ES2370986B1 - Nuevos inhibidores de cxcr4 como agentes anti-vih - Google Patents

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Abstract

Compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos, su utilización como agentes anti-VIH en el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), proceso para su obtención e intermedios de síntesis empleados en la misma.

Description

Nuevos inhibidores de CXCR4 como agentes anti-VIH.
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I), y a sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos, a su utilización como agentes anti-VIH en el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), al proceso para su obtención y a los intermedios de síntesis empleados en la misma.
Estado de la técnica
En la lucha contra el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) las principales dianas terapéuticas incluyen todas las fases del ciclo biológico del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), con el fin de bloquear, disminuir
o anular cada una de las etapas clave del ciclo replicativo del VIH. Una de las principales dificultades en el tratamiento antirretroviral es la gran mutabilidad unida al gran poder de replicación del virus, que le permite hacerse resistente a los fármacos que se usan para tratarlo. Otra dificultad radica en los efectos secundarios sobre el huésped, de modo que, para evitarlos, los fármacos deben ser específicos contra los enzimas o proteínas víricos.
La terapia antirretroviral actual consiste en combinaciones de dos familias de compuestos: los inhibidores de la transcriptasa inversa (ITI) y los inhibidores de la proteasa (IP), ambos dirigidos a enzimas específicos producidos por el VIH.
La etapa de unión y fusión del virus a la célula huésped resulta una diana interesante en la quimioterapia contra el VIH. El VIH necesita un receptor primario (CD4) y receptores de quimiocinas (CXCR4 o CCR5) como correceptores para fusionarse con la célula. El receptor de quimiocinas CXCR4 es un correceptor para la entrada de cepas de VIH T trópicas mientras el CCR5 lo es de las cepas M trópicas. Por tanto, los compuestos que interaccionen con los correceptores de entrada podrán ser buenos candidatos a fármaco que impidan la entrada del VIH.
Se han identificado pequeñas moléculas inhibidoras de los receptores de quimiocinas (Moore et al., Nat Rev Mol Cell Biol, 2000, 1, 40). Entre los agentes que bloquean CXCR4 se incluyen pequeños péptidos como Allelix-40-4C, T22 y sus análogos (Doranz et al., J Exp Med, 1997, 186, 13 95; Murakami et al., J Exp Med, 1997, 186, 1389); peptoides como CGP64222 y conjugados de arginina (Cabrera et al., Antiviral Research, 2002, 53, 1; Cabrera et al., AIDS Res Hum Retroviruses, 2000, 16, 627; Daelemans et al., Mol Pharmacol, 2000, 57, 116); y biciclamos (Bridger et al., J Med Chem, 1995, 38, 366; Este et al., Mol Pharmacol, 1999, 55, 67; Donzella et al., Nat Med, 1998, 4, 72; Schols et al., J Exp Med, 1997, 186, 1383). Diversos compuestos como el TAK-779, el derivado de espirodicetopiperazina E913 (Maeda et al., J Biol Chem, 2001, 13, 13), anticuerpos monoclonales como el 2D7 o el PRO140 (Trkola et al., J Virol, 2001, 75, 579) y compuestos de bajo peso molecular como el SCH-D han demostrado ser efectivos en el bloqueo de la función de CCR5 y la replicación del VIH (Strizki et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2001, 98, 12718). Se ha descrito también que algún inhibidor de gp41, como el péptido T-20, que inhibe la replicación del VIH.
Los inhibidores de fusión y de entrada del VIH están convirtiéndose en la próxima generación de agentes anti-VIH. Entre los compuestos en estudio se encuentran BMS-488043 que se une a la gp120 del VIH-1 evitando que pueda reconocer el receptor CD4, AMD070 que actúa como inhibidor específico del correceptor CXCR4, GW-873140, UK427857 y SCH-D que son antagonistas del correceptor CCR5.
Un antagonista de CXCR4, el AMD3100 redujo en 0,8-0,9 log10 la carga viral en un individuo infectado con una cepa X4 del VIH. El virus recuperado de pacientes que recibieron AMD3100 mostró un cambio en el fenotipo de virus X4 a virus R5, sugiriendo que el AMD3100 bloqueaba selectivamente aquellos virus que usan CXCR4 pero que no era efectivo en la inhibición de la replicación CCR5-dependiente del VIH in vivo (Schols et al., 9th CROI, Seattle 2002). El desarrollo del AMD3100 se abandonó en el 2001 debido a una posible toxicidad cardíaca (Hendrix et al., Antimicrob Agents Chemother, 2000, 44, 1667; Hendrix et al., J Acquir Immune Defic Syndr, 2004, 37, 1253), además su falta de biodisponibilidad oral relacionada con su elevada carga positiva en medio fisiológico podía presentar limitaciones a largo plazo para su aplicación en terapia anti-VIH (Hatse et al., Biochem Pharmacol, 2005, 70, 752).
Los actuales leads AMD3100, SCH-D y TAK-779, presentan espaciadores aromáticos o alifáticos en sistemas polinitrogenados. De todos los compuestos en estudio, los biciclamos en general, y el AMD3100 en particular, parecen ser los más activos. Con todo, compuestos con una sola unidad de ciclamo y con el espaciador 1,4-fenilenbismetileno como el AMD3465 han demostrado ser hasta 10 veces más activos que el AMD3100 (Hatse et al., Biochem Pharmacol, 2005, 70, 752; Princen et al., J Virol, 2004, 78, 12996).
Con estos antecedentes, los autores de la presente invención se plantearon obtener compuestos en los que se sustituyesen ambos anillos de ciclamo, demasiado básicos y posibles causantes de la toxicidad observada en el AMD3100, por otros sistema cíclicos o heterocíclicos nitrogenados de menor basicidad y, por tanto, de menor toxicidad pero manteniendo su actividad como inhibidores de los correceptores de entrada CXCR4 y CCR5.
En la solicitud internacional WO 2008/049950 A1 los autores de la presente invención proponían inhibidores de los correceptores de entrada CXCR4 y CCR5 derivados de di(amino-metil)benceno.
Objeto de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I)yasu utilización como agentes anti-VIH en el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), al proceso para su obtención y a los intermedios de síntesis empleados en la misma.
Los inventores han encontrado que los compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores del efecto citopático inducido por el VIH al mismo tiempo que presentan un efecto citotóxico moderado por lo que presentan una buena ventana terapéutica.
