ES2371635T3 - Combinación de un derivado de diamida y agentes inmunosupresores para inhibir el rechazo de transplantes. - Google Patents

Combinación de un derivado de diamida y agentes inmunosupresores para inhibir el rechazo de transplantes. Download PDF

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Abstract

Uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para inhibir el rechazo de un órgano, tejido o célula transplantada, en un mamífero, comprendiendo el medicamento una cantidad efectiva de un agente inmunosupresor y una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula anterior, en el que el agente inmunosupresor es un anticuerpo monoclonal anti- CD40L, rapamicina o un anticuerpo anti-linfocito; y en el que el agente inmunosupresor y el compuesto de la fórmula anterior se pueden formular individualmente o como una mezcla de componentes en una composición farmacéutica adecuada.

Description

Combinación de un derivado de diamida y agentes inmunosupresores para inhibir el rechazo de transplantes
SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos nº 60/428.328, presentada el 21 de noviembre de 2002.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La enfermedad autoinmunitaria se produce cuando un sistema inmunitario del sujeto ataca a sus propios tejidos, dando a menudo como resultado una morbilidad grave o muerte. Los ejemplos de tales enfermedades incluyen diabetes dependiente de insulina de tipo 1, esclerosis múltiple, artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria del intestino.
El sistema inmunitario también puede provocar enfermedad como consecuencia de su reacción a un órgano, tejido o célula transplantada, en la que el órgano, tejido o célula se reconoce como extraño. Típicamente, el órgano o tejido transplantado es reconocido como extraño por el hospedante y es infiltrado por las células inmunitarias del hospedante, las cuales llevan a cabo entonces su función efectora y destruyen el transplante. Los tratamientos típicos para ayudar a suprimir la respuesta inmunitaria que es provocada por el transplante extraño incluyen fármacos inmunosupresores tales como corticosteroides, ciclosporina A, rapamicina y FK506, o terapias con anticuerpos tales como anticuerpos anti-células T. Estas terapias no son específicas, y se deben administrar típicamente durante la vida del paciente. Adicionalmente, estas terapias tienen efectos secundarios indeseables, tales como tensión arterial elevada, insuficiencia renal, resistencia reducida a infección, y fiebre. También, los costes de estos tratamientos durante toda la vida son bastante caros.
En respuesta a los problemas mencionados anteriormente asociados con terapias de inmunosupresión, existe una clara necesidad de terapias más eficaces y menos problemáticas para tratar enfermedades autoinmunitarias y rechazo de órganos o tejidos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Ahora se ha encontrado que el compuesto 1, que se describe más abajo con detalle, y ciertos agentes inmunosupresores (por ejemplo, rapamicina o anticuerpo monoclonal anti-CD40L) actúan sinérgicamente para inhibir el rechazo de transplantes, e incluso pueden inducir tolerancia inmunitaria específica frente al tejido transplantado. Por ejemplo, la administración de una dosis subterapéutica de rapamicina junto con el Compuesto 1 a ratones con transplantes de corazón suprimió el rechazo del transplante durante al menos 100 días (véase el Ejemplo 1). El rechazo no se produjo, incluso después de que se terminó el tratamiento con estos fármacos. Además, se aceptó un segundo transplante de corazón de la misma raza donante de ratones, mientras que se rechazó un segundo transplante de corazón de un donante no relacionado (Ejemplo 3). Estos resultados indican que esta terapia de combinación indujo tolerancia inmunitaria específica frente al órgano transplantado, sin provocar supresión inmunitaria no específica. Además, también se encontró que el anticuerpo monoclonal anti-CD40L y el Compuesto 1 actúan sinérgicamente para inhibir el rechazo de transplante de corazón en ratones. Los ratones tratados con esta combinación no mostraron signo de rechazo después de 100 días (véase el Ejemplo 2). Basándose en estos resultados, se describen aquí usos según las reivindicaciones anejas.
Compuesto 1 En una realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula
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estructural:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para la fabricación de un medicamento para inhibir el rechazo de un órgano, tejido o célula transplantada, en un
5 mamífero, comprendiendo el medicamento una cantidad efectiva de un agente inmunosupresor y una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula anterior, en el que el agente inmunosupresor es un anticuerpo monoclonal anti-CD40L, rapamicina o un anticuerpo anti-linfocito;
y en el que el agente inmunosupresor y el compuesto de la fórmula anterior se pueden formular individualmente o como una mezcla de componentes en una composición farmacéutica adecuada.
10 En todavía otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente inmunosupresor para uso para
inhibir el rechazo de un órgano, tejido o célula transplantada, en un mamífero; en el que el agente inmunosupresor 15 es un anticuerpo monoclonal anti-CD40L, rapamicina o un anticuerpo anti-linfocito;
y en el que el agente inmunosupresor y el compuesto de la fórmula anterior se pueden formular individualmente o como una mezcla de componentes en una composición farmacéutica adecuada.
En otra realización, la presente invención es una composición que comprende un agente inmunosupresor seleccionado de un anticuerpo monoclonal anti-DC40L, rapamicina y un anticuerpo anti-linfocito, y el Compuesto 1.
