ES2373641T3

ES2373641T3 - Un nuevo compuesto farmacéutico y métodos para fabricarlo y usarlo.

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Publication number: ES2373641T3
Application number: ES01273387T
Authority: ES
Inventors: Thomas Picariello
Original assignee: Shire LLC
Current assignee: Shire LLC
Priority date: 2000-11-16
Filing date: 2001-11-16
Publication date: 2012-02-07
Anticipated expiration: 2021-11-16
Also published as: EP1357928A4; EP1357928A2; EP1357928B1

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un polipéptido portador y un agente activo covalentemente unido a él mediante un grupo hidroxilo, en la que: dicho agente activo es oxicodona; dicho polipéptido consiste en un homopolímero de uno de los veinte aminoácidos que se producen naturalmente, o un heteropolímero de dos o más aminoácidos que se producen naturalmente.

Description

Un nuevo compuesto farmacéutico y métodos para fabricarlo y usarlo

�?mbito de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto farmacéutico que comprende un polipéptido que está

5 preferiblemente unido covalentemente a oxicodona y acetaminofén, así como a métodos para proteger y administrar oxicodona y acetaminofén. Este nuevo compuesto referido como Análogo Molecular CARRIERWAVE™ (AMC), tiene el beneficio de tomar un agente farmacéutico eficaz conocido, que está tanto bien estudiado como que ocupa un segmento conocido del mercado farmacéutico, y combinarlo con un compuesto portador que potencia la utilidad del agente farmacéutico sin comprometer su eficacia farmacéutica.

10 La presente invención se refiere a un nuevo compuesto farmacéutico que comprende un polipéptido que está preferiblemente unido covalentemente a oxicodona, así como a métodos para proteger y administrar oxicodona. Este nuevo compuesto referido como Análogo Molecular CARRIERWAVE™ (AMC), tiene el beneficio de tomar un agente farmacéutico eficaz conocido, que está tanto bien estudiado como que ocupa un segmento conocido del mercado farmacéutico, y combinarlo con un compuesto portador que potencia la utilidad del agente farmacéutico sin

15 comprometer su eficacia farmacéutica.

Antecedentes de la invención

La oxicodona y el acetaminofén se usan juntos en el tratamiento del dolor. El nombre químico del acetaminofén es N-acetil-p-aminofenol. La estructura de la oxicodona es:

20 El nuevo compuesto farmacéutico de la presente invención es útil para conseguir uno o más de los siguientes objetivos: aumento de la estabilidad química del compuesto original; alteración del perfil de liberación de un producto administrado oralmente; digestión o absorción aumentadas; administración que tiene como objetivo un tipo particular de tejido/célula; y provisión de una forma de dosificación oral cuando ninguna existe. El nuevo compuesto farmacéutico puede contener uno o más de los siguientes: otro agente farmacéutico activo, un adyuvante o un

25 inhibidor.

Los sistemas de administración de agente activo son a menudo críticos para la administración eficaz de un agente biológicamente activo (agente activo) al objetivo apropiado. La importancia de estos sistemas se magnifica cuando se toman en consideración la conformidad del paciente y la estabilidad del agente activo. Por ejemplo, se podría esperar que la conformidad del paciente aumente notablemente si un agente activo se administra oralmente en lugar

30 de una inyección u otra técnica invasiva. Aumentar la estabilidad del agente activo, tal como prolongar la vida útil de almacenamiento o la supervivencia en el estómago, asegurará la reproducibilidad de la dosificación y quizás incluso reduzca el número de dosificaciones requeridas, lo cual podría mejorar la conformidad del paciente.

La absorción de un agente activo administrado oralmente está a menudo bloqueada por el medio severamente ácido del estómago, las poderosas enzimas digestivas en el tracto GI, la permeabilidad de las membranas celulares y el 35 transporte a través de las bicapas lipídicas. Incorporar adyuvantes tales como resorcinol, tensioactivos, polietilenglicol (PEG) o ácidos biliares aumenta la permeabilidad de las membranas celulares. Microencapsular agentes activos usando microesferas protenoides, liposomas o polisacáridos ha sido eficaz para reducir la degradación enzimática del agente activo. También se han usado adyuvantes que inhiben las enzimas para impedir la degradación enzimática. Se han usado revestimientos entéricos como un protector de compuestos farmacéuticos

40 en el estómago.

Los sistemas de administración del agente activo también proporcionan la capacidad para controlar la liberación del agente activo. Por ejemplo, formular diazepam con un copolímero de ácido glutámico y ácido aspártico permite una liberación sostenida del agente activo. Como otro ejemplo, se usan copolímeros de ácido láctico y ácido glutárico para proporcionar liberación regulada de la hormona de crecimiento humano. Una amplia gama de compuestos farmacéuticos proporcionan pretendidamente liberación sostenida mediante encapsulación del agente activo en amidas de ácidos dicarboxílicos, aminoácidos modificados o aminoácidos condensados térmicamente. También se

5 pueden entremezclar aditivos que dan liberación lenta con una larga serie de agentes activos en formulaciones en comprimidos.

Cada una de estas tecnologías imparte propiedades de estabilidad aumentada y liberación con el tiempo a sustancias agentes activos. Desgraciadamente, estas tecnologías adolecen de diversos inconvenientes. La incorporación del agente activo es a menudo dependiente de la difusión en la matriz de microencapsulación, que 10 puede no ser cuantitativa y puede complicar la reproducibilidad de la dosificación. Además, los medicamentos encapsulados dependen de la difusión fuera de la matriz, lo cual es altamente dependiente de la solubilidad en agua del agente activo. A la inversa, las microesferas solubles en agua se hinchan en un grado infinito y, desgraciadamente, pueden liberar el agente activo en estallidos con poco agente activo disponible para la liberación sostenida. Además, en algunas tecnologías, el control del proceso de degradación requerido para la liberación del

15 agente activo es poco fiable. Por ejemplo, un agente activo revestido entéricamente depende del pH para liberar el agente activo y, como tal, es difícil controlar la velocidad de liberación.