Descripción de la invención
Los compuestos objeto de la presente invención tienen la fórmula (I) descrita a continuación.
en la que m representa un número entero seleccionado entre 2, 3, 4,5y6;
G1 se selecciona entre a) átomos de hidrógeno, b) grupos C1-C12 alquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 átomos de halógeno y/o grupos C1-C6 alcoxi, c) grupos C6-C14 arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 átomos de halógeno, grupos arilo y/o C1-C6 alcoxi, d) grupos C1-C6 alcoxi y e) átomos de halógeno;
G2 representa un grupo pirrolidinilo o piperidinilo unido por su átomo de nitrógeno a la cadena de metilenos y que puede estar sustituido o no con un grupo alquilo C1-C4,
o las sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término “C6-C14 arilo” se refiere a ciclos aromáticos de entre6y14 miembros que no comprenden hetereoátomos, opcionalmente sustituidos y que pueden ser monocíclicos o policíclicos tales como fenilo, naftilo, antranilo y fenantrilo, siendo fenilo especialmente preferido. De modo preferido los grupos arilo tienen hasta 4 sustituyentes iguales o distintos. Los sustituyentes preferidos de los grupos arilo son los átomos de halógeno y los grupos alcoxi.
El término alquilo se refiere a cadenas hidrocarbonadas opcionalmente sustituidas lineales o ramificadas que tienen de1a4 átomos de carbono. De modo preferido los grupos alquilo tienen hasta 4 sustituyentes iguales o distintos. Los sustituyentes preferidos de los grupos alquilo son los átomos de halógeno. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, i-propilo n-butilo, sec-butilo y terc-butilo y trifluorometilo.
El término “halógeno” se entiende que significa un sustituyente seleccionado de entre flúor, cloro, bromo y yodo.
La expresión “sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos” se refiere a sales, hidratos
o solvatos que, cuando se administran al receptor, pueden proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto tal como el descrito en el presente documento. No obstante, se observará que las sales farmacéuticamente no aceptables también están dentro del alcance de la invención porque pueden ser útiles para preparar sales farmacéuticamente aceptables. Las sales y los derivados pueden prepararse por medio de métodos conocidos en el estado de la técnica. “Farmacéuticamente aceptable” preferiblemente se refiere a entidades moleculares y composiciones que son fisiológicamente tolerables y no producen normalmente una reacción alérgica o una reacción desfavorable similar, tal como trastornos gástricos, mareos y similares, cuando se administran a un ser humano o animal. La expresión “farmacéuticamente aceptable” significa que está aprobado por la agencia reguladora de un gobierno estatal o federal o está incluido en la farmacopea estadounidense u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en animales, y más particularmente en seres humanos.
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos previamente en el presente documento se sintetizan a partir del compuesto descrito previamente que contiene una unidad básica o ácida por medio de métodos químicos convencionales. Tales sales se preparan generalmente, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido adecuados en agua
o en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos. Se prefieren generalmente medios no acuosos, tales como éter, tetrahidrofurano, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido minerales tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, por ejemplo, y sales de adición de ácido orgánicas tales como acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato, por ejemplo. Los ejemplos de sales de adición alcalinas incluyen sales inorgánicas tales como sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, por ejemplo, y sales alcalinas orgánicas tales como etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, glucamina y sales de aminoácidos básicos por ejemplo.
Según esta invención, el término “solvato” se entiende que significa cualquier forma de un compuesto de la invención que tiene otra molécula unida a él a través de enlace no covalente. Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolato o solvatos con cloroformo.
Los compuestos usados en la invención pueden estar en forma cristalina, es decir como polimorfos, o bien como compuestos libres o bien como solvatos (hidratos, por ejemplo) y se entiende que ambas formas están dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica. Solvatos adecuados son solvatos aceptables farmacéuticamente. En una realización particular, el solvato es un hidrato.
Las sales y solvatos pueden prepararse por medio de métodos conocidos en el estado de la técnica. Se observará que las sales y solvatos farmacéuticamente no aceptables también están incluidas dentro del alcance de la invención porque pueden ser útiles en la preparación de sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable o en forma sustancialmente pura. Una forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otras cosas, como que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable, excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y excipientes y sin incluir ningún material que se considere tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el fármaco son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70% y todavía más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, es superior al 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus sales o solvatos.
Los compuestos usados en la invención representados por la fórmula (I) descrita anteriormente pueden incluir enantiómeros dependiendo de la presencia de centros quirales. Los enantiómeros, diastereoisómeros individuales y mezclas de los mismos están dentro del alcance de la presente invención.
En una realización de la presente invención G1 se selecciona entre a) átomos de hidrógeno, b) grupos C1-C12 alquilo no sustituidos c) grupos C6-C14 arilo no sustituidos, d) grupos C1-C6 alcoxi y e) átomos de halógeno.
En otra realización de la presente invención G1 es hidrógeno.
En una realización de la presente invención m tiene un valor de2o3, preferiblemente 3.
En otra realización de la presente invención G2 se selecciona entre el grupo que comprende los radicales radicales 2-metilpiperidinilo (también designado 2-pipecolinilo), piperidinilo y pirrolidinilo, preferiblemente pirrolidinilo y piperidinilo.
Compuestos preferidos de fórmula (I) según la presente invención se seleccionan del grupo que incluye: N,N’-bis(3-(2-pipecolin-1-il)propil)-1,4-bis(2-aminoet-1-il)benzeno N,N’-bis(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1,4-bis(2-aminoet-1-il)benzeno N,N’-bis(3-(pirrolidin-1-il)propil)-l,4-bis(2-aminoet-1-il)benzeno N,N’-bis(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-bis(2-aminoet-1-il)benzeno N,N’-bis(3-(piperidin-1-il)propil)-1,4-bis(2-aminoet-1-il)benzeno.
Es un aspecto de la presente invención describe un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I):
en el que m, G1 yG2 tienen los significados descritos anteriormente que consiste en a)tratar un derivado de dicloruro de 1,4-bencenodiacetilo opcionalmente sustituido de fórmula (III)
con una amina primaria de fórmula (IV)
para obtener la correspondiente amida de fórmula (V) y b) tratar la amida de fórmula (V) con un agente reductor para obtener el compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) se preparan tal como se muestra en los Esquemas 1 a 3 donde las variables G1, G2 y m se seleccionan de forma que los correspondientes sustituyentes no incluyan ninguna combinación que haga inoperantes los procesos de los Esquemas1a3.Todos los productos de partida son asequibles comercialmente o se pueden obtener a partir de productos comercialmente asequibles por personal experimentado. Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar según el Esquema 1:
Esquema 1
En primer lugar el derivado del ácido 1,4-bencenodiacético (II) se convierte en derivado de dicloruro de bencenodiacetilo (III) y éste se condensa con una amina primaria (IV) de fórmula G2-(CH2)m-NH2 para dar la correspondiente amida (V). En una última etapa se procede a la reducción del grupo carbonilo de la amida (V) para proporcionar los compuestos de la invención (I).