20 La composición se puede usar en terapia, por ejemplo para inducir tolerancia inmunitaria específica en un sujeto que lo necesite, para inhibir el rechazo de transplante de órganos, de tejidos o de células, o para tratar enfermedad autoinmunitaria. Típicamente, la composición comprende una cantidad efectiva de ambos agentes. La composición también se puede usar para la fabricación de un medicamento para inducir tolerancia inmunitaria, tratar el rechazo de transplante de órganos, de tejidos o de células, y/o enfermedad inmunitaria.
25 Los fármacos inmunosupresores usados en la terapia de combinación descritos aquí sinergizan, y por lo tanto son muy efectivos suprimiendo el rechazo de transplante de órganos. En muchos casos, la combinación induce tolerancia inmunitaria específica frente al tejido transplantado. Como consecuencia, el tratamiento se puede terminar
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una vez que se ha inducido la tolerancia, eliminando de ese modo la necesidad de permanecer en un régimen de fármacos inmunosupresores durante toda la vida. Además, el cese de la inmunosupresión permite que el sistema inmunitario reaccione con toda la potencia frente a encuentros con nuevos antígenos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 es una gráfica que muestra la tasa de supervivencia de ratones a lo largo del tiempo (en días) tras recibir transplante de corazón. Los ratones se dividieron en cuatro grupos transplantados: 1) ratones sin tratamiento; 2) ratones tratados subcutáneamente con 0,3 mg/kg/día de rapamicina durante tres días después del transplante; 3) ratones tratados intraperitonealmente con 75 mg/kg/día de Compuesto 1 durante dos semanas después del transplante; y 4) ratones tratados subcutáneamente con 0,3 mg/kg/día de rapamicina durante tres días e intraperitonealmente con 75 mg/kg/día del compuesto de Compuesto 1 durante dos semanas después del transplante. La Figura 1 muestra que el Compuesto 1 tiene sinergia con rapamicina, de manera que se evitó el rechazo de aloinjerto cardíaco para todos los receptores durante al menos 100 días en el modelo de transplante de ratón.
La Figura 2 es una gráfica que muestra la tasa de supervivencia de ratones a lo largo del tiempo (en días) después de recibir transplante de corazón. Los ratones se dividieron en cuatro grupos transplantados: 1) ratones sin tratamiento; 2) ratones tratados con una única dosis de anticuerpo monoclonal anti-CD154 (250 !g/ratón) inmediatamente después del transplante; 3) ratones tratados con 75 mg/kg/día de Compuesto 1 durante dos semanas después del transplante; y 4) ratones tratados con una única dosis de 250 !g de anticuerpo monoclonal anti-CD154 inmediatamente después del transplante y 75 mg/kg/día de Compuesto 1 durante dos semanas después del transplante. La Figura 2 muestra que el Compuesto 1 presenta sinergia con el anticuerpo monoclonal anti-CD154, de tal manera que se evitó el rechazo de aloinjerto cardíaco en todos los receptores durante al menos 100 días en el modelo de transplante de ratón.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención descrita es una terapia de combinación de un fármaco inmunosupresor y el compuesto 1.
Se ha encontrado que la terapia de combinación suprime de forma sinérgica el rechazo de transplante de tejido e induce típicamente tolerancia inmunitaria al tejido transplantado.
La expresión “agente inmunosupresor” se refiere a un fármaco que es capaz de suprimir una respuesta inmunitaria, y es preferiblemente un fármaco que suprime una respuesta inmunitaria mediada por células T. Los agentes inmunosupresores se han usado habitualmente después de transplante de tejidos para suprimir el rechazo agudo del tejido transplantado. Los agentes inmunosupresores según la presente invención son anticuerpos anti-linfocito (por ejemplo, antisuero de linfocitos, anticuerpo monoclonal anti-CD3 y anticuerpo monoclonal anti-CD4), rapamicina, y anticuerpos monoclonales anti-CD40L. La rapamicina y el anticuerpo monoclonal anti-CD40L son los más usados habitualmente en la terapia de combinación descrita.
La expresión “inducir tolerancia inmunitaria” significa hacer al sistema inmunitario (preferiblemente las células T del sistema inmunitario) insensibles o menos sensibles a un antígeno particular sin inducir una deficiencia inmunitaria generalizada prolongada. El término “antígeno” significa una sustancia que es capaz de provocar una respuesta inmunitaria. Para enfermedad autoinmunitaria, “inducir tolerancia inmunitaria” significa hacer al sistema inmunitario insensible o menos sensible frente a un autoantígeno o a otro antígeno que el hospedante reconoce como extraño y frente al cual el hospedante está generando una respuesta autoinmunitaria. La inducción de este tipo de tolerancia se puede usar para tratar enfermedad autoinmunitaria. Para el transplante, “inducir tolerancia inmunitaria” significa hacer al sistema inmunitario insensible o menos sensible frente a los antígenos en el transplante, el órgano, tejido o células transplantadas.
