ES2374954T3 - Variaciones genéticas asociadas con tumores. - Google Patents

Abstract

Método de clasificación de un tumor de carcinoma de pulmón de célula no pequeña en un mamífero, comprendiendo el método detectar la presencia de una variación de aminoácido en el dominio WD40 de FBXW7, o una variación de nucleótido en una región de un polinucleótido de FBXW7 que codifica el dominio WD40, en una muestra biológica derivada del mamífero, en el que la muestra biológica comprende células de carcinoma de pulmón de célula no pequeña.

Description

Variaciones genéticas asociadas con tumores

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente invención se refiere en general a variaciones genéticas asociadas con tumores.

ANTECEDENTES

[0002] Los cánceres pueden surgir cuando las células acumulan mutaciones somáticas que finalmente confieren una ventaja de crecimiento. Las mutaciones somáticas incluyen, por ejemplo, sustituciones de bases de nucleótidos, deleciones, inserciones, amplificaciones y redisposiciones. La identificación de mutaciones somáticas que aparecen en el cáncer proporciona una información valiosa con respecto al desarrollo del cáncer. Dicha información también es útil para la identificación de marcadores de diagnóstico y dianas terapéuticas en el cáncer (véase, por ejemplo, Bamford et al. (2004) British Journal of Cancer 91:355-358.) De este modo, existe una necesidad continua para identificar mutaciones somáticas que aparecen en el cáncer.

[0003] Las variaciones en la línea germinal, o polimorfismos, son variaciones heredables que están presentes en el genoma de un organismo. Los polimorfismos incluyen polimorfismos de longitud del fragmento de restricción, repeticiones en tándem cortos (stirs) y polimorfismos de nucleótidos únicos (SNP). Las variaciones en la línea germinal pueden estar asociadas con la susceptibilidad para ciertas enfermedades, incluyendo cáncer. (Véase, por ejemplo, Vierimaa et al. (2006) Science 312:1228-1230; Landi et al. (2006) Science 313:521-522; Zhu et al. (2004) Cancer Research 64:2251-2257.) De este modo, existe una necesidad continua de identificar polimorfismos asociados con el cáncer.

[0004] La identificación de variaciones asociadas con el cáncer se ha demostrado como valiosa en disposiciones clínicas, por ejemplo, en la diferenciación de poblaciones de pacientes que son sensibles a una terapia particular. (Véase por ejemplo, Lynch et al. (2004) N. Engl.J. Med. 350:2129-2139; O’Hare (2004) Blood 104:2532-2539).

[0005] La invención aquí descrita cumple las necesidades descritas anteriormente y proporciona otras ventajas.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA

[0006] La invención se define en las reivindicaciones. Los métodos de la invención se basan, en parte, en el descubrimiento de nuevas variaciones en polinucleótidos derivados de muestras de tumores.

[0007] En un aspecto, se proporciona un polinucleótido aislado, en el que el polinucleótido aislado comprende (a) un polinucleótido PRO o un fragmento del mismo que tiene por lo menos aproximadamente 10 nucleótidos de longitud, donde el polinucleótido PRO o fragmento del mismo comprende una variación de nucleótido en una posición de nucleótido seleccionada de las figuras 1-3, o (b) el complemente de (a). En una realización, la variación de nucleótido tiene lugar en las SEC ID NOs: 1-37. En otra realización, la variación de nucleótido es un cambio de nucleótido seleccionado de las figuras 1-3. En otra realización, el polinucleótido aislado es un cebador. En otra realización, el polinucleótido aislado es un oligonucleótido.

[0008] En otro aspecto, se proporciona un oligonucleótido que es (a) un oligonucleótido específico de alelo que se hibrida a una región de un polinucleótido PRO que comprende una variación de nucleótido en una posición de nucleótido seleccionada de las figuras 1-3, o (b) el complemento de (a). En una realización, la variación de nucleótido es un cambio de nucleótido seleccionado de las figuras 1-3. En otra realización, el oligonucleótido específico de alelo es un cebador específico de alelo. En otra realización, se proporciona un kit que comprende el oligonucleótido y por lo menos una enzima. En una de dichas realizaciones, el por lo menos una enzima es una polimerasa. En otra de dichas realizaciones, el por lo menos una enzima es una ligasa. En una realización adicional, se proporciona un microarray que comprende el oligonucleótido.

[0009] En otro aspecto, se proporciona un método de detección de la ausencia o presencia de una variación de nucleótido en una posición de nucleótido seleccionada de las figuras 1-3, comprendiendo el método (a) poner en contacto el ácido nucleico sospechoso de comprender la variación de nucleótido con un oligonucleótido específico de alelo que es específico para la variación de nucleótido bajo condiciones adecuadas para la hibridación del oligonucleótido específico de alelo al ácido nucleico; y (b) detectar la ausencia o presencia de hibridación específica de alelo. En una realización, la variación de nucleótido es un cambio de nucleótido seleccionado de las figuras 1-3. En otra realización, la variación de nucleótido es una mutación somática. En otra realización, la variación de nucleótido es un polimorfismo en la línea germinal.

[0010] En otro aspecto, se proporciona un método de amplificación de ácido nucleico que comprende una variación de nucleótido en una posición de nucleótido seleccionada de las figuras 1-3, comprendiendo el método (a) poner en contacto el ácido nucleico con un cebador que se hibrida al ácido nucleico en una secuencia 3’ de la variación de nucleótido, y (b) extender el cebador para generar un producto de amplificación que comprende la variación de nucleótido. En una realización, la variación de nucleótido es un cambio de nucleótido seleccionado de las figuras 1

3. En otra realización, la variación de nucleótido es una mutación somática. En otra realización, la variación de nucleótido es un polimorfismo en la línea germinal.

[0011] En otra realización, se proporciona un método de determinación del genotipo de una muestra biológica de un mamífero, comprendiendo el método detectar la ausencia o presencia de una variación de nucleótido en una posición de nucleótido seleccionada de las figuras 1-3 en material de ácido nucleico derivado de la muestra biológica. En una realización, la variación de nucleótido es un cambio de nucleótido seleccionado de las figuras 1-3. En otra realización, la muestra biológica es sospechosa de comprender células tumorales. En otra realización, la muestra biológica es un tumor. En una de dichas realizaciones, el tumor es un tumor de pulmón. En una de dichas realizaciones, el tumor de pulmón es un carcinoma de pulmón de célula no pequeña. En otra realización, la detección comprende llevar a cabo un proceso seleccionado entre un ensayo de extensión con cebador; un ensayo de extensión con un cebador específico de alelo; un ensayo de incorporación de nucleótido específico de alelo; un ensayo de hibridación de oligonucleótido específico de alelo; un ensayo de 5’ nucleasa; un ensayo que utiliza sondas fluorescentes; y un ensayo de unión a oligonucleótido. En otra realización, la variación de nucleótido es una mutación somática. En otra realización, la variación de nucleótido es un polimorfismo en la línea germinal.

[0012] En otro aspecto, se proporciona un método de clasificación de un tumor en un mamífero, comprendiendo el método detectar la presencia de una variación en un PRO o polinucleótido de PRO en una muestra biológica derivada del mamífero, en el que la muestra biológica es conocida o sospechosa de comprender células tumorales. En una realización, las células tumorales son células tumorales de pulmón. En una de dichas realizaciones, las células tumorales de pulmón son células de carcinoma de pulmón de célula no pequeña. En otra realización, la variación es una variación de nucleótido. En una de dichas realizaciones, la variación de nucleótido es en una posición de nucleótido seleccionada de las figuras 1-3. En otra de dichas realizaciones, la variación de nucleótido es un cambio de nucleótido seleccionado de las figuras 1-3. En otra de dichas realizaciones, la detección comprende llevar a cabo un proceso seleccionado entre un ensayo de extensión con cebador; un ensayo de extensión con un cebador específico de alelo; un ensayo de incorporación de nucleótido específico de alelo; un ensayo de hibridación de oligonucleótido específico de alelo; un ensayo de 5’ nucleasa; un ensayo que utiliza sondas fluorescentes; y un ensayo de unión a oligonucleótido. En otra de dichas realizaciones, la variación de nucleótido es una mutación somática. En otra de dichas realizaciones, la variación de nucleótido es un polimorfismo en la línea germinal. En otra realización, la variación es una variación de aminoácido. En una de dichas realizaciones, la variación de aminoácido es un dominio funcional de PRO seleccionado de la figura 1 ó 3. En otra de dichas realizaciones, la variación de aminoácido es en una posición de aminoácido seleccionada de la figura 1 ó 3. En otra de dichas realizaciones, la variación de aminoácido es un cambio de aminoácido seleccionado de la figura 1 ó 3. En otra realización, la variación es una variación de aminoácido en FBXW7. En una de dichas realizaciones, la variación de aminoácido en FBXW7 es en el dominio WD40. En una de dichas realizaciones, la variación de aminoácido es en una posición de aminoácido seleccionada entre G343, R399, y Y429. En otra realización, la variación es una variación de nucleótido en un polinucleótido FBXW7. En una de dichas realizaciones, la variación de nucleótido es en una región de un polinucleótido FBXW7 que codifica el dominio WD40. En otra de dichas realizaciones, la variación de nucleótido es en una posición de nucleótido seleccionada entre C153607116, C153604971, y T153604881 del cromosoma 4. En una de dichas realizaciones, la variación de nucleótido es un cambio de nucleótido seleccionado entre C153607116T, C153604971T, y T153604R81A.

[0013] En otro aspecto, se proporciona un método para predecir si un tumor responderá a un agente terapéutico que reconoce un PRO o un polipéptido PRO, comprendiendo el método determinar si el tumor comprende una variación en un PRO o polinucleótido PRO, en el que la presencia de una variación indica que el tumor responderá al agente terapéutico. En una realización, el tumor es un tumor de pulmón. En una de dichas realizaciones, el tumor de pulmón es un carcinoma de pulmón de célula no pequeña. En otra realización, la variación es una variación de nucleótido. En una de dichas realizaciones, la variación de nucleótido es en una posición de nucleótido seleccionada de las figuras 1-3. En otra de dichas realizaciones, la variación de nucleótido es un cambio de nucleótido seleccionado de las figuras 1-3. En otra de dichas realizaciones, la variación de nucleótido es una mutación somática. En otra de dichas realizaciones, la variación de nucleótido es un polimorfismo en la línea germinal. En otra realización, la variación es una variación de aminoácido. En una de dichas realizaciones, la variación de aminoácido es en un dominio funcional de PRO seleccionado de la figura 1 ó 3. En otra de dichas realizaciones, la variación de aminoácido es en una posición de aminoácido seleccionada de la figura 1 ó 3. En otra de dichas realizaciones, la variación de aminoácido es un cambio de aminoácido seleccionado de la figura 1 ó 3.

[0014] Éstas y otras realizaciones se describen en la siguiente descripción escrita.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

[0015] La figura 1 es una tabla de variaciones de nucleótido en las regiones codificantes de genes seleccionados. También se proporcionan las variaciones de aminoácidos resultantes. Las variaciones de nucleótidos se identificaron en un ácido nucleico derivado de tumores de pulmón mediante la detección de reparación de apareamientos erróneos (MRD), tal como se describe en ejemplo A.

La figura 2 es una tabla de variaciones de nucleótidos que afectan al empalme de ARNm transcrito a partir de genes seleccionados. Las variaciones de nucleótidos se identificaron en ácido nucleico derivado de tumores de pulmón utilizando la detección de reparación de apareamientos erróneos (MRD), tal como se describe en ejemplo A.

La figura 3 es una tabla de variaciones de nucleótidos en las regiones codificantes de genes seleccionados. También se proporcionan las variaciones de aminoácidos resultantes. Las variaciones de nucleótidos se identificaron en ácido nucleico derivado de tumores de pulmón utilizando secuenciación Sanger, tal como se describe en el ejemplo B.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES

I. DEFINICIONES

[0016] Con el objetivo de interpretar esta memoria, se aplicarán las siguientes definiciones y cuando sea apropiado, los términos utilizados en singular también incluirán el plural y viceversa. En el caso de que cualquiera de las definiciones indicadas a continuación entre en conflicto con cualquier documento incorporado aquí por referencia, la definición mostrada a continuación tendrá preferencia.

[0017] El término "polinucleótido” o “ácido nucleico”, utilizados indistintamente aquí, se refiere a polímeros de nucleótidos de cualquier longitud e incluyen ADN y ARN. Los nucleótidos pueden ser desoxirribonucleótidos, ribonucleótidos, nucleótidos modificados o bases y/o sus análogos, o cualquier sustrato que se puede incorporar en un polímero mediante ADN o ARN polimerasa. Un polinucleótido puede comprender nucleótidos modificados, tales como nucleótidos metilados y sus análogos. Si está presente, la modificación en la estructura de nucleótidos se puede realizar antes o después del ensamblaje del polímero. La secuencia de nucleótidos se puede interrumpir mediante componentes no nucleotídicos. Un polinucleótido se puede modificar adicionalmente después de la polimerización, tal como mediante la conjugación con un componente marcador. Otros tipos de modificaciones incluyen, por ejemplo, “bloqueadores”, sustitución de uno o más nucleótidos naturales con un análogo, modificaciones internucleótidos, tales como, por ejemplo, aquellas con uniones no cargadas (por ejemplo, metil fosfonatos, fosfotriésteres, fosfoamidatos, carbamatos, etc.) y con uniones cargadas (por ejemplo, fosforotioatos, fosforoditioatos, etc.), aquellas que contienen grupos colgando, tales como, por ejemplo, proteínas (por ejemplo, nucleasas, toxinas, anticuerpos, péptidos señal, poli-L-lisina, etc.), aquellas con intercaladores (por ejemplo, acridina, psoralen, etc.), aquellas que contienen quelantes (por ejemplo, metales, metales radioactivos, boro, metales oxidantes, etc.), aquellas que contienen alquilantes, aquellas con uniones modificadas (por ejemplo, ácidos nucleicos alfa anoméricos, etc.), así como formas no modificadas del polinucleótido o polinucleótidos. Además, se puede sustituir cualquier grupo hidroxilo presente normalmente en los azúcares, por ejemplo, por grupos fosfonato, grupos fosfato, protegidos por grupos protectores estándar o activados para preparar uniones adicionales a nucleótidos adicionales, o se pueden conjugar a soportes sólidos. El OH 5’ y 3’ terminal se puede fosforilar o sustituir con aminas o restos de grupos de bloqueo orgánicos de 1 a 20 átomos de carbono. También se pueden derivar otros hidroxilos a grupos protectores estándar. Los polinucleótidos también pueden contener formas análogas de azúcares de ribosa o desoxirribosa que son conocidas generalmente en la técnica, incluyendo, por ejemplo, 2’-Ometil-2’-O-alil-, 2’-fluoro o 2’-azido-ribosa, análogos de azúcares carbocíclicos, azúcares alfa-anoméricos, azúcares epiméricos, tales como arabinosa, xilosas o lixosas, azúcares de piranosa, azúcares de furanosa, sedoheptulosas, análogos acíclicos y análogos de nucleósidos básicos, tales como metil ribósido. Se pueden sustituir uno o más enlaces fosfodiéster por grupos de unión alternativos. Estos grupos de unión alternativos incluyen, pero sin limitación, realizaciones en las que el fosfato se sustituye por P(O)S ("tioato"), P(S)S ("ditioato"), "(O)NR2 ("amidato"), P(O)R, P(O)OR’, CO o CH2 ("formacetal"), en que cada R o R’ es independientemente H o alquilo sustituido o no sustituido (1-20 C) que opcionalmente contienen una unión éter (-O-), arilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o araldilo. No todas las uniones en un polinucleótido necesitan ser idénticas. La descripción anterior se aplica a todos los polinucleótidos referidos aquí, incluyendo ARN y ADN.

[0018] “Oligonucleótido," tal como se utiliza aquí, se refiere a polinucleótidos cortos de una cadena que tienen por lo menos aproximadamente siete nucleótidos de longitud y menos de aproximadamente 250 nucleótidos de longitud. Los oligonucleótidos pueden ser sintéticos. Los términos “oligonucleótido” y “polinucleótido” no se excluyen mutuamente. La descripción anterior para polinucleótidos es igualmente y totalmente aplicable a oligonucleótidos.

[0019] El término “cebador” se refiere a un polinucleótido de cadena única que es capaz de hibridarse a un ácido nucleico y que permite la polimerización de un ácido nucleico complementario, generalmente proporcionando un grupo 3’-OH libre.

[0020] El término “PRO” se refiere a una proteína codificada por cualquiera de los genes indicados en las figuras 13, incluyendo formas de tipo salvaje y variantes de la misma. Dichas formas incluyen “longitud completa”, formas no procesadas de PRO; formas de PRO que resultan del procesamiento celular; variantes de PRO naturales, por ejemplo, PRO resultante de empalme alternativo, variaciones alélicas o mutación espontánea; y fragmentos o variantes de una PRO nativa que mantienen por lo menos una actividad biológica de PRO, a menos que se indique lo contrario.

[0021] El término "polinucleótido de PRO" o "ácido nucleico que codifica PRO" se refiere a un gen o secuencia codificante (por ejemplo, un ARNm o secuencia codificante de ADNc) que codifica un PRO, a menos que se indique lo contrario.

[0022] El término "variación de nucleótido" se refiere a un cambio en la secuencia de nucleótidos (por ejemplo, una inserción, deleción, inversión o sustitución de uno o más nucleótidos, tales como un polimorfismo de nucleótido único (SNP)) en relación a una secuencia de referencia (por ejemplo, una secuencia de tipo salvaje). El término también comprende el correspondiente cambio en el complemento de la secuencia de nucleótidos, a menos que se indique lo contrario. Una variación de nucleótido puede ser una mutación somática o un polimorfismo en la línea germinal

[0023] El término "variación de aminoácido" se refiere a un cambio en una secuencia de aminoácidos (por ejemplo, una inserción, sustitución o deleción de uno o más aminoácidos, tales como una deleción interna o un truncamiento N o C-terminal) en relación con una secuencia de referencia.

[0024] El término "variación" se refiere a una variación de nucleótido o una variación de aminoácido.

[0025] El término "una variación de nucleótido en una posición de nucleótido seleccionada de la figura (a) ###" y variantes gramaticales del mismo (donde la "Figura(s) ###" se refiere a cualquiera de las figuras 1-3) se refieren a una variación de nucleótidos en una secuencia de polinucleótido de PRO en cualquiera de las posiciones de nucleótidos indicados en la columna 5 de cualquiera de las figuras 1-3, incluyendo, pero sin limitación, los cambios de nucleótidos específicos indicados en la columna 5 de cualquiera de las figuras 1-3. Por ejemplo y con fines ilustrativos, con referencia a la columna 5 en la primera fila de la figura 1, una variación de nucleótidos en la posición de nucleótido 130790136 de un polinucleótido ABL comprende cualquier cambio en esa posición de nucleótido, incluyendo, pero sin limitación, el cambio de nucleótido específico, es decir la sustitución G/T, indicada en la columna 5. El término también comprende el correspondiente cambio en el complemento de la secuencia de nucleótidos, a menos que se indique lo contrario.

[0026] El término "un cambio de nucleótido de seleccionado de la figura(s) ###" y variantes gramaticales del mismo (donde "figura(s) ###" se refiere a cualquiera de las figuras 1-3) se refieren a cualquiera de los cambios de nucleótidos específicos indicados en la columna 5 de cualquiera de las figuras 1-3. Con fines ilustrativos, un ejemplo de un cambio de nucleótido seleccionado de la figura 1 es la sustitución G/T en la posición de nucleótido 130790136 de un polinucleótido ABL, tal como se muestra en la columna 5 en la primera fila de la figura 1.

[0027] El término "una variación de aminoácido en una posición de aminoácido seleccionada entre la figura(s) ###" y variantes gramaticales del mismo (donde "figura(s) ###" se refiere a cualquiera de las figuras 1-3) se refieren a una variación de aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de PRO en cualquiera de las posiciones de aminoácidos indicadas en la columna 6 de la figura 1 ó 3, incluyendo, pero sin limitación, los cambios de aminoácidos específicos indicados en la columna 6 de la figura 1 ó 3. Por ejemplo y con fines ilustrativos, en referencia a la columna 6 en la primera fila de la figura 1, una variación de aminoácidos en la posición de aminoácido 969 de ABL comprende cualquier cambio en esa posición de aminoácido, incluyendo, pero sin limitación, el cambio de aminoácido específico, es decir, la sustitución A>S, indicada en la columna 6.

[0028] El término "un cambio de aminoácido seleccionado de la Figura(s) ###" y variantes gramaticales del mismo (donde "figura(s) ###" se refiere a cualquiera de las figuras 1-3) se refieren a cualquiera de los cambios de aminoácidos específicos indicados en la columna 6 de la figura 1 ó 3. Con fines ilustrativos, un ejemplo de un cambio de aminoácido seleccionado de la figura 1 es la sustitución A>S en la posición de aminoácido 969 de ABL, tal como se muestra en la columna 6 en la primera fila de la figura 1.

[0029] El término "dominio funcional de PRO" se refiere a cualquiera de los dominios de proteína indicados en cualquiera de las figuras 1-3.

[0030] El término "variación activante" se refiere a una variación en un gen o secuencia codificante que da lugar a una forma más activa del polipéptido codificado, en relación con el polipéptido de tipo salvaje.

[0031] El término "array" o "microarray" se refiere a una disposición ordenada de elementos de “array” hibridables, preferiblemente sondas de polinucleótidos (por ejemplo, oligonucleótidos), en un sustrato. El sustrato puede ser un sustrato sólido, tal como un portaobjetos de vidrio, o un sustrato semisólido, tal como una membrana de nitrocelulosa.

[0032] El término "amplificación" se refiere al proceso de producir una o más copias de una secuencia de ácido nucleico de referencia o su complemento. La amplificación puede ser lineal o exponencial (por ejemplo, PCR). Una “copia” no significa necesariamente una complementariedad o identidad de secuencia perfecta en relación con la secuencia de molde. Por ejemplo, las copias pueden incluir análogos de nucleótidos, tales como desoxinosina, alteraciones intencionales en la secuencia (tales como alteraciones en la secuencia introducidos a través de un cebador que comprende una secuencia que es hibridable, pero no totalmente complementaria, con el molde) y/o errores en la secuencia que ocurren durante la amplificación.

[0033] El término "oligonucleótido específico de alelo" se refiere a un oligonucleótido que se hibrida a una región de un ácido nucleico diana que comprende una variación de nucleótido (generalmente una sustitución). "Hibridación específica de alelo" significa que, cuando un oligonucleótido específico de alelo se hibrida a su ácido nucleico diana, un nucleótido en el oligonucleótido específico de alelo se empareja específicamente en las bases con la variación de nucleótido. Un oligonucleótido específico de alelo capaz de la hibridación específica de alelo con respecto a una variación de nucleótido particular se dice que es “específico” para esa variación.

[0034] El término "cebador específico de alelo" se refiere a un oligonucleótido específico de alelo que es un cebador.

[0035] El término "ensayo de extensión con cebador” se refiere a un ensayo en el que se añaden nucleótidos a un ácido nucleico, dando lugar a un ácido nucleico más largo, o “producto de extensión” que se detecta directa o indirectamente.

[0036] El término "ensayo de incorporación de nucleótido específico de alelo" se refiere a un ensayo de extensión con cebador en el que un cebador se (a) hibrida a un ácido nucleico diana en una región que es 3’ de una variación de nucleótido y (b) extiende por una polimerasa, incorporando así en el producto de extensión un nucleótido que es complementario a la variación de nucleótido.

[0037] El término "ensayo de extensión con cebador específico de alelo" se refiere a un ensayo de extensión con cebador en el que el cebador específico de alelo se hibrida a un ácido nucleico diana y se extiende.

[0038] El término "ensayo de hibridación de oligonucleótido específico de alelo" se refiere a un ensayo en el que (a) un oligonucleótido específico de alelo se hibrida a un ácido nucleico diana y (b) la hibridación se detecta directa o indirectamente.

[0039] El término "ensayo de 5 nucleasa" se refiere a un ensayo en el que la hibridación de un oligonucleótido específico de alelo a un ácido nucleico diana permite la división nucleolítica de la sonda hibridada, dando lugar a una señal detectable.

[0040] El término "ensayo que utiliza sondas fluorescentes" se refiere a un ensayo en el que la hibridación de un oligonucleótido específico de alelo a un ácido nucleico diana da lugar a un nivel de señal detectable que es superior al nivel de señal detectable emitido por el oligonucleótido libre.

[0041] El término "ensayo de unión a oligonucleótido" se refiere a un ensayo en el que un oligonucleótido específico de alelo y un segundo oligonucleótido se hibridan adyacentes entre sí en un ácido nucleico diana y se unen juntos (ya sea directa o indirectamente a través de nucleótidos que intervienen), y el producto de unión se detecta directa o indirectamente.

[0042] El término "secuencia diana," "ácido nucleico diana," o "secuencia de ácido nucleico diana" se refiere en general a una secuencia de polinucleótido de interés en la que reside una variación de nucleótido es sospechosa o conocida, incluyendo copias de dicho ácido nucleico diana generado por amplificación.

[0043] El término "detección" incluye cualquier medio de detección, incluyendo la detección directa e indirecta.

[0044] El término "diagnóstico" se utiliza aquí para referirse a la identificación o clasificación de un estado, enfermedad o condición molecular o patológica. Por ejemplo, “diagnóstico” se puede referir a la identificación de un tipo particular de cáncer, por ejemplo un cáncer de pulmón. “Diagnóstico” también se puede referir a la clasificación de un tipo particular de cáncer, por ejemplo, mediante histología (por ejemplo, un carcinoma de pulmón de célula no pequeña), mediante características moleculares (por ejemplo, un cáncer de pulmón caracterizado por una variación

o variaciones de nucleótidos o aminoácidos en un gen o proteína particular), o ambas.

[0045] El término "pronóstico" se utiliza aquí para referirse a la predicción de la probabilidad de muerte o progresión atribuible a cáncer, incluyendo, por ejemplo, reaparición, extensión metastásica, y resistencia a fármacos, de una enfermedad neoplásica, tal como cáncer.

[0046] El término "predicción" se utiliza aquí para referirse a la probabilidad de que un paciente responda favorable o desfavorablemente a un fármaco o grupo de fármacos. En una realización, la predicción de refiere al grado de dichas respuestas. En otra realización, la predicción se refiere a si es posible y/o la probabilidad de que un paciente sobreviva siguiendo el tratamiento, por ejemplo, el tratamiento con un agente terapéutico particular y/o eliminación quirúrgica del tumor primario, y/o quimioterapia durante un cierto periodo de tiempo sin reaparición del cáncer. Los métodos predictivos de la invención se pueden utilizar clínicamente para tomar decisiones sobre el tratamiento mediante la elección de las modalidades de tratamiento más apropiadas para cualquier paciente particular. Los métodos predictivos de la presente invención son herramientas valiosas en la predicción de si un paciente es probable que responda de manera favorable a una pauta de tratamiento, tal como una pauta de tratamiento terapéutico, incluyendo, por ejemplo, la administración de un agente terapéutico determinado o una combinación, intervención quirúrgica, quimioterapia, etc., o si es probable la supervivencia a largo plazo del paciente siguiendo la pauta terapéutica.

[0047] Los términos “trastorno proliferativo celular” y “trastorno proliferativo” se refieren a trastornos que están asociados con un grado medible de proliferación celular anormal. En una realización, el trastorno proliferativo celular es cáncer.

[0048] "Tumor", tal como se utiliza aquí, se refiere al crecimiento y proliferación de todas las células neoplásicas, tanto malignas como benignas, y a todas las células y tejidos precancerosos y cancerosos. Los términos “cáncer”, “canceroso”, “trastorno proliferativo celular” y “tumor” no se excluyen mutuamente tal como se refieren aquí.

[0049] Los términos “cáncer” y “canceroso” se refieren o describen la condición fisiológica en mamíferos que se caracteriza habitualmente por un crecimiento y proliferación celular no regulada. Entre los ejemplos de cáncer se incluyen, pero sin limitación, carcinoma, linfoma (por ejemplo, linfoma de Hodgkin y no de Hodking), blastoma, sarcoma, y leucemia. Ejemplos más particulares de dichos cánceres incluyen, cáncer de célula escamosa, cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña, adenocarcinoma del pulmón, carcinoma escamoso del pulmón, cáncer del peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer de células renales, cáncer gastrointestinal, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer pancreático, glioma, cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hematoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de pulmón, carcinoma de endometrio o uterino, carcinoma de glándula salivar, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, melanoma, leucemia y otros trastornos linfoproliferativos, y varios tipos de cáncer de cabeza y cuello.

[0050] El término "tumor de pulmón" se refiere a cualquier tumor del pulmón, incluyendo, pero sin limitación, carcinoma de pulmón de célula pequeña y carcinoma de pulmón de célula no pequeña, el segundo, incluyendo, pero sin limitación, adenocarcinoma, carcinoma escamoso y carcinoma de célula grande.

[0051] El término "neoplasma" o "célula neoplásica" se refiere a un tejido o célula anormal que prolifera más rápidamente que los correspondientes tejidos o células normales y continúa creciendo después de la eliminación del estímulo que inició el crecimiento.

[0052] Una "célula de tumor de pulmón" se refiere a una célula de tumor de pulmón, ya sea in vivo o in vitro, y comprende líneas celulares derivadas de células tumorales de pulmón.

[0053] Tal como se utiliza aquí, “tratamiento” (y variaciones, tales como “tratar” o “que trata”) se refiere a la intervención clínica en un intento por alterar la evolución natural del individuo o célula en tratamiento, y se puede realizar para profilaxis o durante la evolución de la patología clínica. Los efectos deseables del tratamiento incluyen la prevención de la aparición o reaparición de la enfermedad, el alivio de síntomas, la disminución de cualquier consecuencia patológica directa o indirecta de la enfermedad, prevención de la metástasis, disminución de la velocidad de progresión de la enfermedad, mejora o paliación del estado patológico y la remisión o pronóstico mejorado.

[0054] Un “individuo" es un vertebrado. En ciertas realizaciones, el vertebrado es un mamífero. Entre los mamíferos se incluyen, pero sin limitaciones, animales de granja (tales como vacas), animales de competición, mascotas (como gatos, perros o caballos), primates (incluyendo primates humano y no humano) y roedores (por ejemplo, ratones y ratas). En ciertas realizaciones, el mamífero es un humano.

[0055] Una “cantidad eficaz” se refiere a una cantidad eficaz, a dosis y durante periodos de tiempo necesarios, para alcanzar el resultado terapéutico o profiláctico deseado.

[0056] Una “cantidad terapéuticamente eficaz” de una sustancia/molécula de la invención puede variar según factores, tales como el estado de la enfermedad, edad, sexo y peso del individuo, y la capacidad de la sustancia/molécula para inducir una respuesta deseada en el individuo. Una cantidad terapéuticamente eficaz comprende una cantidad en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial de la sustancia/molécula se ve superado por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Una “cantidad profilácticamente eficaz” se refiere a una cantidad eficaz, a dosis y durante periodos de tiempo necesarios, para alcanzar el resultado profiláctico deseado. Habitualmente, pero no necesariamente, puesto que se usa una dosis profiláctica en sujetos antes o en una etapa más temprana de la enfermedad, la cantidad profilácticamente eficaz sería menor que la cantidad terapéuticamente eficaz.

[0057] El término supervivencia a "largo plazo” se utiliza aquí para referirse a la supervivencia durante por lo menos 1 año, 5 años, 8 años o 10 años después del tratamiento terapéutico.

[0058] El término "resistencia incrementada" a un agente terapéutico u opción de tratamiento particular, cuando se utiliza según la presente invención, significa una respuesta disminuida a una dosis estándar del fármaco o un protocolo de tratamiento estándar.

[0059] El término "sensibilidad disminuida" a un agente terapéutico u opción de tratamiento particular, cuando se utiliza según la presente invención, significa una respuesta disminuida a una dosis estándar del agente o un protocolo de tratamiento estándar, donde la respuesta disminuida se puede compensar (al menos parcialmente) mediante el incremento de la dosis del agente, o la intensidad del tratamiento.

[0060] La "respuesta del paciente" se puede valorar utilizando cualquier punto final que indica un beneficio al paciente, incluyendo, sin limitación, (1) la inhibición, en cierto grado, del crecimiento del tumor, incluyendo la ralentización o detención completa del crecimiento; (2) reducción en el número células tumorales; (3) reducción en el tamaño del tumor; (4) inhibición (es decir, reducción, ralentización o detención completa) de la infiltración de células tumorales en órganos y/o tejidos periféricos adyacentes; (5) inhibición (es decir, reducción, ralentización o detención completa) de la metástasis; (6) aumento de la respuesta inmune antitumoral, que puede dar lugar, aunque no necesariamente, a la regresión o rechazo del tumor; (7) alivio, en cierto grado, de uno o más síntomas asociados con el tumor; (8) aumento del tiempo de supervivencia después del tratamiento; y/o (9) una mortalidad disminuida en un punto determinado de tiempo después del tratamiento.

[0061] El término "antagonista" se utiliza en el sentido más amplio, e incluye cualquier molécula que parcial o totalmente inhibe o neutraliza una actividad biológica de un polipéptido, tal como PRO, o que inhibe parcial o totalmente la transcripción o traducción de un ácido nucleico que codifica el polipéptido. Entre las moléculas antagonistas se incluyen, pero sin limitación, anticuerpos antagonistas, fragmentos de polipéptidos, oligopéptidos, moléculas orgánicas (incluyendo moléculas pequeñas) y ácidos nucleicos no codificantes.

[0062] El término "agonista" se utiliza en el sentido más amplio, e incluye cualquier molécula que parcial o totalmente mimetiza una actividad biológica de un polipéptido, tal como PRO, o que incrementa la transcripción o traducción de un ácido nucleico que codifica el polipéptido. Entre las moléculas agonistas se incluyen, pero sin limitación, anticuerpos agonistas, fragmentos de polipéptidos, oligopéptidos, moléculas orgánicas (incluyendo moléculas pequeñas), polinucleótidos PRO, polipéptidos PRO, y fusiones PRO-Fc.

[0063] Un "agente terapéutico que reconoce un PRO o un polinucleótido de PRO" significa cualquier agente que afecta la expresión y/o actividad de PRO o un polinucleótido de PRO incluyendo, pero sin limitación, cualquiera de los agonistas o antagonistas de PRO descritos aquí, incluyendo agentes terapéuticos que ya son conocidos en la técnica, así como aquellos que se desarrollan posteriormente.

[0064] El término “agente citotóxico”, tal como se utiliza aquí, se refiere a una sustancia que inhibe o previene una función celular y/o causa la muerte o destrucción celular. El término pretende incluir isótopos radiactivos (por ejemplo, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 e isótopos radiactivos de Lu), agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, metotrexato, adriamicina, alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina, etopósido), doxorrubicina, melfalán, mitomicina C, clorambucilo, daunorrubicina u otros agentes intercalantes, enzimas y fragmentos de las mismas, tales como enzimas nucleolíticas, antibióticos y toxinas, tales como toxinas que son moléculas pequeñas o toxinas enzimáticamente activas de origen bacteriano, fúngico, vegetal o animal, incluyendo fragmentos y/o variantes de las mismas, y los diversos agentes antitumorales o anticancerígenos descritos a continuación. A continuación se describen otros agentes citotóxicos. Un agente “tumoricida” causa la destrucción de las células tumorales.

[0065] Una “toxina" es cualquier sustancia capaz de tener un efecto perjudicial sobre el crecimiento o proliferación de una célula.

[0066] Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen los agentes alquilantes tales como la tiotepa y la ciclofosfamida CYTOXAN®; los alquilsulfonatos tales como el busulfán, el improsulfán y el piposulfán; las aziridinas tales como la benzodopa, carboquone, meturedopa, y uredopa; las etileniminas y metilamelaminas, incluyendo la altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina; las acetogeninas (especialmente la bullatacina y la bullatacinona); delta-9-tetrahidrocannabiol (dronabinol, MARINOL®); beta-lacona; lapacol; colquicinas; ácido betulínico; una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecan(HYCAMTIN®), CPT-11 (irinotecan, CAMPTOSAR®), acetilcamptotecina, escopolectina y 9-aminocamptotecina); la briostatina; la calistatina; el CDC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); podofilotoxina; ácido podofílico; teniposide; las criptoficinas (particularmente la criptoficina 1 y la criptoficina 8); la dolastatina; la duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW-2189 y CBI-TMI); la eleuterobina; la pancratistatina; una sarcodictiina; la espongistatina; las mostazas nitrogenadas tales como el clorambucilo, la clornafacina, la colofosfamida, la estramustina, la ifosfamida, la mecloretamina, el hidrocloruro del óxido de mecloretamina, el melfalán, la novembichina, la fenesterina, la prednimustina, la trofosfamida, la mostaza de uracilo; las nitrosureas tales como la carmustina, la clorozotocina, la fotemustina, la lomustina, la nimustina, y la ranimustina; los antibióticos tales como los antibióticos de enediina (por ejemplo, la caliqueamicina, especialmente la caliqueamicina gammaII y la caliqueamicina omegaII (véase, por ejemplo, Angew. Chem. Intl. Ed. Engl., 33:183-186 (1994); la dinemicina, inlcuyendo la dinemicina A; una esperamicina; así como el cromóforo de la neocarzinostatina y cromóforos de antibióticos de enedina cromoproteínas relacionadas), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina (Adriamicina®) (incluyendo la morfolino-doxorubicina, la cianomorfolino-doxorubicina, la 2-pirrolino-doxorubicina y la desoxidoxorubicina), la epirubicina, la esorubicina, la idarubicina, la marcelomicina, las mitomicinas tales como la mitomicina C, el ácido micofenólico, la nogalamicina, las olivomicinas, la peplomicina, la potfiromicina, la puromicina, la quelamicina, la rodorubicina, la estreptonigrina, la estreptozocina, la tubercidina, el ubenimex, la zinostatina, la zorubicina; los anti-metabolitos tales como el metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); los análogos del ácido fólico tales como la denopterina, el metotrexato, la pteropterina, el trimetrexato; los análogos de purina tales como la fludarabina, la 6-mercaptopurina, la tiamiprina, la tioguanina; los análogos de pirimidina tales como la ancitabina, la azacitidina, la 6-azauridina, el carmofur, la citarabina, la didesoxiuridina, la doxifluridina, la enocitabina, la floxuridina; los andrógenos tales como la calusterona, el propionato de dromostanolona, el epitiostanol, la mepitiostana, la testolactona; los anti-adrenales tales como la aminoglutetimida, el mitotano, el trilostano; los rellenadores de ácido fólico tales como el ácido frolínico; la aceglatona; el glicósido de aldofosfamida; el ácido aminolevulínico; el eniluracilo; la amsacrina; el bestrabucilo; el bisantreno; el edatraxato; la defofamina; la demecolcina; la diaziquona; la elfomitina; el acetato de eliptinio; una epotilona; el etoglúcido; el nitrato de galio; la hidroxiurea; el lentinano; la lonidainina; los maitansinoides tales como la maitansina y las ansamitocinas; la mitoguazona; la mitoxantrona; el mopidanmol; la nitraerina; la pentostatina; el fenameto; la pirarubicina; la losoxantrona; la 2-etilhidrazida; la procarbazina; el complejo de polisacáridos PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); la razoxana; la rizoxina; el sizofirano; el espirogermanio; el ácido tenuazónico; la triaziquona; la 2,2',2"-triclorotrietilamina; los tricotecenos (especialmente la toxina T-2, la verracurina A, la roridina A y la anguidina); el uretano; la vindesina (ELDISINA®, FILDESINA®); la dacarbazina; la manomustina; el mitobronitol; el mitolactol; el pipobromano; la gacitosina; el arabinósido ("Ara-C"); la tiotepa; los taxoides, por ejemplo, el paclitaxel TAXOL® (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ), formulación en nanopartículas de paclitaxel diseñado en albúmina, libre de Cremóforos ABRAXANETM (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois), y el doxetaxel TAXOTERE® (Rhône-Poulenc Rorer, Antony, France); el cloranbucilo; la gemcitabina (Gemzar®); la 6-tioguanina; la mercaptopurina; el metotrexato; los análogos de platino tales como el cisplatino y carboplatino; la vinblastina (VELBAN®); el platino; el etopósido (VP-16); la ifosfamida; la mitoxantrona; la vincristina (ONCOVIN®); oxaliplatino; leucovovina; la vinorelbina (Navelbine®); la novantrona; el edatrexato; la daunomicina; la aminopterina; el ibandronato; el inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; la difluorometilornitina (DMFO); los retinoides tales como el ácido retinoico; la capecitabina (XELODA®); y las sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores; así como combinaciones de dos o más de los anteriores, tales como CHOP, una abreviación para una terapia combinada de ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisolona y FOLFOX, una abreviación para una pauta de tratamiento con oxaliplatino (ELOXATINTM) combinado con 5-FU y leucovovina.

[0067] También se incluyen en esta definición agentes antihormonales que actúan para regular, reducir, bloquear o inhibir los efectos de hormonas que pueden promover el crecimiento del cáncer y, a menudo, están en forma de tratamiento sistémico, o para el cuerpo completo. Pueden ser hormonas ellos mismos. Entre los ejemplos se incluyen antiestrógenos y moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo tamoxifeno de NOLVADEX®), raloxifeno EVISTA®, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y toremifeno FARESTON®; antiprogesteronas; reguladores por disminución de los receptores de estrógenos (ERD); agentes que actúan para suprimir o anular las funciones de los ovarios, por ejemplo, agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), tales como acetato de leuprólido LUPRON® y ELIGARD®, acetato de goserelina, acetato de buserelina y tripterelina; otros antiandrógenos, tales como flutamida, nilutamida y bicalutamida; e inhibidores de la aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, los que regulan la producción de estrógenos en las glándulas adrenales, tales como, por ejemplo 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, acetato de megestrol MEGASE®, exemestano AROMASIN®, formestano, fadrozol, vorozol RNISOR®, letrozol FEMARA® y anastrozol ARIMIDEX®. Además, dicha definición de agentes quimioterapéuticos incluye bisfosfonatos, tales como clodronato (por ejemplo, BONEFOS® o OSTAC®), etidronato DIDROCAL®, NE58095, ácido zoledrónico/zoledronato ZOMETA®, alendronato FOSAMAX®, pamidronato AREDIA®, tiludronato SKELID® o risedronato ACTONEL®; así como troxacitabina (un análogo del nucleósido de citosina 1,3-dioxolano); oligonucleótidos antisentido, especialmente aquellos que inhiben la expresión de los genes de las rutas de señalización implicados en la proliferación de células aberrantes, tales como por ejemplo, alfa-PKC, Raf, H-Ras y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R); vacunas, tales como la vacuna THERATOPE® y vacunas de terapia génica, por ejemplo, vacuna ALLOVECTIN®, vacuna LEUVECTIN® y vacuna VAXID®; inhibidor de la topoisomerasa 1 LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; lapatinib ditosilato (una pequeña molécula inhibidora de la tirosina quinasa dual ErbB-2 y EGFR también conocida como GW572016); y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.

[0068] Un "agente inhibidor del crecimiento", cuando se usa aquí, se refiere a un compuesto o composición que inhibe el crecimiento de una célula (tal como una célula que expresa PRO) in vitro o in vivo. Por tanto, el agente inhibidor del crecimiento puede ser aquel que reduzca significativamente el porcentaje de células (tales como una célula que expresa PRO) en fase S. Entre los ejemplos de agentes inhibidores del crecimiento se incluyen agentes que bloquean la progresión del ciclo celular (en un lugar distinto a la fase S), tales como agentes que inducen la detención en G1 y la detención en fase M. Entre los bloqueantes de la fase-M clásicos se incluyen los derivados de la vinca (vincristina y vinblastina), taxanos e inhibidores de la topoisomerasa II, tales como doxorrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, etopósido y bleomicina. Aquellos agentes que detienen el ciclo celular en la fase G1 también afectan a la detención en fase S, por ejemplo, agentes alquilantes de ADN, tales como tamoxifeno, prednisona, dacarbazina, mecloretamina, cisplatino, metotrexato, 5-fluorouracilo y ara-C. Puede encontrarse información adicional en The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn e Israel, eds., Capítulo 1, titulado “Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs" de Murakami et al. (WB Saunders: Philadelphia, 1995), especialmente la pág. 13. Los taxanos (paclitaxel y docetaxel) son fármacos anticancerígenos derivados ambos del tejo. El docetaxel (TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer), derivado del tejo europeo, es un análogo semisintético de paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb). El paclitaxel y el docetaxel promueven el ensamblaje de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina y estabilizan los microtúbulos previniendo la despolimerización, lo que da lugar a la inhibición de la mitosis celular.

[0069] Tal como se utiliza aquí, el término “inhibidor de EGFR” se refiere a compuestos que se unen o en cualquier caso interaccionan directamente con EGFR y evitan o reducen su actividad de señalización, y es referido alternativamente como un “antagonista de EGFR”. Entre los ejemplos de dichos agentes se incluyen anticuerpos y moléculas pequeñas que se unen a EGFR. Ejemplos de anticuerpos que se unen a EGFR incluyen MAb 579 (ATCC CRL HB 8506), MAb 455 (ATCC CRL HB8507), MAb 225 (ATCC CRL 8508), MAb 528 (ATCC CRL 8509) (véase la patente de Estados Unidos No. 4.943. 533, Mendelsohn et al.) y variantes de los mismos, tales como 225 quimerizado (C225 o Cetuximab; ERBUTIX®) y 225 humano reconformado (H225) (véase, WO 96/40210, Imclone Systems Inc.); IMC-11 F8, un anticuerpo dirigido a EGFR completamente humano (Imclone); anticuerpos que se unen a EGFR mutante de tipo II (Patente de Estados Unidos No. 5,212,290); anticuerpos humanizados y quiméricos que se unen a EGFR tal como se describen en la Patente de Estados Unidos No. 5.891.996; y anticuerpos humanos que se unen a EGFR, tales como ABX-EGF o Panitumumab (véase WO98/50433, Abgenix/Amgen); EMD 55900 (Stragliotto et al. Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996)); EMD7200 (matuzumab), un anticuerpo de EGFR humanizado dirigido contra EGFR que compite con EGF y TGF-alfa por la unión a EGFR (EMD/Merck); anticuerpo de EGFR humano, HuMax-EGFR (GenMab); anticuerpos totalmente humanos conocidos como E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6. 3 y E7.6. 3 y descritos en la patente de Estados Unidos 6.235.883; MDX-447 (Medarex Inc); y mAb 806 o mAb 806 humanizado (Johns et al., J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004)). El anticuerpo anti-EGFR se puede conjugar con un agente citotóxico, generando así un inmunoconjugado (véase, por ekemplo, EP659,439A2, Merck Patent GmbH). Los antagonistas de EGFR incluyen moléculas pequeñas, tales como compuestos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nos: 5,616,582, 5,457,105, 5,475,001, 5,654,307, 5,679,683, 6,084,095, 6,265,410, 6,455,534, 6,521,620, 6,596,726, 6,713,484, 5,770,599, 6,140,332, 5,866,572, 6,399,602, 6,344,459, 6,602,863, 6,391,874, 6,344,455, 5,760,041, 6,002,008, y 5,747,498, así como las siguientes publicaciones PCT: WO98/14451, WO98/50038, WO99/09016, y WO99/24037. Los antagonistas de EGFR de molécula pequeña particulares incluyen OSI-774 (CP-358774, erlotinib, TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals); PD 183805 (CI 1033, 2-propenamida, N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-6-quinazolinil]-, diclorhidrato, Pfizer Inc.); ZD1839, gefitinib (IRESSA™) 4-(3’-Cloro-4’-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi) quinazolina, AstraZeneca); ZM 105180 ((6-amino-4-(3-metilfenil-amino)-quinazolina, Zeneca); BIBX-1382 (N8-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N2-(1-metilpiperidin-4-il)-pirimido[5,4-d]pirimidina-2,8-diamina, Boehringer Ingelheim); PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-feniletil) amino]-1Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenol); (R)-6-(4-hidroxifenil)- 4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina); CL-387785 (N-[4-[(3-bromofenil) amino]-6-quinazolinil]-2-butinamida); EKB-569 (N-[4-[(3-cloro-4- fluorofenil) amino]- 3-ciano-7etoxi- 6- quinolinil]- 4-(dimetilamino)- 2- butenamida) (Wyeth); AG1478 (Pfizer); AG 1571 (SU 5271; Pfizer); inhibidores de tirosina quinasa duales EGFR/HER2, tales como lapatinib (TYKERB®, GSK572016 o N-[3-cloro-4-[(3fluorofenil) metoxi]fenil]6[5[[ [2-metilsulfonil) etil] amino] metil]- 2- furanil]- 4- quinazolinamina; Glaxo-SmithKline).

[0070] Un “inhibidor de tirosina quinasa” es una molécula que inhibe la actividad de tirosina quinasa de una tirosina quinasa, tal como un receptor HER. Ejemplos de dichos inhibidores incluyen los fármacos dirigidos a EGFR indicados en el párrafo anterior; inhibidor de tirosina quinasa de HER2 de molécula pequeña, tal como TAK165 disponible en Takeda; CP-724,714, un inhibidor selectivo oral del receptor tirosina quinasa ErbB2 (Pfizer y OSI); inhibidores de HER duales, tales como EKB-569 (disponible de Wyeth) que se unen preferiblemente a EGFR, pero inhiben las células que sobreexpresan tanto HER2 como EGFR; lapatinib (GSK572016; disponible de Glaxo-SmithKline), un inhibidor oral de tirosina quinasa de HER2 y EGFR; PKI-166 (disponible de Novartis); inhibidores pan-HER, tales como canertinib (CI-1033; Pharmacia); inhibidores Raf-1, tales como agente antisentido ISIS-5132 disponible de ISIS Pharmaceuticals que inhiben la señalización de Raf-1; inhibidores de TK no dirigidos a HER, tales como mesilato de imatinib (GLEEVEC™, disponible de Glaxo SmithKline); inhibidores de tirosina quinasa multidirigidos, tales como sunitinib (SUTENT®, disponible de Pfizer); inhibidores de tirosina quina de receptor de VEGF, tales como vatalanib (PTK787/ZK222584, disponible de Novartis/Schering AG); inhibidor CI-1040 de quinasa I regulada por MAPK extracelular (disponible de Pharmacia); quinazolinas, tales como PD 153035,4-(3-cloroanilino) quinazolina; piridopirimidinas; pirimidopirimidinas; pirrolopirimidinas, tales como CGP 59326, CGP 60261 y CGP 62706; pirazolopirimidinas, 4-(fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidinas; curcumina (diferuloil metano, 4,5-bis (4fluoroanilino)ftalimida); tirfostinas que contienen grupos nitrotiofeno; PD-0183805 (Warner-Lambert); moléculas antisentido (por ejemplo, las que se unen a ácido nucleico que codifica HER); quinoxalinas (Patente de Estados Unidos No. 5,804,396); trifostinas (Patente de Estados Unidos No. 5,804,396); ZD6474 (Astra Zeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); inhibidores pan-HER, tales como CI-1033 (Pfizer); Affinitac (ISIS 3521; Isis/Lilly); mesilato de imatinib (GLEEVEC™); PKI 166 (Novartis); GW2016 (Glaxo SmithKline); CI-1033 (Pfizer); EKB-569 (Wyeth); Semaxinib (Pfizer); ZD6474 (AstraZeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); INC-1C11 (Imclone); o tal como se describr en cualquira de las siguientes publicaciones de patentes: Patente de Estados Unidos No. 5,804,396; WO 1999/09016 (American Cyanamid); WO 1998/43960 (American Cyanamid); WO 1997/38983 (Warner Lambert); WO 1999/06378 (Warner Lambert); WO 1999/06396 (Warner Lambert); WO 1996/30347 (Pfizer, Inc); WO 1996/33978 (Zeneca); WO 1996/3397 (Zeneca); y WO 1996/33980 (Zeneca).

[0071] "Anticuerpos" (Abs) e "inmunoglobulinas" (Igs) se refieren a glicoproteínas que tienen características estructurales similares. Aunque los anticuerpos muestran especificidad de unión a un antígeno específico, las inmunoglobulinas incluyen tanto anticuerpos como otras moléculas parecidas a anticuerpos que carecen generalmente de especificidad a antígeno. Los polipéptidos del último tipo se producen, por ejemplo, a niveles bajos por el sistema linfático y a niveles incrementados por mielomas.

[0072] Los términos "anticuerpo" e "inmunoglobulina" se utilizan indistintamente en el sentido más amplio e incluyen anticuerpos monoclonales (por ejemplo, anticuerpos monoclonales de longitud completa o intactos), anticuerpos policlonales, anticuerpos monovalentes, anticuerpos multivalentes, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos, siempre que muestren la actividad biológica deseada), y también pueden incluir ciertos fragmentos de anticuerpos (tal como se describe en detalle aquí). Un anticuerpo puede ser quimérico, humano, humanizado y/o madurado para afinidad.

[0073] El término "anticuerpo anti-PRO" o "un anticuerpo que se une a PRO" se refiere a un anticuerpo que es capaz de unirse a PRO con suficiente afinidad de manera que el anticuerpo es útil como agente de diagnóstico y/o terapéutico en el reconocimiento de PRO. Preferiblemente, el grado de unión de un anticuerpo anti-PRO a una proteína no PRO no relacionada es inferior a aproximadamente el 10% de la unión del anticuerpo a PRO medida, por ejemplo, mediante un radioinmunoensayo (RIA). En ciertas realizaciones, un anticuerpo que se une a PRO tiene una constante de disociación (Kd) de: 1 !M, : 100 nM, : 10 nM, : 1 nM, o : 0,1 nM. En ciertas realizaciones, un anticuerpo anti-PRO se une a un epítopo de PRO que se conserva entre PRO de diferentes especies.

[0074] Los términos "anticuerpo de longitud completa," "anticuerpo intacto" y "anticuerpo completo" se utilizan aquí indistintamente para referirse a un anticuerpo en su forma sustancialmente intacta, no a fragmentos de anticuerpo tal como se define a continuación. Los términos se refieren particularmente a un anticuerpo con cadenas pesadas que contienen la región Fc.

[0075] El término “fragmentos de anticuerpo” comprende una porción de un anticuerpo intacto, preferiblemente comprende la región del mismo de unión a antígeno. Algunos ejemplos de fragmentos de anticuerpo incluyen fragmentos Fab, Fab’, F(ab’)2, y Fv; diabodies; anticuerpos lineales; moléculas de anticuerpos de cadena única; y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpos

[0076] La digestión de anticuerpos con papaína produce dos fragmentos de unión a antígeno idénticos, denominados fragmentos “Fab”, cada uno de los cuales posee un único sitio de unión a antígeno, y un fragmento “Fc” residual, cuyo nombre refleja su capacidad de cristalizar fácilmente. El tratamiento con pepsina produce un fragmento F(ab’)2 que tiene dos sitios de combinación a antígeno y que incluso es capaz de entrecruzar el antígeno.

[0077] “Fv” es el fragmento mínimo de anticuerpo que contiene un sitio completo de unión a antígeno. En una realización, una especie de FC de dos cadenas consiste en un dímero de un dominio variable de cadena pesada y uno de cadena ligera en asociación estrecha no covalente. Colectivamente, las seis CDR de una Fv confieren al anticuerpo una especificidad de unión a antígeno. Sin embargo, incluso un único dominio variable (o la mitad de una Fv que comprende sólo tres CDR específicas de antígeno) tiene la capacidad de reconocer y unirse a antígeno, aunque con una menor afinidad que el sitio de unión completo.

[0078] El fragmento Fab contiene los dominios variables de cadena pesada y cadena ligera y también contiene el dominio constante de la cadena ligera y el primer dominio constante (CH1) de la cadena pesada. Los fragmentos Fab’ difieren de los fragmentos Fab por la adición de una serie de residuos en el extremo carboxi terminal del dominio CH1 de la cadena pesada que incluyen una o más cisteínas de la región bisagra del anticuerpo. Fab’-SH es la denominación en la presente invención para Fab’ en el que el residuo o residuos de cisteína de los dominios constantes transportan un grupo tiol libre. Los fragmentos de anticuerpos F(ab’)2 se produjeron originalmente como parejas de fragmentos de Fab’ que tienen cisteínas bisagras entre ellos. También se conocen otros acoplamientos químicos de fragmentos de anticuerpos.

[0079] Los fragmentos de anticuerpo “Fv de cadena única” o “sFv” comprenden los dominios VH y VL del anticuerpo, en los que estos dominios se presentan en una única cadena de polipéptido. Generalmente, el polipéptido scFv comprende además un polipéptido enlazador entre los dominios VH y VL que permite que el sFv forme la estructura deseada para la unión a antígeno. Para una revisión de sFv véase Pluckthun en The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg y Moore eds., Springer-Verlag, Nueva York, páginas 269-315 (1994).

[0080] El término “diabodies” se refiere a pequeños fragmentos de anticuerpos con dos sitios de unión a antígeno, cuyos fragmentos comprenden un dominio variable de cadena pesada (VH) conectado a un dominio variable de cadena ligera (VL) en la misma cadena de polipéptido (VH – VL). Utilizando un enlazador que es demasiado corto para permitir el apareamiento entre los dos dominios en la misma cadena, los dominios son forzados a emparejarse con los dominios complementarios de otra cadena y crean dos sitios de unión a antígeno. Los diabodies se describen más detalladamente en, por ejemplo, EP 404.097; WO 93/11161; Hudson et al. (2003) Nat. Med. 9:129134; y Hollinger et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 6444-6448 (1993). También se describen triabodies y tetrabodies en Hudson et al. (2003) Nat. Med. 9:129-134.

[0081] El término “anticuerpo monoclonal”, tal como se utiliza aquí, se refiere a un anticuerpo obtenido de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos, es decir, los anticuerpos individuales que componen la población son idénticos excepto por posibles mutaciones, por ejemplo, mutaciones naturales, que pueden presentarse en cantidades menores. Por tanto, el modificador "monoclonal” indica el carácter del anticuerpo como que no es una mezcla de anticuerpos discretos. En ciertas realizaciones, dicho anticuerpo monoclonal incluye habitualmente un anticuerpo que comprende una secuencia polipeptídica que se une a una diana, donde la secuencia polipeptídica de unión a la diana se obtuvo mediante un proceso que incluye la selección de una única secuencia polipeptídica de unión a la diana a partir de diversas secuencias polipeptídicas. Por ejemplo, el proceso de selección puede ser la selección de un único clon a partir de diversos clones, como un grupo de clones de hibridomas, clones de fagos o clones de ADN recombinante. Debería entenderse que una secuencia de unión a la diana seleccionada puede además alterarse, por ejemplo, para mejorar la afinidad por la diana, para humanizar la secuencia de unión a la diana, para mejorar su producción en el cultivo celular, para reducir su inmunogenicidad in vivo, para crear un anticuerpo multiespecífico, etc., y que un anticuerpo que comprende la secuencia de unión a la diana alterada es también un anticuerpo monoclonal de esta invención. A diferencia de las preparaciones de anticuerpos policlonales, que habitualmente incluyen diferentes anticuerpos dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticuerpo monoclonal de una preparación de anticuerpos monoclonales se dirige hacia un único determinante en un antígeno. Además de su especificidad, las preparaciones de anticuerpos monoclonales tienen la ventaja de que habitualmente no están contaminados por otras inmunoglobulinas.

[0082] El modificador “monoclonal” indica el carácter del anticuerpo por obtenerse a partir de una población sustancialmente homogénea de anticuerpos y no debe interpretarse como que la producción del anticuerpo requiera ningún procedimiento en particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales a utilizar según la presente invención pueden obtenerse mediante diversas técnicas incluyendo, por ejemplo, el procedimiento del hibridoma (por ejemplo, Kohler et al., Nature, 256: 495 (1975); Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2ª edición, 1988); Hammerling, et al., en: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)), métodos de ADN recombinante (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 4.816.567), tecnologías de expresión en fagos (véase, por ejemplo, Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101 (34): 12467-12472 (2004) y Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004) y las tecnologías para la producción de anticuerpos humanos o similares a humanos en animales que tienen partes o todos los loci de la inmunoglobulina humana o genes que codifican secuencias de inmunoglobulina humana (véanse, por ejemplo, los documentos WO98/24893; WO96/34096; WO96/33735; WO91/10741; Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993); Jakobovits et al., Nature

362: 255-258 (1993); Bruggemann et al., Year in Immunol. 7:33 (1993); patentes de Estados Unidos Nº. 5.545.807; 5.545.806; 5.569.825; 5.625.126; 5.633.425 y 5.661.016; Marks et al., Bio. Technology 10: 779-783 (1992); Lonberg et al., Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368: 812-813 (1994); Fishwild et al., Nature Biotechnol. 14: 845851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996) y Lonberg y Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995).

[0083] Entre los anticuerpos monoclonales de la presente invención se incluyen específicamente anticuerpos “quiméricos” en los que una parte de la cadena pesada y/o ligera es idéntica con u homóloga a las secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de una especie particular o que pertenecen a una clase o subclase de anticuerpo particular, mientras que el resto de cadena o cadenas es idéntico con u homólogo a las secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de otras especies o que pertenecen a otra clase o subclase de anticuerpo, así como fragmentos de dichos anticuerpos, siempre y cuando muestren la actividad biológica deseada (Patente de Estados Unidos No. 4.816.567; y Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81: 6851-6855 (1984)).

[0084] Las formas “humanizadas” de anticuerpos no humanos (por ejemplo, murinos) son anticuerpos quiméricos que contienen una secuencia mínima derivada de inmunoglobulina no humana. En una realización, un anticuerpo humanizado es una inmunoglobulina humana (anticuerpo receptor) en que los residuos de una región hipervariable del receptor se sustituyen por residuos de una región hipervariable de una especie no humana (anticuerpo dador), tal como ratón, rata, conejo o primate no humano que tienen la especificidad, afinidad y/o capacidad deseadas. En algunos casos, los residuos de la estructura (“framework”) (FR) de la inmunoglobulina humana se sustituyen por los correspondientes residuos no humanos. Además, los anticuerpos humanizados pueden comprender residuos que no se encuentran ni en el anticuerpo receptor ni en el anticuerpo dador. Estas modificaciones se pueden realizar para refinar adicionalmente la acción del anticuerpo. En general, el anticuerpo humanizado comprenderá sustancialmente todos de por lo menos uno, y habitualmente dos, dominios variables, en que todos o sustancialmente todos los bucles hipervariables corresponden a aquellos de una inmunoglobulina no humana y todas o sustancialmente todas las regiones FR son aquellas de una secuencia de inmunoglobulina humana. El anticuerpo humanizado también comprenderá opcionalmente por lo menos una parte de una región constante (Fc) de inmunoglobulina, habitualmente la de una inmunoglobulina humana. Para más detalles, véase Jones et al., Nature, 321: 522-525 (1986), Reichmann et al., Nature 332: 323-329 (1988); y Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2: 593-596 (1992). Véanse también los siguientes artículos de revisión y referencias citadas en los mismos: Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995); Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994).

[0085] Un “anticuerpo humano” es aquel que comprende una secuencia de aminoácidos que corresponde a la de un anticuerpo producido por un humano y/o se ha producido utilizando cualquiera de las técnicas para fabricar anticuerpos humanos tal como se describe aquí. Dichas técnicas incluyen cribado de bibliotecas de combinación derivadas de humano, tales como bibliotecas de expresión en fagos (véanse, por ejemplo, Marks et al., J. Mol. Biol.,

222: 581-597 (1991) y Hoogenboom et al., Nucl. Acids Res., 19: 4133-4137 (1991)); utilizando líneas celulares de mieloma humano o heteromieloma ratón-humano para la producción de anticuerpos monoclonales humanos (véanse, por ejemplo, Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pág. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); y Boemer et al., J. Immunol., 147: 86 (1991)); y la generación de anticuerpos monoclonales en animales transgénicos (por ejemplo, ratones) que son capaces de producir un repertorio completo de anticuerpos humanos en ausencia de la producción de inmunoglobulinas endógenas (véanse, por ejemplo, Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 90: 2551 (1993); Jakobovits et al., Nature. 362: 255 (1993); Bruggermann et al., Year in Immunol., 7: 33 (1993)). Esta definición de un anticuerpo humano excluye específicamente un anticuerpo humanizado que comprende residuos de unión a antígeno de un animal no humano.

[0086] Un anticuerpo “madurado para afinidad” es aquel con una o más alteraciones en una o más de CDR del mismo que dan lugar a una mejora en la afinidad del anticuerpo para el antígeno, en comparación con un anticuerpo parental que no posee esta alteración o alteraciones. En una realización, un anticuerpo madurado para afinidad tiene afinidades nanomolares o incluso picomolares para el antígeno diana. Los anticuerpos madurados para afinidad se producen mediante procedimientos conocidos en la técnica. Marks et al. Bio/Technology 10:779-783 (1992) describe la maduración para afinidad por mezcla aleatoria de los dominios de VH y VL. La mutagénesis aleatoria de los residuos de HVR y/o armazón se describe por: Barbas et al. Proc Nat. Acad. Sci, USA 91:3809-3813 (1994); Schier et al. Gene 169:147-155 (1995); Yelton et al. J. Immunol. 155:1994-2004 (1995); Jackson et al., J. Immunol. 154(’7):3310-9 (1995); y Hawkins et al, J. Mol. Biol. 226:889-896 (1992).

[0087] Un "anticuerpo de bloqueo" o un "anticuerpo antagonista" es aquel que inhibe o reduce una actividad biológica del antígeno al que se une. Ciertos anticuerpos de bloqueo o anticuerpos antagonistas inhiben parcial o completamente la actividad biológica del antígeno.

[0088] Una “molécula pequeña” o “molécula orgánica pequeña” se define en la presente invención como una molécula orgánica que tiene un peso molecular inferior a aproximadamente 500 daltons.

[0089] Un "oligopéptido de unión a PRO" o un "oligopéptido que se une a PRO" es un oligopéptido que es capaz de unirse a PRO con suficiente afinidad, de manera que el oligopéptido es útil como agente de diagnóstico y/o terapéutico en el reconocimiento de PRO. En ciertas realizaciones, el grado de unión de un oligopéptido de unión a PRO a una proteína no PRO no relacionada es inferior a aproximadamente el 10% de la unión del oligopéptido de unión a PRO medida, por ejemplo, mediante un ensayo de resonancia de plasmón superficial. En ciertas realizaciones, un oligopéptido de unión a PRO tiene una constante de disociación (Kd) de : 1 !M, : 100 nM, : 10 nM, : 1 nM, o : 0,1 nM.

[0090] Una "molécula orgánica de unión a PRO" o una "molécula orgánica que se une a PRO" es una molécula orgánica diferente de un oligopéptido o anticuerpo tal como se define aquí que es capaz de unirse a PRO con suficiente afinidad, de manera que el molécula orgánica es útil como agente de diagnóstico y/o terapéutico en el reconocimiento de PRO. En ciertas realizaciones, el grado de unión de una molécula orgánica de unión a PRO a una proteína no PRO no relacionada es inferior a aproximadamente el 10% de la unión del molécula orgánica de unión a PRO medida, por ejemplo, mediante un ensayo de resonancia de plasmón superficial. En ciertas realizaciones, una molécula orgánica de unión a PRO tiene una constante de disociación (Kd) de : 1 !M, : 100 nM, : 10 nM, : 1 nM, o : 0,1 nM.

[0091] La constante de disociación (kd) de cualquier molécula que se une a un polipéptido diana se puede medir convenientemente utilizando el ensayo de resonancia de plasmón superficial. Dichos ensayos pueden utilizar un BIAcore™-2000 o un BIAcore™-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ) a 25oC con chips CM5 de polipéptido diana inmovilizado a ~10 unidades de respuesta (RU). Brevemente, se activan chips biosensores de dextrano carboximetilado (CM5, BIAcore Inc.) con clorhidrato de N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) y Nhidroxisuccinimida (NHS) según las instrucciones del proveedor. El polipéptido diana se diluye con acetato de sodio 10 mM, pH 4,8, en 5 !g/ml (~0,2 !M) antes de la inyección a una velocidad de flujo de 5 !l/minuto para conseguir aproximadamente 10 unidades de respuesta (RU) de proteína acoplada. Tras la inyección de polipéptido diana, se inyecta etanolamina 1 M para bloquear los grupos no reaccionados. Para mediciones cinéticas, se inyectaron diluciones en serie de dos veces de la molécula de unión (0,78 nM a 500 nM) en PBS con Tween 20 al 0,05% (PBST) a 25°C a una velocidad de flujo de aproximadamente 25 !l/min. Las velocidades de asociación (kon) y velocidades de disociación (koff) se calculan utilizando un modelo de unión simple de Langmuir uno a uno (BIAcore Evaluation Software versión 3.2) mediante el ajuste simultáneo de los sensogramas de asociación y disociación. La constante de disociación en equilibrio (Kd) se calculó como la proporción koff/kon. Véase, por ejemplo, Chen, Y., et al., (1999) J. Mol Biol 293:865-881. Si la velocidad “on” de un anticuerpo supera 106 M-1S-1 mediante el ensayo de resonancia de plasmón superficial anterior, entonces la velocidad “on” se puede determinar utilizando una técnica de “quenching” fluorescente que mide el incremento o descenso en la intensidad de emisión por fluorescencia (excitación = 295 nm; emisión = 340 nm, paso de banda 16 nm) a 25°C de un anticuerpo 20 nM (forma Fab) en PBS, pH 7,2, en presencia de concentraciones crecientes de antígeno medidas en un espectrómetro, tal como un espectrofotómetro equipado con flujo interrumpido (Aviv Instruments) o un espectrofotómetro 8000-series SLM-Aminco (ThermoSpectronic) con una cuveta de agitada.

[0092] Un “liposoma” es una vesícula pequeña compuesta de varios tipos de lípidos, fosfolípidos y/o tensoactivos que es útil para la liberación de un agente, por ejemplo, un fármaco a un mamífero. Los componentes del liposoma se disponen habitualmente en una formación de bicapa, similar a la disposición de lípidos de las membranas biológicas.

[0093] La palabra “marcador” cuando se utiliza en la presente invención se refiere a un compuesto o composición detectable. El “marcador” puede ser detectable por sí mismo (por ejemplo, marcadores radioisótopos o marcadores fluorescentes) o, en el caso de un marcador enzimático, puede catalizar la alteración química de un compuesto o composición sustrato que da lugar a un producto detectable. Los radionucleidos que pueden servir como marcadores detectables incluyen, por ejemplo, I-131, I-123, I-125, Y-90, Re-188, Re-186, At-211, Cu-67, Bi-212, y Pd-109.

[0094] Una molécula biológica "aislada", tal como un ácido nucleico, polipéptido o anticuerpo, es aquel que se ha identificado y separado y/o recuperado de por lo menos un componente de su medio natural.

II. DESCRIPCIÓN DE CIERTAS REALIZACIONES

[0095] En la presente se proporcionan variaciones de nucleótidos y aminoácidos asociados con tumores. Estas variaciones proporcionan biomarcadores para el cáncer y/o predisponen o contribuyen a la tumorigénesis o inducción del tumor. Por consiguiente, las variaciones descritas aquí son útiles en una variedad de disposiciones, por ejemplo, en métodos y composiciones relacionados con el diagnóstico y terapia contra el cáncer.

A. Variaciones

[0096] Se identificaron variaciones en 100 genes de veinticinco muestras de tumor de pulmón humano diferentes (carcinoma de pulmón de células no pequeña). Estas variaciones se indican en las tablas mostradas en las figuras 1, 2 y 3.

1. Variaciones identificadas por MRD

[0097] Se identificaron las variaciones mediante MRD, tal como se describe posteriormente en el ejemplo A. Las variaciones se indican en la figura 1. En la figura 1, la primera columna de la tabla (“VARIANTE ID”) indica los números de identificación asignados a cada variación. La segunda columna (“UNIQID”) proporciona un número de identificación adicional específico de gen. La tercera columna (“NOMBRE DEL GEN (Ensembl)”) indica los genes en los que tiene lugar la variación. Los nombres de los genes están de acuerdo con la nomenclatura Ensembl. (El proyecto Ensembl se describe en Hubbard et al. (2006) Nucleic Acids Res. Database issue:D1-D8.) La cuartacolumna ("DESCRIPCIÓN DEL GEN") proporciona una descripción breve a partir de Ensembl de cada gen identificado en la cuarta columna. La quinta columna (“CAMBIO DE NT”) indica los cambios de nucleótidos por sus posiciones cromosómicas. Por ejemplo, la designación "9:130790136:G/T" en la columna cinco de la primera fila indica que un cambio de nucleótido en el polinucleótido ABL1 tiene lugar en el nucleótido 130790136 del cromosoma 9, y el cambio de nucleótido es una sustitución de G en esa posición con T. En la figura 1, los cambios de nucleótidos son todas sustituciones de nucleótidos únicos. Todas las sustituciones de nucleótidos identificadas en la figura 1 tenían lugar en las regiones codificantes de los genes indicados y todas son mutaciones no sinónimas o mutaciones no codificantes. Adicionalmente, todas las sustituciones de nucleótidos identificadas en la figura 1 son mutaciones somáticas (es decir, mutaciones halladas sólo en la muestra de tumor y no en la muestra normal emparejada con el paciente)

[0098] La sexta columna (“CAMBIO DE AA”) de la tabla de la figura1 indica los cambios de aminoácidos resultantes de las sustituciones de nucleótido indicados en la columna previa. Las posiciones de aminoácidos designadas en la columna 6 se refieren a las secuencias de aminoácidos de PRO proporcionas en la tabla 1 siguiente, que son traducciones de las correspondientes secuencias de ADNc de PRO, también proporcionadas en la tabla 1. Las secuencias de aminoácidos y ADNc proporcionadas en la tabla 1 son de la base de datos de Ensembl. Las posiciones de aminoácidos designadas en la columna 6 también se refieren a las correspondientes posiciones de aminoácidos de fragmentos o variantes de PRO, (por ejemplo, variantes alélicas o variantes de empalme), que se

pueden identificar de manera rutinaria utilizando las alineaciones de secuencia o técnicas similares. Cuando la sustitución de nucleótido daba lugar a un codón de parada (es decir, una mutación no codificante), el correspondiente cambio de aminoácido se indica en la columna 6 por una “O” (por ejemplo, véase la Variante ID 10015, que indica un cambio de aminoácido de "1170Q�OU). La septima columna ("DOMINIO") indica, para algunas 5 de las variaciones, los dominios de proteína en que tienen lugar los cambios de aminoácidos. Los dominios de proteína se indican mediante la nomenclatura Pfam (Véanse, por ejemplo, Bateman et al. (2004) Nucleic Acids Res. 32(1):D138-141.)

TABLA 1 10

NOMBRE DEL GEN

SECUENCIA SEC ID NO. de ADNc SECUENCIA SEC ID NO. de AMINOÁCIDO

ABL1

1 38

APC

2 39

ATM

3 40

ATR

4 41

FBXW7

5 42

FLT1

6 43

FLT3

7 44

FRAP

8 45

KDR

9 46

MET

10 47

MLL

11 48

NF1

12 49

PDGFRA

13 50

PDGFRB

14 51

PLK1

15 52

TCF1

16 53

TP53

17 54

TSHR

18 55

[0099] La figura 2 indica las variaciones somáticas de nucleótidos que se encuentran en las regiones de los sitios de empalme de consenso de seis genes. En la figura 2, la primera columna de la tabla (“VARIANTE ID") indica los números de identificación asignados a cada variación. La segunda columna ("UNQID") proporciona un número de 15 identificación adicional específico de gen. La tercera columna (“GEN”) indica los genes en que tiene lugar las variaciones. Los nombres de los genes son de acuerdo con la nomenclatura Ensembl. La cuarta columna (“DESCRIPCIÓN DEL GEN”) proporciona una descripción breve de Ensembl de cada gen identificado en la cuarta columna. La quinta columna (“CAMBIO De NT”) se refiere a cambios de nucleótidos que se identificaron mediante MRD. La sexta columna (“FRECUENCIA”) indica el número de veces que se encontró una variación particular. La 20 séptima columna ("EXÓN AFECTADO") se refiere a los exones asociados con las variaciones del sitio de empalme de consenso. La octava columna (“SITIO DE EMPALME”) describe con particularidad donde tuvieron lugar lasvariaciones en los sitios de empalme de consenso. La novena columna (“EFECTO DE PROTEÍNA”) indica si las variaciones dieron lugar a una proteína dentro del marco o fuera del marco. La décima columna (“DOMINIO”) indica los dominios de proteína afectados por dos de las variaciones. La última columna (“ESTADO DEL SALTO”) indica si

25 los exones asociados con las variaciones del sitio de empalme de consenso se saltaron o no durante el empalme de ARNm. Las secuencias de aminoácidos codificadas por ciertos genes indicados en la figura 2 se proporcionan en la tabla 2:

TABLA 2 30

NOMBRE DEL GEN

SECUENCIA SEC ID NO. de AMINOÁCIDO

ERBB4

75

FGFR2

76

MAP4K4

77

PDK1

78

RB1

79

2. Variaciones identificadas mediante secuenciación Sanger

[0100] Se identificaron variaciones mediante secuenciación Sanger, tal como se describe posteriormente en el 35 ejemplo B. Las variaciones se indican en la figura 3. La primera columna de la tabla ("VARIANTE ID") indica los números de identificación asignados a cada variación. La segunda columna ("UNQID") indica los números de identificación adicionales específicos de genes. La tercera columna ("NOMBRE DEL GEN (HUGO)") indica los genes en que tienen lugar las variaciones. Los nombres de los genes están de acuerdo con la nomenclatura de la

Organización del Genoma Humano (HUGO). Véase Wain et al. (2002) Genomics 79:464-470. La cuarta columna (“DESCRIPCIÓN DEL GEN”) proporciona una breve descripción de HUGO de cada gen identificado en la tercera columna. La quinta columna ("CAMBIO DE NT”) indica el cambio de nucleótido en cada gen. En este estudio, los cambios de nucleótidos fueron todas sustituciones de un solo nucleótido. El término "HETSUB" en la quinta columna 5 representa “sustitución heterozigótica”, lo que significa que tanto la variación indicada como el alelo de tipo salvaje se detectaron en la muestra de tumor. El término "HOMSUB" representa "sustitución homozigótica," lo que significa que la variación indicada se detectó en la muestra de tumor y el alelo de tipo salvaje no se detectó en la muestra del tumor. Esto puede tener lugar, por ejemplo, si el tumor ha experimentado una pérdida de heterozigosidad (por ejemplo, donde una copia de un gen determinado contiene una variación, y la otra copia contiene una deleción en el 10 correspondiente gen). Los números de nucleótidos se refieren a posiciones de nucleótidos en las secuencias de ADNc que corresponden a los genes indicados. Por ejemplo, la variante ID 912 es una sustitución heterozigótica designada "2667A>G," los que indica que una “A” ha sido sustituida por una “G” en una copia del gen PTCH, teniendo lugar la sustitución en una posición genómica correspondiente la nucleótido 2667 de la secuencia de ADNc (SEC ID NO:32) del gen PTCH. Para cada gen indicado en la figura 3, las secuencias de ADNc correspondientes y 15 sus traducciones se proporciona en el listado de secuencias, tal como se indica en la tabal 3 siguiente.

TABLA 3

NOMBRE DEL GEN

SECUENCIA SEC ID NO. de ADNc SECUENCIA SEC ID NO. de AMINOÁCIDO

AKT2

19 56

AURKC

20 57

BCL2L1

21 58

CDKN2A

22 59

ERBB3

23 60

ERBB4

24 61

FGFR3

25 62

FRAP1

26 63

KDR

27 64

MAP2K2

28 65

MET

29 66

PIK3CA

30 67

PLK1

31 68

PTCH

32 69

RB1

33 70

RET

34 71

STK6

35 72

TGFBR2

36 73

TP53

37 74

20 Todas las sustituciones de nucleótidos identificados en la figura 3 tuvieron lugar en las regiones codificantes de los genes indicados. Adicionalmente, todas las sustituciones de nucleótidos identificadas en este estudio se validaron (es decir, se confirmaron) mediante la resecuenciación del ADN de la muestra o muestras de tumor en que se descubrió inicialmente la variación.

25 [0101] La sexta columna (“CAMBIO DE AA”) de la tabla en la figura 3 indica los cambios de aminoácidos resultantes de las sustituciones de nucleótidos indicados en la columna anterior, Los aminoácidos se numeran según sus posiciones en las secuencias de ADNc traducidas. Cuando una sustitución de nucleótido daba lugar a un codón de parada (es decir, una mutación no codificante), el correspondiente cambio de aminoácido se indica por una “O” (por ejemplo, véase la Variante ID 4356, que indica un cambio de aminoácido de "61C>O"). La séptima columna 30 (“EFECTO”) indica si la variación da lugar a una sustitución de aminoácido no sinónima (“No sin.”) o en una mutación no codificante (“no codificante”). La octava columna (“DOMINIO”) indica, para algunas de las variaciones, los dominios de proteína en que tienen lugar los cambios de aminoácidos. Los dominios de proteínas se indican mediante la nomenclatura Pfam. (Véase, por ejemplo, Bateman et al. (2004) Nucleic Acids Res. 32(1):D138-141.)

35 [0102] La novena columna (“SOMÁTICA O LÍNEA GERMIANL”) indica si una variación determinada se halló sólo en la muestra del tumor y no en la muestra normal emparejada con el paciente (es decir, una mutación somática), o si se halló tanto en la muestra de tumor como en la muestra normal emparejada con el paciente (Es decir, un polimorfismo en la línea germinal). Se hallaron ciertas variaciones en múltiples muestras de tumor. En dichos casos, se clasificó una variación como una mutación somática si se halló que estaba ausente de por lo menos una muestra 40 normal emparejada con el paciente. Así mismo, una variación se clasificó como un polimorfismo en la línea germinal si se halló que estaba presente en por lo menos una muestra normal emparejada con el paciente.

3. Tipos de tumores y familias de proteínas

[0103] Las variaciones indicadas en las figuras 1, 2 y 3 se identificaron en carcinomas de pulmón de célula no pequeña. Se puede utilizar el cribado de rutina para determinar si las variaciones tienen lugar en otros tipos de cánceres. Las composiciones y métodos de la presente invención son aplicables a cualquier cáncer que comprende variaciones en los genes indicados y/o los polipéptidos codificados.

[0104] Se hallaron variaciones en genes que codifican proteínas de una variedad de familias de proteínas. Por ejemplo, se hallaron variaciones en un conjunto de genes que codifican quinasas, incluyendo receptores tirosina quinasas (RTKs). Generalmente, la activación de quinasas está asociada a menudo con la proliferación celular y la inducción de tumores. De este modo, las variaciones en genes que codifican quinasas pueden ser mutaciones de “ganar una función” que incrementan la actividad de quinasa. Los tumores en que se detectan dichas variaciones pueden ser por tanto sensibles a antagonistas de quinasa. En la técnica se conocen actualmente un conjunto de antagonistas de quinasa. Dichos antagonistas de quinasa incluyen, pero sin limitación, anticuerpos antagonistas y antagonistas de molécula pequeña, por ejemplo, 3-[2,4-dimetilpirrol-5-il)metiliden]-indolin-2-ona ("SU5416"); imatinib (Gleevec®), una 2-fenilaminopirimidina; 1-tert-butil-3-[6-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-(4-dietilamino-butilamino)-pirido[2,3d]pirimidin-7-il]-urea ("PD173074") (véase, por ejemplo, Moffa et al. (2004) Mol. Cancer. Res. 2:643-652); y indolinonas, tales como 3-[3-(2-carboxietil)-4-metilpyrrol-2-metilidenil]-2-indolinona ("SU5402") (véase, por ejemplo, Bernard-Pierrot (2004) Oncogene 23:9201-9211). Un antagonista de quinasa también puede ser un inhibidor de EGFR o un inhibidor de tirosina quinasa, tal como se definen aquí.

[0105] También se hallaron variaciones en los genes supresores de tumores (por ejemplo, p53 y retinoblastoma). En general, la pérdida de función del supresor de tumor está a menudo asociada con la proliferación celular y la inducción de tumores. De este modo, las variaciones en genes que codifican supresores de tumores pueden ser mutaciones de “pérdida de función” completa o parcial que disminuyen la función supresora del tumor. Los tumores en que se detectan dichas variaciones pueden ser sensibles a agonistas supresores de tumores. Un agonista supresor de tumor puede ser, por ejemplo, un anticuerpo agonista, un polinucleótido que codifica un supresor de tumor, el propio supresor de tumor, o una fusión supresor de tumor-Fc.

B. Composiciones

[0106] En un aspecto, se proporciona un polinucleótido aislado que comprende por lo menos un fragmento de un polinucleótido de PRO, donde el fragmento comprende una variación de nucleótido. En una realización, la variación de nucleótido es en una posición de nucleótido seleccionada de las figuras 1-3. En una de dichas realizaciones, la variación de nucleótido es un cambio de nucleótido seleccionado de las figuras 1-3. En otra realización, un fragmento de un polinucleótido de PRO tiene por lo menos aproximadamente 10 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 15 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 20 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 30 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 40 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 50 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 60 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 70 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 80 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 90 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 100 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 110 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 120 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 130 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 140 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 150 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 160 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 170 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 180 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 190 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 200 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 250 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 300 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 350 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 400 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 450 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 500 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 600 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 700 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 800 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 900 nucleótidos de longitud, alternativamente por lo menos aproximadamente 1000 nucleótidos de longitud, y alternativamente aproximadamente la longitud de la secuencia codificante de longitud completa. En este contexto, el término "aproximadamente" significa la longitud de secuencia de nucleótidos de referencia más o menos un 10% de la longitud referenciada. En otra realización, el polinucleótido comprende una variación de nucleótido en una secuencia de polinucleótido seleccionada de SEC ID NO: 1-37 o un fragmento de la misma. En otra realización, se proporciona el complemento de cualquiera de los polinucleótidos anteriores. En otra realización, se proporciona un PRO codificado por cualquiera de los polinucleótidos anteriores.

[0107] En una realización, un polinucleótido aislado proporcionada aquí se marca de forma detectable, por ejemplo, con un radioisótopo, un agente fluorescente, o un agente cromogénico. En otra realización, un polinucleótido aislado es un cebador. En otra realización, un polinucleótido aislado es un oligonucleótido, por ejemplo, un oligonucleótido específico de alelo. En otra realización, un oligonucleótido puede tener, por ejemplo, 7-60 nucleótidos de longitud, 945 nucleótidos de longitud, 15-30 nucleótidos de longitud, o 18-25 nucleótidos de longitud. En otra realización, un oligonucleótido puede ser, por ejemplo, PNA, morfolino-fosforamidatos, LNA, o 2’-alcoxialcoxi. Los oligonucleótidos tal como se proporcionan aquí son útiles, por ejemplo, como sondas de hibridación para la detección de variaciones de nucleótidos.

[0108] En otro aspecto, se proporciona un oligonucleótido específico de alelo que se hibrida a una región de un polinucleótido PRO que comprende una variación de nucleótido (por ejemplo, una sustitución). En una realización, la variación de nucleótido es en una posición de nucleótido seleccionada de las figuras 1-3. En una de dichas realizaciones, la variación de nucleótido es un cambio de nucleótido seleccionado de las figuras 1-3. El oligonucleótido específico de alelo, cuando se hibrida a la región del polinucleótido de PRO, comprende un nucleótido que cuando se hibrida a la región del polinucleótido de PRO, comprende un nucleótidos que se empareja en las bases con la variación de nucleótido. En otra realización, se proporciona el complemento de un oligonucleótido específico de alelo. En otra realización, un microarray comprende un oligonucleótido específico de alelo o su complemento. En otra realización, un oligonucleótido específico de alelo o su complemento es un cebador específico de alelo.

[0109] Un oligonucleótido específico de alelo se puede utilizar conjuntamente con un oligonucleótido de control que es idéntico al oligonucleótido específico de alelo, a excepción de que el nucleótido que se empareja específicamente en las bases con la variación de nucleótido se sustituye por un nucleótido que se empareja específicamente en las bases con el correspondiente nucleótido presente en el polinucleótido de PRO de tipo salvaje. Dichos oligonucleótidos se pueden utilizar en ensayos de unión competitiva bajo condiciones de hibridación que permiten que los oligonucleótidos distingan entre un polinucleótido de PRO que comprende una variación de nucleótido y un polinucleótido de PRO que comprende el correspondiente nucleótido de tipo salvaje. Utilizando métodos de rutina basados, por ejemplo, en la longitud y composición de las bases de los oligonucleótidos, un experto en la materia puede llegar a condiciones de hibridación adecuadas bajo las cuales (a) un oligonucleótido específico de alelo se unirá preferiblemente a un polinucleótido de PRO que comprende una variación de nucleótido en relación a un polinucleótido de PRO de tipo salvaje, y (b) el oligonucleótido de control se unirá preferiblemente a un polinucleótido de PRO de tipo salvaje en relación con un polinucleótido de PRO que comprende una variación de nucleótido. Entre las condiciones de ejemplo se incluyen condiciones de astringencia elevada, por ejemplo, condiciones de hibridación de 5x EDTA con solución salina de fosfato estándar (SSPE) y NaDodSO4 (SDS) al 0,5% a 55°C, seguido de lavado con 2X SSPE y SDS al 0,1% a 55°C o temperatura ambiente.

[0110] En otro aspecto, se proporciona un agente de unión que se une preferiblemente a un PRO que comprende una variación de aminoácido en relación con un PRO de tipo salvaje. En una realización, la variación de aminoácido es en una posición de aminoácido seleccionada de la figura 1 ó 3. En una de dichas realizaciones, la variación de aminoácido es un cambio de aminoácido seleccionado de la Figura 1 ó 3. En otra realización, el agente de unión es un anticuerpo.

[0111] En otro aspecto, se proporcionan kits de diagnóstico. En una realización, un kit comprende cualquiera de los polinucleótidos anteriores y una enzima. En una realización, la enzima es por lo menos una enzima seleccionada entre una nucleasa, una ligasa y una polimerasa.

C. Métodos

[0112] En un aspecto, se proporciona un método de detección de la presencia de un tumor, comprendiendo el método detectar una variación en un PRO o polinucleótido PRO derivado de una muestra biológica. En una realización, la muestra biológica se obtiene de un mamífero sospechoso de tener un tumor.

[0113] En otro aspecto, se proporciona un método de determinación del genotipo de una muestra biológica, comprendiendo el método detectar si una variación de nucleótido está presente en un polinucleótido de PRO derivado de la muestra biológica. En una realización, la variación de nucleótido es en una posición de nucleótido seleccionada de las figuras 1-3. En una de dichas realizaciones, la variación de nucleótido es un cambio de nucleótido seleccionado de las figuras 1-3. En otra realización, la muestra biológica es sospechosa de comprender células tumorales. En otra realización, la muestra biológica es una línea celular, por ejemplo, una línea celular inmortalizada. En otra realización, la muestra biológica es un tumor. En una de dichas realizaciones, la búsqueda de genotipo del tumor proporciona una base para la clasificación del tumor.

[0114] En otro aspecto, se proporciona un método de identificación de células tumorales en una muestra biológica de un mamífero, comprendiendo el método detectar una variación en un PRO o polinucleótido PRO derivado de la muestra biológica. En una realización, la variación es una variación de nucleótido. En una de dichas realizaciones, la variación de nucleótido es en una posición de nucleótido seleccionada de las figuras 1-3. En una de dichas realizaciones, la variación de nucleótido es un cambio de nucleótido seleccionado de las figuras 1-3. En otra realización, la variación es una variación de aminoácido. En una de dichas realizaciones, la variación de aminoácido está en un dominio funcional de PRO seleccionado de la figura 1 ó 3. En otra de dichas realizaciones, la variación de aminoácido es en una posición de aminoácido seleccionada de la figura 1 ó 3. En otra de dichas realizaciones, la variación de aminoácido es un cambio de aminoácido seleccionado de la figura 1 ó 3. En otra realización, la muestra biológica es una biopsia (por ejemplo, una muestra de tejido que contiene células sospechosas de ser cancerosas).

[0115] En otro aspecto, se proporciona un método de diagnóstico de un tumor en un mamífero, comprendiendo el método detectar la presencia de una variación en un PRO o polinucleótido PRO derivado de una muestra biológica obtenida del mamífero, en el que la muestra biológica es conocida o sospechosa de comprender células tumorales. En una realización, la variación es una variación de nucleótido. En una de dichas realizaciones, la variación de nucleótido es en una posición de nucleótido seleccionada de las figuras 1-3. En una de dichas realizaciones, la variación de nucleótido es un cambio de nucleótido seleccionado de las figuras 1-3. En otra realización, la variación es una variación de aminoácidos. En una de dichas realizaciones, la variación de aminoácido está en un dominio funcional de PRO seleccionado de la figura 1 ó 3. En otra de dichas realizaciones, la variación de aminoácido es en una posición de aminoácido seleccionada de la figura 1 ó 3. En otra de dichas realizaciones, la variación de aminoácido es un cambio de aminoácido seleccionado de la figura 1 ó 3. En otra realización, el método es un método de clasificación de un tumor, por ejemplo, como un tumor caracterizado por una variación o variaciones de nucleótido o aminoácido en un polinucleótido de PRO o PRO particular.

[0116] En otro aspecto, se proporciona un método para predecir si un tumor de un mamífero responderá a un agente terapéutico que reconoce un PRO o polinucleótido de PRO, comprendiendo el método determinar si el tumor comprende una variación en un PRO o polinucleótido PRO, en el que la presencia de una variación en un PRO o polinucleótido PRO indica que el tumor responderá al agente terapéutico. En una realización, la variación es una variación de nucleótido. En una de dichas realizaciones, la variación de nucleótido es en una posición de nucleótido seleccionada de las figuras 1-3. En una de dichas realizaciones, la variación de nucleótido es un cambio de nucleótido seleccionado de las figuras 1-3. En otra realización, la variación es una variación de aminoácido. En una de dichas realizaciones, la variación de aminoácido está en un dominio funcional de PRO seleccionado de la figura 1 ó 3. En otra de dichas realizaciones, la variación de aminoácido es en una posición de aminoácido seleccionada de la figura 1 ó 3. En otra de dichas realizaciones, la variación de aminoácido es un cambio de aminoácido seleccionado de la figura 1 ó 3. En otra realización, la PRO es una quinasa (tal como una tirosina quinasa, por ejemplo, una RTK). En otra realización, la PRO es un supresor de tumor.

[0117] En otro aspecto, se proporciona un método de detección de la ausencia o presencia de una variación de nucleótido en una posición de nucleótido en un ácido nucleico que codifica un PRO, comprendiendo el método (a) poner en contacto el ácido nucleico con cualquiera de los polinucleótidos descritos anteriormente (sección II.B.) bajo condiciones adecuadas para la formación de un complejo de hibridación entre el ácido nucleico y el polinucleótido; y

(b) detectar si el polinucleótidos se empareja específicamente en las bases con el ácido nucleico en la posición de nucleótido. En una realización, la variación de nucleótido es en una posición de nucleótido seleccionada de las figuras 1-3. En una de dichas realizaciones, la variación de nucleótido es un cambio de nucleótido seleccionado de las figuras 1-3.

[0118] En otro aspecto, se proporciona un método de detección de la ausencia o presencia de una variación de nucleótido en un ácido nucleico que codifica un PRO, comprendiendo el método (a) poner en contacto el ácido nucleico con un oligonucleótido específico de alelo que es específico para la variación de nucleótido bajo condiciones adecuadas para la hibridación del oligonucleótido específico de alelo al ácido nucleico; y (b) detectar la ausencia o presencia de la hibridación específica de alelo. En una realización, la variación de nucleótido es en una posición de nucleótido seleccionada de las figuras 1-3. En una de dichas realizaciones, la variación de nucleótido es un cambio de nucleótido seleccionado de las figuras 1-3. En otra realización, un oligonucleótido específico de alelo es un cebador específico de alelo.

[0119] En otro aspecto, se proporciona un método de amplificación de ácido nucleico que comprende un polinucleótido de PRO o un fragmento del mismo, en el que el polinucleótido de PRO o fragmento del mismo comprende una variación de nucleótido, comprendiendo el método (a) poner en contacto el ácido nucleico con un cebador que se hibrida a una secuencia 3’ de la variación de nucleótido, y (b) extender el cebador para generar un producto de amplificación que comprende la variación de nucleótido. En una realización, el método comprende además poner en contacto el producto de amplificación con un segundo cebador que se hibrida a una secuencia 3’ de la variación de nucleótido, y extender el segundo cebador para generar un segundo producto de amplificación. En una de dichas realizaciones, el método comprende además amplificar el producto de amplificación y el segundo producto de amplificación, por ejemplo, mediante PCR. En cualquiera de las realizaciones anteriores, la variación de nucleótido es en una posición de nucleótido seleccionada de las figuras 1-3. En cualquiera de las realizaciones anteriores, la variación de nucleótido es un cambio de nucleótido seleccionado de las figuras 1-3.

[0120] En otro aspecto, se proporciona un método de valoración de la actividad de un PRO que comprende una variación de aminoácido, comprendiendo el método (a) determinar la actividad del PRO; y (b) comparar la actividad del PRO con la actividad de un PRO de tipo salvaje. En una realización, la actividad es actividad de quinasa. En otra realización, la actividad es actividad supresora de tumor. En otra realización, la variación de aminoácido está en un dominio funcional de PRO seleccionado de la figura 1 ó 3. En otra realización, la variación de aminoácido es en una posición de aminoácido seleccionada de la figura 1 ó 3. En otra realización, la variación de aminoácido es un cambio de aminoácido seleccionado de la figura 1 ó 3.

[0121] En otro aspecto, se proporciona un método de identificación de un agente para el tratamiento de un tumor, comprendiendo el método (a) poner en contacto un PRO con un agente de prueba, en el que el PRO comprende una variación de aminoácido, (b) valorar la actividad del PRO en presencia del agente de prueba con la actividad del PRO en ausencia del agente de prueba, en el que un incremento o descenso en la actividad del PRO en presencia del agente de prueba indica que el agente de prueba es un agente para el tratamiento de un tumor. En una realización, la variación de aminoácido está en un dominio funcional de PRO seleccionado de la figura 1 ó 3. En otra realización, la variación de aminoácido es en una posición de aminoácido seleccionada entre la figura 1 ó 3. En otra realización, la variación de aminoácido es un cambio de aminoácido seleccionado de la figura 1 ó 3. En otra realización, el PRO es una quinasa (tal como una tirosina quinasa, por ejemplo, una RTK), y un descenso en la actividad de la quinasa en presencia del agente de prueba indica que el agente de prueba es un agente para el tratamiento de un tumor. En otra realización, el PRO es un supresor de tumores, y un incremento en la actividad del supresor de tumores en presencia del agente de prueba indica que el agente de prueba es un agente para el tratamiento de un tumor.

[0122] En otro aspecto, se proporciona un método de inhibición de la proliferación de una célula tumoral, en el que la célula tumoral comprende un PRO que tiene una variación activante, comprendiendo el método exponer la célula tumoral a un antagonista de PRO. En una realización, el PRO es una quinasa, por ejemplo, un receptor tirosina quinasa.

[0123] En otro aspecto, se proporciona un método de inhibición de la proliferación de una célula tumoral, en el que la célula tumoral comprende una variación en un PRO que disminuye la actividad de PRO, comprendiendo el método exponer la célula tumoral a un agonista de PRO. En una realización, un agonista comprende un polinucleótido de PRO o el propio PRO. En otras realizaciones, el PRO es un supresor de tumores.

[0124] En otro aspecto, se proporciona un método de tratamiento comprende una variación en un PRO, comprendiendo el método administrar a un mamífero que tiene el tumor una cantidad efectiva de una formulación farmacéutica que comprende un antagonista o agonista de PRO. En una realización, la variación es una variación de nucleótido. En una de dichas realizaciones, la variación de nucleótido es en una posición de nucleótido seleccionada de las figuras 1-3. En una de dichas realizaciones, la variación de nucleótido es un cambio de nucleótido seleccionado de las figuras 1-3. En otra realización, la variación es una variación de aminoácido. En una de dichas realizaciones, la variación de aminoácido está en un dominio funcional de PRO seleccionado de la figura 1 ó 3. En otra de dichas realizaciones, la variación de aminoácido es en una posición de aminoácido seleccionada de la figura 1 ó 3. En otra de dichas realizaciones, la variación de aminoácido es un cambio de aminoácido seleccionado de la figura 1 ó 3. En otra realización, el PRO es una quinasa (tal como una tirosina quinasa, por ejemplo, un RTK). En otra realización, el PRO es un supresor de tumores.

[0125] Un tumor, según cualquiera de los métodos anteriores, puede ser un tumor seleccionado entre un tumor de pulmón (particularmente carcinomas de pulmón de célula no pequeña), tumor de mama, tumor de colon, tumor de riñón, tumor de hígado, tumor de vejiga, tumor de ovario, tumor de estómago, tumor de piel (incluyendo cánceres de piel con melanoma y sin melanoma), y linfoma. En una realización, un tumor es un tumor de pulmón, un carcinoma de pulmón de célula no pequeña

[0126] Una variación de nucleótido, según cualquiera de los métodos anteriores, puede ser una mutación somática o un polimorfismo en la línea germinal.

D. Técnicas generales

[0127] El ácido nucleico, según cualquiera de los métodos anteriores, puede ser ADN genómico; ARN transcrito a partir de ADN genómico; o ADNc generado a partir de ARN. El ácido nucleico puede derivarse de un vertebrado, por ejemplo, un mamífero. Se dice que un ácido nucleico "deriva de" un origen concreto si se obtiene directamente de ese origen o si es una copia de un ácido nucleico hallado en ese origen.

[0128] El ácido nucleico incluye copias del ácido nucleico, por ejemplo, copias que resultan de la amplificación. La amplificación puede ser deseable en ciertos casos, por ejemplo, con el objetivo de obtener una cantidad deseada de material para la detección de variaciones. Por ejemplo, puede amplificarse un polinucleótido de PRO o una parte del mismo a partir del material de ácido nucleico. A continuación, los amplicones pueden someterse a un método de detección de variación, tales como los descritos más adelante, para determinar si una variación está presente en el amplicón.

[0129] Las variaciones pueden detectarse mediante ciertos métodos conocidos por los expertos en la materia. Dichos métodos incluyen, pero sin limitación, secuenciación de ADN; ensayos de extensión con cebador, que incluyen ensayos de incorporación de nucleótidos específicos de alelo y ensayos de extensión con cebador específicos de alelo (por ejemplo, PCR específico de alelo, reacción en cadena de unión específica de alelo (LCR), y gap-LCR); ensayos de hibridación de oligonucleótido específico de alelo (por ejemplo, ensayos de unión de oligonucleótidos); ensayos de protección de la división en los que se utiliza la protección de los agentes de la división para detectar bases mal emparejadas en las cadenas dobles de ácido nucleico; análisis de unión de proteínas MutS; análisis electroforético que compara la movilidad de moléculas de ácido nucleico de tipo salvaje y variantes; electroforesis en gel con gradiente de desnaturalización (DGGE, como en, por ejemplo, Myers et al. (1985) Nature 313:495); análisis de la división de ARNasa en pares de bases mal emparejadas; análisis de la división química o enzimática de ADN en heterocadenas dobles; espectrometría de masas (por ejemplo, MALDI-TOF); análisis de bit genético (GBA); ensayos de 5’ nucleasa (por ejemplo, TaqMan®); y ensayos que emplean sondas fluorescentes. A continuación, se discuten en mayor detalle algunos de estos métodos.

[0130] La detección de variaciones en ácidos nucleicos diana puede realizarse mediante clonación molecular y secuenciación de los ácidos nucleicos diana utilizando técnicas bien conocidas en el sector. De modo alternativo, pueden utilizarse técnicas de amplificación, tales como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para amplificar las secuencias de ácido nucleico diana directamente a partir de una preparación de ADN genómico de un tejido tumoral. A continuación, puede determinarse la secuencia de ácido nucleico de las secuencias amplificadas y las variaciones identificadas de la misma. Las técnicas de amplificación son bien conocidas en el sector, por ejemplo, se describe la reacción en cadena de la polimerasa en Saiki et al., Science 239:487, 1988; Patentes de Estados Unidos Nº 4.683.203 y 4.683.195.

[0131] La reacción en cadena de ligasa, que es conocida en la técnica, también puede utilizarse para amplificar secuencias de ácido nucleico diana. Ver, por ejemplo, Wu et al., Genomics 4:560-569 (1989). Además, también puede utilizarse una técnica conocida como PCR específica de alelo para detectar variaciones (por ejemplo, substituciones). Ver, por ejemplo, Ruano y Kidd (1989) Nucleic Acids Research 17:8392; McClay et al. (2002) Analytical Biochem. 301:200-206. En algunas realizaciones de esta técnica, se utiliza un cebador específico de alelo en el que el nucleótido 3’ terminal del cebador es complementario a (es decir, capaz de emparejar bases específicamente con) una variación concreta en el ácido nucleico diana. Si la variación concreta no está presente, no se observa producto de amplificación. También puede utilizarse el Sistema de Amplificación Refractoria de Mutaciones (ARMS) para detectar variaciones (por ejemplo, substituciones). El ARMS se describe, por ejemplo, en la Publicación de Solicitud de Patente Europea nº 0332435, y en Newton et al., Nucleic Acids Research, 17:7, 1989.

[0132] Otros métodos útiles para detectar variaciones (por ejemplo, substituciones) incluyen, pero sin limitación, (1) ensayos de incorporación de nucleótido específico de alelo, como los ensayos de extensión con una sola base (ver, por ejemplo, Chen et al. (2000) Genome Res. 10:549-557; Fan et al. (2000) Genome Res. 10:853-860; Pastinen et al. (1997) Genome Res. 7:606-614; y Ye et al. (2001) Hum. Mut. 17:305-316); (2) ensayos de extensión con cebador específico de alelo (ver, por ejemplo, Ye et al. (2001) Hum. Mut. 17:305-316; y Shen et al. Genetic Engineering News, vol. 23, Mar. 15, 2003), incluyendo PCR específico de alelo; (3) ensayos de 5’ nucleasa (ver, por ejemplo, De La Vega et al. (2002) BioTechniques 32:S48-S54 (que describe el ensayo TaqMan®); Ranade et al. (2001) Genome Res. 11:1262-1268; y Shi (2001) Clin. Chem. 47:164-172); (4) ensayos que emplean sondas fluorescentes (ver, por ejemplo, Tyagi et al. (1998) Nature Biotech. 16:49-53; y Mhlanga et al. (2001) Methods 25: 463-71); y (5) ensayos de unión de oligonucleótido (ver, por ejemplo, Grossman et al. (1994) Nuc. Acids Res. 22:4527-4534; publicación de solicitud de patente nº US 2003/0119004 Al; publicación internacional PCT nº WO 01/92579 A2; y patente de Estados Unidos nº 6.027.889).

[0133] También pueden detectarse variaciones mediante métodos de detección de apareamientos erróneos. Los apareamientos erróneos son cadenas dobles de ácido nucleico hibridadas que no son complementarias al 100%. La falta de complementariedad total puede deberse a deleciones, inserciones, inversiones, o substituciones. Un ejemplo de un método de detección de apareamiento erróneo es el ensayo de Detección de Reparación de Apareamiento Erróneo (MRD) descrito, por ejemplo, en Faham et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 102:14717-14722 (2005) y Faham et al., Hum. Mol. Genet. 10:1657-1664 (2001). Otro ejemplo de una técnica de división de apareamiento erróneo es el método de protección de ARNasa, que se describe en detalle en Winter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82:7575, 1985, y Myers et al., Science 230: 1242, 1985. Por ejemplo, un método de la invención puede implicar el uso de una ribosonda marcada que es complementaria al ácido nucleico diana de tipo salvaje humano. La ribosonda y el ácido nucleico diana derivado de la muestra de tejido se hibridan juntos y posteriormente se digieren con la enzima ARNasa A que es capaz de detectar algunos apareamientos erróneos en una estructura de ARN de cadena doble. Si se detecta un apareamiento erróneo mediante ARNasa A, se divide en el sitio del apareamiento erróneo. De este modo, cuando se separa la preparación de ARN hibridada en una matriz de gel electroforético, si se ha detectado un apareamiento erróneo y se ha dividido mediante ARNasa A, se observará un producto de ARN que es más pequeño que el ARN de cadena doble de longitud completa para la ribosonda y el ARNm o el ADN. La ribosonda no necesita ser la longitud completa del ácido nucleico diana, pero puede ser una parte del ácido nucleico diana, siempre que comprenda la posición sospechosa de tener una variación.

[0134] De una manera similar, pueden utilizarse sondas de ADN para detectar apareamientos erróneos, por ejemplo a través de división enzimática o química. Ver, por ejemplo, Cotton et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:4397, 1988: y Shenk et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 72:989, 1975. De modo alternativo, pueden detectarse apareamientos erróneos mediante desplazamientos en la movilidad electroforética de cadenas dobles erróneamente apareadas en relación con cadenas dobles apareadas. Ver, por ejemplo, Cariello, Human Genetics, 42:726, 1988. Ya sea con ribosondas o sondas de ADN, el ácido nucleico diana sospechoso de comprender una variación puede amplificarse antes de la hibridación. También pueden detectarse cambios en el ácido nucleico diana utilizando hibridación Southern, especialmente si los cambios son reorganizaciones bruscas, tales como deleciones e inserciones.

[0135] Las sondas de polimorfismo de longitud de un fragmento de restricción (RFLP) para el ácido nucleico diana o los genes marcadores de alrededor pueden utilizarse para detectar variaciones, por ejemplo, inserciones o deleciones. También pueden detectarse inserciones y deleciones mediante clonación, secuenciación y amplificación de un ácido nucleico diana. También puede utilizarse un análisis de polimorfismo de conformación de una sola cadena (SSCP) para detectar variantes de cambios de bases de un alelo. Ver, por ejemplo Orita et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:2766-2770, 1989, y Genomics, 5:874-879, 1989.

[0136] La invención también proporciona una variedad de composiciones aptas para su uso en la realización de métodos de la invención. Por ejemplo, la invención proporciona arrays que pueden utilizarse en dichos métodos. En una realización, un array de la invención comprende colecciones de moléculas de ácido nucleico o de forma individual para detectar variaciones de la invención. Por ejemplo, un array de la invención puede comprender una serie de oligonucleótidos específicos de alelo individuales colocados discretamente o conjuntos de oligonucleótidos específicos de alelo. Se conocen bien diversas técnicas en el sector para unir ácidos nucleicos a un sustrato sólido, tal como un portaobjetos de vidrio. Un método es incorporar bases modificadas o análogos que contienen una parte reactiva que es capaz de unirse a un sustrato sólido, tal como un grupo amino, un derivado de un grupo amino, u otro grupo con una carga positiva, en las moléculas de ácido nucleico que se sintetizan. A continuación, se pone en contacto el producto sintetizado con un sustrato sólido, tal como un portaobjetos de vidrio cubierto con un aldehído u otro grupo reactivo. El aldehido o el otro grupo reactivo formará un enlace covalente con la parte reactiva en el producto amplificado, que acabará uniéndose covalentemente al portaobjetos de vidrio. Otros métodos son conocidos en la técnica, tales como los que utilizan química de superficie con amino propil sílica.

[0137] Según cualquiera de los métodos anteriores, puede obtenerse una muestra biológica utilizando ciertos métodos conocidos por los expertos en la materia. Las muestras biológicas pueden obtenerse de animales vertebrados, y en concreto, de mamíferos. Se utiliza frecuentemente la biopsia tisular para obtener un trozo representativo de tejido tumoral. De modo alternativo, pueden obtenerse células tumorales indirectamente en forma de tejidos o fluidos que son conocidos o se cree que contienen las células tumorales de interés. Por ejemplo, pueden obtenerse muestras de lesiones de cáncer de pulmón mediante resección, broncoscopia, aspiración, raspados bronquiales o esputos, fluido pleural o sangre. Las variaciones en ácidos nucleicos diana (o polipéptidos codificados) pueden detectarse a partir de una muestra de tumor o de otras muestras corporales, tales como la orina, el esputo o el suero. (Las células cancerosas se desprenden de los tumores y aparecen en dichas muestras corporales.) Cribando tales muestras corporales, puede lograrse un diagnóstico simple y precoz para enfermedades, tales como el cáncer. Además, puede monitorizarse más fácilmente el progreso de la terapia mediante el análisis de dichas muestras corporales para variaciones en ácidos nucleicos diana (o polipéptidos codificados). Adicionalmente, los métodos para enriquecer una preparación de tejido para células tumorales son conocidos en la técnica. Por ejemplo, puede aislarse el tejido a partir de secciones de parafina o criostato. También pueden separarse las células cancerosas de las células normales mediante citometría de flujo o microdisección de captura de láser.

111. EJEMPLOS

[0138] Se obtuvieron veinticinco muestras diferentes de carcinoma de pulmón de célula no pequeña humanas (NSCLC) de fuentes comerciales. Se sometieron las muestras a revisión patológica para asegurar el contenido tumoral suficiente (es decir, de promedio >75% de células tumorales). Se analizaron cien genes según sus variaciones utilizando la Detección de Reparación de Apareamiento erróneo (MRD), y se analizó un subconjunto de esos genes independientemente utilizando secuenciación Sanger, tal y como se describe más adelante. Algunos de los 100 genes seleccionados se sabía o se sospechaba que jugaban un papel en el cáncer, y algunos no habían sido implicados previamente en la tumorigénesis o la progresión tumoral.

A. Identificación de variaciones mediante MRD

[0139] Se utilizó Detección de Reparación de Apareamiento erróneo (MRD) para identificar variaciones de nucleótido en los genes seleccionados. Los detalles del método de MRD se describen en Faham et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 102:14717-14722 (2005) y Faham et al., Hum. Mol. Genet. 10:1657-1664 (2001). En resumen, se diseñaron cebadores de PCR para cada exón de interés. En el extremo 5’ de cada cebador directo de PCR se añadió una secuencia de 25 nucleótidos. Veintiuno de los nucleótidos constituyen una secuencia etiqueta específica para cada amplicón, y los cuatro pares de bases restantes forman un sitio de digestión de enzima de restricción HaeIII, que se utilizó al final para separar la etiqueta de la secuencia genómica antes de la etapa de detección de array.

[0140] Se llevó a cabo la amplificación de PCR con cada par de cebadores utilizando el genoma de referencia homozigótico (mola hidatiforme) como plantilla. A continuación, se agruparon todos los amplicones y se clonaron en un plásmido para producir secuencias de referencia. Para las secuencias que llevaban un SNP común, se hizo un intento por crear dos patrones (con dos secuencias etiqueta distintas) correspondientes a cada uno de los dos alelos. Los mismos cebadores de PCR se utilizaron para PCR con multicadenas utilizando Pfu polimerasa (Stratagene, La Jolla, CA) de cada uno de los pares de ADN tumoral y ADN normal apareado. Se hibridaron los productos de PCR de muestras tumorales y muestras normales apareadas al conjunto de secuencias de referencia (además de un vector de control que carecía de secuencia genómica), dando lugar de ese modo a la formación de moléculas de ADN en heterocadenas con una cadena de la región genómica de interés del genoma de referencia y la otra de la muestra a analizar.

[0141] A continuación se transformaron en masa las moléculas de heterocadenas en la cepa de E. coli de Mutation Sorter. La cepa de Mutation Sorter está manipulada de modo que las bacterias que reparan un apareamiento erróneo entre el ADN de referencia y el ADN que se analiza tienen un fenotipo de resistencia a antibiótico diferente de aquellos que no reparan. (Ver Faham et al., (2001) supra.) Después de la transformación, se desarrolló el cultivo bacteriano en dos medios diferentes para seleccionar los fragmentos variantes y no variantes. Se amplificó mediante PCR la minipreparación de ADN obtenida de los dos cultivos bacterianos seleccionados utilizando cebadores complementarios a la secuencia del vector. Los productos de la PCR se digirieron con HaeIII para separar la secuencia etiqueta del resto de la secuencia genómica y las etiquetas de los dos grupos se mezclaron y se hibridaron sobre un array en un ensayo de dos colores. Los fragmentos que eran idénticos a la muestra de referencia generaron señal fundamentalmente en el grupo no variante, mientras que aquellos que eran diferentes de la muestra de referencia tuvieron señal fundamentalmente en el grupo variante, y los fragmentos heterozigóticos generaron señal en ambos grupos.

[0142] Se determinó si las variaciones de nucleótidos identificadas mediante MRD eran mutaciones somáticas mediante la obtención del genotipo de muestras tumorales y normales apareadas utilizando una estrategia alternativa basada en espectrometría de masas, tal y como se describe en Nelson et al., Genome Res. 14:16641668. Se compararon las variaciones de nucleótido que se confirmaron que eran somáticas con mutaciones somáticas de la base de datos del Catálogo de Mutaciones Somáticas en el Cáncer (COSMIC) (ver Bamford et al. (2004) British Journal of Cancer 91:355-358). Se descubrieron doce variaciones de nucleótido somáticas en la base de datos COSMIC y no se describen en la presente invención.

[0143] En la Figura 1 se muestran las nuevas variaciones de nucleótido identificadas mediante MRD. La Figura 1 enumera las variaciones de nucleótido somáticas que son mutaciones no sinónimas o sin sentido. La Figura 2 enumera las variaciones de nucleótido somáticas que caen dentro de las regiones de sitio de empalme de consenso. Las Figuras 1 y 22 están descritas en mayor detalle anteriormente en la Descripción Detallada de las Realizaciones.

[0144] Cabe destacar que la MRD identificó tres mutaciones somáticas en el dominio WD40 del gen FBXW7 (ver Variación ID Nº 10007, 10008, y 10009). Se sabe que FBXW7 es un supresor de tumor que se ha demostrado que conduce a la inestabilidad cromosómica en tumores colorrectales cuando se pierde. Ver Rajagopalan, H. et al. (2004) Nature 428:77-81. Se ha descubierto que el dominio WD40, que es importante en la interacción entre FBXW7 y ciclina E (ver Orlicky, S. et al. (2003) Cell 112:243-256), está mutado en el cáncer colorrectal. Ver Rajagopalan, supra. Se secuenció FBXW7 en 61 tumores NSCLC adicionales, pero no se identificaron mutaciones adicionales. Según el conocimiento de los inventores, no se han descrito mutaciones en FBXW7 previamente en NSCLC.

B. Identificación de variaciones mediante secuenciación Sanger

[0145] También se utilizó la secuenciación Sanger para identificar las variaciones de nucleótido en 52 de los 100 genes seleccionados originariamente. Específicamente, se utilizó la PCR para amplificar exones en aquellos genes de ADN genómico de tumor. Se secuenciaron los amplicones utilizando secuenciación Sanger estándar, y se compararon las secuencias con las secuencias de tipo salvaje correspondientes para identificar variaciones. Se compararon las variaciones con polimorfismos de nucleótido único en la base de datos “dbSNP” de NCBI (ver Sherry et al. (1999) Genome Res. 9:677-679) y con mutaciones somáticas en la base de datos del Catálogo de Mutaciones Somáticas en el Cáncer (COSMIC) (ver Bamford et al. (2004) British Journal of Cancer 91:355-358) para identificar las variaciones que no estaban presentes en estas bases de datos y de ese modo se determinó que eran nuevas. Se validaron las variaciones (es decir, se confirmaron) mediante la reamplificación y la resecuenciación de los exones a partir de las muestras de tumor originales. Se utilizó el ADN genómico de muestras normales apareadas del paciente para determinar si las variaciones eran mutaciones somáticas o polimorfismos de la línea germinal. En la Figura 3 se muestran los resultados del análisis anterior, incluyendo una lista de las variaciones de nucleótidos identificadas de ese modo. La Figura 3 se describe en mayor detalle en la Descripción Detallada de las Realizaciones anterior. También se identificaron mediante MRD algunas de las variaciones identificadas en la Figura 3 pero se omitieron de la Figura 1 (que indica las mutaciones identificadas mediante MRD) para evitar la redundancia.

[0146] Aunque la invención anterior se ha descrito con más detalle a modo de ilustración y ejemplo para fines de claridad del entendimiento, las descripciones y ejemplos no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención.

Listado de secuencias

[0147]

<110> Genentech, Inc. Kan, Zhengyan Peter s, Brock Seshagiri, Sorrasekar

<120> VARIACIONES GENÉTICAS ASOCIADAS CON TUMORES

<130> P4007R1

<141> 2007-11-15

<150> US 60/ 866, 103

<151> 2006-11-16

<150> US 60/ 948, 818

<151> 2007-07-10

<160> 79

<210> 1

<211> 5766

<212> ADN

<213> Homo sapiens

<400> 1

ggccttcccc ctgcgaggat cgccattggc ccgggttggc tttggaaagc 50

ggcggtggct ttgggccggg ctcggcctcg ggaacgccag gggcccctgg 100

gtgcggacgg gcgcggccag gagggggtta aggcgcaggc ggcggcgggg 150

cgggggcggg cctggcgggc gccctctccg ggccctttgt taacaggcgc 200

gtcccggcca ggcggagacg cggccgcggc catgggcggg cgcgggcgcg 250

cggggcggcg gtgagggcgg ctggcggggc cgggggcgcc gggggggcgc 300

gcgggccgag ccgggcctga gccgggcccg cggaccgagc tgggagaggg 350

gttccggccc ccgacgtgct ggcgcgggaa aatgttggag atctgcctga 400

agctggtggg ctgcaaatcc aagaaggggc tgtcctcgtc ctccagctgt 450

tatctggaag aagcccttca gcggccagta gcatctgact ttgagcctca 500

gggtctgagt gaagccgctc gttggaactc caaggaaaac cttctcgctg 550

gacccagtga aaatgacccc aaccttttcg ttgcactgta tgattttgtg 600

gccagtggag ataacactct aagcataact aaaggtgaaa agctccgggt 650

cttaggctat aatcacaatg gggaatggtg tgaagcccaa accaaaaatg 700

gccaaggctg ggtcccaagc aactacatca cgccagtcaa cagtctggag 750

aaacactcct ggtaccatgg gcctgtgtcc cgcaatgccg ctgagtatct 800

gctgagcagc gggatcaatg gcagcttctt ggtgcgtgag agtgagagca 850

gtcctggcca gaggtccatc tcgctgagat acgaagggag ggtgtaccat 900

tacaggatca acactgcttc tgatggcaag ctctacgtct cctccgagag 950

ccgcttcaac accctggccg agttggttca tcatcattca acggtggccg 1000

acgggctcat caccacgctc cattatccag ccccaaagcg caacaagccc 1050

actgtctatg gtgtgtcccc caactacgac aagtgggaga tggaacgcac 1100 ggacatcacc atgaagcaca agctgggcgg gggccagtac ggggaggtgt 1150 acgagggcgt gtggaagaaa tacagcctga cggtggccgt gaagaccttg 1200 aaggaggaca ccatggaggt ggaagagttc ttgaaagaag ctgcagtcat 1250 gaaagagatc aaacacccta acctggtgca gctccttggg gtctgcaccc 1300 gggagccccc gttctatatc atcactgagt tcatgaccta cgggaacctc 1350 ctggactacc tgagggagtg caaccggcag gaggtgaacg ccgtggtgct 1400 gctgtacatg gccactcaga tctcgtcagc catggagtac ctggagaaga 1450 aaaacttcat ccacagagat cttgctgccc gaaactgcct ggtaggggag 1500 aaccacttgg tgaaggtagc tgattttggc ctgagcaggt tgatgacagg 1550 ggacacctac acagcccatg ctggagccaa gttccccatc aaatggactg 1600 cacccgagag cctggcctac aacaagttct ccatcaagtc cgacgtctgg 1650 gcatttggag tattgctttg ggaaattgct acctatggca tgtcccctta 1700 cccgggaatt gacctgtccc aggtgtatga gctgctagag aaggactacc 1750 gcatggagcg cccagaaggc tgcccagaga aggtctatga actcatgcga 1800 gcatgttggc agtggaatcc ctctgaccgg ccctcctttg ctgaaatcca 1850 ccaagccttt gaaacaatgt tccaggaatc cagtatctca gacgaagtgg 1900 aaaaggagct ggggaaacaa ggcgtccgtg gggctgtgag taccttgctg 1950 caggccccag agctgcccac caagacgagg acctccagga gagctgcaga 2000 gcacagagac accactgacg tgcctgagat gcctcactcc aagggccagg 2050 gagagagcga tcctctggac catgagcctg ccgtgtctcc attgctccct 2100 cgaaaagagc gaggtccccc ggagggcggc ctgaatgaag atgagcgcct 2150 tctccccaaa gacaaaaaga ccaacttgtt cagcgccttg atcaagaaga 2200 agaagaagac agccccaacc cctcccaaac gcagcagctc cttccgggag 2250 atggacggcc agccggagcg cagaggggcc ggcgaggaag agggccgaga 2300 catcagcaac ggggcactgg ctttcacccc cttggacaca gctgacccag 2350 ccaagtcccc aaagcccagc aatggggctg gggtccccaa tggagccctc 2400 cgggagtccg ggggctcagg cttccggtct ccccacctgt ggaagaagtc 2450 cagcacgctg accagcagcc gcctagccac cggcgaggag gagggcggtg 2500 gcagctccag caagcgcttc ctgcgctctt gctccgcctc ctgcgttccc 2550 catggggcca aggacacgga gtggaggtca gtcacgctgc ctcgggactt 2600 gcagtccacg ggaagacagt ttgactcgtc cacatttgga gggcacaaaa 2650 gtgagaagcc ggctctgcct cggaagaggg caggggagaa caggtctgac 2700 caggtgaccc gaggcacagt aacgcctccc cccaggctgg tgaaaaagaa 2750 tgaggaagct gctgatgagg tcttcaaaga catcatggag tccagcccgg 2800 gctccagccc gcccaacctg actccaaaac ccctccggcg gcaggtcacc 2850 gtggcccctg cctcgggcct cccccacaag gaagaagctg gaaagggcag 2900 tgccttaggg acccctgctg cagctgagcc agtgaccccc accagcaaag 2950 caggctcagg tgcaccaggg ggcaccagca agggccccgc cgaggagtcc 3000 agagtgagga ggcacaagca ctcctctgag tcgccaggga gggacaaggg 3050 gaaattgtcc aggctcaaac ctgccccgcc gcccccacca gcagcctctg 3100 cagggaaggc tggaggaaag ccctcgcaga gcccgagcca ggaggcggcc 3150 ggggaggcag tcctgggcgc aaagacaaaa gccacgagtc tggttgatgc 3200 tgtgaacagt gacgctgcca agcccagcca gccgggagag ggcctcaaaa 3250 agcccgtgct cccggccact ccaaagccac agtccgccaa gccgtcgggg 3300 acccccatca gcccagcccc cgttccctcc acgttgccat cagcatcctc 3350 ggccctggca ggggaccagc cgtcttccac cgccttcatc cctctcatat 3400 caacccgagt gtctcttcgg aaaacccgcc agcctccaga gcggatcgcc 3450 agcggcgcca tcaccaaggg cgtggtcctg gacagcaccg aggcgctgtg 3500 cctcgccatc tctaggaact ccgagcagat ggccagccac agcgcagtgc 3550 tggaggccgg caaaaacctc tacacgttct gcgtgagcta tgtggattcc 3600 atccagcaaa tgaggaacaa gtttgccttc cgagaggcca tcaacaaact 3650 ggagaataat ctccgggagc ttcagatctg cccggcgaca gcaggcagtg 3700 gtccagcggc cactcaggac ttcagcaagc tcctcagttc ggtgaaggaa 3750 atcagtgaca tagtgcagag gtagcagcag tcaggggtca ggtgtcaggc 3800 ccgtcggagc tgcctgcagc acatgcgggc tcgcccatac ccgtgacagt 3850 ggctgacaag ggactagtga gtcagcacct tggcccagga gctctgcgcc 3900 aggcagagct gagggccctg tggagtccag ctctactacc tacgtttgca 3950 ccgcctgccc tcccgcacct tcctcctccc cgctccgtct ctgtcctcga 4000 attttatctg tggagttcct gctccgtgga ctgcagtcgg catgccagga 4050 cccgccagcc ccgctcccac ctagtgcccc agactgagct ctccaggcca 4100 ggtgggaacg gctgatgtgg actgtctttt tcattttttt ctctctggag 4150 cccctcctcc cccggctggg cctccttctt ccacttctcc aagaatggaa 4200 gcctgaactg aggccttgtg tgtcaggccc tctgcctgca ctccctggcc 4250 ttgcccgtcg tgtgctgaag acatgtttca agaaccgcat ttcgggaagg 4300 gcatgcacgg gcatgcacac ggctggtcac tctgccctct gctgctgccc 4350 ggggtggggt gcactcgcca tttcctcacg tgcaggacag ctcttgattt 4400 gggtggaaaa cagggtgcta aagccaacca gcctttgggt cctgggcagg 4450 tgggagctga aaaggatcga ggcatggggc atgtcctttc catctgtcca 4500 catccccaga gcccagctct tgctctcttg tgacgtgcac tgtgaatcct 4550 ggcaagaaag cttgagtctc aagggtggca ggtcactgtc actgccgaca 4600 tccctccccc agcagaatgg aggcagggga caagggaggc agtggctagt 4650 ggggtgaaca gctggtgcca aatagcccca gactgggccc aggcaggtct 4700 gcaagggccc agagtgaacc gtcctttcac acatctgggt gccctgaaag 4750 ggcccttccc ctcccccact cctctaagac aaagtagatt cttacaaggc 4800 cctttccttt ggaacaagac agccttcact tttctgagtt cttgaagcat 4850 ttcaaagccc tgcctctgtg tagccgccct gagagagaat agagctgcca 4900 ctgggcacct gcgcacaggt gggaggaaag ggcctggcca gtcctggtcc 4950 tggctgcact cttgaactgg gcgaatgtct tatttaatta ccgtgagtga 5000 catagcctca tgttctgtgg gggtcatcag ggagggttag gaaaaccaca 5050 aacggagccc ctgaaagcct cacgtatttc acagagcacg cctgccatct 5100 tctccccgag gctgccccag gccggagccc agatacgggg gctgtgactc 5150 tgggcaggga cccggggtct cctggacctt gacagagcag ctaactccga 5200 gagcagtggg caggtggccg cccctgaggc ttcacgccgg gagaagccac 5250 cttcccaccc cttcataccg cctcgtgcca gcagcctcgc acaggcccta 5300 gctttacgct catcacctaa acttgtactt tatttttctg atagaaatgg 5350 tttcctctgg atcgttttat gcggttctta cagcacatca cctctttgcc 5400 cccgacggct gtgacgcagc cggagggagg cactagtcac cgacagcggc 5450 cttgaagaca gagcaaagcg cccacccagg tcccccgact gcctgtctcc 5500 atgaggtact ggtcccttcc ttttgttaac gtgatgtgcc actatatttt 5550 acacgtatct cttggtatgc atcttttata gacgctcttt tctaagtggc 5600 gtgtgcatag cgtcctgccc tgccccctcg ggggcctgtg gtggctcccc 5650 ctctgcttct cggggtccag tgcattttgt ttctgtatat gattctctgt 5700 ggtttttttt gaatccaaat ctgtcctctg tagtattttt taaataaatc 5750 agtgtttaca ttagaa 5766

<210> 2

<211> 10701

<212> ADN

<213> Homo sapiens

<400> 2

tggagacaga atggaggtgc tgccggactc ggaaatgggg tccaagggta 50

gccaaggatg gctgcagctt catatgatca gttgttaaag caagttgagg 100

cactgaagat ggagaactca aatcttcgac aagagctaga agataattcc 150

aatcatctta caaaactgga aactgaggca tctaatatga aggaagtact 200

taaacaacta caaggaagta ttgaagatga agctatggct tcttctggac 250 agattgattt attagagcgt cttaaagagc ttaacttaga tagcagtaat 300 ttccctggag taaaactgcg gtcaaaaatg tccctccgtt cttatggaag 350 ccgggaagga tctgtatcaa gccgttctgg agagtgcagt cctgttccta 400 tgggttcatt tccaagaaga gggtttgtaa atggaagcag agaaagtact 450 ggatatttag aagaacttga gaaagagagg tcattgcttc ttgctgatct 500 tgacaaagaa gaaaaggaaa aagactggta ttacgctcaa cttcagaatc 550 tcactaaaag aatagatagt cttcctttaa ctgaaaattt ttccttacaa 600 acagatatga ccagaaggca attggaatat gaagcaaggc aaatcagagt 650 tgcgatggaa gaacaactag gtacctgcca ggatatggaa aaacgagcac 700 agcgaagaat agccagaatt cagcaaatcg aaaaggacat acttcgtata 750 cgacagcttt tacagtccca agcaacagaa gcagagaggt catctcagaa 800 caagcatgaa accggctcac atgatgctga gcggcagaat gaaggtcaag 850 gagtgggaga aatcaacatg gcaacttctg gtaatggtca gggttcaact 900 acacgaatgg accatgaaac agccagtgtt ttgagttcta gtagcacaca 950 ctctgcacct cgaaggctga caagtcatct gggaaccaag gtggaaatgg 1000 tgtattcatt gttgtcaatg cttggtactc atgataagga tgatatgtcg 1050 cgaactttgc tagctatgtc tagctcccaa gacagctgta tatccatgcg 1100 acagtctgga tgtcttcctc tcctcatcca gcttttacat ggcaatgaca 1150 aagactctgt attgttggga aattcccggg gcagtaaaga ggctcgggcc 1200 agggccagtg cagcactcca caacatcatt cactcacagc ctgatgacaa 1250 gagaggcagg cgtgaaatcc gagtccttca tcttttggaa cagatacgcg 1300 cttactgtga aacctgttgg gagtggcagg aagctcatga accaggcatg 1350 gaccaggaca aaaatccaat gccagctcct gttgaacatc agatctgtcc 1400 tgctgtgtgt gttctaatga aactttcatt tgatgaagag catagacatg 1450 caatgaatga actaggggga ctacaggcca ttgcagaatt attgcaagtg 1500 gactgtgaaa tgtatgggct tactaatgac cactacagta ttacactaag 1550 acgatatgct ggaatggctt tgacaaactt gacttttgga gatgtagcca 1600 acaaggctac gctatgctct atgaaaggct gcatgagagc acttgtggcc 1650 caactaaaat ctgaaagtga agacttacag caggttattg cgagtgtttt 1700 gaggaatttg tcttggcgag cagatgtaaa tagtaaaaag acgttgcgag 1750 aagttggaag tgtgaaagca ttgatggaat gtgctttaga agttaaaaag 1800 gaatcaaccc tcaaaagcgt attgagtgcc ttatggaatt tgtcagcaca 1850 ttgcactgag aataaagctg atatatgtgc tgtagatggt gcacttgcat 1900 ttttggttgg cactcttact taccggagcc agacaaacac tttagccatt 1950 attgaaagtg gaggtgggat attacggaat gtgtccagct tgatagctac 2000 aaatgaggac cacaggcaaa tcctaagaga gaacaactgt ctacaaactt 2050 tattacaaca cttaaaatct catagtttga caatagtcag taatgcatgt 2100 ggaactttgt ggaatctctc agcaagaaat cctaaagacc aggaagcatt 2150 atgggacatg ggggcagtta gcatgctcaa gaacctcatt cattcaaagc 2200 acaaaatgat tgctatggga agtgctgcag ctttaaggaa tctcatggca 2250 aataggcctg cgaagtacaa ggatgccaat attatgtctc ctggctcaag 2300 cttgccatct cttcatgtta ggaaacaaaa agccctagaa gcagaattag 2350 atgctcagca cttatcagaa acttttgaca atatagacaa tttaagtccc 2400 aaggcatctc atcgtagtaa gcagagacac aagcaaagtc tctatggtga 2450 ttatgttttt gacaccaatc gacatgatga taataggtca gacaatttta 2500 atactggcaa catgactgtc ctttcaccat atttgaatac tacagtgtta 2550 cccagctcct cttcatcaag aggaagctta gatagttctc gttctgaaaa 2600 agatagaagt ttggagagag aacgcggaat tggtctaggc aactaccatc 2650 cagcaacaga aaatccagga acttcttcaa agcgaggttt gcagatctcc 2700 accactgcag 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ctagcctcat aggagtggaa ggtgggaatg ccacccgaat tggcagattt 400

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acattttgat catggagctt aagaatgcat 2200 ccttgcagga ccaaggagac tatgtctgcc ttgctcaaga caggaagacc 2250 aagaaaagac attgcgtggt caggcagctc acagtcctag agcgtgtggc 2300 acccacgatc acaggaaacc tggagaatca gacgacaagt attggggaaa 2350 gcatcgaagt ctcatgcacg gcatctggga atccccctcc acagatcatg 2400 tggtttaaag ataatgagac ccttgtagaa gactcaggca ttgtattgaa 2450 ggatgggaac cggaacctca ctatccgcag agtgaggaag gaggacgaag 2500 gcctctacac ctgccaggca tgcagtgttc ttggctgtgc aaaagtggag 2550 gcatttttca taatagaagg tgcccaggaa aagacgaact tggaaatcat 2600 tattctagta ggcacggcgg tgattgccat gttcttctgg ctacttcttg 2650 tcatcatcct acggaccgtt aagcgggcca atggagggga actgaagaca 2700 ggctacttgt ccatcgtcat ggatccagat gaactcccat tggatgaaca 2750 ttgtgaacga ctgccttatg atgccagcaa atgggaattc cccagagacc 2800 ggctgaagct aggtaagcct cttggccgtg gtgcctttgg ccaagtgatt 2850 gaagcagatg cctttggaat tgacaagaca gcaacttgca ggacagtagc 2900 agtcaaaatg ttgaaagaag gagcaacaca cagtgagcat cgagctctca 2950 tgtctgaact caagatcctc attcatattg gtcaccatct caatgtggtc 3000 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<212> ADN

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tccgcgagct gcaggtcctg cacgaatgca actcgccgta catcgtgggc 650

ttctacgggg ccttctacag tgacggggag atcagcattt gcatggaaca 700

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tacctccgag agaagcacca gatcatgcac cgagatgtga agccctccaa 850

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catctggagc atgggcctgt ccctggtgga gctggccgtc ggaaggtacc 1050

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cctcatcaag aacccagcgg agcgggcgga cctgaagatg ctcacaaacc 1350 acaccttcat caagcggtcc gaggtggaag aagtggattt tgccggctgg 1400 ttgtgtaaaa ccctgcggct gaaccagccc ggcacaccca cgcgcaccgc 1450 cgtgtgacag tggccgggct ccctgcgtcc cgctggtgac ctgcccaccg 1500 tccctgtcca tgccccgccc ttccagctga ggacaggctg gcgcctccac 1550 ccaccctcct gcctcacccc tgcggagagc accgtggcgg ggcgacagcg 1600 catgcaggaa cgggggtctc ctctcctgcc cgtcctggcc ggggtgcctc 1650 tggggacggg cgacgctgct gtgtgtggtc tcagaggctc tgcttcctta 1700 ggttacaaaa caaaacaggg agagaaaaag caaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1750 aaaaaaaaa 1759

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tacaactaca tgtgtaacag ttcctgcatg ggcggcatga accggaggcc 1000 catcctcacc atcatcacac tggaagactc cagtggtaat ctactgggac 1050 ggaacagctt tgaggtgcgt gtttgtgcct gtcctgggag agaccggcgc 1100 acagaggaag agaatctccg caagaaaggg gagcctcacc acgagctgcc 1150 cccagggagc actaagcgag cactgcccaa caacaccagc tcctctcccc 1200 agccaaagaa gaaaccactg gatggagaat atttcaccct tcagatccgt 1250 gggcgtgagc gcttcgagat gttccgagag ctgaatgagg ccttggaact 1300 caaggatgcc caggctggga aggagccagg ggggagcagg gctcactcca 1350 gccacctgaa gtccaaaaag ggtcagtcta cctcccgcca taaaaaactc 1400 atgttcaaga cagaagggcc tgactcagac tgacattctc cacttcttgt 1450 tccccactga cagcctccca cccccatctc tccctcccct gccattttgg 1500 gttttgggtc tttgaaccct tgcttgcaat aggtgtgcgt cagaagcacc 1550 caggacttcc atttgctttg tcccggggct ccactgaaca agttggcctg 1600 cactggtgtt ttgttgtggg gaggaggatg gggagtagga cataccagct 1650 tagattttaa ggtttttact gtgagggatg tttgggagat gtaagaaatg 1700 ttcttgcagt taagggttag tttacaatca gccacattct aggtaggtag 1750 gggcccactt caccgtacta accagggaag ctgtccctca tgttgaattt 1800 tctctaactt caaggcccat atctgtgaaa tgctggcatt tgcacctacc 1850 tcacagagtg cattgtgagg gttaatgaaa taatgtacat ctggccttga 1900 aaccaccttt tattacatgg ggtctaaaac ttgaccccct tgagggtgcc 1950 tgttccctct ccctctccct gttggctggt gggttggtag tttctacagt 2000 tgggcagctg gttaggtaga gggagttgtc aagtcttgct ggcccagcca 2050 aaccctgtct gacaacctct tggtcgacct tagtacctaa aaggaaatct 2100 caccccatcc cacaccctgg aggatttcat ctcttgtata tgatgatctg 2150 gatccaccaa gacttgtttt atgctcaggg tcaatttctt ttttcttttt 2200 tttttttttt tttctttttc tttgagactg ggtctcgctt tgttgcccag 2250 gctggagtgg agtggcgtga tcttggctta ctgcagcctt tgcctccccg 2300 gctcgagcag tcctgcctca gcctccggag tagctgggac cacaggttca 2350 tgccaccatg gccagccaac ttttgcatgt tttgtagaga tggggtctca 2400 cagtgttgcc caggctggtc tcaaactcct gggctcaggc gatccacctg 2450 tctcagcctc ccagagtgct gggattacaa ttgtgagcca ccacgtggag 2500 ctggaagggt caacatcttt tacattctgc aagcacatct gcattttcac 2550 cccacccttc ccctccttct ccctttttat atcccatttt tatatcgatc 2600 tcttatttta caataaaact ttgctgcca 2629

<210> 38 <211> 1130

<212> PRT

<213> Homo sapiens

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<210> 39

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<212> PRT

<213> Homo sapiens

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<210> 40

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<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 40

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<210> 41

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Ser Ser Leu Asn Pro Ser Lys Arg Ala Pro Lys Gln Thr Glu Glu 440 445 450

Ile Lys His Val Asp Met Asn Gln Lys Ser Ile Leu Trp Ser Ala 455 460 465

Leu Lys Gln Lys Ala Glu Ser Leu Gln Ile Ser Leu Glu Tyr Ser 470 475 480

Gly Leu Lys Asn Pro Val Ile Glu Met Leu Glu Gly Ile Ala Val 485 490 495

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Asn Met Asn Cys Arg Thr Phe Lys Asp Cys Gln His Lys Ser Lys 515 520 525

Lys Lys Pro Ser Val Val Ile Thr Trp Met Ser Leu Asp Phe Tyr 530 535 540

Thr Lys Val Leu Lys Ser Cys Arg Ser Leu Leu Glu Ser Val Gln 545 550 555

Lys Leu Asp Leu Glu Ala Thr Ile Asp Lys Val Val Lys Ile Tyr 560 565 570

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Ile Leu Ile Asp Lys Val Lys Asp Asp Ser Asp Ile Val Lys Lys 695 700 705

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Gly Asn Ile Lys His Ile Leu Glu Ser Leu Asp Ser Glu Asp Gly 830 835 840

Phe Ile Lys Glu Leu Phe Val Leu Arg Met Lys Glu Ala Tyr Thr 845 850 855

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Leu Thr Thr Gly Asp Ile Gly Arg Ala Ala Lys Gly Asp Leu Val 875 880 885

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2015 2020

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<210> 42

<211> 627

<212> PRT

<213> Homo sapiens

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<210> 43

<211> 1338

<212> PRT

<213> Homo sapiens

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Pro Pro Ile

<210> 44

<211> 993

<212> PRT

<213> Homo sapiens

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<210> 45

<211> 2551

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 45

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Trp

<210> 46

<211> 1356

<212> PRT

<213> Homo sapiens

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Gly Met Val Phe Cys Glu Ala Lys Ile Asn Asp Glu Ser Tyr Gln 200 205 210

Ser Ile Met Tyr Ile Val Val Val Val Gly Tyr Arg Ile Tyr Asp 215 220 225

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<210> 50

<211> 1089

<212> PRT

<213> Homo sapiens

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<210> 52

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<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 52 Met Ser Ala Ala Val Thr Ala Gly Lys Leu Ala Arg Ala Pro Ala 1 5 10 15

Asp Pro Gly Lys Ala Gly Val Pro Gly Val Ala Ala Pro Gly Ala 20 25 30

Pro Ala Ala Ala Pro Pro Ala Lys Glu Ile Pro Glu Val Leu Val 35 40 45

Asp Pro Arg Ser Arg Arg Arg Tyr Val Arg Gly Arg Phe Leu Gly 50 55 60

Lys Gly Gly Phe Ala Lys Cys Phe Glu Ile Ser Asp Ala Asp Thr 65 70 75

Lys Glu Val Phe Ala Gly Lys Ile Val Pro Lys Ser Leu Leu Leu 80 85 90 Lys Pro His Gln Arg Glu Lys Met Ser Met Glu Ile Ser Ile His 95 100

Arg Ser Leu Ala His Gln His Val Val Gly Phe His Gly Phe Phe 110 115 120

Glu Asp Asn Asp Phe Val Phe Val Val Leu Glu Leu Cys Arg Arg 125 130 135

Arg Ser Leu Leu Glu Leu His Lys Arg Arg Lys Ala Leu Thr Glu 140 145 150

Pro Glu Ala Arg Tyr Tyr Leu Arg Gln Ile Val Leu Gly Cys Gln 155 160 165

Tyr Leu His Arg Asn Arg Val Ile His Arg Asp Leu Lys Leu Gly 170 175 180

Asn Leu Phe Leu Asn Glu Asp Leu Glu Val Lys Ile Gly Asp Phe 185 190 195

Gly Leu Ala Thr Lys Val Glu Tyr Asp Gly Glu Arg Lys Lys Thr 200 205 210

Leu Cys Gly Thr Pro Asn Tyr Ile Ala Pro Glu Val Leu Ser Lys 215 220 225

Lys Gly His Ser Phe Glu Val Asp Val Trp Ser Ile Gly Cys Ile 230 235 240

Met Tyr Thr Leu Leu Val Gly Lys Pro Pro Phe Glu Thr Ser Cys 245 250 255

Leu Lys Glu Thr Tyr Leu Arg Ile Lys Lys Asn Glu Tyr Ser Ile 260 265 270

Pro Lys His Ile Asn Pro Val Ala Ala Ser Leu Ile Gln Lys Met 275 280 285

Leu Gln Thr Asp Pro Thr Ala Arg Pro Thr Ile Asn Glu Leu Leu 290 295 300

Asn Asp Glu Phe Phe Thr Ser Gly Tyr Ile Pro Ala Arg Leu Pro 305 310 315

Ile Thr Cys Leu Thr Ile Pro Pro Arg Phe Ser Ile Ala Pro Ser 320 325 330

Ser Leu Asp Pro Ser Asn Arg Lys Pro Leu Thr Val Leu Asn Lys 335 340 345

Gly Leu Glu Asn Pro Leu Pro Glu Arg Pro Arg Glu Lys Glu Glu 350 355 360

Pro Val Val Arg Glu Thr Gly Glu Val Val Asp Cys His Leu Ser 365 370 375

Asp Met Leu Gln Gln Leu His Ser Val Asn Ala Ser Lys Pro Ser 380 385 390

Glu Arg Gly Leu Val Arg Gln Glu Glu Ala Glu Asp Pro Ala Cys 395 400 405

Ile Pro Ile Phe Trp Val Ser Lys Trp Val Asp Tyr Ser Asp Lys 410 415 420

Tyr Gly Leu Gly Tyr Gln Leu Cys Asp Asn Ser Val Gly Val Leu

425 430 435

Phe Asn Asp Ser Thr Arg Leu Ile Leu Tyr Asn Asp Gly Asp Ser 440 445 450

Leu Gln Tyr Ile Glu Arg Asp Gly Thr Glu Ser Tyr Leu Thr Val 455 460 465

Ser Ser His Pro Asn Ser Leu Met Lys Lys Ile Thr Leu Leu Lys 470 475 480

Tyr Phe Arg Asn Tyr Met Ser Glu His Leu Leu Lys Ala Gly Ala 485 490 495

Asn Ile Thr Pro Arg Glu Gly Asp Glu Leu Ala Arg Leu Pro Tyr 500 505 510

Leu Arg Thr Trp Phe Arg Thr Arg Ser Ala Ile Ile Leu His Leu 515 520 525

Ser Asn Gly Ser Val Gln Ile Asn Phe Phe Gln Asp His Thr Lys 530 535 540

Leu Ile Leu Cys Pro Leu Met Ala Ala Val Thr Tyr Ile Asp Glu 545 550 555

Lys Arg Asp Phe Arg Thr Tyr Arg Leu Ser Leu Leu Glu Glu Tyr 560 565 570

Gly Cys Cys Lys Glu Leu Ala Ser Arg Leu Arg Tyr Ala Arg Thr 575 580 585

Met Val Asp Lys Leu Leu Ser Ser Arg Ser Ala Ser Asn Arg Leu 590 595 600

Lys Ala Ser

<210> 53

<211> 631

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 53 Met Val Ser Lys Leu Ser Gln Leu Gln Thr Glu Leu Leu Ala Ala 1 5 10 15

Leu Leu Glu Ser Gly Leu Ser Lys Glu Ala Leu Ile Gln Ala Leu 20 25 30

Gly Glu Pro Gly Pro Tyr Leu Leu Ala Gly Glu Gly Pro Leu Asp 35 40 45

Lys Gly Glu Ser Cys Gly Gly Gly Arg Gly Glu Leu Ala Glu Leu 50 55 60

Pro Asn Gly Leu Gly Glu Thr Arg Gly Ser Glu Asp Glu Thr Asp 65 70 75

Asp Asp Gly Glu Asp Phe Thr Pro Pro Ile Leu Lys Glu Leu Glu 80 85 90

Asn Leu Ser Pro Glu Glu Ala Ala His Gln Lys Ala Val Val Glu 95 100 105

Thr Leu Leu Gln Glu Asp Pro Trp Arg Val Ala Lys Met Val Lys 110 115 120 Ser Tyr Leu Gln Gln His Asn Ile Pro Gln Arg Glu Val Val Asp 125 130

Thr Thr Gly Leu Asn Gln Ser His Leu Ser Gln His Leu Asn Lys 140 145 150

Gly Thr Pro Met Lys Thr Gln Lys Arg Ala Ala Leu Tyr Thr Trp 155 160 165

Tyr Val Arg Lys Gln Arg Glu Val Ala Gln Gln Phe Thr His Ala 170 175 180

Gly Gln Gly Gly Leu Ile Glu Glu Pro Thr Gly Asp Glu Leu Pro 185 190 195

Thr Lys Lys Gly Arg Arg Asn Arg Phe Lys Trp Gly Pro Ala Ser 200 205 210

Gln Gln Ile Leu Phe Gln Ala Tyr Glu Arg Gln Lys Asn Pro Ser 215 220 225

Lys Glu Glu Arg Glu Thr Leu Val Glu Glu Cys Asn Arg Ala Glu 230 235 240

Cys Ile Gln Arg Gly Val Ser Pro Ser Gln Ala Gln Gly Leu Gly 245 250 255

Ser Asn Leu Val Thr Glu Val Arg Val Tyr Asn Trp Phe Ala Asn 260 265 270

Arg Arg Lys Glu Glu Ala Phe Arg His Lys Leu Ala Met Asp Thr 275 280 285

Tyr Ser Gly Pro Pro Pro Gly Pro Gly Pro Gly Pro Ala Leu Pro 290 295 300

Ala His Ser Ser Pro Gly Leu Pro Pro Pro Ala Leu Ser Pro Ser 305 310 315

Lys Val His Gly Val Arg Tyr Gly Gln Pro Ala Thr Ser Glu Thr 320 325 330

Ala Glu Val Pro Ser Ser Ser Gly Gly Pro Leu Val Thr Val Ser 335 340 345

Thr Pro Leu His Gln Val Ser Pro Thr Gly Leu Glu Pro Ser His 350 355 360

Ser Leu Leu Ser Thr Glu Ala Lys Leu Val Ser Ala Ala Gly Gly 365 370 375

Pro Leu Pro Pro Val Ser Thr Leu Thr Ala Leu His Ser Leu Glu 380 385 390

Gln Thr Ser Pro Gly Leu Asn Gln Gln Pro Gln Asn Leu Ile Met 395 400 405

Ala Ser Leu Pro Gly Val Met Thr Ile Gly Pro Gly Glu Pro Ala 410 415 420

Ser Leu Gly Pro Thr Phe Thr Asn Thr Gly Ala Ser Thr Leu Val 425 430 435

Ile Gly Leu Ala Ser Thr Gln Ala Gln Ser Val Pro Val Ile Asn 440 445 450

Ser Met Gly Ser Ser Leu Thr Thr Leu Gln Pro Val Gln Phe Ser 455 460

Gln Pro Leu His Pro Ser Tyr Gln Gln Pro Leu Met Pro Pro Val 470 475 480

Gln Ser His Val Thr Gln Ser Pro Phe Met Ala Thr Met Ala Gln 485 490 495

Leu Gln Ser Pro His Ala Leu Tyr Ser His Lys Pro Glu Val Ala 500 505 510

Gln Tyr Thr His Thr Gly Leu Leu Pro Gln Thr Met Leu Ile Thr 515 520 525

Asp Thr Thr Asn Leu Ser Ala Leu Ala Ser Leu Thr Pro Thr Lys 530 535 540

Gln Val Phe Thr Ser Asp Thr Glu Ala Ser Ser Glu Ser Gly Leu 545 550 555

His Thr Pro Ala Ser Gln Ala Thr Thr Leu His Val Pro Ser Gln 560 565 570

Asp Pro Ala Ser Ile Gln His Leu Gln Pro Ala His Arg Leu Ser 575 580 585

Ala Ser Pro Thr Val Ser Ser Ser Ser Leu Val Leu Tyr Gln Ser 590 595 600

Ser Asp Ser Ser Asn Gly Gln Ser His Leu Leu Pro Ser Asn His 605 610 615

Ser Val Ile Glu Thr Phe Ile Ser Thr Gln Met Ala Ser Ser Ser 620 625 630

Gln

<210> 54

<211> 393

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 54 Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Pro Ser Val Glu Pro Pro Leu Ser 1 5 10 15

Gln Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro Glu Asn Asn 20 25 30

Val Leu Ser Pro Leu Pro Ser Gln Ala Met Asp Asp Leu Met Leu 35 40 45

Ser Pro Asp Asp Ile Glu Gln Trp Phe Thr Glu Asp Pro Gly Pro 50 55 60

Asp Glu Ala Pro Arg Met Pro Glu Ala Ala Pro Pro Val Ala Pro 65 70 75

Ala Pro Ala Ala Pro Thr Pro Ala Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ser 80 85 90

Trp Pro Leu Ser Ser Ser Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Gln Gly 95 100 105

Ser Tyr Gly Phe Arg Leu Gly Phe Leu His Ser Gly Thr Ala Lys 110 115 120

Ser Val Thr Cys Thr Tyr Ser Pro Ala Leu Asn Lys Met Phe Cys 125 130 135

Gln Leu Ala Lys Thr Cys Pro Val Gln Leu Trp Val Asp Ser Thr 140 145 150

Pro Pro Pro Gly Thr Arg Val Arg Ala Met Ala Ile Tyr Lys Gln 155 160 165

Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg Arg Cys Pro His His Glu 170 175 180

Arg Cys Ser Asp Ser Asp Gly Leu Ala Pro Pro Gln His Leu Ile 185 190 195

Arg Val Glu Gly Asn Leu Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp Arg Asn 200 205 210

Thr Phe Arg His Ser Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu Val 215 220 225

Gly Ser Asp Cys Thr Thr Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser 230 235 240

Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile 245 250 255

Thr Leu Glu Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe 260 265 270

Glu Val Arg Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu 275 280 285

Glu Glu Asn Leu Arg Lys Lys Gly Glu Pro His His Glu Leu Pro 290 295 300

Pro Gly Ser Thr Lys Arg Ala Leu Pro Asn Asn Thr Ser Ser Ser 305 310 315

Pro Gln Pro Lys Lys Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr Phe Thr Leu 320 325 330

Gln Ile Arg Gly Arg Glu Arg Phe Glu Met Phe Arg Glu Leu Asn 335 340 345

Glu Ala Leu Glu Leu Lys Asp Ala Gln Ala Gly Lys Glu Pro Gly 350 355 360

Gly Ser Arg Ala His Ser Ser His Leu Lys Ser Lys Lys Gly Gln 365 370 375

Ser Thr Ser Arg His Lys Lys Leu Met Phe Lys Thr Glu Gly Pro 380 385 390

Asp Ser Asp

<210> 55

<211> 764

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 55 Met Arg Pro Ala Asp Leu Leu Gln Leu Val Leu Leu Leu Asp Leu 1 5 10 15

Pro Arg Asp Leu Gly Gly Met Gly Cys Ser Ser Pro Pro Cys Glu 20 25 30 Cys His Gln Glu Glu Asp Phe Arg Val Thr Cys Lys Asp Ile Gln 35 40

Arg Ile Pro Ser Leu Pro Pro Ser Thr Gln Thr Leu Lys Leu Ile 50 55 60

Glu Thr His Leu Arg Thr Ile Pro Ser His Ala Phe Ser Asn Leu 65 70 75

Pro Asn Ile Ser Arg Ile Tyr Val Ser Ile Asp Val Thr Leu Gln 80 85 90

Gln Leu Glu Ser His Ser Phe Tyr Asn Leu Ser Lys Val Thr His 95 100 105

Ile Glu Ile Arg Asn Thr Arg Asn Leu Thr Tyr Ile Asp Pro Asp 110 115 120

Ala Leu Lys Glu Leu Pro Leu Leu Lys Phe Leu Gly Ile Phe Asn 125 130 135

Thr Gly Leu Lys Met Phe Pro Asp Leu Thr Lys Val Tyr Ser Thr 140 145 150

Asp Ile Phe Phe Ile Leu Glu Ile Thr Asp Asn Pro Tyr Met Thr 155 160 165

Ser Ile Pro Val Asn Ala Phe Gln Gly Leu Cys Asn Glu Thr Leu 170 175 180

Thr Leu Lys Leu Tyr Asn Asn Gly Phe Thr Ser Val Gln Gly Tyr 185 190 195

Ala Phe Asn Gly Thr Lys Leu Asp Ala Val Tyr Leu Asn Lys Asn 200 205 210

Lys Tyr Leu Thr Val Ile Asp Lys Asp Ala Phe Gly Gly Val Tyr 215 220 225

Ser Gly Pro Ser Leu Leu Asp Val Ser Gln Thr Ser Val Thr Ala 230 235 240

Leu Pro Ser Lys Gly Leu Glu His Leu Lys Glu Leu Ile Ala Arg 245 250 255

Asn Thr Trp Thr Leu Lys Lys Leu Pro Leu Ser Leu Ser Phe Leu 260 265 270

His Leu Thr Arg Ala Asp Leu Ser Tyr Pro Ser His Cys Cys Ala 275 280 285

Phe Lys Asn Gln Lys Lys Ile Arg Gly Ile Leu Glu Ser Leu Met 290 295 300

Cys Asn Glu Ser Ser Met Gln Ser Leu Arg Gln Arg Lys Ser Val 305 310 315

Asn Ala Leu Asn Ser Pro Leu His Gln Glu Tyr Glu Glu Asn Leu 320 325 330

Gly Asp Ser Ile Val Gly Tyr Lys Glu Lys Ser Lys Phe Gln Asp 335 340 345

Thr His Asn Asn Ala His Tyr Tyr Val Phe Phe Glu Glu Gln Glu 350 355 360

Asp Glu Ile Ile Gly Phe Gly Gln Glu Leu Lys Asn Pro Gln Glu 365 370

Glu Thr Leu Gln Ala Phe Asp Ser His Tyr Asp Tyr Thr Ile Cys 380 385

Gly Asp Ser Glu Asp Met Val Cys Thr Pro Lys Ser Asp Glu Phe 395 400 405

Asn Pro Cys Glu Asp Ile Met Gly Tyr Lys Phe Leu Arg Ile Val 410 415 420

Val Trp Phe Val Ser Leu Leu Ala Leu Leu Gly Asn Val Phe Val 425 430 435

Leu Leu Ile Leu Leu Thr Ser His Tyr Lys Leu Asn Val Pro Arg 440 445 450

Phe Leu Met Cys Asn Leu Ala Phe Ala Asp Phe Cys Met Gly Met 455 460 465

Tyr Leu Leu Leu Ile Ala Ser Val Asp Leu Tyr Thr His Ser Glu 470 475 480

Tyr Tyr Asn His Ala Ile Asp Trp Gln Thr Gly Pro Gly Cys Asn 485 490 495

Thr Ala Gly Phe Phe Thr Val Phe Ala Ser Glu Leu Ser Val Tyr 500 505 510

Thr Leu Thr Val Ile Thr Leu Glu Arg Trp Tyr Ala Ile Thr Phe 515 520 525

Ala Met Arg Leu Asp Arg Lys Ile Arg Leu Arg His Ala Cys Ala 530 535 540

Ile Met Val Gly Gly Trp Val Cys Cys Phe Leu Leu Ala Leu Leu 545 550 555

Pro Leu Val Gly Ile Ser Ser Tyr Ala Lys Val Ser Ile Cys Leu 560 565 570

Pro Met Asp Thr Glu Thr Pro Leu Ala Leu Ala Tyr Ile Val Phe 575 580 585

Val Leu Thr Leu Asn Ile Val Ala Phe Val Ile Val Cys Cys Cys 590 595 600

Tyr Val Lys Ile Tyr Ile Thr Val Arg Asn Pro Gln Tyr Asn Pro 605 610 615

Gly Asp Lys Asp Thr Lys Ile Ala Lys Arg Met Ala Val Leu Ile 620 625 630

Phe Thr Asp Phe Ile Cys Met Ala Pro Ile Ser Phe Tyr Ala Leu 635 640 645

Ser Ala Ile Leu Asn Lys Pro Leu Ile Thr Val Ser Asn Ser Lys 650 655 660

Ile Leu Leu Val Leu Phe Tyr Pro Leu Asn Ser Cys Ala Asn Pro 665 670 675

Phe Leu Tyr Ala Ile Phe Thr Lys Ala Phe Gln Arg Asp Val Phe 680 685 690

Ile Leu Leu Ser Lys Phe Gly Ile Cys Lys Arg Gln Ala Gln Ala 695 700 705

Tyr Arg Gly Gln Arg Val Pro Pro Lys Asn Ser Thr Asp Ile Gln

710 715 720

Val Gln Lys Val Thr His Glu Met Arg Gln Gly Leu His Asn Met 725 730 735

Glu Asp Val Tyr Glu Leu Ile Glu Asn Ser His Leu Thr Pro Lys 740 745 750

Lys Gln Gly Gln Ile Ser Glu Glu Tyr Met Gln Thr Val Leu 755 760

<210> 56

<211> 481

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 56 Met Asn Glu Val Ser Val Ile Lys Glu Gly Trp Leu His Lys Arg 1 5 10 15

Gly Glu Tyr Ile Lys Thr Trp Arg Pro Arg Tyr Phe Leu Leu Lys 20 25 30

Ser Asp Gly Ser Phe Ile Gly Tyr Lys Glu Arg Pro Glu Ala Pro 35 40 45

Asp Gln Thr Leu Pro Pro Leu Asn Asn Phe Ser Val Ala Glu Cys 50 55 60

Gln Leu Met Lys Thr Glu Arg Pro Arg Pro Asn Thr Phe Val Ile 65 70 75

Arg Cys Leu Gln Trp Thr Thr Val Ile Glu Arg Thr Phe His Val 80 85 90

Asp Ser Pro Asp Glu Arg Glu Glu Trp Met Arg Ala Ile Gln Met 95 100 105

Val Ala Asn Ser Leu Lys Gln Arg Ala Pro Gly Glu Asp Pro Met 110 115 120

Asp Tyr Lys Cys Gly Ser Pro Ser Asp Ser Ser Thr Thr Glu Glu 125 130 135

Met Glu Val Ala Val Ser Lys Ala Arg Ala Lys Val Thr Met Asn 140 145 150

Asp Phe Asp Tyr Leu Lys Leu Leu Gly Lys Gly Thr Phe Gly Lys 155 160 165

Val Ile Leu Val Arg Glu Lys Ala Thr Gly Arg Tyr Tyr Ala Met 170 175 180

Lys Ile Leu Arg Lys Glu Val Ile Ile Ala Lys Asp Glu Val Ala 185 190 195

His Thr Val Thr Glu Ser Arg Val Leu Gln Asn Thr Arg His Pro 200 205 210

Phe Leu Thr Ala Leu Lys Tyr Ala Phe Gln Thr His Asp Arg Leu 215 220 225

Cys Phe Val Met Glu Tyr Ala Asn Gly Gly Glu Leu Phe Phe His 230 235 240

Leu Ser Arg Glu Arg Val Phe Thr Glu Glu Arg Ala Arg Phe Tyr 245 250 255

Gly Ala Glu Ile Val Ser Ala Leu Glu Tyr Leu His Ser Arg Asp 260 265 270

Val Val Tyr Arg Asp Ile Lys Leu Glu Asn Leu Met Leu Asp Lys 275 280 285

Asp Gly His Ile Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Cys Lys Glu Gly 290 295 300

Ile Ser Asp Gly Ala Thr Met Lys Thr Phe Cys Gly Thr Pro Glu 305 310 315

Tyr Leu Ala Pro Glu Val Leu Glu Asp Asn Asp Tyr Gly Arg Ala 320 325 330

Val Asp Trp Trp Gly Leu Gly Val Val Met Tyr Glu Met Met Cys 335 340 345

Gly Arg Leu Pro Phe Tyr Asn Gln Asp His Glu Arg Leu Phe Glu 350 355 360

Leu Ile Leu Met Glu Glu Ile Arg Phe Pro Arg Thr Leu Ser Pro 365 370 375

Glu Ala Lys Ser Leu Leu Ala Gly Leu Leu Lys Lys Asp Pro Lys 380 385 390

Gln Arg Leu Gly Gly Gly Pro Ser Asp Ala Lys Glu Val Met Glu 395 400 405

His Arg Phe Phe Leu Ser Ile Asn Trp Gln Asp Val Val Gln Lys 410 415 420

Lys Leu Leu Pro Pro Phe Lys Pro Gln Val Thr Ser Glu Val Asp 425 430 435

Thr Arg Tyr Phe Asp Asp Glu Phe Thr Ala Gln Ser Ile Thr Ile 440 445 450

Thr Pro Pro Asp Arg Tyr Asp Ser Leu Gly Leu Leu Glu Leu Asp 455 460 465

Gln Arg Thr His Phe Pro Gln Phe Ser Tyr Ser Ala Ser Ile Arg 470 475 480

Glu

<210> 57

<211> 275

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 57 Met Arg Arg Leu Thr Val Asp Asp Phe Glu Ile Gly Arg Pro Leu 1 5 10 15

Gly Lys Gly Lys Phe Gly Asn Val Tyr Leu Ala Arg Leu Lys Glu 20 25 30

Ser His Phe Ile Val Ala Leu Lys Val Leu Phe Lys Ser Gln Ile 35 40 45

Glu Lys Glu Gly Leu Glu His Gln Leu Arg Arg Glu Ile Glu Ile 50 55 60

Gln Ala His Leu Gln His Pro Asn Ile Leu Arg Leu Tyr Asn Tyr 65 70 75

Phe His Asp Ala Arg Arg Val Tyr Leu Ile Leu Glu Tyr Ala Pro 80 85 90

Arg Gly Glu Leu Tyr Lys Glu Leu Gln Lys Ser Glu Lys Leu Asp 95 100 105

Glu Gln Arg Thr Ala Thr Ile Ile Glu Glu Val Ala Asp Ala Leu 110 115 120

Thr Tyr Cys His Asp Lys Lys Val Ile His Arg Asp Ile Lys Pro 125 130 135

Glu Asn Leu Leu Leu Gly Phe Arg Gly Glu Val Lys Ile Ala Asp 140 145 150

Phe Gly Trp Ser Val His Thr Pro Leu Pro Glu Arg Lys Thr Met 155 160 165

Cys Gly Thr Leu Asp Tyr Leu Pro Pro Glu Met Ile Glu Gly Arg 170 175 180

Thr Tyr Asp Glu Lys Val Asp Leu Trp Cys Ile Gly Val Leu Cys 185 190 195

Tyr Glu Leu Leu Val Gly Tyr Pro Pro Phe Glu Ser Ala Ser His 200 205 210

Ser Glu Thr Tyr Arg Arg Ile Leu Lys Val Asp Val Arg Phe Pro 215 220 225

Leu Ser Met Pro Leu Gly Ala Arg Asp Leu Ile Ser Arg Leu Leu 230 235 240

Arg Tyr Gln Pro Leu Glu Arg Leu Pro Leu Ala Gln Ile Leu Lys 245 250 255

His Pro Trp Val Gln Ala His Ser Arg Arg Val Leu Pro Pro Cys 260 265 270

Ala Gln Met Ala Ser 275

<210> 58

<211> 233

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 58 Met Ser Gln Ser Asn Arg Glu Leu Val Val Asp Phe Leu Ser Tyr 1 5 10 15

Lys Leu Ser Gln Lys Gly Tyr Ser Trp Ser Gln Phe Ser Asp Val 20 25 30

Glu Glu Asn Arg Thr Glu Ala Pro Glu Gly Thr Glu Ser Glu Met 35 40 45

Glu Thr Pro Ser Ala Ile Asn Gly Asn Pro Ser Trp His Leu Ala 50 55 60

Asp Ser Pro Ala Val Asn Gly Ala Thr Gly His Ser Ser Ser Leu 65 70 75

Asp Ala Arg Glu Val Ile Pro Met Ala Ala Val Lys Gln Ala Leu 80 85 90

Arg Glu Ala Gly Asp Glu Phe Glu Leu Arg Tyr Arg Arg Ala Phe 95 100 105

Ser Asp Leu Thr Ser Gln Leu His Ile Thr Pro Gly Thr Ala Tyr 110 115 120

Gln Ser Phe Glu Gln Val Val Asn Glu Leu Phe Arg Asp Gly Val 125 130 135

Asn Trp Gly Arg Ile Val Ala Phe Phe Ser Phe Gly Gly Ala Leu 140 145 150

Cys Val Glu Ser Val Asp Lys Glu Met Gln Val Leu Val Ser Arg 155 160 165

Ile Ala Ala Trp Met Ala Thr Tyr Leu Asn Asp His Leu Glu Pro 170 175 180

Trp Ile Gln Glu Asn Gly Gly Trp Asp Thr Phe Val Glu Leu Tyr 185 190 195

Gly Asn Asn Ala Ala Ala Glu Ser Arg Lys Gly Gln Glu Arg Phe 200 205 210

Asn Arg Trp Phe Leu Thr Gly Met Thr Val Ala Gly Val Val Leu 215 220 225

Leu Gly Ser Leu Phe Ser Arg Lys 230

<210> 59

<211> 173

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 59 Met Gly Arg Gly Arg Cys Val Gly Pro Ser Leu Gln Leu Arg Gly 1 5 10 15

Gln Glu Trp Arg Cys Ser Pro Leu Val Pro Lys Gly Gly Ala Ala 20 25 30

Ala Ala Glu Leu Gly Pro Gly Gly Gly Glu Asn Met Val Arg Arg 35 40 45

Phe Leu Val Thr Leu Arg Ile Arg Arg Ala Cys Gly Pro Pro Arg 50 55 60

Val Arg Val Phe Val Val His Ile Pro Arg Leu Thr Gly Glu Trp 65 70 75

Ala Ala Pro Gly Ala Pro Ala Ala Val Ala Leu Val Leu Met Leu 80 85 90

Leu Arg Ser Gln Arg Leu Gly Gln Gln Pro Leu Pro Arg Arg Pro 95 100 105

Gly His Asp Asp Gly Gln Arg Pro Ser Gly Gly Ala Ala Ala Ala 110 115 120

Pro Arg Arg Gly Ala Gln Leu Arg Arg Pro Arg His Ser His Pro 125 130 135

Thr Arg Ala Arg Arg Cys Pro Gly Gly Leu Pro Gly His Ala Gly 140 145 150

Gly Ala Ala Pro Gly Arg Gly Ala Ala Gly Arg Ala Arg Cys Leu 155 160 165

Gly Pro Ser Ala Arg Gly Pro Gly 170

<210> 60

<211> 1342

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 60 Met Arg Ala Asn Asp Ala Leu Gln Val Leu Gly Leu Leu Phe Ser 1 5 10 15

Leu Ala Arg Gly Ser Glu Val Gly Asn Ser Gln Ala Val Cys Pro 20 25 30

Gly Thr Leu Asn Gly Leu Ser Val Thr Gly Asp Ala Glu Asn Gln 35 40 45

Tyr Gln Thr Leu Tyr Lys Leu Tyr Glu Arg Cys Glu Val Val Met 50 55 60

Gly Asn Leu Glu Ile Val Leu Thr Gly His Asn Ala Asp Leu Ser 65 70 75

Phe Leu Gln Trp Ile Arg Glu Val Thr Gly Tyr Val Leu Val Ala 80 85 90

Met Asn Glu Phe Ser Thr Leu Pro Leu Pro Asn Leu Arg Val Val 95 100 105

Arg Gly Thr Gln Val Tyr Asp Gly Lys Phe Ala Ile Phe Val Met 110 115 120

Leu Asn Tyr Asn Thr Asn Ser Ser His Ala Leu Arg Gln Leu Arg 125 130 135

Leu Thr Gln Leu Thr Glu Ile Leu Ser Gly Gly Val Tyr Ile Glu 140 145 150

Lys Asn Asp Lys Leu Cys His Met Asp Thr Ile Asp Trp Arg Asp 155 160 165

Ile Val Arg Asp Arg Asp Ala Glu Ile Val Val Lys Asp Asn Gly 170 175 180

Arg Ser Cys Pro Pro Cys His Glu Val Cys Lys Gly Arg Cys Trp 185 190 195

Gly Pro Gly Ser Glu Asp Cys Gln Thr Leu Thr Lys Thr Ile Cys 200 205 210

Ala Pro Gln Cys Asn Gly His Cys Phe Gly Pro Asn Pro Asn Gln 215 220 225

Cys Cys His Asp Glu Cys Ala Gly Gly Cys Ser Gly Pro Gln Asp 230 235 240

Thr Asp Cys Phe Ala Cys Arg His Phe Asn Asp Ser Gly Ala Cys 245 250 255

Val Pro Arg Cys Pro Gln Pro Leu Val Tyr Asn Lys Leu Thr Phe 260 265 270

Gln Leu Glu Pro Asn Pro His Thr Lys Tyr Gln Tyr Gly Gly Val 275 280 285

Cys Val Ala Ser Cys Pro His Asn Phe Val Val Asp Gln Thr Ser 290 295 300 Cys Val Arg Ala Cys Pro Pro Asp Lys Met Glu Val Asp Lys Asn 305 310

Gly Leu Lys Met Cys Glu Pro Cys Gly Gly Leu Cys Pro Lys Ala 320 325 330

Cys Glu Gly Thr Gly Ser Gly Ser Arg Phe Gln Thr Val Asp Ser 335 340 345

Ser Asn Ile Asp Gly Phe Val Asn Cys Thr Lys Ile Leu Gly Asn 350 355 360

Leu Asp Phe Leu Ile Thr Gly Leu Asn Gly Asp Pro Trp His Lys 365 370 375

Ile Pro Ala Leu Asp Pro Glu Lys Leu Asn Val Phe Arg Thr Val 380 385 390

Arg Glu Ile Thr Gly Tyr Leu Asn Ile Gln Ser Trp Pro Pro His 395 400 405

Met His Asn Phe Ser Val Phe Ser Asn Leu Thr Thr Ile Gly Gly 410 415 420

Arg Ser Leu Tyr Asn Arg Gly Phe Ser Leu Leu Ile Met Lys Asn 425 430 435

Leu Asn Val Thr Ser Leu Gly Phe Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser 440 445 450

Ala Gly Arg Ile Tyr Ile Ser Ala Asn Arg Gln Leu Cys Tyr His 455 460 465

His Ser Leu Asn Trp Thr Lys Val Leu Arg Gly Pro Thr Glu Glu 470 475 480

Arg Leu Asp Ile Lys His Asn Arg Pro Arg Arg Asp Cys Val Ala 485 490 495

Glu Gly Lys Val Cys Asp Pro Leu Cys Ser Ser Gly Gly Cys Trp 500 505 510

Gly Pro Gly Pro Gly Gln Cys Leu Ser Cys Arg Asn Tyr Ser Arg 515 520 525

Gly Gly Val Cys Val Thr His Cys Asn Phe Leu Asn Gly Glu Pro 530 535 540

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Cys Gln Pro Met Glu Gly Thr Ala Thr Cys Asn Gly Ser Gly Ser 560 565 570

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<212> PRT

<213> Homo sapiens

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Ser Thr Ile Asn Leu Gln Lys Ala Trp Gly Ala Ala Arg Arg Val 1265 1270 1275

Ser Lys Asp Asp Trp Leu Glu Trp Leu Arg Arg Leu Ser Leu Glu 1280 1285 1290

Leu Leu Lys Asp Ser Ser Ser Pro Ser Leu Arg Ser Cys Trp Ala 1295 1300 1305

Leu Ala Gln Ala Tyr Asn Pro Met Ala Arg Asp Leu Phe Asn Ala 1310 1315 1320

Ala Phe Val Ser Cys Trp Ser Glu Leu Asn Glu Asp Gln Gln Asp 1325 1330 1335

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Lys Leu Arg His Ala Ser Gly Ala Asn Ile Thr Asn Ala Thr Thr 1820 1825 1830

Ala Ala Thr Thr Ala Ala Thr Ala Thr Thr Thr Ala Ser Thr Glu 1835 1840 1845

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<210> 64

<211> 1356

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 64 Met Gln Ser Lys Val Leu Leu Ala Val Ala Leu Trp Leu Cys Val 1 5 10 15

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Thr Lys Leu Ser Pro Ser Phe Gly Gly Met Val Pro Ser Lys Ser 1280 1285 1290

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Gln Ser Gly Tyr His Ser Asp Asp Thr Asp Thr Thr Val Tyr Ser 1310 1315 1320

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<210> 65

<211> 400

<212> PRT

<213> Homo sapiens

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<210> 66

<211> 1390

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 66 Met Lys Ala Pro Ala Val Leu Ala Pro Gly Ile Leu Val Leu Leu 1 5 10 15

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Thr Glu Lys Arg Lys Lys Arg Ser Thr Lys Lys Glu Val Phe Asn 305 310 315

Ile Leu Gln Ala Ala Tyr Val Ser Lys Pro Gly Ala Gln Leu Ala 320 325 330

Arg Gln Ile Gly Ala Ser Leu Asn Asp Asp Ile Leu Phe Gly Val 335 340 345

Phe Ala Gln Ser Lys Pro Asp Ser Ala Glu Pro Met Asp Arg Ser 350 355 360

Ala Met Cys Ala Phe Pro Ile Lys Tyr Val Asn Asp Phe Phe Asn 365 370 375

Lys Ile Val Asn Lys Asn Asn Val Arg Cys Leu Gln His Phe Tyr 380 385 390

Gly Pro Asn His Glu His Cys Phe Asn Arg Thr Leu Leu Arg Asn 395 400 405

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Phe Asp Phe Tyr Lys Val Ile Glu Ser Phe Ile Lys Ala Glu Gly 530 535 540

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<210> 71

<211> 1072

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 71 Met Ala Lys Ala Thr Ser Gly Ala Ala Gly Leu Arg Leu Leu Leu 1 5 10 15

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<210> 72

<211> 403

<212> PRT

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<210> 73

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<212> PRT

<213> Homo sapiens

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<210> 74

<211> 393

<212> PRT

<213> Homo sapiens

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<210> 75

<211> 1308

<212> PRT

<213> Homo sapiens

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Leu Gly Lys Ala Glu Tyr Leu Lys Asn Asn Ile Leu Ser Met Pro 1220 1225 1230

Glu Lys Ala Lys Lys Ala Phe Asp Asn Pro Asp Tyr Trp Asn His 1235 1240 1245

Ser Leu Pro Pro Arg Ser Thr Leu Gln His Pro Asp Tyr Leu Gln 1250 1255 1260

Glu Tyr Ser Thr Lys Tyr Phe Tyr Lys Gln Asn Gly Arg Ile Arg 1265 1270 1275

Pro Ile Val Ala Glu Asn Pro Glu Tyr Leu Ser Glu Phe Ser Leu 1280 1285 1290

Lys Pro Gly Thr Val Leu Pro Pro Pro Pro Tyr Arg His Arg Asn 1295 1300 1305

Thr Val Val

<210> 76

<211> 821

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 76 Met Val Ser Trp Gly Arg Phe Ile Cys Leu Val Val Val Thr Met 1 5 10 15

Ala Thr Leu Ser Leu Ala Arg Pro Ser Phe Ser Leu Val Glu Asp 20 25 30

Thr Thr Leu Glu Pro Glu Glu Pro Pro Thr Lys Tyr Gln Ile Ser 35 40 45

Gln Pro Glu Val Tyr Val Ala Ala Pro Gly Glu Ser Leu Glu Val 50 55 60

Arg Cys Leu Leu Lys Asp Ala Ala Val Ile Ser Trp Thr Lys Asp 65 70 75

Gly Val His Leu Gly Pro Asn Asn Arg Thr Val Leu Ile Gly Glu 80 85 90

Tyr Leu Gln Ile Lys Gly Ala Thr Pro Arg Asp Ser Gly Leu Tyr 95 100 105 Ala Cys Thr Ala Ser Arg Thr Val Asp Ser Glu Thr Trp Tyr Phe 110 115

Met Val Asn Val Thr Asp Ala Ile Ser Ser Gly Asp Asp Glu Asp 125 130 135

Asp Thr Asp Gly Ala Glu Asp Phe Val Ser Glu Asn Ser Asn Asn 140 145 150

Lys Arg Ala Pro Tyr Trp Thr Asn Thr Glu Lys Met Glu Lys Arg 155 160 165

Leu His Ala Val Pro Ala Ala Asn Thr Val Lys Phe Arg Cys Pro 170 175 180

Ala Gly Gly Asn Pro Met Pro Thr Met Arg Trp Leu Lys Asn Gly 185 190 195

Lys Glu Phe Lys Gln Glu His Arg Ile Gly Gly Tyr Lys Val Arg 200 205 210

Asn Gln His Trp Ser Leu Ile Met Glu Ser Val Val Pro Ser Asp 215 220 225

Lys Gly Asn Tyr Thr Cys Val Val Glu Asn Glu Tyr Gly Ser Ile 230 235 240

Asn His Thr Tyr His Leu Asp Val Val Glu Arg Ser Pro His Arg 245 250 255

Pro Ile Leu Gln Ala Gly Leu Pro Ala Asn Ala Ser Thr Val Val 260 265 270

Gly Gly Asp Val Glu Phe Val Cys Lys Val Tyr Ser Asp Ala Gln 275 280 285

Pro His Ile Gln Trp Ile Lys His Val Glu Lys Asn Gly Ser Lys 290 295 300

Tyr Gly Pro Asp Gly Leu Pro Tyr Leu Lys Val Leu Lys Ala Ala 305 310 315

Gly Val Asn Thr Thr Asp Lys Glu Ile Glu Val Leu Tyr Ile Arg 320 325 330

Asn Val Thr Phe Glu Asp Ala Gly Glu Tyr Thr Cys Leu Ala Gly 335 340 345

Asn Ser Ile Gly Ile Ser Phe His Ser Ala Trp Leu Thr Val Leu 350 355 360

Pro Ala Pro Gly Arg Glu Lys Glu Ile Thr Ala Ser Pro Asp Tyr 365 370 375

Leu Glu Ile Ala Ile Tyr Cys Ile Gly Val Phe Leu Ile Ala Cys 380 385 390

Met Val Val Thr Val Ile Leu Cys Arg Met Lys Asn Thr Thr Lys 395 400 405

Lys Pro Asp Phe Ser Ser Gln Pro Ala Val His Lys Leu Thr Lys 410 415 420

Arg Ile Pro Leu Arg Arg Gln Val Thr Val Ser Ala Glu Ser Ser 425 430 435

Ser Ser Met Asn Ser Asn Thr Pro Leu Val Arg Ile Thr Thr Arg

440 445

Leu Ser Ser Thr Ala Asp Thr Pro Met Leu Ala Gly Val Ser Glu 455 460 465

Tyr Glu Leu Pro Glu Asp Pro Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asp Lys 470 475 480

Leu Thr Leu Gly Lys Pro Leu Gly Glu Gly Cys Phe Gly Gln Val 485 490 495

Val Met Ala Glu Ala Val Gly Ile Asp Lys Asp Lys Pro Lys Glu 500 505 510

Ala Val Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Asp Asp Ala Thr Glu 515 520 525

Lys Asp Leu Ser Asp Leu Val Ser Glu Met Glu Met Met Lys Met 530 535 540

Ile Gly Lys His Lys Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr 545 550 555

Gln Asp Gly Pro Leu Tyr Val Ile Val Glu Tyr Ala Ser Lys Gly 560 565 570

Asn Leu Arg Glu Tyr Leu Arg Ala Arg Arg Pro Pro Gly Met Glu 575 580 585

Tyr Ser Tyr Asp Ile Asn Arg Val Pro Glu Glu Gln Met Thr Phe 590 595 600

Lys Asp Leu Val Ser Cys Thr Tyr Gln Leu Ala Arg Gly Met Glu 605 610 615

Tyr Leu Ala Ser Gln Lys Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg 620 625 630

Asn Val Leu Val Thr Glu Asn Asn Val Met Lys Ile Ala Asp Phe 635 640 645

Gly Leu Ala Arg Asp Ile Asn Asn Ile Asp Tyr Tyr Lys Lys Thr 650 655 660

Thr Asn Gly Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ala Leu 665 670 675

Phe Asp Arg Val Tyr Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly 680 685 690

Val Leu Met Trp Glu Ile Phe Thr Leu Gly Gly Ser Pro Tyr Pro 695 700 705

Gly Ile Pro Val Glu Glu Leu Phe Lys Leu Leu Lys Glu Gly His 710 715 720

Arg Met Asp Lys Pro Ala Asn Cys Thr Asn Glu Leu Tyr Met Met 725 730 735

Met Arg Asp Cys Trp His Ala Val Pro Ser Gln Arg Pro Thr Phe 740 745 750

Lys Gln Leu Val Glu Asp Leu Asp Arg Ile Leu Thr Leu Thr Thr 755 760 765

Asn Glu Glu Tyr Leu Asp Leu Ser Gln Pro Leu Glu Gln Tyr Ser 770 775

Pro Ser Tyr Pro Asp Thr Arg Ser Ser Cys Ser Ser Gly Asp Asp 785 790 795

Ser Val Phe Ser Pro Asp Pro Met Pro Tyr Glu Pro Cys Leu Pro 800 805 810

Gln Tyr Pro His Ile Asn Gly Ser Val Lys Thr 815 820

<210> 77

<211> 1166

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 77 Met Ala Asn Asp Ser Pro Ala Lys Ser Leu Val Asp Ile Asp Leu 1 5 10 15

Ser Ser Leu Arg Asp Pro Ala Gly Ile Phe Glu Leu Val Glu Val 20 25 30

Val Gly Asn Gly Thr Tyr Gly Gln Val Tyr Lys Gly Arg His Val 35 40 45

Lys Thr Gly Gln Leu Ala Ala Ile Lys Val Met Asp Val Thr Glu 50 55 60

Asp Glu Glu Glu Glu Ile Lys Leu Glu Ile Asn Met Leu Lys Lys 65 70 75

Tyr Ser His His Arg Asn Ile Ala Thr Tyr Tyr Gly Ala Phe Ile 80 85 90

Lys Lys Ser Pro Pro Gly His Asp Asp Gln Leu Trp Leu Val Met 95 100 105

Glu Phe Cys Gly Ala Gly Ser Ile Thr Asp Leu Val Lys Asn Thr 110 115 120

Lys Gly Asn Thr Leu Lys Glu Asp Trp Ile Ala Tyr Ile Ser Arg 125 130 135

Glu Ile Leu Arg Gly Leu Ala His Leu His Ile His His Val Ile 140 145 150

His Arg Asp Ile Lys Gly Gln Asn Val Leu Leu Thr Glu Asn Ala 155 160 165

Glu Val Lys Leu Val Asp Phe Gly Val Ser Ala Gln Leu Asp Arg 170 175 180

Thr Val Gly Arg Arg Asn Thr Phe Ile Gly Thr Pro Tyr Trp Met 185 190 195

Ala Pro Glu Val Ile Ala Cys Asp Glu Asn Pro Asp Ala Thr Tyr 200 205 210

Asp Tyr Arg Ser Asp Leu Trp Ser Cys Gly Ile Thr Ala Ile Glu 215 220 225

Met Ala Glu Gly Ala Pro Pro Leu Cys Asp Met His Pro Met Arg 230 235 240

Ala Leu Phe Leu Ile Pro Arg Asn Pro Pro Pro Arg Leu Lys Ser 245 250 255

Lys Lys Trp Ser Lys Lys Phe Phe Ser Phe Ile Glu Gly Cys Leu 260 265 270 Val Lys Asn Tyr Met Gln Arg Pro Ser Thr Glu Gln Leu Leu Lys 275 280

His Pro Phe Ile Arg Asp Gln Pro Asn Glu Arg Gln Val Arg Ile 290 295 300

Gln Leu Lys Asp His Ile Asp Arg Thr Arg Lys Lys Arg Gly Glu 305 310 315

Lys Asp Glu Thr Glu Tyr Glu Tyr Ser Gly Ser Glu Glu Glu Glu 320 325 330

Glu Glu Val Pro Glu Gln Glu Gly Glu Pro Ser Ser Ile Val Asn 335 340 345

Val Pro Gly Glu Ser Thr Leu Arg Arg Asp Phe Leu Arg Leu Gln 350 355 360

Gln Glu Asn Lys Glu Arg Ser Glu Ala Leu Arg Arg Gln Gln Leu 365 370 375

Leu Gln Glu Gln Gln Leu Arg Glu Gln Glu Glu Tyr Lys Arg Gln 380 385 390

Leu Leu Ala Glu Arg Gln Lys Arg Ile Glu Gln Gln Lys Glu Gln 395 400 405

Arg Arg Arg Leu Glu Glu Gln Gln Arg Arg Glu Arg Glu Ala Arg 410 415 420

Arg Gln Gln Glu Arg Glu Gln Arg Arg Arg Glu Gln Glu Glu Lys 425 430 435

Arg Arg Leu Glu Glu Leu Glu Arg Arg Arg Lys Glu Glu Glu Glu 440 445 450

Arg Arg Arg Ala Glu Glu Glu Lys Arg Arg Val Glu Arg Glu Gln 455 460 465

Glu Tyr Ile Arg Arg Gln Leu Glu Glu Glu Gln Arg His Leu Glu 470 475 480

Val Leu Gln Gln Gln Leu Leu Gln Glu Gln Ala Met Leu Leu His 485 490 495

Asp His Arg Arg Pro His Pro Gln His Ser Gln Gln Pro Pro Pro 500 505 510

Pro Gln Gln Glu Arg Ser Lys Pro Ser Phe His Ala Pro Glu Pro 515 520 525

Lys Ala His Tyr Glu Pro Ala Asp Arg Ala Arg Glu Val Pro Val 530 535 540

Arg Thr Thr Ser Arg Ser Pro Val Leu Ser Arg Arg Asp Ser Pro 545 550 555

Leu Gln Gly Ser Gly Gln Gln Asn Ser Gln Ala Gly Gln Arg Asn 560 565 570

Ser Thr Ser Ser Ile Glu Pro Arg Leu Leu Trp Glu Arg Val Glu 575 580 585

Lys Leu Val Pro Arg Pro Gly Ser Gly Ser Ser Ser Gly Ser Ser 590 595 600

Asn Ser Gly Ser Gln Pro Gly Ser His Pro Gly Ser Gln Ser Gly

605 610

Ser Gly Glu Arg Phe Arg Val Arg Ser Ser Ser Lys Ser Glu Gly 620 625 630

Ser Pro Ser Gln Arg Leu Glu Asn Ala Val Lys Lys Pro Glu Asp 635 640 645

Lys Lys Glu Val Phe Arg Pro Leu Lys Pro Ala Gly Glu Val Asp 650 655 660

Leu Thr Ala Leu Ala Lys Glu Leu Arg Ala Val Glu Asp Val Arg 665 670 675

Pro Pro His Lys Val Thr Asp Tyr Ser Ser Ser Ser Glu Glu Ser 680 685 690

Gly Thr Thr Asp Glu Glu Asp Asp Asp Val Glu Gln Glu Gly Ala 695 700 705

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Leu Asn Leu Ser Asn Gly Glu Thr Glu Ser Val Lys Thr Met Ile 725 730 735

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Leu Gln Lys His Lys Ser Ser Ser Ser Phe Thr Pro Phe Ile Asp 770 775 780

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Ser Val Val Gly Phe Ser Cys Asp Gly Met Arg Pro Glu Ala Ile 800 805 810

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Thr Asn Thr Arg Pro Gln Ser Asp Thr Pro Glu Ile Arg Lys Tyr 830 835 840

Lys Lys Arg Phe Asn Ser Glu Ile Leu Cys Ala Ala Leu Trp Gly 845 850 855

Val Asn Leu Leu Val Gly Thr Glu Ser Gly Leu Met Leu Leu Asp 860 865 870

Arg Ser Gly Gln Gly Lys Val Tyr Pro Leu Ile Asn Arg Arg Arg 875 880 885

Phe Gln Gln Met Asp Val Leu Glu Gly Leu Asn Val Leu Val Thr 890 895 900

Ile Ser Gly Lys Lys Asp Lys Leu Arg Val Tyr Tyr Leu Ser Trp 905 910 915

Leu Arg Asn Lys Ile Leu His Asn Asp Pro Glu Val Glu Lys Lys 920 925 930

Gln Gly Trp Thr Thr Val Gly Asp Leu Glu Gly Cys Val His Tyr 935 940

Lys Val Val Lys Tyr Glu Arg Ile Lys Phe Leu Val Ile Ala Leu 950 955 960

Lys Ser Ser Val Glu Val Tyr Ala Trp Ala Pro Lys Pro Tyr His 965 970 975

Lys Phe Met Ala Phe Lys Ser Phe Gly Glu Leu Val His Lys Pro 980 985 990

Leu Leu Val Asp Leu Thr Val Glu Glu Gly Gln Arg Leu Lys Val 995 1000 1005

Ile Tyr Gly Ser Cys Ala Gly Phe His Ala Val Asp Val Asp Ser 1010 1015 1020

Gly Ser Val Tyr Asp Ile Tyr Leu Pro Thr His Val Arg Lys Asn 1025 1030 1035

Pro His Ser Met Ile Gln Cys Ser Ile Lys Pro His Ala Ile Ile 1040 1045 1050

Ile Leu Pro Asn Thr Asp Gly Met Glu Leu Leu Val Cys Tyr Glu 1055 1060 1065

Asp Glu Gly Val Tyr Val Asn Thr Tyr Gly Arg Ile Thr Lys Asp 1070 1075 1080

Val Val Leu Gln Trp Gly Glu Met Pro Thr Ser Val Ala Tyr Ile 1085 1090 1095

Arg Ser Asn Gln Thr Met Gly Trp Gly Glu Lys Ala Ile Glu Ile 1100 1105 1110

Arg Ser Val Glu Thr Gly His Leu Asp Gly Val Phe Met His Lys 1115 1120 1125

Arg Ala Gln Arg Leu Lys Phe Leu Cys Glu Arg Asn Asp Lys Val 1130 1135 1140

Phe Phe Ala Ser Val Arg Ser Gly Gly Ser Ser Gln Val Tyr Phe 1145 1150 1155

Met Thr Leu Gly Arg Thr Ser Leu Leu Ser Trp 1160 1165

<210> 78

<211> 436

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 78 Met Arg Leu Ala Arg Leu Leu Arg Gly Ala Ala Leu Ala Gly Pro 1 5 10 15

Gly Pro Gly Leu Arg Ala Ala Gly Phe Ser Arg Ser Phe Ser Ser 20 25 30

Asp Ser Gly Ser Ser Pro Ala Ser Glu Arg Gly Val Pro Gly Gln 35 40 45

Val Asp Phe Tyr Ala Arg Phe Ser Pro Ser Pro Leu Ser Met Lys 50 55 60

Gln Phe Leu Asp Phe Gly Ser Val Asn Ala Cys Glu Lys Thr Ser 65 70 75

Phe Met Phe Leu Arg Gln Glu Leu Pro Val Arg Leu Ala Asn Ile 80 85 90 Met Lys Glu Ile Ser Leu Leu Pro Asp Asn Leu Leu Arg Thr Pro 95 100

Ser Val Gln Leu Val Gln Ser Trp Tyr Ile Gln Ser Leu Gln Glu 110 115 120

Leu Leu Asp Phe Lys Asp Lys Ser Ala Glu Asp Ala Lys Ala Ile 125 130 135

Tyr Asp Phe Thr Asp Thr Val Ile Arg Ile Arg Asn Arg His Asn 140 145 150

Asp Val Ile Pro Thr Met Ala Gln Gly Val Ile Glu Tyr Lys Glu 155 160 165

Ser Phe Gly Val Asp Pro Val Thr Ser Gln Asn Val Gln Tyr Phe 170 175 180

Leu Asp Arg Phe Tyr Met Ser Arg Ile Ser Ile Arg Met Leu Leu 185 190 195

Asn Gln His Ser Leu Leu Phe Gly Gly Lys Gly Lys Gly Ser Pro 200 205 210

Ser His Arg Lys His Ile Gly Ser Ile Asn Pro Asn Cys Asn Val 215 220 225

Leu Glu Val Ile Lys Asp Gly Tyr Glu Asn Ala Arg Arg Leu Cys 230 235 240

Asp Leu Tyr Tyr Ile Asn Ser Pro Glu Leu Glu Leu Glu Glu Leu 245 250 255

Asn Ala Lys Ser Pro Gly Gln Pro Ile Gln Val Val Tyr Val Pro 260 265 270

Ser His Leu Tyr His Met Val Phe Glu Leu Phe Lys Asn Ala Met 275 280 285

Arg Ala Thr Met Glu His His Ala Asn Arg Gly Val Tyr Pro Pro 290 295 300

Ile Gln Val His Val Thr Leu Gly Asn Glu Asp Leu Thr Val Lys 305 310 315

Met Ser Asp Arg Gly Gly Gly Val Pro Leu Arg Lys Ile Asp Arg 320 325 330

Leu Phe Asn Tyr Met Tyr Ser Thr Ala Pro Arg Pro Arg Val Glu 335 340 345

Thr Ser Arg Ala Val Pro Leu Ala Gly Phe Gly Tyr Gly Leu Pro 350 355 360

Ile Ser Arg Leu Tyr Ala Gln Tyr Phe Gln Gly Asp Leu Lys Leu 365 370 375

Tyr Ser Leu Glu Gly Tyr Gly Thr Asp Ala Val Ile Tyr Ile Lys 380 385 390

Ala Leu Ser Thr Asp Ser Ile Glu Arg Leu Pro Val Tyr Asn Lys 395 400 405

Ala Ala Trp Lys His Tyr Asn Thr Asn His Glu Ala Asp Asp Trp 410 415 420

Cys Val Pro Ser Arg Glu Pro Lys Asp Met Thr Thr Phe Arg Ser

425 430 435

Ala

<210> 79

<211> 928

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 79 Met Pro Pro Lys Thr Pro Arg Lys Thr Ala Ala Thr Ala Ala Ala 1 5 10 15

Ala Ala Ala Glu Pro Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Glu 20 25 30

Glu Asp Pro Glu Gln Asp Ser Gly Pro Glu Asp Leu Pro Leu Val 35 40 45

Arg Leu Glu Phe Glu Glu Thr Glu Glu Pro Asp Phe Thr Ala Leu 50 55 60

Cys Gln Lys Leu Lys Ile Pro Asp His Val Arg Glu Arg Ala Trp 65 70 75

Leu Thr Trp Glu Lys Val Ser Ser Val Asp Gly Val Leu Gly Gly 80 85 90

Tyr Ile Gln Lys Lys Lys Glu Leu Trp Gly Ile Cys Ile Phe Ile 95 100 105

Ala Ala Val Asp Leu Asp Glu Met Ser Phe Thr Phe Thr Glu Leu 110 115 120

Gln Lys Asn Ile Glu Ile Ser Val His Lys Phe Phe Asn Leu Leu 125 130 135

Lys Glu Ile Asp Thr Ser Thr Lys Val Asp Asn Ala Met Ser Arg 140 145 150

Leu Leu Lys Lys Tyr Asp Val Leu Phe Ala Leu Phe Ser Lys Leu 155 160 165

Glu Arg Thr Cys Glu Leu Ile Tyr Leu Thr Gln Pro Ser Ser Ser 170 175 180

Ile Ser Thr Glu Ile Asn Ser Ala Leu Val Leu Lys Val Ser Trp 185 190 195

Ile Thr Phe Leu Leu Ala Lys Gly Glu Val Leu Gln Met Glu Asp 200 205 210

Asp Leu Val Ile Ser Phe Gln Leu Met Leu Cys Val Leu Asp Tyr 215 220 225

Phe Ile Lys Leu Ser Pro Pro Met Leu Leu Lys Glu Pro Tyr Lys 230 235 240

Thr Ala Val Ile Pro Ile Asn Gly Ser Pro Arg Thr Pro Arg Arg 245 250 255

Gly Gln Asn Arg Ser Ala Arg Ile Ala Lys Gln Leu Glu Asn Asp 260 265 270

Thr Arg Ile Ile Glu Val Leu Cys Lys Glu His Glu Cys Asn Ile 275 280 285 Asp Glu Val Lys Asn Val Tyr Phe Lys Asn Phe Ile Pro Phe Met 290 295

Asn Ser Leu Gly Leu Val Thr Ser Asn Gly Leu Pro Glu Val Glu 305 310 315

Asn Leu Ser Lys Arg Tyr Glu Glu Ile Tyr Leu Lys Asn Lys Asp 320 325 330

Leu Asp Ala Arg Leu Phe Leu Asp His Asp Lys Thr Leu Gln Thr 335 340 345

Asp Ser Ile Asp Ser Phe Glu Thr Gln Arg Thr Pro Arg Lys Ser 350 355 360

Asn Leu Asp Glu Glu Val Asn Val Ile Pro Pro His Thr Pro Val 365 370 375

Arg Thr Val Met Asn Thr Ile Gln Gln Leu Met Met Ile Leu Asn 380 385 390

Ser Ala Ser Asp Gln Pro Ser Glu Asn Leu Ile Ser Tyr Phe Asn 395 400 405

Asn Cys Thr Val Asn Pro Lys Glu Ser Ile Leu Lys Arg Val Lys 410 415 420

Asp Ile Gly Tyr Ile Phe Lys Glu Lys Phe Ala Lys Ala Val Gly 425 430 435

Gln Gly Cys Val Glu Ile Gly Ser Gln Arg Tyr Lys Leu Gly Val 440 445 450

Arg Leu Tyr Tyr Arg Val Met Glu Ser Met Leu Lys Ser Glu Glu 455 460 465

Glu Arg Leu Ser Ile Gln Asn Phe Ser Lys Leu Leu Asn Asp Asn 470 475 480

Ile Phe His Met Ser Leu Leu Ala Cys Ala Leu Glu Val Val Met 485 490 495

Ala Thr Tyr Ser Arg Ser Thr Ser Gln Asn Leu Asp Ser Gly Thr 500 505 510

Asp Leu Ser Phe Pro Trp Ile Leu Asn Val Leu Asn Leu Lys Ala 515 520 525

Phe Asp Phe Tyr Lys Val Ile Glu Ser Phe Ile Lys Ala Glu Gly 530 535 540

Asn Leu Thr Arg Glu Met Ile Lys His Leu Glu Arg Cys Glu His 545 550 555

Arg Ile Met Glu Ser Leu Ala Trp Leu Ser Asp Ser Pro Leu Phe 560 565 570

Asp Leu Ile Lys Gln Ser Lys Asp Arg Glu Gly Pro Thr Asp His 575 580 585

Leu Glu Ser Ala Cys Pro Leu Asn Leu Pro Leu Gln Asn Asn His 590 595 600

Thr Ala Ala Asp Met Tyr Leu Ser Pro Val Arg Ser Pro Lys Lys 605 610 615

Lys Gly Ser Thr Thr Arg Val Asn Ser Thr Ala Asn Ala Glu Thr 620 625

Gln Ala Thr Ser Ala Phe Gln Thr Gln Lys Pro Leu Lys Ser Thr 635 640

Ser Leu Ser Leu Phe Tyr Lys Lys Val Tyr Arg Leu Ala Tyr Leu 650 655 660

Arg Leu Asn Thr Leu Cys Glu Arg Leu Leu Ser Glu His Pro Glu 665 670 675

Leu Glu His Ile Ile Trp Thr Leu Phe Gln His Thr Leu Gln Asn 680 685 690

Glu Tyr Glu Leu Met Arg Asp Arg His Leu Asp Gln Ile Met Met 695 700 705

Cys Ser Met Tyr Gly Ile Cys Lys Val Lys Asn Ile Asp Leu Lys 710 715 720

Phe Lys Ile Ile Val Thr Ala Tyr Lys Asp Leu Pro His Ala Val 725 730 735

Gln Glu Thr Phe Lys Arg Val Leu Ile Lys Glu Glu Glu Tyr Asp 740 745 750

Ser Ile Ile Val Phe Tyr Asn Ser Val Phe Met Gln Arg Leu Lys 755 760 765

Thr Asn Ile Leu Gln Tyr Ala Ser Thr Arg Pro Pro Thr Leu Ser 770 775 780

Pro Ile Pro His Ile Pro Arg Ser Pro Tyr Lys Phe Pro Ser Ser 785 790 795

Pro Leu Arg Ile Pro Gly Gly Asn Ile Tyr Ile Ser Pro Leu Lys 800 805 810

Ser Pro Tyr Lys Ile Ser Glu Gly Leu Pro Thr Pro Thr Lys Met 815 820 825

Thr Pro Arg Ser Arg Ile Leu Val Ser Ile Gly Glu Ser Phe Gly 830 835 840

Thr Ser Glu Lys Phe Gln Lys Ile Asn Gln Met Val Cys Asn Ser 845 850 855

Asp Arg Val Leu Lys Arg Ser Ala Glu Gly Ser Asn Pro Pro Lys 860 865 870

Pro Leu Lys Lys Leu Arg Phe Asp Ile Glu Gly Ser Asp Glu Ala 875 880 885

Asp Gly Ser Lys His Leu Pro Gly Glu Ser Lys Phe Gln Gln Lys 890 895 900

Leu Ala Glu Met Thr Ser Thr Arg Thr Arg Met Gln Lys Gln Lys 905 910 915

Met Asn Asp Ser Met Asp Thr Ser Asn Lys Glu Glu Lys 920 925

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES

   1.

   Método de clasificación de un tumor de carcinoma de pulmón de célula no pequeña en un mamífero, comprendiendo el método detectar la presencia de una variación de aminoácido en el dominio WD40 de FBXW7, o una variación de nucleótido en una región de un polinucleótido de FBXW7 que codifica el dominio WD40, en una muestra biológica derivada del mamífero, en el que la muestra biológica comprende células de carcinoma de pulmón de célula no pequeña.

2. 2.

   Método según la reivindicación 1, en el que se detecta el aminoácido.

3. 3.

   Método según la reivindicación 2, en el que la variación de aminoácido es en una posición de aminoácido seleccionada entre G343, R399, e Y429.

4. 4.

   Método según la reivindicación 1, en el que se detecta la variación de nucleótido.

5. 5.

   Método según la reivindicación 4, en el que la variación de nucleótido es en una posición de nucleótido seleccionada entre C153607116, C153604971, y T153604881 del cromosoma 4, en el que dicha posición de nucleótido corresponde a la posición G113, G1292 o A1382 de SEC ID NO:5, respectivamente.

6. 6.

   Método según la reivindicación 5, en el que la variación de nucleótido es un cambio de nucleótido seleccionado entre C153607116T, C153604971T, y T153604881A, en el que dicho cambio de nucleótido corresponde a G1123A, G1292A o A1382T de SEC ID NO:5, respectivamente.

7. 7.

   Método para predecir si un carcinoma de pulmón de célula no pequeña responderá a un agente terapéutico que reconoce FBXW7 o polinucleótido de FBXW77, comprendiendo el método determinar si el carcinoma de pulmón de célula no pequeña comprende una variación de aminoácido en el dominio WD40 de FBXW7, o una variación de nucleótido en una región de un polinucleótido de FBXW7 que codifica el dominio WD40, en el que la presencia de una variación de aminoácido o una variación de nucleótido indica que el carcinoma de pulmón de célula no pequeña responderá al agente terapéutico.

8. 8.

   Método según la reivindicación 7, en el que se detecta la variación de aminoácido en FBXW7.

9. 9.

   Método según la reivindicación 8, en el que la variación de aminoácido es en una posición de aminoácido seleccionada entre G343, R399, e Y429.

10. 10.

    Método según la reivindicación 7, en el que se detecta la variación de nucleótido.

11. 11.

    Método según la reivindicación 10, en el que la variación de nucleótido es en una posición de nucleótido seleccionada entre C153607116, C153604971, y T153604881 del cromosoma 4, en el que dicha posición de nucleótido corresponde a la posición G113, G1292 o A1382 de la SEC ID NO:5, respectivamente.

12. 12.

    Método según la reivindicación 11, en el que la variación de nucleótido es un cambio de nucleótido seleccionado entre C153607116T, C153604971T, y T153604881A, en el que dicho cambio de nucleótido corresponde a G1123A, G1292A o A1382T de la SEC ID NO:5, respectivamente.