La conversión del derivado del ácido 1,4-bencenodiacético (II) en derivado del dicloruro de bencenodiacetilo
(III) puede efectuarse por medio de agentes clorantes, preferentemente mediante la acción del hexametildisilazano opcionalmente en presencia de cantidades catalíticas de trimetilclorosilano en un disolvente orgánico tal como el 1,2dicloroetano en atmósfera de nitrógeno para dar un intermedio trimetilsililado que se hace reaccionar con cloruro de oxalilo en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno.
La condensación del derivado de dicloruro de bencenodiacetilo (III) con la amina de fórmula (IV) se realiza en un disolvente orgánico tal como el cloruro de metileno en presencia de una base tal como la trietilamina para proporcionar la amida de fórmula (V).
En una última etapa la amida se reduce mediante un agente reductor tal como el complejo de borano-sulfuro de dimetilo en un disolvente orgánico tal como el tetrahidrofurano.
Las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden obtenerse por personal experimentado a partir de productos de partida comercialmente asequibles.
Es también un aspecto de la presente invención un compuesto de fórmula (V)
en el que m, G1 yG2 tienen los significados definidos anteriormente como intermedio en la síntesis de los compuestos de fórmula (I).
Es también un aspecto de la presente invención el uso de los compuestos de fórmula (I) como medicamentos, en particular en el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
Es también un aspecto de la presente invención el empleo de los compuestos de fórmula (I) para preparar un medicamento, en particular un medicamento destinado al tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
La actividad biológica como agentes anti-VIH de los compuestos de fórmula (I) objeto de la presente invención se ha demostrado mediante el siguiente test in vitro.
Protocolo de evaluación de la actividad anti-VIH de compuestos en células MT-4
El ensayo de evaluación de la actividad anti-VIH de compuestos se basa en la determinación de la viabilidad celular por el método de reducción del meti 1-tiazol-tetrazolio (MTT). Los ensayos in vitro consisten en cultivar durante 5 días células linfoides MT-4 en presencia de diluciones seriadas de los compuestos a testar en presencia o ausencia del virus VIH-1, cepa NL4-3. El cultivo de células y compuesto a solas permite determinar la CC50 o concentración citotóxica 50, concentración a la que el compuesto induce la muerte en el 50% del cultivo celular. El cultivo de las células y compuesto en presencia de virus, permite evaluar la EC50 o concentración efectiva 50, concentración a la que el compuesto inhibe el 50% del efecto citopático inducido por el VIH. En cada ensayo se evalúa la actividad anti-VIH de compuestos de actividad conocida para validar el ensayo.
Los compuestos de fórmula (I) objeto de la presente invención presentan, en general EC50 < 0,6 μg/mL. Cuatro de los compuestos ensayados han presentado una EC50 =< 0,1 μg/mL.
Sin más elaboración, se considera que una persona experimentada puede, usando la descripción precedente, utilizar la presente invención en toda su extensión. A continuación, para una mejor comprensión de la presente invención, sin que deban ser interpretados como limitaciones a la misma, se exponen los siguientes ejemplos:
Ejemplos
Ejemplo 1
Síntesis de N,N’-bis(3-(pirrolidin-1-il)propil)-1,4-di(amino carbonil-metil)benceno
Se sometió a reflujo una mezcla de ácido 1,4-bencenodiacético (2,0 g, 10,30 mmoles), hexametildisilazano (HMDS) (2,86 ml, 20,60 mmoles) y trimetilclorosilano (12 gotas) en 1,2-dicloroetano seco (60 ml) durante la noche bajo N2. Se evaporó la disolución a presión reducida. El material residual era 1,4-bencenodiacetato de bis(trimetilsililo). Se disolvió este producto así obtenido en CH2Cl2 anhidro (20 ml) y DMF anhidra (4 gotas), se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,86 ml, 21,86 mmoles) a la disolución a 0ºC, se agitó la disolución durante1ha esta temperatura bajo N2 y durante 1 h a temperatura ambiente antes de eliminarse el disolvente a presión reducida. El material residual era dicloruro de 1,4-bencenodiacetilo. Se añadió CH2Cl2 anhidro (28 ml) al matraz y se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron 1-(3-amino-propil) pirrolidina (2,68 ml, 20,60 mmoles) y trietilamina (TEA) (3,20 ml, 22,96 mmoles). Se agitó la disolución durante 16 horas a temperatura ambiente bajo N2. Se añadió una disolución de K2CO3 (al 25%) (40 ml) y se separó la fase acuosa y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 40 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 40 ml), salmuera (40 ml) y se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 75:25:2, CH2Cl2/MeOH/NH3) proporcionó 2,43 g (5,84 mmoles, 57%) de N,N’-bis (3-pirrolidin-1-il)propil)-1,4-di(aminocarbonilmetil)-benceno como un sólido blanco, p.f. 160-161ºC.
Datos espectroscópicos
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7,23 (s, 4H, C1-H), 6,92 (s a, 2H, N-H), 3,49 (s, 4H, C3-H), 3,31 (q, 3J= 5,6 Hz, 4H, C5-H), 2,49 (t, 3J = 6,5 Hz, 4H, C7-H), 2,43 (m, 8H, C8-H), 1,71 (m, 8H, C9-H), 1,64 (quintuplete, 3J= 6,5 Hz, 4H, C6-H).
13C-RMN (100,6 MHz, CDCl3): δ (ppm): 170,8 (C4), 134,1 (C2), 129,7 (C1), 54,9 (C7), 54,0 (C8), 43,6 (C3), 39,4 (C5), 27,1 (C6), 23,4 (C9).
IR (KBr): ν (cm−1): 3264 (t N-H), 3080 (t Csp2-H), 2962, 2874, 2791 (t Csp3-H), 1642 (t C=O), 1562 (δ NH).
