ES2377843T3 - Nueva utilización terapéutica para el tratamiento de las leucemias - Google Patents
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Abstract
Compuesto N-[2- (2, 1, 3-benzotiadiazol-5-ilamino) -6- (2, 6-diclorofenil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7-il]-N'- (1, 1-dimetiletil) urea o un hidrato, una sal o un solvato de este, para su utilización para el tratamiento de las leucemias mieloides, para una administración por via intra-peritoneal, por via intravenosa seguida de una administración por via intraperitoneal o por via intravenosa seguida de una administración por via oral.
Description
Nueva utilizaci6n terapeutica para el tratamiento de las leucemias
Esta invenci6n se refiere al tratamiento de las leucemias, particularmente de las leucemias mieloides como se define en la reivindicaci6n 1.
5 La leucemia es una enfermedad cancerosa de la medula 6sea y de la sangre. Se pueden distinguir cuatro tipos de leucemia: leucemia mieloide cr6nica, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoide cr6nica y leucemia linfoide aguda.
Las leucemias mieloides de tipo agudo, con una progresi6n rapida, se denominan AML o Leucemia Mieloide Aguda. Las leucemias mieloides de tipo cr6nico con una progresi6n gradual menos agresiva se denominan CML o Leucemia Mieloide Cr6nica. Se trata de enfermedades clonales de la medula 6sea caracterizadas por una expansi6n clonal de
10 las celulas mieloides que no pueden diferenciarse normalmente y se acumulan en la medula 6sea y la sangre.
En 2006, en los Estados Unidos, segun un estudio de la American Cancer Society, se calcula que se diagnosticaran 11930 nuevos casos de AML y 4500 nuevos casos de CML. En el periodo de 2002 a 2006 la tasa de supervivencia a los 5 aros fue de 20,4% para la AML y de 42,3% para la CML (Cancer and Facts Figures 2006, American Cancer Society, www.leukemia-lymphoma.org/).
15 Segun la clasificaci6n del French-American-British (FAB) de 1976, existen 8 sub-tipos de AML denominados M0 a M7, segun el tipo de celulas a partir de las que la leucemia se desarrolla (Bennett et al., 1976, "Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group". Br. J. Haematol 33 (4): 451-8).
Aproximadamente 95% de los pacientes de CML portan una translocaci6n genetica entre los cromosomas 9 y 22 de
20 las celulas leucemicas. Esta anomalia conocida como cromosoma de Filadelfia (Ph1) provoca una proliferaci6n y una multiplicaci6n incontrolada de todos los tipos de gl6bulos blancos y de plaquetas.
Actualmente hay disponibles varios medicamentos para el tratamiento de las leucemias. Sin embargo, hay todavia una necesidad de nuevos compuestos terapeuticos activos para la mejora de las estrategias de tratamiento de los pacientes atacados por la leucemia o el desarrollo de un tratamiento alternativo a los tratamientos ya conocidos (Plo
25 et al, Mol Pharmacol, 2002, 62: 304-312).
El producto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea se describe en la solicitud internacional W02007/003765. Su f6rmula se presenta a continuaci6n:
Igualmente se describe un procedimiento de preparaci6n del compuesto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,630 diclorofenil) pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea.
Aunque este compuesto puede presentar una actividad antitumoral significativa sobre las celulas por ensayos in vitro, nuevos parametros tales como la distribuci6n del compuesto en los tejidos, la cantidad de producto en el suero, la farmacocinetica y el metabolismo participan en la obtenci6n de un efecto in vivo no predecible a partir de los ensayos in vitro. Por otra parte, se ha demostrador que una actividad antitumoral in vitro no es siempre predictiva de
35 una actividad in vivo (Cancer Res., 1 de 0ctubre de 1988; 48 (19): 5447-54, Cancer Chemother Pharmacol., 1996
38: 548-552).
Mediante ensayos in vivo se ha demostrado que el compuesto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea presenta una actividad in vivo antitumoral significativa en animales portadores de leucemias humanas.
40 El objeto de la presente invenci6n es la utilizaci6n del compuesto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea, o un hidrato, una sal o un solvato de este, para la preparaci6n de un medicamento destinado al tratamiento de las leucemias, como se define en la reivindicaci6n 1. Por leucemia se entienden las leucemias, tales como la leucemia mieloide cr6nica, la leucemia mieloide aguda, la leucemia linfoide cr6nica, la leucemia linfoide agua y los diversos sindromes mieloproliferativos.
