ES2372915T3 - Neomicina para el aumento de la sobrevivencia de animales acuáticos expuestos a ipnv. - Google Patents
Neomicina para el aumento de la sobrevivencia de animales acuáticos expuestos a ipnv. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2372915T3 ES2372915T3 ES10000710T ES10000710T ES2372915T3 ES 2372915 T3 ES2372915 T3 ES 2372915T3 ES 10000710 T ES10000710 T ES 10000710T ES 10000710 T ES10000710 T ES 10000710T ES 2372915 T3 ES2372915 T3 ES 2372915T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- ipnv
- fish
- use according
- aquatic
- aquatic animal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 241000710921 Infectious pancreatic necrosis virus Species 0.000 title claims abstract description 150
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims abstract description 83
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 title claims abstract description 36
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 title 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims abstract description 104
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 70
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 50
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 claims description 113
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 claims description 64
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 claims description 64
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 32
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 claims description 19
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 claims description 17
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 claims description 16
- 241000277275 Oncorhynchus mykiss Species 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 241000277338 Oncorhynchus kisutch Species 0.000 claims description 7
- 241000277263 Salmo Species 0.000 claims description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 241000252185 Cobitidae Species 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 claims description 5
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 claims description 5
- 241000277295 Salvelinus Species 0.000 claims description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 5
- 241000252073 Anguilliformes Species 0.000 claims description 4
- 241000238366 Cephalopoda Species 0.000 claims description 4
- 241000277326 Oncorhynchus gorbuscha Species 0.000 claims description 4
- 241000277269 Oncorhynchus masou Species 0.000 claims description 4
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 claims description 4
- 241000269796 Seriola quinqueradiata Species 0.000 claims description 4
- 241000252071 Anguillidae Species 0.000 claims description 3
- 241000269981 Bothidae Species 0.000 claims description 3
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 claims description 3
- 241000555825 Clupeidae Species 0.000 claims description 3
- 241000239250 Copepoda Species 0.000 claims description 3
- 241000346692 Coregoninae Species 0.000 claims description 3
- 241000252210 Cyprinidae Species 0.000 claims description 3
- 241000277306 Esocidae Species 0.000 claims description 3
- 241000277307 Esox Species 0.000 claims description 3
- 241000143387 Moronidae Species 0.000 claims description 3
- 241000277277 Oncorhynchus nerka Species 0.000 claims description 3
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000269800 Percidae Species 0.000 claims description 3
- 241001600434 Plectroglyphidodon lacrymatus Species 0.000 claims description 3
- 241000157468 Reinhardtius hippoglossoides Species 0.000 claims description 3
- 241000512310 Scophthalmus maximus Species 0.000 claims description 3
- 241000346696 Thymallinae Species 0.000 claims description 3
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 claims description 3
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 3
- 241000269910 Hippoglossus Species 0.000 claims description 2
- 241001125818 Limanda limanda Species 0.000 claims description 2
- 241001417494 Sciaenidae Species 0.000 claims description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 241000702626 Infectious bursal disease virus Species 0.000 abstract description 23
- 241000894007 species Species 0.000 abstract description 17
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract description 5
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 abstract description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 abstract description 2
- AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N azastene Chemical class C([C@H]1[C@@H]2CC[C@@]([C@]2(CC[C@@H]1[C@@]1(C)C2)C)(O)C)C=C1C(C)(C)C1=C2C=NO1 AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N 0.000 abstract 2
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 abstract 1
- 230000007444 viral RNA synthesis Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 12
- 230000034994 death Effects 0.000 description 12
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 11
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- -1 isoxazole compound Chemical class 0.000 description 7
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001280377 Oncorhynchus tshawytscha Species 0.000 description 6
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 6
- 244000144974 aquaculture Species 0.000 description 6
- 238000009360 aquaculture Methods 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 241000276438 Gadus morhua Species 0.000 description 5
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 5
- 241000237502 Ostreidae Species 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 5
- 235000020636 oyster Nutrition 0.000 description 5
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 5
- 241000702628 Birnaviridae Species 0.000 description 4
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 4
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 235000014102 seafood Nutrition 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 3
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 3
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 3
- 241000269799 Perca fluviatilis Species 0.000 description 3
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 208000010824 fish disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 3
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- SWQQELWGJDXCFT-PNHWDRBUSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-ethynylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C#CC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SWQQELWGJDXCFT-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241001260012 Bursa Species 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 241000723298 Dicentrarchus labrax Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 241000711804 Infectious hematopoietic necrosis virus Species 0.000 description 2
- 241000546112 Infectious salmon anemia virus Species 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000277334 Oncorhynchus Species 0.000 description 2
- 241000993404 Penaeus merguiensis densovirus Species 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 2
- 241001265687 Taura syndrome virus Species 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 2
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 241001519448 Abramis Species 0.000 description 1
- 241001519451 Abramis brama Species 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009663 Acute Necrotizing Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000273923 Alosa aestivalis Species 0.000 description 1
- 241001482107 Alosa sapidissima Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000252082 Anguilla anguilla Species 0.000 description 1
- 241000252087 Anguilla japonica Species 0.000 description 1
- 241000949649 Angulus tenuis Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000124892 Barbus Species 0.000 description 1
- 241000124815 Barbus barbus Species 0.000 description 1
- 241000593997 Blicca Species 0.000 description 1
- 241000593992 Blicca bjoerkna Species 0.000 description 1
- 241000273930 Brevoortia tyrannus Species 0.000 description 1
- 235000007575 Calluna vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000252229 Carassius auratus Species 0.000 description 1
- 241001609213 Carassius carassius Species 0.000 description 1
- 241000238155 Carcinus Species 0.000 description 1
- 241000252169 Catostomus commersonii Species 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 206010008531 Chills Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000218590 Cobitis Species 0.000 description 1
- 241000391507 Cobitis taenia Species 0.000 description 1
- 241001149724 Cololabis adocetus Species 0.000 description 1
- 241000548230 Crassostrea angulata Species 0.000 description 1
- 241000237504 Crassostrea virginica Species 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 241000252208 Danio Species 0.000 description 1
- 241000439574 Decapod penstyldensovirus 1 Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 241000660443 Encyclops Species 0.000 description 1
- 241000277342 Esox lucius Species 0.000 description 1
- HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N Febantel Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)OC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)COC)=CC(SC=2C=CC=CC=2)=C1 HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 241001671440 Genypterus blacodes Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 241000269911 Hippoglossus hippoglossus Species 0.000 description 1
- 241000282821 Hippopotamus Species 0.000 description 1
- 241000876435 Hucho hucho Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000701377 Iridoviridae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000251551 Lampetra fluviatilis Species 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 241001441748 Littorina littorea Species 0.000 description 1
- 241000489861 Maximus Species 0.000 description 1
- 241000688139 Menidia Species 0.000 description 1
- 241000688144 Menidia menidia Species 0.000 description 1
- 101710157639 Minor capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 241001481825 Morone saxatilis Species 0.000 description 1
- 241000237536 Mytilus edulis Species 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001417899 Oncorhynchus clarkii Species 0.000 description 1
- 241000277329 Oncorhynchus keta Species 0.000 description 1
- 241000131739 Oncorhynchus masou rhodurus Species 0.000 description 1
- 241001522196 Ostrea edulis Species 0.000 description 1
- 241001669652 Oxyeleotris Species 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 238000002944 PCR assay Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010058096 Pancreatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 241001250103 Paralichthys lethostigma Species 0.000 description 1
- 241000237981 Patella vulgata Species 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 241000594009 Phoxinus phoxinus Species 0.000 description 1
- 241001482237 Pica Species 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 241000269908 Platichthys flesus Species 0.000 description 1
- 241000269980 Pleuronectidae Species 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 101710136297 Protein VP2 Proteins 0.000 description 1
- 241000423791 Pseudophycis Species 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N Pyrazofurin Natural products OC1=C(C(=O)N)NN=C1C1C(O)C(O)C(CO)O1 XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 1
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 description 1
- 241000423804 Rhombosolea tapirina Species 0.000 description 1
- 241000231739 Rutilus rutilus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 241000277289 Salmo salar Species 0.000 description 1
- 241000277293 Salvelinus alpinus Species 0.000 description 1
- 241000277291 Salvelinus leucomaenis pluvius Species 0.000 description 1
- 241000276448 Salvelinus namaycush Species 0.000 description 1
- 241001194587 Sander vitreus vitreus Species 0.000 description 1
- 241001125046 Sardina pilchardus Species 0.000 description 1
- 241000593994 Scardinius Species 0.000 description 1
- 241000269821 Scombridae Species 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 241000276699 Seriola Species 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 241000292574 Solea solea Species 0.000 description 1
- 241000251778 Squalus acanthias Species 0.000 description 1
- 241000372568 Squalus megalops Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241001260335 Symphysodon <cichlid> Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241001489531 Thymallus thymallus Species 0.000 description 1
- 241001255934 Thymalus Species 0.000 description 1
- 241000276707 Tilapia Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 241001468927 Trinectes maculatus Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 241000863486 Vinca minor Species 0.000 description 1
- 241000711825 Viral hemorrhagic septicemia virus Species 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 206010047897 Weight gain poor Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PEJLNXHANOHNSU-UHFFFAOYSA-N acridine-3,6-diamine;10-methylacridin-10-ium-3,6-diamine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=NC3=CC(N)=CC=C3C=C21.C1=C(N)C=C2[N+](C)=C(C=C(N)C=C3)C3=CC2=C1 PEJLNXHANOHNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 238000009237 animal bath Methods 0.000 description 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000084 barbel Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001669 bursa of fabricius Anatomy 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M crystal violet Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C+](C=1C=CC(=CC=1)N(C)C)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- IBXPYPUJPLLOIN-UHFFFAOYSA-N dimetridazole Chemical compound CC1=NC=C(N(=O)=O)N1C IBXPYPUJPLLOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000946 dimetridazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960005282 febantel Drugs 0.000 description 1
- 239000004503 fine granule Substances 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000014105 formulated food Nutrition 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001235 gentian violet Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000020640 mackerel Nutrition 0.000 description 1
- FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M malachite green Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C1C=CC(=[N+](C)C)C=C1 FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940107698 malachite green Drugs 0.000 description 1
- 239000004579 marble Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZVGIXIRNANSHU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2,3,4-tetrone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C(=O)C(=O)C2=C1 HZVGIXIRNANSHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N pirazofurin Chemical compound OC1=C(C(=O)N)NN=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 235000019512 sardine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BRBKOPJOKNSWSG-UHFFFAOYSA-N sulfaguanidine Chemical compound NC(=N)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BRBKOPJOKNSWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004257 sulfaguanidine Drugs 0.000 description 1
- QPPBRPIAZZHUNT-UHFFFAOYSA-N sulfamerazine Chemical compound CC1=CC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 QPPBRPIAZZHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002597 sulfamerazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N tin dioxide Chemical compound O=[Sn]=O XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001887 tin oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940100050 virazole Drugs 0.000 description 1
- 230000029302 virus maturation Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Farming Of Fish And Shellfish (AREA)
- Feed For Specific Animals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Uso de neomicina para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de infección de un animal acuático por el virus de la necrosis pancreática infecciosa (IPNV).