EM (70 eV, EI): m/z (%) = 414,2 (16) [M]+, 330,1 (32) [M-C5H10N]+, 274,0 (10) [M-C8H16N2]+, 260,0 (43) [M-C9H18N2]+, 97,9 (31) [C6H12N]+, 83,9 (100) [C5H10N]+, 69,9 (29) [C4H8N]+ .
EMAR (70 eV, EI): m/z calculado para C24H38N4O2: 414,2995, [M]+; Hallado: 414,2992.
Síntesis de N,N’-bis(3-(pirrolidin-1-il)propil)-1,4-bis (2-aminoet-1-il)-benceno
Se añadió el complejo dimetilsulfuro de borano (1,19 ml, 11,89 mmoles) a 0ºC a una disolución de N,N’-bis (3-(pirrolidin-1-il)propil)-1,4-di(aminocarbonilmetil)benceno (414,58 mg, 1,0 mmoles) en THF anhidro (27 ml). Se sometió a reflujo la disolución durante 6 h bajo N2, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con 7,5 ml de disolución de MeOH/HCl 1,25Myse sometió a reflujo durante 1 h. Se eliminó el disolvente a vacío y se diluyó el material bruto con una disolución de NaOH 1 M (pH 14). Se extrajo la disolución acuosa dos veces con CH2Cl2,se secó sobre MgSO4 y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida (alúmina básica, CH2Cl2-MeOH; de 100:0 a 90:10 en 18 min.) produjo 296 mg (0,77 mmoles, 77%) de N,N’-bis(3-(pirrolidin-1-il) propil)-1,4-bis(2-aminoet-1-il)benceno como un sólido blanco, p.f. 60-62ºC.
Datos espectroscópicos
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7,13 (s, 4H, C1-H), 2,87 (m, 4H, C4-H), 2,77 (m, 4H, C3-H), 2,68 (t, 3J= 7,1 Hz, 4H, C5-H), 2,46 (m, 12H, C7-H, C8-H), 1,91 (s a, 2H, N-H), 1,75 (m, 8H, C9-H), 1,69 (quintuplete, 3J = 7,1 Hz, 4H, C6-H).
13C-RMN (100,6 MHz, CDCl3): δ (ppm): 137,9 (C2), 128,9 (C1), 54,9 (C7), 54,4 (C8), 51,3 (C4), 48,6 (C5), 36,0 (C3), 29,4 (C6), 23,5 (C9).
IR (KBr): ν (cm−1): 32 63 (t N-H), 2948, 2801 (t Csp3-H), 1697 (δ NH), 1458 (f Csp3-H), 887 (δ NH).
EM (70 eV, EI): m/z (%) = 386,4 (2) [M]+, 302,2 (4) [M-C5H10N]+, 274,2 (8) [M-C7H14N]+, 141,1 (47) [C8H17 N2]+, 112,1 (9) [C7H14N]+, 98,1 (11) [C6H12N]+, 84,1 (100) [C5H10N]+ , 70,1 (8) [C4H8N]+ .
EMAR (70 eV, EI): m/z calculado para C24H42N4: 386,3409, [M]+; Hallado: 386,3405. Ejemplo 2
Síntesis de N,N’-bis(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1,4-di(amino carbonil-metil)benceno
El procedimiento fue el mismo que se estableció anteriormente para N,N’-bis(3-pirrolidin-1-il)propil)-1,4-di(aminocarbonilmetil)benceno, pero se llevó a cabo utilizando ácido 1,4-bencenodiacético (2,0 g, 10,30 mmoles), hexametildisilazano (HMDS) (2,86 ml, 20,60 mmoles), trimetilclorosilano (12 gotas), DMF (4 gotas), cloruro de oxalilo (1,86 ml, 21,86 mmoles), 1-(2-aminoetil)pirrolidina (2,65 ml, 20,60 mmoles) y trietilamina (TEA) (3,20 ml, 22,96 mmoles). Tras la eliminación del disolvente, se separó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 75:25:2, CH2Cl2/MeOH/NH3) produciendo 3,06 g (7,82 mmoles, 76%) de N,N’-bis(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1,4-di(aminocarbonilmetil)benceno como un sólido blanco, p.f. 194-196ºC.
Datos espectroscópicos
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7,24 (s, 4H, C1-H), 6,16 (s a, 2H, N-H), 3,53 (s, 4H, C3-H), 3,32 (q, 3J= 6,1 Hz, 4H, C5-H), 2,54 (t, 3J = 6,2 Hz, 4H, C6-H), 2,45 (m, 8H, C7-H), 1,72 (m, 8H, C8-H).
13C-RMN (100,6 MHz, CDCl3): δ (ppm): 170,8 (C4), 134,0 (C2), 129,6 (C1), 54,3 (C6), 53,7 (C7), 43,3 (C3), 38,2 (C5), 23,4 (C8).
IR (KBr): ν (cm−1): 3288 (t N-H), 3083 (t Csp2-H), 2964, 2939, 2872, 2800 (t Csp3-H), 1648 (t C=O), 1549 (δ NH).
Anal.: calculado para C22H34N4O2: C: 68,36%, H: 8,87%, N: 14,49%, O: 8,28%; Hallado: C: 68,11%, H: 8,75%,
N: 14,69%.
EM (70 eV, EI): m/z (%) = 386,3 (2) [M]+, 246,2 (2) [M-C8H16N2]+, 84,1 (100) [C5H10N]+, 70,1 (2) [C4H8N]+ .
Síntesis de N,N’-bis(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1,4-bis(2-aminoet-1-il)-benceno
El procedimiento fue el mismo que se estableció anteriormente para N,N’-bis (3-(pirrolidin-1-il) propil)-1,4-bis(2aminoet-1-il)benceno, pero se llevó a cabo utilizando el complejo dimetilsulfuro de borano (0,58 ml, 6,15 mmoles), N,N’-bis(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1,4-di(aminocarbonilmetil)benceno (466,2 mg, 1,21 mmoles), THF anhidro (4 ml), MeOH/HCl 1,25 M (9 ml). Tras la eliminación del disolvente, se separó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (alúmina básica, CH2Cl2-MeOH; de 100:0 a 90:10 en 18 min.) produciendo 267,0 mg (74,5 mmoles, 75%) de N,N’bis (2-(pirrolidin-1-il)etil)-1,4-bis(2-aminoet-1-il)benceno como un aceite amarillo.
Datos espectroscópicos
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7,13 (s, 4H, C1-H), 2,88 (m, 4H, C4-H ), 2,78 (m, 8H, C3-H, C5-H), 2,59 (t, 3J = 6,5 Hz, 4H, C6-H), 2,49 (m, 8H, C7-H), 2,17 (s a, 2H, N-H), 1,75 (m, 8H, C8-H).