En el pasado, se ha hecho uso de cadenas laterales de aminoácido de polipéptidos como grupos colgantes a los cuales se pueden unir agentes activos. Estas tecnologías requieren típicamente el uso de grupos separadores entre el grupo colgante de aminoácido y el agente activo. Los conjugados de péptido-medicamento de esta clase de 20 sistema de administración de medicamentos dependen de enzimas en el torrente sanguíneo para la liberación del medicamento y, como tales, no se usan para administración oral. Ejemplos de liberación regulada y dirigida al objetivo de compuestos farmacéuticos inyectables o subcutáneos incluyen: unión de noretindrona, por medio de un separador de hidroxipropilo, al gamma-carboxilato de poli(ácido glutámico); y unión de mostaza nitrogenada, por medio de un separador peptídico, a la gamma-carbamida de poliglutamina. La dexametasona se ha unido

25 covalentemente directamente al beta-carboxilato de poli(ácido aspártico) sin un grupo separador.

Esta formulación promedicamento se diseñó como un sistema de liberación de medicamento específico del colon donde el medicamento es liberado por las enzimas hidrolíticas bacterianas que residen en el intestino grueso. El agente activo de dexametasona liberado, a su vez, estaba dirigido al objetivo de tratar trastornos del intestino grueso y no estaba destinado a ser absorbido en el torrente sanguíneo. Aún otra tecnología combina las ventajas de la

30 unión covalente de medicamentos con la formación de liposomas donde el ingrediente activo se une a películas lipídicas altamente ordenadas (conocidas como HARs, por sus siglas en inglés) por medio de un ligante peptídico. Por lo tanto, no ha habido sistema de administración de medicamentos, presentado hasta ahora, que incorpore el concepto de unir un ingrediente activo a un grupo colgante de polipéptido con su administración dirigida al objetivo en el torrente sanguíneo vía administración oral.

35 También es importante controlar el peso molecular, el tamaño molecular y el tamaño de partículas del sistema de administración del agente activo. Pesos moleculares variables tienen velocidades de difusión y farmacocinéticas impredecibles. Los portadores de alto peso molecular se digieren lentamente o tarde, como en el caso de dextrano unido a naproxeno, que se digiere casi exclusivamente en el colon por las enzimas bacterianas. Las microesferas de alto peso molecular tienen normalmente alto contenido de humedad que puede presentar un problema con los

40 ingredientes activos lábiles al agua. El tamaño de partículas no sólo se convierte en un problema con los medicamentos inyectables, como en la aplicación de HAR, sino que la absorción a través de la membrana de borde ciliado de los intestinos está limitada a menos de 5 micrómetros.

La oxicodona es un agente farmacéutico conocido que es útil en el tratamiento del dolor. La estructura de la oxicodona es:

El nuevo compuesto farmacéutico de la presente invención es útil para conseguir uno o más de los siguientes objetivos: aumento de la estabilidad química del compuesto original; alteración del perfil de liberación de un producto administrado oralmente; digestión o absorción aumentadas; administración que tiene como objetivo un tipo particular de tejido/célula; y provisión de una forma de dosificación oral cuando ninguna existe. El nuevo compuesto farmacéutico puede contener uno o más de los siguientes: otro agente farmacéutico activo, un adyuvante o un inhibidor.

Los sistemas de administración de agente activo son a menudo críticos para la administración eficaz de un agente biológicamente activo (agente activo) al objetivo apropiado. La importancia de estos sistemas se magnifica cuando se toman en consideración la conformidad del paciente y la estabilidad del agente activo. Por ejemplo, se podría esperar que la conformidad del paciente aumente notablemente si un agente activo se administra oralmente en lugar de una inyección u otra técnica invasiva. Aumentar la estabilidad del agente activo, tal como prolongar la vida útil de almacenamiento o la supervivencia en el estómago, asegurará la reproducibilidad de la dosificación y quizás incluso reduzca el número de dosificaciones requeridas, lo cual podría mejorar la conformidad del paciente.

La absorción de un agente activo administrado oralmente está a menudo bloqueada por el medio severamente ácido del estómago, las poderosas enzimas digestivas en el tracto GI, la permeabilidad de las membranas celulares y el transporte a través de las bicapas lipídicas. Incorporar adyuvantes tales como resorcinol, tensioactivos, polietilenglicol (PEG) o ácidos biliares aumenta la permeabilidad de las membranas celulares. Microencapsular agentes activos usando microesferas protenoides, liposomas o polisacáridos ha sido eficaz para reducir la degradación enzimática del agente activo. También se han usado adyuvantes que inhiben las enzimas para impedir la degradación enzimática. Se han usado revestimientos entéricos como protector de compuestos farmacéuticos en el estómago.

Los sistemas de administración del agente activo también proporcionan la capacidad para controlar la liberación del agente activo. Por ejemplo, formular diazepam con un copolímero de ácido glutámico y ácido aspártico permite una liberación sostenida del agente activo. Como otro ejemplo, se usan copolímeros de ácido láctico y ácido glutárico para proporcionar liberación regulada de la hormona de crecimiento humano. Una amplia gama de compuestos farmacéuticos proporcionan pretendidamente liberación sostenida mediante encapsulación del agente activo en amidas de ácidos dicarboxílicos, aminoácidos modificados o aminoácidos condensados térmicamente. También se pueden entremezclar aditivos que dan liberación lenta con una larga serie de agentes activos en formulaciones en comprimidos.

Cada una de estas tecnologías imparte propiedades de estabilidad aumentada y liberación con el tiempo a sustancias agentes activos. Desgraciadamente, estas tecnologías adolecen de diversos inconvenientes. La incorporación del agente activo es a menudo dependiente de la difusión en la matriz de microencapsulación, que puede no ser cuantitativa y puede complicar la reproducibilidad de la dosificación. Además, los medicamentos encapsulados dependen de la difusión fuera de la matriz, lo cual es altamente dependiente de la solubilidad en agua del agente activo. A la inversa, las microesferas solubles en agua se hinchan en un grado infinito y, desgraciadamente, pueden liberar el agente activo en estallidos con poco agente activo disponible para la liberación sostenida. Además, en algunas tecnologías, el control del proceso de degradación requerido para la liberación del agente activo es poco fiable. Por ejemplo, un agente activo revestido entéricamente depende del pH para liberar el agente activo y, como tal, es difícil controlar la velocidad de liberación.

