reacción= 3.85 min.

Ejemplo 228: 2,6-Diflúor-3-[(4-metil-1,3-benzotiazol-2-il)metoxi]benzenocarboxamida.

Sintetizado a partir de 4-metil-1,3-benzotiazol-2-amina y 3-(cianometoxi)-2,6-diflúorbenzeno carboxamida, de 15 acuerdo con el procedimiento K, esquema 26. Producción 36% (segunda etapa), mp 201-202°C, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 335 [M+H]+, Tiempo de reacción = 3.79 min.

Ejemplo 229: 2,6-Diflúor-3-[(6-metil-1,3-benzotiazol-2-il)metoxi]benzenocarboxamida.

Sintetizado a partir de 6-metil-1,3-benzotiazol-2-amina y 3-(cianometoxi)-2,6-diflúorbenzeno carboxamida, de 20 acuerdo al Procedimiento K, esquema 26. Producción 17% (segunda etapa), HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 335 [M+H]+, Tiempo de reacción = 3.70 min.

Ejemplo 230: 2,6-Diflúor-3-[6-(triflúormetoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]metoxibenzenocarboxamida.

Sintetizado a partir de 6-(triflúormetoxi)-1,3-benzotiazol-2-amina y 3-(cianometoxi)-2,6diflúorbenzenocarboxamida, de acuerdo al Procedimiento K, esquema 26. Producción 34% (segunda fase), mp 174-175°C, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 405 [M+H]+, Tiempo de reaccion = 4.14 min.

6-Propil-1,3-benzotiazol-2-amina.

Se añadió una solución de Br2 (3.8 ml, 74 mmol, 2 equiv.) en AcOH glacial (18.5 ml), gota a gota, a <25°C, a una solución agitada de 4-propilamina (5.0 g, 37 mmol, 1 equiv.) y tiocianato de amonio (5.63 g, 74 mmol, 2 equiv.) en 10 AcOH glacial (110 ml). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante for 2 h, diluída con H2O (700 ml) y extraída con EtOAc (2x250 ml). La capa acuosa fue alcalizada con solución de amoníaco acuoso hasta pH 10 y extraída con EtOAc (3x300 ml). Los extractos alcalinos combinados fueron lavados con H2O (2x200 ml), secada y evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida, para obtener el producto deseado como un sólido blanco, 2.34 g (33% de producción), mp 120-122°C. HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 193 [M+H]+, Tiempo de

15 reacción = 3.92 min.

Ejemplo 231: 2,6-Diflúor-3-[(6-propil-1,3-benzotiazol-2-il)metoxi]benzenocarboxamida.

Sintetizado a partir de 6-propil-1,3-benzotiazol-2-amina y 3-(cianometoxi)-2,6-diflúorbenzenocarboxamida, de acuerdo con el procedimiento K, esquema 26. Producción18% (segunda etapa), mp 173-175°C. HPLC-MS 20 (procedimiento 1): m/z 363 [M+H]+, Tiempo de reacción = 4.35 min.

Esquema 27. (a) NBS, α, α’ –azoisobutironitrilo, CCl4, (b) K2CO3, DMF, 60º C; (c) ácido borónico 4-piridina, Na2CO3, Pd(PPh3)4, dioxano.

5-Bromo-2-(bromometil)-1,3-benzotiazola.

Se añadieron N-Bromosuccinimida (4.45 g, 25 mmol, 1.4 equiv.) y, seguidamente, α,α’-azoisobutironitrilo (110 mg,

0.7 mmol, 0.04 equiv.) a una solución de 5-bromo-2-metil-benzotiazola (4.07 g, 17.85 mmol, 1 equiv.) en CCl4 (110 ml). La mezcla de reacción fue agitada al reflujo durante 24 hrs. Después del enfriado, la succinimida fue eliminada por filtración y fue enjuagada con CCl4 (100 ml). El filtrado fue evaporado hasta la sequedad bajo presión reducida y

10 el residuo sólido naranja fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice, eluido con CH2Cl2/hexane (20%70% gradiente), para obtener el producto deseado como un sólido blanco, 2.15 g (39% producción). Mp 116-117, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 308 [M+H]+, Tiempo de reacción = 4.84 min. La reacción dio también 1.40 g (20% de producción) del subproducto 5-bromo-2-dibromometil-benzotiazola, además de 0.89 g (22%) de materia prima no reaccionada.

15 3-[(5-Bromo-1,3-benzotiazol-2-il)metoxi]-2,6-diflúorbenzenocarboxamida. Sintetizado a partir de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida y 5-bromo-2-(bromometil)-1,3-benzotiazola,

de acuerdo al Procedimiento B, esquema 2. Producción 81%, mp 244-246°C, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 399, 401 [M+H]+, Tiempo de reacción = 3.98 min.

20 Ejemplo 232: 2,6-Diflúor-3-[5-(4-piridinil)-1,3-benzotiazol-2-il]metoxibenzenocarboxamida.

Se suspendió en dioxano (3.5 ml) una mezcla de 3-[(5-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)metoxi]-2,6diflúorbenzenocarboxamida (168 mg, 0.42 mmol, 1 equiv.), ácido borónico 4-piridina (98 mg, 0.63 mmol, 1.5

equiv.) y solución Na2CO3 acuosa (0.42 ml, 0.82 mmol, 2 equiv.) y la mezcla fue desgasificada y lavada con N2. Se añadió como catalizador Tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (37 mg, 0.031 mmol, 0.075 equiv.) y la mezcla de reacción fue calentada al reflujo durante 12 h. Tras enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla fue diluida con H2O y el precipitante sólido fue filtrado y enjuagado con H2O, IMS, IMS/Et2O y Et2O. Re-cristalizado a partir de CH3CN,

5 para obtener el product deseado como un sólido blancuzco, 47 mg (28% de producción), mp 255-258°C. HPLC-MS: m/z 398 [M+H]+, Tiempo de reacción = 3.28 min.

Los ejemplos 233-241 fueron sintetizados a partir de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de acuerdo al Procedimiento B, esquema 2.

Ejemplos 233-241 (Tabla K)

Ejemplo

233 234 235

Estructura

Rendimiento (%)

58 25 63

Mp (ºC)

207-209 198-199 208-210

HPLC-MS: procedimiento no., m/z, ion

Tiempo reacción (min)

3.96 3.89 3.84

236

237 238

54

6 (solamente-75% puro) 17

222-224

- 188-189

4.13

3.75 3.17

239

240 241

60

44 77

177-178

164-165 172-173

3.62

3.65 3.76

Tabla de nombres de compuestos de producto; Ejemplos 233-241:

Ejemplo

Nombre de compuesto

233

2,6-Diflúor-3-[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metoxi]benzenocarboxamida

234

3-[5-(4-Clorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metoxi-2,6-diflúorbenzenocarboxamida

235

2,6-Diflúor-3-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)metoxi]benzenocarboxamida

236

2,6-Diflúor-3-[2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-4-il]metoxibenzenocarboxamida

237

3-[(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)metoxi]-2,6-diflúorbenzenocarboxamida

238

2,6-Diflúor-3-[(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi]benzenocarboxamida

239

2,6-Diflúor-3-[(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi]benzenocarboxamida

240

2,6-Diflúor-3-[(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi]benzenocarboxamida

241

2,6-Diflúor-3-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxibenzenocarboxamida

Ejemplo 242: 2,6-Diflúor-3-[3-(4-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxibenzenocarboxamida.

(Procedimiento L) Se añadió lentamente, gota a gota, solución de tribromuro de Boro (1.0 M en CH2Cl2, 1.5 ml, 1.5 mmol, 2 equiv.) a suspensión agitada de 2,6-diflúor-3-[3-(4-metoxifeni)-1-2-4-oxadiazol-5

10 il]metoxibenzenocarboxamida (272 mg, 0.75 mmol, 1 equiv.) en CH2Cl2 (5 ml), a temperatura ambiente, bajo N2. La mezcla de reacción fue agitada a temperature ambiente durante 4 h y vertida en agua (20 ml). Se añadió CH2Cl2 (10 ml) y la mezcla bifásica fue agitada durante 30 min. a temperatura ambiente. El sólido blanco no disuelto fue filtrado, lavado con agua y Et2O, para obtener 170 mg (65% de producción), mp 209-210°C, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 348 [M+H]+, Tiempo de reacción = 3.00 min.

Ejemplos 234-250 (Tabla L)

Los ejemplos 243-250 fueron sintetizados a partir de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de acuerdo al Procedimiento B, esquema 2

Ejemplo

243 244 245

Estructura

Ningún ejemplo

Rendimiento (%)

38 81

Mp (ºC)

168-169 173-174

HPLC-MS: procedimiento no., m/z, ion

Tiempo reacción (min)

4.27 3.81

Tabla de nombres de compuestos de producto: Ejemplos 243-250:

Ejemplo

Nombre de compuesto

243

2,6-Diflúor-3-(3-[4-(triflúormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)benzenocarboxamida

245

2,6-Diflúor-3-[3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxibenzenocarboxamida

246

3-[3-(4-Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxi-2,6-diflúorbenzenocarboxamida

247

2,6-Diflúor-3-[3-(4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxibenzenocarboxamida

248

2,6-Diflúor-3-[3-(4-isopropilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxibenzenocarboxamida

249

3-(3-[4-(tert-Butil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)-2,6-diflúorbenzenocarboxamida

250

3-[3-(4-Etilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxi-2,6-diflúorbenzenocarboxamida

Esquema 28: (a) (Boc)2O, Et3N, DMAP, THF; (b) K2CO3, Nal, DMF, temperatura ambiente; (c) 4H HCl, dioxano, temperatura ambiente.

tert-Butil N-4-[5-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenilcarbamato.

Se añadió Dicarbonato de di-tert-butilo (1.04 g, 4.75 mmol, 1.05 equiv.), parte a parte, a una solución de 4-[5

10 (clorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]anilina (950 mg, 4.53 mmol, 1 equiv.), Et3N (0.20 ml, 5.44 mmol, 1.2 equiv.) y dimetilaminopiridina (catalizador), y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 días. El solvente fue evaporado bajo presión reducida, el residuo fue triturado con Et2O y el sólido fue eliminado por filtración. El filtrado fue evaporado hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice, eluído con EtOAc/hexano (20%), para obtener un sólido cremoso, 780 mg (55% de

15 producción). Alrededor del 70% puro por HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 308 [M-H]-, Tiempo de reacción = 4.72 min. Se usó sin purificación ulterior en la siguiente fase.

N-[4-(5-[3-(aminocarbonil)-2,4-diflúorfenoxi]metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]carbamato de tert-Butilo.

Sintetizado a partir de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida y N-4-[5-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol-3il]fenilcarbamato de tert-butilo, de acuerdo al Procedimiento B, esquema 2, a temperatura ambiente. Producción 42%, mp 165-166°C, HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 447 [M+H]+, Tiempo de reacción=4.10 min.

Ejemplo 251: sal de hidrocloruro 3-[3-(4-Aminofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxi-2,6diflúorbenzenocarboxamida

Fue disuelto N-[4-(5-[3-(aminocarbonil)-2,4-diflúorfenoxi]metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]carbamato de tert

10 Butilo (300 mg, 0.67 mmol, 1 equiv.) en 4N HCl en dioxano (7 ml, 28 mmol, 42 equiv.) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, el residuo fue triturado con Et2O seco y el sólido formado fue filtrado y enjuagado con Et2O seco. El producto en bruto (200,mg) fue absorbido en EtOH (2 ml) y fue triturado con 2N HCl en solución de Et2O (0.3 ml) y Et2O seco. EL sólido blanco fue filtrado y lavado con Et2O seco, para obtener 110 mg del producto deseado (43% de producción).

15 HPLC-MS (procedimiento 1): m/z 347 [M+H-HCl]+, Tiempo de reacción= 2.98 min.

Ejemplos 252-266 (Tabla M)

Los ejemplos 252, 254-256 y 258-266 fueron sintetizados a partir de 2,6-diflúor-3-hidroxibenzenocarboxamida de acuerdo al Procedimiento B, esquema 2. Los ejemplos 253 y 257 fueron sintetizados a partir de carboxamida de 2,6

20 diflúor-3-[3-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxibenceno de acuerdo al procedimiento L.

Ejemplo

252 252a 253

Estructura

Rendimiento (%)

60 73 54

Mp (ºC)

148-149 263-264 164-165

HPLC-MS: procedimiento no., m/z, ion

Tiempo reacción (min)

3.95 3.45 3.52

Tabla de nombres de compuestos de producto; Ejemplos 252-266:

Ejemplo

Nombre de compuesto

252

2,6-Diflúor-3-[3-(2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxibenzenocarboxamida

252a

2,6-Diflúor-3-[3-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxibenzenocarboxamida

253

2,6-Diflúor-3-[3-(2-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxibenzenocarboxamida

254

3-[3-(2-Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxi-2,6-diflúorbenzenocarboxamida

255

3-[3-(3-Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxi-2,6-diflúorbenzenocarboxamida

256

2,6-Diflúor-3-[3-(3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxibenzenocarboxamida

257

2,6-Diflúor-3-[3-(3-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxibenzenocarboxamida

258

2,6-Diflúor-3-(3-[3-(triflúormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)benzenocarboxamida

259

2,6-Diflúor-3-[3-(3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxibenzenocarboxamida

260

3-[3-(2,6-Diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxi-2,6-diflúorbenzenocarboxamida

261

3-[3-(2,4-Dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxi-2,6-diflúorbenzenocarboxamida

262

3-[3-(2,4-Dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxi-2,6-diflúorbenzenocarboxamida

263

2,6-Diflúor-3-(3-[(4-metilfenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)benzenocarboxamida

264

3-(3-[(2,6-Diclorofenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)-2,6-diflúorbenzenocarboxamida

265

3-[3-(4-Clorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxi-2,6-diflúorbenzenocarboxamida

266

3-[(3-Benzil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi]-2,6-diflúorbenzenocarboxamida

4- Cloro-N-hidroxi-benzamida

5 Se añadión hidrocloruro de hidroxilamina (5.03 g, 73.0 mmol) y NaOH (2.90 g, 73.0 mmol) a una solución de 4clorobenzonitrilo (10.0 g, 73.0 mmol) en EtOH (250 ml). La mezcla de reacción resultante fue puesta al reflujo durante 15h. Después que la reacción fuera completada (monitorización con TLC), la mezcla fue concentrada, se le añadió EtOH y se filtró. El filtrado fue evaporado al vacío y usado como tal para la siguiente etapa (producción en bruto 12.0 g, 66%).

