ES2378181T3 - Nuevo procedimiento e intermedios de preparación de derivados de N-(1-bencidril-azetidin-3-il)-N-fenil-metilsulfonamida - Google Patents

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Michel Delthil
Luc Grondard
Maxime Lampilas
Joël MALPART
Stéphane Mutti
Lahlou Nait Bouda
Joerg Rieke-Zapp
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Abstract

Procedimiento de sintesis de derivados de fórmula general (I) en la que R, R' y R" representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, halógeno (Cl, F, Br, I), ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi y R"' representa un grupo alquilo o perfluoroalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, o un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales R" caracterizado por que se condensa un sulfonato de fórmula (II) en la que R, R' representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, halógeno (Cl, F, Br, I), ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi y R1 representa un radical metilo, trifluorometilo, C4Fg, CSF17 o fenilo opcionalmente sustituido con un resto metilo, bromo o nitro con una sulfonamida de fórmula (III) en la que R" representa uno o varios radicales hidr6geno, halógeno (Cl, F, Br, I), ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi y R"' representa un grupo alquilo o perfluoroalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, o un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales R" en un disolvente organico opcionalmente en presencia de agua, a una temperatura comprendida entre 20º C y 150º C en presencia de una base mineral u organica y de un agente de transferencia e fase.

Description

Nuevo procedimiento e intermedios de preparaci6n de derivados de N-(1-bencidril-azetidin-3-il)-N-fenil
metilsulfonamida
La presente invenci6n se refiere a los procedimientos de preparaci6n de derivados de azetidina de tipo N-(1
5 bencidril-azetidin-3-il)-N-fenil-metilsulfonamida (I) y en particular la N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5difluorofenil)-metilsulfonamida. Estos productos se describen en la solicitud de patente W0 0164634. Estos productos se conocen por presentar una fuerte afinidad por los receptores cannabinoides y particularmente los de tipo CB1 y por tanto son utiles en el tratamiento y la prevenci6n de los trastornos que afectan al sistema nervioso central, al sistema inmunitario, al sistema cardiovascular o endocrino, al sistema respiratorio y a los trastornos de la
10 reproducci6n. De este modo, estos compuestos pueden utilizarse para el tratamiento o la prevenci6n de psicosis incluyendo esquizofrenia, trastornos de ansiedad, depresi6n, epilepsia, neurodegeneraci6n o neurodegenerescencia, trastornos cerebelosos y espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneano, ataques de panico, neuropatias perifericas, glaucomas, migrana, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, sindrome de Raynaud, temblores, trastorno obsesivo-compulsivo, demencia senil, trastornos del timo,
15 sindrome de Tourette, discinesia tardia, trastornos bipolares, tumores malignos, trastornos del movimiento inducidos por medicamentos, distonias, choques endotoxemicos, choques hemorragicos, hipotensi6n, insomnio, enfermedades inmunol6gicas, esclerosis en placas, v6mitos, asma, trastornos del apetito (bulimia, anorexia), obesidad, trastornos de la memoria, en abstinencia de tratamientos cr6nicos y abuso de alcohol o de medicamentos (por ejemplo, opioides, barbituricos, cannabis, cocaina, anfetaminas, fenciclida, alucin6genos, benzodiazepinas),
20 como analgesicos o potenciadores de la actividad analgesica de los medicamentos narc6ticos y no narc6ticos.
La presente invenci6n se refiere a la preparaci6n de derivados de f6rmula general (I) N-(1-bencidril-azetidin-3-il)-Nfenil-metilsulfonamida en la que R y R' R" representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, hal6geno (Cl, F, Br, I), ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono; alcoxi lineal o ramificado
25 de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi y R"' representa un grupo alquilo o perfluoroalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono o un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales R".
La solicitud de patente W0 0164634 describe vias de acceso general para la obtenci6n de tales productos y en particular una sintesis por condensaci6n de un sulfonato y una sulfonamida en el seno de un disolvente inerte tal
30 como dioxano en presencia de Cs2C03 a reflujo de la mezcla de reacci6n.