En el pasado, se ha hecho uso de cadenas laterales de aminoácido de polipéptidos como grupos colgantes a los cuales se pueden unir agentes activos. Estas tecnologías requieren típicamente el uso de grupos separadores entre el grupo colgante de aminoácido y el agente activo. Los conjugados de péptido-medicamento de esta clase de sistema de administración de medicamentos dependen de enzimas en el torrente sanguíneo para la liberación del medicamento y, como tales, no se usan para administración oral. Ejemplos de liberación regulada y dirigida al objetivo de compuestos farmacéuticos inyectables o subcutáneos incluyen: unión de noretindrona, por medio de un separador de hidroxipropilo, al gamma-carboxilato de poli(ácido glutámico); y unión de mostaza nitrogenada, por medio de un separador peptídico, a la gamma-carbamida de poliglutamina. La dexametasona se ha unido covalentemente directamente al beta-carboxilato de poli(ácido aspártico) sin un grupo separador. Esta formulación promedicamento se diseñó como un sistema de liberación de medicamento específico del colon donde el medicamento es liberado por las enzimas hidrolíticas bacterianas que residen en el intestino grueso. El agente activo de dexametasona liberado, a su vez, estaba dirigido al objetivo de tratar trastornos del intestino grueso y no estaba destinado a ser absorbido en el torrente sanguíneo. Aún otra tecnología combina las ventajas de la unión covalente de medicamentos con la formación de liposomas, donde el ingrediente activo está unido a películas lipídicas altamente ordenadas (conocidas como HARs) por medio de un ligante peptídico. Por lo tanto, no ha habido sistema de administración de medicamentos, presentado hasta ahora, que incorpore el concepto de unir un ingrediente activo a un grupo colgante de polipéptido con su administración dirigida al objetivo en el torrente sanguíneo vía administración oral.

También es importante controlar el peso molecular, el tamaño molecular y el tamaño de partículas del sistema de administración del agente activo. Pesos moleculares variables tienen velocidades de difusión y farmacocinéticas impredecibles. Los portadores de alto peso molecular se digieren lentamente o tarde, como en el caso de dextrano unido a naproxeno, que se digiere casi exclusivamente en el colon por las enzimas bacterianas. Las microesferas de alto peso molecular tienen normalmente alto contenido de humedad que puede presentar un problema con los ingredientes activos lábiles al agua. El tamaño de partículas no sólo se convierte en un problema con los medicamentos inyectables, como en la aplicación de HAR, sino que la absorción a través de la membrana de borde ciliado de los intestinos está limitada a menos de 5 micrómetros.

El documento WO 94/11021 describe heterodímeros farmacéuticamente activos que comprenden un componente antagonista de la bradicinina unido covalentemente a otro componente farmacóforo diferente. Estos se obtienen uniendo un péptido antagonista de la bradicinina a otro farmacóforo que no sea un antagonista de la bradicinina.

El documento WO 00/37103 describe compuestos que se pueden usar para administrar selectivamente restos a células nerviosas. Los compuestos incluyen un agente ligante capaz de ligarse selectivamente a los receptores superficiales de la célula nerviosa, un grupo de unión y un resto que juega una función no citotóxica cuando es absorbido por una célula nerviosa.

Sumario de la invención

La presente invención crea la unión covalente del agente activo (oxicodona y acetaminofén) a un polímero de péptidos o aminoácidos. La invención se distingue de las tecnologías anteriormente mencionadas en virtud de unir covalentemente oxicodona y acetaminofén al N terminal, el C terminal o directamente a la cadena lateral de aminoácido de un oligopéptido o polipéptido, también referido en esta invención como un péptido portador. En ciertas aplicaciones, el polipéptido estabilizará el agente activo, principalmente en el estómago, mediante protección de la conformación. En estas aplicaciones, la administración del agente activo está controlada, en parte, por la cinética de despliegue del péptido portador. Tras entrar en el tracto intestinal superior, las enzimas indígenas liberan el ingrediente activo para absorción por el cuerpo hidrolizando selectivamente los enlaces peptídicos del péptido portador. Esta acción enzimática introduce un mecanismo de liberación sostenida de segundo orden.

Por otra parte, la presente invención crea una composición farmacéutica que comprende oxicodona y acetaminofén microencapsulados por un polipéptido.

La invención crea una composición que comprende un polipéptido y oxicodona y acetaminofén unidos covalentemente al polipéptido. Preferiblemente, el polipéptido es (i) un oligopéptido, (ii) un homopolímero de uno de los veinte aminoácidos que se producen naturalmente, o (iii) un heteropolímero de dos o más aminoácidos que se producen naturalmente.

La oxicodona y el acetaminofén preferiblemente se unen covalentemente a una cadena lateral, el N terminal o el C terminal del polipéptido. En otra realización preferida, el agente activo es una amina y está covalentemente unida al C terminal del polipéptido. En otra realización preferida, el agente activo es un alcohol y está covalentemente unido al C terminal del polipéptido. Aún en otra realización preferida, el agente activo es un alcohol y está covalentemente unido al N terminal del polipéptido.

La composición de la invención también puede incluir uno o más de un agente de microencapsulación, un adyuvante y un excipiente farmacéuticamente aceptable. El agente de microencapsulación se puede seleccionar de polietilenglicol (PEG), un aminoácido, un azúcar y una sal. Cuando se incluye un adyuvante en la composición, el adyuvante activa preferiblemente un transportador intestinal.

Preferiblemente, la composición de la invención está en forma de un comprimido ingerible, una preparación intravenosa o una suspensión oral. El agente activo se puede proteger conformacionalmente mediante plegado del polipéptido alrededor del agente activo. En otra realización, el polipéptido es capaz de liberar el agente activo de la composición de una manera dependiente del pH.

