ES2372604T3 - Ligandos azacicloesteroides del receptor de histamina-3. - Google Patents

Ligandos azacicloesteroides del receptor de histamina-3. Download PDF

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ES2372604T3 ES05738987T ES05738987T ES2372604T3 ES 2372604 T3 ES2372604 T3 ES 2372604T3 ES 05738987 T ES05738987 T ES 05738987T ES 05738987 T ES05738987 T ES 05738987T ES 2372604 T3 ES2372604 T3 ES 2372604T3
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Abstract

Un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente ace 5 ptable del mismo, en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, acetilo, alquilo, fluoroalquilo y cicloalquilo; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, o R2 y R3 tomados juntos forman un anillo de 3 a 6 miembros; El Anillo A de la fórmula: se selecciona entre los siguientes: y en las que: la línea de puntos representa un enlace opcional; cada uno de R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste 5 en hidrógeno y flúor, con la condición de que R5 esté presente únicamente cuando el enlace representado por la línea de puntos está ausente; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y flúor; uno de R7 y R8 es hidrógeno; y el otro de R7 y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en: a) NR18R19; b) SR20 o O(C=O)N(R20)(R21), y c) NR22(C=O)NR26R27, NR22(C=O)CH(NR28R29)R30 o NR22(C=O)C(OR23)R30R30b; y d) NR22SO2R31 o NR22SO2N(R22)(R23); o R7 y R8 tomados junto con el átomo de carbono al que cada uno está unido forman un grupo de la fórmula - C=C(Ra)(Rb), en la que cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, y ciano; cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, heteroarilo, heterociclo, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, arilalcoxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y trifluorometilsulfonilo; o uno de R10 y R11 o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que cada uno está unido forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; R18 es hidrógeno o alquilo C1-C6 y R19 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, o R18 y R19 en cada aparición se toman juntos para formar un heterociclo de 3 a 8 miembros; cada uno de R20 y R21, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquilo, arilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo y heterocicloalquilo. R22, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R23, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; cada uno de R26 y R27 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, con la condición de que R26 y R27 no sean ambos alquilo, o R26 y R27 tomados junto con el átomo de carbono al que cada uno está unido forman un anillo de 5 a 6 miembros aromático o no aromático, en el que 0, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo están sustituidos con un heteroátomo seleccionado entre O, S o NR23; cada uno de R28 y R29, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, o R28 y R29 tomados con el átomo de carbono al que cada uno está unido forman un anillo de 5 a 6 miembros aromático o no aromático, en el que 0, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo están sustituidos con un heteroátomo seleccionado entre O, S o NR23; R30, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cianoalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo y heterocicloalquilo; R30b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, o cuando R30 es alquilo y R30b es alquilo, los grupos alquilo pueden estar unidos entre sí para formar una grupo cicloalquilo C3-C4; y R31 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo.

Description

Ligandos azacicloesteroides del receptor de histamina-3
Campo de la invención
5 Campo Técnico
La invención se refiere a compuestos azacicloesteroides, a composiciones que comprenden dichos compuestos y a métodos para el tratamiento de afecciones y trastornos que usan dichos compuestos y composiciones.
Descripción de tecnología relacionada
10 La histamina es un modulador de actividad neuronal bien conocido. En la bibliografía se han descrito al menos cuatro tipos de receptores de histamina, denominados típicamente histamina-1, histamina-2, histamina-3 e histamina-4. Se cree que la clase de receptores de histamina, conocida como receptores de histamina-3, desempeña un papel fundamental en la neurotransmisión en el sistema nervioso central.
15 El receptor de histamina-3 (H3) se caracterizó farmacológicamente por primera vez en las terminales nerviosas histaminérgicas (Nature, 302:832-837 (1983)), donde se regula la liberación de neurotransmisores tanto en el sistema nervioso central como en órganos periféricos, particularmente los pulmones, sistema cardiovascular y tracto gastrointestinal. Se piensa que los receptores de H3 se disponen presinápticamente en las terminaciones nerviosas
20 histaminérgicas y también en neuronas que poseen otra actividad, tal como actividad adrenérgica, colinérgica, serotoninérgica y dopaminérgica. La existencia de receptores de H3 se ha confirmado por el desarrollo de agonistas y antagonistas de receptores de H3 selectivos ((Nature, 327:117-123 (1987); Leurs y Timmerman, ed. “The History of H3 Receptor: a Target for New Drugs”, Elsevier (1998)).
25 La actividad de los receptores de H3 puede modificarse o regularse mediante la administración de ligandos del receptor de H3. Los ligandos pueden presentar propiedades antagonistas, agonistas, agonistas parciales o agonistas inversos. Por ejemplo, los receptores de H3 se han asociado con afecciones y trastornos relacionados con procesos de la memoria y del conocimiento, procesos neurológicos, función cardiovascular y regulación de azúcar en sangre, entre otras actividades sistémicas. Aunque diversas clases de compuestos demuestran que existe actividad
30 moduladora del receptor de H3, sería beneficioso ofrecer compuestos adicionales que demostrasen actividad en los receptores de H3 que pudieran incorporarse en composiciones farmacéuticas útiles para procedimientos terapéuticos. El documento GB-A-1.170 945 describe azacicloesteroides y sus actividades antiinflamatorias, antiateromatosas y anticolesterelomiantes pero no menciona ninguno de los efectos sobre los receptores de histamina
Sumario de la invención
La invención se refiere a compuestos azacicloesteroideos, composiciones que comprenden dichos compuesto y métodos de uso de dichos compuestos y composiciones. Los compuestos de la invención tienen la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable, en la que
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, acetilo, alquilo, fluoroalquilo y cicloalquilo; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, o R2 y R3 tomados juntos forman un anillo de 3 a 6 miembros;
Ring A de la fórmula:
se selecciona entre los siguientes:
y
10 en la que:
la línea de puntos representa un enlace opcional; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y flúor, con la condición de que R5 esté presente únicamente cuando el enlace representado por la línea de puntos esté
15 ausente; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y flúor; uno de R7 y R8 es hidrógeno; y el otro de R7 y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) NR18R19; o 20 b) SR20 u O(C=O)N(R20)(R21) y c) NR22(C=O)NR26R27, NR22(C=O)CH(NR28R29)R30 o NR22(C=O)C(OR23)R30R30b; y
d) NR22SO2R31 o NR22SO2N(R22)(R23);
o R7 y R8 tomados junto con el átomo de carbono al que cada uno está unido forman un grupo de la fórmula C=C(Ra)(Rb), en la que cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en
5 hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo y ciano; cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, heteroarilo, heterociclo, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, arilalcoxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y
10 trifluorometilsulfonilo;
o uno de R10 y R11 o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que cada uno está unido forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; R18 es hidrógeno o alquilo C1-C6 y R19 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, o R18 y R19
15 en cada aparición se toman juntos para formar un heterociclo de 3 a 8 miembros; cada uno de R20 y R21, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquilo, arilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo y heterocicloalquilo. R22, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
20 R23, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; cada uno de R26 y R27 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, con la condición de que R26 y R27 no sean ambos alquilo, o R26 y R27 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido forman un anillo de 5 a 6 miembros aromático o no aromático, en el que 0, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo están sustituidos con un heteroátomo seleccionado
25 entre O, S o NR23; cada uno de R28 y R29, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, o R28 y R29 tomados con el átomo de carbono al que cada uno está unido forman un anillo de 5 a 6 miembros aromático o no aromático, en el que 0, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo están sustituidos con un heteroátomo seleccionado
30 entre O, S o NR23; R30, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cianoalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo y heterocicloalquilo; R30b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, o cuando R30 es alquilo y R30b es alquilo,
35 los grupos alquilo pueden estar enlazados entre sí para formar un grupo cicloalquilo C3-C4; y R31 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo.
La invención también se refiere a compuestos de acuerdo con la formula IB, como se define más adelante, o el compuestos 2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a
40 a]fenantren-9-il éster del ácido benzoico para su uso use en un método para tratar una afección modulada mediante los receptores de histamina-3 en un mamífero que comprende administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto, en el que la afección se relaciona con una función en un mamífero seleccionada entre el grupo que consiste en procesos cognitivos y de memoria, procesos neurológicos y regulación del azúcar en sangre
45 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, acetilo, alquilo, fluoroalquilo y cicloalquilo;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, o R2 y R3 tomados juntos forman un anillo de 3 a 6 miembros; El anillo A de la fórmula:
en los que:
10 la línea de puntos representa un enlace opcional; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y flúor, con la condición de que R5 esté presente únicamente cuando el enlace representado por la línea de puntos está ausente; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y flúor; uno de R7 y R8 es hidrógeno; y el otro de R7 y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en:
15 a) NR18R19; b) OR20, SR20,0(C=O)OR20,0(C=O)N(R20)(R21), O(C=O)C(R23)(R24)(R24b) o O(C=O)CH(NR28R29)R25; y c) NR22(C=O)R25, NR22(C=O)NR26R27, NR22(C=O)CH(NR28R29)R30, N(R22)(C=O)OR20, o NR22(C=O)C (OR23)R30R30b; y
20 d) NR22SO2R31 OrNR22SO2N(R22)(R23);
o R7 y R8 tomados junto con el átomo de carbono al que cada uno está unido forman un grupo de la fórmula C=C(Ra)(Rb), en la que cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo y ciano; cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, heteroarilo, heterociclo, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, arilalcoxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y trifluorometilsulfonilo;
o uno de R10 y R11 o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que cada uno está unido forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; R15 y R16 tomados junto con el átomo de carbono al que cada uno está unido forman un anillo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquilamino; R17 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y flúor; R18 es hidrógeno o alquilo C1-C6 y R19 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, o R18 y R19 en cada aparición se toman juntos para formar un heterociclo de 3 a 8 miembros; cada uno de R20 y R21, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquilo, arilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo y heterocicloalquilo; R22, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R23, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; cada uno de R24 y R24b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo y cicloalquilo; R25, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxialquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cianoalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo y heterocicloalquilo; cada uno de R26 y R27 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, o R26 y R27 tomados con el átomo de carbono al que cada uno está unido forman un anillo de 5 a 6 miembros aromático o no aromático, en el que 0, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo está sustituido con un heteroátomo seleccionado entre O, S o NR23; cada uno de R28 y R29, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, o R28 y R29 tomados con el átomo de carbono al que cada uno está unido forman un anillo de 5 a 6 miembros aromático o no aromático, en el que 0, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo están sustituidos con un heteroátomo seleccionado entre O, S o NR23; R30, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cianoalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo y heterocicloalquilo; R30b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, o cuando R30 es alquilo y R30b es alquilo, los grupos alquilo pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo C3-C4; y R31 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo. Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula IA de la invención. Dichas composiciones pueden administrarse de acuerdo con un método de la invención, típicamente como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento o prevención de afecciones y trastornos relacionados con la actividad del receptor de H3. Otro aspecto más de la invención se refiere a compuestos de fórmula IA para su uso en un método de modulación selectiva de la actividad del receptor de H3 en particular para tratar y/o prevenir afecciones y trastornos relacionados con la modulación del receptor de H3 en mamíferos. Más particularmente, la invención concierne a compuestos de fórmula IA para su uso en un método de tratamiento de afecciones y trastornos relacionados con procesos cognitivos y de memoria, procesos neurológicos, función cardiovascular y peso corporal y a compuestos de fórmula IB, para uso en el tratamiento de estas afecciones y trastornos específicos. Los compuestos, composiciones que contienen los compuestos y métodos para tratar o prevenir afecciones y trastornos mediante la administración de los compuestos se describen adicionalmente en el presente documento.
Descripción detallada de la Invención
Definición de Términos
Ciertos términos, como los que se usan en la memoria descriptiva, pretenden referirse a las siguientes definiciones, como se detalla a continuación.
El término "acilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de a grupo carbonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de acilo incluyen, pero sin limitación, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo y 1-oxopentilo.
El término "aciloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo acilo, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de aciloxi incluyen, pero sin limitación, acetiloxi, propioniloxi e isobutiriloxi.
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono formado por la retirada de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 2propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5- hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo y 3-decenilo.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
El término "alcoxialcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de otro grupo alcoxi, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero sin limitación, terc-butoximetoxi, 2etoxietoxi, 2-metoxietoxi y metoximetoxi.
El término "alcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero sin limitación, terc-butoximetilo, 2etoxietilo, 2-metoxietilo y metoximetilo.
El término "alcoxicarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de a grupo carbonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero sin limitación, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.
El término "alcoxiimino", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo imino, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxiimino incluyen, pero sin limitación, etoxi(imino)metilo y metoxi(imino)metilo.
El término "alcoxisulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxisulfonilo incluyen, pero sin limitación, metoxisulfonilo, etoxisulfonilo y propoxisulfonilo.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, N-propilo, iso-propilo, N-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, N-pentilo, lsopentilo, neopentilo, N-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, N-heptilo, N-octilo, N-nonilo y N-decilo.
El término "alquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de a grupo carbonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero sin limitación, metilcarbonilo y etilcarbonilo.
El término "alquilsulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero sin limitación, metilsulfonilo y etilsulfonilo.
El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1-butinilo.
El término "amido", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino, alquilamino o dialquilamino, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de amido incluyen, pero sin limitación, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo y etilmetilaminocarbonilo.
El término "amino", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NH2.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos aromáticos monocíclico
o bicíclico. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo y naftilo.
Los grupos arilo de la presente invención están sustituidos con 0,1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo, aciloxi, alcanoílo, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, carbonilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxiimino, mercapto, nitro, tioalcoxi, -NRaRb y (NRARB)sulfonilo.
El término "arilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a, al menos, un grupo arilo, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen fenilmetilo, naftiletilo y similares.
El término "ariloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de ariloxi incluyen, pero sin limitación, fenoxi y naftoxi.
El término "arilalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo alcoxi, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen, pero sin limitación, fenilmetoxi, 2-feniletoxi, 2-naftiletoxi y naftilmetoxi.
El término "arilsulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de arilsulfonilo incluyen, pero sin limitación, fenilsulfonilo y naftilsulfonilo.
El término "carbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -C(O)-.
El término "carboxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -CO2H, que puede estar protegido como un grupo éster -CO2-alquilo.
El término "ciano", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -CN.
El término "cianoalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a, al menos, un grupo ciano, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero sin limitación, cianometilo.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 carbonos. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Los grupos cicloalquilo de la invención están sustituidos con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alquilo, alquinilo, amido, carboxi, ciano, etilendioxi, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, metilendioxi, tioalcoxi y -NRARB.
El término "cicloalquilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y 4-cicloheptilbutilo.
El término "etilendioxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -O(CH2)2O-, en el que los átomos de oxígeno del grupo etilendioxi están unidos al resto molecular precursor a través de un átomo de carbono formando un anillo de cinco miembros o los átomos de oxígeno del grupo etilendioxi están unidos al resto molecular precursor a través de dos átomos de carbono adyacentes formando un anillo de seis miembros.
El término "flúor" como se usa en el presente documento significa -F.
El término "fluoroalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a, al menos, un grupo flúor, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de fluoroalquilo incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo.
El término "formilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -C(O)H.
El término "halo" o "halógeno", como se usa en el presente documento, se refiere a -Cl, -Br, -I o -F.
El término "haloalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a, al menos, un halógeno, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo alcoxi, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero sin limitación, clorometoxi, 2fluoroetoxi, trifluorometoxi y pentafluoroetoxi.
El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a, al menos, un halógeno, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, clorometilo, 2fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo.
El término "heteroarilo,", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo aromático de cinco o seis miembros, en el que 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos se seleccionan independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Heteroarilo también se refiere a anillos bicíclicos condensados aromáticos de nueve y diez miembros que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre o un taurómero de los mismos. Los ejemplos de dichos anillos incluyen, pero sin limitación, un anillo en el que un carbono está reemplazado con un átomo de O o S; uno, dos o tres átomos de N dispuestos de una manera adecuada para proporcionar un anillo aromático o un anillo en el que dos átomos de carbono en el anillo están reemplazados con un átomo de O o S y un átomo de N. Los grupos heteroarilo están conectados con el resto molecular precursor a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Los ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero sin limitación, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridazinonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, isoquinolinilo y quinolinilo.
Los grupos heteroarilo de la invención están sustituidos con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, -NRaRb y (NRARB)sulfonilo.
El término "heteroarilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a, al menos, un grupo heteroarilo, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de heteroarilalquilo incluyen tienilmetilo, triaziniletilo, triazoliletilo, indolimetilo y similares.
El término "heterociclo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos que contienen al menos cuatro miembros pueden estar saturados o insaturados. Por ejemplo, el anillo de cuatro y cinco miembros tiene cero o un doble enlace. El anillo de seis miembros tiene cero, uno o dos dobles enlaces. Los anillos de siete y ocho miembros tienen cero, uno, dos o tres dobles enlaces. Los grupos heterociclo de la invención pueden estar unidos al resto molecular precursor a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno. Los ejemplos representativos de heterociclos que contienen nitrógeno incluyen, pero sin limitación, azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, azocanilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo y tiomorfolinilo. Los ejemplos representativos de heterociclos que no contienen nitrógeno incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofuranoilo y tetrahidropiranilo.
Los heterociclos de la invención están sustituidos con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, arilalquilo, arilalcoxicarbonilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, tioalcoxi, -NRaRb y (NRARB)sulfonilo.
El término "heterocicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a, al menos, un grupo heteroarilo, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de heterocicloalquilo incluyen morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, piperidiniletilo, pirrolidiniletilo y pirroliniletilo.
El término "hidroxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -OH.
El término "hidroxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a, al menos, un grupo hidroxi, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero sin limitación, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo y 2-etil-4-hidroxiheptilo.
La expresión "grupo protector de hidroxi" se refiere a un sustituyente que protege grupos hidroxilo frente a reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen, pero sin limitación, metoximetilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, bencilo, trifenilmetilo, 2,2,2-tricloroetilo, t-butilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, metileno acetal, acetonida bencilideno acetal, orto ésteres cíclicos, metoximetileno, carbonatos cíclicos y boronatos cíclicos. Los grupos
protectores de hidroxi se anexan en grupos hidroxi por reacción del compuesto que contiene el grupo hidroxi con una base, tal como trietilamina, y un reactivo seleccionado entre un haluro de alquilo, alquilo triflato, haluro de trialquilsililo, triflato de trialquilsililo, triflato de arildialquilsililo o un cloroformiato de alquilo, CH2I2, o un éster dihaloboronato, por ejemplo con yoduro de metilo, yoduro de bencilo, triflato de trietilsililo, cloruro de acetilo, cloruro
5 de bencilo o carbonato de dimetilo. A grupo protector también puede anexarse en un grupo hidroxi por reacción del compuesto que contiene el grupo hidroxi con ácido y un alquil acetal.
El término "mercapto", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -SH.
10 El término "metilendioxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -OCH2O-, en el que en el que los átomos de oxígeno del metilendioxi están unidos al resto molecular precursor a través de dos átomos de carbono adyacentes
El término "-NRaRb", como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, Ra y Rb, que están anexados
15 al resto molecular precursor a través de un átomo de nitrógeno. RA y RB se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, acilo y formilo. Los ejemplos representativos de -NRARB incluyen, pero sin limitación, amino, metilamino, acetilamino y acetilmetilamino.
El término "(NRARB)sulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NRARB, como se define
20 en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de (NRARB)sulfonilo incluyen, pero sin limitación, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo y (etilmetilamino)sulfonilo.
El término "nitro" , como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -N(O)2-.
25 El término "oxo", como se usa en el presente documento, se refiere un grupo -O-.
El término "sulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere un grupo -S(O)2.
30 El término "tioalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de tioalcoxi incluyen, pero sin limitación, metiltio, etiltio y propiltio.
Como se usa en el presente documento, el término “antagonista” incluye y describe compuestos que impiden
35 activación del receptor mediante un solo agonista del receptor de H3, tal como histamina, y también incluye compuestos conocidos como “agonistas inversos”. Los agonistas inversos son compuestos que no solamente impiden la activación del receptor mediante un agonista del receptor de H3, tal como histamina, sino que inhiben la actividad intrínseca del receptor.
40 Más particularmente, la invención puede comprender compuestos de fórmula (II), que tienen la fórmula:
en la que:
la línea de puntos representa un enlace opcional; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, acetilo, alquilo, fluoroalquilo y cicloalquilo; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, o R2 y R3 tomados juntos forman un anillo de 3 a 6 miembros; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y flúor, con la condición de que R5 esté presente únicamente cuando el enlace representado por la línea de puntos está ausente; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y flúor; uno de R7 y R8 es hidrógeno; y el otro de R7 y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en:
a) NR18R19;
b) SR20 u O(C=O)N(R20)(R21) ; y
c) NR22(C=O)NR26R27, NR22(C=O)CH(NR28R29)R30 o NR22(C=O)C(OR23)R30R30b; y
d) NR22SO2R31 o NR22SO2N(R22)(R23);
o R7 y R8 tomados junto con el átomo de carbono al que cada uno está unido forman un grupo de la fórmula C=C(Ra)(Rb), en la que cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; R18 es hidrógeno o alquilo C1-C6 y R19 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, o R18 y R19, en cada aparición, se toman juntos para formar un heterociclo de 3 a 8 miembros; cada uno de R20 y R21, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquilo, arilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo y heterocicloalquilo. R22, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R23, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; cada uno de R26 y R27 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, con la condición de que R26 y R27 no sean ambos alquilo, o R26 y R27 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido forman un anillo de 5 a 6 miembros aromático o no aromático, en el que 0, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo están sustituido con un heteroátomo seleccionado entre O, S o NR23; cada uno de R28 y R29, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, o R28 y R29 tomados con el átomo de carbono al que cada uno está unido forman un anillo de 5 a 6 miembros aromático o no aromático, en el que 0, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo están sustituidos con un heteroátomo seleccionado entre O, S o NR23; R30, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cianoalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo y heterocicloalquilo; R30b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, o cuando R30 es alquilo y R30b es alquilo, los grupos alquilo pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo C3-C4; y R31 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo, también se contemplan específicamente. Dichos compuestos se prefieren para el método de la invención.
Son compuestos preferidos de fórmula (1A), (1B) y (II) aquellos en los que uno de R7 y R8 es hidrógeno; y el otro de R7 y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en NR22(C=O)R25 (únicamente fórmula IB), NR22(C=O)CH(NR28R29)R30 y NR22(C=O)C(OR23)R30R30b.
El grupo preferido para R7 o R8 en compuestos de fórmula (IA), (1 B), o (II) es NR22(C=O)CH(NR28R29)R30, en el que R22 es alquilo, cada uno de R28 y R29 es hidrógeno y R30 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo y arilo, particularmente fenilo. En particular, se prefieren los compuestos en los que R22 es metilo.
Los ejemplos específicos de compuestos contemplados como parte de la invención incluyen, pero sin limitación, los que se nombran y se muestran en los Ejemplos, sin incluir los Ejemplos de Referencia.
A menos que se indique otra cosa, pueden existir compuestos de la invención en forma de estereoisómeros, en los que están presentes centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de los sustituyentes en torno al átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" usados en el presente documento son recomendaciones como las que se definen en las recomendaciones de la IUPAC de 1974 para la Sección E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. La invención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos, y se incluyen específicamente dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de compuestos de la invención pueden prepararse de forma sintética a partir de materiales de partida disponibles en el mercado que contengan centros asimétricos o quirales o mediante la preparación de mezclas racémicas, seguido de resolución, bien conocidas para los expertos en la materia. Estos métodos de resolución se ilustran mediante (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar
quiral, separación de la mezcla de diastereómeros resultante por recristalización o cromatografía, y liberación opcional del producto ópticamente puro del auxiliar como se describe en Fumiss, Hannaford, Smith, and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5ª edición (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England, o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales
5 o (3) métodos de cristalización fraccional.
Métodos para preparar compuestos de la invención
Los compuestos de la invención pueden comprenderse mejor junto con los siguientes esquemas sintéticos y 10 métodos. Dicha descripción ilustra un medio por el que pueden prepararse los compuestos.