El compuesto de f6rmula (I) se obtiene por condensaci6n de un sulfonato de f6rmula general (II) y una sulfonamida de f6rmula general (III) en las que R y R' R" representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, hal6geno (Cl, F, Br, I), ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono,
35 trifluorometilo, trifluorometoxi, R"' representa un grupo alquilo o perfluoroalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, o un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales R"
y R1 representa un radical metilo, trifluorometilo, C4Fg, CSF17 o fenilo opcionalmente sustituido con un resto metilo, bromo o nitro
La condensaci6n se efectua en un disolvente organico opcionalmente en presencia de agua, a una temperatura comprendida entre 20°C y 150°C en presencia de una base mineral u organica y de un agente de transferencia de fase.
Se opera de preferencia en el seno de un disolvente tal como tolueno, xileno. Se pueden utilizar otros disolventes tales como heptano, hexano, un disolvente etereo tal como el tetrahidrofurano, dimetoxietano, o tambien un disolvente clorado tal como el mono o el diclorobenceno, clorobutano o cloruro de metileno, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol o butanol, acetonitrilo, piridina, disolventes apr6ticos dipolares tales como DMF, dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, cetonas tales como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona. Se utiliza igualmente una base mineral u organica tal como hidrogenocarbonato, carbonato, fosfato, hidr6xido de un metal alcalino tal como litio, sodio, potasio o cesio y mas particularmente fosfato tripotasico anhidro. Se pueden utilizar igualmente alc6xidos de metales alcalinos tales como metilato, etilato, t-amilato o t-butilato de sodio o de potasio. Por ultimo, se pueden utilizar bases aminadas tales como DBU, DBN o tetrametilguanidina. La reacci6n se efectua en presencia de un agente de transferencia de fase tal como una sal de amonio cuaternario o un complejante. Por sal de amonio cuaternario se entiende un halogenuro, hidr6xido, sulfato o hidrogenosulfato de tetraalquilaminio o de benciltrialquilamonio. Los grupos alquilo corresponden a los comunmente utilizados por el experto en la materia tal como un grupo alquilo lineal de 1 a 16 atomos de carbono. Por agente complejante o de transferencia de fase se entiende los eteres corona tal como el 12C4, 15C5, 1SC6, pentaglime (Glyme-6) o polietilenglicol PEG 400 y mas particularmente el tris(dioxa-3,6-heptil)amina (TDA-1).
La invenci6n tiene igualmente por objeto un procedimiento, caracterizado por que el compuesto de f6rmula (II) se obtiene tratando un compuesto de f6rmula general (IV) o una de estas sales de acido con un cloruro o un anhidrido sulf6nico en presencia de base a una temperatura comprendida entre -60°C y 100°C. Por cloruro o anhidrido sulf6nico se entiende el cloruro o el anhidrido metanosulf6nico, los anhidrido de acido perfluoroalcanosulf6nico de 1 a g atomos de carbono, el cloruro del acido bencenosulf6nico, p-toluenosulf6nico, p-nitrobencenosulf6nico, pbromobencenosulf6nico. Por sal de acido se entiende un hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato o hidrogenosulfato, sulfonato tal como metanosulfonato o p-toluenosulfonato, o una sal de acido carboxilico tal como un acetato, un oxalato o un fumarato. Preferentemente R"' es un metilo.
Se opera de preferencia en el seno de un disolvente tal como tolueno, xileno, heptano, hexano, un disolvente etereo tal como tetrahidrofurano, dimetoxietano, o tambien un disolvente clorado tal como el mono o diclorobenceno, clorobutano o cloruro de metileno, acetonitrilo, disolventes apr6ticos dipolares tales como DMF, dimetilacetamida o la N-metilpirolidona y en presencia de una base tal como hidrogenocarbonanto, carbonato, fosfato, hidr6xido de un metal alcalino tal como litio, sodio, potasio o cesio. Se pueden igualmente utilizar bases aminadas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, N-metilimidazol, piridina, DBU, DBN o tetrametilguanidina.
