ES2371047T3 - Nuevo procedimiento de obtención de la forma cristalina v de la agomelatina. - Google Patents

Nuevo procedimiento de obtención de la forma cristalina v de la agomelatina. Download PDF

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ES2371047T3 ES09290608T ES09290608T ES2371047T3 ES 2371047 T3 ES2371047 T3 ES 2371047T3 ES 09290608 T ES09290608 T ES 09290608T ES 09290608 T ES09290608 T ES 09290608T ES 2371047 T3 ES2371047 T3 ES 2371047T3
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Abstract

Procedimiento de obtención de la forma cristalina V de la agomelatina, de fórmula (I): caracterizado porque una solución de agomelatina disuelta en uno o dos disolventes miscibles en toda proporción y cuya temperatura de ebullición es inferior a 120ºC, es atomizada en un atomizador.

Description

Nuevo procedimiento de obtención de la forma cristalina v de la agomelatina.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de obtención de la forma cristalina V de la agomelatina, o N[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, de fórmula (I):
La agomelatina, o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, posee propiedades farmacológicas interesantes.
En efecto, presenta la doble particularidad de ser, por una parte, agonista en los receptores del sistema melatoninérgico y, por otra, antagonista del receptor 5-HT2C. Estas propiedades le confieren actividad sobre el sistema nervioso central
10 y, en particular, en el tratamiento de depresiones mayores, depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidos a desfases horarios, trastornos del apetito y de la obesidad.
La agomelatina, su preparación y su utilización en terapéutica han sido descritas en la patente europea EP 0 447 285.
Dado el interés farmacéutico de este compuesto, era primordial obtenerlo con una excelente pureza y, en especial, bajo
15 una forma perfectamente reproducible, presentando características interesantes que permitan su almacenamiento prolongado sin condiciones particulares de temperatura, luz, humedad o proporción de oxígeno.
La solicitud de patente EP 1 752 443 describe una forma cristalina bien definida de la agomelatina, la forma cristalina V, caracterizada por el siguiente diagrama de difracción X en polvo, medido en un difractómetro Siemens D5005 (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancia interreticular d, ángulo de Bragg 2 theta e intensidad relativa
20 (expresada en porcentaje con relación a la línea más intensa):
2-Theta (º) exp.
d (Å) exp. Intensidad (%)
09,84
8,979 17
12,40
7,134 15
13,31
6,646 19
15,14
5,848 18
15,98
5,543 18
16,62
5,329 19
17,95
4,939 100
18,88
4,697 65
20,49
4,332 24
20,99
4,228 34
23,07
3,852 39
23,44
3,792 36
24,28
3,663 58
25,10
3,545 19
26,02
3,422 15
26,82
3,322 19
27,51
3,239 16
Esta forma cristalina, perfectamente definida, obtenida de forma reproducible, presenta propiedades morfológicas muy interesantes, en especial presenta una superficie específica mucho mayor que para las demás formas descritas. Sin 5 embargo, su resistencia al paso del tiempo es algo escasa, en todo caso inferior a 6 meses.
La solicitante ha puesta a punto ahora un nuevo procedimiento para obtener la agomelatina bajo su forma cristalina V de forma perfectamente reproducible, y que permite aumentar su resistencia al paso del tiempo. Así, este nuevo procedimiento permite obtener la agomelatina bajo su forma cristalina V con unas propiedades compatibles con su uso farmacéutico.
10 La forma V sólo se había podido obtener mediante una molienda denominada de “alta energía” o mediante siembra a partir de esta forma estructural pura obtenida mediante molienda. La solicitante ha descubierto ahora que, sorprendentemente, es posible obtener esta forma mediante atomización. En efecto, la atomización es una técnica habitualmente utilizada para obtener partículas sólidas de pequeño tamaño. A menudo, el material resultante es amorfo (Amorphous state, Polymorphism in pharmaceutical industry, Ed. R. Hilfiker, Wiley-VCH Weinheim 2006, Capítulo X, p.
15 259-285, S. Petit y G. Coquerel). Al contrario, con la presente invención, la atomización permite obtener una forma cristalina bien definida, la forma V, y que presenta además una resistencia al paso del tiempo muy superior.
De forma más específica, la presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de obtención de la agomelatina, de fórmula (I), bajo su forma cristalina V, donde una solución de agomelatina disuelta en uno o dos disolventes miscibles en toda proporción y cuya temperatura de ebullición es inferior a 120ºC, es atomizada en un atomizador.
20 La atomización es una técnica habitualmente utilizada en el campo agroalimentario y farmacéutico con el fin de secar una solución pulverizada a través de un gas caliente. En la práctica, el gas utilizado para secar la solución es aire, sin embargo ciertos procedimientos farmacéuticos que emplean disolventes orgánicos requieren de un gas inerte como gas desecante, evitando así una posible degradación.