Description
Neomicina para el aumento de la sobrevivencia de animales acuáticos expuestos a IPNV
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención está dirigida al uso de neomicina para la preparación de un medicamento para el tratamiento
o prevención de la infección de animales acuáticos, producida por el virus de la necrosis pancreática infecciosa (IPNV).
ANTECEDENTES
Se estima que las enfermedades de los peces cuestan veinte a treinta centavos por cada dólar gastado en la crianza de peces en los Estados Unidos. Aunque los patógenos de peces incluyen hongos, protozoos y agentes bacterianos, las enfermedades virales son la mayor preocupación de los criadores de peces, gerentes del criadero y científicos, porque son principalmente ingobernables. Los peces son susceptibles a una variedad de infecciones y enfermedades virales. Tales virus incluyen IPNV, virus de la necrosis celular del pillar (PCNV), virus de necrosis hematopoyética infecciosa (IHNV), virus de la septicemia hemorrágica viral (VHSV), virus de la necrosis hipodermal y hematopoyética infecciosa (IHHNV), virus de la mancha blanca del camarón (WSV), virus del síndrome Taura (TSV), parvovirus hepatopancreático (HPV), virus de la anemia infecciosa del salmón (ISAV), así como también otros en las familias siguientes: Birnaviridae, Rhabdoviridae, Iridoviridae, Reoviridae, Ortomixovirus, Paramixovirus, Arterivirus y Picornavirus. Por ejemplo, los birnavirus acuáticos infectan sobre 63 organismos marinos y de agua fresca, tales como peces, camarones y otros crustáceos, ostras y otros moluscos. El birnavirus acuático, IPNV, es el agente causante de la enfermedad pancreática en el pez. Otras especies de Birnaviridae son conocidas, tales como IBDV, virus de la tellina y virus de la ostra.
IPNV e IBDV son miembros de la familia Birnaviridae. Ellos son virus icosahédricos sin envoltura de aproximadamente 60 nm de diámetro con un genoma que consiste en dos segmentos de RNA de doble-hebra.
El virus infeccioso de la necrosis pancreática (IPNV) es una enfermedad viral contagiosa en una variedad de animales acuáticos. En el pez, IPNV causa morbilidad y mortalidad en la trucha arco iris, salmón Atlántico, salmón de Pacífico, trucha de arroyo y otros salmónidos, sobre todo en fases de pececillos y fases juveniles. IPNV es capaz de infectar a varios hospederos diferentes y tiene presencia mundial. Pilcher et al., Crit. Rev. Microbiol. 7:287 (1980). IPNV se ha aislado en una variedad de especies animales acuáticas a lo largo del mundo, incluyendo varias especies de truchas y especies de salmones, carpa, percha, pica, anguilas, carbón, moluscos y crustáceos. Los ejemplos de especies de peces y crustáceos/mariscos en que IPNV y virus similares a IPNV se ha aislado se encuentran en la Tabla 1. Por ejemplo, IPNV se ha encontrado en animales acuáticos, tales como salmón Atlántico, la trucha arco iris cultivada Oncorhynchus mykiss, lenguado salvaje Rhombosolea tapirina, bacalao Pseudophycis sp., pez perro Squalus megalops y brezo Genypterus blacodes. Crane et al., Dis. Aquat. Organ. 43:1 (2000). IPNV se ha aislado de especies salmónidos y especies no-salmónidos de peces sin síntomas patogénicos.
El virus de la enfermedad infecciosa bursal (IBDV) también es una enfermedad viral contagiosa en una variedad de aves. IBDV afecta la bursa de Fabricius, un órgano que produce linfocitos que ayudan a proteger a las aves contra enfermedades. IBDV ataca la bursa, matando las células linfoides y suprimiendo los sistemas inmunológicos de las aves. Los síntomas clínicos de IBDV incluyen diarrea, disminución de peso, palidez y cojera. Estos síntomas producen poblaciones aumentadas de cadáveres de aves, sobre el promedio de mortalidad, pobre conversión del alimento y pobre ganancia de peso. IBDV causa problemas serios para los productores de aves de corral comerciales a lo largo del mundo, costando millones de dólares anualmente en pérdidas de la producción y costos de tratamiento, y sumando sobre cien millones de dólares en pérdidas cada año a nivel mundial. IBDV es capaz de producir virus mutantes rápidamente, llamados cepas variantes que son resistentes a las vacunas.
TABLA 1
- Especies de Peces y Crustáceos / Mariscos desde los cuales IPNV y Virus similares a IPNV han sido aislados.
- Nombre Científico
- Nombre Común (en Inglés o Español)
- Salmón
- Hucho hucho
- Danube Salmón
- Oncorhynchus gorbuscha
- Pink Salmón
- Oncorhynchus Keta
- Chum Salmón
- Oncorhynchus kisutch
- Coho Salmón
- Oncorhynchus masou
- Cherry Salmon
- Oncorhynchus mykiss
- Rainbow Trout
- Oncorhynchus Nerea
- Sockete Salmon
- Oncorhynchus rhodurus
- Amago Salmon
- Oncorhynchus tshawytscha
- Chinook Salmon
- Salmo clarki
- Cutthroat trout
- Salmo gairdneri
- Rainbow trout
- Salmo salar
- Atlantic Salmon
- Salvelinus alpinus
- Aretic charr
- Salvelinus namaycush
- Lake trout
- Salvelinus pluvius
- Japanese chare, White spotted
- Thymalus thymalus
- Grayling
- Peces adicionales
- Abramis braxa
- Bream
- Alosa aestivalis
- Blueback herring
- Alosa sapidissima
- American shad
- Anguilla Anguilla
- European eel
(continuación) (continuación)
- Especies de Peces y Crustáceos / Mariscos desde los cuales IPNV y Virus similares a IPNV han sido aislados.
- Nombre Científico
- Nombre Común (en Inglés o Español)
- Peces adicionales
- Anguilla japonica
- Japanese eel
- Barbus barbas
- Barbel
- Blicca djoerkna
- Silver bream
- Brachydanio rerio
- Zebra danio
- Brevoortia tyrannus
- Atlantic menhaden
- Carassius auratus
- Goldfish
- Carassius carassius
- Crucion carp
- Catostomus commersoni
- White sucker
- Chondrostoma nasus
- Sheap
- Cobitis sp.
- Spined loach
- Cyprinus Carpio
- Carp
- Dicentrarchus labrax
- Bass (sea bass)
- Esox lucius
- Northern pike
- Esox Níger
- Chain pickerel
- Lampetra fluviatilus
- River Lamprey
- Leistomus xanthurus
- Spot
- Leuciscus rutilus
- Roach
- Menidia Mendía
- Atlantic Silverside
- Morone saxatilis
- Striped Bass
- Oxyeleotris matmoratus
- Marble Globy
- Paralichthys lethostigma
- Southerm flounder
- Perca fluviatilis
- Red fin Perch
- Peudorasbora parva
- Gobio
- Especies de Peces y Crustáceos / Mariscos desde los cuales IPNV y Virus similares a IPNV han sido aislados.
- Nombre Científico
- Nombre Común (en Inglés o Español)
- Peces adicionales
- Phoxinus phoxinus
- Minnow
- Scardinius arythophthalmus
- Leucisco
- Scophtalmus Maximus
- Turbot
- Seriola quinquerodiata
- Japanese Amber Jack
- Solea solea
- Common sole
- Stizostedion vitreum vitreum
- Pungent Throat
- Symphysodon discos
- Tilapia mossambica
- Aucun
- Trinectes maculatus
- Mariscos / Crustaceos
- Carcinus masnas
- Shore Crab
- Crassostrea gigas
- Japanese Oyster
- Crassostrea virginica
- Eastern Oyster
- Littorina littorea
- Common periwinkle
- Mercenaria mercenaria
- Hard clam
- Mytilus edulis
- Common mussel
- Ostrea edulis
- Native oyster
- Patella Vulgata
- Common limpet
- Penassus Japonicus
- Tellina tenuis
- Thin tellis
En los sobrevivientes de un IPNV epizoótico, el virus persiste y puede causar el retraso de crecimiento severo en el pez que exhibe la persistencia del virus. McKnight et al., Br. Vet. J. 132: 76 (1976). En salmones pequeños, IPNV produce necrosis considerable o inflamación del páncreas. La enfermedad aguda se ha informado principalmente en un número limitado de especies salmónidas, tales como la trucha y el salmón. Muchas de estas especies son de gran importancia económica. Debido a que la mortalidad puede ser tan alta como 90 por ciento, la aparición de un brote de IPNV en un criadero puede ser un desastre económico. Pilcher et al., Crit. Rev. Microbiol. 7:287 (1980).