La invenci6n tiene igualmente por objeto un procedimiento, caracterizado por que el compuesto de f6rmula (IV) se obtiene tratando un compuesto de f6rmula general (V) o una de sus sales de acido con epibromhidrina o epiclorhidrina a una temperatura comprendida entre 20°C y 150 °C.
Se opera de preferencia en el seno de un disolvente organico en presencia de base, de un aditivo y en su caso de una fase acuosa.
Por sal de acido se entiende un hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato o hidrogenosulfato, sulfonato tal como metanosulfonato o p-toluenosulfonato, o una sal de acido carboxilico tal como un acetato, un oxalato o un fumarato.
10 Se opera de preferencia en el seno de un disolvente tal como tolueno, xileno, heptano, hexano, un disolvente etereo tal como tetrahidrofurano, dimetoxietano, o tambien un disolvente clorado tal como el mono o el diclorobenceno, clorobutano o cloruro de metileno, alcoholes lineales o ramificados de 1 a 6 atomos de carbono tal como etanol y mas particularmente n-butanol. Por base se entiende hidrogenocarbonato, carbonato, fosfato, hidr6xido de un metal alcalino tal como litio, sodio, potasio o cesio y mas particularmente fosfato tripotasico anhidro. Se pueden utilizar
15 igualmente alc6xidos de metales alcalinos tales como metilato, etilato, t-amilato o t-butilato de sodio o de potasio. Por ultimo, se pueden utilizar bases aminadas tales como diisopropiletilamina, DBU, DBN o tetrametilguanidina. Por aditivo, se entienden los ioduros o bromuros de metales alcalinos o alcalinoterreos y mas particularmente el ioduro de sodio.
La invenci6n tiene igualmente por objeto un procedimiento, caracterizado por que el compuesto de f6rmula (V) se 20 obtiene calentado un compuesto de f6rmula general (VI) en medio acido.
Se opera de preferencia en el seno de un disolvente tal como alcoholes lineales o ramificados de 1 a 6 atomos de carbono y mas particularmente n-butanol o en mezcla o no con agua, en presencia de un acido mineral fuerte tal como acido bromhidrico, sulfurico y mas particularmente acido clorhidrico a una temperatura comprendida entre
25 S0°C y 150°C.
La invenci6n tiene igualmente por objeto un procedimiento, caracterizado por que el compuesto de f6rmula (VI) se obtiene a partir del compuesto de f6rmula (VII) por una reacci6n de Ritter en presencia de un nitrilo y de un catalizador acido.
5 Se opera de preferencia con ayuda de un nitrilo tal como propionitrilo, butironitrilo, benzonitrilo, cianoacetato de etilo y mas particularmente en presencia de acetonitrilo. Se realiza una catalisis acida en presencia de acido sulfurico, de acido metanosulf6nico o trifluorometanosulf6nico, de acido acetico o propi6nico y mas particularmente de acido f6rmico a una temperatura comprendida entre 50°C y 150°C.
La presente invenci6n tiene por tanto tambien por objeto la sintesis en tres etapas del producto de f6rmula (IV)
en la que R y R' representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, hal6geno (Cl, F, Br, I), ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi
a) un producto de f6rmula (VII)
en la que R et R' representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, hal6geno (Cl, F, Br, I), ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi reacciona con acetonitrilo en presencia de una catalisis con acido f6rmico a una temperatura comprendida entre
20 50°C y 150°C para dar el producto de f6rmula (VI) en la que R y R' representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, hal6geno (Cl, F, Br, I), ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi
b) el producto de f6rmula (VI) se transforma calentando y en medio acido en un producto de f6rmula (V) o una de estas sales de acido
en la que R y R' representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, hal6geno (Cl, F, Br, I), ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi
10 c) el producto de f6rmula (V) se transforma en el producto de f6rmula (IV) en un disolvente organico tal como el nbutanol en presencia de una base tal como el fosfato tripotasico anhidro, de un aditivo tal como el ioduro de sodio y en su caso de una fase acuosa.