10 5-Bromometil-3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazola

Se añadión bromuro de bromoacetilo (1.50 mL, 17.58 mmol) a 4-Cloro-N-hidroxi-benzamida (1.0 g, 5.86 mmol) y K2CO3 (3.18 g, 23.44 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a 100°C durante 15 min. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadió agua (100 ml) y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El

15 orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado. El residuo bruto fue purificado sobre gel de sílice (60-120 M, 1% EtOAc-Hexano) para obtener el producto deseado (0.44 g, 28%) como un sólido blanco.

Ejemplos 267-270 (Tabla N)

Los compuestos de los ejemplos 267-270 fueron sintetizados de acuerdo al siguiente procedimiento general: se

20 añadió reactante (B) y carbonato de potasio (C) a una solución de 5-bromometil-3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazola (A) en 2 ml de DMF anhidroso. La mezcla de reacción fue agitada a 25º C durante 24h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (230-400 M) usando etil acetato/hexano (45:55) como eluyente para obtener el compuesto de producto.

Tabla N

Ejemplo

267 268

Producto

3-[3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]2-flúor-benzamida 5-[3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5ilmetoxi]-2-flúor-benzamida

Esquema de reacción

Reactivo (B)

2-flúor-3-hidroxi-benzamida 2-flúor-5-hidroxi-benzamida

Cantidades de A; B; C

Producción

0.3 g, 43% de sólido blancuzco 0.025 g, 27% de sólido blanco

1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)

δ 5.72 (s, 2H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.80 (br s, 1H) y 8.03 (d, J=8.80 Hz, 2H) δ 5.63 (s, 2H), 7.23-7.33 (m, 3H), 7.657.73 (m, 4H) y 8.03 (d, J=8.40 Hz, 2H)

Número de Procedimiento HPLC, tiempo de reacción (minutos)

269

270

6-Cloro-3-[3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5ilmetoxi]-2-flúor-benzamida

6-Cloro-3-[3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-6-flúorbenzamida

6-Cloro-2-flúor-3-hidroxi-benzamida

2-Cloro-6-flúor-3-hidroxi-benzamida

0.070 g, 71% de sólido blanco

0.013 g, 13% de sólido blanco

δ 5.74 (s, 2H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.88 (br s, 1H), 8.03 (d, J=8.80 Hz, 2H) y 8.16 (br s, 1H)

δ 5.73 (s, 2H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.40 Hz, 2H), 7.87 (br s, 1H), 8.03 (d, J=8.40 Hz, 2H) y 8.14 (br s, 1H)

Esquema 30: (a) 2-Benziloxi-tioacetamida, DMF; (b) BBr3, DCM, (c) PBr3, Tolueno (d) Fenoles correspondientes

2-Benziloximetil-4-(4-cloro-fenil)-tiazola

5 Se añadió 2-Bromo-1-(4-cloro-fenil)-etanona (3.0 g, 12.87 mmol) a la solución de 2-Benziloxi-tioacetamida (3.0g,

16.57 mmol) en 3 ml de DMF. La mezcla de reacción fue calentada a 130°C durante 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de completer la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadió agua (25 ml) y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado. El residuo en bruto fue purificado sobre gel de sílice (230-400 M, 2% EtOAc-Hexano) para obtener el

10 producto deseado (2.0 g, 49%). El derivado de ciano correspondiente fue también preparado por el mismo método general.

[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-metanol

Una solución de 2-Benziloximetil-4-(4-cloro-fenil)-tiazola (2.0g, 6.34 mmol) en 25 ml de DCM fue enfriada hasta -78°

15 C seguida por la añadidura de BBr3 (2.38 ml, 25.3 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 2 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadió una solución de NaHCO3 (20 ml) a 0° C y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado. El residuo en bruto fue purificado sobre gel de sílice (60-120 M, 40% EtOAc-Hexane) para obtener el producto deseado (0.8g, 57%). El derivado de ciano correspondiente fue también preparado

20 por el mismo método general.

2-Bromometil-4-(4-cloro-fenil)-tiazola

Se añadió PBr3 (0.51 ml, 5.33 mmol) a la solución de [4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-metanol (0.80g, 3.55 mmol) en 10 ml de tolueno y la mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 20 min bajo atmósfera de nitrógeno. Después

25 de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadió agua (25 ml) y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado para obtener el producto deseado (0.17 g, 17%). El derivado de ciano correspondiente fue también preparado por el mismo método general.

30 Ejemplos 271-276 (Tabla O)

Los compuestos de los ejemplos 271-276 fueron sintetizados de acuerdo al siguiente procedimiento general: se añadión reactivo (B) y carbonato de potasio (C) a una solución de reactivo (A) en DMF anhidroso. La mezcla reactiva fue agitada a 25°C durante 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (60-120 M)

35 usando etil acetato/hexane como el eluyente para obtener el compuesto de producto.

Tabla O

Ejemplo

271 272

Producto

3-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-2-flúorbenzamida 3-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-2-flúorbenzamida

Esquema de reacción

Relación etilacetato:hexano

Reactivo (A)

2-bromometil-4-(4-cloro-fenil)-tiazola 2-bromometil-4-(4-cloro-fenil)-tiazola

Reactivo (B)

2-flúor-3-hidroxi-benzamida 2-flúor-5-hidroxi-benzamida

Cantidades de A; B; C; volumen DMF

Producción

0.035 g, 40% de sólido blanco 0.020 g, 23% de sólido blanco

1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)

δ 5.60 (s, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.40 Hz, 2H), 7.66 (br s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 8.0 (d, J=8.40 Hz, 2H) y 8.25 (s, 1H) δ 5.52 (s, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.40 Hz, 2H), 7.72 (m, 2H), 8.01 (d, J=8.40 Hz, 2H) y 8.25 (s, 1H)

Número de Procedimiento HPLC, tiempo de reacción (minutos)

273

274

6-Cloro-3-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-2-flúorbenzamida

6-Cloro-3-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-6-flúorbenzamida

2-bromometil-4-(4-cloro-fenil)-tiazola

2-bromometil-4-(4-cloro-fenil)-tiazola

6-cloro-2-flúor-3-hidroxi-benzamida

2-cloro-6-flúor-3-hidroxi-benzamida

0.017 g, 17% de sólido blanco

0.042 g, 43% de sólido blanco

δ 5.62 (s, 2H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.86 (br s, 1H), 8.0 (d, J=8.80 Hz, 2H) , 8.14 (br s, 1H) y 8.26 (s, 1H)

δ 5.60 (s, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.40 Hz, 2H), 7.86 (br s, 1H), 8.0 (d, J=8.40 Hz, 2H), 8.13 (br s, 1H) y 8.24 (s, 1H)

275

276

2-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-isonicotinamida

3-[4-(4-ciano-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-2,6-flúor-benzamida

2-bromometil-4-(4-cloro-fenil)-tiazola

4-(2-bromometil-tiazol-4-il)-benzonitrilo

2-hidroxi-isonicotinamida

2,6-diflúor-3-hidroxi-benzamida

0.027 g, 12% de sólido blanco

0.41 g, 56% de sólido blanco

δ 5.46 (s, 2H), 6.63 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.40 Hz, 2H), 7.70 (br s, 1H), 7.98 (m, 3H) y 8.15 (m, 2H)

δ 5.60 (s, 2H), 7.12 (t, J=8.80 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.94 (d, J=8.40 Hz, 2H), 8.17 (m, 3H) y 8.48 (s, 1H)

4-(4-Metoxi-fenil)-2-metil-tiazola

La mezcla de tioacetamida (16.0 g, 213 mmol) y 2-bromo-1-(4-metoxi-fenil)-etanona (4.0 g, 17.5 mmol) fue calentada a 140°C durante 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de completar la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadió agua (100 ml) y se extrajo con etilacetato (3 x 100 ml). El orgánico combinado fue lavado con agua,

10 salmuera, secado (Na2SO4), filtrado and concentrado. El residuo en bruto fue purificado sobre gel de sílice (230-400 M, 1% EtOAc-Hexano) para conseguir el producto deseado (2.5 g, 69%).

5-Bromo-2-bromometil-4-(4-metoxi-fenil)-tiazola

Se añadió NBS (7.43 g, 41.74 mmol) a la solución 4-(4-Metoxi-fenil)-2-metil-tiazola (5.0, 24.3 mmol) en CCl4 (20 ml)

15 y la mezcla de reacción fue calentada a 100°C durante 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de completer la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (230-400 M) usando 1% etilacetato/hexano para obtener el producto deseado (3.0 g, 34%).

3-[5-Bromo-4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-2,6-diflúor-benzamida

Se añadió 2,6-Diflúor-3-hidroxi-benzamida (0.23 g, 1.37 mmol) y carbonato de potasio (0.75 g, 5.43 mmol) a una solución de 5-Bromo-2-bromometil-4-(4-metoxi-fenil)-tiazola (0.50 g, 1.37 mmol) en 5 ml de DMF anhidroso. La

5 mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (60-120 M) usando etilacetato/hexano (30:70) como el eluyente para proporcionar el compuesto del título (0.30 g, 48%).

Ejemplos 277-287 (Tabla P).

10 Los compuestos de los ejemplos 277-287 fueron sintetizados de acuerdo con el procedimiento general siguiente: se añadió reactivo (B) y fosfato de potasio (C) a una solución de 3-[5-bromo-4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-2,6diflúor-benzamida (A) en 5 ml de DMF anhidroso y agua. La mezcla de reacción fue desgasificada durante 10 minutos seguidos por la adición de paladio diclorobis(trifenil fosfina) (II) (D). La mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 12 h bajo la atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización

15 con TLC), fue añadida agua (25 ml) y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado. El residuo en bruto fue purificado sobre gel de sílice (45% EtOAc-Hexano) para obtener el compuesto de producto deseado.

Tabla P

Ejemplo

277 278

Producto

2,6-diflúor-3-[5-(2-hidroxi-fenil)-4-(4-metoxifenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-benzamida 2,6-diflúor-3-[5-(3-hidroxi-fenil)-4-(4-metoxifenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-benzamida

Esquema de reacción

Reactivo (B)

�cido borónico 2-hidroxifenilo �cido borónico 2-hidroxifenilo

Cantidades de A; B; C; D

Gel de sílice

60-120 M 60-120 M

Producción

0.005 g, 3% de sólido blanco 0.02 g, 10% de sólido blanco

1H NMR (DMSOd6, 400 MHz)

δ 3.72 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 6.80 (m, 3H) 7.087.23 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.88 (br s, 1H), 8.17 (br s, 1H) y 9.90 (br s, 1H) δ 3.75 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 6.77 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.89 (br s, 1H), 8.17 (br s, 1H) y 9.64 (br s, 1H)

Número de Procedimiento HPLC, tiempo de reacción (minutos)

279

280

2,6-diflúor-3-[5-(4-hidroxi-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2ilmetoxi]-benzamida

2,6-diflúor-3-[5-(2-metoxi-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-tiazol2-ilmetoxi]-benzamida

�cido borónico 4-hidroxifenilo

�cido borónico 2-metoxifenilo

60-120 M

60-120 M

0.02 g, 10% de sólido blanco

0.019 g, 18% de sólido blanco

δ 3.74 (s, 3H), 5.52 (s, 2H), 6.78 (d, J=8.40 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.40 Hz, 2H), 7.13 (m, 3H), 7.37-7.45 (m, 3H), 7.89 (br s, 1H), 8.17 (br s, 1H) y 9.79 (br s, 1H)

δ 3.70 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 6.85 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 3H), 7.36 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.87 (br s, 1H) y 8.16 (br s, 1H)

281

282

2,6-diflúor-3-[5-(3-metoxi-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-tiazol2-ilmetoxi]-benzamida

2,6-diflúor-3-[5-(4-metoxi-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2ilmetoxi]-benzamida

�cido borónico 4-metoxifenilo

�cido borónico 4-metoxifenilo

60-120 M

60-120 M

0.025 g, 24% de sólido blanco

0.018 g, 17% de sólido amarillo

δ 3.69 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.55 (s, 2H), 6.89-6.96 (m,

δ 3.74 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.80

5H), 7.14 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.89 (br s, 1H) y 8.17 (br s, 1H)

Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.89 (br s, 1H) y 8.16 (br s, 1H)

283

284

2,6-diflúor-3-[5-(2-amino-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2ilmetoxi]-benzamida

2,6-diflúor-3-[5-(3-amino-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)tiazol-2-ilmetoxi]-benzamida

�cido borónico 4-aminofenilo

�cido borónico 4-aminofenilo

60-120 M

60-120 M

0.042 g, 41% de sólido amarillo claro

0.015 g, 14% de sólido amarillo claro

δ 3.72 (s, 3H), 4.94 (br s, 1H), 5.54 (s, 2H), 6.57 (t, J=7.20 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.89 (br s, 1H) y 8.18 (br s, 1H)

δ 3.74 (s, 3H), 5.25 (br s, 1H), 5.53 (s, 2H), 6.44 (m, 1H), 6.56 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.88 (br s, 1H) y 8.17 (br s, 1H)

285

286

2,6-diflúor-3-[5-(4-amino-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2ilmetoxi]-benzamida

-3-[5-ciclopropil-4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]- 2,6diflúor-benzamida

�cido borónico 4-aminofenilo

�cido borónico ciclopropilo

60-120 M

60-120 M

0.01 g, 9% de sólido marrón

0.01 g, 10% de sólido blanco

287

2,6-diflúor-3-[-4-(4-metoxi-fenil)-5-fenil-tiazol-2-ilmetoxi]-benzamida

�cido borónico fenilo

230-400 M

0.02 g, 22%

Ejemplo 288: 2,6-Diflúor-3-[4’-(4-metoxi-fenil)-[4,5’]bitiazolil-2’-ilmetoxi]-benzamida

Se añadió tiazola de 4-tributilestanilo (0.16 g , 0.43 mmol) a una solución de 3-[5-bromo-4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2ilmetoxi]-2,6-diflúor-benzamida (0.20 g, 0.043 mmol) en 5 ml de DMF anhidroso y la mezcla de reacción fue 5 desgasificada durante 10 minutos. Se añadió entonces Paladio de Tetrakis(trifenilfosfina) (0) (0.05 g, 0.043 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 12 h bajo atmósfera de nitrógeno. Entonces, la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se añadió agua (25 ml) y se extrajo el compuesto con etilacetato (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4 anhidroso, y evaporadas hasta la sequedad bajo presión reducida. El compuesto fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (230-400 M) usand 10 etilacetato/Hexano (40:60) como el eluyente para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0.072g, 36%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ3.80 (s, 3H), 5.56 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.90 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H) y 9.18 (s, 1H). MS ES+ (460.32), HPLC (procedimiento II) Tiempo de reacción =

16.37 min.