La descripción también crea un método para proteger oxicodona y acetaminofén de la degradación, que comprende unirlos covalentemente a un polipéptido.

La descripción también crea un método para liberar oxicodona y acetaminofén a un paciente, siendo el paciente un ser humano o un animal no humano, que comprende administrar al paciente una composición que comprende un polipéptido y un agente activo unido covalentemente al polipéptido. En una realización preferida, la oxicodona y el acetaminofén se liberan de la composición mediante una liberación catalizada por enzimas. En otra realización preferida, la oxicodona y el acetaminofén se liberan de una manera dependiente del tiempo basada en la farmacocinética de la liberación catalizada por enzimas. En otra realización preferida, la composición comprende además un agente de microencapsulación y la oxicodona y el acetaminofén se liberan de la composición por disolución del agente de microencapsulación. En otra realización preferida, la oxicodona y el acetaminofén se liberan de la composición por un despliegue del polipéptido dependiente del pH. En otra realización preferida, la oxicodona y el acetaminofén se liberan de la composición en una liberación sostenida. Aún en otra realización preferida, la composición comprende además un adyuvante unido covalentemente al polipéptido y la liberación del adyuvante de la composición está controlada por el polipéptido. El adyuvante puede estar microencapsulado en un conjugado de péptido portador-medicamento para liberación bifásica de los ingredientes activos.

La invención también crea un método para preparar una composición que comprende un polipéptido y un agente activo covalentemente unido al polipéptido. El método comprende las etapas de:

(a): unir oxicodona y acetaminofén a una cadena lateral de un aminoácido para formar un complejo de agente activo/aminoácido;

(b): formar un N-carboxianhídrido (NCA) del complejo de agente activo/aminoácido a partir del complejo de agente activo/aminoácido; y

(c): polimerizar el N-carboxianhídrido (NCA) del complejo de agente activo/aminoácido.

En una realización preferida, las etapas (a) y (b) se repiten antes de la etapa (c) con un segundo agente activo. Cuando las etapas (a) y (b) se repiten antes de la etapa (c) con un segundo agente activo, la oxicodona y el acetaminofén y un segundo agente activo se pueden copolimerizar en la etapa (c). En otra realización preferida, el aminoácido es ácido glutámico y el agente activo se libera del ácido glutámico como un dímero tras una hidrólisis del polipéptido y en la que el agente activo se libera del ácido glutámico por transaminación intramolecular coincidente. En otra realización preferida, el ácido glutámico es sustituido por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en ácido aspártico, arginina, asparagina, cisteína, lisina, treonina y serina, y en la que el agente activo está unido a la cadena lateral del aminoácido para formar una amida, un tioéster, un éster, un éter, un uretano, un carbonato, un anhídrido o un carbamato.

Se tiene que entender que tanto la anteriormente expuesta descripción general como la siguiente descripción detallada son ejemplares, pero no son restrictivas, de la invención.

La presente invención crea la unión covalente del agente activo (oxicodona) a un polímero de péptidos o aminoácidos. La invención se distingue de las tecnologías anteriormente mencionadas en virtud de unir covalentemente oxicodona al N terminal, el C terminal o directamente a la cadena lateral de aminoácido de un oligopéptido o polipéptido, también referido en esta invención como un péptido portador. En ciertas aplicaciones, el polipéptido estabilizará el agente activo, principalmente en el estómago, mediante protección de la conformación. En estas aplicaciones, la administración del agente activo está controlada, en parte, por la cinética de despliegue del péptido portador. Tras entrar en el tracto intestinal superior, las enzimas indígenas liberan el ingrediente activo para absorción por el cuerpo hidrolizando selectivamente los enlaces peptídicos del péptido portador. Esta acción enzimática introduce un mecanismo de liberación sostenida de segundo orden.

Por otra parte, la presente invención crea una composición farmacéutica que comprende oxicodona microencapsulada por un polipéptido.

La invención crea una composición que comprende un polipéptido portador y oxicodona unida covalentemente al polipéptido portador. Preferiblemente, el polipéptido es (i) un oligopéptido, (ii) un homopolímero de uno de los veinte aminoácidos que se producen naturalmente, o (iii) un heteropolímero de dos o más aminoácidos que se producen naturalmente.

La oxicodona preferiblemente se une covalentemente a una cadena lateral, el N terminal o el C terminal del polipéptido. En otra realización preferida, el agente activo es una amina y está covalentemente unida al C terminal del polipéptido. En otra realización preferida, el agente activo es un alcohol y está covalentemente unido al C terminal del polipéptido. Aún en otra realización preferida, el agente activo es un alcohol y está covalentemente unido al N terminal del polipéptido.

La descripción también crea un método para proteger oxicodona de la degradación, que comprende unirla covalentemente a un polipéptido.

La descripción también crea un método para liberar oxicodona a un paciente, siendo el paciente un ser humano o un animal no humano, que comprende administrar al paciente una composición que comprende un polipéptido y un agente activo unido covalentemente al polipéptido. En una realización preferida, la oxicodona se libera de la composición mediante una liberación catalizada por enzimas. En otra realización preferida, la oxicodona se libera de una manera dependiente del tiempo basada en la farmacocinética de la liberación catalizada por enzimas. En otra realización preferida, la composición comprende además un agente de microencapsulación y la oxicodona se libera de la composición por disolución del agente de microencapsulación. En otra realización preferida, la oxicodona se libera de la composición por un despliegue del polipéptido dependiente del pH. En otra realización preferida, la oxicodona se libera de la composición en una liberación sostenida. Aún en otra realización preferida, la composición comprende además un adyuvante unido covalentemente al polipéptido y la liberación del adyuvante de la composición está controlada por el polipéptido. El adyuvante puede estar microencapsulado en un conjugado de péptido portador-medicamento para liberación bifásica de los ingredientes activos.