13C-RMN (100,6 MHz, CDCl3): δ (ppm): 137,4 (C2), 128,7 (C1), 55,9 (C6), 54,2 (C7), 51,4 (C4), 48,4 (C5), 35,9 (C3), 23,4 (C8).
IR (KBr): ν (cm−1): 3305 (t N-H), 2929, 2875, 2796 (t Csp3-H), 1673 (δ NH), 1458 (f Csp3-H).
EM (FAB): m/z (%) = 359,3 (100) [M+H]+, 358,3 (14) [M]+, 288,3 (4) [M-C4H8N]+, 274,3 (12) [M-C5H10N]+ , 231,1 (37) [M-C7H15N2]+, 127,1 (15) [C7H15N2]+ . EMAR (FAB): m/z calculado para C22H39N4: 359,3175, [M]+ ; Hallado: 359,3159. Ejemplo 3
Síntesis de N,N’-bis(3-(2-pipecolin-1-il)propil)-1,4-di(amino carbonil-metil)benceno
El procedimiento fue el mismo que se estableció anteriormente para N,N’-bis(3-pirrolidin-1-il)propil)-1,4-di(aminocarbonilmetil)benceno, pero se llevó a cabo utilizando ácido 1,4-bencenodiacético (2,0 g, 10,30 mmoles), hexametildisilazano (HMDS) (2,86 ml, 20,60 mmoles), trimetilclorosilano (12 gotas), DMF (4 gotas), cloruro de oxalilo (1,86 ml, 21,86 mmoles), 1-(3-aminopropil)-2-pipecolina (3,77 ml, 20,60 mmoles) y trietilamina (TEA) (3,20 ml, 22,96 mmoles). Tras la eliminación del disolvente, se separó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 75:25:2, CH2Cl2/MeOH/NH3) produciendo 3,46 g (7,35 mmoles, 71%) de N,N’-bis(3-(2-pipecolin-1-il)propil)-1,4-di (aminocarbonilmetil)-benceno como sólido blanquecino, p.f. 119-120ºC.
Datos espectroscópicos
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7,24 (s, 4H, C1-H), 7,09 (s a, 2H, N-H), 3,50 (s, 4H, C3-H), 3,37 (m, 2H, C5-H), 3,21 (m, 2H, C5-H), 2,83 (m, 2H, C8-H), 2,75 (m, 2H, C7-H), 2,24 (m, 4H, C7-H, C12-H), 2,03 (m, 2H, C8-H), 1,61 (m, 10H, C6-H, C9-H, C10-H, C11-H), 1,42 (m, 2H, C9-H), 1,26 (m, 2H, C10-H, C11-H), 1,00 (d, 3J = 6,3 Hz, 6H, C13-H).
13C-RMN (100,6 MHz, CDCl3): δ (ppm): 170,5 (C4), 134,1 (C2), 129,7 (C1), 56,3 (C12), 52,6 (C7), 51,7 (C8), 43,6 (C3), 39,7 (C5), 34,5 (C11), 26,0 (C9), 24,9 (C6), 23,5 (C10), 18,6 (C13).
IR (KBr): ν (cm−1): 3292 (t N-H), 3074 (t Csp2-H), 2926, 2858, 2787, 2729 (t Csp3-H), 1648 (t C=O), 1546 (δ NH).
EM (70 eV, EI): m/z (%) = 470,4 (6) [M]+, 455,4 (20) [M-CH3]+, 358, 3 (8) [M-C7H14N]+, 112,1 (100) [C7H14N]+ .
EMAR (70 eV, EI): m/z calculado para C28H46N4O2: 470,3621, [M]+; Hallado: 470,3615.
Síntesis de N,N’-bis(3-(2-pipecolin-1-il)propil)-1,4-bis(2-aminoet-1-il)benceno
El procedimiento fue el mismo que se estableció anteriormente para N,N’-bis(3-(pirrolidin-1-il)propil)-1,4-bis(2aminoet-1-il)benceno, pero se llevó a cabo utilizando el complejo dimetilsulfuro de borano (1,19 ml, 11,89 mmoles), N,N’-bis(3-(2-pipecolin-1-il)propil)-1,4-di(aminocarbonilmetil)-benceno (470,7 mg, 1,0 mmoles), THF anhidro (27 ml), MeOH/HCl 1,25 M (7,5 ml). Tras la eliminación del disolvente, se separó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (alúmina básica, CH2Cl2-MeOH; de 100:0 a 90:10 en 18 min.) produciendo 237,0 mg (0,53 mmoles, 53%) de N,N’-bis(3-(2-pipecolin-1-il)propil)-1,4-bis(2-aminoet-1-il)benceno como un aceite naranja.
Datos espectroscópicos
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7,13 (s, 4H, C1-H), 2,84 (m, 6H, C4-H, C8-H), 2,77 (m, 4H, C3-H), 2,68 (m, 2H, C7-H), 2,62 (t, 3J = 7,0 Hz, 4H, C5-H), 2,32 (m, 2H, C7-H), 2,23 (m, 2H, C12-H), 2,09 (m, 2H, C8-H), 1,92 (s a, 2H, N-H), 1,63 (m, 6H, C6-H, C10-H), 1,57 (m, 4H, C9-H, C11-H), 1,48 (m, 2H, C9-H), 1,26 (m, 4H, C10-H, C11-H), 1,02 (d, 3J = 6,2 Hz, 6H, C13-H).
13C-RMN (100,6 MHz, CDCl3): δ (ppm): 138,0 (C2), 129,0 (C1), 56,1 (C12), 52,4 (C7), 52,3 (C8), 51,4 (C4), 49,0 (C5), 36,2 (C3), 34,8 (C11), 26,3 (C9), 26,0 (C6), 24,2 (C10), 19,3 (C13).
IR (KBr): ν (cm−1): 3280 (t N-H), 2930, 2854, 2794 (t Csp3-H), 1655 (δ NH), 1449, 1372 (f Csp3-H).
EM (70 eV, EI): m/z (%) = 442,4 (3) [M]+, 330,3 (9) [M-C7H14N]+, 302,3 (18) [M-C9H16N]+, 169,2 (97) [C10H21 N2]+, 140,1 (7) [C9H18N]+, 126,1 (13) [C8H16N]+, 112,1 (100) [C7H14N]+ , 98,1 (28) [C6H12N]+ .