Las composiciones descritas también se pueden usar para inducir tolerancia frente a otros tipos de agentes que provocan una respuesta inmunitaria indeseada. Por ejemplo, la seguridad y eficacia de una amplia variedad de agentes terapéuticos potenciales se pueden ver comprometidas por respuestas inmunitarias indeseadas al agente que se administra. La inducción de tolerancia a estos agentes por las composiciones descritas evitará el aclaramiento y la destrucción de estos agentes por el sistema inmunitario, y les permitirá llevar a cabo su función terapéutica. Los ejemplos de tales agentes incluyen proteínas terapéuticas (por ejemplo, anticuerpos, enzimas y similares), fragmentos proteicos y sueros que se obtienen de una especie diferente del hospedante o que comprenden de otro modo antígenos que son reconocidos como extraños por el sistema inmunitario del hospedante. Otros ejemplos incluyen ciertos agentes usados en terapia génica, por ejemplo vectores víricos. “Inducir tolerancia inmunitaria” a estos antígenos significa hacer al sistema inmunitario insensible o menos sensible al antígeno sin inducir una deficiencia inmunitaria general prolongada.
Otros tipos de antígenos que provocan respuestas inmunitarias indeseadas incluyen ciertos alérgenos o venenos, particularmente cuando la respuesta inmunitaria provocada por estos antígenos está mediada por las células T. Las composiciones descritas se pueden usar ventajosamente para inducir tolerancia frente a antígenos de estos tipos.
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“Inducir tolerancia inmunitaria” a venenos y alérgenos significa hacer al sistema inmunitario insensible o menos sensible al antígeno sin inducir una deficiencia inmunitaria general prolongada.
Como se describe anteriormente, las combinaciones descritas se pueden usar ventajosamente para tratar un mamífero con un transplante de órgano, de tejido o de célula. El tipo más común de transplante es un aloinjerto, que es un injerto entre miembros de la misma especie. Las células, tejidos u órganos (o sus partes) que se transplantan típicamente entre miembros de la misma especie incluyen, pero no se limitan a, corazón, pulmón, riñón, hígado, páncreas, islotes pancreáticos, tejido cerebral, córnea, estómago, hueso, médula ósea, músculo, intestino, vejiga, piel y células madre. Opcionalmente, el tejido u órgano transplantado está genéticamente modificado, por ejemplo cuando el tejido u órgano transplantado se hace crecer a partir de una célula madre u otro tipo de célula o células precursoras. El tejido u órgano genéticamente modificado se puede hacer crecer fuera del cuerpo y se puede transplantar directamente en el hospedante. Como alternativa, las células precursoras o el órgano o tejido inmaduro se transplanta en el hospedante para crecer y madurar.
El órgano, tejido o célula o células transplantados también puede ser un xenoinjerto, es decir, el donante es un miembro de una especie diferente de la del receptor. Los xenoinjertos se usan ventajosamente con tejido u órgano genéticamente modificado, el cual, en lugar de ser transplantado directamente en el receptor que necesita el tejido u órgano, se puede transplantar en un hospedante sustituto, tal como un mamífero no humano, hasta que se identifique un receptor humano adecuado que necesite el tejido u órgano genéticamente modificado. Como alternativa, el tejido u órgano se puede transplantar en el sustituto para permitir que el tejido u órgano genéticamente modificado madure. El uso de hospedantes sustitutos puede ser preferido en casos en los que se necesita el desarrollo adicional del tejido u órgano antes del transplante en un receptor humano. En otra alternativa, un xenoinjerto se usa cuando no está disponible ningún donante de aloinjerto adecuado. Cuando se transplanta en una especie diferente, es deseable seleccionar un hospedante de manera que el tamaño de los órganos en el hospedante y el donante sea similar. Además, el hospedante se selecciona para minimizar la transmisión de enfermedades comunicables.
Las enfermedades autoinmunitarias que se pueden tratar o prevenir mediante las presentes composiciones incluyen, pero no se limitan a, diabetes dependiente de insulina de tipo 1, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, dermatitis, fiebre reumática, enfermedad de Graves, síndrome de Reynaud, hepatitis activa crónica, gastritis atrófica, enfermedad de Addison, síndrome disneico del adulto, meningitis, síndrome de Sjogren, síndrome de Reiter, vasculitis por sarcoidosis, anemia perniciosa, tiroiditis de Hashimoto, celiaquía, espondilitis anquilosante, dermatomiositis, pénfigo, penfigoide, vasculitis necrotizante, miastenia grave, lupus eritematoso, deficiencia de adhesión leucocitaria, encefalitis uveítica, polimiositis, granulomatosis, glomerulonefritis, esclerosis sistémica progresiva, artritis psoriásica, púrpura trombocitopénica trombótica, cirrosis binaria primaria, anemia hemolítica autoinmunitaria, complicaciones autoinmunitarias de SIDA, abortos espontáneos habituales, trastornos inflamatorios del sistema nervioso central, enfermedades mediadas por el complejo de antígenoanticuerpo, esclerosis lateral amiotrófica, tiroidosis, esclerodermia, lupus, y aterosclerosis. Es de esperar que la terapia de combinación descrita sea particularmente beneficiosa cuando se usa para tratar diabetes dependiente de insulina de tipo 1, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple o artritis reumatoide.