Ejemplo 289: 3-[5-Ciano-4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-2,6-diflúor-benzamida

Se añadió CuCN (0.19 g, 2.19 mmol) a una solución de 3-[5-bromo-4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-2,6-diflúorbenzamida (0.20 g, 0.43 mmol) en piridina (4.0 ml). La mezcla de reacción fue calentada a 150°C en microondas durante 2 h. Después de completer la reacción, el pH fue ajustado a 3-4 con solución 1 N HCl y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El organic combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y 20 concentrado. El residuo en bruto fue purificado sobre gel de sílice (60-120 M, 45% EtOAc-Hexano) para obtener el producto deseado (0.02 g, 11 %) como un sólido marrón. 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.79 (s, 3H), 5.67 (s, 2H),

7.16 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.88 (br s, 1H), 8.03 (d, J=8.80 Hz, 2H) y 8.19 (br s, 1H). MS ES+ (402.07), HPLC (procedimiento I) Tiempo de reacción = 16.60 min.

Esquema 32: (a) Zn/ácido acetic; (b) BBr3/DCM

2,6-Diflúor-3-[4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-benzamida

Se añadió polvo de Zn (2.0 g) a una solución de 3-[5-bromo-4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-2,6-diflúor-benzamida

(2.0 g, 4.37 mmol) en 50 ml de ácido acético. La mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 1 h. Después de

completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadió agua (100 ml) y el pH fue ajustado a 8-9 con solución NaOH y se extrajo con etilacetato (3 x 150 ml). El orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado para obtener el producto deseado (0.8 g, 50%) como un sólido blanco.

Ejemplo 290: 2,6-Diflúor-3-[4-(4-hidroxi-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-benzamida

Una solución de 2,6-Diflúor-3-[4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-benzamida (0.20 g, 0.53 mmol) en 15 ml of DCM fue enfriada a -78° C seguida por la adición de BBr3 (0.2ml, 2.14 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 2 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadió solución de NaHCO3 (20 ml) a 0°C y se extrajo con etilacetato (3 x 150 ml). El orgánico combinado fue lavado con agua,

10 salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado, el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre gel de sílice (60-120 M) usando etilacetato/hexano (50:50) como eluyente para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0.06 g, 31%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.55 (s, 2H), 6.83 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.78 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.88 (br s, 1H), 7.91(s, 1H), 8.17 (br s, 1H) y 9.64 (br s, 1H). MS ES+(363.25), HPLC (procedimiento I) Tiempo de reacción = 14.57 min.

15 Esquema 33: (a) Tioacetamida; (b) NBS; (c ) 2,6-diflúor-3-hidroxibenzamida, K2CO3, DMF.

4-(2-Metil-tiazol-4-il)-benzonitrilo

El compuesto fue preparado siguiendo el procedimiento general como se describe en la preparación de 4-(420 Metoxifenil)-2-metil-tiazola (Esquema 31).

4-(5-Bromo-2-bromometil-tiazol-4-il)-benzonitrilo

El compuesto fue preparado siguiendo el procedimiento general como se describió en la preparación de 5-Bromo-2bromometil-4-(4-metoxi-fenil)-tiazola (Esquema 31).

25 Ejemplo 291: 3-[5-Bromo-4-(4-ciano-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-2,6-diflúor-benzamida

Se añadió 2,6-diflúor-3-hidroxi-benzamida (0.20 g, 1.20 mmol) y carbonato de potasio (0.58 g, 4.20 mmol) a una solución de 4-(5-Bromo-2-bromometil-tiazol-4-il)-benzonitrilo (0.43 g, 1.20 mmol) en 5 ml de DMF anhidroso. La mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (60-120 M) usando etilacetato/hexano (30:70) como eluyente para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0.35 g, 66%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.57 (s, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.89 (br s, 1H), 8.0 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 8.10 (d, J= 8.40 Hz,2H) and 8.17 (br s, 1H). MS ES+(450.09), HPLC (procedimiento I) Tiempo de reacción = 16.127 min.

Esquema 34: (a) NH2OH.HCl, NaOH, EtOH; (b) Bromuro de bromoacetilo, (c) K2CO3, DMF.

Triflúormetoxifenilo -N-hidroxi-benzamida

Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (0.365 g, 5.0 mmol) y NaOH (0.212 g, 5.0 mmol) a una solución de 4Triflúormetoxibenzonitrilo (1.0 g, 5.0 mmol) en EtOH (20 ml). La mezcla de reacción resultante fue puesta al reflujo

15 durante 15h. Después de completarse la reacción (monitorización con TLC), la mezcla fue concentrada, se le añadió EtOH y se filtró. El filtrado fue evaporado al vacío y usado como tal para la etapa siguiente (producción en bruto 12.0 g, 66%).

5-Bromometil-3-(Tri Flúor Metoxi fenil)-[1,2,4]oxadiazola

20 Se añadió bromuro de bromoacetilo (2.0 ml, 23.12 mmol) a triflúorometoxi-N-hidroxi-benzamida (0.40 g, 5.86 mmol) y K2CO3 (0.87 g, 6.0 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a 100°C durante 15 min. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se le añadió agua (100 ml) y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado. El residuo en bruto fue purificado sobre gel de sílice (60-120 M, 3% EtOAc-Hexano) para obtener el producto deseado (0.25 g, 43%)

25 como un sólido blanco.

Ejemplo 292: 3-[3-(4-Triflúormetoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-2-flúor-benzamida

Se añadió 2,6-diflúor-3-hidroxibenzamida (0.18 g, 1.0 mmol) y carbonato de potasio (0.516 g, 3.7 mmol) a una solución de 5-Bromometil-3-(Triflúormetoxifenilo)-[1,2,4]oxadiazola (0.24 g, 1.0 mmol) en 2.5 ml de DMF anhidroso. 30 La mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue

evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (60-120 M) usando etilacetato/hexano (50:50) como eluyente para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0.090 g, 20%). 1H NMR (DMSO-d6,400 MHz): δ 5.71 (s, 2H), 7.15 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H),

7.60 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.91 (br s, 1H), 8.15 (d, J=8.40 Hz, 2H) y 8.18 (brs, 1H). MS ES+(41628), HPLC (procedimiento I), Tiempo de reacción = 16.79 min

Esquema 35:

4-Clorometil-2-(4-metoxi-fenil)-oxazola (procedimiento general)

10 Se le añadió 4-metoxibenzamida (0.30 g, 1.90 mmol) a una solución de 1,3 dicloroacetona (0.504 g, 3.90 mmol) en tolueno (5 ml). La mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 1 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado sobre gel de sílice (230-400 M, 15% EtOAc-Hexano) para obtener el producto deseado

(0.37 g, 83%).

15 Ejemplo 293: 2,6-Diflúor-3-[2-(4-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-benzamida

Se añadió 2,6-Diflúor-3-hidroxi-benzamida (0.077 g, 0.40 mmol) y carbonato de potasio (0.216 g, 1.50 mmol) a una solución de 4-Clorometil-2-(4-metoxi-fenil)-oxazola (0.100 g, 0.4mmol) en 2 ml de DMF anhidroso. La mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue evaporada hasta 20 la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (60-120 M) usando etilacetato/hexano (50:50) como eluyente para obtener el título del compuesto como un sólido blanco (0.044 g, 27%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.01 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.93 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 8.13 (br s, 1H) y 8.25 (s, 1H). MS ES+(361.16), HPLC (procedimiento I) Tiempo de reacción =

15.47 min.

25 Ejemplo 294: 3-[2-(4-Cloro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-2;6-diflúor-benzamida

Se añadió 2,6-Diflúor-3-hidroxi-benzamida (0.15 g, 0.78 mmol) y carbonato de potasio (0.363 g, 2.60 mmol) a una solución de 4-Clorometil-2-(4-cloro-fenil)-oxazola (0.20 g, 0.87 mmol) en 2 ml de DMF anhidroso. La mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue evaporada hasta 30 la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (60-120 M)

usando etilacetato/hexano (50:50) como eluyente para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0.10 g, 31%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.14 9s, 2H), 7.12 (t, J= 9.20 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.63 (d, J= 8.40, 2H),

7.85 (br s, 1H), 8.0 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 8.13 (br s, 1H) and 8.36 (s, 1H). MS ES+(365.13), HPLC (procedimiento I) Tiempo de reacción = 16.36 min.

Example 295: 2,6-Diflúor-3-(2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-benzamida

Se añadió 2,6-Diflúor 3-hidroxi-benzamida (0.08 g, 0.50 mmol) y carbonato de potasio (0.233g, 1.50 mmol) a una solución de 4-Clorometil-2-p-tolil-oxazola (0.10 g, 0.50 mmol) en 2 ml de DMF anhidroso. La mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad

10 bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (60-120 M) usando etilacetato/hexano (50:50) como eluyente para obtener el título compuesto como un sólido blanco (0.03 g, 18%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.37 (s,3H), 5.13 (s, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.88 (m, 3H), 8.12 (br s, 1H) and 8.29 (s, 1H). MS ES+(345.24), HPLC (procedimiento I) Tiempo de reacción = 16.07 min.

Esquema 36: 2-(4-Metoxi-fenil)-4,5-dimetil-oxazola (procedimiento general)

Una mezcla de 3-Cloro-2-butanona (2.1g, 10.0 mmol) y 4-metoxibenzamida (0.30 g, 1.0 mmol) fue calentada a 115°C durante 15 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con

20 TLC), la mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado sobre gel de sílice (230-400 M, 20% EtOAc-Hexano) para obtener el producto deseado (0.17 g, 42%) como un sólido blanco. El derivado de cloro correspondiente fue también preparado por el mismo procedimiento general.

4-Bromometil-2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazola

25 Se añadió NBS (7.43 g, 41.74 mmol) a la solución de 4-Bromometil-2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazola (0.17 g , 0.80 mmol) in acetonitrilo (4.0 ml). La mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 1 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la mezcla de reacción fue enfriada a 0°C y se añadieron 2 ml de agua. El precipitado resultante fue filtrado y secado para obtener el producto deseado (0.11 g, 46%). El derivado de cloro correspondiente fue preparado también por el mismo procedimiento general.

Ejemplo 296: 2,6-Diflúor-3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-benzamida

Se añadió 2,6-Difluoro-3-hydroxy-benzamide (0.061 g, 0.35 mmol) y carbonato de potasio (0.171 g, 1.05 mmol) a una solución de 4-Bromometil-2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazola (0.10 g, 0.35 mmol) en 2 ml de DMF anhidroso. La 5 mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (60-120 M) usando etilacetato/hexano (50:50) como eluyente para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0.117 g, 87%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.42 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 7.10 (m, 3H),

7.37 (m, 1H), 7.86 (m, 3H) y 8.13 (br s, 1H). MS ES+ (375.12), HPLC (procedimiento I) Tiempo de reacción = 15.78 10 min.

Ejemplo 297: 3-[2-(4-Cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2,6-diflúor-benzamida

Se añadió 2,6-Diflúor-3-hidroxi-benzamida (0.072 g, 0.42 mmol) y carbonato de potasio (0.203 g, 1.20 mmol) a una solución de 4-Bromometil-2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazola (0.12 g, 0.42 mmol) en 2 ml de DMF anhidroso. La mezcla 15 de reacción fue calentada a 25°C durante 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (60120 M) usando etilacetato/hexano (50:50) como eluyente para obtener el compuesto del título como sólido blanco

(0.01 g, 6%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.49 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.60 (d, J= 8.40

Hz, 2H), 7.85 (br s, 1H), 7.95 (d, J= 8.40 Hz, 2H) y 8.13 (br s, 1H). MS ES+(379.25), HPLC (procedimiento I) Tiempo 20 de reacción = 16.71 min.

Esquema 37: (a) PBr3; (b) SnCl2.2H2O; (c ) cloruro de 2-benzoiloxiacetilo; (d) reagent de Lawesson; (e ) BBr3; (f) 2,6diflúor-3-hidroxi benzamida, K2CO3, DMF; (g) Condiciones de Suzuki o Estannilo.

2,5-Dibromo-3-nitro-piridina

Se añadió PBr3 (6.60 ml, 68.49 mmol) a una solución de 5-Bromo-3-nitro-piridin-2-ol (10.0 g, 45.66 mmol) en 70 ml de tolueno y 7 ml de DMF y la mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 20 min bajo atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadió agua (100 ml) y se extrajo con etilacetato (3 x 200 ml). El combinado organic fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado para obtener el producto deseado (10.30 g, 80.03%).

2,5-Dibromo-piridin-3-ilamine

10 Se añadió, lentamente, SnCl2 (24.0 g, 106.42 mmol) a la solución de 2,5-Dibromo-3-nitro-piridina (10.30 g, 35.47 mmol) en 100 ml de etanol. La mezcla de reacción fue calentada a 80°C durante 2 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida. Se añadió agua (250 ml), se separó el sólido blanco, se basificó la mezcla de reacción con solución NaOH. A este se añadieron los 250 ml de etilacetato. Se filtró y se lavó el residuo con etilacetato, se separan las capas, se

15 secó (Na2SO4), se filtró, concentró para obtener el producto deseado (6.20g, 67.39%).