EMAR (70 eV, EI): m/z calculado para C28H50N4: 442,4035, [M]+; Hallado: 442,4027. Ejemplo 4
Síntesis de N,N’-bis(3-(piperidin-1-il)propil)-1,4-di(amino carbonilmetil)-benceno
El procedimiento fue el mismo que se estableció anteriormente para N,N’-bis(3-pirrolidin-1-il)propil)-1,4-di(aminocarbonilmetil)benceno, pero se llevó a cabo utilizando ácido 1,4-bencenodiacético (2,0 g, 10,30 mmoles), hexametildisilazano (HMDS) (2,86 ml, 20,60 mmoles), trimetilclorosilano (12 gotas), DMF (4 gotas), cloruro de oxalilo (1,86 ml, 21,86 mmoles), 1-(3-aminopropil)piperidina (3,38 ml, 20,60 mmoles) y trietilamina (TEA) (3,20 ml, 22,96 mmoles). Tras la eliminación del disolvente, se separó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 75:25:2, CH2Cl2/MeOH/NH3) produciendo 3,45 g (7,79 mmoles, 76%) de N,N’-bis(3-(piperidin-1-il)propil)-1,4-di(aminocarbonilmetil)-benceno como un sólido blanco, p.f. 151-153ºC.
Datos espectroscópicos
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7,24 (s, 4H, C1-H), 7,17 (s a, 2H, N-H), 3,49 (s, 4H, C3-H), 3,30 (q, 3J= 6,0 Hz, 4H, C5-H), 2,36 (m, 12H, C7-H, C8-H), 1,64 (quintuplete, 3J = 6,4 Hz, 4H, C6-H), 1,54 (quintuplete, 3J = 5,6 Hz, 8H, C9-H), 1,43 (m, 4H, C10-H).
13C-RMN (100,6 MHz, CDCl3): δ (ppm): 170,7 (C4), 134,1 (C2), 129,6 (C1), 57,8 (C7), 54,5 (C8), 43,5 (C3), 39,5 (C5), 25,9 (C9), 24,9 (C6), 24,2 (C10).
IR (KBr): ν (cm−1): 3289 (t N-H), 3089 (t Csp2-H), 2930, 2850, 2809, 2771 (t Csp3-H), 1640 (t C=O), 1559 (δ NH).
Anal.: calculado para C26H42N4O2: C: 70,55%, H: 9,56%, N: 12,66%, O: 7,23%; Hallado: C: 70,40%, H: 9,42%,
N: 12,50%.
EM (70 eV, EI): m/z (%) = 442,3 (9) [M]+, 344,2 (18) [M-C6H12N]+, 274,1 (12) [M-C10H20N2]+ , 98,1 (100) [C6H12N]+, 84,0 (5) [C5H10N]+ .
Síntesis de N,N’-bis(3-(piperidin-1-il)propil)-1,4-bis(2-aminoet-1-il)-benceno
El procedimiento fue el mismo que se estableció anteriormente para N,N’-bis(3-(pirrolidin-1-il)propil)-1,4-bis(2aminoet-1-il)benceno, pero se llevó a cabo utilizando el complejo dimetilsulfuro de borano (1,19 ml, 11,89 mmoles), N,N’-bis(3-(piperidin-1-il)propil)-1,4-di(aminocarbonilmetil)benceno (442,6 mg, 1,0 mmoles), THF anhidro (27 ml), MeOH/HCl 1,25 M (7,5 ml). Tras la eliminación del disolvente, se separó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (alúmina básica, CH2Cl2-MeOH; de 100:0 a 90:10 en 18 min.) produciendo 252,5 mg (0,61 mmoles, 61%) de N,N’-bis(3-(piperidin-1-il)propil)-1,4-bis(2-aminoet-1-il)benceno como un aceite amarillo.
Datos espectroscópicos
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7,13 (s, 4H, C1-H), 2,86 (m, 4H, C4-H), 2,77 (m, 4H, C3-H), 2,65 (t, 3J= 7,0 Hz, 4H, C7-H), 2,31 (m, 12H, C5-H, C8-H), 2,20 (s a, 2H, N-H), 1,67 (quintuplete, 3J = 7,0 Hz, 4H, C6-H), 1,54 (m, 8H, C9-H), 1,42 (m, 4H, C10-H).
13C-RMN (100,6 MHz, CDCl3): δ (ppm): 137,9 (C2), 129,0 (C1), 57,9 (C5), 54,8 (C8), 51,3 (C4), 48,8 (C7), 36,0 (C3), 27,1 (C6), 26,1 (C9), 24,6 (C10).
IR (KBr): ν (cm−1): 3283 (t N-H), 2933, 2852, 2801 (t Csp3-H), 1676 (δ NH), 1443 (f Csp3-H).
EM (70 eV, EI): m/z (%) = 414,4 (1) [M]+, 316,3 (3) [M-C6H12N]+, 288,2 (4) [M-C8H16N]+, 155,2 (60) [C9H19 N2]+, 126,1 (6) [C8H16N]+, 112,1 (9) [C7H14N]+, 98, 1 (100) [C6H12N]+, 84,1 (5) [C5H10N]+ .
EMAR (70 eV, EI): m/z calculado para C26H46N4: 414,3722, [M]+; Hallado: 414,3710. Ejemplo 5
Síntesis de N,N’-bis(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-di(amino carbonilmetil)-benceno
El procedimiento fue el mismo que se estableció anteriormente para N,N’-bis(3-pirrolidin-1-il)propil)-1,4-di(aminocarbonilmetil)benceno, pero se llevó a cabo utilizando ácido 1,4-bencenodiacético (2,0 g, 10,30 mmoles), hexametildisilazano (HMDS) (2,86 ml, 20,60 mmoles), trimetilclorosilano (12 gotas), DMF (4 gotas), cloruro de oxalilo (1,86 ml, 21,86 mmoles), 1-(2-aminoetil)piperidina (2,99 ml, 20,60 mmoles) y trietilamina (TEA) (3,20 ml, 22,96 mmoles). Tras la eliminación del disolvente, se obtuvieron 4,27 g (10,3 mmoles, cuantitativo) de N,N’-bis(2-(piperidin-1-il) etil)-1, 4-di(aminocarbonilmetil)benceno sin purificación adicional como un sólido naranja pálido, p.f. 174-176ºC.