La invención también crea un método para preparar una composición que comprende un polipéptido portador y un agente activo covalentemente unido al polipéptido portador. El método comprende las etapas de:

(a): unir oxicodona a una cadena lateral de un aminoácido para formar un complejo de agente activo/ aminoácido;

En una realización preferida, las etapas (a) y (b) se repiten antes de la etapa (c) con un segundo agente activo. Cuando las etapas (a) y (b) se repiten antes de la etapa (c) con un segundo agente activo, la oxicodona y un segundo agente activo se pueden copolimerizar en la etapa (c). En otra realización preferida, el aminoácido es ácido glutámico y el agente activo se libera del ácido glutámico como un dímero tras una hidrólisis del polipéptido y en la que el agente activo se libera del ácido glutámico por transaminación intramolecular coincidente. En otra realización preferida, el ácido glutámico es sustituido por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en ácido aspártico, arginina, asparagina, cisteína, lisina, treonina y serina, y en la que el agente activo está unido a la cadena lateral del aminoácido para formar una amida, un tioéster, un éster, un éter, un uretano, un carbonato, un anhídrido o un carbamato.

Descripción detallada de la invención

Las proteínas, los oligopéptidos y los polipéptidos son polímeros de aminoácidos que tienen estructuras primarias, secundarias y terciarias. La estructura secundaria de la proteína es la conformación local de la cadena de polipéptido y consiste en hélices, hojas plegadas y vueltas. La secuencia de aminoácidos de la proteína y las limitaciones estructurales en las conformaciones de la cadena determinan la disposición espacial de la molécula. El plegado de la estructura secundaria y la disposición espacial de las cadenas laterales constituyen la estructura terciaria.

Las proteínas se pliegan debido a la dinámica asociada entre átomos vecinos en la proteína y las moléculas de solvente. La termodinámica del plegado y despliegue de la proteína está definida por la energía libre de un estado particular de la proteína que depende de un modelo particular. El proceso de plegado de la proteína implica, entre otras cosas, el empaquetamiento de residuos de aminoácidos en un núcleo hidrófobo. Las cadenas laterales de aminoácido dentro del núcleo de la proteína ocupan el mismo volumen que hacen en los cristales de aminoácido. El interior de la proteína plegada es por lo tanto más parecido a un sólido cristalino que a una gota de aceite y de esta manera el mejor modelo para determinar las fuerzas que contribuyen a la estabilidad de la proteína es el estado de referencia sólido.

Las mayores fuerzas que contribuyen a la termodinámica del plegado de la proteína son las interacciones de Van der Waals, los enlaces de hidrógeno, las interacciones electrostáticas, la entropía de configuración y el efecto hidrófobo. Considerando la estabilidad de la proteína, el efecto hidrófobo se refiere a las consecuencias energéticas de eliminar grupos apolares del interior de la proteína y exponerlos al agua. Comparando la energía de la hidrólisis del aminoácido con el despliegue de la proteína en el estado de referencia sólido, el efecto hidrófobo es la fuerza dominante. Los enlaces de hidrógeno se establecen durante el proceso de plegado de la proteína y los enlaces intramoleculares se forman a expensas de los enlaces de hidrógeno con agua. Las moléculas de agua son “expulsadas” del núcleo de proteína hidrófobo empaquetado. Todas estas fuerzas se combinan y contribuyen a la estabilidad global de la proteína plegada, donde el grado al que se produce el empaquetado ideal determina el grado de estabilidad relativa de la proteína. El resultado de empaquetado máximo es producir un centro de residuos o núcleo hidrófobo que tenga máxima protección del solvente.

Puesto que es probable que los medicamentos lipófilos residan en el núcleo hidrófobo de un péptido, se requeriría energía para desplegar el péptido antes de que se pueda liberar el medicamento. El proceso de despliegue requiere superar el efecto hidrófobo hidratando los aminoácidos o alcanzando la temperatura de fusión de la proteína. El calor de hidratación es una desestabilización de una proteína. Típicamente, el estado plegado de una proteína está favorecido por sólo 5-15 Kcal/mol sobre el estado desplegado. Sin embargo, el despliegue de la proteína a pH neutro y a temperatura ambiente requiere reactivos químicos. De hecho, el despliegue parcial de una proteína se observa a menudo antes del comienzo de los procesos químicos o de conformación irreversibles. Además, la conformación de la proteína controla generalmente la velocidad y extensión de las reacciones químicas perjudiciales.

La protección de la conformación de agentes activos por las proteínas depende de la estabilidad del estado plegado de la proteína y de la termodinámica asociada con la descomposición del agente. Las condiciones necesarias para la descomposición del agente deberían ser diferentes que para el despliegue de la proteína.

La selección de los aminoácidos dependerá de las propiedades físicas deseadas. Por ejemplo, si se desea el aumento del volumen o la lipofilia, entonces el polipéptido portador se enriquecerá en los aminoácidos de la tabla dada más adelante. Los aminoácidos polares, por otra parte, se pueden seleccionar para aumentar la hidrofobia del polipéptido.

Los aminoácidos que se ionizan se pueden seleccionar para el despliegue del péptido controlado por pH. El ácido aspártico, el ácido glutámico y la tirosina portan una carga neutra en el estómago, pero se ionizarán tras entrar en el intestino. A la inversa, los aminoácidos básicos, tales como la histidina, lisina y arginina, se ionizan en el estómago y son neutros en un ambiente alcalino.

Otros factores tales como las interacciones I-I entre residuos aromáticos, el retorcimiento de la cadena del péptido por adición de prolina, la reticulación de disulfuro y el enlace de hidrógeno se pueden usar todos para seleccionar la secuencia de aminoácidos óptima para una aplicación dada. La ordenación de la secuencia lineal puede influir en cómo se pueden maximizar estas interacciones y es importante para dirigir las estructuras secundaria y terciaria del polipéptido.

Además, los aminoácidos con cadenas laterales reactivas (e. g., ácido glutámico, lisina, ácido aspártico, serina, treonina, y cisteína) se pueden incorporar para unir múltiples agentes activos o adyuvantes al mismo péptido portador. Esto es particularmente útil si se desea un efecto sinérgico entre dos o más agentes activos.