2-Benzyloxy-N-(2,5-dibromo-pyridin-3-yl)-acetamide

Se añadió trietilamina (5.3 ml, 37.53 mmol) a la solución de 2,5-Dibromo-piridin-3-ilamine (8.6 g, 34.12 mmol) en 50 ml de DCM. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. A esto se añadió la solución de cloruro 2-benziloxiacetilo (7.45 g, 20 40.95 mmol) en 35 ml de DCM. La mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 12 hr. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (60-120 M) usando etilacetato/hexano

(10:90) como eluyente para obtener el compuesto del título (3.2 g, 24.17%).

2-Benziloximetil-5-bromo-tiazolo[5,4-b]piridina

Se añadión reagent de Lawesson (1.51g, 3.74 mmol) a la solución de 2-Benziloxi-N-(2,5-dibromo-piridin-3-il)acetamida (2.5 g, 6.248 mmol) en 30 ml de tolueno. La mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 2 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (60

30 120 M) usando etilacetato/hexano (5:95) como eluyente para obtener el compuesto del título (1.60 g, 76.5%).

5-bromo-2-bromometil-tiazolo[5,4-b]piridina

Una solución de 2-Benziloximetil-5-bromo-tiazolo[5,4-b]piridina (1.60 g, 4.77 mmol) DCM (15 ml) fue enfriada a -78° 35 C seguido por la adición de BBr3 (2.27 ml, 23.86 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 2 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadió solución de NaHCO3 (20 ml) a

0° C y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado para obtener el producto deseado (2.0 g, producción bruta).

Example 298: 3-(5-bromo-tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)-2,6-diflúor-benzamida

5 Se añadió 2,6-Diflúor-3-hidroxi-benzamida (1.01 g, 5.84 mmol) y carbonato de potasio (3.09 g, 22.72 mmol) a una solución de 5-bromo-2-bromometil-tiazolo [5,4-b]piridina (2.0 g, 6.493mmol) en 10 ml de DMF anhidroso. La mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (60120 M) usando etilacetato/hexano (50:50) como eluyente para obtener el compuesto del título (1.80 g, 69%). 1H

10 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.72 (s, 2H), 7.12 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.90 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H) y

8.80 (m, 2H). MS ES+(402.08), HPLC (procedimiento I) Tiempo de reacción = 15.50 min.

3-(5-Alil-tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)-2,6-diflúor-benzamida

Se añadió alil tributiltin (0.26 ml , 0.86 mmol) a una solución de 3-(5-bromo-tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)-2,6-diflúor

15 benzamida (0.15 g, 0.37 mmol) en 5 ml de DMF anhidroso y la mezcla de reacción fue desgasificada durante 10 minutos. Se añadió entonces paladio Tetrakis(trifenilfosfina) (0) (0.007 g, 0.0056 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 1 h bajo la atmósfera de nitrógeno. Entonces la mezcla de reacción fue enfriada a temperature ambiente, se añadió agua (25 ml) y se extrajo el compuesto con etilacetato. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4 anhidroso, y evaporadas hasta la sequedad bajo presión reducida. El

20 compuesto fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (100-200 M) usando etilacetato/Hexano (60:40) como eluyente para obtener el compuesto del título (0.10 g, 75%).

Example 299: 2,6-Diflúor-3-(5-propil-tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)-benzamida

Se añadió Pd-C (10%, 5 mg) a una solución de 3-(5-Alil-tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)-2,6-diflúor-benzamida (0.018

25 g, 0.049 mmol) en 5 ml de metanol anhidroso y la mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 12 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue filatrada sobre el lecho de celita y el filtrado fue evaporado hasta la sequedad bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0.0078 g, 43%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ 0.91 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.90 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H) y 8.52 (br s, 1H). MS ES+ (364.11), HPLC (procedimiento I) Tiempo de

30 reacción = 15.85 min.

Ejemplo 300: 2,6-Diflúor-3-[5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi]-benzamida

Se añadió 1-metil-2-tributilestannanil-1H-imidazola (0.120 g , 0.32 mmol) a una solución de 3-(5-bromo-tiazolo[5,4b]piridin-2-ilmetoxi)-2,6-diflúor-benzamide (0.10 g, 0.24 mmol) en 5 ml de DMF anhidroso y se desgasificó la mezcla de reacción durante 10 minutos. Fue añadido entonces paladio Tetrakis(trifenilfosfina) (0) (0.004 g, 0.0037 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 12 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue 5 enfriada entonces a temperatura ambiente, se añadió agua (25 ml) y se extrajo el compuesto con etilacetato. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4 anhidroso, y evaporadas hasta la sequedad bajo presión reducida. El compuesto fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (230-400 M) usando etilacetato/hexano (40:60) como eluyente para obtener el compuesto del título como un sólido rojo ladrillo (0.020 g, 20%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.14 (s, 3H), 5.67 (s, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 8.28

10 (s, 1H), 8.53 (s, 1H) y 8.75 (br s, 1H). MS ES+(402.22), HPLC (procedimiento I) Tiempo de reacción = 12.05 min.

Ejemplo 301:2,6-Diflúor-3-[5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi]-benzamida

Se añadió 1-metil-2-tributilestannanil-1H-pirrola (0.120 g, 0.32 mmol) a una solución de 3-(5-bromo-tiazolo[5,4b]piridin-2-ilmetoxi)-2,6-diflúor-benzamida (0.10 g, 0.24 mmol) en 5 ml de DMF anhidroso y la mezcla de reacción fue 15 desgasificada durante 10 minutos. Se añadió entonces paladio Tetrakis(trifenilfosfina) (0) (0.004 g, 0.0037 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 12 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue entonces enfriada a temperatura ambiente, se añadió agua (25 ml) y se extrajo el compuesto con etilacetato. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4 anhidroso, and evaporado hasta la sequedad bajo presión reducida. El compuesto fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (230-400 M) usando

20 etilacetato/Hexano (40:60) como eluyente para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (0.032 g, 32%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.73 (s, 3H), 5.72 (s, 2H), 6.13 (br s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.90 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H) and 8.75 (s, 1H). MS ES+(401.26), HPLC (procedimiento I) Tiempo de reacción = 15.61 min.

Example 302: 2,6-Diflúor-3-(5-fenil-tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)-benzamida

Se añadió ácido borónico fenilo (0.12 g, 0.99 mmol) y fosfato de potasio (0.13 g, 0.59 mmol) a una solución de 3-(5bromo-tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)-2,6-diflúor-benzamida (0.20 g, 0.49 mmol) en 4 ml de DMF y agua (2.0 ml). La mezcla de reacción fue desgasificada duante 10 minutos seguida por la adición de paladio diclorobis(tri fenil fosfina)

(II) (0.070 g, 0.099 mmol). La mezcla de reacción fue calentado a 120°C durante 2h bajo atmósfera de nitrógeno.

30 Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadió agua (25 ml) y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El organic combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado. El residuo en bruto fue purificado sobre gel de sílice (100-200 M, 60% EtOAc-Hexano) para obtener el producto deseado (0.080 g, 41%) como un sólido marrón claro. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.74 (s, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.41-7.56 (m, 4H), 7.85 (m, 3H), 8.19 (m, 1H), 8.71 (br s, 1H) and 8.98 (br s, 1H). MS ES+ (398.09), HPLC

35 (procedimiento I) Tiempo de reacción = 16.07 min.

Esquema 38:

4-Clorometil-2-p-tolil-tiazola (Ejemplo representativo)

5 Se añadió 4-metiltiobenzamida (0.50 g, 3.31 mmol) a una solución de 1,3 dicloroacetona (0.84 g, 6.62 mmol) en tolueno (5 ml) y la mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 1 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado sobre gel de sílice (230-400 M, 15% EtOAc-Hexano) para obtener el producto deseado

(0.49 g, 67%). Los otros derivados fueron también preparados por el mismo procedimiento general.

10 3-(4-Clorometil-tiazol-2-il)-fenol

Se añadió 3-hidroxitiobenzamida (0.25 g, 1.63 mmol) a una solución de 1,3 dicloroacetona (0.42 g, 3.26 mmol) en tolueno (5 ml) y la mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 1 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la mezcla der reacción fue evaporada hasta la sequedad, se añadió agua y se

15 extrajo con EtOAc (x 3). El orgánico combinado fue secado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado. El residuo en bruto fue purificado sobre gel de sílice (230-400 M, 10% EtOAc-Hexano) para obtener el producto deseado (0.14 g, 38%).

Esquema 39: (a) acetamida 2-benziloxi, DMF; (b) BBr3, DCM; (c) 2,6-Diflúor-3-hidroxibenzamida, K2CO3, DMF.

2-Benziloximetil-4-(4-cloro-fenil)-oxazola (procedimiento representativo)

Se añadió 2-Bromo-1-(4-clorofenil)-etanona (2.0 g, 8.56 mmol) a una solución de 2-Benziloxi-acetamida (1.40 g,

8.56 mmol) en 4 ml de DMF y la mezcla de reacción fue calentada a 130°C durante 6 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se le añadió agua (25 ml) y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado. El residuo en bruto fue purificado sobre gel de sílice (230-400 M, 10% EtOAc-Hexano) para obtener el producto deseado (1:1 g, 44%).

2-Bromometil-4-(4-cloro-fenil)-oxazola (procedimiento representativo)

Una solución de 2-Benziloximetil-4-(4-cloro-fenil)-oxazola (1.10 g, 3.6 mmol) en 10 ml de DCM fue enfriada a -78° C seguida por la adición de BBr3 (1.76 ml, 18.0 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 2 h. Después de completarse la mezcla der reacción (monitorización con TLC), se añadió solución de NaHCO3 (20 ml) a 0°C y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El organic combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y

15 concentrado para obtener el producto deseado (0.5g, 49%, en bruto).

Ejemplos 303-310 (Tabla Q)

Los compuestos de los ejemplos 303-310 fueron sintetizados de acuerdo con el siguiente procedimiento general: se añadió 2,6-Diflúor-3-hidroxi-benzamida (B) y carbonato de potasio (C) a una solución de reactivo (A) en 2 ml de DMF anhidroso. La mezcla de reacción fue agitada a 25 °C durante 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de

20 reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (60-120 M) usando etilacetato/hexano (50:50) como eluyente para obtener el compuesto de producto.

Tabla Q

Ejemplo

303 304

Producto

2,6-Diflúor-3-[2-p-tolil-tiazol-4-ilmetoxi]- benzamida 2,6-Diflúor-3-[2-(4-hidroxi-fenil)-tiazol-4ilmetoxi]-benzamida

Esquema de reacción

Reactivo (A)

4-Clorometil-2-p-tolil-tiazola 4-(4-Clorometil-tiazol-2-il)-fenol

Cantidades de A; B; C

Producción

0.022 g, 13% de sólido blanco 0.012 g, 3% de sólido blanco

1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)

Número de Procedimiento HPLC, tiempo de reacción (minutos)

305

306

2,6-Diflúor-3-[2-(flúor-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]- benzamida

-3-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]- 2,6-Diflúorbenzamida

4-Clorometil-2-(4-flúor-fenil)-tiazola

4-Clorometil-2-(4-cloro-fenil)-tiazola

0.06 g, 25% de sólido blanco

0.035 g, 34% de sólido blanco

307

308

2,6-Diflúor-3-[2-(4-triflúormetoxi-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]- benzamida

2,6-Diflúor-3-[2-(3-hidroxi-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]- benzamida

4-Clorometil-2-(4-triflúormetoxi-fenil)-tiazola

3-(4-Clorometil-tiazol-2-il)-fenol

0.008 g, 16% de sólido blanco

0.014 g, 7% de sólido blanco

309

310

3-[4-(4-Cloro-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-2,6-Diflúor- benzamida

2,6-Diflúor-3-(4-fenil-oxazol-2-ilmetoxi]- benzamida

2-Bromometil-4-(4-cloro-fenil)-oxazola

2-Bromometil-4-fenil-oxazola

0.02 g, 22% de sólido blanco

0.04 g, 14% de sólido amarillo claro

Esquema 40: (a) Acetamida; (b) NBS, AIBN, CCl4; (c ) 2,6-diflúor-3-hidroxibenzamida, K2CO3, DMF; (d) Zn/Acido acético; (e ) BBr3, DCM.

4-(4-Metoxi-fenil)-2-metil-oxazola

Preparado como por el procedimiento mencionado en el Esquema 31.

5-Bromo-2-bromometil-4-(4-metoxi-fenil)-oxazola

Preparado como por el procedimiento mencionado en el Esquema 31.

3-[5-Bromo-4-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-2,6-diflúor-benzamida

Preparado como por el procedimiento mencionado en el Esquema 31.

Ejemplo 311: 2,6-Diflúor-3-[4-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-benzamida

Se añadió 50 mg de Zn en polvo a una solución de 3-[5-Bromo-4-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-2,6-diflúor

10 benzamida (0.06g, 0.13 mmol) en 5 ml de ácido acético. La mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 1 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadió agua (25 ml) y el pH fue ajustado a 8-9 con solución de NaOH y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El organic combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado para obtener el producto deseado (0.02 g, 40%) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.77 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.99 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.12 (m, 1H),

15 7.37 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.87 (br s, 1H), 8.15 (br s,1H) and 8.56 (s, 1H). MS ES+ (361.24), HPLC (procedimiento I) Tiempo de reacción = 15.41 min.

Ejemplo 312: 2,6-Diflúor-3-[4-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-benzamida

Una solución de 2,6-Diflúor-3-[4-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-benzamida (0.20 g, 0.55 mmol) en 10 ml de DCM

20 fue enfriada a -78° C seguida por la adición de BBr3 (0.10 ml, 2.20 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 2 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadió solución de NaHCO3 (20 ml) a 0° C y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado. El residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (60-120 M) usando etilacetato/hexano (50:50) como eluyente para obtener el compuesto del título como un

25 sólido blanco (0.012 g, 6%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.35 (s, 2H), 6.82 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.14 (m, 1H),

7.38 (m, 1H), 7.58 (d, J= 8.40 Hz, H), 7.87 (br s, 1H), 8.15 (br s, 1H),8.47 (s, 1H) and 9.63 (s, 1H). MS ES+(347.22), HPLC (procedimiento 1) Tiempo de reacción = 14.00 min.