45 En particular, la presente invenci6n se refiere a la utilizaci6n del compuesto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea, o un hidrato, una sal o un solvato de este, para la preparaci6n de un medicamento destinado al tratamiento de las leucemias mieloides. Mas particularmente, la
presente invenci6n se refiere a la utilizaci6n del compuesto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea, o un hidrato, una sal o un solvato de este, para la preparaci6n de un medicamento destinado al tratamiento de las leucemias de tipo AML. Mas particularmente, la presente invenci6n se refiere a la utilizaci6n del compuesto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea o un hidrato, una sal o un solvato de este, para la preparaci6n de un medicamento destinado al tratamiento de las leucemias de tipo CML.
El objeto de la presente invenci6n se refiere a las utilizaciones citadas anteriormente para el tratamiento de los mamiferos, en particular del hombre.
En la presente invenci6n, el compuesto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea se puede administrar en el animal de ensayo por via intra-peritoneal o tambien por via intravenosa seguida por via intra-peritoneal, o tambien por via intravenosa seguida por via oral.
En la presente invenci6n, el compuesto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea se formula tipicamente para una administraci6n en forma de una composici6n aceptable desde el punto de vista farmaceutico. Estas composiciones farmaceuticas contienen una dosis eficaz del compuesto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea o una sal farmaceuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de dicho compuesto, asi como al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Dichos excipientes se eligen segun la forma farmaceutica y el modo de administraci6n deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la tecnica.
En las composiciones farmaceuticas de la presente invenci6n para la administraci6n oral o intravenosa, el compuesto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea,
o su sal, solvato o hidrato opcional, se puede administrar en forma unitaria de administraci6n, mezclado con excipientes farmaceuticos clasicos a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos y las enfermedades anteriores.
Preferentemente se usa una formulaci6n PEG400 22%/Solutol 5%/G5 73% para el tratamiento por via intravenosa de ratones que presentan tumores Kasumi1.
Preferentemente se usa una formulaci6n Labrasol 21%/Solutol 5%/ HCl 0,001N 74% para el tratamiento por via oral de ratones que presentan tumores Kasumi1 o KG1.
Preferentemente se usa una formulaci6n PEG400 22%/Solutol 5%/G5 73% para el tratamiento por via intraperitoneal de ratones que presentan tumores E0L-1.
Preferentemente se usa una formulaci6n PEG400 22%/Solutol 5%/G5 73% para el tratamiento por via intravenosa seguido de una via intraperitoneal de ratones que presentan tumores CTV1.
Preferentemente se usa una formulaci6n de DMS0 5%/ Tween 80 10%/ H20 85% para el tratamiento, por via oral o por via intravenosa seguido por una via intraperitoneal, o tambien por via intravenosa seguida por una via oral, de ratones que presentan tumores KG1a.
Preferentemente se usa una formulaci6n DMS0 5%/Tween 80 10%/H20 85% para el tratamiento por via intravenosa seguido de una via intraperitoneal de ratones que presentan tumores K562 o CMLT1.
Preferentemente se usa una formulaci6n DMS0 5%/Tween 80 10%/H20 85% para el tratamiento por via intravenosa de ratones que presentan tumores KG1.
Las formas unitarias de administraci6n apropiadas comprenden las formas por via oral tales como los comprimidos, las capsulas blandas o duras, los polvos, los granulos y las disoluciones o suspensiones orales y las formas de administraci6n intravenosa.
Puede haber casos particulares en los que son apropiadas dosis mas altas o mas bajas; tales dosificaciones no salen del marco de la invenci6n. Segun la practica habitual, la dosificaci6n apropiada para cada paciente es determinada por el medico segun el modo de administraci6n, el peso y la respuesta de dicho paciente.