La invenci6n tiene igualmente por objeto un procedimiento segun lo anterior, caracterizado por que el compuesto de f6rmula (VII) se obtiene por reducci6n de una benzofenona de f6rmula (VIII), en presencia de un agente reductor a
15 una temperatura de -40°C a +30°C. Segun la naturaleza del agente reductor, la reacci6n se realiza en los eteres tales como el tetrahidrofurano o el dimetoxietano, los disolventes aromaticos tales como el tolueno, los disolventes clorados tales como diclorometano, alcoholes tales como metanol, etanol o agua. Los agentes reductores utilizados puedes ser el borohidruro de sodio, el borohidruro de litio, el hidruro de litio y de aluminio o el hidruro de diisobutilaluminio.
El intermedio (V) se puede obtener igualmente directamente a partir del intermedio (VIII) utilizando la reacci6n de Leuckart via un intermedio (IX).
La reacci6n de formaci6n de (IX) se hace en presencia de acido f6rmico, formiato de amonio y formamida a 170
25 175°C o de formamida con una catalisis de cloruro de magnesio. La desformilaci6n de (IX) se realiza en presencia de HCl en agua o metanol. La desformilaci6n de (IX) se realiza en condiciones analogas a las utilizadas para la transformaci6n de VI en V.
La presente invenci6n tiene por tanto igualmente por objeto un procedimiento de sintesis del producto (V) caracterizado por
30 a) la formaci6n de N-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-formamida (IX) a partir de Bis-(4-cloro-fenil)-metanona en presencia de formamida con una catalisis de cloruro de magnesio
b) desformilaci6n en presencia de HCl en metanol para dar [Bis-(4-clorofenil)metil]-amina.
Con relaci6n a la solicitud de patente W0 0164634, este nuevo procedimiento aporta mejoras en materia de seguridad, asi como una simplificaci6n de las etapas de purificaci6n y aislamiento de los intermedios o del producto terminado, particularmente por cromatografia sobre silice para reemplazarlos por cristalizaciones con el fin de hacer el procedimiento compatible con una producci6n industrial.
Como ejemplo, el esquema de reacci6n a continuaci6n ilustra de manera no limitativa los reactivos utilizados para cada una de las etapas y para el que R, R' representan cloros en posici6n para, R" representa un fluor en posici6n 3 y 5 R"' es un metilo, el disolvente es tolueno, la base fosfato tripotasico y el agente de transferencia de fase tris(dioxa-3,6-heptil)amina (TDA-1), para formar la N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)metilsulfonamida.
Parte experimental para la sintesis de N-{1-[bis-(4-clorofenilmetil)azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)metilsulfonamida
Etapa�1
En un matraz de cuatro bocas de 1 litro provisto de una agitaci6n mecanica, una sonda termometrica, colocado en
15 una atm6sfera de nitr6geno, se introduce a una temperatura de 20+2°C 50g 4, 4' diclorobenzofenona y 300 mL de THF. 54ml (0,32 mol por mol de producto) de disoluci6n de hidroboruro de sodio (disoluci6n preparada extemporaneamente con 2,7 g de borohidruro de sodio, 0,135 ml de lejia de sosa al 32 % y 54 ml de agua desmineralizada) se anaden en 1 hora bajo nitr6geno a 20±2°C.
La disoluci6n obtenida se mantiene con agitaci6n durante 3h a 20±2°C. A continuaci6n se anaden 230 ml de acido
20 clorhidrico 1N en 60 minutos a 20°/22°C. La fase acuosa se decanta y la fase organica que contiene el 4,4 Diclorobencidrol se utiliza directamente en la etapa 2.
Etapa�2
En un matraz de cuatro bocas de 2 litros provisto de una agitaci6n mecanica, de una sonda termometrica y colocado en una atm6sfera de nitr6geno, se introduce a 20±2°C la disoluci6n de 4,4' Diclorobencidrol, a continuaci6n se
calienta entre 6S° y 75°C y se concentra a presi6n ordinaria a S0 ml. La disoluci6n se enfria a 50°±5°C y se anaden 300 mL de acetonitrilo en una vez.