La edad más susceptible para la infección de IPNV es el pez joven, especialmente en aquellos que tienen dos a cuatro meses de edad, en los cuales tales infecciones presentan una mortalidad alta. Wolf et al., US. Dept. Int. Bur. Sport Fish and Wildlife Fish Disease Leaflet 1:14 (1966); Frantsi et al., J. Wildlife Dis. 7:249 (1971). En la trucha, el IPNV ataca normalmente peces jóvenes de aproximadamente cinco a seis semanas después de su primer alimento. Se sabe que el IPNV afecta al pez en su primer año en el agua salada y se extiende rápidamente en el pez cultivado contenido en jaulas de mar. Los peces afectados son delgados, anoréxicos y letárgicos con una tendencia a congregarse en las esquinas de la jaula y no mantener una posición horizontal. Ferguson et al., J. Fish Dis. 9:95 (1986). Los peces afectados son más oscuros que lo usual, mueven los ojos ligeramente y a menudo tienen inflada la barriga. Al principio de un brote se ven grandes números de peces lentos y oscuros contra las salidas de agua, y se ven peces con “escalofríos" cerca de la superficie. Los peces estremeciéndose con escalofríos tienen un síntoma característico de la enfermedad, presentan una forma violenta de nadar en que los peces rotan girando sobre su eje longitudinal. Si se examina la anatomía interior del pez afectado, una mucosidad blanca característica se ve en el estómago. El páncreas parece ser el órgano objetivo primario para el virus. McKnight et al., Br. Vet. J. 132:76 (1976).
Después de un brote de IPNV, el pez sobreviviente generalmente se vuelve portador del virus. Los peces que llevan el virus son un problema serio para la industria de la acuicultura, porque el único método actualmente disponible para eliminar el virus en el pez del portador, es la destrucción completa de estos peces. Varios factores parecen influir en la severidad de la infección y el subsiguiente establecimiento del estado de portador. Estos factores incluyen edad, especie y temperatura del agua. Los portadores sobrevivientes tienen IPNV infeccioso para el resto de su vida, lo que es perceptible en su materia fecal y productos sexuales. Billi et al., J. Fish. Res. Bd. Can. 26:1459 (1969); Yamamoto, Can. J. Micro. 21:1343 (1975); y Reno et al., J. Fish. Res. Bd. Can. 33:1451 (1978).
La persistencia del virus en el pez portador parece ser el resultado de la producción del virus en forma continuada, por un número pequeño de células infectadas en ciertos órganos. Hedrick, Ph.D. Tesis, "Persistent Infections of Salmonid Cell Lines with Infectious Pancreatic Necrosis Virus: A Model for the Carrier State in Trout", Oregon State University, 1980. Para IPNV, hay por lo menos 9 tipos de cepas de Serogrupo A y otras 4 cepas representantes del Serotipo A1. IPNV Serotipo A1 es el birnavirus acuático predominante y el serotipo de IPNV en Estados Unidos. La familia Birnaviridae describe y clasifica un grupo de virus, birnavirus que llevan un genoma de RNA de doble-hebra bisegmentado como su característica prominente; los dos segmentos se llaman el segmento A y B. El RNA está encerrado en una cápside icosahedral no-envolvente, de aproximadamente 60 nm de diámetro, que se coloca como una sola capa. Los dos representantes principales de esta familia de virus son el virus de la necrosis pancreática infecciosa de pez (IPNV) y el agente causal de la enfermedad infecciosa de la bursa de pollos (IBDV). El RNA tanto de IPNV como de IBDV está unido covalentemente a un polipéptido de alto peso molecular, el cual tiene aproximadamente 100 kDa. El birnavirus tiene al menos cuatro proteínas estructurales: llamadas VP1, VP2, VP3 y VP4. La secuencia de VP1, VP2, VP3 y VP4 permitieron la construcción del mapa genómico tanto de IPNV como de IBDV. Ver Dobos, P., The Molecular Biology of IPNV. Ann. Rev. Fish Disease, 5:25-54 (1995).
El genoma viral de IPNV está contenido dentro de una cápside icosahedra no-envolvente, que tiene aproximadamente 60 nm de diámetro. El segmento más grande, segmento "A", tiene un peso molecular de 2,5 x 106 Daltons (Da) y codifica al menos tres proteínas. Su orden en el genoma, del N (5') terminal, es �(VP2) (aproximadamente 54 kDa, proteína principal de la cápside); y2 (NS) (una proteína no estuctural de aproximadamente 27,5 kDa que tiene actividad proteolítica); y y1 (VP3) (una proteína menor de cápside de aproximadamente 31 kDa). Chang et al., Can. J. Microbiol. 24:19 (1978); Huang et al., J. Virol. 60: 1002 (1986). Estas proteínas son codificadas en un solo RNAm dentro de la célula infectada. Mertens et al., Nature 297:243 (1982). El segmento A del genoma de IPNV contiene un marco de lectura abierto grande (ORF) codificando una poliproteína de 106 kDa que tiene la estructura: NH2-preVP2-VP4-proteasa-VP3-COOH. La poliproteína es cortada cotransduccionalmente por una proteasa codificada por el virus, para generar el preVP2 (pVP2) y VP3. El pVP2 es luego cortado durante la maduración viral para producir VP2. El segmento de genoma A contiene un ORF pequeño adicional que se superpone al amino terminal del ORF de la poliproteína y es un marco de lectura diferente. Este ORF pequeño codifica un polipéptido menor de 17 kDa rico en arginina que puede detectarse en células infectadas con IPNV. El producto del segmento del genoma B es un polipéptido interior menor VP1. VP1 es una RNApolimerasa putativa dependiente de RNA virion-asociada. VP1 está presente en los viriones en dos formas: (1) como un polipéptido libre y (2) como una proteína unida a genoma (VPg).
Los mapas genómicos establecidos para IBDV son similares al mapa genómico del IPNV descrito antes, que indica que su organización genómica es en general característica de birnavirus. Así, los únicos rasgos de birnavirus son: (i) un segmento del genoma A es estructuralmente y funcionalmente bicistrónico; (ii) la producción de una poliproteína que es cortada por una proteasa virus-codificada; y (iii) la presencia de una proteína unida a genoma (VPg). Además, el segmento de genoma A y el segmento de genoma B contienen regiones no codificantes de tamaño considerable en ambos extremos. Estas secuencias no codificantes pueden ser importantes para el reconocimiento de la polimerasa, iniciación de traducción y posiblemente el embalaje del genoma. Además, el segmento A de IPNV contiene terminales repetidas invertidas de 14 nucleótidos que son similares a aquéllos informados para el segmento A de IBDV. Ver, Encyclop. Vir., Ed. R.G. Webster y A. Granosf, Academic Press (1995) 143-149.
Unos pocos compuestos antivirales utilizados para el tratamiento de virus humanos han sido probados por su habilidad de bloquear la infección de IPNV in vitro. Ellos son: virazole (Savan et al., J. Fish Dis. 3:437 (1980)); ribavirin, pirazofurin y EICAR (5-etinil-1-�-ribofuranosilimidazol-carboxamida) (Migus et al., J. Gen. Virol. 47:47 (1980); Jashés et al., Antiviral Res. 29:309 (1996)). Aunque el ribavirin mostró inhibir la replicación de IPNV in vitro,
5 no tuvo eficacia in vivo. Migus et al., J. Gen Virol. 47:47 (1980). Cuando se dio EICAR a la trucha arco iris y pececillos de salmón Coho en el primer día después que los pececillos se infectaron experimentalmente con IPNV, ocurrieron menos muertes entre los pececillos infectados. Moya et al., Antiviral Res. 48: 125 (2000).
Se establecieron ensayos in vivo para demostrar la habilidad del compuesto candidato para inhibir la replicación viral in vivo y/o mejorar la morbilidad y mortalidad. Esto mostró que ribavirin inhibe eficazmente la replicación de IPNV in
10 vitro pero no in vivo. Migus et al., supra (1980); Savan et al., J. Fish. Dis. 3: 437 (1980).
Para disminuir el predominio de la enfermedad y aumentar los rendimientos de peces cultivados, un número considerable de antibióticos y químicos son utilizados para tratar el agua durante el cultivo del pez. Se listan ejemplos de tales antibióticos y químicos en la Tabla 2
Tabla 2
- Químicos Administrados en Peces Cultivados (nombre en inglés o español)
- Ácido acético
- Gentamicina Sulfaguanidina
- Acriflavina
- Griseofulvina Sulfamerazina
- Bacitracina
- Hidroxi metil piridina Tetraciclina
- Cal
- Iodosforesforus 1.7% actividad Trimetoprim
- Cianato sódico
- Hipoclorito de sodio 30% Verde de malaquita
- Cloranfenicol
- Isoniacida Violeta genciana
- Clorotetraciclina
- Kanamicina Vitamina C
- Cloruro de sodio
- Levamisol
- Dibromuro
- Ácido Nalidíxico
- Diclorinetildimetil fosfato
- Dicromato de potasio
- Neomicina
- Bicromato de potasio
- Oxido de estaño di-n-butil
- Organofosfatos
- Dimetridazol
- Oxitetraciclina
- Dibromuroetilen dipirididileno
- Ácido de oxolina
- Eritromicina
- Permanganato de potasio
- Isomero de Hexaclorinbenceno
- Praziquantel
- “Febantel” Fenotiacina
- Sal cuaternaria de amonio
(continuación)
- Químicos Administrados en Peces Cultivados (nombre en inglés o español)
- Flumeuina
- Cloruro toluen sulfónico de sodio
Además de la destrucción de stocks infectados y la desinfección de medios del criadero, no hay ningún tratamiento actual que comprenda un compuesto isoxazol y/o un compuesto aminoglicósido para combatir las infecciones virales en un lugar de acuicultura, que sea capaz de aumentar la supervivencia de animales acuáticos susceptibles a la infección viral. Hay también una necesidad por métodos y composiciones que comprendan compuestos isoxazol y/o compuestos aminoglicósido que pueden administrarse antes, durante y por periodos de tiempo después que la especie susceptible se expone a un virus.
También hay una necesidad de un tratamiento para combatir un virus en un lugar de acuicultura que utilice un compuesto isoxazol y/o un compuesto aminoglicósido que sea estable en solución. Además, no hay actualmente una composición de comida acuática que contenga un compuesto isoxazol que sea capaz de aumentar la supervivencia de animales acuáticos susceptibles a una infección viral antes, durante y por periodos de tiempo después que la especie susceptible se expone al virus. De acuerdo con esto, hay una necesidad por un método para aumentar la supervivencia de animales acuáticos expuestos o infectados con un virus donde el método incluya administración de un compuesto isoxazol y/o un compuesto aminoglicósido. Hay una necesidad por un método de administración de un compuesto isoxazol y/o un compuesto aminoglicósido a los animales, incluyendo los animales acuáticos, susceptibles a una infección viral, para aumentar su supervivencia cuando sea expuesto al virus o infectado con el virus.