La terapeutica con el compuesto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'(1,1-dimetiletil)-urea segun la presente invenci6n se puede usar al mismo tiempo que otras terapeuticas. Particularmente, el compuesto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'(1,1-dimetiletil)-urea segun la invenci6n puede administrarse en asociaci6n con uno (o varios) principio(s) activo(s) anticancerosos, en particular compuestos antitumorales tales como
los agentes alquilantes tales como los alquilsulfonatos (busulfan), la dacarbazina, la procarbazina, cloretazina, las mostazas nitrogenadas (clormetina, melfalan, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida), las nitrosoureas tales como la carmustina, la lomustina, la semustina, la estreptozocina altretamina;
los alcaloides antineoplasicos, tales como la vincristina, la vinblastina, la vinorelbina y la vindesina;
los taxanos, tales como el paclitaxel o el taxotero;
los antibi6ticos antineoplasicos, tales como la actinomicina y la bleomicina;
los agentes intercalantes, tales como la mitoxantrona;
los antimetabolitos antineoplasicos: los antagonistas de los folatos, el metotrexato; inhibidores de la sintesis de las
purinas; analogos de la purina tales como mercaptopurina, 6-tioguanina; los inhibidores de la sintesis de pirimidinas,
los inhibidores de aromatasa, la capecitabina, los analogos de la pirimidina tales como fluorouracilo, gemcitabina,
citarabina y citosina arabin6sida; el brequinar y la nelarabina;
los inhibidores de las topoisomerasas, tales como el irinotecan, el exatecan, el topotecan, la teniposida, la
camptotecina o la etoposida;
los agonistas y antagonistas hormonales anticancerosos que incluyen tamoxifeno;
los inhibidores de cinasa, tales como el imatinib, el nilotinib y el dasatinib, la midaustorina, el sorafenib, el lestaurtinib
y el tandutinib;
los inhibidores de factores de crecimiento;
los antiinflamatorios tales como pentosano polisulfato, corticosteroides, prednisona, dexametasona;
el cepleno (dihidrocloruro de histamina);
las antraciclinas, tales como la daunorubicina, la epirubicina, la pirarubicina, la idarubicina, la zorubicina, la
aclarubicina, la annamicina, la doxorubicina, la mitomicina y la metramicina;
los complejos metalicos anticancerigenos, los complejos de platino, el cisplatino, el carboplatino, el oxaliplatino y el
satraplatino;
el interfer6n alfa,
la trifeniltiofosforamida;
los agentes antiangiogenicos;
la talidomida;
los inhibidores de la farnesil-tranferasa, tal como el tipifarnib;
los inhibidores de la ADN metiltransferasa, tal como el MG98 ;
los adyuvantes de la inmunoterapia, tal como la gemtuzumab ozogamicina y el HuM 195;
los agentes bioterapeuticos, tal como el CT388-IL3;
los farmacos antisentido, tal como el GTI-2040 ;
las vacunas.
Mas particularmente, el compuesto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]
N'-(1,1-dimetiletil)-urea segun la invenci6n se puede administrar asociado con uno o varios compuesto(s) de la
familia de las antraciclinas.
Mas particularmente, el compuesto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]N'-(1,1-dimetiletil)-urea segun la invenci6n se puede administrar asociado con la daunorubicina o asociado con la
citosina arabinosida, o bien asociado con la daunorubicina y la citosina arabinosida.
Segun la presente invenci6n, el compuesto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea se puede administrar igualmente asociado con otro u otros principios activos
utiles en una de las patologias indicadas anteriormente, por ejemplo un agente antiemetico, antidoloroso, antiinflamatorio o anticaquexia.
Es posible igualmente asociar a los compuestos de la presente invenci6n un tratamiento con radiaciones.
Estos tratamientos pueden administrarse separadamente, secuencialmente y/o espaciados en el tiempo. El medico
adaptara el tratamiento en funci6n de la enfermedad a tratar.
En la presente invenci6n, el producto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7il]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea se administra segun una posologia que permite el tratamiento de las leucemias. La posologia varia segun la via de administraci6n y segun las caracteristicas fisicas del paciente. Las posologias que convienen a este fin comprenden aquellas que presentan una eficacia terapeutica para el tratamiento de los
5 trastornos resultantes de una proliferaci6n celular anormal. El producto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea se puede administrar tan a menudo como sea necesario para obtener el efecto terapeutico buscado.
La eficacia del compuesto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1dimetiletil)-urea sobre las leucemias se puede determinar experimentalmente como en el ejemplo siguiente que
10 ilustra la invenci6n.
EJEMPLO
Materiales�m�motodos
Se usan ratones Scid CB-17 (suministrados por Charles River, Lyon, Francia). En el momento de la distribuci6n aleatoria, los animales tienen un peso medio de 20-22 g y tienen una edad de 6 a 9 semanas.