Como se usan en las siguientes descripciones de los esquemas y los ejemplos, se pretende que ciertas abreviaturas tengan los siguientes significados: Ac para acetilo; BINAP para 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo; Boc (o BOC) para butiloxicarbonilo; Bu para butilo; DCM para diclorometano; DMF para N,N-dimetilformamida; DMSO para 15 dimetilsulfóxido; EDC para 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil carbodiimida; EDTA para ácido etilendiaminotetraacético; Et para etilo; EtOH para etanol; EtOAc para acetato de etilo; HOBt para hidroxibenzotriazol; HPLC par cromatografía líquida de alta presión; Me para metilo; MeOH para metanol; Ms para metanosulfonilo; OAc para acetato; Pb/Cd para plomo sobre cadmio; Pd/C para paladio sobre carbono; Ph fenilo; PNP para paranitrofenol; tBu para terc-butilo; TEA para trietilamina; TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetrahidrofurano; Tf para trifluorometanosulfonilo; y Troc
20 para 2,2,2-tricloroetilcarbonilo.
Los compuestos de la presente invención can pueden prepararse por una diversidad de procedimientos sintéticos. Los procedimientos representativos se muestran, pero sin limitación, en los Esquemas 1-5,
Los compuestos de fórmula 1E, 2, 5C y 6 pueden prepararse como se describe en el Esquema 1. Un compuesto de fórmula 1 se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en Kopach, M. E.; Fray, A. H. & Meyers A.I., J. Am. 30 Chem. Soc. 1996, 118, 9876. El Compuesto 1 puede hidrogenarse en condiciones de hidrogenación bien conocidas para los expertos en la materia, por ejemplo, gas hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio. Los dos productos 1A-a y 1A-b pueden separarse por cromatografía en columna. Un compuesto de fórmula 1A-a se trata con paraformaldehído y cianoborohidruro sódico para proporcionar un compuesto de fórmula 1B.El Compuesto 1B se desmetila con yoduro de tetrabutilamonio y tricloroborano para proporcionar un compuesto de fórmula IC. El 35 Compuesto 1C se trata con anhídrido trifluorometanosulfónico en una amina para proporcionar un compuesto de
fórmula 1 D, que se acopla con ácido R-borónico, en el que R es 4-CHC6H4- o 3-AcC6H4-, en presencia de catalizador tetraquis(trifenilfosfina)paladio para dar los compuestos de fórmula 1E y 2, respectivamente. Un compuesto de fórmula 1 A-b se trata con anhídrido acético y trietilamina para proporcionar un compuesto de fórmula 5A. Un compuesto de fórmula 5A se desmetila con cloruro aluminio para proporcionar un compuesto de fórmula 5B. El Compuesto 5B se trata con R-CI, donde R es Ph-CH2- o Ph-CO- para dar compuestos de fórmula 5C y 6, respectivamente.
Esquema 2
10 Los compuestos de fórmulas 61, 62 y 63 se preparan como se ha descrito anteriormente en el Esquema 2. Un compuesto de fórmula 7B se tratan con BOC-N-metil-D-valina en presencia de clorhidrato de 1-[3(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol para proporcionar un compuesto de fórmula 61. El Compuesto 61 se desprotege con ácido trifluoroacético para proporcionar un compuesto de fórmula 62. El
15 compuesto 62 se somete a adición por tratamiento con cloruro de acetilo para proporcionar un compuesto de fórmula 63.
Esquema 3
Los compuestos de fórmula 91 y 92 se preparan como se describe en el Esquema 3. Un compuesto de fórmula 7B
se hace reaccionar con ácido L-2-acetoxi-3-fenil-propiónico, que puede prepararse a partir de ácido L-3-fenilláctico en una suspensión con cloruro de acetilo y piridina, en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, para proporcionar un compuesto de fórmula 91. El Compuesto 91 se hidroliza en condiciones básicas, usando carbonato potásico y metanol para proporcionar un compuesto de fórmula 92.
Un compuesto de fórmula 126 se prepara como se muestra en el Esquema 4. Un compuesto de fórmula 7B se hace 10 reaccionar con ácido 2-metoxicaproico en presencia de clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol para proporcionar un compuesto de fórmula 126.
15 Los compuestos de fórmulas 161 y 162 se preparan como se describe en el Esquema 6. Un compuesto de fórmula 130A, que se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en Hora and Cerny; Collect. Czech. Chem. Commun. 26, 2217 (1961) y Labler et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 28; 2015 (1963), se hacen reaccionar con cloroformiato de 4-nitrofenil en presencia de N-metilmorfolina para proporcionar compuestos de fórmula 161. Un
20 compuesto de fórmula 161 se trata con N-metilfurilamina para proporcionar un compuesto de fórmula 162.
Los procesos para preparar los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse junto con los Ejemplos individuales para proporcionar una diversidad de compuestos dentro del alcance de los compuestos reivindicados y compuestos útiles para los métodos reivindicados. En particular, pueden sustituirse materiales de
25 partida adecuados en los Esquemas y Ejemplos descritos para proporcionar compuestos que no de describen específicamente en los Esquemas y/o Ejemplos sin experimentación excesiva.
Los compuestos e intermedios de la invención pueden aislarse y purificarse por métodos bien conocidos para los expertos en materia de síntesis orgánica. Los ejemplos métodos convencionales para aislar y purificar compuestos
pueden incluir, pero sin limitación, cromatografía sobre soportes sólidos, tales como gel de sílice, alúmina o sílice derivatizado con grupos alquilsilano, por recristalización a alta o baja temperatura con un pretratamiento adicional con carbono activado, cromatografía de capa fina, destilación a diversas presiones, sublimación al vacío y trituración, como se describe, por ejemplo, en "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5ª edición (1989), por Fumiss, Hannaford, Smith y Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra.
Los compuestos de la invención tienen al menos un nitrógeno básico mediante el cual, el compuesto puede tratarse con un ácido para formar una sal deseada. Por ejemplo, un compuesto puede hacerse reaccionar con un ácido a, o aproximadamente a, temperatura ambiente para proporcionar la sal deseada, que se deposita y se recoge por filtración después de enfriamiento. Los ejemplos de ácidos adecuados para la reacción incluyen, pero sin limitación, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, así como ácido mandélico, atroláctico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, naftalenosulfónico, carbónico, fumárico, glucónico, acético, propiónico, salicílico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, cítrico o hidroxibutírico, canforsulfónico, málico, fenilacético, aspártico, glutámico y similares.
Composiciones de la invención
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IA) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones comprenden compuestos de la invención formulados junto con uno o más vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal.
La expresión “vehículo farmacéuticamente” como se usa en el presente documento, significa una carga sólida, semisólida o líquida, diluyente, material de encapsulación o formulación auxiliar de cualquier tipo, no tóxico, inerte. Son algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables los azúcares, tales como, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de semilla de soja; glicoles; tales propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua apirógena; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes no tóxicos compatibles tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes saporíferos y perfumantes, de acuerdo con el criterio de un experto en la materia de formulaciones, en la composición también pueden estar presentes conservantes y antioxidantes.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse a seres humanos y a otros mamíferos por vía oral, por vía rectal, por vía parenteral, por vía intracisternal, por vía intravaginal, por vía intraperitoneal, por vía tópica (en polvos, cremas o gotas), por vía bucal o como una pulverización oral o nasal. El término “parenteralmente,” como se usa en el presente documento, se refiere a modos de administración, incluyendo inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea, intraarticular e infusión.
Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones y polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares, y mezclas adecuadas de los mismos), aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo o mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada de la composición puede mantenerse, por ejemplo, usando un recubrimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula necesario en el caso de dispersiones o usando tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede garantizarse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede llevarse a cabo usando agentes retardadores de la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, a menudo es deseable disminuir la absorción del fármaco a partir de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse usando una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo poco soluble en agua. La velocidad de absorción del fármaco puede depender de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, una forma farmacológica, administrada parenteralmente, puede administrarse disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleaginoso.
Además de los compuestos activos, las suspensiones pueden contener agentes de suspensión, por ejemplo, alcoholes isostearilo etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.
Si se desea, y para una distribución más eficaz, los compuestos de la invención pueden incorporarse en sistemas de administración diana o de liberación lenta tales como matrices poliméricas, polisomas y microesferas. Estos pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles, que pueden disolverse en agua estéril o en algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes del uso.
Las formas inyectables de tipo depósito se preparan formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido. La velocidad de liberación del fármaco puede controlarse dependiendo de la proporción de fármaco con respecto al polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado. Entre los ejemplos de otros polímeros biodegradables se incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de tipo depósito también pueden prepararse incluyendo el fármaco en liposomas o en microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio estéril inyectable justo antes del uso.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas estériles inyectables pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión, emulsión inyectable, estéril en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, tal como una solución en 1,3butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, de manera convencional, como un disolvente o un medio de suspensión, se emplean aceites estériles no volátiles. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite suave no volátil incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se usan ácidos grasos tales como ácido oleico.
Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación, uno o más compuestos de la invención se mezcla con al menos un excipiente inerte farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido salicílico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de solución tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita; y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y polvos, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina blanda y dura usando lactosa o azúcar lácteo así como polietilenglicoles de alto peso molecular.
Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y carcasas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente estos pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere el principio (o principios) activo solamente o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal de una manera retardada. Los ejemplos de materiales útiles para una liberación retardada del agente activo pueden incluir sustancias poliméricas y ceras.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes adecuados no irritantes tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que es sólida a temperatura ambiente pero líquida a temperatura corporal y por lo tanto se funde en el recto o en la cavidad vaginal y libera el compuesto activo.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, germen, oliva, ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilo, polientilenglicoles y ésteres de sorbitán de ácidos grasos y mezclas de
los mismos.
Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, saporíferos y agentes perfumantes.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. Un compuesto deseado de la presente invención se mezcla en condiciones estériles en un excipiente farmacéuticamente aceptable y según se requiera, cualquiera de los conservantes o tampones necesarios. Dentro del alcance de la presente invención, también se contempla la formulación oftálmica, gotas ópticas, pomadas oculares, polvos y soluciones.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de la presente invención, grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc o mezclas de las mismos.
Los polvos y pulverizadores pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Los pulverizadores pueden contener adicionalmente propulsores habituales tales como clorofluorohidrocarburos.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de liposomas. Como se conoce en la técnica, los liposomas derivan generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono o multilaminares que están dispersos en medio acuoso. Puede usarse cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las composiciones de la presente invención en forma de liposoma pueden contener, además de los compuestos de la invención, estabilizantes, conservantes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos naturales y sintéticos y las fosfatidilcolinas (lecitinas) usados individualmente o juntos.
En la técnica se conocen métodos para formar liposomas. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N. Y., (1976), pág. 33 y siguientes.
Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de la presente invención incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas e inhalantes. El compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un excipiente farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los conservantes, tampones o propulsores necesarios que puedan requerirse. Las formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos y soluciones también se contemplan dentro del alcance de la presente invención. También son particularmente útiles las composiciones líquidas acuosas de la invención.
Los compuestos de la invención pueden usarse en forma de sales, ésteres o amidas, farmacéuticamente aceptables derivados de ácidos inorgánicos u orgánicos. La expresión “sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables”, como se usa en el presente documento, se refiere a sales de carboxilato, sales de adición de aminoácidos, zwiteriones, ésteres y amidas de compuestos de fórmula (I) que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y de animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y están de acuerdo con una relación beneficio/riesgo razonable y que son eficaces para su uso pretendido.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a las sales que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y de animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similar y están de acuerdo con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención o individualmente por reacción de una función de base libre con un ácido orgánico adecuado.
Las sales de adición de ácidos representativas, incluyen, pero sin limitación, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato (isotionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato.
Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De este modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen dichos ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico.
Pueden prepararse sales de adición de bases in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la presente invención por reacción de un resto que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio y similares y amoniaco cuaternario no tóxico y cationes de amina que incluyen amonio, trimetilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.
Procedimientos de la invención
Los compuestos y composiciones de fórmulas (IA) y (II), como se describe para la invención, son útiles para modular los efectos de los receptores de histamina-3. En particular, los compuestos y composiciones de la presente invención pueden usarse para el tratamiento y prevención de trastornos modulados por los receptores de histamina
3. Típicamente, dichos trastornos pueden mejorarse modulando selectivamente los receptores de histamina-3 en un mamífero, preferentemente administrando un compuesto o composición de la invención, en solitario o en combinación con otro agente activo como parte de un régimen terapéutico. Los compuestos de fórmula IB se describen para usar en el tratamiento de una afección relacionada con la función en un mamífero seleccionada del grupo que consiste en procesos relacionados con la memoria y el conocimiento, procesos neurológicos y regulación de azúcar en sangre.
Los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero sin limitación, los especificados en los ejemplos, poseen afinidad por los receptores de histamina-3. Al igual que los ligandos de los receptores de histamina-3, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades o afecciones tales como infarto de miocardio agudo, enfermedad de Alzheimer, asma, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno bipolar, mejora cognitiva, déficit cognitivo en trastornos psiquiátricos, déficit de memoria, déficit de aprendizaje, demencia, carcinoma cutáneo, abuso de fármacos, diabetes, diabetes de tipo II, depresión, epilepsia, trastornos gastrointestinales, inflamación, síndrome de resistencia a insulina, alteración del ritmo circadiano, carcinoma tiroideo medular, melanoma, enfermedad de Meniere, síndrome metabólico, deterioro cognitivo leve, migraña, alteración anímica y de atención, cinetosis, narcolepsia, inflamación neurogénica, obesidad, trastorno obsesivo compulsivo, dolor, enfermedad de Parkinson, síndrome del ovario poliquístico, esquizofrenia, espasmos, choque séptico, trastornos relacionados con el sueño, síndrome X, síndrome de Tourette, vértigo e insomnio.
La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero sin limitación, los especificados en los ejemplos, para tratar choque séptico y trastornos cardiovasculares, en particular, infarto de miocardio agudo, pueden demostrarse por Imamura et al., Circ.Res., 78:475-481 (1996); Imamura et. al., Circ.Res., 78:863-869 (1996); R. Levi y N.C.E. Smith, “Histamine H3-receptors: A new frontier in myocardial ischemia”. J. Farm. Exp. Ther., 292:825-830 (2000); y Hatta, E., K. Yasuda y R. Levi, “Activation of histamine H3 receptors inhibits carrier-mediated norepinephrine release in a human model of protacted myorcardial ischemia”, J. Farm. Exp. Ther., 283:494-500 (1997).
La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero sin limitación, los especificados en los ejemplos, para tratar trastornos relacionados con el sueño, en particular, narcolepsia, puede demostrarse por Lin et al., Brain Res,523:325-330 (1990); Monti, et al., Neuropsychopharmacology 15:31-35 (1996); Sakai, et al., Life Sci., 48:2397-2404 (1991); Mazurkiewicz-Kwilecki y Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol, 67:75-78 (1989); Wada, et al., Trends in Neuroscience 14:415 (1991); y Monti, et al, Eur. J. Pharmacol. 205:283 (1991).
La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero sin limitación, los especificados en los ejemplos, para tratar trastornos relacionados con procesos cognitivos y de memoria, puede demostrarse por Mazurkiewicz-Kwilecki y Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol., 67:75-78 (1989); P. Panula et al., Neuroscience, 82:993-997 (1997); Haas, et al., Behav. Brain Res., 66:41-44 (1995); De Almeida e Izquierdo, Arch. Int. Pharmacodyn.,283:193-198 (1986); Kamei et al., Psychopharmacology, 102:312-318 (1990); Kamei y Sakata, Jpn. J. Pharmacol, 57:437-482 (1991); Schwartz et al., Psychopharmacology. The fourth Generation of Progress. Bloom and Kupfer (eds). Raven Press, Nueva York, (1995) 397; y Wada, et al., Trends in Neurosci, 14:415 (1991).
La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero sin limitación, los especificados en los ejemplos, para tratar trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) puede demostrarse por Shaywitz et al., Psychopharmacology 82:73-77 (1984); Dumery y Blozovski, Exp. Brain Res,67:61-69 (1987); Tedford et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther., 275:598-604 (1995); Tedford et al., Soc. Neurosci. Abstr., 22:22 (1996); y Fox, et al., Behav. Brain Res., 131:151-161 (2002).
La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero sin limitación, los especificados en los ejemplos, para tratar espasmos, en particular, epilepsia, puede demostrarse por Yokoyama, et al., Eur. J. Pharmacol.,
234:129 (1993); Yokoyama y Linuma, CNS Drugs 5:321 (1996); Onodera et al., Prog. Neurobiol., 42:685 (1994); R. Leurs, R.C. Vollinga y H. Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor", Progress in Drug Research 45:107-165, (1995); Leurs y Timmerman, Prog. Drug Res., 39:127 (1992); The Histamine H3 Receptor, Leurs y Timmerman (eds), Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands (1998); H. Yokoyama y K. linuma, "Histamine y Seizures: Implications for the treatment of epilepsy", CNS Drugs, 5(5):321-330 (1995); y K. Hurukami, H. Yokoyama, K. Onodera, K. linuma y T. Watanabe, “AQ-0145, A newly developed histamine H3 antagonista decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice”, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17(C):70-73(1995).
La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero sin limitación, los especificados en los ejemplos, para tratar cinetosis, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson puede demostrarse por Onodera, et al., Prog. Neurobiol., 42:685 (1994); Leurs y Timmerman, Prog. Drug. Res., 39:127 (1992); and The Histamine H3 Receptor, Leurs y Timmerman (eds), Elsevier Science, Amsterdam, Países Bajos (1998).
La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero sin limitación, los especificados en los ejemplos, para tratar narcolepsia, esquizofrenia, depresión y demencia puede demostrarse por R. Leurs., R.C. Vollinga y H. Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor", Progress in Drug Research 45:107-165 (1995); The Histamine H3 Receptor, Leurs y Timmerman (eds), Elsevier Science, Amsterdam, Países Bajos (1998); y Perez-Garcia C, et. al., and Psychopharmacology (Berlín) 142(2):215-20 (feb, 1999).
La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero sin limitación, los especificados en los ejemplos, para tratar insomnio, mejora cognitiva, modificación anímica y de atención, vértigo y cinetosis y para el tratamiento de déficit cognitivo en trastornos psiquiátricos puede demostrarse por Schwartz, Physiol Review. 71:1-51 (1991).
La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero sin limitación, los especificados en los ejemplos, para tratar el deterioro cognitivo leve, déficit de memoria, déficit de aprendizaje y demencia puede demostrarse por C. E. Tedford, en “The Histamine H3 Receptor: a target for new drugs”, the Pharmacochemistry Library, vol. 30 (1998) editado por R. Leurs y H. Timmerman, Elsevier (Nueva York). pág. 269 y referencias también incluidas en su interior.
La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero sin limitación, los especificados en los ejemplos, para tratar obesidad puede demostrarse por Leurs, et al., Trends in Pharm. Sci., 19:177-183 (1998); E. Itoh, M. Fujimiay, y A. Inui, “Thioperamide, A histamine H3 receptor antagonist, powerfully suppresses peptide YYinduced food intake in rats,” Biol. Psych., 45(4):475-481 (1999); S.l. Yates, et al., "Effects of a novel histamine H3 receptor antagonist, GT-2394, on food intake and weight gain in Sprague-Dawley rats," Abstracts, Society for Neuroscience, 102.10:219 (November, 2000); y C. Bjenning, et al., “Peripherally administered ciproxifan elevates hypothalamic histamine levels and potently reduces food intake in the Sprague Dawley rat,” Abstracts, International Sendai Histamine Symposium, Sendai, Japón, NºP39 (noviembre, 2000).
La capacidad de los compuestos de la invención, incluyendo, pero sin limitación, los especificados en los ejemplos, para tratar inflamación y dolor puede demostrarse por Phillips, et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 33:3140 (1998).
La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero sin limitación, los especificados en los ejemplos, para tratar migraña puede demostrarse por R. Leurs , R.C. Vollinga y H. Timmerman, “"The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor,” Progress in Drug Research 45:107-165 (1995); Matsubara, et al., Eur. J. Pharmacol., 224:145 (1992); y Rouleau, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 281:1085 (1997).
La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero sin limitación, los especificados en los ejemplos, para tratar cáncer, en particular, melanoma, carcinoma subcutáneo y carcinoma tiroideo medular puede demostrarse por Polish Med. Sci. Mon., 4(5):747 (1998); Adam Szelag, "Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro,” Med. Sci. Monit, 4(5):747-755 (1998); y C.H. Fitzsimons, et al., "Histamine receptors signalling in epidemial tumor cell lines with H-ras gene alterations,” Inflammation Res., 47 (Supl. 1):S50-S51 (1998).
La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero sin limitación, los especificados en los ejemplos, para tratar disfunciones vestibulares, en particular, enfermedad de Meniere, puede demostrarse por R. Leurs, R.C. Vollinga y H. Timmerman, “The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor,” Progress in Drug Research 45:107-165 (1995).
La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero sin limitación, los especificados en los ejemplos, para tratar asma, puede demostrarse por A. Delaunois A., et al., “Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance P effects by histamine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs,” European Journal of Pharmacology 277(2-3):243-250 (1995); y Dimitriadou, et al., “Functional relationship between mast cells and Csensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen,” Clinical Science 87(2):151-163 (1994).
La capacidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero sin limitación, los especificados en los ejemplos, para tratar rinitis alérgica puede demostrarse por McLeod, et al., Progress in Resp. Research. 31:133 (2001).
Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento y la prevención de una afección o trastorno que afecte a la memoria o al conocimiento.
Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden variarse para obtener una cantidad del compuesto (o compuestos) activo que sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composiciones y modo de administración. El nivel de dosificación seleccionada dependerá de la actividad del compuesto particular, de la vía de administración, de la gravedad de la afección a tratar y de la afección e historial médico previo del paciente a tratar. Sin embargo, se encuentra dentro del alcance de la técnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los necesarios para conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta conseguir el efecto deseado.
Cuando los compuestos de la presente invención se usan en los tratamientos indicados anteriormente o en otros tratamientos, puede emplearse una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos en forma pura o, en la que dicha forma exista, en forma de sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, el compuesto puede administrarse como una composición farmacéutica que contenga el compuesto de interés en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase “cantidad terapéuticamente eficaz” del compuesto de la presente invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, a una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la invención lo decidirá un médico tratante dentro del alcance del buen criterio médico. El nivel de dosis específico terapéuticamente eficaz para cualquier paciente particular dependerá de diversos factores, incluyendo el trastorno que vaya a tratarse y la gravedad del mismo; de la actividad del compuesto específico empleado; de la composición específica empleada; de la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; del tiempo de administración, vía de administración y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; de la duración del tratamiento; de los fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en la técnica médica. Por ejemplo, está bien dentro de la experiencia en la técnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los necesarios para conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta conseguir el efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos de la presente invención administrada a un ser humano o a un animal inferior puede variar de aproximadamente 0,003 a aproximadamente 30 mg/kg/día. Para fines de administración oral, las dosis más preferibles puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede dividirse en dosis múltiples para propósitos de administración; por consiguiente, composiciones de una sola dosis pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
Los compuestos y procesos de la invención se entenderán mejor por referencia a los siguientes ejemplos y ejemplos de referencia, destinados a ilustrar, y no limitar, el alcance de la presente invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
1 A. 2-Metoxi-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol (1A-a y 1A-b)
Se agitaron 8-bencil-2-metoxi-6a,7,8,9,10,11-hexahidro-6H-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol (preparado de acuerdo con el procedimiento de Kopach, M. E.; Fray, A. H. y Meyers A. I., J. Am. Chem. Soc. 1996,118, 9876)(1,0 g, 3,0
5 mmol) y Pd al 10%/C (200 mg) en etanol (30 ml) en una atmósfera de hidrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 617,8 mg (84,2%)de los compuestos del título 1A-a y 1A-b en forma de una mezcla 3:1. MS: (M+H)+ = 244.
10 La mezcla se separó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol al 5% e hidróxido de amonio al 0,5% en diclorometano, lo que proporcionó 1A-a y 1 A-b puros.
1 A-a: 1H RMN (CDCI3): 8 7,08 (d, 1H, J = 14,0 Hz), 6,73 (dd, 1H, J = 14,0, 4,5 Hz), 6,62 (d, J = 4,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H, J = 18,0, 12 Hz), 2,89 (d, 1H, J = 18 Hz), 2,74 (dd, 1H, J = 19, 5,5 Hz), 2,6-2,83 (m, 2H), 2,60 (d, 1H, J 15 = 19 Hz), 2,13-2,21 (m, 2H), 1,79 - 1,98 (m, 4H), 1,50 -1,68 (m, 2H), 1,33 (m, 1H). MS: (M+H)+ = 244.