(f) 2,6-diflúor-3-hidroxibenzamida, K2CO3, DMF.

4-(4-Metoxi-fenil)-2-metil-tiazola

Una mezcla de tioacetamida (16.0 g, 213 mmol) y 2-Bromo-1-(4-metoxi-fenil)-etanona (4.0 g, 17.5 mmol) fue calentada a 140°C durante 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadió agua (25 ml) y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado. El residuo en bruto fue purificado sobre gel de

10 sílice (230-400 M, 1% EtOAc-Hexano) para obtener el producto deseado (2.5 g, 69%).

5-Bromo-4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-tiazola

Se añadió NBS (4.32 g, 24.3 mmol) y AIBN ( 0.4 g, 2.43 mmol) a la solución de 5-Bromo-2-bromometil-4-(4-metoxifenil)-tiazola (5.0 g, 24.3 mmol) en 20 ml de CCl4. La mezcla de reacción fue calentada a 100°C durante 2 h bajo

15 atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la misma fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (230-400 M) usando 1% etilacetato/hexano como eluyente para obtener el producto deseado (4.0 g, 58%).

4-(4-Metoxi-fenil)-2-metil-tiazola-5-carbonitrilo

20 Se añadió CuCN (3.10 g, 35.2 mmol) a una solución de 5-Bromo-4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-tiazola (2.0 g, 7.0 mmol) en 15 ml de piridina y la mezcla de reacción fue calentada a 150°C en microondas durante 2 h. Después de completarse la reacción, el pH fue ajusado a 3-4 con solución 1 N HCl y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado. El residuo en bruto fue purificado sobre gel de sílice (60-120 M, 12% EtOAc-Hexano) para obtener el producto deseado (1.5 g, 92%) como

25 un sólido blanco.

Estero de metilo de ácido carboxílico-4-(4-Metoxi-fenil)-2-metil-tiazola-5

Se pasó gas HCl seco a una solución de 4-(4-Metoxi-fenil)-2-metil-tiazola-5-carbonitrilo (0.50 g, 2.1 mmol) en 15 ml de metanol durante 1 h a 0° C. La mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 24 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la misma fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida. Se añadió agua (50 ml) y el pH fue ajustado a 7-8 con solución NaHCO3 y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado para obtener el producto deseado (0.25g, 44%) como un sólido blanco.

Estero de metilo de ácido carboxílico-2-Bromometil-4-(4-metoxi-fenil)-tiazola-5

Se añadió NBS (0.16 g, 0.94 mmol) and AIBN (0.015 g, 0.094 mmol) a la solución de estero metilo de ácido carboxílico 4-(4-Metoxi-fenil)-2-metil-tiazola-5 (0.25 g, 0.94 mmol) en 20 ml de CCl4. La mezcla de reacción fue agitada a 100°C durante 2 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la misma fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre 15 sílice (230-400 M) usando 10 % etilacetato/hexano como eluyente para obtener el producto deseado (0.078 g, 24%).

Example 313: Estero de metilo de ácido carboxílico 2-(3-Carbamoil-2,4-diflúor-fenoximetil)-4-(4-metoxi-fenil)

tiazole-5

20 Se añadió 2,6-Diflúor-3-hidroxi-benzamida (0.025 g, 0.14 mmol) y carbonato de potasio (0.07 g, 0.50 mmol) a una solución de estero de metilo de ácido carboxílico-2-Bromometil-4-(4-metoxi-fenil)-tiazola-5 (0.05 g, 0.14 mmol) en 2 ml de DMF anhidroso. La mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 24 h. La mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (60120 M) usando etilacetato/hexano (50:50) como eluyente para obtener el producto del título como un sólido blanco

25 (0.025g,40%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.76 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.60 (s, 2H), 7.01 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.74 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.90 (br s, 1H) y 8.18 (br s, 1H). MS ES+(435.06), HPLC (procedimiento I) Tiempo de reacción = 15.86 min.

Esquema 42: (a) anhídrido tríflico, piridina, DCM; (b) 2,6-Diflúor-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1Hinden-2-ilmetoxi]-benzamida, catalizador Pd, fosfato de potasio; (c ) H2, Pd-C

Estero ciclohex-1-enilo de ácido triflúormetanosulfónico

Se añadió piridina (4.48 ml, 56.0 mmol) a una solución de ciclohexanona (5.0 g, 51 mmol) en 80 ml de DCM y la

5 mezcla de reacción resultante fue enfriada a -78°C. Se añadió sobre un período de 1 h. la solución de anhídrido tríflico (7.40 ml, 56.0 mmol) en 30 ml de DCM a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción fue agitada a 25° C durante 24 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida. El residuo fue triturado con n-pentano y la capa orgánica decantada, secada (Na2SO4), filtrada y concentrada para obtener el producto deseado (5.0 g, 42%).

10 Ejemplo 314: 3-(5-Ciclohex-1-enil-1H-inden-2-ilmetoxi)-2,6-diflúor-benzamida

Se añadió estero ciclohex-1-enil de ácido triflúormetanosulfónico (0.15 g, 0.60 mmol) y fosfato de potasio (0.057 g,

0.20 mmol) a una solución de 2,6-Diflúor-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-inden-2-ilmetoxi]benzamida (0.10 g, 0.20 mmol) en 3 ml de DMF anhidroso y agua (1.5 ml). La mezcla de reacción fue desgasificada 15 durante 10 minutos seguidos por la adición de paladio diclorobis(trifenil fosfina) (II) (0.02 g, 0.03 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a 80°C durante 1 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadió agua (25 ml) y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado. El residuo en bruto fue purificado sobre gel de sílice (230-400 M, 45% EtOAc-Hexano) para obtener el producto deseado (0.017g, 19%)

20 como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.63 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.29 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.90 (br s, 1H), 8.03 (d, J= 8.40 Hz, 1H) y 8.18 (br s, 1H). MS ES+ (401.16), HPLC (procedimiento II) Tiempo de reacción = 14.13 min.

Ejemplo 315: 3-(5-Ciclohexil-1H-inden-2-ilmetoxi)-2,6-diflúor-benzamida

25 Se añadió Pd-C (10%, 100 mg) a una solución de 3-(5-Ciclohex-1-enil-1H-inden-2-ilmetoxi)-2,6-diflúor-benzamida

(0.01 g, 0.25 mmol) en 5 ml de metanol anhidroso. La mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 48 h bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción fue filtrada sobre lecho de celita y evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0.01 g, 10%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ 1.40 (m, 6H), 1.72 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.83 (br s, 1H), 7.89 (d, J=

30 8.40 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.40 Hz, 1H) y 8.18 (br s, 1H). MS ES+ (403.33), HPLC (procedimiento II) Tiempo de reacción = 18.76 min.

Estero ciclopent-1-enilo de ácido triflúormetanosulfónico

Se añadió piridina (5.2 ml, 65.0 mmol) a una solución de ciclopentanona (5.0 g, 59 mmol) en 80 ml de DCM y la mezcla de reacción resultante fue enfriada a -78°C. Se añadió solución de anhídrido tríflico (9.2 ml, 65.0 mmol) a la mezcla de reacción en 30 ml de DCM sobre un período de 1 h. La mezcla de reacción fue agitada a 25° C durante 24 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la mezcla de reacción fue

10 evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida. El residuo fue triturado con n-pentano y decantado, la capa orgánica secada (Na2SO4), filtrada y concentratada para obtener el producto deseado (2.4 g, 22%).

Example 316: 3-(5-Ciclopent-2-enil-1 H-inden-2-ilmetoxi)-2,6-diflúor-benzamida

Se añadió estero ciclopent-1-enilo de ácido triflúormetanosulfónico (0.37g, 1.70 mmol) y fosfato de potasio (0.14 g,

15 0.60 mmol) a una solución de 2,6-Diflúor-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-inden-2-ilmetoxi]benzamida (0.25 g, 0.56 mmol) en 7 ml de DMF anhidroso y agua (3.5 ml). La mezcla de reacción fue desgasificada durante 10 minutos seguidos por la adición de paladio diclorobis(trifenil fosfina) (II) (0.05 g, 0.08 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a 80°C durante 1 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadió agua (25 ml) y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El orgánico

20 combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado. El residuo en bruto fue purificado sobre gel de sílice (230-400 M, 45% EtOAc-Hexano) para obtener el producto deseado (0.14 g, 65%) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.22 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.01 (t, J= 9.20 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.67 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.40 Hz, 1H) y 8.18 (br s, 1H). MS ES+ (387.15), HPLC (procedimiento II) Tiempo de reacción = 13.74 min.

25 Example 317: 3-(5-Ciclopentil-1H-inden-2-ilmetoxi)-2,6-diflúor-benzamida

Se añadió Pd-C (10%, 100 mg) a una solución de 3-(5-Ciclopent-1-enil-1H-inden-2-ilmetoxi)-2,6-diflúor-benzamida

(0.05 g, 0.10 mmol) en 5 ml de metanol anhidroso. La mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 48 h bajo

atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción fue filtrada sobre lecho de celita y evaporada hasta la sequedad bajo 30 presión reducida para obtener el compuesto como un sólido blanco (0.005 g, 10%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ

1.22 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 8.0 (m, 1H) y 8.18 (br s, 1H). MS ES+ (389.12), HPLC (procedimiento II) Tiempo de reacción = 18.19 min.

Esquema 44 (Ejemplos 318-320): (a) Reagente de Lawesson; (b) bromoacetofenonas sustituidas (c ) LAH, THF; (d) PBr3, Tolueno; (e ) 2,6-diflúor-3-hidroxibenzamida, K2CO3, DMF.

Etiltio-oxamato

Se añadió reagent de Lawesson (24.15 g, 59.7 mmol) a la solución de etiloxamato (10.0 g, 85.30 mmol) en 120 ml de tolueno y la mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 12 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la misma fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida. El residuo fue

10 purificado por cromatografía de columna sobre sílice (230-400 M) usando etilacetato/hexano (5:95) como el eluyente para obtener el compuesto del título (1.8 g, 16%).

Estero etilo de ácido 4-(4-Triflúormetil-fenil)-tiazola-2-carboxílico (Ejemplo representativo)

Se añadió etil tio-oxamato (0.15 g, 1.14 mmol) a la solución de 2-Bromo-1-(4-triflúormetil-fenil)-etanona (0.50 g, 0.80

15 mmol) en 7 ml de etanol. La mezcla de reacción fue calentada a 80°C durante 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la misma fue concentrada bajo presión reducida, se añadió agua (25 ml) y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado. El residuo en bruto fue purificado sobre gel de sílice (230400 M, 2% EtOAc-Hexano) para obtener el producto deseado (0.21 g, 76%). Los otros derivados fueron también

20 preparados por el mismo procedimiento general.

[4-(4-Trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-metanol

Se añadió gota a gota una solución de estero de etilo de ácido 4-(4-Triflúormetil-fenil)-tiazola-2-carboxílico (0.21 g,

0.71 mmol) en 5 ml de THF a una suspensión helada de LAH (0.056 g, 1.40 mmol) en 8 ml de THF anhidroso. La

25 mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 1 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), enfriada la mezcla de reacción a 0°C y rebajada con 2.5 ml de agua seguido por la adición de 15% de solución NaOH (2 ml) y, finalmente, 4 ml de agua. La solución resultante fue filtrada a través de lecho de celita y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. Se añadió agua (50 ml) y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado para obtener el producto deseado (0.13 g, 70%). Los otros derivados fueron también preparados por el mismo método general.

2-Bromometil-4-(4-triflúormetil-fenil)-tiazola

Se añadión PBr3 (0.072 ml, 0.752 mmol) a la solución de [4-(4-Triflúormetil-fenil)-tiazol-2-il]-metanol (0.13g, 0.50 mmol) en 2 ml de tolueno y la mezcla de reaccción fue calentada a 120°C durante 20 min bajo atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadió agua (25 ml) y se

10 extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El organic combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado. El residuo en bruto fue purificado sobre gel de sílice (230-400 M, 1% EtOAc-Hexano) para obtener el producto deseado (0.04 g, 25%). Los otros derivados fueron preparados también por el mismo procedimiento general.

Esquema 45 (Ejemplo 321): (a) MeOH, H2SO4; (b) SnCl2.2H2O, EtOH; (c ) cloruro 2-benziloxiacetilo; (d) Reagente 15 de Lawesson; (e ) BBr3, DCM; (f) PBr3, tolueno-DMF; (g) 2,6-diflúor-3-hidroxibenzamida, K2CO3, DMF.

Estero metilo ácido 4-Cloro-3-nitro-benzoico

Se añadió H2SO4 (2ml, 37.02 mmol) a una solución de ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico (5.0 g, 24.81 mmol) en 50 ml de

20 metanol y la mezcla de reacción fue calentada a 70°C durante 5 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida. Se añadión agua (50 ml) y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El organic combinado fue secado (Na2SO4), filtrado y concentrado para obtener el producto deseado (5.04 g, 94%).

Estero metilo ácido 3-Amino-4-cloro-benzoico

Se añadió SnCl2.2H2O (26.0 g, 115.96 mmol) a una solución de estero metilo de ácido 4-Cloro-3-nitro-benzoico (5.0 g, 23.19 mmol) en 100 ml de etanol y la mezcla de reacción fue calentada a 80°C durante 2 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida. Se añadió agua (100 ml), se basificó la mezcla de reacció con solución NaOH y se extrajo con EtOAc caliente (3 x 250 ml). El orgánico combinado fue secado sobre Na2SO4, filtrado y concentrado para obtener el product deseado (3.0 g, 69%).

Estero de metilo de ácido 3-(2-Benziloxi-acetilamino)-4-cloro-benzoico

Una solución de estero monobenzilo de ácido carbónico (3.50 g, 21.0 mmol) en 50 ml de DCM y 0.50 ml de DMF fue

10 enfriada a -78° C seguida por la adición de cloruro oxalilo (11.79 ml, 105 mmol). La mezcla de reacción resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se la concentró para obtener cloruro 2-benziloxiacetilo (3.0 g, 96%). Se añadió trietilamina (2.47 ml, 17.78 mmol) a una solución helada de estero de metilo de ácido 3-amino-4-cloro-benzoico en 10 ml de DCM seguuida por la adición de cloruro 2-benziloxiacetilo (3.0 g, 17.78 mmol) en 10 ml de DCM. La mezcla de reacción fue agitada a

15 25°C durante 12 hr. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida. El resiudo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (60-120 M) usando etilacetato/hexano (5:95) como eluyente para obtener el compuesto del título (1.70 g, 31 %).