15 Los animales se reciben al menos un mes antes del experimento para permitir una perfecta aclimataci6n. La salud de los animales se examina el dia que antecede a la implantaci6n del tumor y antes de la distribuci6n aleatoria con el fin de asegurar que solo se utilizan para el experimento animales con buena salud. Se colocan en jaulas de macrol6n del tipo III con tapas filtrantes (como maximo 8 ratones por jaula) en una habitaci6n esteril en la que el aire se filtra continuamente para evitar cualquier contaminaci6n. La esterilidad de la habitaci6n se verifica una vez al
20 mes. Las jaulas se esterilizan a 121°C antes de la utilizaci6n y se cambian dos veces por semana. La temperatura de la habitaci6n se mantiene a 22°C y la humedad relativa a 60+/-10%. Los animales se colocan en las condiciones de un ciclo natural de luz. El agua se esteriliza a 121°C durante 30 minutos. Se sigue el consumo de agua visualmente cada dia y las botellas se cambian 2 veces por semana. Se les da alimento y agua ad libitum. El lecho se esteriliza a 121°C durante 30 minutos y se cambia dos veces por semana.
25 El dia que antecede a la primera administraci6n de un compuesto, los animales que portan los tumores se clasifican en varios grupos. Solo se eligen los animales portadores de dos tumores palpables o de peso determinado y se distribuyen al azar en los grupos tratados y los grupos de control. Cada grupo esta constituido por 5 a 10 ratones. Al principio del estudio, cada jaula esta etiquetada con una ficha que indica el dia de la implantaci6n del tumor, el tipo de tumor, el compuesto ensayado y el modo de administraci6n.
30 La implantaci6n de los tumores se realiza como sigue: despues de retirar el tumor del rat6n donante, el tumor se corta en fragmentos de 2 a 3 mm de diametro, se coloca en una disoluci6n de tamp6n fosfato salino y se implanta bilateralmente con un tr6car adaptado.
Determinacion�de�la�actividad�antitumoral
El volumen de los tumores y su conversi6n en peso se calcula segun la f6rmula: peso (en mg) = (a x b2)/2, en la que
35 a y b son respectivamente la longitud y la anchura del tumor (mm). Los tumores se miden dos veces por semana con un calibre. En las tablas siguientes, P indica el peso de los tumores al principio del tratamiento.
Se usan dos parametros de la actividad antitumoral: el log10 de las celulas muertas (expresado generalmente en ingles como Log cell kill) y el T/C.
• Calculo del log10 de las celulas muertas = (T - C) / 3,32 x Td, donde (T -C) es el retraso en el crecimiento
40 del tumor y Td el tiempo de duplicaci6n del volumen (y del peso) del tumor (expresado en dias). T es el tiempo mediano en dias de espera de un valor fijo (p. ej.: 1000 mg) en el grupo tratado y C es el tiempo mediano en dias de espera del mismo valor el grupo de control. Un valor de log10 de celulas muertas > 0,7 es indicativo de una actividad antitumoral de la molecula. Un valor de log10 de celulas muertas > 2,8 es indicativo de una actividad antitumoral muy elevada de la molecula (J Liang et al., Invest New Drugs 2005;
• Calculo de T/C: Los grupos tratados y los grupos de control se evaluan cuando los tumores del grupo de control alcanzan aproximadamente 1000 mg (valor mediano del grupo). Entonces se determina el peso mediano de los tumores de cada grupo tratado. El valor T/C ((peso de los tumores de los grupos tratados/peso de los tumores de los grupos de control) x 100) en porcentaje es una indicaci6n de la eficacia
50 antitumoral: un valor de T/C equivalente o inferior a 42% es indicativo de una actividad antitumoral segun el Instituto Nacional del Cancer de Estados Unidos (NCI). Un valor de T/C inferior a 10% es representativo de una actividad antitumoral muy elevada.
- •
- El numero de ratones que no presentan tumores mucho tiempo despues de la ultima administraci6n (denominado generalmente TFS por sus iniciales en ingles: tumor-free survival) y considerados como curados puede igualmente constituir un parametro de la actividad de la molecula.
- •
- Evaluaci6n de la toxicidad del compuesto ensayado: una perdida de peso igual o superior a 20% o la aparici6n de una mortalidad cualquiera en relaci6n con el compuesto se considera como un tratamiento t6xico excesivo.
Como ejemplos se dan en las tablas 1 a 7 siguientes los resultados obtenidos con el compuesto N-[2-(2,1,3benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea.
TABLA�
- Actividad del compuesto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-dJpirimidin-7-ilJ- -(1,1dimetiletil)-urea en ratones portadores de tumores KG1a (AML)
- Formulaci6n
- P mg Dosis mg/kg/inyecci6n Via Administraci6n los dias : Dosis total mg/kg T/C a los 22 dias Log10 celulas muertas (TFS)
- DMS0 5% Tween80 10% H20 85 %
- 9198 17 IV/IP 5-13,15/16, 1820, 22, 24-26, 29, 31 340 0 % (6 80% el dia 120)
- DMS0 5% Tween8010% H20 85%
- 147 40 x 2 (2 administraciones por dia de tratamiento) oral 15-44 2400 14,9 % 3,0
- DMS0 5% Tween80 10% H20 85%
- 1.000 25/40 x 2 (2 administraciones orales por dia de tratamiento) IV/oral 22-30/31-44 225/1120 no pertinente >>6
- Se entiende por IV/IP una administraci6n por via intravenosa seguida por una via intraperitoneal, aqui la transici6n se realiza entre el dia 15 y el dia 16. Se entiende por IV/oral una administraci6n por via intravenosa seguida por una via oral, aqui la transici6n se realiza entre el dia 30 y el dia 31. El tratamiento por via IV desde el dia 22 al 30 con una dosis de 25 mg/kg de tumores en estadio muy avanzado (1000 mg) lleva a una reducci6n de la masa tumoral de 80%. En el dia 31 el compuesto se administra por via oral hasta el dia 44. Al final de este segundo periodo de tratamiento, los tumores no son ya medibles ( 63 mg). La linea celular KG-1a (AML) ha sido descrita por Koeffler et al., Blood 56: 265 (1980) y distribuida por DSMZ n°ACC 421, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH) Mascheroder Weg 1b, 38124 Braunschweig, Alemania).
10 TABLA�
- Actividad del compuesto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-dJpirimidin-7-ilJ- -(1,1dimetiletil)-urea en ratones portadores de tumores KG1 (AML)
- Formulaci6n
- P mg Dosis mg/kg/inyecci6n Via Administraci6n los dias : Dosis total mg/kg T/C a los 28 dias Log10 celulas muertas (TFS)
- DMS0 5% Tween80 10% H20 85 %
- 127130 17 IV 19-28, 30, 32, 34, 36, 38 255 0 % > 6 (100%)
- Labrasol 21% Solutol 5% HCl 0,001 N 74%
- 130132 40 x 2 (2 administraciones por dia de tratamiento) oral 18-24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40 1.200 0 % 4,3
- Se entiende por IV una administraci6n por via intravenosa. La linea celular KG-1 (AML) ha sido descrita por Koeffler et al., Science 200: 1153-1154 (1978), y distribuida por DSMZ n° ACC 14.
TABLA�
Actividad del compuesto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-dJpirimidin-7-ilJ-
-(1,1dimetiletil)-urea en ratones portadores de tumores Kasumi1 (AML)
- Formulaci6n
- P mg Dosis mglkg/inyecci6n Via Administraci6n los dias : Dosis total mg/kg T/C a los 28 dias Log10 celulas muertas
- PEG400 22% Solutol 5% G5 73%
- 178 15 x 2 (2 administraciones por dia de tratamiento) IV 25-31; 33; 34. (Una unica administraci6n el dia 30) 255 20% 3
- Labrasol 21% Solutol 5% HCl 0,001 N 74%
- 178 40 x 2 (2 administraciones por dia de tratamiento) oral 25-31; 33; 34. (Una unica administraci6n el dia 30) 680 17,5 % 2,4
- Se entiende por IV una administraci6n por via intravenosa. La linea celular Kasumi-1 (AML) ha sido descrita por Asou et al., Blood 77: 2031 (1991), y distribuida por DSMZ n° ACC 220.
TABLA�
- Actividad del compuesto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-dJpirimidin-7-ilJ-NN-(1,1dimetiletil)-urea en ratones portadores de tumores EOL-1 (AML)
- Formulaci6n
- P mg Dosis mg/kg/inyecci6n Via Administraci6n los dias : Dosis total mg/kg T/C a los 14 dias Log10 celulas muertas
- PEG400 22% Solutol 5% G5 73%
- 133146 15 x 2 (2 administraciones por dia de tratamiento) IP 8-10; 12-17; 19 300 5,7 % 3,1
- Se entiende por IP una administraci6n por via intraperitoneal. La linea celular E0L-1 (AML) ha sido descrita por Saito et al., Blood 66: 1233-1240 (1985), y distribuida por DSMZ n° ACC 386.
TABLA�
- Actividad del compuesto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-dJpirimidin-7-ilJ-NN-(1,1dimetiletil)-urea en ratones portadores de tumores CTV1 (AML)
- Formulaci6n
- P mg Dosis mg/kg/inyecci6n Via Administraci6n los dias : Dosis total mg/kg T/C a los 25 dias Log10 celulas muertas
- PEG400 22% Solutol 5% G573%
- 100 25 IV/IP 17-23; 25-26/28-32 350 1,6 % 1,7
- Se entiende por IV/IP una administraci6n por via intravenosa seguida por una via intraperitoneal, aqui la transici6n se realiza entre el dia 26 y el dia 28. La linea celular CTV1 (AML) ha sido descrita por Chen et al., Gann 75: 660-664 (1984), y distribuida por DSMZ n° ACC 40.
TABLA�
- Actividad del compuesto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-dJpirimidin-7-ilJ-NN-(1,1dimetiletil)-urea en ratones portadores de tumores K562 (CML)
- Formulaci6n
- P mg Dosis mg/kg/inyecci6n Via Administraci6n los dias : Dosis total mg/kg T/C a los 28 dias Log10 celulas muertas (TFS)
- DMS0 5% Tween80 10% H20 85 %
- 6380 25 IV/IP 4-11/12-25 550 0 % 4,2 (43% el dia 130)
- Se entiende por IV/IP una administraci6n por via intravenosa seguida por una via intraperitoneal, aqui la transici6n se realiza entre el dia 11 y el dia 12. La linea celular K-562 (CML) ha sido descrita por Lozzio et al., J Natl Cancer Inst 50: 535 (1973), por Lozzio et al., Blood 45: 321 (1975), y distribuida por DSMZ n° ACC 10.
TABLA�
- Actividad del compuesto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-dJpirimidin-7-ilJ-NN-(1,1dimetiletil)-urea en ratones portadores de tumores CMLT1 (CML)
- Formulaci6n
- P mg Dosis mg/kg/inyecci6n Via Administraci6n los dias : Dosis total mg/kg T/C a los 22 dias Log10 celulas muertas (TFS)
- DMS0 5% Tween80 10% H20 85 %
- palpable -30 20 IV/IP 3-7/10-14; 17-21 300 1 % 1,5 (50% el dia 42)
- Se entiende por IV/IP una administraci6n por via intravenosa seguida por una via intraperitoneal, aqui la transici6n se realiza entre el dia 7 y el dia 10. La linea celular CMLT1 (CML) ha sido descrita por Kuriyama et al. en Blood, 74: 1.989, 1.381-1.387, por Soda et al. en British Journal of Haematology, 59: 1.985, 671-679 y por Drexler, en Leukemia Research, 18: 1994 919-927, y distribuida por la sociedad DSMZ n° ACC 7.
Claims (9)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)urea o un hidrato, una sal o un solvato de este, para su utilizaci6n para el tratamiento de las leucemias mieloides, para una administraci6n por via intra-peritoneal, por via intravenosa seguida de una administraci6n por via intra5 peritoneal o por via intravenosa seguida de una administraci6n por via oral.
-
- 2.
- Compuesto para su utilizaci6n segun la reivindicaci6n 1, para el tratamiento de las leucemias de tipo AML.
-
- 3.
- Compuesto para su utilizaci6n segun la reivindicaci6n 2, para una administraci6n por via intra-peritoneal.
-
- 4.
- Compuesto para su utilizaci6n segun la reivindicaci6n 2, para una administraci6n por via intravenosa, seguida de una administraci6n por via intra-peritoneal.
10 5. Compuesto para su utilizaci6n segun la reivindicaci6n 2, para una administraci6n por via intravenosa, seguida de una administraci6n por via oral. -
- 6.
- Compuesto para su utilizaci6n segun la reivindicaci6n 1, para el tratamiento de las leucemias de tipo CML.
-
- 7.
- Compuesto para su utilizaci6n segun la reivindicaci6n 6, para una administraci6n por via intra-peritoneal.
- 8. Compuesto para su utilizaci6n segun la reivindicaci6n 6, para una administraci6n por via intravenosa, seguida de 15 una administraci6n por via intra-peritoneal.
-
- 9.
- Compuesto para su utilizaci6n segun la reivindicaci6n 6, para una administraci6n por via intravenosa, seguida de una administraci6n por via oral.
-
- 10.
- Compuesto para su utilizaci6n segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que se administra en asociaci6n con uno o varios compuesto(s) de la familia de las antraciclinas.
20 11. Compuesto para su utilizaci6n segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que se administra en asociaci6n con daunorubicina o en asociaci6n con citosina arabinosida, o bien en asociaci6n con daunorubicina y citosina arabinosida.
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