Además de la destrucción de stocks infectados y la desinfección de medios del criadero, no hay ningún tratamiento actual para combatir IPNV en acuicultura que sea capaz de aumentar la supervivencia de animales acuáticos susceptibles a la infección con IPNV. Tampoco hay ningún tratamiento actual para combatir IBDV de manera que sea capaz de aumentar la supervivencia de animales susceptibles a la infección con IBDV. Hay también una necesidad por métodos y composiciones que pueden administrarse antes, durante y por periodos de tiempo después que la especie susceptible se expone a IPNV o IBDV. No hay un tratamiento para combatir IPNV en un lugar de acuicultura que emplee un compuesto que sea estable en solución, particularmente un compuesto isoxazol. No hay actualmente una composición de comida acuática que contenga un compuesto que sea capaz de aumentar la supervivencia de animales acuáticos susceptibles a una infección con IPNV antes, durante y por periodos de tiempo después que la especie susceptible se expone a IPNV. No hay actualmente una composición de comida acuática que contenga un compuesto que sea capaz de aumentar la supervivencia de animales acuáticos susceptibles a una infección con IBDV antes, durante y por periodos de tiempo después que la especie susceptible se expone a IBDV. De acuerdo con esto, hay una gran necesidad por un método para aumentar la supervivencia de animales, incluyendo animales acuáticos expuestos al IPNV e IBDV o infectados con estos virus, además de la necesidad por tales métodos. Por esto hay una necesidad por un método de administración de un compuesto para animales acuáticos susceptibles a una infección por IPNV que aumentaría su supervivencia cuando sea expuesto al IPNV o infectado con IPNV.
También hay una necesidad por un método de administración de un compuesto a los animales susceptibles a infección por IBDV que aumentaría su supervivencia cuando es expuesto o infectado con IBDV.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Es por consiguiente un objetivo de la presente invención proporcionar un método para aumentar la supervivencia de un animal susceptible a la infección por IPNV, administrando una cantidad efectiva de neomicina al animal definido en la reivindicación 1.
Es un objetivo adicional de esta invención proporcionar un método de tratamiento para un animal acuático susceptible a la infección por IPNV, que consiste en alimentar a los peces u otros animales con una cantidad efectiva de neomicina como está definido en la reivindicación 1.
En el cumplimiento de estos objetivos, se ha proporcionado el uso de neomicina para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la infección de un animal acuático por el virus de la necrosis pancreática infecciosa (IPNV).
En estos objetivos de la invención, la administración puede ser realizada por métodos conocidos en el estado de la técnica, incluyendo cualquiera de los siguientes métodos: introducción del compuesto en el medio acuático; inclusión del compuesto en los alimentos; e inyectar en el animal el compuesto disuelto en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El compuesto utilizado es neomicina. Es preferible que el compuesto sea estable en solución y/o humedad. En otro objetivo de la presente invención, el compuesto es utilizado en una cantidad efectiva que aumente la sobrevivencia del animal de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%; preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 70%. Las concentraciones preferidas también pueden aumentar la carga viral/título viral de IPNV en un tejido de aproximadamente 10 a 1000-pliegues o la carga puede ser disminuida entre aproximadamente 101 pfu/mL y 103 pfu/mL. Las concentraciones preferidas de una cantidad efectiva del compuesto pueden ser de aproximadamente 7,0 μg/mL y aproximadamente 30 Ig/mL de agua de su ambiente, preferiblemente de aproximadamente 9,0 μg/mL y aproximadamente 14 Ig/mL de agua de su ambiente.
Otro objetivo de la presente invención está dirigido a los animales acuáticos preferidos, que son peces, copépodos, cefalópodos, crustáceos, camarones, anguilas, moluscos y ostras. Otro aspecto de la invención está dirigido al pez en el que el método y las composiciones son aplicados, que se nombran en la tabla 1. También, el pez puede ser seleccionado de las siguientes familias: Anguillidae, Bothidae, Caragidae, Cotostornidae, Chichlidae, Clupeidae, Cobitidae, Coregonidae, Cyprinidae, Esocidae, Moronidae, Paraichthydae, Percidae, Poecilidae, Salrnonidae, Salvelinus, Sciaenidae, Thymallidae y las especies Seriola quinqueradiata (yellowtail), Scophthalmus maximus (rodabalo), Limanda limanda (dab), Hippoglossus hippoglossus (halibut), Gadus morhua (Bacalao Atlántico), Misgrunus anguillisaudatus (loach), y Esox lucious (pike); más preferibles son los peces de las familias Salmonidae y Salvelinus, incluyendo trucha arcoiris, trucha de arroyo, salmón, Oncorhynchus tshawytscha (Chinook, King, o Spring), Oncorhynchus nerka (Blueback, Red, Sockeye), Oncorhynchus kisutch (Coho, Silver) Oncorhynchus gorbuscha (Pink) Oncorhynchus mykiss (trucha arcoiris), Oncorhynchus keta (Chum o Keta) and Oncorhynchusmasou (Masou o Cherry).
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar alimentos y métodos de utilización de tales alimentos que contienen neomicina. Una composición preferida es alimento en pellet, que puede ser pellet húmedo.
Otro objetivo de la invención es proporcionar una cantidad efectiva del compuesto para disminuir o detener el progreso de una enfermedad, tal como enfermedad pancreática.
En otro objetivo de la invención, los métodos y composiciones de alimentos están dirigidos a peces que pesan entre aproximadamente 0,6 a aproximadamente 10 gramos, peces que pesan entre aproximadamente 10 gramos y aproximadamente 200 gramos, peces que pesan entre aproximadamente 200 gramos y aproximadamente 5000 gramos o más.
La administración o alimentación puede ocurrir (i) antes de la exposición del animal al virus (ii) durante la exposición del animal al virus; y/o (iii) después de la exposición del animal al virus.
En otro asunto de la invención, el alimento para los animales acuáticos, tales como alimento para peces, está en forma de pellet. Preferiblemente, el alimento contiene neomicina en concentración de aproximadamente 1 μg a aproximadamente 100 Ig/gramo de alimento, preferiblemente de aproximadamente 5 Ig a aproximadamente 25 μg/gramo de alimento.
Otros objetivos, características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir la siguiente descripción detallada.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1A es una fotografía de un gel de policramida al 7% que muestra el efecto de la neomicina sobre la síntesis de RNA genómico de IPNV. Monocapas de células de embriones de salmón Chinook (CHSE-214) fueron infectadas con IPNV en ausencia de neomicina (líneas 3, 5, 7 y 9) o en presencia de 4 mg/mL de neomicina (líneas 2, 4, 6 y 8). La neomicina fue agregada a las células 1, 3, 5 y 7 horas post infección (h.p.i), (líneas 2, 4, 6, y 8) respectivamente y las células fueron incubadas a 15°C. A las 24 horas post infección, las células fueron sacadas de la incubación, se extrajo el RNA de ellas y analizadas con electroforesis en gel de poliacrilamida (PAGE) teñidas con nitrato de plata. La línea 1 muestra un RNA genómico de IPNV control. Los datos muestran que la neomicina inhibió la síntesis de RNA de IPNV.
La figura 1B es una autoradiografía que muestra el efecto de la neomicina sobre la síntesis de polipéptido de IPNV. Monocapas de células CHSE-214 fueron infectadas con IPNV en ausencia (líneas 3, 5, 7 y 9) o en presencia de 4 mg/mL de neomicina (líneas 2, 4, 6 y 8). La neomicina fue agregada en 7, 5, 3 y 1 horas post infección (h.p.i.), (líneas 2, 4, 6 y 8) respectivamente, y las células fueron incubadas a 15°C. A las 4 horas post infección, 50 ICi/mL de (35S)-metionina fueron aplicados a las células. A las 24 h.p.i., se agregaron 100 μL de una solución de lisis de proteína a las células monocapas. Los polipéptidos de la ruptura de células fueron analizados con 15% SDS-PAGE
y con una autoradiografía. La línea 1 es un control de células CHSE-214 no infectadas. La neomicina no inhibe la síntesis de polipéptido de IPNV.
La figura 2 es un gráfico que muestra el efecto de varias concentraciones de neomicina en el tratamiento de alevines de salmón Atlántico sobreviviente infectado con IPNV. Los alevines de salmón pesaron aproximadamente 0,45 a aproximadamente 1,0 gramo. En el día 0 los peces fueron infectados con 105 pfu/mL de IPNV. El día 1 post infección, los peces fueron tratados diariamente por inmersión durante 1 hora en un baño de 10, 40 u 80 ppm de neomicina. Los alevines de peces no infectados control fueron tratados diariamente por una hora con 0 u 80 ppm de neomicina. Este tratamiento diario con neomicina continuó por 10 días post infección. Los peces fueron monitoreados durante 26 días post infección para documentar las muertes. Los datos son presentados gráficamente en términos de porcentaje de sobrevivencia. El tratamiento de alevines de salmón infectados con IPNV, con concentraciones tan bajas como 10 ppm de neomicina puede mantener la sobrevivencia en niveles equivalentes a los controles no infectados.
Los textos de la figura 2 indican:
(.-.) CONTROL (-) = control negativo, peces no infectados;
(_ - _) IPNV (-) /N3 = control negativo, peces no infectados tratados con 80 ppm de neomicina en el día 1 post infección;
(L - L) CONTROL (+) = control positivo, peces no tratados infectados;
(X-X) IPNV(+)/N1 = peces infectados tratados con 10 ppm de neomicina en el día 1 post infección;
(x-x) IPNV(+)/(N2) = peces infectados tratados con 40 ppm de neomicina en el día 1 post infección; y
(e-e) IPNV(+)/(N3) = peces infectados tratados con 80 ppm de neomicina en el día 1 post infección.
La figura 3 es un gráfico que muestra el efecto de varias concentraciones de neomicina para el tratamiento de alevines de salmón Atlántico sobrevivientes a la infección de IPNV. Las crías de salmón pesaron aproximadamente 0,45 a aproximadamente 1,0 gramo. En el día 0, los peces fueron infectados con 105 pfu/mL de IPNV. Al comienzo de los 13 días post infección, después del comienzo del brote de mortalidad, los peces fueron tratados diariamente por inmersión durante una hora en un baño que contenía 10, 40 y 80 ppm de neomicina y continuó hasta el día 23 post infección. Los peces fueron monitoreados durante los 26 días post infección para documentar las muertes. Los datos son presentados gráficamente en términos de porcentajes de sobrevivencia. El tratamiento con neomicina es capaz de detener el brote de mortalidad inmediatamente, evitando el aumento de la mortalidad.
Los textos de la figura 3 indican:
(.-.) CONTROL (-) = control negativo, peces no infectados;
(_ - _) IPNV (-) /N3 = control negativo, los peces no infectados tratados con 80 ppm de neomicina en el día 1 post infección;
(L - L) CONTROL (+) = control positivo, peces no tratados infectados;
(X-X) IPNV(+)/N1 = peces infectados tratados con 10 ppm de neomicina en el día 13 post infección;
(x-x) IPNV(+)/(N2) = peces infectados tratados con 40 ppm de neomicina en el día 13 post infección; y
(e-e) IPNV(+)/(N3) = peces infectados tratados con 80 ppm de neomicina en el día 13 post infección.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención responde a una necesidad de larga data en la acuicultura y la producción animal, para proporcionar el uso de neomicina para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la infección de animales acuáticos, producida por el virus de la necrosis pancreática infecciosa (IPNV) y aumentar de esta manera la sobrevivencia de los animales.
Los términos “administrar”, “administrado” o “administración” indican cualquiera de los medios en que el compuesto profiláctico/terapéutico es entregado al animal y dejarlo disponible para bloquear la replicación viral o su ingreso.
Tales medios de liberación incluyen: introducción en el medio acuático; inclusión en los alimentos; e inyección en el animal acuático, tal como la inyección intraperitoneal.
Los métodos de administración también incluyen: baños del animal acuático en tanques que contienen el compuesto; y la inclusión del compuesto en los alimentos.
El método de la invención y la administración pueden ser realizadas antes, durante o después de la exposición y/o infección con IPNV. Además, el método puede ser aplicado antes, durante y/o después de la infección con IPNV, así como también antes, durante y/o después que la enfermedad o muerte por IPNV aparecen. Por ejemplo, la administración puede ser iniciada después de la infección cuando se observa un 20% de mortalidad.
La administración incluye aquellos protocolos que aumentan la sobrevivencia de un animal acuático expuesto a IPNV. La administración puede ocurrir antes, durante y/o después de la exposición al virus. Tales protocolos incluyen los siguientes: (a) inclusión del compuesto antiviral en al menos un día de alimentación; (b) inclusión del compuesto antiviral en el medio acuático por al menos 0,5 a 2,0 horas/día por un período diario o cíclico que incluye bi-semanalmente, tri- semanalmente y una semana sí/una semana no; (c) administración previa a: la presencia de títulos de virus, exposición a IPNV, enfermedad por IPNV, y/o muerte asociada a IPNV; (d) administración sobre la detección de: la presencia de virus, exposición a IPNV, enfermedad por IPNV, y/o muerte asociada a IPNV; (e) administración siguiendo: la presencia de títulos de virus, exposición a IPNV, enfermedad por IPNV y/o muerte asociada a IPNV; (f) los protocolos descritos en este documento; (g) administración diaria por períodos de aproximadamente 5 días a aproximadamente 30 días; y/o (h) administración por más de una vez por día.
La estabilidad del compuesto que se utiliza en los métodos y composiciones de la presente invención, incluyendo composiciones de alimentos, está determinada y se explica en los métodos de administración de la composición que contiene el compuesto y en el modo de preparación de la composición que contiene el compuesto. En los centros de cultivo de peces y criaderos de animales, es importante tener un método de tratamiento que puede ser usado antes, durante, y/o después de la infección con IPNV, así como antes, durante y/o después de la enfermedad por IPNV o aparición de muertes. La estabilidad en solución, composiciones de alimentos secos y/o composiciones de alimentos húmedos o mojados es una característica del compuesto utilizado en el método y composición de la invención.
“Cantidad terapéuticamente efectiva” o “cantidad efectiva” es la cantidad del compuesto suficiente para aumentar la sobrevivencia de aproximadamente 10 a aproximadamente 70%. Preferiblemente, la cantidad efectiva es la que reduce la carga viral en el animal o reduce el promedio de la carga viral en la población que está en tratamiento. Preferiblemente, la cantidad efectiva no es tóxica para más de aproximadamente el 5% a aproximadamente 10% de los animales acuáticos tratados u otros animales. Los expertos en la materia pueden determinar las concentraciones del compuesto que son terapéuticamente efectivas. Tales concentraciones pueden variar con el método de administración y el compuesto. Por ejemplo, al administrar el compuesto a los peces en un baño de agua, el rango de concentraciones del compuesto en el agua es de aproximadamente 1 -50 Ig/mL, preferiblemente aproximadamente 2 - 20 μg/mL, más preferiblemente aproximadamente 6 - 14 Ig/mL. La cantidad efectiva terapéutica liberada como un componente del alimento de peces es de aproximadamente 0,1 – 10,0 μg del compuesto/gramo de alimento. La cantidad efectiva terapéutica liberada por inyección directa es calculada después de la inyección, de aproximadamente 2 – 20 Ig del compuesto por gramo de masa del pez y la dosis identificada en la que la sobrevivencia a la exposición a IPNV aumenta en a lo menos 10% respecto a los controles. Para la orientación sobre las concentraciones iniciales de la prueba, son determinados la EC50 y CC50, y también se determina la masa del animal acuático que se tratará. La cantidad terapéutica efectiva de neomicina para la actividad antiviral por inmersión de los peces en baños de agua, por ejemplo, es de aproximadamente 5 a aproximadamente 110 ppm, preferiblemente de aproximadamente 40 a aproximadamente 80 ppm. La cantidad efectiva terapéutica de neomicina para aumentar la sobrevivencia de animales acuáticos infectados es de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg/kg para administración oral, preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 40 mg/kg. La cantidad efectiva terapéutica de neomicina inyectada para aumentar la sobrevivencia de animales acuáticos infectados con el virus es de aproximadamente 4 mg/kg a aproximadamente 6 mg/kg. Un período de tratamiento preferido por inmersión es de aproximadamente 3 días; un período de tratamiento preferido por dosificación oral es de aproximadamente 5 días; un preferido protocolo de tratamiento por inyección es una administración. Por supuesto, la aplicación de los métodos puede ser combinada; por ejemplo, el tratamiento por inmersión puede ser combinado con un tratamiento oral de un compuesto isoxazol y/o compuestos aminoglicósidos.
Como se usa aquí, el término “carga viral” significa la concentración del virus presente en un organismo y se expresa en términos de unidades en forma de placa. Las unidades en forma de placa pueden ser determinadas de varias maneras. Una manera es determinar la concentración del virus, de la siguiente forma: se obtiene una muestra de tejido y se ensaya sobre monocapas de células de embriones de salmón Chinook (CHSE-214) que crecen a 18°C en un Medio Mínimo Esencial Eagle (MEM), suplementado con 5% de suero fetal de bovino (FBS) y antibióticos para una confluencia de aproximadamente 90%. Después de una hora, las células son superpuestas con 5% de agarosa en MEM suplementado con 10% de FBS e incubadas por 3 días a 15°C. En varias oportunidades, las células son fijadas con formaldehido y teñidas con solución de cristal violeta al 5% para detectar lisis celular. El número de placas formadas es contado y dividido por la cantidad de muestra proporcionada para llegar al número de unidades con forma de placa (pfu) por mL. La carga viral también puede ser aproximada por correlación con la aparición de ciertos síntomas en los animales acuáticos. Por ejemplo, el rango de títulos para un pez que tiene tejido dañado y lesiones puede estar de aproximadamente 105 a 109 pfu/mL.
La presencia de título viral y carga viral de IPNV pueden ser determinados. El virus es identificado y/o cuantificado en muestras de tejido tomadas del animal acuático o por observación de varios aspectos clínicos y comportamientos asociados con el virus específico. Los métodos para medir el título viral son conocidos en el estado de la técnica y discutidos en este documento.
IPNV es clasificado y/o identificado en base a ensayos de seroneutralización, ensayos de cultivos celulares, ensayos de la reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa reversa (RT–PCR), análisis enzimático restringido y/o análisis de la secuencia. El ensayo RT-PCR es el método más rápido, específico y sensible para detectar e identificar el birnavirus acuático. Existen al menos 9 tipos de cepas de Serogrupo A y otras 4 cepas representativas de Serotipo A1 de IPNV, donde predomina el birnavirus acuático y el serotipo de IPNV en los Estados Unidos. Se usan secuencias de cebador que son muy conservadas entre el birnavirus acuático en los ensayos de PCR para identificar todos los serotipos reconocidos del serogrupo A del birnavirus acuático. Los cebadores son típicamente específicos para las regiones de cDNA codificadas por el segmento A del genoma o la región que codifica VP2 completo del birnavirus acuático.
El título viral de IPNV o la carga viral se determina por la identificación y cuantificación de la presencia de IPNV en muestras de tejido tomadas de animales acuáticos o a través de la observación de varios aspectos clínicos y comportamientos. Los métodos para la detección de IPNV, identificación y cuantificación (medición de título viral de IPNV) son conocidos en el estado de la técnica e incluyen el método de la reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa reversa (RT–PCR), realizado en muestras de tejido de riñón y bazo de los peces analizados, de acuerdo con los métodos conocidos en el estado de la técnica. Ver por ejemplo, Lopez – Lastra et al., J. Fish Dis.
17:269 (1994), el contenido de los cuales se incorpora por referencia en su totalidad.
Riñón, hígado, bazo y/o muestras de fluido ovárico son obtenidas de peces asintomáticos, tales como peces sangrando en época de desove. Muestras de peces afectados clínicamente, tales como alevín completo, vísceras enteras, riñón, hígado y/o bazo son probadas para determinar la presencia y cantidad de IPNV.