Estero de metilo de ácido 3-(2-Benziloxi-tioacetilamino)-4-cloro-benzoico

Se añadió reagente de Lawesson (1.03 g, 2.50 mmol) a la solución de estero metilo de ácido 3-(2-Benziloxiacetilamino)-4-cloro-benzoico (1.70 g, 5.10 mmol) en 20 ml de tolueno y la mezcla de reacción fue calentada a 120° C durante 2 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre

25 sílice (60-120 M) usando etilacetato/hexano (5:95) como el eluyente para obtener el compuesto del título (1.20 g, 67%).

Estero de metilo de ácido 2-Benziloximetil-benzotiazola-6-carboxílico

Se añadió (0.12 g, 5.10 mmol), parte a parte, a una solución de estero metilo de ácido 3-(2-Benziloxi-tioacetilamino)

30 4-cloro-benzoico (1.20 g, 3.40 mmol) en 8 ml de NMP. La mezcla de reacción fue calentada a 160°C durante 3 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la misma fue vertida en 150 ml de agua helada y se extrajo con etilacetato (3 x 150 ml). El orgánico combinado fue secado (Na2SO4), filtrado y concentrado para obtener el product deseado. (1.07 g, 56%).

Estero de metilo de ácido 2-Hidroximetil-benzotiazola-6-carboxílico

Una solución de estero de metilo de ácido 2-Benziloximetil-benzotiazola-6-carboxílico (0.10 g, 0.32 mmol) en 2 ml de DCM fue enfriada a -78° C seguida por la adición de BBr3 (0.06 ml, 0.64 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 2 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadió solución de NaHCO3 (20 ml) a 0°C y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El organic combinado fue lavado con

40 agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado para obtener el producto deseado (0.08 g, producción en bruto).

Estero de metilo de ácido 2-Bromometil-benzotiazola-6-carboxílico

Se añadió PBr3 (0.06 ml, 0.60 mmol) a una solución de estero de metilo de ácido 2-Hidroximetil-benzotiazola-6carboxílico (0.08 g, 0.40 mmol) en 5 ml de tolueno y 1 ml de DMF. La mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 20 min bajo atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadió agua (25 ml) y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El organic combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado para obtener el producto deseado (0.044 g, 36%).

10 Benzo[1,3]dioxola-5-carbonitrilo

Se añadió dibromometano (19.25 g, 110.0 mmol) y carbonato de potasio (25.50 g, 184.90 mmol) a una solución de 3,4 Dihidroxibenzonitrilo (5.0 g, 37.0 mmol) en 20 ml de DMF. La mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la mezcla

15 de reacción fue enfriada a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción y se extrajoj el compuesto con etilacetato (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4 anhidroso, y evaporadas hasta la sequedad bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo

(5.16 g, 94.8%).

N-Hidroxi-benzo[1,3]dioxola-5-carboxamidina

Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (4.68 g, 67.90 mmol) y NaOH (2.71 g, 67.9 mmol) a una solución de Benzo[1,3]dioxola-5-carbonitrilo (5.0 g, 33.9 mmol) en EtOH (100 ml). La reacción resultante fue puesta al reflujo durante 12 h. Después de completarse la reacción (monitorización con TLC), la mezcla fue concentrada, se le añadió EtOH y fue filtrada. El filtrado fue evaporado bajo presión reducida y usado como tal para la etapa siguiente

25 (producción bruta 4.8 g, 78.68%).

3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-5-bromometil-[1,2,4]oxadiazola

Se añadió bromuro de Bromoacetilo (0.22 g, 1.10 mmol) a N-Hidroxi-benzo[1,3]dioxola-5-carboxamidina (0.40 g,

0.55 mmol) y K2CO3 (0.38 g, 0.78 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a 100°C durante 15 min. Después de

completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadió agua (25 ml) y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado. El residuo en bruto fue purificado sobre gel de sílice (60-120 M, 5% EtOAc-Hexano) para obtener el producto deseado (0.05 g, 31%).

Esquema 47 (Ejemplo 323): (a) Etil bromopiruvato, EtOH; (b) LAH, THF; (c ) PBr3, tolueno; (d) 2,6-diflúor-3hidroxibenzamida, K2CO3, DMF.

Estero de etilo de ácido 2-(4-Metoxi-fenil)-tiazola-4-carboxílico

10 Se añadió trietilamina (0.41 ml, 2.98 mmol) seguida por adición gota a gota de etil bromopiruvato (0.56 ml, 4.40 mmol) a una solución helada de 4-metoxi-tiobenzamida (0.50 g, 2.98 mmol) en etanol (25 ml). La mezcla de reacción fue calentada a 65°C durante 12 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida, se añadió agua (25 ml) y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El organic combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y

15 concentrado. El residuo en bruto fue purificado sobre gel de sílice (60-120 M, 10% EtOAc-Hexano) para obtener el producto deseado (0.38 g, 48%).

[2-(4-Metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-metanol

Se añadió una solución de estero etilo ácido 2-(4-Metoxi-fenil)-tiazola-4-carboxílicor (0.26 g, 0.98 mmol) in 5 ml de

20 THF a una suspension helada de LAH (0.08 g, 2.07 mmol) en 10 ml de THF anhidroso. La mezcla de reacción fue calentada hasta 60°C durante 1h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la mezcla de reacción fue enfriada a 0°C, se añadió agua (2.0 ml) seguida por la adición de 15% de solución NaOH (2 ml) y, finalmente, 4 ml de agua. La solución resultante fue filtrada a través de lecho de celita y concentrada bajo presión reducida; se añadió agua (25 mL) y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El orgánico combinado fue lavado

25 con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado para obtener el producto deseado (0.14 g, 64%).

4-Bromometil-2-(4-metoxi-fenil)-tiazola

Se añadió PBr3 (0.078 ml, 0.813 mmol) a una solución de [2-(4-Metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-metanol (0.12 g, 0.50 mmol) en 3 ml de tolueno y la mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 20 min bajo atmósfera de nitrógeno. 30 Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadió agua (25 ml) y se extrajo con

etilacetato (3 x 50 ml). El orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado para obtener el producto deseado (0.13 g, 84%).

Esquema 48 (Ejemplo 324): (a) anhídrido propiónico, K2CO3; (b) NBS, AIBN, CCl4; (c) 2,6-diflúor-3hidroxibenzamida, K2CO3, DMF.

3-(4-Cloro-fenil)-S-etil-[1,2,4]oxadiazola

Se añadió anhídrido propiónico (0.75 mL, 5.79 mmol) a 4-Cloro-N-hidroxi-benzamida (0.50 g, 2.89 mmol) y K2CO3

(2.0 g, 14.48 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a 100°C durante 30 min. Después de completarse la

10 mezcla de reacción (monitorización con TLC), la mezcla de reacción fue enfriada a 0°C, se añadió agua (25 ml) y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado. El residuo en bruto fue purificado sobre gel de sílice (60-120 M, 5% EtOAc-Hexano) para obtener el producto deseado (0.29 g, 48%).

5-(1-Bromo-etil)-3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazola

Se añadió NBS (0.24 g, 1.38 mmol) y AIBN (0.02 g, 0.0001 mmol) a una solución de 3-(4-Cloro-fenil)-5-etil[1,2,4]oxadiazola (0.29 g, 1.38 mmol) en CCl4 (10 ml). La mezcla de reacción fue calentada a 100°C durante 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de

20 columna sobre sílice (230-400 M) usando 1% de etilacetato/hexano como eluyente para obtener el producto deseado (0.12 g, 30 %).

Esquema 49 (Ejemplo 325): (a) PBr3, tolueno (b) 2,6-diflúor-3-hidroxibenzamida, K2CO3, DMF.

4-Bromometil-5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazola

Se añadió PBr3 (0.53 g, 1.90 mmol) a una solución de (5-Metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanol (0.25 g, 1.30 mmol) en 10 ml de tolueno y la mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 20 min bajo atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), fue añadida agua (25 ml) y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El organic combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado para obtener el product deseado (0.30 g, 90%) como un sólido amarillo.

Esquema 50 (Ejemplo 326): (a) CuCN, Piridina; (b) Hidrocloruro de hidroxilamina, etanol; (c) cloruro de cloroacetilo, K2CO3; (d) 2,6-diflúor-3-hidroxibenzamida, K2CO3, DMF.

Tiazola-2-carbonitrilo

Se añade CuCN (1.09 g, 12.19 mmol) a una solución de 2-bromotiazola (1.0 g, 6.09 mmol) en 4 ml de piridina. La mezcla de reacción fue calentada a 150°C durante 3 h. Después de completarse la reacción, el pH fue ajustado a 34 con solución 1 N HCl y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado para obtener el producto deseado (0.42 g, 63%).

N-Hidroxi-tiazola-2-carboxamidina

Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (0.53 g, 7.60 mmol) y piridina (0.27 g, 3.40 mmol) a una solución de tiazola2-carbonitrilo (0.42 g, 3.80 mmol) en EtOH (20 ml). La mezclade reacción resultante fue puesta al reflujo durante 15h. Después de completarse la reacción (monitorización con TLC), la mezcla fue concentrada, se le añadió EtOH y fue filtrada. El filtrado fue evaporado bajo presión reducida y usado como tal para la etapa siguiente (producción en bruto 0.50 g, 91 % de producción en bruto).

5-Clorometil-3-tiazol-2-il-[1,2,4]oxadiazola

Se añadió Cloruro de Cloroacetilo (5.0 ml, 44.5 mmol) a N-Hidroxi-tiazola-2-carboxamidina (0.50 g, 3.49 mmol) y K2O3 (1.0 g 7.20 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a 100°C durante 15 min. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadió aguar (25 ml) y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado. El residuo en bruto fue

30 purificado sobre gel de sílice (230-400 M, 10% EtOAc-Hexano) para obtener el producto deseado (0.18 g, 25%) como un sólido blanco.

N-(4-Phenoxy-phenyl)-acetamide

Se añadió trietilamina (0.90 ml, 5.93 mmol) seguida por cloruro de acetilo (0.50 g, 6.47mmol) a una solución helada de 4-fenoxi-fenilamina (1.0 g, 5.39 mmol) en 10 ml de DCM. La mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 2 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadió agua, se extrajo con DCM (3 x 50 ml). El orgánico combinado fue secado (Na2SO4), filtrado y concentrado para obtener el producto deseado (1.20

10 g, de producción en bruto).

N-(4-Fenoxi-fenil)-tioacetamida

Se añadió reagente de Lawesson (1.50 g, 3.70 mmol) a una solución de N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida (1.20 g, 5.28 mmol) en 10 ml de tolueno. La mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 2 h. Después de completarse la

15 reacción (monitorización con TLC), la mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (60-120M) usando etilacetato/hexano (5:95) como eluyente para producir el compuesto del título (0.78 g, 60.7%).

2-Metil-6-fenoxi-benzotiazola

20 Se añadió Br2 (0.32 ml, 6.40 mmol) gota a gota a una solución helada de N-(4-fenoxi-fenil)-tioacetamida (0.78 g, 3.20 mmol) en 10 ml de DCM. La mezcla de reacción fue calentada a 45°C durante 2 h. Después de completarse la reacción (monitorización con TLC), la mezcla de reacción fue evaporada bajo presión reducida. El residuo fue basificado con solución árida de NH4OH y extraído con etilacetato. El organic combinado fue secado (Na2SO4), filtrado y concentrado. El residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (230-400 M) usando

25 etilacetato/hexano (3:97) como eluyente para obtener el compuesto del título (0.08 g, 10.3%).

2-Bromometil-6-fenoxi-benzotiazola

Se añadió NBS (0.039 g, 0.22 mmol) y AIBN (0.004 g, 0.024 mmol) a una solución de 2-metil-6-fenoxi-benzotiazola 30 (0.06 g, 0.24 mmol) en 5 ml de CCl4. La mezcla de reacción fue calentada a 100°C durante 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (230-400M) usando 1% de etilacetato/hexano como eluyente para obtener el producto deseado (0.005g, 6.3%).

Esquema 52 (Ejemplo 330): (a) NBS, AIBN, CCl4; (b) 2,6-diflúor-3-hidroxibenzamida, K2CO3, DMF.

7-Bromometil-quinolina

Se añadió NBS (0.14 g, 0.77 mmol) y AIBN (0.025 g, 0.15 mmol) a una solución de 7-metilquinolina (0.10 g, 0.70

10 mmol) en 5 ml de CCl4. La mezcla de reacción fue calentada a 100°C durante 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (230400M) usando 1% etilacetato/hexano como eluyente para obtener el producto deseado (0.090g, 58%).

Ejemplos 318-333 (Tabla R)

15 Los compuestos de los Ejemplos 318-333 fueron sintetizados de acuerdo con el siguiente procedimiento general: Se añadió 2,6-Diflúor-3-hidroxi-benzamida (B) y carbonato de potasio (C) a una solución de reactivo (A) en DMF anhidroso. La mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice utilizando etilacetato/hexano com eluyente para obtener el compuesto del producto.