Como se expone anteriormente, pesos moleculares variables del compuesto portador pueden tener efectos profundos en la cinética de liberación del agente activo. Como resultado, se prefieren sistemas de liberación de agente activo de bajo peso molecular. Una ventaja de esta invención es que la longitud de cadena y el peso molecular del polipéptido se pueden optimizar dependiendo del nivel de protección de la conformación deseado. Esta propiedad se puede optimizar de acuerdo con la cinética del mecanismo de liberación de primer orden. Por lo tanto, otra ventaja de esta invención es que se puede impartir un tiempo de liberación prolongado aumentando el peso molecular del polipéptido portador. Otra ventaja significativa de la invención es que la cinética de la liberación del agente activo está controlada principalmente por la hidrólisis enzimática del enlace clave entre el péptido portador y el agente activo.

El dextrano es el único polisacárido conocido que ha sido explorado como un portador macromolecular para la unión covalente de medicamento para la administración de medicamento específico del colon. Generalmente, sólo era posible cargar hasta 1/10 del peso total del conjugado de medicamento-dextrano con medicamento. Como se expresa anteriormente, los polisacáridos se digieren principalmente en el colon y la absorción de medicamento se limita principalmente al colon. Comparada con el dextrano, esta invención tiene dos ventajas importantes. Primera, los péptidos son hidrolizados por una cualquiera de diversas aminopeptidasas encontradas en el lumen intestinal o asociadas con la membrana de borde ciliado y así la liberación del agente activo y la posterior absorción se pueden producir en el yeyuno o el íleon. Segunda, el peso molecular de la molécula de portador se puede controlar y, por lo tanto, también se puede controlar la carga de agente activo.

Como ejemplo práctico, la siguiente tabla lista los pesos moleculares de aminoácidos lipófilos (menos una molécula de agua) y analgésicos y vitaminas seleccionados.

TABLA

Aminoácido: PM Agente activo PM

Glicina: 57 Acetaminofén 151

Alanina: 71 Vitamina B6 (Piroxidina) 169

Valina: 99 Vitamina C (�?cido ascórbico) 176

Leucina: 113 Aspirina 180

Isoleucina 113 Ibuprofeno 206

Fenilalanina 147 �?cido retinoico 300

Tirosina 163 Vitamina B2 (Riboflavina) 376

Vitamina D2 397

Vitamina E (Tocoferol) 431

Se prefieren los aminoácidos lipófilos porque la protección de la conformación a través del estómago es importante para los agentes activos seleccionados, que fueron seleccionados basados en la facilidad de la unión covalente a un oligopéptido Se restó dieciocho del peso molecular del aminoácido de forma que se considera su condensación en un polipéptido. Por ejemplo, un decámero de glicina (PM=588) unido a aspirina tendría un peso molecular total de 750 y la aspirina representaría el 24% del peso total de la composición de administración del agente activo o por encima de dos veces la máxima carga de medicamento para el dextrano. Esto es sólo para una aplicación de N o C terminal para aquellos agentes activos unidos a grupos colgantes de deca(ácido glutámico), por ejemplo, un medicamento con un peso molecular de 180 podría tener concebiblemente una carga de 58%, aunque esto puede no ser enteramente práctico.

El grupo alcohol, amina o ácido carboxílico de un agente activo se puede unir covalentemente al N terminal, al C terminal o a la cadena lateral del oligopéptido o polipéptido. La localización de la unión depende algo de la selección del grupo funcional. Por ejemplo, si el medicamento activo es un ácido carboxílico (e. g., aspirina), entonces el N terminal del oligopéptido es el punto preferido de unión. Si el agente activo es una amina (e. g., ampicilina), entonces el C terminal es el punto preferido de unión con el fin de conseguir un agente activo unido al péptido estable. En ambos ejemplos de C y N terminal, el péptido está, en esencia, extendido por una unidad monomérica formando un nuevo enlace peptídico. Si el agente activo es un alcohol, entonces o el C terminal o el N terminal es el punto de unión preferido con el fin de conseguir una composición estable. Como en el ejemplo anterior donde el alcohol, noretindrona, estaba unido covalentemente a poli(hidroxipropilglutamina), un alcohol se puede convertir en un cloroformiato de alquilo con fosgeno. Esta invención, entonces, se refiere a la reacción de este de intermedio clave con el N terminal del péptido portador. El ingrediente activo puede ser liberado del péptido portador por las peptidasas intestinales.

El alcohol se puede ligar selectivamente al gamma-carboxilato de ácido glutámico y, después, este conjugado unirse al C terminal del péptido portador. Debido a que el conjugado de ácido glutámico-medicamento se puede considerar un dímero, este producto añade dos unidades monoméricas al C terminal del péptido portador donde el resto de ácido glutámico sirve como separador entre el péptido y el medicamento, como se muestra en la Fig. 4. La hidrólisis enzimática intestinal del enlace peptídico clave libera el resto de ácido glutámico-medicamento del péptido portador. La amina libre del residuo de ácido glutámico nuevamente formada experimentará entonces una reacción de transaminación intramolecular, liberando por ello el agente activo con formación coincidente de ácido piroglutámico, como se muestra en la Fig. 5. Por otra parte, el dímero ácido glutámico-medicamento se puede convertir en el gamma-éster del N-carboxianhídrido de ácido glutámico. Este intermedio se puede polimerizar entonces, como se describe anteriormente, usando cualquier iniciador apropiado, como se muestra en la Fig. 4. El producto de esta polimerización es poli(ácido glutámico) con ingredientes activos unidos a múltiples grupos colgantes. De aquí que se pueda conseguir la máxima carga de medicamento del péptido portador. Además, se pueden copolimerizar otros NCAs de aminoácido con el gamma-éster de NCA de ácido glutámico para impartir propiedades específicas al sistema de administración del medicamento.