Un “mamífero que necesita tratamiento para inducir tolerancia inmunitaria” es un mamífero con un transplante de tejido, un mamífero con una de las enfermedades autoinmunitarias mencionadas anteriormente, o un mamífero con una respuesta inmunitaria indeseada.
Una “cantidad efectiva” de un agente inmunosupresor y un compuesto 1 es una cantidad que logra un grado de inmunosupresión suficiente para retrasar, inhibir, suprimir o moderar el rechazo del transplante de tejido, y/o retrasar, inhibir, suprimir o moderar uno o más síntomas de una enfermedad autoinmunitaria descrita aquí, y/o retrasar, inhibir, suprimir o moderar una respuesta inmunitaria indeseada a un antígeno extraño tal como una proteína terapéutica, vector vírico, alérgeno, veneno, y similar. Preferiblemente, los dos agentes se usan en dosis adecuadas para inducir tolerancia al antígeno que es la diana de una respuesta inmunitaria indeseada, o, como alternativa, en dosis a las que se produce la sinergia de las actividades inmunosupresoras de los dos agentes. Debido a que muchos agentes inmunosupresores descritos aquí y el compuesto 1 actúan sinérgicamente, en los métodos descritos se pueden usar dosis subterapéuticas, es decir, dosis que son menores que las cantidades que serían efectivas cuando el agente se usa solo. Las dosis subterapéuticas adecuadas de uno o ambos agentes de la terapia de combinación descrita son aquellas que son suficientes, cuando los dos agentes se usan en combinación, para retrasar, inhibir, suprimir o moderar una respuesta inmunitaria indeseada a un antígeno, como se describe anteriormente. El experto será capaz de determinar tales dosis usando experimentación normal, tal como usando modelos de animales. Por lo tanto, una ventaja de la terapia combinada descrita es que el sujeto que está siendo tratado puede en algunos casos ahorrarse los efectos secundarios de mayores niveles de inmunosupresión que resultan de, por ejemplo, corticosteroides e inhibidores de calcineurina.
Las dosis adecuadas del compuesto 1 son típicamente aquellas que se describen en la Solicitud de Patente U.S. Serie nº 09/852.965 y el documento WO 01/87849 de Sneddon et al., “Moduladores de la Señalización de TNF-∀”. Por supuesto, la dosis a usar depende de diversos factores, tales como el mamífero a tratar (ser humano u otro
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mamífero, peso, sexo, edad, salud general), la gravedad de los síntomas, el trastorno a tratar, los trastornos concomitantes posibles si los hay, la naturaleza del tratamiento concomitante con otros fármacos, si los hay, o la frecuencia de tratamiento.
Típicamente, la terapia de combinación según la invención comprende la administración de una a ocho dosis individuales por día de alrededor de 0.01 mg/kg/día a alrededor de 100 mg/kg/día del agente inmunosupresor, y de alrededor de 0,01 mg/kg/día a alrededor de 100 mg/kg/día de compuesto 1. Más habitualmente, se administra alrededor de 0,1 mg/kg/día a alrededor de 10 mg/kg/día del agente inmunosupresor, y de alrededor de 0,1 mg/kg/día a alrededor de 10 mg/kg/día del compuesto 1, y, preferiblemente, alrededor de 0,1 mg/kg/día a alrededor de 10 mg/kg/día del agente inmunosupresor y de alrededor de 0,1 mg/kg/día a alrededor de 1 mg/kg/día del compuesto 1. Los agentes inmunosupresores y el compuesto 1 se pueden administrar individualmente, o como una mezcla de componentes en una composición farmacéutica formulada adecuadamente.
El agente inmunosupresor y el compuesto 1 se pueden administrar antes de la exposición al antígeno que provoca la respuesta inmunitaria, mientras el sujeto está siendo expuesto al antígeno, tras la exposición al antígeno, o cualquier combinación de los mismos.
La preparación de combinación según la invención también puede incluir paquetes o composiciones de combinación en los que los constituyentes se colocan lado a lado y por lo tanto se pueden administrar simultánea, separada o secuencialmente al mismo ser humano o a otro cuerpo mamífero.
Un “mamífero” es preferiblemente un ser humano, pero también puede ser un animal que necesite tratamiento veterinario, por ejemplo animales de compañía (por ejemplo perros, gatos, conejos y similares), animales de granja (por ejemplo vacas, ovejas, cerdos, caballos, y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo ratas, ratones, cobayas, y similares).
También se pueden usar en las terapias de combinación descritas sales farmacéuticamente aceptables del compuesto 1. La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto 1 se pueden preparar convenientemente a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen, por ejemplo, bromhídrico, clorhídrico, acético, benzoico, succínico, nítrico, sulfúrico, bencenosulfúrico, canfosulfónico, etanosulfónico, cítrico, fumárico, fosfórico, p-toluenosulfónico, tartárico, láctico, pamoico, metanosulfónico, maleico, málico, mandélico, glucónico, glutámico, isetiónico, múcico, pantoténico, y similar.
Las composiciones farmacéuticas para uso según la presente invención se pueden formular así de una manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración escogida. Las técnicas para la formulación y administración de los componentes de la actual solicitud se pueden encontrar en Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 19ª edición, March Publishing Co., Easton PA. (1995).
Las vías de administración adecuadas pueden incluir, por ejemplo, la administración oral, mediante colirios, rectal, transmucosal, tópica, o intestinal; el suministro parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas, intramedulares, así como inyecciones intratecales, intravenosas intraventriculares directas, intraperitoneales, intranasales, o intraoculares.
Para inyección, los agentes de la invención se pueden formular en disoluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles, tales como disolución de Hank, disolución de Ringer, o tampón salino fisiológico. Para la administración transmucosal, en la formulación se usan agentes penetrantes apropiados a la barrera a permear. Tales agentes penetrantes son generalmente conocidos en la técnica.
Para la administración oral, los compuestos se pueden formular fácilmente combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales vehículos permiten formular los compuestos de la invención como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones, y similares, para ingestión oral por un paciente a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener combinando el compuesto activo con un excipiente sólido, opcionalmente moliendo una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen cargas tales como azúcares (por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol), preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes, tales como la polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato sódico.
Los núcleos de grageas se proporcionan con revestimientos adecuados. Para este fin, se pueden usar disoluciones
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de azúcar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, disoluciones de lacas, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. A los comprimidos o a los revestimientos de las grageas se pueden añadir colorantes o pigmentos para la identificación o para caracterizar combinaciones diferentes de dosis de compuestos activos.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas, cerradas herméticamente, hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos en mezcla con una carga, tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizantes. Todas las formulaciones para la administración oral deberían estar en dosis adecuadas para tal administración.
Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas para chupar, formulados de manera convencional.
Para la administración por inhalación, los compuestos para uso según la presente invención se suministran convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco, o una presentación de pulverización en aerosol a partir de paquetes a presión o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de aerosol a presión, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Los compuestos se pueden formular para la administración parenteral mediante inyección, incluyendo inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis unitaria, tal como en ampollas, o en recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen disoluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar como suspensiones para inyección oleosas apropiadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones para inyección acuosas pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes adecuados o agentes que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de disoluciones muy concentradas.
Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, tal como agua estéril libre de pirógenos, antes del uso.
Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases para supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos también se pueden formular como una preparación de depósito. Las formulaciones adecuadas de este tipo incluyen formulaciones de hidrogeles poliméricos biocompatibles y biodegradables, usando formulaciones de polisacáridos reticulados o insolubles en agua. También se incluyen formulaciones de polióxido de etileno polimerizables. Las formulaciones de este tipo se describen en las patentes U.S. nos 5.410.016, 4.713.448, 4.636.524, 6.083.524, 5.785.993, 4.937.270 y 5.017.229. Tales formulaciones de actuación prolongada se pueden administrar mediante implantación, por ejemplo subcutánea
o intramuscularmente, o mediante inyección intramuscular. Preferiblemente, se implantan en el microentorno del órgano o tejido transplantado. De este modo, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados, por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable, o resinas de intercambio iónico, o como derivados apenas solubles, por ejemplo como una sal apenas soluble.
Las composiciones farmacéuticas también pueden incluir vehículos o excipientes adecuados en fase sólida o gel. Los ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso en la presente invención incluyen composiciones en las que los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para lograr el fin pretendido. Más específicamente, una cantidad efectiva, como se define previamente, representa una cantidad adecuada para inducir
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tolerancia o suprimir una respuesta inmunitaria, y las cantidades efectivas se describen anteriormente.
La síntesis del compuesto 1 se puede lograr usando metodologías descritas en el documento WO 01/87849 y en la Solicitud de Patente U.S. Serie nº 09/852.965.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, que no pretenden ser limitantes en modo alguno.
EJEMPLOS
Ejemplo 1. Supresión sinérgica del rechazo de transplante usando una terapia de combinación de compuesto 1 y rapamicina en un modelo de ratón
Se ensayó la capacidad de una terapia de combinación de rapamicina y Compuesto 1 para inhibir el rechazo de transplante en un modelo de ratón. Específicamente, se transplantó el corazón de ratones C57/BL6 en ratones receptores Balb/c (desemparejamiento de MHC total) usando el protocolo estándar descrito en Hancock, W.W., et al. y Yuan et al., Transplantation 73:1736, Proc. Natl. Acad Sci. USA 93: 13967 (1996).
Después de la cirugía, los ratones se dividieron en los siguientes grupos de tratamiento:
el Grupo I es un grupo de control que no se trató.
El Grupo II se trató con Compuesto 1 a una dosis de 75 mg/kg/día, subcutáneamente, durante catorce días después de la cirugía.
El Grupo III se trató con rapamicina a una dosis de 0,3 mg/kg/día, intraperitonealmente, durante tres días tras la cirugía.
El Grupo IV se trató con Compuesto 1 a una dosis de 75 mg/kg/día, intraperitonealmente, durante catorce días tras la cirugía, y con rapamicina a una dosis de 0,3 mg/kg/día, intraperitonealmente, durante tres días después de la cirugía. Es de señalar que esta dosis de rapamicina es alrededor de diez veces menor que la que se usa típicamente para suprimir el rechazo de transplante.
Los resultados se muestran en la Figura 1. Como se puede observar, los ratones del control que no recibieron tratamiento experimentaron de forma reproducible rechazo de sus corazones transplantados después de sólo diez días. Los ratones que recibieron rapamicina sola o el Compuesto 1 solo mostraron un retraso modesto (dos a tres semanas) pero estadísticamente significativo (p < 0,001) en el comienzo del rechazo. Sin embargo, los ratones que recibieron la terapia de combinación del Compuesto 1 y rapamicina tuvieron una supervivencia del injerto de 100% durante alrededor de 100 días, indicando que los dos fármacos actuaron sinérgicamente (p < 0,001). De hecho, los animales tratados de esta manera nunca mostraron signos de rechazo agudo, y se sacrificaron a los 120 días después de la cirugía, de manera que el corazón transplantado se pudo analizar histológicamente.
Ejemplo 2. Supresión sinérgica de rechazo de transplante usando una terapia de combinación de Compuesto 1 y anti-CD40L en un modelo de ratón
La capacidad de una terapia de combinación de anti-CD40L y Compuesto 1 para inhibir el rechazo de transplante en un modelo de ratón se ensayó según el protocolo del Ejemplo 1 usando una única dosis de 250 !g de anti-CD40L administrado intraperitonealmente en lugar de rapamicina. Los resultados se muestran en la Figura 2. Como se puede observar, los ratones que recibieron la terapia de combinación tuvieron una supervivencia del injerto de 100% durante alrededor de 100 días, indicando que los dos fármacos actuaron sinérgicamente (p < 0,001). Nuevamente, los animales tratados de esta manera nunca mostraron signos de rechazo agudo, y se sacrificaron a los 120 días después de la cirugía, de manera que el corazón transplantado se pudo analizar histológicamente.
Ejemplo 3. Inducción de tolerancia inmunitaria específica usando una terapia de combinación del Compuesto 1 y rapamicina en un modelo de ratón
Se ensayó la capacidad de una terapia de combinación de rapamicina y el Compuesto 1 para inducir tolerancia inmunitaria específica en un modelo de ratón. Específicamente, se transplantó el corazón de ratones C57/BL6 en ratones receptores Balb/c (desemparejamiento de MHC total) usando el protocolo estándar descrito en Hancock, W.W., et al. Proc. Natl. Acad Sci. USA 93: 13967 (1996) y Yuan et al., Transplantation 73:1736. Después de la cirugía, los ratones se trataron con el Compuesto 1 a una dosis de 75 mg/kg/día, intraperitonealmente, durante catorce días, y con rapamicina a una dosis de 0,3 mg/kg/día, intraperitonealmente, durante tres días. Después del tratamiento, los ratones se dividieron en dos grupos de 2 ratones cada uno. El primer grupo recibió un segundo corazón transplantado procedente de la misma raza donante de ratones; los ratones del segundo grupo recibieron un segundo transplante de corazón procedente de un donante ajeno sin relación alguna. Los corazones de los ratones en el primer grupo no fueron rechazados, mientras que todos los ratones en el segundo grupo rechazaron los nuevos corazones. Esto indica que la terapia de combinación ciega el sistema inmunitario al aloantígeno inmediatamente de manera cercana durante un período prolongado, pero no da como resultado la ablación
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inmunitaria no específica.
Ejemplo 4. Efecto de una terapia de combinación del Compuesto 1 y ciclosporina A en un modelo de ratón
La capacidad de una terapia de combinación de ciclosporina y Compuesto 1 para inhibir el rechazo de transplante en un modelo de ratón se ensayó según el protocolo del Ejemplo 1 usando 10 mg/kg/día de ciclosporina A administrada intraperitonealmente en lugar de rapamicina. Se observó que la combinación de Compuesto 1 y ciclosporina A no pareció ser sinérgica o aditiva con respecto a la prolongación de la supervivencia del aloinjerto.
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Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    5 para la fabricación de un medicamento para inhibir el rechazo de un órgano, tejido o célula transplantada, en un mamífero, comprendiendo el medicamento una cantidad efectiva de un agente inmunosupresor y una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula anterior, en el que el agente inmunosupresor es un anticuerpo monoclonal anti-CD40L, rapamicina o un anticuerpo anti-linfocito;
    y en el que el agente inmunosupresor y el compuesto de la fórmula anterior se pueden formular individualmente o 10 como una mezcla de componentes en una composición farmacéutica adecuada.
  2. 2.
    El uso de la reivindicación 1, en el que el órgano, tejido o célula transplantada es un corazón, riñón, pulmón, hígado, páncreas, piel o médula ósea transplantada.
  3. 3.
    El uso de la reivindicación 1, en el que el mamífero es el receptor de una célula o células madre transplantadas.
  4. 4.
    El uso de la reivindicación 1, en el que el órgano, tejido o célula transplantada es xenogénico o está 15 genéticamente modificado.
  5. 5.
    El uso de la reivindicación 1, en el que el agente inmunosupresor es un anticuerpo anti-linfocito.
  6. 6.
    El uso de la reivindicación 1, en el que el agente inmunosupresor es un anticuerpo monoclonal anti-CD40L.
  7. 7.
    El uso de la reivindicación 1, en el que el agente inmunosupresor es rapamicina.
  8. 8.
    Una composición que comprende un agente inmunosupresor y un compuesto representado mediante la siguiente 20 fórmula estructural:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el agente inmunosupresor es un anticuerpo monoclonal anti-CD40L, rapamicina o un anticuerpo anti-linfocito.
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  9. 9.
    La composición de la reivindicación 8, en el que el agente inmunosupresor es un anticuerpo anti-linfocito.
  10. 10.
    La composición de la reivindicación 8, en el que el agente inmunosupresor es un anticuerpo monoclonal anti-CD40L.
  11. 11.
    La composición de la reivindicación 8, en el que el agente inmunosupresor es rapamicina.
  12. 12.
    Un compuesto representado mediante la siguiente fórmula estructural:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente inmunosupresor para uso para inhibir el rechazo de un órgano, tejido o célula transplantada, en un mamífero; en el que el agente inmunosupresor es un anticuerpo monoclonal anti-CD40L, rapamicina o un anticuerpo anti-linfocito;
    10 y en el que el agente inmunosupresor y el compuesto de la fórmula anterior se pueden formular individualmente o como una mezcla de componentes en una composición farmacéutica adecuada.
  13. 13. El compuesto en combinación con el agente inmunosupresor de la reivindicación 12 para uso según la reivindicación 12, en el que el agente inmunosupresor es un anticuerpo anti-linfocito.
  14. 14. El compuesto en combinación con el agente inmunosupresor de la reivindicación 12 para uso según la 15 reivindicación 12, en el que el agente inmunosupresor es un anticuerpo monoclonal anti-CD40L.
  15. 15. El compuesto en combinación con el agente inmunosupresor de la reivindicación 12 para uso según la reivindicación 12, en el que el agente inmunosupresor es rapamicina.
    El Compuesto 1 proporciona acción sinérgica con rapamicina:evita totalmente el rechazo de aloinjerto de corazón de ratón El Compuesto 1 proporciona acción sinérgica con el bloqueo de CD154 para evitar el rechazo de aloinjerto cardíaco en modelo de aloinjerto cardíaco completamente desemparejado
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100840816B1 (ko) 2000-05-12 2008-06-23 젠자임 코포레이션 ＴＮＦ-α시그널링의 조절물질
DE60335652D1 (de) * 2002-11-21 2011-02-17 Genzyme Corp Verwendung eines diamidderivats zur verhinderung der chronischen transplantatabstossung
PT1562571E (pt) * 2002-11-21 2011-11-25 Genzyme Corp Combinação de derivados de diamina e agentes imunossupressores para a indução da tolerância imunológica
WO2013142376A1 (en) * 2012-03-19 2013-09-26 Aposignal Bioscience Llc Composition and methods for cell modulation
ITMI20120814A1 (it) * 2012-05-11 2013-11-12 Diego Dolcetta Somministrazione intratecale, preferibilmente intraventricolare, di inibitori di mtor per la terapia di alcune malattie neurodegenerative, neuro-infiammatorie, neuro-oncologiche
RU2747878C2 (ru) * 2016-05-03 2021-05-17 ЭсКьюЗед БАЙОТЕКНОЛОДЖИЗ КОМПАНИ Внутриклеточная доставка биомолекул для индукции толерантности

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB401747A (en) * 1932-12-28 1933-11-23 Charles Hepburn Myrtle Method of and means for disinfecting air and distributing the treated air
US5672347A (en) 1984-07-05 1997-09-30 Genentech, Inc. Tumor necrosis factor antagonists and their use
US4944796A (en) * 1988-11-14 1990-07-31 Ici Americas Inc. Certain 2-(disubstituted amino) acetanilide herbicides
US5540931A (en) 1989-03-03 1996-07-30 Charles W. Hewitt Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants
US4997950A (en) * 1989-04-20 1991-03-05 Richard Finbar Murphy Novel C-terminal gastrin antagonists
US5100899A (en) * 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
US5958413A (en) 1990-11-01 1999-09-28 Celltech Limited Use of antibodies to TNF or fragments derived thereof and xanthine derivatives for combination therapy and compositions therefor
US6420374B1 (en) 1990-11-30 2002-07-16 Fred Hutchinson Cancer Research Center Use of xanthines as immunosuppressants and to inhibit allograft reactions
US5861382A (en) 1992-05-01 1999-01-19 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods for regulation of active TNF-α
US6270766B1 (en) 1992-10-08 2001-08-07 The Kennedy Institute Of Rheumatology Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease
WO1995009652A1 (en) 1993-10-06 1995-04-13 The Kennedy Institute For Rheumatology Treatment of autoimmune and inflammatory disorders
ATE155043T1 (de) 1992-10-08 1997-07-15 Kennedy Inst Of Rheumatology Behandlung von autoimmun- und entzundungskrankheiten
US6030615A (en) 1993-05-17 2000-02-29 The Picower Institute For Medical Research Combination method for treating diseases caused by cytokine-mediated toxicity
NZ278607A (en) 1994-02-07 1999-05-28 Knoll Ag Use of tnf antagonists for treating disorders involving elevated serum levels of il-6 wherein the serum levels are 500pg/ml or above
DE4430127A1 (de) 1994-08-25 1996-03-14 Hoechst Ag Kombinationspräparat, enthaltend Cyclosporin A oder FK506 und ein Xanthinderivat
DE4430128A1 (de) 1994-08-25 1996-02-29 Hoechst Ag Kombinationspräparat mit immunsuppressiven, kardiovaskulären und cerebralen Wirkungen
WO1996016981A2 (en) * 1994-12-02 1996-06-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds for prevention and/or treatment of no-mediated diseases
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
FR2730411B1 (fr) * 1995-02-14 1997-03-28 Centre Nat Rech Scient Association medicamenteuse utile pour la transfection et l'expression in vivo d'exogenes
US5654312A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Andrulis Pharmaceuticals Treatment of inflammatory and/or autoimmune dermatoses with thalidomide alone or in combination with other agents
ATE259235T1 (de) 1995-07-20 2004-02-15 Cell Eng Ag Zubereitung enthaltend glykane übereinstimmend mit transferrin glykaner als aktives prinzip für die induktion der immuntoleranz gegen antigene
IL115245A (en) 1995-09-11 2002-12-01 Yissum Res Dev Co Tumor necrosis factor inhibiting pharmaceuticals
JP2000500482A (ja) * 1995-11-22 2000-01-18 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド イミダゾール置換基を有するメルカプトアルキルペプチジル化合物並びにマトリックス金属プロテイナーゼ（ｍｍｐ）および／または腫瘍壊死因子（ｔｎｆ）のインヒビターとしての該化合物の使用
US6090382A (en) 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
US6211160B1 (en) 1996-09-06 2001-04-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method for tolerizing a mammalian patient to administration of gene therapy virus vectors
ATE247974T1 (de) 1996-12-06 2003-09-15 Amgen Inc Kombinationtherapie mit einem tnf-bindendem protein zür behandlung von durch tnf verursachten erkrangungen
PL193966B1 (pl) * 1997-01-10 2007-04-30 Biogen Idec Ma Zastosowanie przeciwciał przeciwko CD40L lub pochodnych
US6294170B1 (en) 1997-08-08 2001-09-25 Amgen Inc. Composition and method for treating inflammatory diseases
AU5623398A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Biogen, Inc. Methods of therapeutic administration of anti-cd40l compounds
US5801193A (en) 1997-04-15 1998-09-01 Immune Modulation, Inc. Compositions and methods for immunosuppressing
US6506569B1 (en) 1997-05-30 2003-01-14 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies to human tumor necrosis factor receptor TR10
US6503184B1 (en) 1997-10-21 2003-01-07 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor receptor-like proteins TR11, TR11SV1 and TR11SV2
US6407218B1 (en) * 1997-11-10 2002-06-18 Cytimmune Sciences, Inc. Method and compositions for enhancing immune response and for the production of in vitro mabs
US6359061B1 (en) * 1999-03-19 2002-03-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amide compound libraries
JP2002541138A (ja) 1999-04-02 2002-12-03 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー マトリックスメタロプロテアーゼ、ＴＮＦ−α、およびアグレカナーゼの阻害剤としての新規アミド誘導体
US6204245B1 (en) 1999-09-17 2001-03-20 The Regents Of The University Of California Treatment of narcolepsy with immunosuppressants
WO2001034649A2 (en) * 1999-11-09 2001-05-17 Chiron Corporation Compositions and methods for treating autoimmune diseases and transplant rejections
KR100840816B1 (ko) * 2000-05-12 2008-06-23 젠자임 코포레이션 ＴＮＦ-α시그널링의 조절물질
RU2270194C2 (ru) 2000-05-22 2006-02-20 Лео Фарма А/С Бензофеноны как ингибиторы il-1бета и tnf-альфа, фармацевтическая композиция и способ лечения
US20040072728A1 (en) * 2002-06-26 2004-04-15 Fawwaz Rashid A. Use of streptavidin to inhibit transplant rejection
PT1562571E (pt) * 2002-11-21 2011-11-25 Genzyme Corp Combinação de derivados de diamina e agentes imunossupressores para a indução da tolerância imunológica
DE60335652D1 (de) 2002-11-21 2011-02-17 Genzyme Corp Verwendung eines diamidderivats zur verhinderung der chronischen transplantatabstossung
EP2029729A2 (en) * 2006-05-31 2009-03-04 Genzyme Corporation Methods of using anti-thymocyte globulin and related agents

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