20 Tabla R

Ejemplo

318 319

Producto

2,6-Diflúor-3-[4-(4-flúor-fenil)-tiazol-2ilmetoxi]-benzamida 2,6-Diflúor-3-[4-(4-triflúormetil-fenil)tiazol-2-ilmetoxi]-benzamida

Esquema de reacción

Reactivo (A)

2-Bromometil-4-(4-flúor-fenil)-tiazola 2-Bromometil-4-(4-triflúormetil-fenil)tiazola

Cantidades de A; B; C; volumen DMF

Relación Etilacetato:Hexano

Sílice

Producción

0.035 g, 8% de sólido blanco 0.017 g, 33% de sólido blanco

1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)

Número de Procedimiento HPLC, tiempo de reacción (minutos)

320

321

2,6-Diflúor-3-[4-(4-triflúormetil-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]benzamida

Estero de metilo de ácido 2-(3-Carbamoil-2,4-diflúorfenoximetil)-benzotiazola-6-carboxílico

2-Bromometil-4-(4-triflúormetil-fenil)-tiazola

Estero metilo de ácido 2-Bromometil-benzotiazola-6carboxílico

0.005 g, 2% de sólido blanco

1.20 g, 64.8% de sólido blanco

322

323

3-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)- 2,6diflúor-benzamida

2,6-Diflúor-3-[2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]benzamida

3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-5-bromometil-[1,2,4]oxadiazol

4-Bromometil-2-(4-metoxi-fenil)-tiazola

0.13 g, 32.67% de sólido blanco

0.035 g, 23% de sólido blanco

324

325

3-(1-[4-Cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-etoxi)-2,6diflúor-benzamida

2,6-Diflúor-3-(5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)benzamida

5-(1-Bromo-etil)-3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazola

4-Bromometil-5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazola

0.06 g, 41% de sólido blanco

0.03 g, 9.5% de sólido blanco

326

327

2,6-Diflúor-3-(3-tiazol-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)benzamida

2,6-Diflúor-3-(5-fenoxi-benzotiazol-2-ilmetoxi)benzamida

5-Clorometil-3-tiazol-2-il-[1,2,4]oxadiazol

2-Bromometil-5-fenoxi-benzotiazola

0.10 g, 33% de sólido amarillo limón

0.001 g, 16% de sólido blanco

328

329

3-[3-(4-Diflúormetoxi-3-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5ilmetoxi)-2,6-Diflúor-benzamida

3-[3-(4-Cloro-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5ilmetoxi)-2,6-Diflúor-benzamida

(a) 2,6-diflúor-3-hidroxibenzamida, K2CO3, DMF

(a) 2,6-diflúor-3-hidroxibenzamida, K2CO3, DMF

5-clorometil-3-(4-Diflúormetoxi-3-metoxi-fenil)[1,2,4]oxadiazol

5-clorometil-3-(4-Cloro-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol

0.035 g, 23% de sólido blanco

0.06 g, 26% de sólido blanco

330

331

2,6-Diflúor-3-(quinolin-7-ilmetoxi]-benzamida

3-(3-Cloro-benziloxi)-2,6-Diflúor-benzamida

(a) 2,6-diflúor-3-hidroxibenzamida, K2CO3, DMF

7-Bromometilquinolina

1-bromometi-3-clorobenzeno

0.012 g, 10% de sólido blanco

0.14 g, 48% de sólido blanco

332

333

2,6-Diflúor-3-(3-nitro-benziloxi)-benzamida

2,6-Diflúor-3-[2-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzamida

(a)

2,6-diflúor-3-hidroxibenzamida, K2CO3, DMF (a) 2,6-diflúor-3-hidroxibenzamida, K2CO3, DMF

1-Bromometil-3-nitro-benzeno

4-(2-Bromo-etil)-5-metil-2-p-tolil-oxazol

0.11 g, 35% de sólido blanco

0.022 g, 16% de sólido blanco

4-(3-Metoxi-fenil)-2-metil-tiazola

Una mezcla de tioacetamida (8.0 g, 106.0 mmol) y 2-bromo-1-(3-metoxi-fenil)-etanona (2.0 g, 8.81 mmol) fue calentada a 140°C durante 6 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadió agua (50 ml) y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado. El residuo en bruto fue purificado sobre gel de

10 sílice (230-400 M, 2% EtOAc-Hexano) para obtener el producto deseado (1.5g, 83%).

5-Bromo-2-bromometil-4-(3-metoxi-fenil)-tiazola

Se añadió NBS (2.60 g, 14.60 mmol) y AIBN (0.12 g, 0.73 mmol) a una solución de 4-(3-metoxi-fenil)-2-metil-tiazole (1.50, 7.30 mmol) en 20 ml de CCl4. La mezcla de reacción fue calentada a 100°C durante 2 h bajo atmósfera de

15 nitrógeno. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), la mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (230-400 M) usando 2% etilacetato/hexano como eluyente para obtener el producto deseado (1.20 g, 45%).

3-[5-Bromo-4-(3-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-2,6-diflúor-benzamida

20 Se añadió 2,6-Diflúor-3-hidroxi-benzamida (0.38 g, 2.20 mmol) y carbonato de potasio (1.06 g, 7.70 mmol) a una solución de 5-Bromo-2-bromometil-4-(3-metoxi-fenil)-tiazola (0.80 g, 2.20 mmol) en 5 ml de DMF anhidroso. La mezcla de reacción fue agitada a 25°C durante 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (60-120M) usando etilacetato/hexano (50:50) como eluyente para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0.50 g, 49%).

2,6-Diflúor-3-[4-(3-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-benzamida

Se añadió polvo de zinc (0.50 g, w/w) a la solución de 3-[5-bromo-4-(3-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-2,6-diflúorbenzamida (0.50 g, 1.10 mmol) en 10 ml de ácido acético. La mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 1 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadión agua (50 ml) y el pH fue ajustado a 8-9 con solución NaOH y extraído con etilacetato (3 x 100 ml). El orgánico combinado fue lavado con

10 agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado para obtener el producto deseado (0.22 g, 53%).

Ejemplo 334: 2,6-Diflúor-3-[4-(3-hidroxi-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-benzamida

Una solución de 2,6-Diflúor-3-[4-(3-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilmetoxi]-benzamida (0.20 g, 0.53 mmol) en 15 ml de DCM fue enfriada a -78°C seguida por la adición de BBr3 (0.20 ml, 2.14 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a 25°C 15 durante 2 h. Después de completarse la mezcla de reacción (monitorización con TLC), se añadió solución de NaHCO3 (20 ml) a 0°C y se extrajo con etilacetato (3 x 50 ml). El orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado. El residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre sílice (60-120 M) usando etilacetato/hexano (50:50) como eluyente para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0.065 g, 33%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.60 (s, 2H), 6.74 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.24 (m, 1H).

20 7.37-7.45 (m, 3H), 7.90 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H) y 9.55 (s, 1H). MS ES+(362.99), HPLC (procedimiento II) Tiempo de reacción = 14.95 min.

Análisis de Concentración Inhibitoria Mínima (CIM)

Fue analizada la actividad antimicrobiana de los compuestos de esta invención por análisis de susceptibilidad en

25 medios líquidos. Las CIM para compuestos contra cada cepa fueron determinados por un procedimiento de microdilución de caldo de acuerdo con las indicaciones de Comité para Estándares de Laboratorios Clínicos (conocido por NCCLS, sus siglas en inglés). (NCCLS 2000. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically-fifth edition. Approved standard M7-A5. NCCLS, Wayne, Pa.).

De forma breve, se preparan compuestos de análisis en 100 Pl de 1.6% de solución DMSO en planchas multipocillo.

30 Variadas colonias bacterianas de una plancha recién rayada son transferidos a un caldo rico y apropiado, tal como el de Mueller Hinton. La suspensión celular se ajusta a una densidad óptica de 0.09 y, posteriormente, diluida 1:100 con caldo caliente 2x. Esta suspensión celular se dispensa en los pocillos que contienen solución del compuesto de tal forma que el volumen final es 200 Ql. Las planchas son incubadas toda la noche (16-20 horas) a 37°C y la turbidez es medida a ojo y cuantificada epectrofotométricamente. El CIM se define como la concentración más baja

35 que inhibe el crecimiento visible.

Se encontró que los compuestos de la presente invención tenían actividad antimicrobiana en el análisis CIM descrito supra.

Resultados

La tabla 1 muestra la Concentración Inhibitoria Mínima (CIM) de los ejemplos contra el Bacillus subtilis 168CA. Las actividades fueron calificadas como ’A’ si el CIM era ≤8 micrograms/ml, ’B’ if el CIM era de 16 a 64 micrograms/ml y ’C’ si el CIM era mayor que 64 micrograms/ml.

Tabla 1 Bacillus subtilis CIMs

Ejemplo

Actividad Ejemplo Actividad Ejemplo Actividad

1

A 33 C 65 A

2

C 34 B 66 A

3

C 35 B 67 A

4

C 36 A 68 A

5

B 37 C 69 A

6

C 38 A 70 A

7

C 39 B 71 A

8

B 40 A 72 B

9

C 41 B 73 A

10

A 42 B 74 A

11

C 43 B 75 A

12

B 44 A 76 A

13

B 45 A 77 B

14

B 46 A 78 A

15

B 47 A 79 B

16

C 48 A 80 B

17

B 49 A 81 A

18

C 50 A 82 A

19

A 51 A 83 A

20

A 52 A 84 A

21

B 53 C 85 A

22

B 54 B 86 A

23

B 55 A 87 A

24

A 56 A 88 A

25

C 57 A 89 A

26

C 58 A 90 A

27

C 59 A 91 A

28

A 60 B 92 A

29

B 61 A 93 A

30

C 62 A 94 A

31

B 63 A 95 B

32

A 64 A

Ejemplo

Actividad Ejemplo Actividad Ejemplo Actividad

96

B 153 A 210 A

97

A 154 A 211 A

98

A 155 A 212 A

99

A 156 A 213 A

100

A 157 A 214 B

101

B 158 A 215 A

102

A 159 A 216 A

103

A 160 A 217 A

104

A 161 A 218 A

105

A 162 A 219 A

106

A 163 A 220 A

107

A 164 A 221 A

108

B 165 A 222 A

109

A 166 C 223 A

110

A 167 B 224 B

111

A 168 C 225 C

112

A 169 C 226 B

113

A 170 C 227 A

114

A 171 B 228 A

115

B 172 C 229 A

116

B 173 C 230 A

117

A 174 B 231 A

118

A 175 A 232 B

119

A 176 A 233 A

120

A 177 A 234 A

121

A 178 B 235 A

122

A 179 C 236 A

123

A 180 A 237 B

124

A 181 A 238 B

125

A 182 C 239 B

126

A 183 B 240 A

127

A 184 B 241 A

128

A 185 C 242 A

129

C 186 A 243 A

130

A 187 B 244

131

B 188 B 245 A

132

A 189 C 246 A

133

A 190 B 247 A

134

B 191 B 248 A

135

A 192 C 249 A

136

A 193 B 250 A

Ejemplo

Actividad Ejemplo Actividad Ejemplo Actividad

137

B 194 C 251 B

138

C 195 A 252 A

139

A 196 A 253 B

140

C 197 B 254 A

141

A 198 B 255 A

142

A 199 C 256 A

143

C 200 A 257 A

144

C 201 A 258 A

145

B 202 A 259 A

146

A 203 C 260 A

147

B 204 B 261 B

148

A 205 A 262 B

149

A 206 A 263 A

150

A 207 A 264 B

151

A 208 A 265 A

152

B 209 B 266 B

267

A 290 A 314 A

268

A 291 A 315 A

269

A 292 A 316 A

270

A 293 A 317 A

271

A 294 A 318 A

272

A 295 A 319 A

273

A 296 A 320 A

274

A 297 A 321 A

275

B 298 A 322 A

276

A 299 A 323 A

277

A 301 A 324 A

278

A 302 A 325 A

279

A 303 A 326 B

280

A 304 A 327 A

281

A 305 A 328 A

282

A 306 A 329 A

283

A 307 A 330 B

284

A 308 A 331 A

285

A 309 A 332 B

286

A 310 A 333 A

287

A 311 A 334 B

288

A 312 B

289

A 313 A

Algunos de los ejemplos fueron también analizados en cuanto a su actividad contra el organismo patogénico Staphylococcus aureus ATCC29213. La tabla 2 muestra las CIMs de los ejemplos contra Staphylococcus aureus. Las actividades fueron de nuevo calificadas como “Aâ€? si el CIM fue ≤8 micrograms/ml, ’B’ si el CIM fue 16 a 64 micrograms/ml y ’C’ si el CIM fue mayor que 64 micrograms/ml.

Tabla 2 Staphylococcus aureus CIMs

Ejemplo

Actividad Ejemplo Actividad Ejemplo Actividad

1

A 46 A 72 B

5

B 47 B 73 A

8

B 49 A 74 A

12

A 51 B 75 A

15

B 52 A 76 A

17

B 53 C 77 B

18

C 54 B 78 A

19

A 55 A 79 B

24

A 56 A 80 B

26

C 57 B 81 A

27

C 58 A 82 A

28

C 59 B 83 B

29

B 60 B 84 A

30

C 61 A 85 A

31

B 62 A 86 A

32

B 64 A 87 A

36

C 65 A 88 A

39

B 66 A 89 A

40

A 67 A 90 A

41

B 68 A 91 A

42

B 69 A 93 B

43

B 70 A 94 A

45

A 71 A 95 C

A

98

A 153 A 208 A

99

A 155 A 209 C

100

A 156 A 210 A

101

B 157 A 211 B

102

A 158 A 212 B

103

A 159 A 213 B

104

A 161 A 214 B

105

A 162 A 215 A

106

A 163 A 216 A

107

A 164 A 217 A

108

B 165 A 218 A

109

B 166 C 219 A

111

A 167 B 220 A

Ejemplo

Actividad Ejemplo Actividad Ejemplo Actividad

114

A 168 C 221 A

115

A 169 C 222 A

116

B 170 C 223 A

117

A 171 B 224 C

118

A 172 C 225 C

119

A 173 C 226 B

120

A 174 B 227 A

121

A 175 A 228 B

122

A 176 B 229 A

123

A 177 A 230 A

124

A 178 B 231 A

125

A 179 C 232 A

126

A 180 B 233 A

127

A 181 B 235 A

128

B 182 C 236 A

129

B 183 B 237 B

130

A 184 B 239 B

132

A 185 C 240 A

133

A 186 B 241 A

134

B 187 B 242 A

135

A 188 B 243 A

136

A 189 C 245 A

137

B 190 B 246 A

138

C 191 B 247 A

139

A 192 C 248 A

140

A 193 B 249 A

141

A 194 C 250 A

143

A 195 B 251 B

144

C 196 B 252 A

145

C 197 B 256 B

146

B 200 B 257 A

147

B 201 B 260 A

148

A 202 B 262 B

149

B 204 B 263 B

150

B 205 A 265 B

151

B 206 C 266 B

152

B 207 B

267

A 289 A 311 A

268

B 290 A 312 A

269

A 291 A 313 A

Ejemplo

Actividad Ejemplo Actividad Ejemplo Actividad

270

A 292 A 314 B

271

A 293 A 315 A

272

A 294 A 316 A

273

A 295 A 317 A

274

A 296 A 318 A

275

B 297 A 319 A

276

A 298 A 320 A

277

A 299 A 321 A

278

A 300 B 322 A

279

A 301 B 323 A

280

A 302 A 324 A

281

A 303 A 325 B

282

A 304 A 326 B

283

A 305 A 327 A

284

A 306 A 331 B

285

A 307 A 333 A

286

A 308 B 334 A

287

A 309 A

288

A 310 B

Algunos de los ejemplos fueron también analizados en cuanto a su actividad contra otras especies bacterianas. La tabla 3 muestra las CIMs de los ejemplos contra variadas especies bacterianas. Las actividades fueron de nuevo calificadas como “Aâ€? si el CIM fue ≤8 micrograms/ml, ’B’ si el CIM fue 16 a 64 micrograms/ml y ’C’ si el CIM fue mayor que 64 micrograms/ml.