La invención también crea un método de impartir el mismo mecanismo de acción para otros polipéptidos que contengan cadenas laterales funcionales. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, polilisina, poliasparagina, poliarginina, poliserina, policisteína, politirosina, politreonina y poliglutamina. El mecanismo se puede trasladar a estos polipéptidos mediante un separador o conector sobre el grupo colgante, que está terminado, preferiblemente, por el dímero de ácido glutámico-medicamento. Este conjugado de péptido portador-medicamento se distingue de la técnica anterior en virtud del hecho de que la principal liberación del resto de medicamento depende de peptidasas y no de estearasas. Por otra parte, el agente activo se puede unir directamente al grupo colgante donde algunas otras enzimas indígenas en el tracto alimentario pueden afectar a la liberación.

El agente activo se puede unir covalentemente al N terminal, al C terminal o a la cadena lateral del polipéptido usando tecnologías conocidas. Ejemplos de compuestos orgánicos de unión del tipo de N terminal de un péptido incluyen, pero no se limitan a, la unión de ácido naftilacético a LH-RH, ácido cumarínico a péptidos opiodes y 1,3dialquil-3-aciltriazenos a tetragastrina y pentagastrina. Como otro ejemplo, hay técnicas conocidas para formar biotina unida a péptido y acridina unida a péptido.

El polipéptido portador se puede preparar usando técnicas convencionales. Una técnica preferida es la copolimerización de mezclas de N-carboxianhídridos de aminoácidos. Por otra parte, si se desea una secuencia específica, se puede usar un sintetizador de péptidos automatizado en estado sólido.

La adición de estabilizadores a la composición tiene el potencial de estabilizar más el polipéptido. Estabilizadores tales como azúcar, aminoácidos, polietilenglicol (PEG) y sales se ha demostrado que previenen el despliegue de la proteína. En otra realización de la invención, se imparte una liberación de pre-primer orden del agente activo microencapsulando el conjugado de polipéptido portador-agente activo en un polisacárido, complejo de aminoácido, PEG o sales.

Hay evidencia de que los compuestos hidrófilos se absorben a través de los epitelios intestinales eficazmente por medio de transportadores especializados. Todo el sistema de transporte de la membrana es intrínsecamente asimétrico y responde asimétricamente a cofactores. Por lo tanto, se puede esperar que la excitación del sistema de transporte de la membrana implique cierta clase de adyuvante especializado que dé como resultado la administración localizada de los agentes activos. Hay siete sistemas de transporte intestinal conocidos clasificados según las propiedades físicas del sustrato transportado. Incluyen los sistemas de transporte de aminoácido, oligopéptido, glucosa, ácido monocarboxílico, fosfato, ácido biliar y P-glicoproteína y cada uno tiene su propio mecanismo de transporte asociado. Los mecanismos pueden depender de iones hidrógeno, iones sodio, sitios de unión u otros cofactores. La invención también permite dirigir los mecanismos para que los sistemas de transporte epitelial intestinal faciliten la absorción de agentes activos.

En otra realización de la invención, la composición incluye uno o más adyuvantes para aumentar la biodisponibilidad del agente activo. La adición de un adyuvante es particularmente preferida cuando se usa un agente activo malamente absorbido de otro modo. Los adyuvantes apropiados incluyen, por ejemplo, papaína, que es una potente enzima para liberar el dominio catalítico de aminopeptidasa-N en el lumen; glicorreconocedores, que activan enzimas en la MBC; y ácidos biliares, que han sido unidos a péptidos para aumentar la absorción de los péptidos.

Composiciones de la invención son, en esencia, la formación de amidas a partir de ácidos y aminas y se pueden preparar mediante los siguientes ejemplos.

Conjugación de ácido/N-terminal

Un agente bioactivo ácido se puede disolver en DMF bajo nitrógeno y enfriar hasta 0°C. La solución se puede tratar después con diisopropilcarbodiimida e hidroxibenzotriazol seguido por el aminopéptido portador. La reacción se puede agitar después durante varias horas a temperatura ambiente, se separa por filtración el subproducto de urea, se precipita el producto en éter y se purifica usando cromatografía de penetración en gel (GPC) o diálisis.

Conjugación de amina/C-terminal

El péptido portador se puede disolver en DMF bajo nitrógeno y enfriar hasta 0°C. La solución se puede tratar después con diisopropilcarbodiimida e hidroxibenzotriazol seguido por el agente bioactivo amina. La reacción se puede agitar después durante varias horas a temperatura ambiente, se separa por filtración el subproducto de urea, y se precipita el producto en éter y se purifica usando GPC o diálisis.

Conjugación de alcohol/N-terminal

En el siguiente ejemplo, la combinación del alcohol con trifosgeno produce un cloroformiato que, cuando reacciona con el N terminal del péptido, produce un carbamato. De conformidad con esto, se puede tratar un agente bioactivo alcohol con trifosgeno en DMF seca bajo nitrógeno. El péptido portador adecuadamente protegido se añade después lentamente y la solución se agita a temperatura ambiente durante varias horas. El producto se precipita después en éter. El producto crudo se desprotege adecuadamente y se purifica usando GPC.

Se pueden usar otros solventes, agentes activadores, cocatalizadores y bases. Ejemplos de otros solventes incluyen dimetilsulfóxido, éteres tales como tetrahidrofurano o solventes clorados tales como cloroformo. Ejemplos de otros agentes activadores incluyen diciclohexilcarbodiimida o cloruro de tionilo. Un ejemplo de otro cocatalizador es Nhidroxisuccinimida. Ejemplos de bases incluyen pirrolidinpiridina, dimetilaminopiridina, trietilamina o tributilamina.

Preparación de v-glutamato de alquilo

Se habían preparado por encima de 30 v-glutamatos de alquilo, uno cualquiera de los cuales puede ser apropiado para el alcohol medicamento de elección. Por ejemplo, se puede preparar una suspensión de ácido glutámico, el alcohol y ácido clorhídrico concentrado y calentar durante varias horas. El v-glutamato de alquilo producto se puede precipitar en acetona, filtrar, secar y recristalizar en agua caliente.

Conjugación de v-glutamato de alquilo/C terminal

El péptido portador se puede disolver en DMF bajo nitrógeno y enfriar hasta 0°C. La solución se puede tratar después con diisopropilcarbodiimida e hidroxibenzotriazol seguido por el v-glutamato de alquilo de agente bioactivo.

La reacción se puede agitar después durante varias horas a temperatura ambiente, se separa por filtración el subproducto de urea, y se precipita el producto en éter y se purifica usando GPC o diálisis.

Preparación de v-glutamato de alquilo-NCA

Se puede suspender v-glutamato de alquilo en THF seco, donde se añade trifosgeno y la mezcla se pone a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno hasta que la mezcla se vuelve homogénea. La solución se puede verter en heptano para precipitar el producto de NCA, que se filtra, se seca y se recristaliza en un solvente apropiado.

Preparación de poli[v-glutamato de alquilo]

Se puede disolver el v-glutamato de alquilo-NCA en DMF seca, donde se puede añadir a al solución una cantidad catalítica de una amina primaria hasta que de vuelva viscosa (típicamente durante la noche). El producto se puede aislar de la solución vertiéndolo en agua y filtrando. El producto se puede purificar usando GPC o diálisis.

La presente invención proporciona diversos beneficios para la administración de un agente activo. Primero, la invención puede estabilizar la oxicodona y el acetaminofén e impedir su digestión en el estómago. Además, el efecto farmacológico se puede prolongar por la liberación retardada de la oxicodona y el acetaminofén. Además, se pueden combinar agentes activos para producir efectos sinérgicos. También, se puede aumentar la absorción del agente activo en el tracto intestinal. La invención también permite la liberación dirigida al objetivo de agentes activos a sitios de acción específicos.

La composición de la invención comprende oxicodona y acetaminofén unidos covalentemente a un polipéptido portador. Preferiblemente, el polipéptido portador es (i) un oligopéptido, (ii) un homopolímero de uno de los veinte aminoácidos que se producen naturalmente, o (iii) un heteropolímero de dos o más aminoácidos que se producen naturalmente.

En la presente invención, la oxicodona y el acetaminofén están unidos covalentemente al polipéptido portador por medio del grupo amino y el grupo hidroxilo, respectivamente.

Preferiblemente, el conjugado de péptido-oxicodona y acetaminofén resultante se formula en un comprimido usando excipientes apropiados y puede ser o granulado en húmedo o comprimido en seco.

La presente invención proporciona diversos beneficios para la administración de un agente activo. Primero, la invención puede estabilizar la oxicodona e impedir su digestión en el estómago. Además, el efecto farmacológico se puede prolongar por la liberación retardada de la oxicodona. Además, se pueden combinar agentes activos para producir efectos sinérgicos. También, se puede aumentar la absorción del agente activo en el tracto intestinal. La invención también permite la liberación dirigida al objetivo de agentes activos a sitios de acción específicos.

La composición de la invención comprende oxicodona unida covalentemente a un polipéptido portador. Preferiblemente, el polipéptido portador es (i) un oligopéptido, (ii) un homopolímero de uno de los veinte aminoácidos que se producen naturalmente, o (iii) un heteropolímero de dos o más aminoácidos que se producen naturalmente.

En la presente invención, la oxicodona está unida covalentemente al polipéptido portador por medio del grupo hidroxilo.

Preferiblemente, el conjugado de péptido-oxicodona resultante se formula en un comprimido usando excipientes apropiados y puede ser o granulado en húmedo o comprimido en seco.

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica que comprende un polipéptido portador y un agente activo covalentemente unido a él mediante un grupo hidroxilo, en la que:

dicho agente activo es oxicodona; dicho polipéptido consiste en un homopolímero de uno de los veinte aminoácidos que se producen naturalmente, o un heteropolímero de dos o más aminoácidos que se producen naturalmente.
2.- La composición de la reivindicación 1, en la que dicho polipéptido es un oligopéptido. 3.- La composición de la reivindicación 1, en la que dicho polipéptido es un homopolímero de un aminoácido. 4.- La composición de la reivindicación 1, en la que dicho polipéptido es un heteropolímero de dos o más

aminoácidos.
5.- La composición de la reivindicación 1, en la que la oxicodona está covalentemente unida a una cadena lateral, el N terminal o el C terminal de dicho polipéptido. 6.- La composición de la reivindicación 1, que comprende además un agente de microencapsulación. 7.- La composición de la reivindicación 6, en la que dicho agente de microencapsulación se selecciona del grupo que

consiste en polietilenglicol (PEG), un aminoácido, un azúcar y una sal. 8.- La composición de la reivindicación 1, que comprende además un adyuvante. 9.- La composición de la reivindicación 8, en la que dicho adyuvante activa un transportador intestinal. 10.- La composición de la reivindicación 1, que comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable. 11.- La composición de la reivindicación 1, en la que dicha composición está en forma de un comprimido. 12.- La composición de la reivindicación 1, en la que dicha composición está en forma de una preparación

intravenosa. 13.- La composición de la reivindicación 1, en la que dicha composición está en forma de una suspensión oral. 14.- La composición de la reivindicación 1 para el tratamiento del dolor. 15.- Una composición farmacéutica que comprende un polipéptido portador y un agente activo covalentemente unido

a él mediante un grupo amino, en la que: dicho agente activo es oxicodona; dicho polipéptido portador consiste en un homopolímero de uno de los veinte aminoácidos que se producen

naturalmente, o un heteropolímero de dos o más aminoácidos que se producen naturalmente; y en la que está presente acetaminofén como un agente activo adicional y está covalentemente unido al polipéptido portador por medio de un grupo hidroxilo. 16.- Un método para preparar una composición según la reivindicación 1, que comprende un polipéptido y oxicodona covalentemente unida al polipéptido, comprendiendo el método las etapas de:

(a)

unir oxicodona a una cadena lateral de un aminoácido para formar un complejo de oxicodona/ aminoácido;

(b)

formar un N-carboxianhídrido (NCA) del complejo de oxicodona/aminoácido a partir del complejo de oxicodona/aminoácido; y

(c)

polimerizar el N-carboxianhídrido (NCA) del complejo de oxicodona/aminoácido.