Se destilan 250 ml de acetonitrilo a presi6n ordinaria, despues se anaden de nuevo 100 mL de acetonitrilo en una vez. Se destilan 150 ml de acetonitrilo con agitaci6n, a presi6n ordinaria.
La disoluci6n se enfria a continuaci6n a 65±5°C y se anaden 200 ml de acido f6rmico en 10 minutos manteniendo la temperatura a 65±5°C:
La disoluci6n bifasica se mantiene con buena agitaci6n. con corriente de nitr6geno a reflujo (103°C) durante 5 horas. La disoluci6n se enfria con agitaci6n a S0°±2°C y se anaden 750 mL de agua desmineralizada en 30 minutos. La suspensi6n obtenida se mantiene durante 30 minutos con agitaci6n, a S0°C°±2°C, despues se enfria a +5°C°/+10°C en 30 minutos y se mantiene a esta temperatura durante 1 hora.
El s6lido se filtra con succi6n y se lava por trituraci6n con 3 x 100 mL de agua desmineralizada.
Se obtiene N[bis(4-clorofenil)metil]acetamida con un rendimiento de g5 %.
Etapa 3
En un matraz de cuatro bocas de 1 litro provisto de una agitaci6n mecanica, de una sonda termometrica y colocada bajo atm6sfera de nitr6geno, se introducen 50 g de N[bis(4-clorofenil)metil]acetamida, 250 mL de n-butanol y 150 mL de agua desmineralizada a 20±2°C.
A continuaci6n se anaden en 15 min 135 mL de acido clorhidrico al 37 %, la mezcla es exotermica y la temperatura sube a 32°C, la disoluci6n es parcial, y la mezcla es bifasica. La mezcla de reacci6n se calienta con agitaci6n, bajo nitr6geno a reflujo (g3°C) durante 15 h. Se anaden 125 mL de agua desmineralizada en chorro en 5 minutos aproximadamente con agitaci6n, bajo nitr6geno a reflujo. Se destilan a presi6n ordinaria 350 ml de medio de reacci6n. La temperatura evoluciona hasta 103°C.
Terminar la cristalizaci6n por adici6n de 125 mL de agua desmineralizada anadida en chorro manteniendo a reflujo (105°C).
La suspensi6n se enfria a 10°C'±2°C en 30 minutos, despues se mantiene una hora a esta temperatura. El medio se filtra con succi6n y se lava por desplazamiento con 50 ml de agua desmineralizada.
Se obtiene el hidrocloruro de [bis(4-clorofenil)metil]amina con un rendimiento de gS %.
Etapa 4
En un matraz de cuatro bocas de 1 litro provisto de una agitaci6n mecanica, de una sonda termometrica y colocado bajo atm6sfera de nitr6geno, se introducen 50 g de hidrocloruro de [bis(4-clorofenil)metil]amina, 300 mL de n-butanol y 17,5 g de bicarbonato de sodio a 20±2°C. Se obtiene una suspensi6n blanca que se calienta a S0°±2°C
Se mantiene a esta temperatura durante 1 hora. El medio se enfria a 20°±2°C y se anaden 2g,6 g de epiclorhidrina en chorro (aproximadamente 5 minutos) a 20±2°C. El medio se calienta con agitaci6n, bajo nitr6geno a S0°±2°C durante 4 horas.
El medio de reacci6n se enfria a continuaci6n a 40°±2°C, despues se anaden 31,4 g de fosfato tripotasico y 0, 2g g de ioduro de sodio.
El medio de reacci6n se calienta a reflujo (10S°/10g°C) durante 3 horas. A continuaci6n se enfria en 1 hora aproximadamente 20°±2°C y se mantiene a esta temperatura durante una noche. Se anaden 250 mL de agua desmineralizada a 20°±2°C y el conjunto se mantiene con agitaci6n a esta temperatura durante 30 minutos. La fase acuosa se decanta y la fase organica se lava con 2 X 250mL de agua desmineralizada.