Tabla 3 CIMs contra diversas bacterias

Actividad

Ejemplo

Bacillus cereus ATCC 14579 Staphylococcus Epidermidis ATCC 12228 Staphylococcus haemolyticus ATCC 29970 Staphylococcus saprophyticus ATCC 15305

46

A

84

A

87

A

88

A

175

A

215

A

177

A

217

A A A

218

A A A A

236

A A

111

A

208

A A

114

A A

106

A A A A

Ejemplo

Bacillus cereus ATCC 14579 Staphylococcus Epidermidis ATCC 12228 Staphylococcus haemolyticus ATCC 29970 Staphylococcus saprophyticus ATCC 15305

246

A A A A

242

A A

135

A

139

A A

287

A

271

A

282

A

311

A

Algunos de los ejemplos fueron también analizados en cuanto a su actividad contra aislados clínicos estafilocócicos. La tabla 4 muestra las CIMs de los ejemplos contra variados aislados clínicos. Las actividades fueron de nuevo calificadas como “Aâ€? si el CIM fue ≤8 micrograms/ml, ’B’ si el CIM fue 16 a 64 micrograms/ml y ’C’ si el CIM fue mayor que 64 micrograms/ml.

Tabla 3 CIMs contra diversas bacterias

Ejemplo-actividad

Organismo

No. Oxacilina (S/R1) Susceptibilidad Antibiótica2 Otra información 217 236 218

S. aureus

0100 S ATCC 29213 A A A

1134

S Hospital A A A

753

S Hospital A A A

1662

S Hospital A A A

1015

R Van-S, LZD-S Hospital A A A

1135

R Van-S, LZD-S Hospital A A A

2012

R Van-I, LZD-S Hospital A A A

2018

R Van-I, LZD-S Hospital A A A

1651

R Van-S, LZD-S Hospital A A A

1652

R Van-S, LZD-S Hospital (G2576T,G) A A A

1725

R Van-S, LZD-S Hospital (T2500T,A) A A A

2011

R Tet-R, MI-S Hospital (G2576T) A A A

1 S, susceptible; I, intermedio; R, resistente

Van, vancomicina; LZD, linezolida; Tet, tetraciclina; MI, minociclina; CC, clindamicina; SXT, trimetroprim/sulfametoxazola; Doxi, doxiciclina; ELMI, Estreptogramina-lincosamida-macrolida inducible resistencia B; TMP, trimetoprima; Rif, rifampina

757

R Tet-R, MI-S Hospital (tetK) A A A

1729

R Tet-R, MI-S Hospital (tetM) A A A

2147

R CC-S, SXT-S Comunidad A A A

2142

R CC-S, SXT-S Comunidad A A A

2158

R CC-R, Doxi-I Comunidad A A A

2150

R CC-S, SXT-S Comunidad A A A

2149

R CC-R (ELMI), SXT-S Comunidad A A A

2175

R TMP-R Comunidad A A A

Organismo

No. Oxacilina (S/R3) Susceptibilidad Antibiótica4 Otra información 217 236 218

2143

R Rif-R Comunidad A A A

S. epidermidis

835 S A A A

1139

S A A A

831

A A A

1142

A A A

1144

A A A

La actividad de algunos de los ejemplos fue probada también en un modelo de infección de septicemia Staphylococcus aureus en un ratón. La Tabla 5 muestra la supervivencia al día 7 de ratones infectados tratados con una dosis intraperitoneal única de 100 mg/kg de cada Ejemplo en una hora después de la inoculación intraperitoneal con una dosis letal de Staphylococcus aureus.

Tabla 5 Supervivencia Murina

Ejemplo

Porcentaje de supervivencia

Control de Vehículo

0

218

100

106

100

241

100

247

100

246

100

3 S, susceptible; I, intermedio; R, resistente

Van, vancomicina; LZD, linezolida; Tet, tetraciclina; MI, minociclina; CC, clindamicina; SXT, trimetroprim/sulfametoxazola; Doxi, doxiciclina; ELMI, Estreptogramina-lincosamida-macrolida inducible resistencia B; TMP, trimetoprima; Rif, rifampina

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES

   COORA, -CORA, -OCORA, -SO2RA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NRARB, -OCONRARB, -NRBCORA, -NRBCOORA, NRBSO2ORA ó -NRACONRARB en donde RA y RB son, independientemente, hidrógeno o un grupo (C1-C6)alcilo o, en el caso en donde RA y RB estén enlazados al mismo átomo N, RA y RB tomados en su conjunto con dicho nitrógeno 15 pueden formar un anillo amino cíclico, y donde el sustitutivos es fenilo, fenóxido o heteroarilo o heroarilóxido

   monocíclico con 5 ó 6 átomos, pudiendo ser su anilo fenilo o heteroarilo, en sí mismo, sustituido por cualquiera de los sustitutivos precedentes excepto fenilo, fenóxido, heteroarilo o heteroarilóxido;

   W es=C(R1)-ó=N-:

   R1, es hidrógeno y R2 es metilo, hidrógeno o fluorina; o R1 y R2 tomados en su conjunto son –CH2-, -CH2CH2-, -O-, ó, 20en cualquier orientación, -O-CH2-, OCH2CH2-;

   R3 es un radical de la fórmula –(Alk1)m-(Z)p-(Alk2)n-Q en donde

   m, p y n, son, independientemente, 0 ó 1, siempre que al menos uno de m, p y n sea 1,

   Z es –O-, -S-, -S(O)-. –S(O2)-. –NH-, -N(CH3)-. –N(CH2CH3)-, -C(=O)-, -O-, -(C=O)-, -C(=O)-O-, un radical monocíclico, carbocíclico o heterocíclico divalente opcionalmente sustituido que tenga átomos de 3 a 6 anillos; o un

   25 radical heterocíclico bicíclico divalente opcionalmente sustituido que tenga átomos de 5 a 10 anillos;

   Alq1 y Alq2 son radicales de C1-C6alquileno, C2-C6alquenileno o C2-C6alquinileno opcionalmente sustituidos, que pueden, opcionalmente, terminar con o ser interrumpidos por –O-, -S-, -S(O)-. –S(O2)-. –NH-, -N(CH3)-. –N(CH2CH3); y

   Q es hidrógeno, halógeno, nitrilo (-CN), o hidróxilo o un radical monocíclico, carbocíclico o heterocíclico

   30 opcionalmente sustituido que tenga átomos de 3 a 7 anillos; o un radical heterocíclico bicíclico opcionalmente sustituido que tenga átomos de 5 a 10 anillos; y en las definiciones de 2 Alq1, Alq2 y Q el término “sustituido� significa sustituido con hasta cuatro sustitutivos compatibles, cada uno de los cuales se selecciona de forma independiente de (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-Ce)alquinilo, (C1-C6)alcóxido, hidróxido, hidróxido(C1C6)alquilo, mercapto, mercapto(C1-C6)alquilo, (C1-C6)alquiltio, halo, (C1-C3)alquilo total o parcialmente fluorinado,

   35 (C1-C3)alcóxido o (C1-C3)alquiltio, nitro, nitrilo, (-CN), oxo (=O), fenilo, fenóxido, heteroarilo monocíclico o hteroarilóxido con átomos de 5 ó 6 anillos, -COORA, -CORA, -OCORA, -SO2R, -CONRARB, -SO2NRARB, -NRARB, OCONRARB, -NRBCORA, -NRBCOORA, -NRBSO2ORA ó -NRACONRARB en donde RA y RB son, independientemente, hidrógeno o un grupo (C1-C6)alquilo o, en el caso en donde RA y RB estén enlazados al mismo átomo N, RA y RB tomados en su conjunto con dicho nitrógeno pueden formar un anillo amino cíclico, y donde el sustitutivo es fenilo,

   40 fenóxido o heteroarilo o heteroarilóxido monocíclico con 5 ó 6 átomos, pudiendo ser su anilo fenilo o heteroarilo, en sí mismo, sustituido por cualquiera de los sustitutivos precedentes excepto fenilo, fenóxido, heteroarilo o heteroarilóxido.
2. 2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto fórmula (IA)

   Donde R4 y R5 son, de forma independiente, flúor o cloro, o uno de R4 y R5 es hidrógeno mientras que el otro es flúor

   o cloro y R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1.
3. 3. El uso reivindicado en la reivindicación 1 en donde el compuesto tiene fórmula (IB)

   Donde R2 es hidrógeno, metilo o flúor; y R3 son como se define en la reivindicación 1

4. 4.

   El uso reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R1 y R2 son hidrógeno.

5. 5.

   El uso reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde p es 1, y Z es un radical

   10 carbocíclico o heterocíclico no aromático monocíclico opcionalmente sustituido que tenga átomos de 3 a 6 anillos; o un carbocíclico o heterocíclico no aromático bicíclico opcionalmente sustituido que tenga átomos de 5 a 10 anillos, que esté enlazado a la parte –(Alk1)m-de R3 y a la parte -(Alk2)n-Q de R3 es vía carbono en anillo o átomos de nitrógeno.
6. 6. El uso reivindicado en la reivindicación 2 en donde R2 es hidrógeno y R3 es quinolin-2-ilo, benzotiazol-2-ilo,

   15 tiazolopiridin-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxadiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxadiazol-3-ilo u oxazol-5-ilo opcionalmente sustituidos.

7. 7.

   El uso reivindicado en la reivindicación 6 en donde R3 es sustituido por fenilo opcionalmente sustituido.

8. 8.

   El uso reivindicado en la reivindicación 6 en donde cualesquiera sustitutivos opcionales en R3 se

   seleccionan de entre metilo, -OCH3, -CF3, -OCF3, etilo, ciclopropilo, oxo, hidróxilo, -F, -Cl, -Br, ciano, acetilo, amino, 20 metilamino, acetilamino, carbamato, -CONH2, nitro, -COOH y –CH2OH.
9. 9. Un compuesto que es una benzamida o piridilamida sustituida de la fórmula (I) o una sal, hidrato, o solvato de los mismos

   Donde W es =C(R1)- ó =N-;

   R1, es hidrógeno y R2 es metilo, hidrógeno o flúor; o R1 y R2 tomados en su conjunto son –CH2-, -CH2CH2-, -O-, ó, en cualquier orientación, -O-CH2-, ó OCH2CH2-;

   R4 y R5 son, de forma independiente, flúor o cloro, o uno de R4 y R5 es hidrógeno mientras que el otro es flúor o cloro;

   R3 es un radical seleccionado de aquellas de las siguientes fórmulas A-H, en las que cualquier posición vacante en el anillo es opcionalmente sustituida:

   Donde Q es hidrógeno, halógeno, nitrilo o hidróxilo o un radical monocíclico, carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido que tenga átomos de 3 a 6 anillos; o un radical heterocíclico bicíclico opcionalmente

   15 sustituido que tenga átomos de 5 a 10 anillos; y en las definiciones de R3 y Q el término “opcionalmente sustituido� tiene el mismo significado que en las definiciones de Z, Alq1 , Alq2 y Q en la reivindicación 1.

10. 10.

    Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 9 en donde W es =CH- y R2 es hidrógeno.

11. 11.

    Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 9 ó en la reivindicación 10 donde Q en el radical R3 es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido.

    20 12. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 9 ó en la reivindicación 10 donde R3 es quinolin-2ilo, benzotiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxadiazol-3-ilo, oxadiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo o tiazolopiridin-2-ilo opcionalmente sustituidos.

12. 13.

    Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 12 en donde R3 es sustituido por fenilo opcionalmente sustituido.

13. 14.

    Un compuesto como el reivindicado en las reivindicaciones 9 a 13 en donde cualesquiera sustitutivos opcionales en R3 se seleccionan de entre metilo, -OCH3, -CF3, -OCF3, etilo, ciclopropilo, oxo, hidróxilo, -F, -Cl, -Br, ciano, acetilo, amino, metilamino, acetilamino, carbamato, -CONH2, nitro, -COOH y –CH2OH.

14. 15.

    Un compuesto que es una piridilamida de la fórmula (ID) o una sal, hidrato, o solvato de los mismos

    En donde R2 es hidrógeno, metilo, o flúor; y R3 es como se define en la reivindicación 9.

15. 16.

    Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 15 en donde R2 es hidrógeno.

16. 17.

    Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 15 ó en la reivindicación 16 donde Q en el radical R3 es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido.

    10 18. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 15 ó en la reivindicación 16 donde R3 es quinolin-2ilo, benzotiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxadiazol-3-ilo, oxadiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo o tiazolopiridin-2-ilo opcionalmente sustituidos.
17. 19. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 18 donde R3 es sustituido por fenilo opcionalmente sustituido.

    15 20. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 15 a 19 en donde cualesquiera sustitutivos opcionales en R3 se seleccionan de entre metilo, -OCH3, -CF3, -OCF3, etilo, ciclopropilo, oxo, hidróxilo, -F, -Cl, -Br, ciano, acetilo, amino, metilamino, acetilamino, carbamato, -CONH2, nitro, -COOH y –CH2OH.
18. 21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 20, conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable.