ES2376793T3 - Tratamiento o prevención de trastornos hipertensivos del embarazo o retraso del crecimiento fetal - Google Patents
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Abstract
Utilización de un esteroide en la preparación de una composición farmacéutica para ser usada en el tratamiento terapéutico o profiláctico de un trastorno hipertensivo del embarazo (HDP) o retraso del crecimiento fetal, comprendiendo dicho tratamiento la administración a un mamífero femenino de una composición farmacéutica comprendiendo un esteroide seleccionado del grupo constituido por: sustancias representadas por la siguiente fórmula en la cual R1, R2, R3, R4 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de carbono, cada uno de R5, R6, R7 es un grupo hidróxilo, no más de 3 de R1, R2, R3, R4 son átomos de hidrógeno, precursores capaces de liberar una sustancia según la fórmula mencionada cuando se utiliza en el presente tratamiento, dichos precursores se derivan de los esteroides mencionados donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidróxilos ha sido sustituido por un radical acilo de un ácido carboxílico hidrocarbónico, sulfónico o sulfámico de 1-25 átomos de carbono, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranal, o un residuo glicosídico de cadena lineal o ramificada con 1-20 unidades glicosídicas por residuo, y mezclas de una o varias de las sustancias y/o precursores previamente mencionados.
Description
Tratamiento o prevención de trastornos hipertensivos del embarazo o retraso del crecimiento fetal
Campo técnico de la invención
[0001] La presente invención se refiere a la utilización de un esteroide en la preparación de una composición
farmacéutica para ser usado en el tratamiento de un trastorno hipertensivo del embarazo (HDP) o retraso del
crecimiento fetal donde el esteroide es una sustancia representada por fórmula I o un precursor tal y como se define en
la reivindicación 1.
Antecedentes de la invención
[0002] Trastornos hipertensos de embarazo y retraso del crecimiento fetal tienen en común que se asocian con
suministro de sangre insuficiente a través de la arteria uterina.
Otro cuestión que tienen en común estos trastornos es que actualmente son muy difícil de tratar.
[0003] Ejemplos de trastornos hipertensivos de embarazo incluyen trastornos hipertensivos del grupo que consisten en
preeclampsia, eclampsia, síndrome de HELLP e hipertensión inducida por gestación o por embarazo.
Todos estos trastornos hipertensivos se cree que están asociados a suministro de sangre insuficiente a través de la
arteria uterina.
[0004] WO95/02408 enseña a emplear una combinación de una progestina y un sustrato de sintasa de óxido nítrico en
el tratamiento de preeclampsia y parto prematuro.
Se observa en la solicitud de patente internacional que preeclampsia, toxemia o eclampsia de embarazo puede ser un
significante problema de salud durante el embarazo y son las principales causas de retraso del crecimiento fetal,
mortalidad y morbilidad fetal, nacimiento prematuro y mortalidad materna.
[0005] Retraso de crecimiento fetal (o retraso del crecimiento intrauterino (IUGR)) implica que el crecimiento fetal es
insuficiente y que el feto no alcanza su potencial de crecimiento.
Así, un feto IUGR o recién nacido se caracteriza por una masa corporal demasiado baja para la edad de gestación
(pequeño para la edad gestacional).
Retraso del crecimiento fetal ha sido asociado al suministro de sangre sub-óptimo a través de la arteria uterina.
Resumen de la invención
[0006] Los inventores han descubierto imprevistamente que esteroides tal como estetrol son capaces de
sustancialmente aumentar el flujo sanguíneo a través de la arteria uterina, especialmente en caso de que el flujo
sanguíneo a través de esta arteria se limita como resultado de vasoconstricción.
[0007] Arterias de control deben ser distinguidas de arterias de transporte tal como la aorta y la arteria pulmonalis.
A diferencia de arterias de transporte, arterias de control regulan el suministro de sangre para órganos.
Si arterias de control son indebidamente estrechadas, el suministro de sangre a un órgano se puede impedir hasta tal
punto que son provocados efectos indeseables.
Por ejemplo, en caso de la arteria uterina, constricción vascular en mujeres embarazadas pueden causar trastornos
hipertensivos de embarazo y/o retraso del crecimiento fetal.
[0008] Tulchinski et al. (J Clin Endocrinol Metab. 1975 Apr;40(4):560-567 ) informa que el estetrol se considera a ser un
producto específico de hígado fetal y ha sido sugerido como un buen indicador de bienestar fetal.
En este artículo los autores concluyen que estetrol de plasma parece ser un buen indicador de bienestar fetal en
pacientes con enfermedad hipertensiva de embarazo.
[0009] No obstante el uso terapéutico de estetrol no es mencionado.
[0010] WO96/03929 enseña el uso de estetrol para controlar o detectar el inicio del parto, especialmente parto asociado
a parto prematuro de la embarazada.
[0011] EP 1700602 divulga el uso terapéutico de compuestos de fórmula I, preferiblemente estetrol, en la terapia de
sustitución hormonal.
[0012] Los presentes inventores han reconocido que los esteroides de la presente invención pueden ventajosamente ser
usados para prevenir o reducir presión sanguínea alta en caso de trastornos hipertensivos de embarazo (HPD).
Además, estos mismos esteroides pueden adecuadamente ser empleados para prevenir o tratar retraso del crecimiento
fetal.
Como antes explicado aquí, los inventores creen que la eficacia de los presentes esteroides en el tratamiento de HPD y
retraso del crecimiento fetal se une con la capacidad de estos esteroides para sustancialmente mejorar el flujo sanguíneo a través de la arteria uterina, y posiblemente otras arterias de control tal como arteria renalis, arteria hepática y arteria mesentérica.
[0013] Los esteroides que se emplean conforme a la presente invención se representan por la siguiente fórmula
en la que fórmula R1 , R2 , R3 , R4 independientemente son un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de carbono; cada uno de R5 , R6 , R7 es un grupo hidróxilo; y no más de 3 de R1 , R2 , R3 , R4 son átomos de hidrógeno.
10 Descripción detallada de la invención
[0014] Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de un esteroide en la producción de una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de un trastorno hipertensivo de embarazo (HDP) o
15 retraso del crecimiento fetal, comprendiendo dicho tratamiento la administración a un mamífero femenino un esteroide seleccionado del grupo que consiste en:
sustancias representadas por la siguiente fórmula en la que fórmula R1 , R2 , R3 , R4 independientemente son un
20 átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de carbono; cada uno de R5 , R6 , R7 es un grupo hidróxilo; no más de 3 de R1 , R2 , R3 , R4 son átomos de hidrógeno; precursores capaz de liberar una sustancia según la fórmula mencionada cuando se usa en el presente tratamiento,
estos precursores se derivan de los esteroides mencionados donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos de hidróxilo ha sido sustituido por un radical acilo de un ácido carboxílico hidrocarbónico, sulfónico o sulfámico
25 de 1-25 átomos de carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranal; o un residuo glicosídico de cadena lineal o ramificada con 1-20 unidades glicosídicas por residuo; y mezclas de uno o más de las sustancias y/o precursores previamente mencionadas.
[0015] En una forma de realización preferida de la presente invención el esteroide contiene 4 grupos hidróxilo. 30 También, en la fórmula mencionada, R1 representa preferiblemente un átomo de hidrógeno. En dicha fórmula preferiblemente al menos 2, más preferiblemente al menos 3 de los grupos R1 , R2 , R3 , R4
representan un átomo de hidrógeno.
[0016] Los esteroides según la fórmula abarcan varios enantiómeros desde los átomos de carbono que llevan
sustituyentes de hidróxilo R5 , R6 , R7 son quiralmente activos.
En una forma de realización preferida, el presente esteroide es 15a-hidroxi sustituido.
En otra forma de realización preferida la sustancia es 16a-hidroxi sustituido.
En otra forma de realización preferida, la sustancia es 17�-hidroxi sustituido.
De la forma más preferible los esteroides son 15a,16a,17�-trihidroxi sustituidos.
[0017] En una forma de realización preferida de la presente invención R3 representa un grupo hidróxilo o un grupo
alcoxi.
En otra forma de realización preferida los grupos R1,R2 ,R4 representan átomos de hidrógeno, en cuyo caso, si R3,
R5 , R6 , R7 son grupos hidróxilo, la sustancia es 1,3,5 (10)-estratrien-3, 15,16,17-tetrol.
Un isómero preferido de la sustancia última es 1,3, 5 (10)-estratrien-3, 15a,16a,17�-tetrol (estetrol).
[0018] Preferiblemente, el esteroide aplicado como el componente activo en la presente composición es un así llamado
estrógeno biogénico, es decir un estrógeno que surge naturalmente en el cuerpo humano, un precursor de un estrógeno
biogénico o una mezcla del mismo.
Debido a que estrógenos biogénicos están naturalmente presentes en el cuerpo del feto y de la mujer, no son previstos
efectos secundarios a ocurrir, particularmente si los niveles de suero que resultan de la administración exógena de tales
estrógenos sustancialmente no excedan concentraciones de origen natural.
Esteroides de origen natural típicamente muestran una configuración 8�, 9a, 13�, 14a del esqueleto de esteroide.
[0019] Ejemplos típicos de precursores que pueden adecuadamente ser usados conforme a la invención son ésteres
que se puede obtener al reaccionar los grupos hidróxilo de las sustancias de estrógeno con sustancias que contienen un
o más grupos carboxi (M+-OOC-), donde M+ representa un hidrógeno o (akali)metal catión.
Por lo tanto, en una forma de realización particularmente preferida, los precursores son derivados de las sustancias de
estrógeno, donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidróxilo en dicha fórmula ha sido sustituido por
-CO-R, donde R es un radical de hidrocarburo comprendiendo 1-25 átomos de carbono.
Preferiblemente R es hidrógeno, o un radical de alquilo, alquenilo o arilo comprendiendo 1-20 átomos de carbono.
[0020] El presente tratamiento puede adecuadamente ser usado para tratar seres humanos, ganado bovino, ovejas,
cerdos, cabra, caballos al igual que animales domésticos tal como perros y gatos.
Más preferiblemente el presente tratamiento se utiliza para tratar seres humanos.
[0021] El presente tratamiento puede adecuadamente emplear administración enteral o parenteral del esteroide.
El término "administración parenteral" como se usa aquí abarca administración transdérmica, intravenosa, intranasal,
intravaginal, pulmonar, bucal, subcutánea, intramuscular e intrauterina.
El término "administración enteral" incluye administración oral al igual que rectal.
[0022] Preferiblemente el modo de administración es seleccionado del grupo que consiste en administración
intravenosa, intravaginal, rectal, subcutánea, intramuscular, intrauterina u oral.
Más preferiblemente el modo de administración es seleccionado del grupo que consiste en administración intravaginal,
subcutánea, intramuscular u oral.
En una forma de realización particularmente preferida el presente tratamiento emplea administración intravaginal u oral.
Más preferiblemente, el presente tratamiento emplea administración oral.
[0023] Conforme al presente tratamiento el esteroide es normalmente administrado en una cantidad inferior a 2 mg por
kg de peso corporal al día, preferiblemente inferior a 1 mg por kg de peso corporal al día.
Para conseguir un significante impacto de la administración del esteroide, es aconsejable para administrar en una
cantidad de al menos 2.5 µg por kg de peso corporal al día.
Preferiblemente, la cantidad administrada es al menos 5 µg por kg de peso corporal al día.
[0024] El presente tratamiento comprende administrar a un mamífero con necesidad de tal tratamiento una cantidad
eficaz del esteroide.
La cantidad necesitada a ser eficaz es distinta de individuo a individuo y se determina por factores tal como masa
corporal, forma de administración y la eficacia del esteroide particular usado.
[0025] En el presente tratamiento, particularmente cuando se usa en seres humanos, el esteroide es normalmente
administrado en una dosis media entre 0.1 y 100 mg al día, preferiblemente entre 0.5 y 50 mg al día.
[0026] Ejemplos de trastornos hipertensivos de embarazo que se pueden tratar conforme a la presente invención
incluyen preeclampsia, eclampsia, síndrome HELLP e hipertensión de gestación.
El presente tratamiento es especialmente adecuado para tratar o prevenir preeclampsia.
[0027] Eclampsia es una complicación seria de embarazo y se caracteriza por convulsiones.
Normalmente eclampsia ocurre después de la aparición de pre-eclampsia aunque a veces síntomas no pre-eclámpticos
son reconocibles.
Las convulsiones pueden aparecer antes, durante o después del parto, aunque han sido registrados casos de eclampsia
después de solo 20 semanas de embarazo.
Eclampsia puede ser fatal tanto para la madre como para el feto, con solo un caso entre 50 mujeres afectadas y uno
entre 14 fetos de mujeres afectadas muriendo a pesar de la mejor asistencia médica disponible.
[0028] Preeclampsia (o pre-eclampsia) es una condición médica dónde hipertensión surge en el embarazo (hipertensión
inducida de embarazo) en la asociación con proteína significativa en la orina.
Si no se trata, preeclampsia puede frecuentemente rápidamente convertirse en eclampsia.
Pre-eclampsia puede desarrollarse a tiempos variables durante el embarazo y su progreso difiere entre pacientes; la
mayoría de los casos están diagnosticados pretérmino.
No tiene ninguna cura conocida aparte de finalizar el embarazo por parto del feto (inducción de parto o aborto).
Puede ocurrir también hasta seis semanas después del parto.
Es la complicación más común y peligrosa de embarazo y puede afectar tanto a la madre como al feto.
[0029] Pre-eclampsia se diagnostica cuando una mujer embarazada desarrolla presión sanguínea alta (dos lecturas
separadas tomadas con al menos 6 horas de separación de 140/90 o más) y 300 mg de proteína en una muestra de
orina de 24 horas (proteinuria).
[0030] Algunas mujeres desarrollan presión sanguínea alta sin la proteinuria (proteína en la orina); esta es la llamada
hipertensión de gestación o hipertensión inducida por el embarazo (PIH).
Tanto la pre-eclampsia y la hipertensión de gestación se consideran como condiciones muy serias y requieren un control
atento de madre y bebé.
[0031] El síndrome de HELLP es otra complicación obstétrica de amenaza de vida considerada por muchos a ser una
variante de pre-eclampsia.
Ambas condiciones ocurren durante los últimos estadios de embarazo, o a veces después del parto.
HELLP es una abreviatura de las principales investigaciones:
- •
- Anemia hemolítica
- •
- Enzimas hepáticas elevadas y
- •
- Recuento bajo de plaquetas
Frecuentemente, un paciente que desarrolla el síndrome de HELLP ya sido objeto de seguimiento por hipertensión de
gestación, o se sospecha a desarrollar pre-eclampsia (presión sanguínea alta y proteinuria).
Hasta un 8% de todos los casos se presentan después del parto.
Si el paciente obtiene un ataque o coma, la condición ha progresado a una eclampsia en toda regla.
[0032] El presente tratamiento es ventajosamente usado para tratar o prevenir trastornos hipertensivos de embarazo y/o
crecimiento fetal retardado en un mamífero femenino que está embarazado al menos 20 semanas, preferiblemente
embarazado al menos 24 semanas y de la forma más preferible embarazado 28 semanas.
[0033] En caso de tratamiento de trastornos hipertensivos de embarazo es altamente ventajoso si el esteroide se
administra dentro de 24 horas, preferiblemente dentro de 4 horas y de la forma más preferible dentro de 60 minutos
después de descubrir que el mamífero femenino padece de hipertensión.
Cuanto antes se comience el tratamiento después de que ha sido diagnosticada hipertensión, mas bajo es el riesgo de
que la pre-eclampsia, el síndrome de HELLP o la hipertensión de gestación se conviertan en eclampsia.
Conforme a la presente invención, se diagnostica hipertensión si dos lecturas separadas tomadas al menos con 6 horas
de separación han mostrado una presión sanguínea de 140/90 o más.
[0034] El presente tratamiento puede comprender coadministración de otra medicamentos tal como compuestos
antihipertensivos.
El presente tratamiento preferiblemente no utiliza coadministración de progestógenos, inhibidores de ciclooxigenasa,
donantes de óxido nítrico, sustratos de óxido nítrico, antagonista de endotelina, inhibidor de sintasa de endotelina,
prostaciclina, análogo de prostacilina, citrulina o análogo de citrulina.
[0035] De la forma más preferible, el presente tratamiento no comprende coadministración de otro componente
farmacéuticamente activo aparte de esteroide(s) según la presente invención.
[0036] La invención es posteriormente ilustrada mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos
[0037] Para evaluar respuestas dilatorias agudas para estetrol en la vasculatura humana ex-vivo, el siguiente estudio ha
sido realizado.
[0038] Arterias miometriales y arterias subcutáneas (diámetro: 220 µm; longitud: 2-3 mm) fueron seccionados de
mujeres normales embarazadas programadas a ser sometidas a cesárea.
Arterias miometriales están presentes en el útero y son derivaciones de la arteria uterina.
[0039] Fumadores de cigarillo y mujeres con hipertensión, diabetes mellitus, manifestaciones clínicas de arteriosclerosis
(CHD, enfermedad de arteria periférica, enfermedad cerebrovascular), enfermedad venal tromboembólica, trastornos de
hígado, sangrado vaginal inexplicado, e historia personal o familiar de cáncer de mama fueron excluidas.
Ninguna ha recibido HRT, otra hormona de esteroide, o cualquier medicación conocida por afectar metabolismo
lipoproteínico o presión sanguínea.
[0040] Las arterias seccionadas fueron montadas en un miógrafo de presión (LSI, USA).
El baño de órgano fue perfundido (7 ml/min) con PSS (mM: NaCl 119, KCl 4.7, CaCl2 2.5, MgSO4 1.17, NaHCO325,
KH2 PO4 1.18, EDTA 0.026 y glucosa 5.5 pH 7.4, 37°C, gasificado con 5% CO2 en O2).
[0041] Fueron descartadas las arterias si fallaron para mantener presión, oclusión incompleta demostrada del lumen en
la respuesta a norepinefrina extraluminal (NE, 10-6M PSS sustituido en potasio (KPSS, 64mM KCl en PSS) o si fallaron
para relajar a bradikinina (BK, 10-6M).
[0042] Respuestas de relajación de estetrol y PPT ([1H]-pyrazole-1,3,5-triy-trisphenol, un selectivo agonista receptorestrógeno-alfa) fueron comparadas en arterias miometriales y en arterias subcutáneas.
PPT fue usado como control positivo.
En un estudio precedente ha sido demostrado que el esteroide estrogénico estradiol no era capaz de inducir relajación
en arterias miometriales y subcutáneas.
[0043] Figura 1 representa la curva de respuesta de estetrol y PPT en las arterias miometriales.
El número de sujetos se menciona entre paréntesis.
Las arterias miometriales fueron comparables en tamaño (284±41, n=5 para estetrol frente a 295±37, n=5 para PPT).
[0044] Figura 2 representa la curva de respuesta de estetrol y PPT en las arterias subcutáneas.
Nuevamente, el número de sujetos se menciona entre paréntesis.
Las arterias subcutáneas fueron comparables en tamaño (213±21, n=5 para estetrol frente a 194±25, n=5 para PPT).
[0045] La respuesta de concentración representada en las Figuras 1 y 2 muestran que el compuesto de control (PPT) y
estetrol son capaces de inducir relajación en arterias miometriales y subcutáneas.
Sorprendentemente, estetrol resulta tener un efecto selectivo, porque la relajación resultó ser más pronunciada en las
arterias miometriales en comparación con las arterias subcutáneas.
Claims (9)
- REIVINDICACIONES1. Utilización de un esteroide en la preparación de una composición farmacéutica para ser usada en el tratamiento terapéutico o profiláctico de un trastorno hipertensivo del embarazo (HDP) o retraso del crecimiento fetal, comprendiendo dicho tratamiento la administración a un mamífero femenino de una composición farmacéutica comprendiendo un esteroide seleccionado del grupo constituido por:sustancias representadas por la siguiente fórmulaen la cual R1, R2, R3, R4 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi con 1-5 10 átomos de carbono, cada uno de R5, R6, R7 es un grupo hidróxilo, no más de 3 de R1, R2,R3, R4 son átomos de hidrógeno, precursores capaces de liberar una sustancia según la fórmula mencionada cuando se utiliza en el presente tratamiento, dichos precursores se derivan de los esteroides mencionados donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidróxilos ha sido sustituido por un radical acilo de un ácido carboxílico hidrocarbónico, sulfónico o sulfámico de 1-25 átomos de carbono, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranal, o un residuo glicosídico de cadena lineal o 15 ramificada con 1-20 unidades glicosídicas por residuo, y mezclas de una o varias de las sustancias y/o precursores previamente mencionados.
- 2. Utilización según la reivindicación 1, donde R3 representa un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi.20 3. Utilización según la reivindicación 1 o 2, donde al menos 3 de los grupos R1, R2, R3, R4 representan átomos de hidrógeno.
- 4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el trastorno hipertensivo del embarazo esseleccionado del grupo consistente en preeclampsia, eclampsia, síndrome de HELLP e hipertensión de gestación. 25
-
- 5.
- Utilización según la reivindicación 4, donde el trastorno hipertensivo del embarazo es preeclampsia.
-
- 6.
- Utilización según la reivindicación 4 o 5, donde el esteroide debe ser administrado en las 24 horas después de haber
descubierto que el mamífero femenino padece de hipertensión. 30 - 7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el tratamiento comprende administración intravenosa, intravaginal, rectal, subcutánea, intramuscular, intrauterina u oral de la composición farmacéutica según la reivindicación 1.35 8. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el mamífero femenino está embarazado, preferiblemente embarazado al menos 20 semanas.
- 9. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el tratamiento no comprende coadministración de progestógenos, inhibidores de ciclooxigenasa, donantes de óxido nítrico, sustratos de óxido nítrico,40 antagonista de endotelina, inhibidor de sintasa de endotelina, prostaciclina, análogo de prostacilina, citrulina o análogo de citrulina.
- 10. Utilización según la reivindicación 9, donde el tratamiento no comprende coadministración de otro componentefarmacéuticamente activo aparte del esteroide. 45
- 11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el esteroide debe ser administrado en una dosificación de al menos 2.5 µg por kg de peso corporal, preferiblemente de al menos 5 µg por kg de peso corporal.
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