1 A-b: 1H RMN (CDCI3): 8 6,98 (dd, 1H, J = 8,7, 1,2 Hz), 6,66 (s, 1H), 6,64 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,16 (dd, 1H, J = 11,5, 6,0 Hz), 3,00 (dd, 1H, J = 19, 9,0 Hz), 2,92 (dd, 1H, J = 18, 9,0 Hz), 2,89 (m, 1H), 2,84 (dd, 1H, J =
20 11,0, 2,0 Hz), 2,55 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 2,45 (d, J = 12,0 Hz), 2,24 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 2,04 (ddd, 1H, J = 12,7, 8,2, 2,5 Hz). 1,91 (m. 1H), 1,58 (m, 1H), 1,56 (m, 1H). MS: (M+H)+ = 244.
1B. 2-Metoxi-8-metil-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol
25 Se agitaron 2-metoxi-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol (Ejemplo 1A, compuesto 1A-a) (220,0 mg, 0,90 mmol) y paraformaldehído (810 mg, 2,7 mmol) en metanol (10 ml) a ta durante 30 min. Se añadió NaBH3CN y se continuó agitando durante 30 min. La mezcla se inactivó con NaOH 1 N (10 ml), se extrajo con CH2CI2 (20 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron
30 al vacío, proporcionando 230,1 mg (98,9%) del compuesto del título 1B en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (CDCI3): 8 7,08 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,72 (dd, 1H, J = 10,5, 2,1 Hz). 6,62 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,64 (m. 2H), 2,44 (m. 1H), 2,34 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,55 (m, 3H).
35 MS: (M+H)+ = 258.
1C. 8-Metil-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-2-ol
Se disolvieron 2-metoxi-8-metil-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol (Ejemplo 1 B) (190,0
40 mg, 0,74 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (300 mg, 0,81 mmol) en CH2CI2 (20 ml) y se enfriaron a -78 ºC. Se añadió gota a gota BCI3 (1,85 ml, 1 M en CH2CI2). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 5 h. Después, se inactivó con NaHCO3 ac. sat., se extrajo con CH2CI2 (15 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol al 5% en diclorometano, proporcionando 57,1 mg (31,8%) del compuesto del título 1C.
45 1H RMN (DMSO-d6): 8 9,10 (s, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 18,5 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 14, 3,5 Hz), 6,48 (s, 3H), 1,29-3,50 (m, 14H). MS: (M+H)+ = 244.
1D. 8-metil-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c1pirrol-2-il éster del ácido
trifluorometanosulfónico
5 Se disolvieron 8-metil-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-2-ol (Ejemplo 1C) (54,0 mg, 0,22 mmol) y trietilamina (42 !l, 0,30 mmol) en CH2CI2 (10 ml) y se enfriaron a -78 ºC. Se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (42 !l, 0,24 mmol). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 h. Después, se inactivó con agua (2 ml), se extrajo con CH2CI2 (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
10 usando metanol al 10% en diclorometano, proporcionando (70,0 mg (85,0%) del compuesto del título 1D. MS: (M+H)+ = 376.
1E. 4-(8-Metil-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-]pirrol-2-il)-benzonitrilo
15 Se disolvieron 8-metil-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-2-il éster del ácido trifluorometanosulfónico (Ejemplo 1 D) (23,0 mg, 0,061 mmol) y ácido 4-cianofenilborónico (18 mg, 0,122 mmol) en tolueno (2 ml) y etanol (0,5 ml). Se añadieron 0,15 ml de una solución 1 M de Na2OO3. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 min. Después, se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (7,1 mg, 0,006 mmol). La mezcla se agitó a 90 ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (2 ml), se extrajo con
20 CH2CI2 (5 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dos veces, usando metanol al 10% en diclorometano, hidróxido de amonio al 0,5% y metanol al 5% en diclorometano, proporcionando 6,2 mg (30,8%) del compuesto del título 1E.
25 1H RMN (CDCI3): 8 7,68 (c, 4H), 7,37 (dd, 1H), 7,29-7,31 (m, 2H), 3,33- 1,25 (m, 17H). MS: (M+H)+ = 329.
Ejemplo 2
30 1-[3-(8-Metil-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-2-il)-fenil1-etanona
El uso del procedimiento del Ejemplo 1E, pero reemplazando ácido 4-cianofenilborónico con ácido 3acetilfenilborónico, proporcionó, después de cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 5% en 35 diclorometano, 3,9 mg (14,1%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
1H RMN (CDCI3): 8 1,53-3,05 (m, 14 H) 2,34 (s, 3 H) 2,65 (s, 3 H) 7,00 (m, 1H) 7,34 (d, J = 1,50 Hz, 1H) 7,40 (dd, J = 8,48, 1,50 Hz, 1H) 7,51 (t, J = I.80 Hz, 1H) 7,77 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,91 (d, J = I.80 Hz, 1H) 8,16 (m, 1H) MS: (M+H)+ = 346.
Ejemplo 3
1-[3-(8-Metil-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-2-il)-fenill-etanona oxima
5 Se calentaron 1-[3-(8-metil-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-2-il)-fenil]-etanona (Ejemplo 2) (10,0 mg, 0,028 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (2,9 mg, 0,042 mmol) y piridina (226 !l, 0,28 mmol) en etanol (1 ml) a 80 ºC durante 3 h. La mezcla se inactivó con agua (1 ml), se extrajo con CH2CI2 (2 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se
10 purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol al 5% en diclorometano, proporcionando 1,9 mg (18,3%) del compuesto del título.
1H RMN (CDCI3): 8 7,83 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,44-7,36 (m, 2 H), 7,32 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) 2,82-1,48 (m, 13H). 15 MS: (M+H)+ = 361.
Ejemplo 4
20 4A. 2-Metoxi-8-metil-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol
El uso del procedimiento del Ejemplo 1B, pero reemplazando el compuesto resultante del Ejemplo 1A (Compuesto 1A-a) con el compuesto resultante de Ejemplo 1A (Compuesto 1A-b), proporcionó, después de cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 5% e hidróxido de amonio al 0,5% en diclorometano, 102,0 mg (88,5%) del
25 compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3): 8 7,00 (d, 1H, J = 9,15 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H). 6,66 (d, J = 6,44 Hz, 1H),3,77 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,44 (m. 1H), 2,22 (s. 3H), 2,07-1,55 (m, 9H). MS: (M+H)+ = 258.
4B. 8-Metil-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c1pirrol-2-ol
30 El uso del procedimiento del Ejemplo 1C, pero reemplazando el compuesto resultante del Ejemplo 1B con el compuesto resultante del Ejemplo 4A, proporcionó, después de cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 5% y hidróxido de amonio al 0,5% en diclorometano, 26,0 mg (27,5%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
35 1H RMN (DMSO-d6): 8 9,10 (s, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 18,5 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 14, 3,5 Hz), 6,48 (s, 3H), 1,29-3,50 (m, 14H). MS: (M+H)+ = 244.
4C. 8-metil-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-2-il éster del ácido trifluorometanosulfónico
5 El uso del procedimiento del Ejemplo 1 D, pero reemplazando el compuesto resultante del Ejemplo 1C con el compuesto resultante del Ejemplo 4B, proporcionó, después de cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 10% en diclorometano, 50,2 mg (100%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS: (M+H) + = 376.
4D. 1-[3-(8-Metil-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-2-il)-fenill-etanona
10 El uso del procedimiento del Ejemplo 1E, pero reemplazando ácido 4-cianofenilborónico con ácido 3acetilfenilborónico y reemplazando el compuesto resultante del Ejemplo 1 D con el compuesto resultante del Ejemplo 4C, proporcionó, después de cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 5% en diclorometano, 5,3 mg (15,3%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
15 1H RMN (CDCI3): 8 2,47 (s, 3 H) 2,65 (s, 3 H) 0,85-3,14 (m, 14 H) 7,00 (m, 2 H) 7,13 (m, 1H) 7,48 (m, 1H) 7,98 (m, 1H) 8,14 (m, 1H) 8,53 (m, 1H) MS: (M+H)+ = 346.
20 Ejemplo 5
5A. 1-(2-Metoxi-5,6,6a,7,10,11-hexahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-8-il)-etanona
25 Se disolvieron 2-metoxi-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol (Ejemplo 1 A, compuesto 1 A-b) (50,0 mg, 0,21 mmol) y trietilamina (86 !l, 0,61 mmol) en CH2CI2 (2 ml). Se añadió gota a gota anhídrido acético (24 !l, 0,25 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. Después, se inactivó con agua (2 ml) y se extrajo con CH2CI2 (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol al 5% en
30 diclorometano, proporcionando 59,1 mg (100%) del compuesto del título.
1H RMN (CDCI3): 8 1,59 (s, 3 H) 3,68 (d, J = 12,21 Hz, 14 H) 3,77 (m, 3 H) 6,68 (m, 2 H) 6,99 (m, 1 H)
MS: (M+H)+ = 286
5B. 1-(2-Hidroxi-5,6,6a,7,10,11-hexahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-8-il)-etanona
Se disolvió 1-(2-metoxi-5,6,6a,7,10,11 -hexahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-8-il)-etanona (Ejemplo 5A) (55,0 mg, 0,19 mmol) en etanodiol (4 ml). Se añadió polvo de cloruro de aluminio (128 mg, 0,96 mmol). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 h, se inactivó con NaHCO3 (ac. sat., 4 ml) y se extrajo con CH2CI2 (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol al 5% en diclorometano, proporcionando 46,2 mg (88,3%) del compuesto del título. MS: (M+H)+ = 272
10 5C. 8-acetil-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-2-il éster del ácido benzoico
Se disolvieron 1-(2-hidroxi-5,6,6a,7,10,11-hexahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-8-il)-etanona (Ejemplo 5B) (10,0 mg, 0,037 mmol) y trietilamina (15,4 !l, 0,11 mmol) en CH2CI2 (2 ml). Se añadió gota a gota cloruro de benzoílo (5,1 !l, 0,044 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 12 h, se inactivó con agua (2 ml) y se extrajo con CH2CI2 (5 ml
15 x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol al 5% en diclorometano, proporcionando 11,1 mg (80,4%) del compuesto del título.
1H RMN (CDCI3): 8 1,58 (s, 3 H) 1,72-3,43 (m, 13 H) 3,73 (m, 1 H) 6,97 (m, 2 H) 7,14 (m, 1 H) 7,52 (m, 2 H) 7,63 (m, 20 1 H) 8,19 (m, 2 H) MS: (M+H)+ = 376
Ejemplo 6
25 1-(2-Benciloxi-5,6,6a,7,10,11-hexahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-8-il)-etanona
Se disolvieron 1-(2-hidroxi-5,6,6a,7,10,11-hexahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-8-il)-etanona (Ejemplo 5B) (10,0 mg, 0,037 mmol) y carbonato potásico (25 mg, 0,18 mmol) en DMF (0,5 ml). Se añadieron cloruro de bencilo
30 (10,2 !l, 0,088 mmol) y yoduro sódico (5 mg). La mezcla se agitó a ta durante 24 h, se inactivó con agua (2 ml) y se extrajo con CH2CI2 (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol al 5% en diclorometano, proporcionando 5,5 mg (41,3%) del compuesto del título.
35 1H RMN (CDCI3): 8 1,57 (s, 3 H) 1,68-2,07 (m, 3 H) 2,31 (m, 2 H) 2,69 (dd, J = 7,80, 6,44 Hz, 1 H) 2,96 (m, 3 H) 3,24 (m, 1 H) 3,46 (m, 1 H) 3,70 (m, 1 H) 5,03 (d, J = 4,75 Hz, 2 H) 6,74 (m, 2 H) 6,99 (m, 1 H) 7,36 (m, 5 H) MS: (M+H)+ = 362.
Ejemplo de Referencia 7
7A. 2,2,2-Tricloro-etil éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,135 hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico
Se añadió gota a gota 2,2,2-tricloroetilcloroformiato (5,94 g, 28 mmol) a una solución agitada de conesina (10 g, 28 mmol) en 200 ml benceno. Se produjo un gel muy espeso. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h (temperatura del baño de aceite 90 ºC), después se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua, el pH se ajustó con 25
10 ml bicarbonato sódico saturado y se extrajo con diclorometano 3 x. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el producto deseado (8,8 g, rendimiento del 61%).
1H RMN (CDCI3): 8 5,35 (m, 1H), 4,74 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,80 (d, 3H), 15 1,52 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 2,60-1,10 (m, 20H). MS (DCI): (M+H)+ = 517/519
7B. Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amina
20 Se añadió un par* de Pb al 10%/Cd (1,2 g, Cd 9 mmol) a una mezcla en agitación rápida de Troc-conesina (Ejemplo de Referencia 7A) (800 mg, 1,54 mmol), THF (6 ml) y NH4OAc ac. 1 N (6 ml). La mezcla se agitó durante 5 h, después, se añadió otra porción de par de Pb al 10%/Cd (1,0 g) y se agitó durante una noche. El sólido se filtró, el filtrado se diluyó con agua, el pH se ajustó con bicarbonato sódico saturado y después se extrajo con diclorometano
25 3 x. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando hidróxido de amonio al 0,5% y metanol al 5% en diclorometano para dar el producto deseado (397 mg, rendimiento 75%). *Preparación de par de 10% Pb/Cd:
30 Se disolvió óxido de plomo de color amarillo (PbO, 108 mg, 0,49 mmol) en 5 ml de AcOH ac. al 50% y la solución se añadió lentamente a una suspensión en agitación vigorosa de polvo de Cd (malla 100, 546 mg, 4,9 mmol) en agua desionizada (10 ml). El Cd se oscureció según se depositaba el Pb sobre su superficie y formó agrupaciones que se rompieron suavemente con una varilla de vidrio. El par de Pb/Cd no pirofórico oscuro se filtró, se lavó con agua, después acetona, se secó al vacío, se trituró y se almacenó en un recipiente cerrado. Esto produjo el par de Pb al
35 10%/Cd (4,9 mmol Cd en 654 mg de par).
1H RMN (CDCI3): 8 5,35 (m, 1 H), 3,0 (d, 1 H), 2,45 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,05 (d, 3H), 0,93 (s, 3H), 2,40-1,00 (m,
23H). MS (DCI): (M+H)+ = 343
7C. N-Metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,910,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-acetamida
Una mezcla del compuesto 7B (15 mg, 0,044 mmol), cloruro de acetilo (2,8 !l, 1,1 equiv.), trietilamina (15 !l, 3,0
5 equiv.) y diclorometano (1 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución transparente se cargó directamente en una columna de gel de sílice y se eluyó con hidróxido de amonio al 0,5% y metanol al 5% en diclorometano para dar el producto deseado (10,5 mg, rendimiento del 78%)
1H RMN (CDCI3): 8 0,93 (m, 3 H) 1,08 (m, 3 H) 1,31 (m, 4 H) 1,57 (m, 3 H) 1,68 (m, 3 H) 1,87 (m, 7 H) 2,10 (m, 3 H)
10 2,23 (m, 3 H) 2,37 (m, 1 H) 2,52 (m, 1 H) 2,80 (m, 3 H) 2,87 (m, 3 H) 3,35 (m, 1 H) 3,73 (m, 1 H) 5,36 (m, 1 H) MS: (M+H)+ = 385
Ejemplo de Referencia 8
15 N-Metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 7C, con 20 la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de benzoílo. MS: (M+H)+ = 447
Ejemplo 9
2,2,N-Trimetil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza25 pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 7C, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de trimetilacetilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,93 (m, 3 H) 1,08 (m, 3 H) 1,26 (s, 9H) 1,31 (m, 4 H) 1,57 (m, 3 H) 1,68 (m, 3 H) 1,87 (m, 6 H) 2,10 (m, 3 H) 2,23 (m, 3 H) 2,37 (m,
30 1 H) 2,52 (m, 1 H) 2,86 (s, 3 H) 3,35 (m, 1 H) 3,73 (m, 1 H) 4,02 (m, 1 H) 5,36 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 427.
Ejemplo 10
Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 7C, con
la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro 2-furoilo. MS: (M+H)+ = 437.
Ejemplo 11
4-Fluoro-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-benzamida
10 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 7C, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de 4-fluorobenzoílo. MS: (M+H)+ = 465. Ejemplo 12
Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico
20 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 7C, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de 2-tiofenocarbonilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,96 (s, 3 H) 1,23 (m, 4 H) 1,50 (d, J = 6,44 Hz, 3 H) 1,79 (m, 7 H) 2,13 (m, 8 H) 2,58 (m, 2 H) 2,83 (d, J = 4,07 Hz, 3 H) 3,07 (s, 3 H) 3,32 (m, 1 H) 3,88 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H) 5,37 (d, J = 5,09 Hz, 1 H) 7,04 (m, 1H) 7,31 (m, 1 H) 7,44 (d, J = 5,09
25 Hz, 1 H); MS: (M+H)+ = 453.
Ejemplo 13
30 Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 7C, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de isoxazol-5-carbonilo. MS: (M+H)+ = 438. 35
Ejemplo 14
N-Metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a5 a]fenantren-9-il)-isonicotinamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 7C, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro clorhidrato de isonicotinoílo y de que se usaron 5 equivalentes de trietilamina. 1H RMN (CDCI3): 8 0,91 (s, 3 H) 0,96 (s, 3 H) 1,00-2,75 (m, 21 H) 2,80 (m, 3 H) 3,03 (s,
10 3 H) 3,27 (m, 1 H) 3,71 (m, 1 H) 4,47(m, 1 H) 5,30 (m, 1 H) 7,39 (d, J =4,07 Hz, 2 H) 8,71 (d, J = 4,07 Hz, 2 H); MS: (M+H)+ = 448
Ejemplo 15
15 N-Metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-nicotinamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 7C, con 20 la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro clorhidrato de nicotinoílo y se usaron 5 equivalentes de trietilamina. MS: (M+H)+ = 448.
Ejemplo 16
25 3-Cloro-4-fluoro-N-metil-N-(2,3,11 a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 7C, con
30 la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de 3-cloro-4-fluorobenzoílo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,92 (s, 3 H) 1,18 (m, 6 H) 1,49 (s, 3 H) 1,82 (m, 7H) 2,15 (m, 7 H) 2,53 (m, 2H) 2,79 (m, 3 H) 2,92 (m, 3 H) 3,36 (m, 1 H) 3,73 (m, 1 H) 5,37 (m, 1 H) 7,15 (m, 2 H) 7,45 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 499.
Ejemplo 17
2-(4-Metoxi-fenil)-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza5 pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 7C, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de 4-metoxifenilacetilo. MS: (M+H)+ = 491.
10 Ejemplo 18
2,3,4-Trifluoro-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-benzamida
15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 7C, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de 2,3,4-trifluorobenzoílo. MS: (M+H)+ = 491.
Ejemplo 19 20
4-Ciano-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza
pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-benzamida
25 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 7C, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de 4-cianobenzoílo. 1H RMN (CDCI3): 5 0,95 (s, 6 H) 1,00-2,65 (m, 22 H) 2,79 (d, J = 4,41 Hz, 6 H) 3,02 (m, 1 H) 3,72 (m, 1 H) 5,33 (m, 1 H) 7,46 (m, 2 H) 7 - 70 (d, J = 8,14 Hz, 2 H); MS: (M+H)+ = 472.
Ejemplo 20
N-Metil-2-tiofen-2-il-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza5 pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 7C, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de 2-tiofenoacetilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,93 (s, 3 H) 1,04 (d, 3 H) 1,05-2,15 (m, 18 H) 2,20 (s, 3 H) 2,38 (m, 2 H) 2,50 (m, 1 H) 2,90 (d, 3 H) 3,01 (m, 1 H) 3,66 (m, 1 H)
10 3,90 (d, 2 H) 4,42 (m, 1 H) 5,34 (m, 1 H) 6,87 (m, 1 H) 6,95 (m, 1 H) 7,18 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 467.
Ejemplo 21
15 3-Cloro-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 7C, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de 3-clorobenzoílo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,93 (s, 3 H) 20 1,00-2,65 (m, 23 H) 2,80 (d, J = 4,75 Hz, 6 H) 3,00 (m, 2 H) 3,35 (m, 1 H) 3,72 (m, 1 H) 5,30 (m, 1 H) 7,28 (m, 1 H) 7,36 (m, 3 H); MS: (M+H)+ = 481.
Ejemplo 22
3-Metoxi-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza
pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 7C, con 30 la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de m-anisoílo.
MS: (M+H)+ = 477.
Ejemplo 23
4-Metoxi-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza5 pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 7C, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de p-anisoílo. MS: (M+H)+ = 477.
10 Ejemplo 24
4,N-Dimetil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-benzamida
15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 7C, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de p-toluoílo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,93 (s, 3 H) 1,002,30 (m, 21 H) 2,37 (s, 3 H) 2,54 (m, 2 H) 2,79 (s, 3 H) 2,80 (s, 3 H) 2,95 (m, 2 H) 3,31 (m, 1 H) 3,72 (m, 1 H) 5,30 (m, 1 H) 7,18 (d, J = 7,80 Hz, 2 H) 7,27 (d, J = 7,80 Hz, 2 H); MS: (M+H)+ = 461.
20 Ejemplo 25
4-Cloro-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza25 pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 7C, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de 4-clorobenzoílo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,93 (s, 3 H) 1,00-2,60 (m, 23 H) 2,79 (s, 3 H) 2,80 (s, 3 H) 2,96 (m, 2 H) 3,30 (m, 1 H) 3,73 (m, 1 H) 5,30 (m, 1 H) 7,36 (m, 4 H);
30 MS: (M+H)+ = 482.
Ejemplo 26
3-Ciano-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza5 pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 7C, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de 3-cianobenzoílo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,95 (s, 6 H) 1,00-2,60 (m, 20 H) 2,84 (s, 3 H) 3,02 (s, 3 H) 3,49 (m, 3 H) 4,46 (m, 1 H) 5,41 (m, 1 H) 7,53 (t, J = 7,97 Hz, 1 H)
10 7,68 (m, 3 H); MS: (M+H)+ = 471.
Ejemplo 27
15 4-Bromo-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 7C, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de 4-bromobenzoílo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,93 (s, 3 H) 20 1,00-2,60 (m, 23 H) 2,79 (s, 3 H) 2,99 (s, 3 H) 3,35 (m, 2 H) 3,72 (m, 1 H) 4,44 (m, 1 H) 5,30 (m, 1 H) 7,23 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,53 (d, J = 8,48 Hz, 2 H); MS: (M+H)+ = 527.
Ejemplo 28
3,N-Dimetil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-butiramida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 7C, con 30 la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de isovalerilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,98 (m, 12 H) 1,002,60 (m, 23 H) 2,84 (s, 3 H) 2,87 (s, 3 H) 3,04 (m, 2 H) 3,58 (m, 1 H) 4,43 (m, 1 H) 5,38 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 427.
Ejemplo 29
Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a5 a]fenantren-9-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 7C, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de ciclopropanocarbonilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,75 (m, 4 H) 0,96 (s, 3 H) 0,98 (s, 3 H) 1,00-2,60 (m, 23 H) 2,87 (s, 3 H) 3,04 (s, 3 H) 3,94 (m, 1 H) 4,40 (m, 1 H) 5,38 (m, 1
10 H); MS: (M+H)+ = 411.
Ejemplo 30
15 2-Metoxi-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 7C, con
la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de metoxiacetilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,95 (s, 3 H) 20 1,00-2,60 (m, 28 H) 2,87 (s, 3 H) 3,01 (m, 1 H) 3,43 (s, 3 H) 4,09 (m, 2 H) 4,38 (m, 1 H) 5,36 (m, 1 H); MS: (M+H)+ =
415.
Ejemplo 31
N-Metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a
a]fenantren-9-il)-propionamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 7C, con
30 la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro propionilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,95 (d, J = 3,73 Hz, 3 H) 1,03 (m, 2 H) 1,14 (t, J = 7,46 Hz, 3 H) 1,20-2,60 (m, 28 H) 2,85 (d, J = 3,39 Hz, 3 H) 3,54 (m, 1 H) 4,41 (m, 1 H) 5,38 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 399.
Ejemplo 32
2-lsopropil-4-metil-tiazol-5-carboxílicoacidmetil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,135 hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-amida
Una mezcla del compuesto 7B (15 mg, 0,044 mmol), ácido 2-isopropil-4-metil-tiazol-5-carboxílico (9,0 mg, 0,048
mmol), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (13 mg, 0,066 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (9,0
mg, 0,066 mmol) y diclorometano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se 10 evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano y se purificó sobre una
columna de gel de sílice, que se eluyó con hidróxido de amonio al 0,5% y metanol al 5% en diclorometano para dar
el producto deseado (13 mg, rendimiento del 59%). 1H RMN (CDCI3): 8 0,96 (s, 3 H) 1,00-1,35 (m, 6 H) 1,38 (d, J =
6,78 Hz, 6 H) 1,55-2,35 (m, 21 H) 2,39 (s, 3 H) 2,59 (m, 2 H) 2,95 (s, 3 H) 3,26 (m, 2 H) 5,37 (m, 1 H); MS: (M+H)+ =
510.
15 Ejemplo 33
Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a20 a]fenantren-9-il)-amida del ácido2-sec-butil-4-metil-tiazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 32, con la excepción de que se sustituyó ácido 2-isopropil-4-metil-tiazol-5-carboxílico por ácido 2-sec-butil-4-metil-tiazol-5-carboxílico. 1H RMN (CDCI3): 8 0,95 (m, 9 H) 1,16 (m, 9 H) 1,39 (d, J = 6,78 Hz, 3 H) 1,60-2,60 (m, 21 H) 3,08 (m, 6 H) 5,40 (m, 1
25 H); MS: (M+H)+ = 524.
Ejemplo 34
30 Metil-2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hex-adecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-metil-5-fenil-furan-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 32, con la excepción de que se sustituyó ácido 2-isopropil-4-metil-tiazol-5-carboxílico por ácido 2-metil-5-fenil-furan-3-carboxílico. 1H RMN 35 (CDCI3): 8 0,97 (s, 3 H) 1,00-2,65 (m, 26 H) 2,44 (s, 3 H) 2,67 (m, 1 H) 2,98 (s, 3 H) 3,22 (m, 1 H) 3,79 (m, 1 H) 4,45 (m, 1 H) 5,37 (m, 1 H) 7,37 (m, 3 H) 7,62 (m, 3 H); MS: (M+H)+ = 527.
Ejemplo 35
N-Metil-2-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pen5 taleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 32, con la excepción de que se sustituyó ácido 2-isopropil-4-metil-tiazol-5-carboxílico por ácido fenilacético. MS: (M+H)+ = 461.
10 Ejemplo 36
N-Metil-2-tiofen-3-il-N-(2,3,11 a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a, 11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 32, con la excepción de que se sustituyó ácido 2-isopropil-4-metiltiazol-5-carboxílico por ácido 3-tiofenoacético. 1H RMN (CDCI3): 8 0,92 (s, 3 H) 0,94 (s, 3 H) 1,00-2,60 (m, 19 H) 2,85 (d, J = 4,07 Hz, 3 H) 3,05 (m, 1 H) 3,25 (m, 1 H) 3,59 (m, 2 H) 3,72 (d, J = 9,49 Hz, 3 H) 4,44 (m, 1 H) 5,28 (m, 2 H) 5,35 (m, 1 H) 7,01 (d, J = 4,75 Hz, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 7,28 (m, 1 H); MS:
20 (M+H)+ = 467.
Ejemplo 37
25 N-Metil-4-tiofen-2-il-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 32, con la excepción de que se sustituyó ácido 2-isopropil-4-metiltiazol-5-carboxílico por ácido 4-(2-tienil)butírico. 1H RMN (CDCI3): 8 0,94 30 (s, 3 H) 1,00-2,60 (m, 29 H) 2,81 (s, 3 H) 2,84 (s, 3 H) 2,91 (t, J = 7,29 Hz, 2 H) 3,44 (m, 1 H) 4,38 (m, 1 H) 5,35 (m, 1 H) 6,80 (d, J = 3,39 Hz, 1 H) 6,92 (m, 1 H) 7,11 (d, J = 5,09 Hz, 1 H); MS: (M+H)+ = 495.
Ejemplo 38
2-(3-Fluoro-fenil)-N-metil-N-(2,3,11 a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11 a, 11 b, 12,13-hexadecahidro-1H-2-aza5 pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 32, con la excepción de que se sustituyó ácido 2-isopropil-4-metiltiazol-5-carboxílico por ácido 3-fluorofenilacético. 1H RMN (CDCI3): 8 7,25 (m, 1 H), 6,95 (m, 3H), 5,30 (m, 1 H), 4,40 (m, 1H), 3,68 (d, 3H), 2,80 (s, 3H), 0,90 d, 3H), 2,70-1,00 (m, 28H);
10 MS: (M+H)+ = 479.
Ejemplo 39
15 N-Metil-2-oxo-2-tiofen-2-il-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 32, con la excepción de que se sustituyó ácido 2-isopropil-4-metiltiazol-5-carboxílico por ácido 2-tiofenoglioxílico. 1H RMN (CDCI3): 8 7,79 20 (m, 2H), 7,20 (m, 1 H), 5,35 (m, 1 H), 4,40 (m, 1 H), 3,02 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 0,93 (d, 3H), 2,60-1,00 (m, 26H); MS: (M+H)+ = 481.
Ejemplo 40
2-lndol-1-il-N-metil-N-(2,3J1a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza
pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
30 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 32, con la excepción de que se sustituyó ácido 2-isopropil-4-metil-tiazol-5-carboxílico por ácido indoloacético. 1H RMN (CDCI3): 8 0,90 (s, 3 H) 0,93 (s, 3 H) 1,00-2,50 (m, 24 H) 2,86 (d, J = 2,03 Hz, 3 H) 3,00 (m, 1 H) 3,52 (m, 1 H) 4,36 (m, 1 H) 4,91 (d, J = 10,17 Hz, 2 H) 5,30 (m, 1 H) 6,56 (s, 1 H) 7,11 (m, 2 H) 7,22 (m, 2 H) 7,61 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 500.
Ejemplo 41
2-Benzo[b]tiofen-3-il-N-metil-N-2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza5 pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 32, con la excepción de que se sustituyó ácido 2-isopropil-4-metil-tiazol-5-carboxílico por ácido benzo[b]tiofeno-3-acético. 1H RMN (CDCI3): 8 0,88 (s, 3 H) 0,94 (s, 3 H) 1,00-2,50 (m, 22 H) 2,87 (d, J = 4,41 Hz, 6 H) 3,64 (m, 1 H) 3,92 (d, J = 12,54
10 Hz, 2 H) 4,49 (m, 1 H) 5,30 (m, 1 H) 7,22 (m, 1 H) 7,38 (m, 2 H) 7,85 (m, 2 H); MS: (M+H)+ = 517.
Ejemplo 42
15 N-Metil-2-(3-metil-benzo[bltiofen-2-il)-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 32, con la excepción de que se sustituyó ácido 2-isopropil-4-metil-tiazol-5-carboxílico por ácido 3-metilbenzo[b]tiofenoacético. 1H RMN 20 (CDCI3): 8 0,92 (d, J = 8,14 Hz, 3 H) 1,00-2,50 (m, 25 H) 2,36 (d, J = 6,44 Hz, 3 H) 2,86 (s, 3 H) 2,93 (s, 3 H) 3,65 (m, 1 H) 3,94 (m, 2 H) 4,37 (m, 1 H) 5,30 (m, 1 H) 7,32 (m, 2 H) 7,62 (m, 1 H) 7,74 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 531.
Ejemplo 43
25 2-Furan-2-il-N-metil-2-oxo-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 32, con la excepción
30 de que se sustituyó por 2-isopropil-4-metiltiazol-5-carboxílico por ácido 2-oxo-2-furanacético. 1H RMN (CDCI3): 8 0,95 (d, J = 11,87 Hz, 3 H) 1,00-2,60 (m, 26 H) 2,91 (s, 3 H) 3,00 (s, 3 H) 4,38 (m, 1 H) 5,30 (m, 1 H) 6,60 (dd, J = 3,73, 1,70 Hz, 1 H) 7,33 (t, J = 3,39 Hz, 1 H) 7,71 (s, 1 H); MS: (M+H)+ = 465.
Ejemplo 44
N-Metil-3-tiofen-2-il-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza5 pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 32, con la excepción de que se sustituyó ácido 2-isopropil-4-metiltiazol-5-carboxílico por ácido 3-(2-tienil)propanoico. 1H RMN (CDCI3): 8 0,94 (s, 3 H) 1,00-2,60 (m, 25 H) 2,66 (m, 2 H) 2,83 (s, 3 H) 2,86 (s, 3 H) 3,20 (m, 2 H) 3,53 (m, 1 H) 4,40 (m, 1 H)
10 5,34 (m, 1 H) 6,83 (d, J = 3,39 Hz, 1 H) 6,92 (m, 1 H) 7,12 (d, J = 5,42 Hz, 1 H); MS: (M+H)+ = 481.
Ejemplo 45
15 3-Furan-2-il-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[16,a-a]fenantren-9-il-propionamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 32, con la excepción de que se sustituyó ácido 2-isopropil-4-metiltiazol-5-carboxílico por ácido (2-furil)propanoico. 1H RMN (CDCI3): 8 0,95 20 (s, 3 H) 1,00-2,55 (m, 25 H) 2,64 (m, 2 H) 2,83 (s, 3 H) 2,86 (s, 3 H) 3,00 (m, 2 H) 3,54 (m, 1 H) 4,40 (m, 1 H) 5,35 (m, 1 H) 6,03 (t, J = 2,88 Hz, 1 H) 6,28 (dd, J = 3,22, 1,86 Hz, 1 H) 7,30 (s, 1 H); MS: (M+H)+ = 465.
Ejemplo 46
2-(3-Cloro-fenil)-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a, 11 b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 32, con la excepción 30 de que sustituyó ácido 2-isopropil-4-metiltiazol-5-carboxílico por ácido 3-clorofenilacetic. MS: (M+H)+ = 495/497.
Ejemplo 47
2-(4-Cloro-fenil)-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza5 pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 32, con la excepción de que se sustituyó ácido 2-isopropil-4-metiltiazol-5-carboxílico por ácido 4-clorofenilacético. MS: (M+H)+ = 495/497.
10 Ejemplo 48
2-(2-Fluorofenil)-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 32, con la excepción de que se sustituyó ácido 2-isopropil-4-metiltiazol-5-carboxílico por ácido 2-fluorofenilacético. MS: (M+H)+ = 479.
Ejemplo 49 20
2-(4-Fluoro-fenil)-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
25 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 32, con la excepción de que se sustituyó ácido 4-fluorofenilacético por ácido 2-isopropil-4-metiltiazol-5-carboxílico. MS: (M+H)+ = 479.
Ejemplo 50
N-Metil-2-o-tolil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza5 pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 32, con la excepción de que se sustituyó ácido 2-isopropil-4-metil-tiazol-5-carboxílico por ácido o-tolilacético. MS: (M+H)+ = 475.
10 Ejemplo 51
Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido etanosulfónico
15 Una mezcla del compuesto 7B (15 mg, 0,044 mmol), cloruro de etanosulfonilo (5 !l, 1,5 equiv.), trietilamina (15 !l, 3,0 equiv.) y diclorometano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución transparente se cargó directamente en una columna de gel de sílice y se eluyó con hidróxido de amonio al 0,5% y metanol al 5% en diclorometano para dar el producto deseado (12,5 mg, rendimiento del 82%)
20 1H RMN (CDCI3): 8 5,35 (m, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 2,95 (c, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,80 (d, 3H), 1,35 (t, 3H), 0,90 (s, 3H), 2,60-1,00 (m, 20H). MS (DCI): (M+H)+ = 435, (M+NH4)+ = 452
25 Ejemplo 52
N-Metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-bencenosulfonamida
30 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 51, con la excepción de que se sustituyó cloruro de etanosulfonilo por cloruro de bencenosulfonilo.1H NM R (CDCI3): 8 0,85 (s, 3 H) 0,95 (m, 1 H) 1,03 (d, 3 H) 1,10-1,45 (m, 9 H) 1,50-1,90 (m, 9 H) 2,03 (m, 1 H) 2,18 (s, 3 H) 2,34 (m, 2 H) 2,78 (s, 3 H) 2,95 (m, 1 H) 3,76 (m, 1 H) 5,22 (m, 1 H) 7,48 (m, 2 H) 7,57 (m, 1 H) 7,81 (m, 2 H); MS: (M+H)+ = 483, (M+NH4)+ =
35 500.
Ejemplo 53
4-Ciano-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza5 pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 51, con la excepción de que se sustituyó cloruro de etanosulfonilo por cloruro de 4-cianobencenosulfonilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,88 (s, 3 H) 1,00-2,40 (m, 28 H)2,81 (s, 3 H) 2,99 (m, 1 H) 3,75 (m, 1 H) 5,25 (m, 1 H) 7,80 (m, 2 H) 7,93 (m, 2 H); MS: (M+H)+
10 = 508.
Ejemplo 54
15 Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amidadel ácido tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 51, con la excepción de que se sustituyó cloruro de etanosulfonilo por cloruro de tiofeno-2-sulfonilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,88 (s, 3 H) 1,0020 2,40 (m, 29 H) 2,82 (s, 3 H) 3,77 (m, 1 H) 5,24 (m, 1 H) 7,09 (m, 1 H) 7,55 (m, 2 H); MS: (M+H)+ = 489.
Ejemplo 55
25 4-Fluoro-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 51, con la excepción de que se sustituyó cloruro de etanosulfonilo por cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,88 (s, 3 30 H) 1,00-2,40 (m, 28 H) 2,80 (s, 3 H) 2,99 (m, 1 H) 3,73 (m, 1 H) 5,23 (m, 1 H) 7,50 (m, 2 H) 7,61 (m, 2 H); MS: (M+H)+ = 501.
Ejemplo 56
1,1-Dimetil-3-metil-3-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza5 pentaleno[1,6a-al[fenantren-9-il)-sulfamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 51, con la excepción de que se sustituyó cloruro de etanosulfonilo por cloruro de dimetilsulfamoílo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,93 (s, 3 H) 1,002,50 (m, 25 H) 2,77 (m, 12 H) 2,98 (m, 1 H) 3,56 (m, 1 H) 5,38 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 450.
10 Ejemplo 57
Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a15 a]fenantren-9-il)-amida del ácido pirrolidin-1-carboxílico
Una mezcla del compuesto 7B (10,7 mg, 0,031 mmol), cloruro de 1-pirrolidinacarbonilo (13 !l, 3,0 equiv.), trietilamina (26 !l, 6,0 equiv.) y diclorometano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución transparente se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con hidróxido de amonio al 0,5% y
20 metanol al 5% metanol en diclorometano para dar el producto deseado (12 mg, rendimiento del 87%).
1H RMN (CDCI3): 8 5,30 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,30(m, 4H), 2,70 (s, 3H), 0,90 (s, 3H), 2,85-1,00 (m, 32H). MS: (M+H)+ = 440
25 Ejemplo 58
1,1-Diisopropil-3-metil-3-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentalenofl,6a-a]fenantren-9-il)-urea
30 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 57, con la excepción de que se sustituyó cloruro de 1-pirrolidinacarbonilo por cloruro de diisopropilcarbamilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,91 (s, 3 H) 0,98 (m, 2 H) 1,26 (d, 12 H) 1,30-2,60 (m, 22 H) 2,64 (s, 3 H) 2,80 (d, J = 4,75 Hz, 3 H) 3,37 (m, 2 H) 3,55 (m, 2 H) 3,72 (m, 1 H) 5,33 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 470.
Ejemplo 59
Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a5 a]fenantren-9-il)-amida del ácido morfolin-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 57, con la excepción de que se sustituyó cloruro de 1-pirrolidinacarbonilo por cloruro de 4-morfolinacarbonilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,95 (s, 3 H) 1,00-2, 50 (m, 28 H) 2,77 (s, 3 H) 2,97 (m, 1 H) 3,20 (m, 4 H) 3,55 (m, 1 H) 3,69 (m, 4 H) 5,36 (m, 1 H); MS:
10 (M+H)+ = 456.
Ejemplo 60
15 1,1,3-Trimetil-3-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-urea
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 57, con la excepción de que se sustituyó cloruro de 1-pirrolidinacarbonilo por cloruro de dimetilcarbamilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,95 (s, 3 H) 20 1,00-2,50 (m, 28 H) 2,72 (s, 3 H) 2,78 (s, 6 H) 2,98 (m, 1 H) 3,47 (m, 1 H) 5,35 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 414.
Ejemplo 61
25 Éster terc-butílico del ácido metil-{2-metil-1-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-propil}-carbámico
Una mezcla del compuesto 7B (240 mg, 0,702 mmol), Boc-N-metil-D-valina (176 mg, 0,762 mmol), clorhidrato de 1[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (208 mg, 1,085 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol (146 mg, 1,085 mmol),
30 diclorometano (5 ml) y THF (2,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano y se purificó sobre una columna de gel de sílice, que se eluyó con hidróxido de amonio al 0,5% y metanol al 5% en diclorometano para dar el producto deseado (282 mg, rendimiento del 72%).
35 1H RMN (CDCI3): 8 0,89 (m, 12 H) 1,00-1,40 (m, 11 H) 1,46 (m, 9 H) 1,50-2,60 (m, 12 H) 2,74 (d, 3 H) 2,85 (d, 3 H) 2,94 (d, 3 H) 3,91 (m, 1 H) 4,34 (m, 1 H) 4,65 (m, 1 H) 5,38 (m, 1 H). MS: (M+H)+ = 556.
Ejemplo 62
3,N-Dimetil-2-metilamino-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza5 pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida
El Compuesto 61 (250 mg, 0,45 mmol) se agitó con una mezcla de ácido trifluoroacético y diclorometano (5 ml/5 ml) durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se trituró con diclorometano 3 x. Después, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se agitó con polvo de bicarbonato sódico durante 5 min y se filtró. El filtrado
10 se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice, que se eluyó con hidróxido de amonio al 0,5% y metanol al 5% en diclorometano para dar el producto deseado (202 mg, rendimiento del 98%).
1H RMN (CDCI3): 8 0,95 (m, 12 H) 1,00-2,20 (m, 19 H) 2,25 (s, 3 H) 2,29 (s, 3H) 2,40-2,80 (m, 3 H) 2,91 (d, 3 H) 3,05 (m, 3 H) 3,65 (m, 1 H) 4,48 (m, 1 H) 5,38 (m, 1 H). 15 MS: (M+H)+ = 456.
Ejemplo 63
20 2-(Acetil-metil-amino)-3,N-dimetil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida
El Compuesto 62 (11 mg, 0,024 mmol) se disolvió en 1 ml de diclorometano. Después, se añadió trietilamina (20 !l, 6 equiv.), seguido de cloruro de acetilo (5,2 !l, 3 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una
25 noche. La mezcla en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice que se eluyó con hidróxido de amonio al 0,3% y metanol al 3% en diclorometano para dar el producto deseado (6 mg, rendimiento del 50%). MS: (M+H)+ = 498.
Ejemplo 64 30
2-Amino-N-metil-3-fenil-N-(2,3,3a,11a-tetrametil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2
aza-pentatenon[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida
35 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 61, con la excepción de que se sustituyó Boc-N-Metil-D-Valina por Boc-D-fenilalanina y se retiró el grupo BOC como se ha descrito en el Ejemplo 62. MS: (M+H)+ = 490.
2-Amino-N-metil-3-tiazol-4-il-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2
aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 61, con la excepción de que se sustituyó Boc-N-metil-D-valina por Boc-D-4-tiazolilalanina y se retiró el grupo BOC como se ha descrito en el Ejemplo 62. MS: (M+H)+ = 497.
Ejemplo 66 10
2-Amino-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza
pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida
15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 61, con la excepción de que se sustituyó Boc-N-metil-D-valina por Boc-D-alanina y se retiró el grupo BOC como se ha descrito en el Ejemplo 62. MS: (M+H)+ = 414.
Ejemplo 67 20
2-Amino-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pen
taleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida
25 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 61, con la excepción de que se sustituyó Boc-N-metil-D-valina por Boc-D-etilglicina y se retiró el grupo BOC como se ha descrito en el Ejemplo 62. MS: (M+H)+ = 428.
Ejemplo 68
2-Amino-3-ciano-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza5 pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 61, con la excepción de que se sustituyó Boc-N-metil-D-valina por Boc-p-ciano-D-alanina y se retiró el grupo BOC como se ha descrito en el Ejemplo 62. MS: (M+H)+ = 439.
10 Ejemplo 69
2-Amino-N-metil-3-tiofen-2-il-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-215 aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 61, con la excepción de que se sustituyó Boc-N-metil-D-valina por Boc-1-(2-tienil)-D-alanina y se retiró el grupo BOC como se ha descrito en el Ejemplo 62. MS: (M+H)+ = 496.
Ejemplo 70
4-Metil-2-metilamino-pentanoicoacidmetil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-amida
25 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 61, con la excepción de que se sustituyó Boc-N-metil-D-valina por Boc-N-metil-D-leucina y se retiró el grupo BOC como se ha descrito en el Ejemplo 62. 1H RMN (CDCI3): 8 0,95 (m, 6 H) 1,00-2,90 (m, 38 H) 2,96 (s, 3 H) 3,37 (m, 1 H) 3,90 (m, 1 H) 4,25 (m, 1 H) 5,39 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 470.
Ejemplo 71
Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a5 a]fenantren-9-il)-amida de ácido 2-amino-3-metil-pentanoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 61, con la excepción de que se sustituyó Boc-N-metil-D-valina por Boc-D-isoleucina y se retiró el grupo BOC como se ha descrito en el Ejemplo 62. 1H RMN (CDCI3): 8 0,80-2,85 (m, 38 H) 2,86 (s, 3 H) 2,91 (s, 3 H) 2,99 (m, 1 H) 3,46 (m, 1 H) 3,58 (m, 1
10 H) 4,42 (m, 1 H) 5,37 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 456.
Ejemplo 72
15 2-Amino-3,N-dimetil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 61, con la excepción de que se sustituyó Boc-N-metil-D-valina por Boc-D-valina y se retiró el grupo BOC como se ha descrito en el 20 Ejemplo 62. MS: (M+H)+ = 442.
Ejemplo 73
25 Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-amino-3-metil-pentanoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 61, con la excepción de que se sustituyó Boc-N-metil-D-valina por Boc-L-isoleucina y se retiró el grupo BOC como se ha descrito en el 30 Ejemplo 62. MS: (M+H)+ = 456.
Ejemplo 74
Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentateno[1,6a5 a]fenantren-9-il)-amida de ácido 2-amino-4-metil-pentanoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 61, con la excepción de que se sustituyó Boc-N-metil-D-valina por Boc-L-leucina y se retiró el grupo BOC como se ha descrito en el Ejemplo 62. MS: (M+H)+ = 456.
10 Ejemplo 75
2-acetilamino-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza15 pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 61, con la excepción de que se sustituyó Boc-N-metil-D-valina por Boc-D-2-etil-glicina, y se trató adicionalmente de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplo 62 y 63. MS: (M+H)+ = 470.
20 Ejemplo 76
Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexa-decahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a25 a]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-acetilamino-3-metil-pentanoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 61, con la excepción
de que se sustituyó Boc-N-metil-D-valina por Boc-D-isoleucina y se trató adicionalmente de acuerdo con los
procedimientos descritos en los Ejemplo 62 y 63. MS: (M+H)+ = 470. 1H RMN (CDCI3): 8 0,85-2,85 (m, 32 H) 2,00 (d, 30 3 H) 2,38 (m, 6 H) 2,86 (s, 3 H) 3,00 (s, 3 H) 4,35 (m, 1 H) 4,83 (m, 1 H) 5,36 (m, 1 H) 6,17 (m, 1 H); MS: (M+H)+ =
498.
Ejemplo 77
2-acetilamino-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza5 pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida
Una mezcla del compuesto 7B (15 mg, 0,044 mmol), N-acetil-D-alanina (7 mg, 0,053 mmol), clorhidrato de 1-[3(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (13 mg, 0,068 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (9 mg, 0,068 mmol), diclorometano (1 ml) y THF (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó a
10 presión reducida, el residuo se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano y se purificó sobre una columna de gel de sílice que se eluyó con hidróxido de amonio 0,3% y metanol al 3% en diclorometano para dar el producto deseado (13 mg, rendimiento del 65%).
1H RMN (CDCI3): 8 0,90-1,95(m, 27 H) 2,00 (s, 3 H) 2,05-2,75 (m, 6 H) 2,87 (s, 3 H) 2,93 (s, 3 H) 4,32 (m, 1 H) 4,83 15 (m, 1 H) 5,37 (m, 1 H). MS: (M+H)+ = 456.
Ejemplo 78
20 2-acetilamino-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,1a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 77, con la excepción de que se sustituyó N-acetil-D-alanina por N-acetil-L-alanina. 1H RMN (CDCI3): 8 0,95 (m, 3 H) 1,00-2,80 (m, 28H) 25 2,00 (s, 3 H) 2,87 (s, 3 H) 2,93 (s, 3 H) 3,62 (m, 1 H) 4,32 (m, 1 H) 4,85 (m, 1 H) 5,37 (m, 1 H) 6,68 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 456.
Ejemplo 79
30 2-acetilamino-N-metil-3-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 77, con la excepción
35 de que se sustituyó N-acetil-D-alanina por N-acetil-D-fenilalanina. 1H RMN (CDCI3): 8 0,89 (m, 3 H) 1,04 (d, 3 H) 1,05-1,50 (m, 7 H) 1,50-1,90 (m, 9 H) 1,97 (s, 3 H) 2,07 (m, 2 H) 2,20 (s, 3 H) 2,34 (m, 2 H) 2,49 (s, 3 H) 2,78 (d, 2 H) 2,98 (m, 2 H) 3,39 (m, 1 H) 4,27 (m, 1 H) 5,15 (m, 1 H) 5,37 (m, 1 H) 6,41 (m, 1 H) 7,22 (m, 5 H). MS: (M+H)+ = 532.
Ejemplo 80
Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexa-decahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a5 a]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-acetilamino-4-metil-pentanoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 77, con la excepción de que se sustituyó N-acetil-D-alanina por N-acetil-L-leucina. 1H RMN (CDCI3): 8 6,30 (m, 1 H), 5,40 (m, 1 H), 5,00 (m, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 2,95 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,60-0,80 (m, 40H); MS: (M+H)+ = 498.
10 Ejemplo 81
2-acetilamino-3,N-dimetil-N-(2,3,11 a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza15 pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 77, con la excepción de que se sustituyó N-acetil-D-alanina por N-acetil-D-valina. MS: (M+H)+ = 484.
20 Ejemplo 82
2-Acetilamino-3,N-dimetil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 77, con la excepción de que se sustituyó N-acetil-D-alanina por N-acetil-L-valina. MS: (M+H)+ = 484.
Ejemplo 83
2-Acetilamino-N-metil-3-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 77, con la excepción de que se sustituyó N-acetil-D-alanina por N-acetil-L-fenilalanina. 1H RMN (CDCI3): 8 0,88 (m, 3 H) 0,95-2,50 (m, 26 H) 1,98 (s, 3 H) 2,48 (s, 3 H) 2,78 (s, 3 H) 2,97 (m, 2 H) 4,27 (m, 1 H) 5,15 (m, 1 H) 5,30 (m, 1 H) 6,39 (m, 1 H) 7,20 (m, 5 H); MS: (M+H)+ = 532.
10 Ejemplo 84
2-Acetilamino-N-metil-3-tiofen-2-il-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H15 2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 77, con la excepción
de que se sustituyó N-acetil-D-alanina por (S)-N-acetil-2-(tien-2-il)-alanina. 1H RMN (CDCI3): 8 0,93 (m, 3 H) 1,04 (d,
3 H) 1,05-1,50 (m, 7 H) 1,50-1,90 (m, 9 H) 1,97 (s, 3 H) 2,07 (m, 2 H) 2,20 (s, 3 H) 2,34 (m, 2 H) 2,49 (s, 3 H) 2,78 (d, 20 2 H) 2,98 (m, 2 H) 3,39 (m, 1 H) 4,27 (m, 1 H) 5,15 (m, 1 H) 5,37 (m, 1 H) 6,41 (m, 1 H) 7,22 (m, 5 H); MS: (M+H)+ =
538.
Ejemplo 85
25 2-Acetilamino-4-metil-pentanoicoacidmetil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-amida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 77, con la excepción 30 de que se sustituyó N-acetil-D-alanina por N-acetil-D-leucina. 1H RMN (CDCI3): 8 0,88-2,60 (m, 37 H) 2,03 (s, 3 H) 2,86 (s, 3 H) 2,95 (s, 3 H) 3,62 (m, 1 H) 4,30 (m, 1 H) 4,98 (m, 1 H) 5,40 (m, 1 H) 6,30 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 498.
Ejemplo 86
4-[Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a5 a]fenantren-9-il)-aminol-benzonitrilo
El Compuesto 7B (20 mg, 0,058 mmol), 4-bromobenzonitrilo (16 mg, 0,088 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (2,1 mg, 0,0023 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil(BINAP) racémico (2,2 mg, 0,0035 mmol), carbonato de cesio (29 mg, 0,088 mmol) y tolueno (1 ml) se mezclaron y se calentaron a 100 ºC
10 durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió, se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano 3 x. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto, que después se purificó en columna sobre gel de sílice sobre que se eluyó con hidróxido de amonio al 0,3% y metanol al 3% en diclorometano para dar el producto deseado (12 mg, rendimiento del 46%).
15 1H RMN (CDCI3): 8 0,85-2,80(m, 32 H) 2,88 (s, 3 H) 3,63 (m, 1 H) 5,39 (m, 1 H) 6,69 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) 7,44 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) MS: (M+H)+ = 444
Ejemplo 87 20
3-[Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-aminol-benzonitrilo
25 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 86, con la excepción de que se sustituyó 4-bromobenzonitrilo por 3-bromobenzonitrilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,99 (s, 3H) 1,05-2,50 (m, 28H) 2,83 (s, 3H) 3,00 (m, 1 H) 3,55(m, 1 H) 5,38 (m, 1 H) 6,92 (m, 2H) 7,25 (m, 2H) MS: (M+H)+ = 444
30 Ejemplo 88
Metil-tiazol-2-il-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 86, con la excepción de que se sustituyó 4-bromobenzonitrilo por 2-bromotiazol. 1H RMN (CDCI3): 8 0,99 (s, 3H) 1,03-2,55 (m, 29H) 3,00 (s, 3H) 3,85 (m, 1 H) 5,40 (m, 1 H) 6,46 (d, J = 3,39 Hz, 1 H) 7,17 (d, J = 3,39 Hz, 1 H); MS: (M+H)+ = 426.
Ejemplo 89
1-{3-[Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a5 a]fenantren-9-il)-amino1-fenil}-etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 86, con la excepción de que se sustituyó 4-bromobenzonitrilo por 2-bromoacetofenona. 1H RMN (CDCI3): 8 0,97 (s, 3H) 1,04-2,60 (m, 28 H) 2,83 (s, 3H) 2,87 (s, 3H) 2,00 (m, 1H) 3,15 (m, 1 H) 5,40 (m, 1 H) 7,30 (m, 3H) 8,13 (s, 1 H); MS: (M+H)+ = 461.
10 Ejemplo 90
1-{4-[Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a15 a]fenantren-9-il)-amino1-fenil}-etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 86, con la excepción de que se sustituyó 4-bromobenzonitrilo por 4-bromoacetofenona. MS: (M+H)+ = 461.
20 Ejemplo 91
1–[Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-carbamoil1-2-feniletil éster del ácido acético
25 Se suspendió ácido L-3-fenil·láctico (0,2 g, 1,2 mmol) en 3 ml de diclorometano. Se añadió piridina (0,234 ml, 2,89 mmol) y la suspensión se volvió una solución transparente. Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,103 ml, 1,4 mmol) a temperatura ambiente, la solución transparente se volvió turbia. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después se inactivó con ácido cítrico acuoso al 10% y se extrajo con diclorometano 3 x. Las capas
30 orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el filtrado se concentró para dar el ácido L-2acetoxi-3-fenilpropiónico en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Una mezcla del compuesto 7B (40 mg, 0,117 mmol), ácido L-2-acetoxi-3-fenil-propiónico (37 mg, 0,175 mmol), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (45 mg, 0,235 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (32 mg, 0,235 35 mmol) y diclorometano (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó a
presión reducida, el residuo se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano y se purificó sobre una columna de gel de sílice, que se eluyó con hidróxido de amonio al 0,3% y metanol al 3% en diclorometano para dar el producto deseado (50 mg, rendimiento del 81%).
5 1H RMN (CDCI3): 8 0,89 (d, 3 H) 0,95-1,90 (m, 18 H) 2,08 (s, 3 H) 2,18 (m, 3 H) 2,38 (m, 2 H) 2,64 (s, 3 H) 2,79 (s, 3 H) 2,97 (m, 1 H) 3,10 (m, 2 H) 3,37 (m, 1 H) 4,32 (m, 1 H) 5,35 (m, 2 H) 5,52 (m, 1 H) 7,27 (m, 5 H) MS: (M+H)+ = 533
Ejemplo 92 10
2-Hidroxi-N-metil-3-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza
pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida
15 Se añadió carbonato potásico (51 mg, 0,37 mmol) en 0,5 ml de agua al Compuesto 91 (36 mg, 0,073 mmol) en 1 ml de metanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después se inactivó con 1 ml de agua y se extrajo con diclorometano para dar el producto en bruto que se purificó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con hidróxido de amonio al 0,3% y metanol al 3% en diclorometano para dar el producto deseado (25 mg, rendimiento del 76%).
20 1H RMN (CDCI3): 8 0,93 (s, 3 H) 1,00-2,60 (m, 25 H) 2,66 (s, 3 H) 2,89 (m, 4 H) 3,36 (m, 1 H) 3,76 (m, 1 H) 4,32 (m, 1 H) 4,57 (m, 2 H) 5,38 (m, 1 H) 7,25 (m, 5 H) MS: (M+H)+ = 491
Ejemplo 93
1-[Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,1a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pen-taleno[1,6a
a]fenantren-9-il)-carbamoil]-2-feniletil éster del ácido acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 91, con la excepción
30 de que se sustituyó ácido L-3-fenil·lactic por D-3-fenil·láctico. 1H RMN (CDCI3): 8 0,90 (d, J = 5,09 Hz, 3 H) 1,00-2,40 (m, 25 H) 2,64 (s, 3 H) 2,80 (s, 3 H) 3,10 (m, 4 H) 3,56 (m, 1 H) 4,32 (m, 1 H) 5,19 (m, 1 H) 5,36 (m, 1 H) 5,46 (m, 1 H) 7,26 (m, 5 H) MS: (M+H)+ = 533
Ejemplo 94 35
2-Hidroxi-N-metil-3-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a, 11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza
pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 92, con la excepción de que se sustituyó el Compuesto 91 por el Compuesto 93. 1H RMN (CDCI3): 8 0,95 (d, J = 4,75 Hz, 3 H) 1,03 (m, 3 H) 1,14-2,50 (m, 22H) 2,66 (s, 3 H) 2,92 (m, 5 H) 3,41 (m, 1 H) 3,79 (dd, J = 8,14, 2,71 Hz, 1 H) 4,31 (m, 1 H) 4,54 (m, 1 H) 5,37 (m, 1 H) 7,26 (m, 5 H) MS: (M+H)+ = 491
Ejemplo 95
10 3-Metil-1-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-butil éster del ácido acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 91, con la excepción 15 de que se sustituyó ácido L-3-fenil·lactico por ácido 2-hidroxiisocaproico. MS: (M+H)+ = 499
Ejemplo 96
20 2-Hidroxi-4-metil-pentanoicoacidmetil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-amida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 92, con la excepción de que se sustituyó el Compuesto 91 por el Compuesto 95. MS: (M+H)+ = 457 25 Ejemplo 97
2-Metil-1-pmetil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza30 pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-propil éster del ácido
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 91, con la excepción de que se sustituyó ácido L-3-fenil·lactic por ácido 2-hidroxi-3-metilbutírico. 1H RMN (CDCI3): 8 0,95-2,75 (m, 34 H) 2,12 (s, 3 H) 2,86 (s, 3 H) 3,00 (s, 3 H) 3,71 (m, 1H) 4,39 (m, 1 H) 4,97 (m, 1H) 5,08 (m, 1 H) 5,36 (m, 1 H) MS:
35 (M+H)+ = 485
Ejemplo 98
2-Hidroxi-3,N-dimetil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 92, con la excepción de que se sustituyó el Compuesto 91 por el Compuesto 97. MS: (M+H)+ = 443
Ejemplo 99 10
1-Metil-1-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-propil éster del ácido acético
15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 91, con la excepción de que se sustituyó por L-3-fenil·lactico por ácido 2-hidroxi-2-metilbutírico. MS: (M+H)+ = 485
Ejemplo 100
20 2-Hidroxi-2,N-dimetil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b.12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 92, con la excepción 25 de que sustituyó el Compuesto 91 por el Compuesto 99. 1H RMN (CDCI3): 8 0,96 (m, 3 H) 1,05-2,60 (m, 33 H) 2,84 (s, 3 H) 2,87 (s, 3 H) 2,98 (m, 1 H) 3,50 (m, 1 H) 4,42 (m, 1 H) 5,37 (m, 1 H) MS: (M+H)+ = 443
Ejemplo 101
1-[Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13ahexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a
a]fenantren-9-il)-carbamoil]-ciclopropil éster del ácido acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 91, con la excepción de que se sustituyó ácido L-3-fenil·lactico por ácido 1-hidroxi-1-ciclopropanocarboxílico. MS: (M+H)+ = 469 Ejemplo 102
Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,0,11,11a,11b,12,13-hexa-decahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a10 a]fenantren-9-il)amida del ácido 1-hidroxi-ciclopropanocarboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 92, con la excepción de que se sustituyó el Compuesto 91 por el Compuesto 101. 1H RMN (CDCI3): 8 0,78-2,60 (m, 31 H) 2,87 (s, 3 H) 2,91 (s, 3 H) 3,01 (m, 1 H) 3,72 (m, 1 H) 4,21 (m, 1 H) 4,35 (m, 1 H) 5,38 (m, 1 H)
15 MS: (M+H)+ = 427
Ejemplo 103
20 1-[Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pen-taleno[1,6aa]fenantren-9-il)-carbamoil]-pentil éster del ácido acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 91, con la excepción
de que se sustituyó ácido L-3-fenil·lactico por ácido 2-hidroxicaproico. 1H RMN (CDCI3): 8 0,91-2,60 (m, 37 H) 2,12 25 (s, 3 H) 2,86 (s, 3 H) 2,95 (s,3 H) 3,58 (m, 1 H) 4,35 (m, 1 H) 5,24 (m, 1 H) 5,36 (m, 1 H)
MS: (M+H)+ = 499
Ejemplo 104
30 Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-hidroxi-hexanoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 92, con la excepción
35 de que se sustituyó el Compuesto 91 por el Compuesto 103. 1H RMN (CDCI3): 8 0,88-2,60 (m, 37 H) 2,85 (s, 3 H) 2,90 (s, 3 H) 2,99 (m, 1 H) 3,35 (m, 1 H) 3,83 (m, 1 H) 4,33 (m, 1 H) 5,38 (m, 1 H) MS: (M+H)+ = 457
Ejemplo 105
[Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pen-taleno[1,6a5 a]fenantren-9-il)-carbamoil]-fenil-metil éster del ácido acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 91, con la excepción de que se sustituyó ácido L-3-fenil·lactico por ácido DL-mandélico. MS: (M+H)+ = 519
10 Ejemplo 106
2-Hidroxi-N-metil-2-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentalenon[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 92, con la excepción de que se sustituyó el Compuesto 91 por el Compuesto 105. MS: (M+H)+ = 477
Ejemplo 107 20
2,2,2-Trifluoro-1-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza
pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-etil éster del ácido acético
25 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 91, con la excepción de que se sustituyó ácido L-3-fenil·lactico por ácido 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanoico. MS: (M+H)+ = 511. (M+NH4)+=528
Ejemplo 108
3,3,3-Trifluoro-2-hidroxi-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-25 aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 92, con la excepción de que se sustituyó el Compuesto 91 por el Compuesto 107.1H RMN (CDCI3): 8 0,97 (s, 3 H) 1,05-2,60 (m, 26H) 2,95 (s, 3 H) 2,99 (s, 3 H) 3,42 (m, 1 H) 4,43 (m, 1 H) 4,76 (m, 1 H) 5,40 (m, 1 H)
10 MS: (M+H)+ = 469, (M+NH4)+ = 486
Ejemplo 109
15 (4-Fluoro-fenil)-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-metil éster del ácido acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 91, con la excepción de que se sustituyó ácido 4-fluoromandelico por ácido L-3-fenil·lactico. 1H RMN (CDCI3): 8 0,92 (m, 3 H) 1,00-2,60
20 (m, 23 H) 2,16 (s, 3 H) 2,79 (s, 3 H) 2,85 (s, 3 H) 3,00 (m, 1 H) 3,52 (m, 1 H) 4,32 (m, 1 H) 4,90 (m, 1 H) 5,38 (m, 1 H) 6,18 (m, 1 H) 7,08 (m, 2 H) 7,43 (m, 2 H) MS: (M+H)+ = 537
Ejemplo 110 25
2-(4-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
30 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 92, con la excepción de que se sustituyó el Compuesto 91 por el Compuesto 109. 1H RMN (CDCI3): 8 0,86 (s, 3 H) 1,00-2,50 (m, 25 H) 2,62 (s, 3 H) 2,91 (s, 3 H) 3,30 (m, 1 H) 4,82 (m, 1 H) 4,97 (m, 1 H) 5,15 (m, 1 H) 5,38 (m, 1 H) 7,04 (m, 2 H) 7,28 (m, 2 H) MS: (M+H)+ = 495
Ejemplo 111
(4-Metoxi-fenil)-[metil-(2,3,11 a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11, 11 a, 11 b, 12,13-hexadecahidro-1H-2-aza5 pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil1-metil éster del ácido acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 91, con la excepción de que se sustituyó ácido L-3-fenil·lactico por ácido 4-metoximandelico. 1H RMN (CDCI3): 8 0,89 (d, J = 9,83 Hz, 3 H) 1,00-2,60 (m, 24 H) 2,15 (s, 3 H) 2,76 (s, 3H) 2,85 (s, 3 H) 2,96 (m, 1 H) 3,55 (m, 1 H) 3,82 (s, 3H) 4,39 (m, 1 H) 5,40
10 (m, 1 H) 6,14 (m, 1 H) 6,90 (m, 2 H) 7,36 (m, 2 H) MS: (M+H)+ = 549
Ejemplo 112
2-Hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexa-decahidro1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 92, con la excepción
20 de que se sustituyó el Compuesto 91 por el Compuesto 111. 1H RMN (CDCI3): 8 0,85 (s, 3 H) 0,92 (s, 3 H) 1,04-2,60 (m, 21 H) 2,62 (s, 3 H) 2,90 (s, 3 H) 2,97 (m, 1 H) 3,42 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 4,77 (m, 1 H) 4,92 (m, 1 H) 5,13 (m, 1 H) 5,38 (m, 1 H) 6,88 (m, 2 H) 7,23 (m, 2 H) MS: (M+H)+ = 507
25 Ejemplo 113
(3,4-Difluoro-fenilHmetil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza30 entaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-metil éster del ácido acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 91, con la excepción
de que se sustituyó ácido L-3-fenil·lactico por ácido 3,3-difluoromandelico. 1H RMN (CDCI3): 8 0,91 (d, J = 6,10 Hz, 3 H) 1,00-2,60 (m, 28 H) 2,16 (s, 3 H) 2,85 (m, 3 H) 2,98 (m, 1 H) 4,34 (m, 1 H) 5,38 (m, 1 H) 6,14 (m, 1 H) 7,18 (m, 2 H) 7,34 (m, 1 H) MS: (M+H)+ = 555
Ejemplo 114
2-(3,4-Difluoro-fenil)-2-hidroxi-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexa10 decahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 92, con la excepción de que se sustituyó el Compuesto 91 por el Compuesto 113. 1H RMN (CDCI3): 8 0,87 (s, 3 H) 0,93 (s, 3 H) 1,05-2,55 (m, 20 H) 2,65 (s, 3 H) 2,91 (s, 3 H) 2,98 (m, 1 H) 3,33 (m, 1 H) 4,38 (m, 1 H) 4,82 (m, 1 H) 4,98 (m, 1 H) 5,13 (m, 1
15 H) 5,39 (m, 1 H) 7,14 (m, 3 H) MS: (M+H)+=513
Ejemplo 115
20 [Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pen-taleno[1,6aa]fenantren-9-il)-carbamoil]-fenilmetil éster del ácido acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 91, con la excepción de que se sustituyó ácido L-3-fenil·lactico por ácido (S)-(+)-mandélico. 1H RMN (CDCI3): 8 0,88-2,50 (m, 29 H) 2,78 25 (s, 3 H) 2,85 (s,3 H) 2,95 (t, J = 9,05 Hz, 2 H) 3,56 (m, 1 H) 4,37 (m, 1 H) 5,38 (m, 1 H) 6,20 (m, 1 H) 7,41 (m, 5 H) MS: (M+H)+=519
Ejemplo 116
30 2-Hidroxi-N-metil-2-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 92, con la excepción 35 de que se sustituyó el Compuesto 91 por el Compuesto 115. 1H RMN (CDCI3): 8 0,85 (s, 3 H) 1,03 (d, J = QAA Hz, 3 H) 1,05-2,50 (m, 19 H) 2,62 (s, 3 H) 2,90 (s, 3 H) 2,95 (m, 2 H) 3,42 (m, 1 H) 4,41 (m, 1 H) 4,75 (m, 1 H) 4,96 (m, 1
H) 5,18 (m, 1 H) 5,40 (m, 1 H) 7,32 (m, 5 H) MS: (M+H)+ = 477
Ejemplo 117
[Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pen-taleno[1,6a
a]fenantren-9-il)-carbamoil]-fenilmetil éster del ácido
10 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 91, con la excepción de que se sustituyó ácido L-3-fenil·lactico por ácido (R)-(-)-mandélico. 1H RMN (CDCI3): 8 0,88 (d, J = 11,19 Hz, 3 H) 1,00-2,60 (m, 24H) 2,17 (s, 3 H) 2,78 (s, 3 H) 2,85 (s, 3 H) 3,26 (m, 1 H) 3,62 (m, 1 H) 4,37 (m, 1 H)5,37(m, 1 H)6,16 (d, J = 4,07 Hz, 1 H)7,41 (m,5H) MS: (M+H)+ = 519
15 Ejemplo 118
2-Hidroxi-N-metil-2-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
20 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 92, con la excepción de que se sustituyó el Compuesto 91 por el Compuesto 117. 1H RMN (CDCI3): 8 0,85 (s, 3 H) 1,03 (d, J = 6,24 Hz, 3 H) 1,10-2,50 (m, 16H) 2,19 (s, 3 H) 2,62 (s, 3 H) 2,90 (s, 3 H) 2,95 (m, 2 H) 3,42 (m, 1 H) 4,41 (m, 1 H) 4,74 (m, 1 H) 4,98 (m,1 H) 5,19 (m, 1 H) 5,39 (m, 1 H) 7,32 (m, 5 H)
25 MS: (M+H)+=477
Ejemplo 119
30 3-Metil-1-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-carbamoil]-butil éster del ácido acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 91, con la excepción
de que se sustituyó ácido L-3-fenil·lactico por ácido (S)-(-)-2-hidroxiisocaproic. 1H RMN (CDCI3): 8 0,90-2,60 (m, 33 35 H) 2,11 (s, 3 H) 2,41 (m, 3 H) 2,85 (s,3 H) 2,93 (s, 3 H) 2,94 (m, 1 H) 3,53 (m, 1 H) 4,34 (m, 1 H) 5,33 (m, 2 H)
MS: (M+H)+ = 499
Ejemplo 120
Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a5 a]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-hidroxi-4-metil-pentanoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 92, con la excepción de que se sustituyó el Compuesto 91 por el Compuesto 119. 1H RMN (CDCI3): 8 0,92-2,60 (m, 38 H) 2,84 (s, 3 H) 2,90 (s, 3 H) 2,95 (m, 1 H) 3,75 (m, 1 H) 4,34 (m, 1 H) 5,38 (m, 1 H)
10 MS: (M+H)+ = 457
Ejemplo 121
15 3-Metil-1-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il-carbamoil]-butil éster del ácido acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 91, con la excepción
de que se sustituyó ácido L-3-fenil·lactico por ácido (R)-(+)-2-hidroxiisocaproico. 1H RMN (CDCI3): 8 0,92-2,65 (m, 33 20 H) 2,11 (s, 3 H) 2,42 (m, 3 H) 2,85 (s,3 H) 2,94 (s, 3 H) 3,02 (m, 1 H) 3,60 (m, 1 H) 4,34 (m, 1 H) 5,31 (m, 2 H)
MS: (M+H)+ = 499
Ejemplo 122
25 Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,1011,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-hidroxi-4-metil-pentanoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 92, con la excepción
30 de que se sustituyó el Compuesto 91 por el Compuesto 121. 1H RMN (CDCI3): 8 0,94-2,60 (m, 38 H) 2,84 (s, 3 H) 2,89 (s, 3 H) 2,95 (m, 1 H) 3,75 (m, 1 H) 4,34 (m, 1 H) 5,40 (m, 1 H) MS: (M+H)+ = 457
Ejemplo 123
2-Metoxi-N-metil-2-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza5 pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
Una mezcla del Compuesto 7B (30 mg, 0,088 mmol), ácido R-(-)-a-metoxifenilacético (22 mg, 0,132 mmol), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (34 mg, 0,177 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (24 mg, 0,177 mmol) y diclorometano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó a
10 presión reducida, el residuo se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano y se purificó sobre una columna de gel de sílice que se eluyó con hidróxido de amonio al 0,3% y metanol al 3% en diclorometano para dar el producto deseado (40 mg, rendimiento del 93%).
1H RMN (CDCI3): 8 0,86 (s, 3 H) 0,91 (s, 3 H) 1,06-2,50 (m, 20 H) 2,74 (s, 3 H) 2,84 (s, 3 H) 3,04 (m, 1 H) 3,45 (s, 3 15 H) 3,78 (m, 1 H) 4,41 (m, 1 H) 5,02 (d, J =13,22 Hz, 2 H) 5,37 (m, 1 H) 7,36 (m, 5 H) MS: (M+H)+ = 491
Ejemplo 124
2-Metoxi-N-metil-2-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza
pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 123, con la excepción
25 de que se sustituyó ácido R-(-)-a-metoxifenilacético por ácido 2-metoxifenilacético. 1H RMN (CDCI3): 50,86 (s, 3 H) 0,91 (s, 3H) 1,00-2,40 (m, 20 H) 2,74 (s, 3 H) 2,84 (s, 3H) 2,96 (m, 1 H) 3,74 (m, 3H) 3,78 (m, 1H) 4,40 (m, 1 H) 5,02 (d, J = 11,87 Hz, 2 H) 5,37 (m, 1 H) 7,36 (m, 5 H); MS: (M+H)+ = 491.
Ejemplo 125 30
2-Metoxi-N-metil-2-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il-acetamida
35 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 123, con la excepción de que se sustituyó ácido R-(-)-a-metoxifenilacético por ácido (S)-(+)-8-metoxifenilacético. 1H RMN (CDCI3): 8 0,86
(s, 3 H) 0,91 (s, 3 H) 1,06-2,50 (m, 20 H) 2,74 (s, 3 H) 2,84 (s, 3 H) 3,01 (m, 1 H) 3,46 (s, 3 H) 3,76 (m, 1 H) 4,39 (m, 1 H) 5,02 (d, J = 11,87 Hz, 2 H) 5,37 (m, 1 H) 7,36 (m, 5 H); MS: (M+H)+ = 491,
Ejemplo 126
Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a
a]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-metoxi-hexanoico
10 Se disolvió ácido 2-hidroxicaproico (152 mg, 1,15 mmol) en 3 ml de THF anhidro. Se añadió hidruro sódico (95%, 61 mg, 2,41 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. Se añadió yodometano (0,7 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivó con agua, se agitó durante 4 horas para hidrolizar el éster metílico y después se ajustó a pH 4 con ácido cítrico al 10%. La mezcla se extrajo con metanol al 5% en diclorometano, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el filtrado se concentró para dar el
15 ácido 2-metoxicaproico en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Una mezcla del Compuesto 7B (30 mg, 0,088 mmol), ácido 2-metoxicaproico (20 mg, 0,137 mmol), clorhidrato de 1[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (34 mg, 0,177 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (24 mg, 0,177 mmol) y diclorometano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó a presión
20 reducida, el residuo se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano y se purificó sobre una columna de gel de sílice, que se eluyó con hidróxido de amonio al 0,3% y metanol al 3% en diclorometano para dar el producto deseado (38 mg, rendimiento del 92%).
1H RMN (CDCI3): 8 0,88-2,75 (m, 37 H) 2,87 (s, 3 H) 2,98 (s, 3 H) 3,31 (s, 3 H) 3,99 (m, 2 H) 4,40 (m, 1 H) 5,37 (m, 1
25 H) MS: (M+H)+ = 471
Ejemplo 127
Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a
a]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-Metoxi-4-metil-pentanoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 126, con la excepción
35 de que se sustituyó ácido 2-hidroxicaproico por ácido 2-hidroxi·isocaproico. 1H RMN (CDCI3): 8 0,91-2,60 (m, 37 H) 2,86 (s, 3 H) 2,97 (s, 3 H) 3,32 (d, J = 5,43 Hz, 3 H) 3,91 (m, 1 H) 4,06 (dd, J = 9,32, 4,24 Hz, 1 H) 4,40 (m, 1 H) 5,37 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 471.
Ejemplo 128
2-Metoxi-N-metil-3-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a.11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza5 pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 126, con la excepción de que se sustituyó ácido 2-hidroxicaproico por ácido L-3-fenil·lactico. 1H RMN (CDCI3): 8 0,93 (m,3 H) 1,04 (d, J = 6,24 Hz, 3 H) 1,10-2,60 (m, 18 H) 2,72 (s, 3 H) 2,83 (s, 3 H) 3,02 (m, 6 H) 3,31 (d, J = 3,43 Hz, 3 H) 3,61 (m,1 H)
10 4,29 (m, 1 H) 4,40 (m,1 H) 5,35 (m, 1 H) 7,24 (m, 5 H); MS: (M+H)+ = 505.
Ejemplo 129
15 2-Metoxi-3,N-dimetil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b.12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 126, con la excepción
de que se sustituyó ácido 2-hidroxicaproico por ácido 2-hidroxi-3-metilbutírico. 1H RMN (CDCI3) 8 0,89-2,65 (m, 35 20 H) 2,88 (s, 3 H) 3,00 (s, 3 H) 3,32 (s, 3 H) 3,64 (m, 1 H) 4,01 (m, 1 H) 4,42 (m, 1 H) 5,36 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 457.
Ejemplo 130
25 130A. 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentalenon,6aa]fenantren-9-ol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de Hora y Cerny; Collect. Czech. Chem. Commun., 26, 1961, 2217 y Labler et al.; y Collect. Czech. Chem. Commun., 28, 1963, 2015. 1H RMN (CDCI3): 8 30 0,95 (s, 3 H) 1,00-1,50 (m, 12 H) 1,50-2,00 (m, 10 H) 2,07 (m, 1 H) 2,26 (m, 5 H) 2,45 (m, 1 H) 3,05 (m, 1 H) 3,52 (m, 1 H) 5,34 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 330
130B. 2,3,11a-Trimetil-1,2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren9-ona
Una mezcla del Compuesto 130A (200 mg, 0,607 mmol), peryodinano de Dess-Martin (386 mg, 0,91 mmol) y
5 diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La reacción se interrumpió con tiosulfato sódico al 10% y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto, que se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con hidróxido de amonio al 0,3% y metanol al 3% en diclorometano, para dar el producto deseado (156 mg, rendimiento del 83%).
10 1H RMN (CDCI3): 8 1,13 (s, 3H) 1,20-2,80 (m, 23 H) 2,73 (s, 3 H) 3,26 (m, 2 H) 3,88 (m, 1 H) 5,35 (m, 1 H) MS: (M+H)+ = 328
130C. 9-Etiliden-2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza15 pentaleno[1,6a-a]fenantreno
Se añadió gota a gota t-butóxido potásico (1,0 M en THF, 0,3 ml, 0,30 mmol) a una solución agitada de bromuro de etiltrifenilfosfonio (156 mg, 0,42 mmol) en 2 ml de tolueno anhidro. Se obtuvo una suspensión de color naranja brillante y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El Compuesto 130B (25 mg, 0,076 mmol) en 1 ml de
20 THF se añadió a la suspensión anterior y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio saturado y se extrajo con diclorometano para dar el producto en bruto, que se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con hidróxido de amonio al 0,3% y metanol al 3% en diclorometano para dar el producto deseado (12 mg, rendimiento del 46%).
25 1H RMN (CDCI3): 5 0,80-2,60 (m, 34 H) 2,98 (m, 1 H) 5,23 (m, 1 H) 5,71 (m, 1 H) MS: (M+H)+ = 340
Ejemplo 131
30 9-lsopropiliden-2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantreno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 130C, con la excepción de que se sustituyó bromuro de etiltrifenilfosfonio por yoduro de isopropiltrifenilfosfonio; MS: (M+H)+ = 35 354.
Ejemplos de Referencia 132
40 9-Metoxi-2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantreno
El Compuesto 130A (30 mg, 0,091 mmol) se disolvió en 1,5 ml de DMF anhidra. Se añadió hidruro sódico
(dispersión al 60% en aceite mineral, 6 mg, 0,137 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora 45 antes de añadir yodometano (39 mg, 0,274 mmol). La mezcla de reacción y se agitó durante una noche, se inactivó
con agua y se extrajo con diclorometano para dar el producto en bruto, que se purificó sobre una columna de gel de
sílice eluyendo con hidróxido de amonio al 0,3% y metanol al 5% en diclorometano para dar el producto deseado (12 mg, rendimiento del 38%).
1H RMN (CDCI3): 8 0,95 (s, 3 H) 1,01-2,25 (m,263 H) 2,38 (m, 2 H) 3,05 (m, 2 H) 3,36 (s, 3 H) 5,37 (m, 1 H) MS: (M+H)+ = 344
Ejemplo 133
10 9-Benciloxi-2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantreno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 132, con la excepción de que se sustituyó yodometano por bromuro de bencilo. 1H RMN (CDCI3): 8 ppm 0,96 (s, 3 H) 1,04 15 (d, 3 H) 1,06-2,00 (m,18 H) 2,08 (m, 1 H) 2,20 (s, 3 H) 2,36 (m, 3 H) 2,99 (m, 1 H) 3,28 (m, 1 H) 4,55 (s, 2 H) 5,36 (m, 1 H) 7,25 (m, 2 H) 7,34 (m, 3 H); MS: (M+H)+ = 420.
Ejemplo 134
20 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il éster del ácido acético
El Compuesto 130A (15 mg, 0,045 mmol) se disolvió en 1 ml de diclorometano anhidro. Se añadió trietilamina (32 !l,
25 0,228 mmol) seguido de cloruro de acetilo (6,5 !l, 0,09 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El producto en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con hidróxido de amonio al 0,3% y metanol al 3% en diclorometano para dar el producto deseado (23 mg, rendimiento del 68%).
1H RMN (CDCI3): 8 0,96 (s, 3 H) 1,03-1,90 (m, 23 H) 2,04 (s, 3 H) 2,20-2,35 (m, 5 H) 2,98 (m, 1 H) 4,59 (m, 1 H) 5,39 30 m, 1 H) MS: (M+H)+ = 372
Ejemplo 135
35 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno [1,6a-a]fenantren-9il éster del ácido
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 134, con la excepción 40 de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de benzoílo. MS: (M+H)+ = 434.
Ejemplo 136
2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[16a-a]fenantren-9-il 5 éster del ácido tiofen-2-il-acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 134, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de 2-tiofenoacetilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,90 (s, 3 H) 0,96 (d, J = 3,73 Hz, 3 H) 1,00-2,40 (m, 27 H) 3,00 (m, 1 H) 4,66 (m, 1H) 5,37 (m, 1 H) 6,94 (m, 2 H) 7,21 (m, 1 H); MS: (M+H)+ =
10 454.
Ejemplo 137
15 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13hexadecahidro-1H-2-aza-pen-taleno[1,6a-a]fenantren-9-il éster del ácido 4-ciano-benzoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 134, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de 4-cianobenzoílo. 1H RMN (CDCI3): 8 1,01 (s, 3 H) 1,04-2,30 (m, 20 25 H) 2,47 (d , 3 H) 3,00 (m, 1 H) 4,87 (m, 1 H) 5,44 (m, 1 H) 7,74 (m, 2 H) 8,14 (m, 2 H); MS: (M+H)+ = 459.
Ejemplo 138
25 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il éster del ácido 3-metil-butírico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 134, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de isovalerilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,95 (d, 9 H) 1,00-2,35 (m, 31 H) 30 3,00 (m, 1 H) 4,62 (m, 1 H) 5,39 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 414.
Ejemplo 139
2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11 a, 11 b, 12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster ácido furan-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 134, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de 2-furoilo. 1H RMN (CDCI3): 8 1,00 (s, 3 H) 1,05-2,35 (m, 25 H) 2,45 (d, J = 7,46 Hz, 3 H) 3,00 (m,1 H)4,84 (m, 1 H)5,42(m, 1 H) 6,50 (dd, J = 3,39,1,70 Hz, 1 H) 7,17 (d, J = 4,41 Hz, 1 H)7,57(s, 1 H); MS: (M+H)+ = 424.
Ejemplo 140
10 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il éster del ácido ciclopropanocarboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 134, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de ciclopropanocarbonilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,82-2,38 (m, 36 H) 15 3,01 (m, 1 H) 4,61 (m, 1 H) 5,38 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 398
Ejemplo 141
20 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pen-taleno[1,6a-a]fenantren-9il éster del ácido metoxi-acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 134, con la excepción 25 de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de metoxiacetilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,96 (s, 3 H) 1,00-2,30 (m, 25 H) 2,35 (d, J = 7,46 Hz, 3 H) 3,01 (m, 1 H) 3,45 (s, 3 H) 4,01 (s, 2 H) 4,71 (m, 1 H) 5,40 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 402.
30 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11 a, 11 b, 12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido isobutírico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 134, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de isobutirilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,97 (s, 3 H) 1,15 (d, J = 7,12 Hz, 35 6 H) 1,00-2,30 (m, 26 H) 2,32 (s, 3 H) 3,01 (m, 1 H) 4,63 (m, 1 H) 5,37 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 400.
Ejemplo 143
40 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a.11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il éster del ácido ciclobutanocarboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 134, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de ciclobutanocarbonilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,96 (s, 3 H) 1,00-2,35 (m, 35 H) 3,10 (m, 1 H) 4,61 (m, 1 H) 5,38 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 412.
Ejemplo 144
2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno [1,6a-a]fenantren-910 il éster del ácido propiónico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 134, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro propionilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,96 (s, 3 H) 1,08-2,38 (m, 33 H) 3,59 (m, 1 H) 4,61 (m, 1 H) 5,38 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 386.
15 Ejemplo 145
20 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il éster del ácido fenil-acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 134, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de fenilacetilo. MS: (M+H)+ = 448. 25 Ejemplo 146
2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il 30 éster del ácido bencenosulfónico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 134, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de bencenosulfonilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,92 (m, 3 H) 1,05-2,50 (m, 28 H) 2,94 (m, 1 H) 4,37 (m, 1 H) 5,31 (m, 1 H) 7,54 (m, 2 H) 7,63 (m, 1 H) 7,92 (m, 2 H); MS: (M+H)+ = 470.
Ejemplo 147
5 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il éster del ácido 4-ciano-bencenosulfónico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 134, con la excepción de que se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de 4-cianobencenosulfonilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,92 (m, 3 H) 1,0510 2,50 (m, 28 H) 2,94 (m, 1 H) 4,37 (m, 1 H) 5,38 (m, 1 H) 7,85 (m, 2 H) 8,02 (m, 2 H); MS: (M+H)+ = 495.
Ejemplo 148
15 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a, 11b, 12,13-hexadecahidro-1H- 2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido (4-fluoro-fenil)-acético
Una mezcla del Compuesto 130A (20 mg, 0,06 mmol), ácido 4-fluorofenilacético (14 mg, 0,09 mmol), 1,3
20 diciclohexilcarbodiimida (25 mg, 0,12 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (2 mg, 0,016 mmol) y THF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción en bruto se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con hidróxido de amonio al 0,2% y metanol al 2% en diclorometano para dar el producto deseado en bruto (25 mg, rendimiento del 87%).
25 1H RMN (CDCI3): 8 0,96 (s, 3H) 1,08-2,38 (m, 27 H) 3,01 (s, 2H) 3,45 (m, 1 H) 4,00 (m, 1 H), 4,60 (m, 1 H) 5,37 (m, 1 H) 7,01 (m, 2H) 7,23 (m, 2H) MS: (M+H)+ = 466 Ejemplo 149
2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno [1,6a-a]fenantren-9il éster del ácido 2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-3-metil-butírico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 148, con la excepción 35 de que se sustituyó ácido 4-fluorofenilacético por Boc-N-metil-D-valina. MS: (M+H)+ = 543.
Ejemplo 150
2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6,a-a]fenantren-95 il éster del ácido 3-metil-2-metilamino-butírico
El Compuesto 149 (10 mg, 0,018 mmol) se agitó con una 1:1 mezcla de TFA y diclorometano (1 ml) durante 2. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo dos veces y se secó a alto vacío para dar el producto deseado. MS: (M+H)+ = 443
10 Ejemplo 151
15 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il éster del ácido tetrahidro-furan-2-carboxilico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 148, con la excepción de que se sustituyó ácido 4-fluorofenilacético por ácido tetrahidro-2-furoico. 1H RMN (CDCI3): 8 0,96 (s, 3 H) 1,0020 2,60 (m, 30 H) 3,01 (s, 3 H) 3,95 (m, 2 H) 4,42 (m, 1 H) 4,67 (m, 1 H) 5,38 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 427.
Ejemplo 152
25 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il éster del ácido furan-2-il-oxo-acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 148, con la excepción
30 de que se sustituyó ácido 4-fluorofenilacético por 2- oxo-2-furanilacético. 1H RMN (CDCI3): 8 1,00 (s, 3 H) 1,05-2,60 (m, 26 H) 3,02 (s, 3 H) 4,87 (m, 1 H) 5,43 (m, 1 H) 6,62 (dd, J = 3,73, 1,70 Hz, 1 H) 7,69 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) 7,75 (s, 1 H); MS: (M+H)+ = 452.
Ejemplo 153
2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il 5 éster del ácido 2-acetoxi-3-fenil-propiónico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 148, con la excepción de que se sustituyó ácido 4-fluorofenilacético por ácido L-2-acetoxi-3-fenilpropiónico y el ácido carboxílico correspondiente se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el Ejemplo 91. 1H RMN (CDCI3): 8 0,96 (s, 3
10 H) 1,08-2,40 (m, 29 H) 2,09 (s, 3 H) 3,11 (m, 2 H) 4,62 (m, 1 H) 5,15 (dd, J = 8,14, 5,09 Hz, 1 H) 5,36 (m, 1 H) 7,29 (m, 5 H); MS: (M+H)+ = 520, (M+NH4)+ = 537.
Ejemplo 154
2-Acetoxi-4-metil-pentanoicoacid2,3,11a-trimetil-2,3,3a,5,5a,5b,6,5,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza
entaleno[1,6a-a]fenantren-9-il éster del ácido 4-fluorofenilacético
20 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 148, con la excepción de que se sustituyó ácido 4-fluorofenilacético por ácido 2-acetoxiisocaproic y el ácido carboxílico correspondiente se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el Ejemplo 91. 1H RMN (CDCI3): 8 0,95 (m, 9 H) 1,00-2,00 (m, 28 H) 2,13 (s, 3 H) 2,33 (m, 3 H) 2,78 (m, 1 H) 4,64 (m, 1 H) 4,96 (m, 1 H) 5,38 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 486.
25 Ejemplo 155
2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11 a, 11 b, 12,13-hexadecahidro-1H- 2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido 2-acetoxi-3-metil-butírico
30 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 148, con la excepción de que se sustituyó ácido 4-fluorofenilacético por ácido 2-acetoxi-3-metilbutírico y el ácido carboxílico correspondiente se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el Ejemplo 91. 1H RMN (CDCI3): 8 0,99 (m, 12 H) 1,10-2,05 (m, 22 H) 2,14 (s, 3 H) 2,26 (m, 5 H) 4,68 (m, 1 H) 4,78 (d, J = 4,75 Hz, 1 H) 5,39 (m, 1 H); MS:
35 (M+H)+ = 472.
Ejemplo 156
2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il 5 éster del ácido 2-acetoxi-2-metil-butírico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 148, con la excepción de que se sustituyó ácido 4-fluorofenilacético por ácido 2-hidroxi-2-metilbutírico y el ácido carboxílico correspondiente se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el Ejemplo 91. 1H RMN (CDCI3): 8 0,92 (m, 9
10 H) 1,10-1,95 (m, 26 H) 2,03 (d, 3 H) 2,31 (m, 3 H) 2,52 (m, 2 H) 4,62 (m, 1 H) 5,38 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 472.
Ejemplo 157
15 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[16a-a]fenantren-9-il éster del ácido 1-acetoxi-ciclopropanocarboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 148, con la excepción de que se sustituyó ácido 4-fluorofenilacético por ácido 1-acetoxi-1-ciclopropanocarboxílico y el ácido carboxílico 20 correspondiente se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el Ejemplo 91. 1H RMN (CDCI3): 8 0,93 (s, 3 H) 1,15-1,90 (m, 27 H) 2,10 (s, 3 H) 2,15-2,90 (m, 6 H) 4,61 (m, 1 H) 5,37 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 456.
Ejemplo 158
25 2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,910,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il éster del ácido 2-acetoxi-2-etil-butírico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 148, con la excepción
30 de que se sustituyó ácido 4-fluorofenilacético por ácido 2-etil-2-acetoxibutírico durante y el ácido carboxílico correspondiente se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el Ejemplo 91. 1H RMN (CDCI3): 8 0,85 (t, J = 7,46 Hz, 6 H) 0,96 (s, 3 H) 1,00-2,00 (m, 27 H) 2,07 (s, 3 H) 2,10-2,35 (m, 6 H) 4,65 (m, 1 H) 5,38 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 486.
Ejemplo 159
2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il 5 éster del ácido 2-acetoxi-hexanoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 148, con la excepción de que se sustituyó ácido 4-fluorofenilacético por ácido 2-acetoxicaproico durante y el ácido carboxílico correspondiente se preparó de acuerdo con el procedimiento usado en el Ejemplo 91. 1H RMN (CDCI3): 8 0,93 (m, 9
10 H) 1,00-2,00 (m, 26 H) 2,13 (s, 3 H) 2,34 (m, 6 H) 4,66 (m, 1 H) 4,93 (t, J = 6,44 Hz, 1 H) 5,39 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 503.
Ejemplo 160
15 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il éster del ácido metoxi-fenil-acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 148, con la excepción
20 de que se sustituyó ácido 4-fluorofenilacético por ácido 2-metoxifenilacético. 1H RMN (CDCI3): 8 0,93 (s, 3 H) 1,002,30 (m, 27 H) 2,33 (d, J = 7,80 Hz, 3 H) 3,41 (s, 3 H) 4,68 (m, 1 H) 5,35 (m, 1 H) 7,36 (m, 3 H) 7,44 (m, 2 H); MS: (M+H)+ = 478, (M+NH4)+ = 495.
Ejemplo 161 25
2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il éster de 4-nitro-fenil éster del ácido carbónico
30 Se disolvió el Compuesto 130A (250 mg, 0,76 mmol) en 10 ml de diclorometano y se enfrió a 0 ºC. Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (170 mg, 0,84 mmol) seguido de N-metilmorfolina (125 !l, 1,14 mmol). La mezcla se agitó durante una noche mientas se calentaba lentamente a temperatura ambiente. El análisis TLC indicó que la reacción no se había completado. Se añadieron cloroformiato de 4-nitrofenilo (309 mg, 1,52 mmol) y N
35 metilmorfolina (250 !l, 2,28 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se completó la reacción. Se cargó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con hidróxido de amonio al 0,5% y metanol al 5% en diclorometano para dar el carbonato de paranitrofenol (carbonato de PNP, 260 mg, rendimiento del 69%).
1H RMN (CDCI3): 8 0,98 (s, 3 H) 1,05-2,60 (m, 26 H) 2,79 (m, 2 H) 3,69 (m, 1 H) 4,60 (m, 1 H) 5,45 (m, 1 H) 7,39 (m, 40 2 H) 8,28 (m, 2 H) MS: (M+H)+ = 495
Ejemplo 162
5 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11 11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il éster del ácido furan-2-ilmetil-metil-carbámico
El Compuesto 161 (25 mg, 0,051 mmol), N-metilfurilamina (7 !l, 0,061 mmol), diclorometano (0,5 ml) y THF (1 ml) se mezclaron y se agitaron a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó
10 sobre una columna de gel de sílice, que se eluyó con hidróxido de amonio al 0,3% y metanol al 3% en diclorometano para dar el producto deseado (21 mg, rendimiento del 87%). MS: (M+H)+ = 467
Ejemplo 163 15
2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[16a-a]fenantren-9-il éster del ácido del metil-propil-carbámico
20 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 162, con la excepción de que se sustituyó N-metilfurilamina por metilpropilamina. MS: (M+H)+ = 429.
Ejemplo 164 25
2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11,b, 12,13-hexadecahidro-1H- 2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido bencil-metil-carbámico
30 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 162, con la excepción de que se sustituyó N-metilfurilamina por N-bencilmetilamina. 1H RMN (CDCI3): 8 0,96 (s, 3 H) 1,04-2,42 (m, 27H) 2,87 (m, 4 H) 2,95 (m, 1 H) 4,46 (s, 2 H) 4,57 (m, 1 H) 5,40 (m, 1 H) 7,29 (m, 5 H); MS: (M+H)+ = 477, (M+NH4)+ =
494.
Ejemplo 165
5 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a, 4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11 a, 11 b, 12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido metil-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-carbámico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 162, con la excepción
de que se sustituyó N-metilfurilamina por 6-metil-2-picolil-metilamina. 1H RMN (CDCI3): 8 0,91 (s, 3 H) 0,98 (s, 3 H) 10 1,15-2,45 (m, 26 H) 2,54 (s, 3 H) 2,97 (m, 4 H) 4,56 (m, 2 H) 5,38 (m, 1 H) 7,03 (m, 2 H) 7,55 (m, 1 H); MS: (M+H)+ =
492.
Ejemplo 166
2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il
éster del ácido metil-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-carbámico
20 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 162, con la excepción de que se sustituyó N-metilfurilamina por N- metiltetrahidrofurfurilamina. 1H RMN (CDCI3): 8 0,96 (s, 3 H) 1,03-2,40 (m, 33 H) 2,97 (s, 3 H) 3,10-3,60 (m, 2 H) 3,79 (m, 2 H) 4,05 (m, 1 H) 4,51 (m, 1 H) 5,38 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 471.
Ejemplo 167 25
2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a, 11b,12,13-hexadecahidro-1H- 2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9il éster del (2-fluoro-etil)-carbámico
30 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 162, con la excepción de que se sustituyó N-metilfurilamina por clorhidrato de 2-fluoroetilamina. 1H RMN (CDCI3): 8 0,96 (s, 3 H) 1,00-1,95 (m, 38 H) 2,05-2,40 (m, 8 H) 3,43 (m, 1 H) 3,53 (m, 1 H) 4,41 (t, J = 4,75 Hz, 2 H) 4,50 (m, 1 H) 4,57 (t, J = 4,75 Hz, 2 H) 4,93 (m, 1 H) 5,39 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 419, (M+NH4)+ = 436.
Ejemplo 168
5 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il éster del ácido furan-2-ilmetil-carbámico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 162, con la excepción de que se sustituyó N-metilfurilamina por furfurilamina. 1H RMN (CDCI3): 8 0,95 (s, 3 H) 1,00-2,40 (m, 28 H) 3,02 (m, 10 1 H) 4,34 (d, J = 5,43 Hz, 2 H) 4,52 (m, 1 H) 4,90 (m, 1H) 5,39 (m, 1 H) 6,22 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) 6,31 (dd, J = 3,22, 1,86 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H); MS: (M+H)+ = 453.
Ejemplo 169
2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il éster del ácido (2-ciano-etil)-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-carbámico
20 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 162, con la excepción de que se sustituyó N-metilfurilamina por 3-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)amino]propanonitrilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,95 (s, 3 H) 1,00-2,40 (m, 34 H) 2,71 (m, 2 H) 3,60 (m, 2 H) 3,73 (m, 2 H) 3,85 (m, 1 H) 4,01 (m, 1 H) 4,54 (m, 1 H) 5,38 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 510.
25 Ejemplo 170
2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11 a, 11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-930 il éster del ácido bencilcarbámico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 162, con la excepción de que se sustituyó N-metilfurilamina por bencilamina. MS: (M+H)+ = 451.
Ejemplo 171
5 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il éster del ácido propil-carbámico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 162, con la excepción de que se sustituyó N-metilfurilamina por propilamina. MS: (M+H)+ = 403. 10 Ejemplo de Referencia 172
15 172A. Dimetil-(2,3,11a-trimetil-octadecahidro-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-amina
Se disolvió conesina (50 mg, 0,14 mmol) en 3 ml de acetato de etilo y se añadió Pd al 10%/C (20 mg) en una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se hidrogenó en un globo de hidrógeno durante 24 horas. La reacción no se había completado según la TLC. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó con acetato
20 de etilo y el filtrado se concentró para dar el producto en bruto que se purificó por gel de sílice columna eluyendo con hidróxido de amonio al 0,3% y 3% metanol en diclorometano para dar el producto deseado (15 mg, rendimiento del 30%).
1H RMN (CDCI3): 8 0,74 (s, 3 H) 0,95-2,00 (m, 29 H) 2,32 (s, 3 H) 2,43 (s, 6 H) 3,12 (m, 1 H) MS: (M+H) + = 359
25 172B. Metil-(2,3,11a-trimetil-octadecahidro-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-amina
El compuesto del título se preparó usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 7A y 7B, con la excepción de que se sustituyó conesina por el Compuesto el 172A. 1H RMN (CDCI3): 8 0,75 (s, 3 H) 0,90-2,00 (m, 25 H) 2,29 (m, 3
30 H) 2,51 (s, 3 H) 2,62 (m, 1 H) 2,93 (s, 3 H) 3,09 (m, 1 H) 4,13 (m, 1 H); (M+H)+ = 345.
172C. N-Metil-N-(2,3,11a-trimetil-octadecahidro-2-aza-pentaleno(1,6a-a]henantren-9-il)-benzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 7C, con la excepción
35 de que se sustituyó el Compuesto 7B por el Compuesto 172B y cloruro de benzoílo por cloruro de acetilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,75 (s, 3 H) 0,85-2,00 (m, 26 H) 2,21 (m, 3 H) 2,80 (s, 3 H) 2,98 (s, 3 H) 3,46 (m, 1 H) 7,39 (m, 5 H); (M+H)+ = 449.
Ejemplo 173
N-Metil-2-tiofen-2-il-N-(2,3,11a-trimetil-octadecahidro-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 7C, con la excepción de que se sustituyó el Compuesto 7B por el Compuesto 172B y el cloruro de acetilo por cloruro de 2-tiofenoacetilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,74 (s, 3 H) 0,95-2,40 (m, 27 H) 2,83 (s, 3 H) 2,88 (s, 3 H) 3,01 (m, 1 H) 3,69 (m, 1 H) 3,90 (d, J = 11,53 Hz, 2 H) 4,49 (m, 1 H) 6,92 (m,2 H) 7,19 (m, 1 H); (M+H)+ = 469.
10 Ejemplo 174
Éster bencílico del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza 15 pentaleno[1,6a-al]fenantren-9-il)-carbámico
El Compuesto 7B (20 mg, 0,058 mmol) y trietilamina (9-1 !l, 0,064 mmol) se disolvieron en diclorometano (1 ml). Se le añadió cloroformiato de bencilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice usando hidróxido de amonio al 0,5% y metanol al
20 5% en diclorometano para dar el producto deseado (18,4 mg, rendimiento del 66,2%).
1H RMN (CDCI3): 8 ppm 0,94 (s, 3 H) 0,98-1,90 (m, 21 H) 2,02 (m, 2 H) 2,21 (s, 3 H) 2,43 (m, 2 H) 2,84 (s, 3 H) 2,98 (m, 1 H) 3,89 (m, 1 H) 5,14 (s, 2 H) 5,35 (d, J = 5,09 Hz, 1 H) 7,32 (m, 5 H); MS: (M+H)+ = 477.
25 Ejemplo 175
Éster metílico del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico
30 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 174, con la excepción de que se sustituyó cloroformiato de bencilo por cloroformiato de metilo. MS: (M+H)+ = 401.
Ejemplo 176
2,2-Dimetil-propil éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro5 1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 174, con la excepción de que se sustituyó cloroformiato de bencilo por cloroformiato de neopentilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,95 (s, 3H) 0,96 (s, 9 H) 0,98-1,70 (m, 17 H) 1,78 (td, 2 H) 1,90 (m, 2 H) 2,05 (td, 2 H) 2,26 (s, 3 H) 2,43 (td, 2 H) 2,83 (s, 3 H) 3,04 (m, 1
10 H) 3,77 (s, 2 H) 3,92 (m, 1 H) 5,35 (d, J = 5,09 Hz, 1 H); MS: (M+H)+ = 457.
Ejemplo 177
15 Éster isobutílico del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2aza-pentaleno[1,6a-a] fenantren-9-il)-carbámico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 174, con la excepción de que se sustituyó cloroformiato de bencilo por cloroformiato de isobutilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,94 (d, J = 6,78 Hz, 6 20 H)0,95 (s, 3H) 1,01-2,10 (m, 24 H) 2,24 (s, 3 H) 2,42 (m, 2 H) 2,82 (s, 3 H) 3,01 (m, 1 H) 3,86 (d, J = 6,44 Hz, 2 H) 3,94 (m, 1 H) 5,35 (d, J = 5,10 Hz, 1 H); MS: (M+H)+ = 443.
Ejemplo 178
25 Éster etílico del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]-fenantren-9-il)-carbámico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 174, con la excepción
30 de que se sustituyó cloroformiato de bencilo por cloroformiato de etilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,95 (s, 3 H) 1,26 (t, J = 7,12 Hz, 3 H) 0,97-1,91 (m, 21 H) 2,02 (m, 2 H) 2,19 (s, 3 H) 2,41 (td, 2 H) 2,81 (s, 3 H) 3,00 (m, 1 H) 3,86 (m, 1 H) 4,13 (c, J = 7,12 Hz, 2 H) 5,36 (d, J = 5,09 Hz, 1 H); MS: (M+H)+ = 415.
Ejemplo 179
Éster terc-butílico del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11,b,12,13-hexadecahidro-1H-2aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 174, con la excepción de que se sustituyó cloroformiato de bencilo por cloroformiato de terc-butilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,94 (s, 3 H) 1,04 (d, J = 6,10 Hz, 3 H) 1,46 (s, 9 H) 1,54 (s, 3 H) 1,10-1,89 (m, 15 H) 2,02 (m, 2 H) 2,21 (s, 3 H) 2,36 (m, 2 H) 2,76 (s, 3 H) 2,99 (d, J = 10,51 Hz, 1 H) 3,83 (m, 1 H) 5,35 (d, J = 5,42 Hz, 1 H); MS: (M+H)+ = 443.
10 Ejemplo 180
Éster isopropílico del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-215 aza-pentaleno[1,6a-al]fenantren-9-il)-carbámico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 174, con la excepción de que se sustituyó cloroformiato de bencilo por cloroformiato de isopropilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,95 (s, 3 H) 1,24 (d, J = 6,44 Hz, 6 H) 1,79 (m, 23 H) 2,22 (s, 3 H) 2,41 (m, 2 H) 2,80 (s, 3 H) 2,99 (m, 1 H) 3,88 (m, 1 H) 4,92 (m, 1 H)
20 5,35 (d, J = 3,00 Hz, 1 H); MS: (M+H)+ = 429.
Ejemplo 181
25 Ciclopentil éster del ácido metil-12,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2aza-pentaleno[1,6a-a] fenantren-9-il)-carbámico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 174, con la excepción de que se sustituyó cloroformiato de bencilo por cloroformiato de ciclopentilo. 1H RMN (CDCI3): 8 0,94 (s, 3 H) 1,54 30 (m, 29 H) 2,00(m, 2 H) 2,22 (s, 3 H) 2,41 (m, 2 H) 2,79 (s,3 H) 3,00 (m, 1 H) 3,81 (m, 1H) 5,11 (m, 1 H) 5,35 (d, J = 5,42 Hz, 1 H); MS: (M+H)+ = 455.
Ejemplo 182
Furan-3-ilmetil éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H5 2-aza-pentaleno[1,6a-al]fenantren-9-il)-carbámico
El Compuesto 7B (10 mg, 0,029 mmol), 4-nitro-fenil éster de furan-3-ilmetil éster del ácido carbónico (2,4 mg, 0,032 mmol) y trietilamina (12,0 !l, 0,087 mmol) se disolvieron en THF (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice usando hidróxido de
10 amonio al 0,5% y metanol al 5% en diclorometano para dar el producto deseado (10,1 mg, rendimiento del 74,2%).
1H RMN (CDCI3): 8 0,94 (s, 3 H) 1,04-2,04 (m, 23 H) 2,24 (s, 3 H) 2,42 (m, 2 H) 2,81 (s, 3 H) 3,03 (m, 1 H) 3,85 (m, 1 H) 4,99 (s, 2 H) 5,35 (d, J = 5,09 Hz, 1 H) 6,43 (s, 1 H) 7,39 (t, J = 1,70 Hz, 1 H) 7,46 (s, 1 H); MS: (M+H)+ = 467.
15 Ejemplo 183
5-Metoxi-tetrahidrofurano-3-il éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a] fenantren-9-il)-carbámico
20 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 182, con la excepción de que se sustituyó 4-nitro-fenil éster de furan-3-ilmetil éster del ácido carbónico por 4-nitro-fenil éster de 5-metoxitetrahidro-furan-3-il éster del ácido. 1H RMN (CDCI3): 8 0,95 (m, 3 H) 0,99-2,04 (m, 25 H) 2,22 (s, 3 H) 2,40 (t, J = 11,53 Hz, 2 H) 2,78 (s, 3 H) 2,98 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) 3,35 (s, 3 H) 3,69 (m, 1 H)3,93 (d, J = 10,17 Hz, 1 H) 4,03 (dd,
25 J = 10,50, 4,50 Hz, 1 H)5,17(dd, J = 4,92, 2,88 Hz, 1 H) 5,28 (m, 1 H) 5,35 (d, J = 5,00 Hz, 1 H); MS: (M+H)+ = 487.
Ejemplo 184
30 Tiazol-5-ilmetil éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b1213-hexadecahidro-1H-2aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 182, con la excepción de que se sustituyó 4-nitro-fenilestertiazol-5-ilmetil éster del ácido por 4-nitro-fenilo éster de furan-3-ilmetil éster del 35 ácido carbónico. 1H RMN (CDCI3): 8 0,94 (s, 3 H) 1,05-2,11 (m, 23 H) 2,22 (s, 3 H) 2,40 (m, 2 H) 2,82 (d, 3 H) 2,99 (m, 1 H) 3,83 (m, 1 H) 5,33 (s, 2 H) 5,35 (m, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 8,80 (s, 1 H); M S: (M+H)+ = 484.
Ejemplo 185
Hexahidro-furo[2,3-blfuran-3-il éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,135 hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 182, con la excepción de que se sustituyó 4-nitro-fenil éster de furan-3-ilmetil éster del ácido carbónico por 4-nitro-fenilo éster de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido carbónico. 1H RMN (CDCI3): 8 0,95 (s, 3 H) 0,99-2,04 (m, 25 H) 2,21
10 (s, 3 H) 2-43 (m, 2 H) 2,83 (d, 3H) 2,99 (d, J = 9,83 Hz, 1 H) 3,05 (m, 1 H) 3,73 (m, 1 H) 3,81 (dd, J = 9,49, 6,44 Hz, 1 H) 3,90 (m, 1 H) 3,98 (m, 1 H) 4,08 (m, 1 H) 5,19 (d, J = 7,80 Hz, 1 H) 5,37 (d, J = 4,75 Hz, 1 H) 5,73 (d, J = 5,43 Hz, 1 H); MS: (M+H)+ = 499.
Ejemplo 186 15
Tetrahidro-furan-3-il éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a11b,12,13-hexadecahidro1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico
20 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 182, con la excepción de que se sustituyó 4-nitro-fenilo éster de furan-3-ilmetil éster del ácido carbónico por tetrahidrofuran-3-il éster de 4nitro-fenil éster del ácido carbónico. 1H RMN (CDCI3): 8 0,96 (m, 3 H) 1,01-2,22 (m, 28 H) 2,41 (m, 2 H) 2,80 (s, 3 H) 2,99 (m, 1 H) 3,70 (m, 1 H) 3,87 (m, 4 H) 5,27 (m, 1 H) 5,36 (d, J = 4,75 Hz, 1 H); MS: (M+H)+ = 457.
25 Ejemplo 187
Piridin-2-il éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico
30 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 182, con la excepción de que se sustituyó 4-nitro-fenilo éster de furan-3-ilmetil éster del ácido carbónico por dipiridin-2-il éster del ácido carbónico. 1H RMN (CDCI3): 8 0,97 (s, 3H) 1,02-2,34 (m, 26 H) 2,53 (m, 2 H) 2,95 (s, 3 H) 3,03 (m, 1 H) 4,02 (m, 1 H) 5,39 (s, 1 H) 7,11 (m, 1 H)7,17(dd, J = 7,12, 5,42 Hz, 1 H) 7,75 (m, 1 H) 8,38 (dd, J = 5,09, 1,70 Hz, 1 H); MS:
35 (M+H)+ = 464.
Ejemplo 188
3,5-Dimetil-isoxazol-4-ilmetil éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,135 hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 182, con la excepción de que se sustituyó 4-nitro-fenil éster de furan-3-ilmetil éster del ácido carbónico por 4-nitro-fenilo éster de 3,5dimetil-isoxazol-4-ilmetil éster del ácido carbónico. 1H RMN (CDCI3): 8 0,93 (s, 3 H) 1,00-2,13 (m, 23 H) 2,21 (s, 3H)
10 2,28 (s, 3 H) 2,37 (m, 2 H) 2,42 (s, 3 H) 2,77 (s, 3 H) 2,99 (m, 1 H) 3,81 (m, 1 H) 4,89 (s, 2 H) 5,35 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 496.
Ejemplo 189
15 189A. Cloruro de ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico
El Compuesto 7B (125 mg, 0,36 mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se le añadieron
20 trietilamina (150 !l, 1,1 mmol) y fosgeno (20% en tolueno, 0,23 ml, 0,44 mmol). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto deseado (144,6 mg, 97,8%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS: (M+H)+ = 477.
25 189B. 3-Hidroxipropil propil éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-g-il)-carbámico
El Compuesto 189A (30 mg, 0,074 mmol) y 1,3-propanodiol (54 !l, 0,061 mmol), se disolvieron en piridina (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Despojada de piridina, la mezcla de reacción en bruto se 30 purificó sobre una columna de gel de sílice usando hidróxido de amonio al 0,5% y metanol al 5% en diclorometano para dar el producto deseado (7,3 mg, rendimiento del 22,8%).
1H RMN (CDCI3): 8 0,96 (m, 3 H) 1,04-2,11 (m, 25 H) 2,22 (s, 3 H) 2,42 (m , 2 H) 2,56 (s a, 1 H) 2,81 (m, 3 H) 3,00 (m, 1 H) 3,65 (m, 2 H) 3,87 (m, 1 H) 4,28 (t, J = 5,76 Hz, 2 H) 5,36 (m, 1 H); MS: (M+H)+ = 445. 35
Ejemplo 190
[1,3]Dioxolan-4-ilmetil éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 189B, con la excepción de que se sustituyó 1,3-propanodiol por glicerol formal. MS: (M+H)+ = 473.
10 Ejemplo 191
Oxiranilmetil éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2
aza-pentaleno[1,6a-al]fenantren-9-il)-carbámico
15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 189B, con la excepción de que se sustituyó 1,3-propanodiol por glicidol. 1H RMN (CDCI3): 8 0,95 (m, 3 H) 1,13-2,25 (m, 26 H) 2,43 (m, 2 H) 2,64 (dd, J = 4,92, 2,54 Hz, 1 H) 2,84 (m, 3 H) 3,03 (m, 1 H) 3,24 (m, 1 H) 3,68 (m, 1 H) 3,90 (m, 2 H) 4,45 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) 5,36 (d, J = 5,09 Hz, 1 H); MS: (M+H)+ = 443.
20 Ejemplo 192
2-Hidroxi-etil éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,910,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico
25 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 189B, con la excepción de que se sustituyó 1,3-propanodiol por etilenglicol. 1H RMN (CDCI3): 8 0,95 (s, 3 H) 1,03-2,12 (m, 23 H) 2,21 (s, 3 H) 2,41 (m, 2 H) 2,73 (s a, 1 H) 2,84 (s, 3 H) 2,97 (m, 1 H) 3,83 (d, J = 4,75 Hz, 2 H) 3,94 (m, 1 H) 4,26 (m, 2 H) 5,36 (d, J = 6,00 Hz, 1 H); MS: (M+H)+ = 431.
30 Ejemplo 193
Determinación de la actividad biológica
35 Para determinar la eficacia de los compuestos representativos de la presente invención como ligandos de receptores de histamina-3 (ligandos del receptor de H3), se realizaron los siguientes ensayos de acuerdo con los procedimientos previamente descritos (European Journal of Pharmacology, 188:219-227 (1990); Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275:598-64 (1995); Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276:10091015 (1996); and Biochemical Pharmacology, 22:3099-3108 (1973)).
40 En breve, se homogeneizaron córtex de cerebro de rata macho Sprague-Dawley (1g de tejido/ 10 ml de tampón) en
Tris-HCl 50 mM/EDTA 5 mM que contenía cóctel inhibidor de proteasa (Calbiochem) usando un politrón ajustado a
20.500 rpm. Después, los homogeneizados se centrifugaron durante 20 minutos a 40.000 xg. El sobrenadante se decantó y los sedimentos se pesaron. El sedimento se resuspendió por homogeneización con politrón en 40 ml de Tris-HCl 50 mM/EDTA 5 mM con inhibidores de proteasa y se centrífugo durante 20 minutos a 40.000 xg. El sedimento de membrana se resuspendió en 6,25 volúmenes (por peso húmedo en gramos de sedimento) de Tris-HCl 50 mM/EDTA 5 mM con inhibidores de proteasa y se congelaron alícuotas de manera ultrarrápida en N2 líquido y se conservaron a -70 ºC hasta el uso en ensayos. Las membranas corticales de rata (12 mg de peso húmedo/tubo) se incubaron con (3H)-N-a-metilhistamina (~0,6 nM) con o sin antagonistas del receptor de H3 en un volumen de incubación total de 0,5 ml de Tris-HCl 50 mM/EDTA 5 mM (pH 7,7). Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO para proporcionar una solución de 20 mM, se diluyeron en serie y después se añadieron a las mezclas de incubación antes de iniciar el ensayo de incubación por adición de las membranas. Para determinar la unión no específica, se usó tioperamida (3 !M). Las incubaciones de unión se realizaron durante 30 minutos a 25 ºC y concluyeron por adición de 2 ml de Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo (pH 7,7) y filtración a través de placas Unifilter sumergidas en polietilenimina al 0,3% (Packard). Estos filtros se lavaron 4 veces más con 2 ml de Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo y se secaron durante 1 hora. La radioactividad se midió usando técnicas de recuento por centelleo líquido. Los resultados se analizaron mediante transformación de Hill y los valores de Ki se determinaron usando la ecuación de Cheng-Prusoff.
Los compuestos representativos de la invención se unieron a receptores de histamina-3 con afinidades de unión de aproximadamente 810 nM a aproximadamente 0,12 nM. Los compuestos preferidos de la invención se unieron a receptores de histamina-3 con afinidades de unión de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0,12 nM. Los compuestos más preferidos de la presente invención se unieron a receptores de histamina-3 con afinidades de unión de aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0,12 nM.
Los compuestos de la presente invención son ligandos de receptores de histamina-3 que modulan la función del receptor de histamina-3 modificando la actividad del receptor. Estos compuestos pueden ser agonistas inversos que inhiben la actividad basal del receptor o pueden ser antagonistas que bloquean completamente la acción de agonistas de activación de receptores. Estos compuestos también pueden ser agonistas parciales que bloquean parcialmente o activan parcialmente el receptor de histamina-3 o pueden ser agonistas que activan al receptor.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, acetilo, alquilo, fluoroalquilo y cicloalquilo; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, o R2 y R3 tomados juntos forman un anillo de 3 a 6 miembros; El Anillo A de la fórmula:
    se selecciona entre los siguientes:
    y
    en las que:
    la línea de puntos representa un enlace opcional; cada uno de R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y flúor, con la condición de que R5 esté presente únicamente cuando el enlace representado por la línea de puntos está ausente; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y flúor; uno de R7 y R8 es hidrógeno; y el otro de R7 y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    a) NR18R19; b) SR20 o O(C=O)N(R20)(R21), y c) NR22(C=O)NR26R27, NR22(C=O)CH(NR28R29)R30 o NR22(C=O)C(OR23)R30R30b; y d) NR22SO2R31 o NR22SO2N(R22)(R23);
    o R7 y R8 tomados junto con el átomo de carbono al que cada uno está unido forman un grupo de la fórmula C=C(Ra)(Rb), en la que cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y cicloalquilo;
    cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, y ciano; cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, heteroarilo, heterociclo, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, arilalcoxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y trifluorometilsulfonilo; o uno de R10 y R11 o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que cada uno está unido forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; R18 es hidrógeno o alquilo C1-C6 y R19 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, o R18 y R19 en cada aparición se toman juntos para formar un heterociclo de 3 a 8 miembros; cada uno de R20 y R21, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquilo, arilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo y heterocicloalquilo. R22, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R23, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; cada uno de R26 y R27 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, con la condición de que R26 y R27 no sean ambos alquilo, o R26 y R27 tomados junto con el átomo de carbono al que cada uno está unido forman un anillo de 5 a 6 miembros aromático o no aromático, en el que 0, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo están sustituidos con un heteroátomo seleccionado entre O, S o NR23; cada uno de R28 y R29, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, o R28 y R29 tomados con el átomo de carbono al que cada uno está unido forman un anillo de 5 a 6 miembros aromático o no aromático, en el que 0, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo están sustituidos con un heteroátomo seleccionado entre O, S o NR23; R30, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cianoalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo y heterocicloalquilo; R30b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, o cuando R30 es alquilo y R30b es alquilo, los grupos alquilo pueden estar unidos entre sí para formar una grupo cicloalquilo C3-C4; y R31 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, que tienen la fórmula:
    en la que:
    5 la línea de puntos representa un enlace opcional; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, acetilo, alquilo, fluoroalquilo y cicloalquilo; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, o R2 y R3 tomados juntos forman un anillo de 3 a 6 miembros; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y flúor, con la
    10 condición de que R5 esté presente únicamente cuando el enlace representado por la línea de puntos está ausente; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y flúor; uno de R7 y R8 es hidrógeno; y el otro de R7 y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    15 a) NR18R19; b) SR20 o O(C=O)N(R20)(R21), y c) NR22(C=O)NR26R27, NR22(C=O)CH(NR28R29)R30 o NR22(C=O)C(OR23)R30R30b; y d) NR22SO2R31 o NR22SO2N(R22)(R23).
    o R7 y R8 tomados junto con el átomo de carbono al que cada uno está unido forman un grupo de la fórmula
    20 C=C(Ra)(Rb), en la que cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y cicloalquilo;
    R18 es hidrógeno o alquilo C1-C6 y R19 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, o R18 y R19 en cada aparición se toman juntos para formar un heterociclo de 3 a 8 miembros;
    25 cada uno de R20 y R21, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquilo, arilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo y heterocicloalquilo; R22, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R23, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo;
    30 cada uno de R26 y R27 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, con la condición de que R26 y R27 no sean ambos alquilo, o R26 y R27 tomados con el átomo de carbono al que cada uno está unido forman un anillo de 5 a 6 miembros aromático o no aromático, en el que 0, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo están sustituidos con un heteroátomo seleccionado entre O, S o NR23;
    35 cada uno de R28 y R29, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, o R28 y R29 tomados con el átomo de carbono al que cada uno está unido forman un anillo de 5 a 6 miembros aromático o no aromático, en el que 0, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo están sustituidos con un heteroátomo seleccionado entre O, S o NR23;
    40 R30, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cianoalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo y heterocicloalquilo;
    R30b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, o cuando R30 es alquilo y R30b es alquilo, los grupos alquilo pueden estar enlazados entre sí para formar un grupo cicloalquilo C3-C4; y R31 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 2, en el que uno de R7 y R8 es hidrógeno; y el otro de R7 y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en NR22(C=O)CH(NR28R29)R30 y NR22(C=O)C(OR23)R30R30b.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 3, en el que R7 o R8 es NR22(C=O)CH(NR28R29)R30, donde R22 es alquilo, cada uno de R28 y R29 es hidrógeno y R30 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo y arilo.
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicación 4, en el que R22 es metilo.
  6. 6.
    El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
    8-Metil-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-2-il éster del ácido trifluorometanosulfónico; 1-[3-(8-metil-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-2-il)-fenil]-etanona; 1-[3-(8-metil-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-2-il)-fenil]-etanona oxima; 1-[3-(8-metil-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-2-il)-fenil]-etanona; N-metil-2-oxo-2-tiofen-2-il-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido etanosulfónico; N-Metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-bencenosulfonamida; 4-Ciano-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-bencenosulfonamida; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahdro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico; 4-Fluoro-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-bencenosulfonamida; 1,1-dimetil-3-metil-3-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a][fenantren-9-il)-sulfamida; 1,1-diisopropil-3-metil-3-(2,3,1a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-urea; 1,1,3-trimetil-3-(2,3,11a-tr¡metil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-urea;Éster terc-butílico del ácido metil-{2-metil-1-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-propil}-carbámico; 3,N-dimetil-2-metilamino-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida; 2-(acetil-metil-amino)-3,N-dimetil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida; 2-amino-N-metil-3-fenil-N-(2,3,3a,11a-tetrametil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-proplonamida; 2-amino-N-metil-3-tiazol-4-il-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-proplonamida; 2-amino-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; 2-amino-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida; 2-amino-3-ciano-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; 2-amino-N-metil-3-tiofen-2-il-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; metil-(2,3,1a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 4-metil-2-metilamino-pentanolico; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexa-decahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-amino-3-metil-pentanolico; 2-amino-3,N-dimetil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexa-decahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-amino-3-metil-pentanolico; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexa-decahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-amino-4-metil-pentanolico; 2-acetilamino-N-metil-N-(2,3,11a-tr¡metil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2
    azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida; 2-acetilamino-3-metil-pentanolcacldmetil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-amida; 2-Acetilamino-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; 2-Acetilamino-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; 2-acetilamino-N-metil-3-fenil-N-(2,3,11 a-trimetil-2,3,3a,4,5, 5a, 5b,6,8,9,10,11,11 a, 11 b, 12,13-hexadecahidro1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-acetilamino-4-metil-pentanolico; 2-acetilamino-3,N-dimetil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida; 2-acetilamino-3,N-dimetil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida; 2-acetilamino-N-metil-3-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; 2-acetilamino-N-metil-3-tiofen-2-il-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amidadelácido2-acetilamino-4-metil-pentanolico; 4-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amino]-benzonitrilo; 3-[Metil-(2,3,11 a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11 a, 11 b, 12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amino]-benzonitrilo; Metiltiazol-2-il-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-amina; 1-{3-[Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amino]-fenil}-etanona; 1-{4-[Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amino]-fenil}-etanona; 1-[Metil-(2,3,11 a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11 a, 11 b, 12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-carbamoil]-2-feniletil éster del ácido acético; 2-Hidroxi-N-metil-3-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; 1-[Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-carbamoil]-2-feniletil éster del ácido acético; 2-Hidroxi-N-metil-3-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; 3-Metil-1-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-butil éster del ácido acético; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hex-adecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-hidroxi-4-metil-pentanoico; 2-Metil-1-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-propil éster del ácido acético; 2-hidroxi-3,N-dimetil-N-(2,3,1a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida; 1-Metil-1-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-propil éster del ácido acético; 2-hidroxi-2,N-dimetil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida; 1-[Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-carbamoil]-ciclopropil éster del ácido acético; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxílico; 1-[Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-carbamoil]-pentil éster del ácido acético; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-hidroxihexanoico; [Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-carbamoil]-fenil-metil éster del ácido acético; 2-Hidroxi-N-metil-2-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; 2,2,2-Trifluoro-1-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-etil éster del ácido acético; 3,3,3-Trifluoro-2-hidroxi-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro
    1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; (4-Fluoro-fenil)-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-metil éster del ácido acético; 2-(4-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; (4-Metoxi-fenil)-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-metil éster del ácido acético; 2-Hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; (3,4-Difluoro-fenil)-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hex-adecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-metil éster del ácido acético; 2-(3,4-Difluoro-fenil)-2-hidroxi-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; [Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-carbamoil]-fenil-metil éster del ácido acético; 2-Hidroxi-N-metil-2-fenil-N-(2,3,11a4rimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; [Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-carbamoil]-fenil-metil éster del ácido acético; 2-Hidroxi-N-metil-2-fenil-N-(2,3,1a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; 3-Metil-1-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-butil éster del ácido acético; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hex-adecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-hidroxi-4-metil-pentanoico; 3-Metil-1-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-butil éster del ácido acético; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hex-adecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-hidroxi-4-metil-pentanoico; 2-Metoxi-N-metil-2-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; 2-Metoxi-N-metil-2-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; 2-Metoxi-N-metil-2-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,a,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-metoxi-hexanoico; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-metoxi-4-metil-pentanoico; 2-Metoxi-N-metil-3-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; 2-Metoxi-3,N-dimetil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida; 9-Etiliden-2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapen-taleno[1,6aa]fenantreno; 9-Isopropilideno-2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantreno; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido bencenosulfónico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido 4-ciano-bencenosulfónico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11 a, 11 b, 12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il éster del ácido furan-2-ilmetil-metil-carbámico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido metil-propil-carbámico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido bencil-metil-carbámico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a, 4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11 a, 11 b, 12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentateno[1,6aa]fenantren-9-il éster del ácido metil-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-carbámico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido metil-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-carbámico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido (2-fluoro-etil)-carbámico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido furan-2-ilmetil-carbámico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a
    a]fenantren-9-il éster del ácido (2-ciano-etil)-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-carbámico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido bencilcarbámico; y 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren
    5 9-il éster del ácido propilcarbámico.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para tratar trastornos y afecciones relacionadas con la modulación del receptor 3 de histamina en mamíferos.
    10 8. Un compuesto de la fórmula:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, acetilo, alquilo, fluoroalquilo y cicloalquilo; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, o R2 y R3
    15 tomados juntos forman un anillo de 3 a 6 miembros; El Anillo A de la fórmula:
    se selecciona entre los siguientes:
    y en los que:
    la línea de puntos representa un enlace opcional; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y flúor, con la condición de que R5 esté presente únicamente cuando el enlace representado por la línea de puntos está ausente; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y flúor; uno de R7 y R8 es hidrógeno; y el otro de R7 y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    a) NR18R19; b) OR20, SR20, O(C=O)OR20, O(C=O)N(R20)(R21), O(C=O)C(R23)(R24)(R24b) o O(C=O)CH(NR28R29) R25; y c) NR22(C=O)R25, NR22(C=O)NR26R27, NR22(C=O)CH(NR28R29)R30, N(R22) (C=O)OR20 o NR22(C=O) C(OR23)R30R30b; y d) NR22SO2R31 o NR22SO2N(R22)(R23);
    o R7 y R8 tomados junto con el átomo de carbono al que cada uno está unido forman un grupo de la fórmula C=C(Ra)(Rb), en la que cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y cicloalquilo;
    cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, y ciano; cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, heteroarilo, heterociclo, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, arilalcoxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y trifluorometilsulfonilo; o uno de R10 y R11 o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que cada uno está unido forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; R15 y R16 tomados junto con el átomo de carbono al que cada uno está unido forman un anillo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquilamino;
    R17 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y flúor; R18 es hidrógeno o alquilo C1-C6 y R19 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, o R18 y R19 en cada aparición se toman juntos para formar un heterociclo de 3 a 8 miembros; cada uno de R20 y R21, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquilo, arilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo y heterocicloalquilo; R22, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R23, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; cada uno de R24 y R24b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo y cicloalquilo; R25, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxialquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cianoalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo y heterocicloalquilo; cada uno de R26 y R27, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, o R26 y R27 tomados con el átomo de carbono al que cada uno está unido forman un anillo de 5 a 6 miembros aromático o no aromático, en el que 0, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo están sustituidos con un heteroátomo seleccionado entre O, S o NR23; cada uno de R28 y R29, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, o R28 y R29 tomados con el átomo de carbono al que cada uno está unido forman un anillo de 5 a 6 miembros aromático o no aromático, en el que 0, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo están sustituidos con un heteroátomo seleccionado entre O, S o NR23; R30, en cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cianoalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo y heterocicloalquilo; R30b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, o cuando R30 es alquilo y R30b es alquilo, los grupos alquilo pueden estar enlazados entre sí para formar un grupo cicloalquilo C3-C4; y R31 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo;
    o un compuesto que es 2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11 a, 11 b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il éster del ácido benzoico; para su uso en el tratamiento de una afección modulada por los receptores de histamina-3 en un mamífero que comprende administrar dicho compuesto a un mamífero que lo necesite, en el que la afección está relacionada con una función en un mamífero seleccionada del grupo que consiste en procesos relacionados con la memoria y el conocimiento, procesos neurológicos y regulación de azúcar en sangre.
  8. 9.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la afección se relaciona con procesos relacionados con la memoria y el conocimiento.
  9. 10.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la afección se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno bipolar, mejora cognitiva, déficit cognitivo en trastornos psiquiátricos, déficit de memoria, déficit de aprendizaje, demencia, abuso de fármacos, diabetes, diabetes de tipo II, depresión, epilepsia, síndrome de resistencia a insulina, alteración del ritmo circadiano, síndrome metabólico, deterioro cognitivo leve, migraña, alteración anímica y de atención, cinetosis, narcolepsia, obesidad, trastorno obsesivo compulsivo, dolor, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, espasmos, trastornos relacionados con el sueño, síndrome X, síndrome de Tourette, vértigo e insomnio.
  10. 11.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    8-Metil-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-2-il éster del ácido trifluorometanosulfónico; 1-[3-(8-Metil-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-2-il)-fenil]-etanona; 1-[3-(8-Metil-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-2-il)-fenil]-etanona oxima; 1-[3-(8-Metil-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-2-il)-fenil]-etanona; 8-Acetil-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-2-il éster del ácido benzoico; 1-(2-Benciloxi-5,6,6a,7,10,11-hexahidro-4bH-benzo[4,5]indeno[1,7a-c]pirrol-8-il)-etanona; 2,2,N-trimetil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico; 4-Fluoro-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-benzamida; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,1a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a
    a]fenantren-9-il)-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico; N-Metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-isonicotinamida; 3-Cloro-4-fluoro-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-benzamida; 2-(4-metoxi-fenil)-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; 2,3,4-trifluoro-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-benzamida; 4-Ciano-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-benzamida; N-Metil-2-tiofen-2-il-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; 3-Cloro-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-benzamida; 3-Metoxi-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-benzamida; 4-Metoxi-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-benzamida; 4,N-Dimetil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-benzamida; 4-Cloro-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-benzamida; 3-Ciano-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-benzamida; 4-Bromo-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-benzamida; 3,N-Dimetil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico; 2-Metoxi-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; N-Metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-propionamida; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-isopropil-4-metiltiazol-5-carboxílico; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-sec-butil-4-metiltiazol-5-carboxílico; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-metil-5-fenil-furan-3-carboxílico; N-metil-2-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; N-metil-2-tiofen-3-il-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; N-metil-4-tiofen-2-il-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida; 2-(3-fluoro-fenil)-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; N-metil-2-oxo-2-tiofen-2-il-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; 2-Indol-1-il-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; 2-Benzo[b]tiofen-3-il-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; N-metil-2-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; 2-Furan-2-il-N-metil-2-oxo-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; N-metil-3-tiofen-2-il-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; 3-Furan-2-il-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; 2-(3-Cloro-fenil)-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; 2-(4-Cloro-fenil)-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2
    azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; 2-(2-Fluoro-fenil)-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; 2-(4-Fluoro-fenil)-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; N-metil-2-o-tolil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido etanosulfónico; N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-bencenosulfonamida; 4-Ciano-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-bencenosulfonamida; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido tiofeno-2-sulfonico; 4-Fluoro-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentalen[1,6a-a]fenantren-9-il)-bencenosulfonamida; 1,1-Dimetil-3-metil-3-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a][fenantren-9-il)-sulfamida; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido pirrolidina-1-carboxílico; 1,1-Diisopropil-3-metil-3-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-urea; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amidadel ácido morfolin-4-carboxílico; 1,1,3-Trimetil-3-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-urea;Éster terc-butílico del ácido metil-{2-metil-1-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-propil}-carbamico; 3,N-Dimetil-2-metilamino-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida; 2-(Acetil-metil-amino)-3,N-dimetil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida; 2-Amino-N-metil-3-fenil-N-(2,3,3a,11a-tetrametil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; 2-Amino-N-metil-3-tiazol-4-il-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; 2-Amino-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; 2-Amino-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida; 2-Amino-3-ciano-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; 2-Amino-N-metil-3-tiofen-2-il-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 4-metil-2-metilamino-pentanoico; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-amino-3-metil-pentanoico; 2-Amino-3,N-dimetil-N-(2,3,1a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-amino-3-metil-pentanoico; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-amino-4-metil-pentanoico; 2-Acetilamino-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-acetilamino-3-metil-pentanoico; 2-Acetilamino-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; 2-Acetilamino-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; 2-Acetilamino-N-metil-3-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a
    a]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-acetilamino-4-metil-pentanoico; 2-Acetilamino-3,N-dimetil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida; 2-Acetilamino-3,N-dimetil-N-(2,3,11a-tr¡rrietil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida; 2-Acetilamino-N-metil-3-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; 2-Acetilamino-N-metil-3-tiofen-2-il-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-acetilamino-4-metil-pentanoico; 4-[Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amino]-benzonitrilo; 3-[Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amino]-benzonitrilo; Metiltiazol-2-il-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-amina; 1-{3-[Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amino]-fenil}-etanona; 1-{4-[Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amino]-fenil}-etanona; 1-[Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-carbamoil]-2-feniletil éster del ácido acético; 2-Hidroxi-N-metil-3-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; 1-[Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-carbamoil]-2-feniletil éster del ácido acético; 2-Hidroxi-N-metil-3-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; 3-Metil-1-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-butil éster del ácido acético; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-hidroxi-4-metil-pentanoico; 2-Metil-1-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,1a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-propil éster del ácido acético; 2-Hidroxi-3,N-dimetil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida; 1-Metil-1-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-propil éster del ácido acético; 2-Hidroxi-2,N-dimetil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida; 1-[Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-carbamoil]-ciclopropil éster del ácido acético; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxílico; 1-[Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-carbamoil]-pentil éster del ácido acético; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-hidroxi-hexanoico; [Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-carbamoil]-fenil-metil éster del ácido acético; 2-Hidroxi-N-metil-2-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; 2,2,2-Trifluoro-1-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-etil éster del ácido acético; 3,3,3-Trifluoro-2-hidroxi-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; (4-Fluoro-fenil)-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-metil éster del ácido acético; 2-(4-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; (4-Metoxi-fenil)-[metil-(2,3,1a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-metil éster del ácido acético; 2-Hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; (3,4-Difluoro-fenil)-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2
    azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-metil éster del ácido acético; 2-(3,4-Difluoro-fenil)-2-hidroxi-N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; [Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-carbamoil]-fenil-metil éster del ácido acético; 2-Hidroxi-N-metil-2-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; [Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-carbamoil]-fenil-metil éster del ácido acético; 2-Hidroxi-N-metil-2-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; 3-Metil-1-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-butil éster del ácido acético; 2-Hidroxi-4-metil-pentanoicoacidmetil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,1a,11b,12,13-hexadecahidro1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-amida; 3-Metil-1-[metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbamoil]-butiléster del ácido acético; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-hidroxil-metil-pentanoico; 2-Metoxi-N-metil-2-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; 2-Metoxi-N-metil-2-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; 2-Metoxi-N-metil-2-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-metoxi-hexanoico; Metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-amida del ácido 2-metoxi-4-metil-pentanoico; 2-Metoxi-N-metil-3-fenil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-propionamida; 2-Metoxi-3,N-dimetil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-butiramida; 9-Etilideno-2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantreno; 9-Isopropilideno-2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2azapentaleno[1,6a-a]fenantreno; 9-Benciloxi-2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantreno; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido acético; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido tiofen-2-il-acético; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido 4-ciano-benzoico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido 3-metil-butirico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido furan-2-carboxílico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido ciclopropanocarboxílico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido metoxi-acético; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido isobutírico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido ciclobutanocarboxílico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido propiónico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido fenil-acético; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido bencenosulfónico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido 4-ciano-bencenosulfonico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren
    9-il éster del ácido (4-fluoro-fenil)-acético; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6aa]fenantren-9-il éster del ácido 2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-3-metil-butirico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6,aa]fenantren-9-il éster del ácido 3-metil-2-metilamino-butirico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido tetrahidro-furan-2-carboxílico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido furan-2-il-oxo-acetico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido 2-acetoxi-3-fenil-propiónico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido 2-acetoxi-4-metil-pentanoico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido 2-acetoxi-3-metil-butírico; 2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido 2-acetoxi-2-metil-butírico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido 1-acetoxi-ciclopropanocarboxilico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-iléster del ácido 2-acetoxi-2-etil-butirico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido 2-acetoxi-hexanoico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-iléster del ácido metoxi-fenil-acético; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster de 4-nitro-fenilo éster del ácido carbónico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido furan-2-ilmetil-metil-carbámico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido metil-propil-carbámico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-iléster del ácido bencil-metil-carbámico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido metil-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-carbámico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido metil-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-carbámico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido (2-fluoro-etil)-carbámico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido furan-2-ilmetil-carbámico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,IIa,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido (2-ciano-etil)-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-carbámico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-il éster del ácido bencilcarbámico; 2,3,11a-Trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren9-iléster del ácido propil-carbámico; N-metil-2-tiofen-2-il-N-(2,3,11a-trimetil-octadecahidro-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-acetamida; Éster bencílico del ácido metil-(2,3,1a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico; Éster metílico del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico; 2,2-Dimetil-propil éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico; Isobutil éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico; Éster etílico del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico; Éster terc-butílico del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico; Éster isopropílico del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico; Ciclopentil éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico; Furan-3-ilmetil éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico
    5-Metoxi-tetrahidro-furan-3-il éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico; Tiazol-5-ilmetil éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico; Hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico; Tetrahidro-furan-3-il éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico; Piridin-2-il éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-11H2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico; 3,5-Dimetil-isoxazol-4-ilmetil éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico; 3-Hidroxi-propil éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro11H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico; [1,3]Dioxolan-4-ilmetil éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13hexadecahidro-1H-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico; Oxiranilmetil éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico; 2-Hidroxi-etil éster del ácido metil-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a, 11b, 12,13-hexadecahidro1H-2-aza-pentaleno [1,6a-a]fenantren-9-il)-carbámico; N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-acetamida; N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantren-9-il)-benzamida; 9-Metoxi-2,3,11a-trimetil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13-hexadecahidro-1H-2-azapentaleno[1,6aa]fenantreno; y N-metil-N-(2,3,11a-trimetil-octadecahidro-2-aza-pentaleno[1,6a-a]fenantren-9-il)-benzamida.
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