Datos espectroscópicos
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7,26 (s, 4H, C1-H), 6,16 (s a, 2 H, N-H), 3,55 (s, 4H, C3-H), 3,27 (q, 3J = 6,0 Hz, 4H, C5-H), 2,34 (t, 3J = 6,1 Hz, 4H, C6-H), 2,27 (m, 8H, C7-H), 1,42 (m, 12H, C8-H, C9-H).
13C-RMN (100,6 MHz, CDCl3): δ (ppm): 170,7 (C4), 134,1 (C2), 129,8 (C1), 56,7 (C6), 54,0 (C7), 43,3 (C3), 36,1 (C5), 25,9 (C8), 24,3 (C9).
IR (KBr): ν (cm−1): 3298 (t N-H), 3091 (t Csp2-H), 2924, 2849, 2779, 2751 (t Csp3-H), 1642 (t C=O), 1556 (δ NH).
EM (70 eV, EI): m/z (%) = 414,3 (4) [M]+, 98,1 (100) [C6H12N]+ .
EMAR (70 eV, EI): m/z calculado para C24H38N4O2: 414,2995, [M]+; Hallado: 414,2987.
Síntesis de N,N’-bis(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-bis(2-aminoet-1-il)benceno
El procedimiento fue el mismo que se estableció anteriormente para N,N’-bis(3-(pirrolidin-1-il)propil)-1,4-bis(2aminoet-1-il)benceno, pero se llevó a cabo utilizando el complejo dimetilsulfuro de borano (1,19 ml, 11,89 mmoles), N,N’-bis(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-di(aminocarbonilmetil)benceno (414,6 mg, mmoles), THF anhidro (27 ml), MeOH/HCl 1,25 M (7,5 ml). Tras la eliminación del disolvente, se separó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (alúmina básica, CH2Cl2-MeOH; de 100:0 a 90:10 en 18 min.) produciendo 320,4 mg (82,8 mmoles, 83%) de N,N’-bis(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-bis(2-aminoet-1-il)benceno como un aceite amarillo.
Datos espectroscópicos
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7,14 (s, 4H, C1-H), 2,87 (m, 4H, C4-H), 2,78 (m, 4H, C3-H), 2,72 (t, 4H, 3J = 6,4 Hz, C5-H), 2,42 (t, 4H, 3J = 6,4 Hz, C6-H), 2,34 (m, 8H, C7-H), 1,91 (s a, 2H, N-H), 1,51 (m, 8H, C8-H), 1,40 (m, 4H, C9-H).
13C-RMN (100,6 MHz, CDCl3): δ (ppm): 137,8 (C2), 128,7 (C1), 58,5 (C6), 54,7 (C7), 51,4 (C4), 46,6 (C5), 35,9 (C3), 26,0 (C8), 24,4 (C9).
IR (KBr): ν (cm−1): 3300 (t N-H), 2933, 2851, 2801 (t Csp3-H), 1678 (δ NH), 1442 (f Csp3-H).
EM (FAB): m/z (%) = 387,4 (100) [M+H]+, 386,3 (11) [M]+, 288,3 (11) [M-C6H12N]+, 141,1 (9) [C8H17N2]+ , 112,1 (89) [C7H14N]+ .
EMAR (FAB): m/z calculado para C24H38N4O2: 387,3488, [M+H]+; Hallado: 387,3496. Ejemplo 6
Evaluación de la inhibición del efecto citopático inducido por el VIH (EC50) y del efecto citotóxico de los compuestos de los ejemplos1a5
Los resultados de la tabla I muestran que los compuestos de fórmula (I) de la invención son potentes inhibidores del efecto citopático inducido por el VIH (EC50) al mismo tiempo que presentan un efecto citotóxico moderado (CC50) por lo que presentan una buena ventana terapéutica (CC50/EC50).

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    en el que m representa un número entero seleccionado entre 2, 3, 4,5y6;
    G1 se selecciona entre a) átomos de hidrógeno, b) grupos C1-C12 alquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 átomos de halógeno y/o grupos C1-C6 alcoxi, c) grupos C6-C14 arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 átomos de halógeno, grupos arilo y/o C1-C6 alcoxi, d) grupos C1-C6 alcoxi y e) átomos de halógeno;
    G2 representa un grupo pirrolidinilo o piperidinilo unido por su átomo de nitrógeno a la cadena de metilenos y que puede estar sustituido o no con un grupo alquilo C1-C4,
    o una sal y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2.
    Un compuesto según la reivindicación 1 en el que G1 se selecciona entre a) átomos de hidrógeno, b) grupos C1-C12 alquilo no sustituidos c) grupos C6-C14 arilo no sustituidos, d) grupos C1-C6 alcoxi y e) átomos de halógeno;
  3. 3.
    Un compuesto según la reivindicación 2 en el que G1 es un átomo de hidrógeno.
  4. 4.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1a3enelquem tiene el valor de2o3.
  5. 5.
    Un compuesto según la reivindicación 4 en el que m tiene el valor de 3.
  6. 6.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que G2 se seleccionan entre el grupo que comprende los radicales 2-metilpiperidinilo, piperidinilo y pirrolidinilo.
  7. 7.
    Un compuesto según la reivindicación 6 en el que G2 se seleccionan entre el grupo que comprende los radicales piperidinilo y pirrolidinilo.
  8. 8.
    Un procedimiento para la preparación de los compuestos definidos en las reivindicaciones 1 a 7 que comprende:
    a) tratar un derivado de dicloruro de 1,4-bencenodiacetilo opcionalmente sustituido de fórmula (III)
    con una amina primaria de fórmula (IV)
    para obtener la correspondiente amida de fórmula (V)
    b) tratar la amida de fórmula (V) con un agente reductor para obtener el compuesto de fórmula (I).
  9. 9. Un compuesto de fórmula (V)
    en el que m representa un número entero seleccionado entre 2, 3, 4,5y6;
    G1 se selecciona entre a) átomos de hidrógeno, b) grupos C1-C12 alquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 átomos de halógeno y/o grupos C1-C6 alcoxi, c) grupos C6-C14 arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 átomos de halógeno, grupos arilo y/o C1-C6 alcoxi, d) grupos C1-C6 alcoxi y e) átomos de halógeno;
    G2 representa un grupo pirrolidinilo o piperidinilo unido por su átomo de nitrógeno a la cadena de metilenos y que puede estar sustituido o no con un grupo alquilo C1-C4,
    o una sal y/o un solvato del mismo.
  10. 10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1a7 para su uso como medicamento.