Los términos “tratamiento” y “tratar” como se usan en este documento, significan “administrar” como se definió en este documento y también incluye eliminación o reducción de los síntomas de la enfermedad o desorden, prevención de los síntomas o desorden, el aumento de la severidad y prevención del desorden en la forma que está ocurriendo.
Un compuesto es “estable en solución” cuando (a) no se descompone fácilmente o no se modifica químicamente en la solución de manera que se haga no funcional y/o (b) mantiene la actividad prevista cuando está mojado o en solución por un período de tiempo superior a 1 hora, de preferencia por 24 horas, más preferiblemente por períodos de semanas o más.
El compuesto utilizado, de acuerdo con la presente invención, incluye neomicina, como está definida en la reivindicación 1.
Como es usado en este documento, el término “animal acuático susceptible a la infección por un virus” pretenden significar que IPNV es capaz de replicarse y/o residir en el animal acuático, de una manera que puede ser detectado en un tejido del animal acuático. Tal infección puede ser asintomática y puede ser transmitida a otros animales acuáticos en forma horizontal y/o vertical.
El término “birnavirus acuático” pretende abarcar cualquier Birnavirus que infecte un organismo acuático. El birnavirus acuático preferido es el IPNV, que incluye al menos 9 serotipos conocidos.
El término “animal acuático” incluye, no sólo limitado a los peces, copépodos, cefalópodos, crustáceos incluyendo camarones, anguilas, moluscos y ostras. Los animales acuáticos preferidos son los peces, que incluyen entre otras a las siguientes familias: Anguillidae, Bothidae, Caragidae, Cotostornidae, Chichlidae, Clupeidae, Cobitidae, Coregonidae, Cyprinidae, Esocidae, Moronidae, Paraichthydae, Percidae, Poecilidae, Salrnonidae, Salvelinus, Sciaenidae, Thymallidae y las especies Seriola quinqueradiata (yellowtail), Scophthalmus maximus (rodabalo), Limanda limanda (dab), Hippoglossus hippoglossus (halibut), Gadus morhua (Bacalao Atlántico), Misgrunus anguillisaudatus (loach), y Esox lucious (pike). Los peces preferidos son aquellos listados en la Tabla 1. Los mariscos y crustáceos más preferidos son los listados en la tabla 1. El término “salmonoide” es usado en este documento para referirse a peces de las familias Salmonidae y Salvelinus. Además de todas las truchas, las familias incluyen de manera no limitada a ellas, a las siguientes especies de salmón: Oncorhynchus kisutch (Chinook, King o Spring), Oncorhynchus nerka (Blueback, Red, Sockeye), Oncorhynchus kisutch (Coho, Silver), Oncorhynchus gorbuscha (Pink), Oncorhynchus mykiss (trucha Arcoiris), Oncorhychus keta (Chum o Keta), Oncorhynchus masou (Masou o Cherry).
Para la administración, la composición utilizada en el método de esta invención puede ser preparada procesando la neomicina para su dosificación en formas de polvo, gránulos microfinos, gránulos, gránulos finos, comprimidos, líquidos, pellet o jarabe con o sin un vehículo sólido, semi sólido o líquido, o también suplementando la comida de los peces con el compuesto o las formas de dosificación. El vehículo puede incluir carne picada de pescado crudo (por ejemplo, carne picada de caballa, sardina, lanza de arena, saurio, abadejo de Alaska, calamar, etc.), alimentos formulados (basados en harina de pescado, torta de soja, levadura, trigo, vitaminas, etc.) y otros vehículos convencionales, tales como lactosa, sacarosa, glucosa, almidón, talco, arcilla ácida y tantos otros. Además, emulsionantes, dispersantes, agentes gelantes, adhesivos, etc. pueden ser adicionados en proporciones adecuadas.
Tales composiciones contienen el compuesto que puede ser administrado para prevenir y/o tratar las infecciones por el virus en animales acuáticos susceptibles a adquirir la infección. También, tales composiciones contienen el compuesto que puede ser administrado para la prevención y/o el tratamiento de infección por IPNV en animales acuáticos susceptibles de infectarse con el virus. Para la profilaxis o el tratamiento de IPNV en salmón o trucha, por ejemplo, una modalidad de tratamiento preferido consiste en aprovechar la estabilidad del compuesto en la carne picada de pescado crudo, agregando un polvo o gránulo fino pre mezclado con el compuesto a la carne picada de pescado crudo, o una mezcla de esa carne picada y alimento formulado para administrar esta mezcla como pellets o pellets húmedos.
La dosis y duración de la administración de esta composición profiláctica – terapéutica para el tratamiento de animales acuáticos susceptibles a la infección por IPNV, dependen del compuesto específico, especies, edad, temperatura del agua, severidad de la enfermedad, etc.
En uno de los aspectos preferidos, la composición profiláctica – terapéutica de esta invención, contiene neomicina que: (1) aumenta la sobrevivencia de los animales acuáticos en presencia de IPNV; y (2) es estable en alimento de pez, tales como carne picada de pescado crudo. La composición administrada al pez en carne picada de pescado crudo, asegura una alta concentración de neomicina en la sangre del pez por un período de tiempo prolongado.
Aún cuando los inhibidores de la replicación de IPNV in vitro pueden no tener eficacia in vivo, los ensayos in vitro pueden ser usados para identificar compuestos que muestren una actividad antiviral y/o menor citotoxicidad, previo a la determinación de la eficacia y seguridad in vivo.
Los métodos de identificación de compuestos que bloquean la replicación viral in vitro, son descritos en el estado de la técnica. Jashes et al., Antiviral Res. 29:309 (1996). Para determinar si un compuesto es capaz de bloquear la replicación de IPNV in vitro, monocapas de células de embrión de salmón Chinook (CHSE-214), son cultivadas a 18°C en un Medio Mínimo Esencial Eagle (MEM), suplementado con 5% de suero fetal de bovino (FBS) y antibióticos para una confluencia de aproximadamente 90%. Las monocapas se infectaron con 50 – 100 unidades formadoras de placas de una cepa de IPNV, tal como la cepa VR-299a. Después de la absorción durante una hora con agitación cada 15 minutos, una muestra del virus se retira. Las células se recubren con 0,5 % agarosa en MEM suplementado con 10% FBS y se deja incubar durante 3 días a 15°C. El compuesto probado se agrega a varias concentraciones diferentes en la cubierta de agarosa. En varios momentos puntuales durante y después de la incubación, las células son fijadas con formaldehído y teñidas con una solución de 0,5 % de cristal violeta para detectar las células que han sido lisadas. Comparando el número de placas formadas en las varias concentraciones de los compuestos ensayados, se determinan los 50% (EC50) y 100 % (EC100). Se repiten los ensayos por lo menos tres veces para determinar la variabilidad y obtener los resultados exactos.
Los métodos generales que miden el efecto citotóxico in vitro de un compuesto son conocidos, tales como los que se describen en Jashes et al., supra (1996). En uno de tales métodos, diferentes concentraciones del compuesto son agregados a monocoapas de células CHSE-214. Las monocapas de células son incubadas con el compuesto a 15°C durante 3 días. La viabilidad de las células es medida por exclusión de células con azul de tripano. Se determina la concentración citotóxica requerida para reducir la viabilidad al 50% (CC50).
Los métodos para medir compuestos que bloquean la síntesis de ADN celular in vitro son conocidos en el estado de la técnica, tales como los descritos en Jashes et al., supra (1996). En uno de tales métodos, células CHSE-214 fueron cultivadas a aproximadamente 50% de confluencia para asegurar que ocurra el crecimiento activo. El compuesto en diferentes concentraciones es agregado a las células, junto con 1,0 ICi/ml [metilo 3H] timidina (teniendo una actividad específica de aproximadamente 67 Ci/mmol) e incubadas durante 20 horas a 15°C. La 3Htimidina incorporada es medida como radioactividad asociada con el material ácido insoluble. Las concentraciones del compuesto que se requieren para reducir la incorporación de [metilo 3H] timidina en 50% (IC50) se determinan para identificar un compuesto y su concentración que bloquea la síntesis de ADN.
Los peces se aclimataron por una semana, durante la que se colectaron muestras de agua al azar de tiempo y muestras de tejido y se probaron para la presencia de bacterias y virus. Las muestras se someten a cultivo en agar de soja de triptona (TSA), medio de enfermedad de riñón (KDM-2), y cultivos celulares CHSE-214 con y sin antibióticos.
Las cepas SP de IPNV se propagan en células de embrión de salmones del Chinook (CHSE- 214), y pueden ser tituladas y almacenadas a -70°C para el uso futuro. Los peces pueden ser obtenidos de innumerables fuentes. Para algunos de los ejemplos de esta invención, algunos de los peces utilizados fueron obtenidos de la Universidad de Chile ubicada en la isla de Chiloé.
Los alevines de salmón Atlántico utilizados en los ejemplos tienen 90 días de vida y pesan ± 0,2 gramos. Los alevines son distribuidos en grupos de 50 miembros cada uno y mantenidos en agua a 10-12°C. El 80% del agua se cambia diariamente.; cada 5 días el agua se cambia completamente. Los peces son alimentados 2 veces al día con alimento que equivale al 3% de su peso corporal. A los alevines se les observan sus síntomas clínicos, muerte y/o comportamiento anormal, lo que es cuidadosamente registrado.
Los peces infectados experimentalmente son expuestos al virus en agua a 10-12°C que contiene aproximadamente 10° pfu/mL del virus, tales como cepas IPNV Sp, por 2 horas. La exposición al virus coincide típicamente con la alimentación para facilitar la captación de IPNV. Grupos de controles no infectados se tratan usando los mismos métodos como aquéllos de los grupos infectados, excepto que se agrega el virus al medio de cultivo celular.
Los agentes antivirales pueden ser administrados por exposición de los peces al agente antiviral por un período de tiempo y por un protocolo específico. Un rango de concentración del compuesto administrado es de 0,1 a 100 Ig/mL.
El método y la composición presentes pueden ser aplicados a animales acuáticos de todas las edades, para bajar la mortalidad y aumentar los rendimientos. Bajar la mortalidad y aumentar los rendimientos también pueden ser alcanzados por peces que permanecen como portadores del virus.
Para administrar el compuesto, las concentraciones que reducen la incorporación de [metilo-3H] timidina en 50 % (IC50) se usa como una indicación inicial de la concentración o rango de dosis para ser evaluado inicialmente, antes de la identificación de la cantidad terapéutica efectiva. Los alevines son inmersos durante 2 horas en una solución que contiene el compuesto. Los alevines no infectados están bajo las mismas condiciones en ausencia del compuesto antiviral. Esta administración se prueba antes, durante y después de la exposición y/o infección de IPNV. En los centros de cultivo de peces, es importante contar con un método de tratamiento que pueda ser iniciado antes, durante y/o después de la infección con IPNV, así como también antes, durante y/o después que la enfermedad producida por IPNV y la muerte aparezcan. La estabilidad del compuesto usado en el presente método y la composición de alimentos es otra característica importante, el modo de preparación y la administración del compuesto. Por ejemplo, la neomicina es estable en solución.
La detección, identificación y la cuantificación de IPNV se lleva a cabo usando la reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa reversa (RT-PCR) en las muestras de tejido (por ejemplo, hígado y pulmón) del pez u otro animal acuático, utilizando métodos conocidos en el arte, tal como los descritos en López-Lastra et al, J. Fish Dis.
17: 269 (1994). La primera amplificación se hace con cebadores, tales como los cebadores III y IV, que obtiene un producto de 657 bp. En la segunda amplificación, se usan cebadores tales como I y II, que obtienen un producto de 228 bp. Los productos de PCR se visualizan con tinción de plata, después de ser sometidos a electroforesis en un gel de poliacrilamida (PAGE) al 12%.
La administración de la composición de la invención presente no sólo aumenta el rendimiento del pez tratado, sino también puede bajar los títulos virales presentes en los animales acuáticos IPNV-infectados sobrevivientes portadores. El método presente para el tratamiento de infecciones IPNV en el pez, puede ser un medio preferido para aumentar la producción y rendimiento de salmón y de la trucha.
La transmisión de IPNV es horizontal y vertical. Para criadores selectos que pueden preferir utilizar stocks libres de virus para engendrar sus animales acuáticos (como salmón y trucha), los compuestos preferidos a ser usados en el método y composiciones de la invención presente son aquéllos que son capaces de eliminar IPNV en los stocks de crías. Tal eliminación del título de IPNV es documentada utilizando los métodos descritos aquí.
Los compuestos preferidos se eligen por su habilidad de disminuir y/o eliminar la progenie viral infectiva y su habilidad de inhibir la replicación viral in vivo. También, el efecto inhibitorio del compuesto en la formación de partículas virales es determinado. Además, las muestras virales son expuestas al compuesto toda la noche y sus títulos se evalúan después de esto. Esos compuestos que bajan el título viral por un orden de magnitud menor, indica la habilidad del compuesto de disminuir eficazmente la descendencia viral infectiva. La capacidad del compuesto para disminuir y/o eliminar la descendencia viral infectiva in vivo y/o inhibir la replicación viral in vivo, es determinada por métodos conocidos en el arte que incluye la valoración de la capacidad del compuesto de aumentar la supervivencia de los animales antes, durante y/o después de la exposición al virus.
Los siguientes ejemplos de pruebas demuestran la eficacia de la invención.
EJEMPLO 1: El efecto de neomicina sobre la síntesis de RNA de IPNV.
Se determinó el efecto de la neomicina en la síntesis RNA genómico de IPNV. Los resultados se muestran en la autoradiografía de la Figura 1A. Monocapas de células de embriones de salmones Chinook de línea celular 214 (CHSE-214) fueron infectadas con IPNV en ausencia de neomicina (líneas 3, 5, 7 y 9) o en presencia de 4 mg/mL de neomicina (líneas 2, 4, 6 y 8). La neomicina fue agregada a las células 1, 3, 5 y 7 horas post infección (h.p.i.), (líneas 2, 4, 6 y 8) respectivamente, y las células fueron incubadas a 15°C. A las 24 horas post infección, las células fueron cosechadas, se les extrajo el RNA y se analizó con electroforesis en gel de poliacrilamida al 7% (PAGE) teñidas con nitrato de plata. La línea 1 muestra un control de RNA genómico de IPNV. Los datos muestran que la neomicina inhibió la síntesis de RNA de IPNV.
EJEMPLO 2: El efecto de neomicina sobre la síntesis de polipéptido de IPNV.
Se determinó el efecto de neomicina sobre la síntesis de polipéptido de IPNV y los resultados se muestran en la autoradiografía de la Figura 1B. Monocapas de células de CHSE-214 fueron infectadas con IPNV en ausencia (líneas 3, 5, 7 y 9) o en presencia de 4 mg/mL de neomicina (líneas 2, 4, 6 y 8). La neomicina fue agregada 7, 5, 3 y 1 hora post infección (h.p.i.), (líneas 2, 4, 6 y 8) respectivamente, y las células fueron incubadas a 15°C. A las 4 horas post infección, se aplicó a las células 50 ICi/ml de [35S]-metionina. A las 24 horas h.p.i. se agregaron a las monocapas de células, 100 μL de una solución de lisis de proteína. Se analizaron los polipéptidos de las células rotas con 15% SDS-PAGE y autoradiografía. La línea 1 es un control de células CHSE-214 no infectadas. La neomicina no inhibe la síntesis de polipéptido de IPNV.
EJEMPLO 3: El efecto del tratamiento con neomicina sobre la sobrevivencia de alevines infectadas con IPNV.
Alevines de salmón Atlántico (con peso corporal promedio de aproximadamente 0,75 ± 0,3 g) fueron infectadas el día 0 con 104 pfu/mL de IPNV. Un día post infección, los peces fueron tratados diariamente por inmersión durante 1 hora en un baño que contenía 10, 40 u 80 ppm de neomicina. Los alevines de peces no infectados control son tratados diariamente durante 1 hora con 0 u 80 ppm de neomicina. Este tratamiento diario con neomicina continuó durante 10 días post infección. Los peces fueron observados durante 26 días post infección para documentar las muertes. Los resultados están representados gráficamente en términos de “% de sobrevivencia” en la Figura 2. El tratamiento de alevines de salmón infectados con IPNV con menos de 10 ppm puede mantener la sobrevivencia en niveles equivalentes a los controles de no infectados.
EJEMPLO 4
La sobrevivencia de alevines infectados con IPNV tratados con neomicina, fue cercano a 2 semanas post infección. Los alevines de salmón que pesaban aproximadamente 0,45 a aproximadamente 1,0 g, fueron infectadas el día 0 con 105 pfu/mL de IPNV. Al comienzo de los 13 días post infección, después que el brote de mortalidad comenzó, los peces fueron tratados diariamente por inmersión durante 1 hora en un baño que contenía 10, 40 y 80 ppm de neomicina y continuó durante 23 días post infección. Los peces fueron observados durante 26 días post infección para documentar las muertes. Los resultados son presentados gráficamente en la Figura 3 en términos de porcentaje de sobrevivencia. Es importante considerar que los alevines de salmón infectados con IPNV, dejaron de morir inmediatamente cuando fueron tratadas con neomicina.
La descripción anterior de las realizaciones preferidas de la presente invención ha sido presentada con propósitos de ilustración y descripción. No pretende ser exhaustivo ni limitar la invención de las formas precisas descritas. Muchas variaciones y modificaciones de las realizaciones descritas en este documento serán obvias para una persona entendida en el estado de la técnica, a la luz de la descripción anterior. El alcance de la invención está definido sólo por las reivindicaciones adjuntas.
Claims (17)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Uso de neomicina para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de infección de un animal acuático por el virus de la necrosis pancreática infecciosa (IPNV).
-
- 2.
- Uso de acuerdo a la reivindicación 1, donde la administración del medicamento se lleva a cabo en un momento seleccionado de un grupo que consiste de antes, durante, después, durante y después, antes y durante; antes, durante y después o antes y después que dicho animal acuático es expuesto a dicho virus y/o infectado con dicho virus.
-
- 3.
- Uso de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, donde la administración del medicamento es a través de un método seleccionado de un grupo que consiste en: introducción del compuesto en el ambiente acuático, incluyendo el compuesto en el alimento e inyectando en el animal acuático el compuesto disuelto en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
-
- 4.
- Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la administración inhibe la síntesis del RNA genómico viral en dicho animal acuático.
-
- 5.
- Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la administración disminuye la carga viral/título viral del IPNV en un tejido del animal acuático.
-
- 6.
- Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la administración disminuye la carga viral/título viral del IPNV en un tejido del animal acuático desde 105 pfu/mL a una carga viral/título viral de 101 a 103 pfu/mL.
-
- 7.
- Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la administración disminuye la carga viral/título viral del IPNV en un tejido del animal acuático de 10-veces a 104-veces.
-
- 8.
- Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la administración disminuye la carga viral/título viral del IPNV en un tejido del animal acuático de 10-veces a 100-veces.
-
- 9.
- Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el medicamento es administrado en una concentración de 7,0 a 30 μg/mL de agua en el ambiente de un animal acuático.
-
- 10.
- Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el medicamento es administrado en una concentración de 9,0 a aproximadamente 14 Ig/mL de agua en el ambiente de un animal acuático.
-
- 11.
- Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde el animal acuático es seleccionado de un grupo que consiste en peces, copépodos, cefalópodos, crustáceos, camarones, anguilas y moluscos.
-
- 12.
- Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde el animal acuático es un pez seleccionado de un grupo que consiste en peces de las familias Anguillidae, Bothidae, Caragidae, Cotostornidae, Chichlidae, Clupeidae, Cobitidae, Coregonidae, Cyprinidae, Esocidae, Moronidae, Paraichthydae, Percidae, Poecilidae, Salrnonidae, Salvelinus, Sciaenidae, Thymallidae y las especies Seriola quinqueradiata (yellowtail), Scophthalmus maximus (rodabalo), Limanda limanda (dab), Hippoglossus hippoglossus (halibut), Gadus morhua (Bacalao Atlántico), Misgrunus anguillisaudatus (loach), y Esox lucious (pike).
-
- 13.
- Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde el animal acuático es un pez de las familias Salmonidae o Salvelinus seleccionado de un grupo que consiste de las truchas Oncorhynchus kisutch (Chinook, King o Spring), Oncorhynchus nerka (Blueback, Red, Sockeye), Oncorhynchus kisutch (Coho, Silver), Oncorhynchus gorbuscha (Pink), Oncorhynchus mykiss (trucha Arcoiris), Oncorhychus keta (Chum o Keta), Oncorhynchus masou (Masou o Cherry) y Salmon salar (salmón Atlántico).
-
- 14.
- Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde dicho medicamento es un alimento de pez en forma de pellet húmedo.
-
- 15.
- Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde la administración del medicamento disminuye
o detiene la progresión de la enfermedad pancreática -
- 16.
- Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde el animal acuático es seleccionado de un grupo que consiste en salmón, trucha arcoiris y trucha de arroyo.
-
- 17.
- Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde dicho medicamento se administra después que los signos clínicos del IPNV son detectados y/o después de la detección del IPNV en el tejido de dichos animales y/o después de la detección del aumento de la mortalidad o disminución de la supervivencia de dichos animales acuáticos.
FIG. 1ACarril 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Neomicina (4 mg/mL) -+ -+ -+ -+ - Tiempo de adición (h.p.i) -1 -3 -5 -7 -18FIG. 1BCarril 1 2 3 4 5 6 7 8 9 IPNV Neomicina (4 mg/mL) -+ -+ -+ -+ -Tiempo de adición (h.p.i) -7 -5 -3 -1 -192021
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33668401P | 2001-12-07 | 2001-12-07 | |
| US336684P | 2001-12-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2372915T3 true ES2372915T3 (es) | 2012-01-27 |
Family
ID=42140308
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02258455T Expired - Lifetime ES2345244T3 (es) | 2001-12-07 | 2002-12-09 | Composiciones para incrementar la supervivencia de animales acuaticos expuestos a virus rna. |
| ES10000710T Expired - Lifetime ES2372915T3 (es) | 2001-12-07 | 2002-12-09 | Neomicina para el aumento de la sobrevivencia de animales acuáticos expuestos a ipnv. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02258455T Expired - Lifetime ES2345244T3 (es) | 2001-12-07 | 2002-12-09 | Composiciones para incrementar la supervivencia de animales acuaticos expuestos a virus rna. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7652050B2 (es) |
| EP (2) | EP2193792B1 (es) |
| AT (2) | ATE465730T1 (es) |
| CA (1) | CA2428703A1 (es) |
| CL (1) | CL2008003293A1 (es) |
| DE (1) | DE60236136D1 (es) |
| DK (2) | DK2193792T3 (es) |
| ES (2) | ES2345244T3 (es) |
| NO (2) | NO20025898L (es) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2006286809B2 (en) * | 2005-08-29 | 2011-07-07 | Novartis Tiergesundheit Ag | Use of oxazole derivatives for controlling fish parasites |
| NO20055541L (no) * | 2005-11-23 | 2007-05-24 | Berge Biomed As | Use of fatty acid analogues |
| CA2801844C (en) * | 2010-06-08 | 2015-08-11 | Laboratorio De Diagnostico Gam, S.A. | Use of 1-beta-d-ribofuranosyl-1h-1,2,4-triazole-3-carboxamide for the treatment of infectious salmon anemia |
| WO2013059168A2 (en) * | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Research Development Foundation | Espirito santo virus and methods for detecting and preventing infection with the same |
| KR101540696B1 (ko) | 2014-12-12 | 2015-08-03 | 대한민국 | 바이러스 내성 넙치 육종 방법 |
| US20250057849A1 (en) * | 2021-12-22 | 2025-02-20 | Cj Cheiljedang Corporation | Antiviral composition comprising nucleoside analogues derived from nucleic acid and pharmaceutically acceptable salt thereof |
| CN117281905A (zh) * | 2023-09-14 | 2023-12-26 | 中国水产科学研究院黑龙江水产研究所 | 磷脂酶a2作为靶点在防治传染性造血器官坏死病毒感染中的应用 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3878047A (en) | 1973-02-02 | 1975-04-15 | Upjohn Co | Process for production of AT-125 |
| US4225720A (en) | 1978-05-15 | 1980-09-30 | The Upjohn Company | Purification of AT-125 |
| USRE31578E (en) | 1978-05-15 | 1984-05-01 | The Upjohn Company | α(Substituted) amino-3-substituted-2-isoxazoline-5-acetic acids (esters) |
| US4232164A (en) | 1978-05-15 | 1980-11-04 | The Upjohn Company | Purification of AT-125 |
| US4256898A (en) | 1978-05-15 | 1981-03-17 | The Upjohn Company | α(substituted) Amino-3-substituted-2-isoxazoline-5-acetic acids (esters) |
| JPS5793968A (en) * | 1980-11-11 | 1982-06-11 | Sankyo Co Ltd | Carbamic acid ester and insecticide containing the same |
| US4843087A (en) | 1983-08-29 | 1989-06-27 | Sterling Drug Inc. | Di-heterocyclic compounds and their use as antiviral agents |
| US5087639A (en) * | 1988-11-02 | 1992-02-11 | The Upjohn Company | Preventing CNS toxicity of acivicin when used with four large neutral amino acids |
| US5316769A (en) | 1989-12-27 | 1994-05-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug for preventing and treating fish diseases |
| US5349068A (en) | 1992-04-15 | 1994-09-20 | Sterling Winthrop Inc. | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
| US20020058911A1 (en) * | 1999-05-07 | 2002-05-16 | Paul Gilson | Support frame for an embolic protection device |
| US6540722B1 (en) * | 1999-12-30 | 2003-04-01 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Embolic protection devices |
| US6689151B2 (en) * | 2001-01-25 | 2004-02-10 | Scimed Life Systems, Inc. | Variable wall thickness for delivery sheath housing |
| WO2003055413A2 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Salviac Limited | A support frame for an embolic protection device |
| US8182508B2 (en) * | 2005-10-04 | 2012-05-22 | Cook Medical Technologies Llc | Embolic protection device |
| US20070239198A1 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Filter and wire with distal isolation |
-
2002
- 2002-12-09 DK DK10000710.3T patent/DK2193792T3/da active
- 2002-12-09 AT AT02258455T patent/ATE465730T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-12-09 ES ES02258455T patent/ES2345244T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-09 NO NO20025898A patent/NO20025898L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-12-09 ES ES10000710T patent/ES2372915T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-09 EP EP10000710A patent/EP2193792B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-09 AT AT10000710T patent/ATE522212T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-12-09 DK DK02258455.1T patent/DK1317923T3/da active
- 2002-12-09 US US10/314,366 patent/US7652050B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-09 DE DE60236136T patent/DE60236136D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-09 EP EP02258455A patent/EP1317923B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-05-14 CA CA002428703A patent/CA2428703A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-11-04 CL CL2008003293A patent/CL2008003293A1/es unknown
-
2009
- 2009-12-04 US US12/631,543 patent/US8044031B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-05-03 NO NO20110661A patent/NO335129B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK2193792T3 (da) | 2012-01-02 |
| EP1317923A2 (en) | 2003-06-11 |
| EP2193792B1 (en) | 2011-08-31 |
| CA2428703A1 (en) | 2004-11-14 |
| CL2008003293A1 (es) | 2009-03-20 |
| US7652050B2 (en) | 2010-01-26 |
| EP1317923B1 (en) | 2010-04-28 |
| ATE522212T1 (de) | 2011-09-15 |
| US20030191169A1 (en) | 2003-10-09 |
| DE60236136D1 (de) | 2010-06-10 |
| DK1317923T3 (da) | 2010-08-09 |
| NO20110661L (no) | 2003-06-10 |
| NO20025898L (no) | 2003-06-10 |
| NO335129B1 (no) | 2014-09-22 |
| EP2193792A1 (en) | 2010-06-09 |
| ES2345244T3 (es) | 2010-09-20 |
| NO20025898D0 (no) | 2002-12-09 |
| US8044031B2 (en) | 2011-10-25 |
| US20100204290A1 (en) | 2010-08-12 |
| ATE465730T1 (de) | 2010-05-15 |
| EP1317923A3 (en) | 2003-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Shaw et al. | Fish microsporidia | |
| Kent et al. | Microsporidia in fish | |
| Samuelsen et al. | Viral and bacterial diseases of Atlantic cod Gadus morhua, their prophylaxis and treatment: a review | |
| Shoemaker et al. | Overview of fish immune system and infectious diseases | |
| US8044031B2 (en) | Method for increasing the survival of aquatic and other animals exposed to an aquatic virus, birnavirus or other RNA virus and composition for such methods | |
| Balmer et al. | Broad-spectrum antiviral JL122 blocks infection and inhibits transmission of aquatic rhabdoviruses | |
| Chong et al. | Phytotherapy in aquaculture: Integration of endogenous application with science | |
| Mamun et al. | Histopathological Analysis of Striped Catfish, Pangasianodon hypophthalmus (Sauvage, 1878) Spontaneously Infected with Aeromonas hydrophila. | |
| Munang’andu et al. | Birnaviruses of aquatic organisms | |
| CN103037866A (zh) | 鱼类的寄生虫驱除剂以及驱除方法 | |
| NO312056B1 (no) | Anvendelse av preparater til forebygging og behandling av parasitter hos fisk | |
| Shrivastava et al. | Aquatic animal health management | |
| US20140086961A1 (en) | Use of cyclodextrins in diets, water or vaccine adjuvants to boost the immune system of fish | |
| Hadfield | Viral diseases | |
| Chong | Infectious hematopoietic necrosis | |
| Kim et al. | Fish viruses | |
| Manzoor et al. | Diseases in Coldwater Aquaculture: Pathogenesis and Control | |
| BR112013013526B1 (pt) | uso de pacap para o tratamento de infecções virais em organismos aquáticos, e combinação veterinária | |
| Mancheva et al. | Viral pathogens with economic impact in aquaculture | |
| Nerland et al. | Viruses of fish | |
| Uma | Common Diseases in Aquatic Animals | |
| Chong | Infectious pancreatic necrosis | |
| Lazarte et al. | Viral hemorrhagic septicemia virus: a review | |
| Weller et al. | Trichinellosis and other tissue nematode infections | |
| Lewis et al. | Viruses of fish |