Preferentemente, las operaciones de cristalización según la presente invención se llevan a cabo por medio de un
25 atomizador (Spray Dryer). En particular, la atomización según la invención se lleva a cabo según el principio de atomización por conducto en corrientes paralelas, y especialmente en co-corriente; es decir, la solución pulverizada y el gas desecante fluyen en la misma dirección.
Ventajosamente, el gas utilizado es aire comprimido o un gas inerte, por ejemplo nitrógeno.
Los disolventes preferentes en el procedimiento según la invención son etanol, agua, éter isopropílico, metanol, acetato de etilo o acetona. La concentración de la solución de agomelatina es de al menos 5 g/l, empleándose preferentemente una solución a 10
g/l.
Ventajosamente, la temperatura de entrada para el procedimiento según la invención está comprendida entre 70ºC y 120ºC. En el proceso de cristalización según la invención, se puede utilizar una agomelatina de fórmula (I) obtenida mediante
cualquier procedimiento. Los ejemplos siguientes ilustran la invención, pero no la limitan en modo alguno.
Ejemplo 1: Forma cristalina V de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida
Una solución a 10 g/l de agomelatina en una mezcla etanol/éter isopropílico (50/50: vol/vol) se introduce en un atomizador de tipo Mini Spray Dryer BUCHI 190. La temperatura de entrada a la cámara de secado es de 90ºC y la temperatura de salida es de 66ºC. Se recupera el polvo atomizado en el recipiente colector y se caracteriza por los datos cristalográficos siguientes:
1) diagrama obtenido en difractómetro D5005 Siemens con un intervalo de ángulo de 3º a 30º para en 28, paso de 0,04º y 4 s por paso:
•
red cristalina monoclínica
•
parámetros de red: a = 11,967 Å, b = 17,902 Å, c = 15,423 Å, � = 124,5º
•
grupo espacial: P21/n
•
número de moléculas en la red: 8 (Z’ = 2)
•
volumen de la red: Vred = 2720,0 Å3
2) diagrama de difracción X en polvo siguiente, medido en difractómetro Siemens D5005 (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancias interreticulares d, ángulo de Bragg 2 theta e intensidad relativa (expresada en porcentaje con relación a la línea más intensa): 3)
2-Theta (º) exp.
d (Å) exp. Intensidad (%) 2-Theta (º) calc.
09,84
8,979 17 9,85
12,40
7,134 15 12,46
13,31
6,646 19 13,33
15,14
5,848 18 15,16
15,98
5,543 18 15,91
16,62
5,329 19 16,66
17,95
4,939 100 17,96
18,88
4,697 65 18,93
20,49
4,332 24 20,52
20,99
4,228 34
20,99
23,07
3,852 39 23,11
23,44
3,792 36 23,48
24,28
3,663 58 24,27
25,10
3,545 19 25,18
26,02
3,422 15
26,02
26,82
3,322 19 26,85
27,51
3,239 16 27,56
Ejemplo 2: Resistencia al paso del tiempo de la forma cristalina V de N-[2-(7-metoxi-1naftil)etil]acetamida obtenida por atomización
Una muestra de 1 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se colocó bajo condiciones de almacenamiento clásicas: presión y temperatura ambiente. Después de 21 meses, el difractograma de la muestra obtenida no había cambiado y seguía siendo característico de la forma V obtenida.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de obtención de la forma cristalina V de la agomelatina, de fórmula (I):
    caracterizado porque una solución de agomelatina disuelta en uno o dos disolventes miscibles en toda proporción y cuya temperatura de ebullición es inferior a 120ºC, es atomizada en un atomizador.
  2. 2.
    Proceso de preparación de la forma cristalina V del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto obtenido presenta el diagrama de difracción X en polvo siguiente, medido en difractómetro Siemens D5005 (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancias interreticulares d, ángulos de Bragg 2 theta e intensidad relativa (expresada en porcentaje con relación a la línea más intensa):
  3. 3.
    Proceso de preparación de la forma cristalina V del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque los disolventes utilizados son etanol y éter isopropílico.
  4. 4.
    Proceso de preparación de la forma cristalina V del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el gas utilizado es nitrógeno.
  5. 5.
    Proceso de preparación de la forma cristalina V del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la concentración de la solución de agomelatina utilizada es de al menos 5 g/l.
    2-Theta (º) exp.
    d (Å) exp. Intensidad (%) 2-Theta (º) calc.
    09,84
    8,979 17 9,85
    12,40
    7,134 15 12,46
    13,31
    6,646 19 13,33
    15,14
    5,848 18 15,16
    15,98
    5,543 18 15,91
    16,62
    5,329 19 16,66
    17,95
    4,939 100 17,96
    18,88
    4,697 65 18,93
    20,49
    4,332 24 20,52
    20,99
    4,228 34
    20,99
    23,07
    3,852 39 23,11
    23,44
    3,792 36 23,48
    24,28
    3,663 58 24,27
    25,10
    3,545 19 25,18
    26,02
    3,422 15
    26,02
    26,82
    3,322 19 26,85
    27,51
    3,239 16 27,56
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