  11. 11.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1a7 para su uso en el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
  12. 12. Empleo de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1a7 para preparar un medicamento.
  13. 13.
    Empleo de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para preparar un medicamento destinado al tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
    OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS
    N.º solicitud: 201030884
    ESPAÑA
    Fecha de presentación de la solicitud: 08.06.2010
    Fecha de prioridad:
    INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA
    51 Int. Cl. : Ver Hoja Adicional
    DOCUMENTOS RELEVANTES
    Categoría
    Documentos citados Reivindicaciones afectadas
    A
    WO 2008049950 A1 (INSTITUT QUIMIC DE SARRIA CETS) 02.05.2008, página 1, líneas 5-10; página 5, líneas 1-28. 1-13
    A
    GRANDE, F. et al. “Small Molecules Anti-HIV Therapeutics Targeting CXCR4”. Current Pharmaceutical Design, 2008, Volumen 14, páginas 385-404. Ver página 385, resumen; página 396, figura 12; página 397, figura 13; página 391, figura 7; página 392, figura 8, compuestos 16-22 y fórmula III. 1-13
    A
    SHOLS, D. “HIV co-receptor inhibitors as novel class of anti-HIV drugs”. Antiviral Research, 2006, Volumen 71, páginas 216-226. Ver página 216, resumen; página 218, figura 1; página 220, figura 2. 1-13
    A
    WO 2008019371 A1 (GENZYME CORPORATION) 14.02.2008, página 6, líneas 30-31; página 38, línea 17 – página 39, línea 9; página 43, líneas 24-33. 1-13
    A
    EP 0645370 A1 (LILLY INDUSTRIES LIMITED) 29.03.1995, página 3, líneas 1-53; fórmula (I). 1-13
    Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
    El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº:
    Fecha de realización del informe 04.10.2011
    Examinador G. Esteban García Página 1/4
    INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA
    Nº de solicitud: 201030884
    CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUD
    C07D295/135 (2006.01) C07D295/023 (2006.01) A61K31/401 (2006.01) A61K31/4453 (2006.01) A61K31/454 (2006.01) A61P31/18 (2006.01)
    Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)
    C07D, A61K, A61P
    Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados)
    EPODOC, WPI, INVENES, REGISTRY, CAPLUS, BIOSIS, MEDLINE, XPESP, EMBASE, NPL, PUBMED
    Informe del Estado de la Técnica Página 2/4
    OPINIÓN ESCRITA
    Nº de solicitud: 201030884
    Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 04.10.2011
    Declaración
    Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
    Reivindicaciones Reivindicaciones 1-13 SI NO
    Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
    Reivindicaciones Reivindicaciones 1-13 SI NO
    Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).
    Base de la Opinión.-
    La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.
    Informe del Estado de la Técnica Página 3/4
    OPINIÓN ESCRITA
    Nº de solicitud: 201030884
    1. Documentos considerados.-
    A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.
    Documento
    Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
    D01
    WO 2008049950 A1 02.05.2008
    D02
    GRANDE, F. et al. Current Pharmaceutical Design, 2008, Vol. 14, pp. 385-404. 2008
    D03
    SHOLS, D. Antiviral Research, 2006, Vol. 71, pp. 216-226. 2006
    D04
    WO 2008019371 A1 14.02.2008
  14. 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración
    El objeto de la invención es un compuesto de fórmula general (I) con estructura de 1,4-fenilénbisetileno que comprende dos grupos pirrolidinilo y/o piperidinilo; un procedimiento para la preparación del mismo que utiliza como intermedio la bisamida de fórmula general (V); dicho compuesto de fórmula (V); y el empleo de (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
    El documento D01 divulga compuestos de fórmula (1) con un espaciador de bisfenilénmetileno, útiles como agentes anti-HIV en el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) (ver página 1, líneas 5-10) que comprenden sendos radicales derivados de heterocíclicos nitrogenados, como son pirrolidina o piperidina (ver página 5, líneas 1-28).
    Estos compuestos se diferencian de los compuestos de la invención de fórmula (I) en que el espaciador comprende grupos metileno, en lugar de etileno.
    El documento D02 divulga una serie de moléculas antagonistas del receptor de CXC-chemoquina 4 (CXCR4) con actividad anti-HIV (ver página 385, resumen), entre las que se encuentran diversas monoamidas de ácido benzoico de fórmula general IX, que poseen en su estructura diferentes grupos amina, algunos de ellos cíclicos, como son los compuestos 39-53 (ver página 396, figura 12; página 397, figura 13).
    Este documento divulga además otros antagonistas representativos de CXCR4, como son monociclamos y poliaminas (compuestos 16-22) y derivados de tetrahidroquinolinas de fórmula general III (ver página 391, figura 7; página 392, figura 8).
    El documento D03 divulga igualmente inhibidores del co-receptor de HIV útiles para el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia tipo 1 (ver página 216, resumen), con estructuras variadas, algunas de las cuales poseen aminas cíclicas como sustituyentes (ver página 218, figura 1). El documento divulga también los antagonistas de CXCR4 de tipo biciclamo, como el AMD3100, que contiene un espaciador feniléndimetileno (ver página 220, figura 2).
    El documento D04 divulga compuestos antagonistas de CXCR4 que se utilizan en combinaciones efectivas en quimioterapia (ver página 6, líneas 30-31), con estructura de 1,4-bisfenilénmetileno sustituido por diferentes grupos amina y heterociclos nitrogenados, como son los compuestos de fórmula general 1A (ver página 38, líneas 17-página 39, línea 9) y 1E (ver página 43, líneas 24-33).
    Los documentos citados muestran sólo el estado de la técnica del campo al que pertenece la invención. Ninguno de ellos, tomado solo o en combinación con los otros, divulga ni contiene sugerencia alguna que pudiera dirigir al experto en la materia hacia los compuestos de la invención (I), que posee un grupo bisfenilénetileno y dos sustituyentes pirrolidinilo o piperidinilo (reivindicación independiente 1) y (V), bisamida precursora de (I) (reivindicación independiente 9); y por tanto, tampoco hacia un procedimiento de obtención de (I) que transcurre a través de (V) (reivindicación independiente 8); ni hacia el empleo de (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento del SIDA (reivindicación independiente 12).
    Por tanto, se considera que el objeto de las reivindicaciones 1-13 reúne los requisitos de novedad y actividad inventiva recogidos en los Artículos 6.1 y 8.1 de la Ley de Patentes.
    Informe del Estado de la Técnica Página 4/4
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