La disoluci6n organica se concentra a presi6n ordinaria a 100 ml.
Se obtiene una disoluci6n amarilla a la que se anaden 500 mL de tolueno, despues el medio de reacci6n se destila a volumen constante, a presi6n ordinaria manteniendo a nivel por adici6n de tolueno (350 mL). La temperatura al final de la preparaci6n es de 110°C.
A continuaci6n el medio de reacci6n en enfria a 20°±2°C, se anade en 5 minutos aproximadamente 10 ml de una disoluci6n al 62 % en agua de acido bromhidrico.
La cristalizaci6n se inicia con 0,01 g de hidrobromuro de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol.
El medio se mantiene con agitaci6n, bajo nitr6geno a 20°±2°C durante 30 minutos. A continuaci6n se anade en 5 minutos aproximadamente 10 ml de una disoluci6n al 62 % en agua de acido bromhidrico, con agitaci6n, bajo
nitr6geno a 20°±2°C. Esta mezcla se mantiene a esta temperatura durante 30 min. A continuaci6n el medio se filtra con succi6n y se lava por desplazamiento con 2 x 50 mL de tolueno
Se obtiene asi el hidrobromuro de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol con un rendimiento de 75,S %.
Etapa 5
En un matraz de cuatro bocas de 1 litro provisto de una agitaci6n mecanica, de una sonda termometrica y colocado bajo atm6sfera de nitr6geno se introducen 50 g de hidrobromuro de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol, 250 ml de cloruro de metileno a 20±2°C, despues en 5 minutos 53,6 mL de trietilamina. La temperatura evoluciona hasta 27°C. Se agita durante 30 minutos dejando evolucionar la temperatura que desciende a +22°C. El medio se enfria a 10°±2°C y se anaden 14,gmL de cloruro de metano sulfonilo a -10°±2°C en 15 a 30 minutos aproximadamente. La suspensi6n blanca se mantiene durante 2 horas a -10°±2°C. Se anaden 200 mL de una disoluci6n a 50 g/l de hidrogenocarbonato de sodio en 10 minutos dejando subir la temperatura a +10°/+15°C. La disoluci6n es total y el medio se mantiene a +10°/+15°C durante 30 minutos. El medio se decanta y la disoluci6n organica se lava con 2 x 50mL de una disoluci6n de 50 g/l de hidrogenocarbonato de sodio a +10°/+15°C. La disoluci6n clorometilenica de metilsulfonato de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilo se concentra con agitaci6n, a vacio de 50 mbar hasta 100ml.
Etapa 6
A la disoluci6n clorometilenica de metilsulfonato de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilo se anaden 425 mL de tolueno.
Se destila con agitaci6n a vacio de 50 mbar a temperatura interior inferior a 60°C manteniendo a novel constante por adici6n de 200 mL de tolueno. La disoluci6n se enfria con agitaci6n, bajo nitr6geno a 20°C y se anaden 32,7 g de fosfato tripotasico anhidro, S mL de tris(dioxa-3,6-heptil)amina y 27 g de N-(3,5-difluorofenil)metilsulfonamida. Esta suspensi6n se calienta a reflujo (112°C) durante 20 horas. El medio se enfria a 25°C. Se anaden en una vez 250 mL de agua desmineralizada. El medio se decanta y la fase organica se lava con 2 x 250mL de agua desmineralizada.
La fase organica se concentra a 100 mL, a vacio de 50 mbars a temperatura inferior a 50°C. Se anaden 750 mL de alcohol isopropilico y se prosigue la destilaci6n a vacio manteniendo a nivel constante por adici6n de 500 mL de alcohol isopropilico. La recristalizaci6n comienza en el transcurso de la destilaci6n. El medio se calienta a reflujo para disolver en su mayor parte el producto, despues se enfria con agitaci6n, bajo nitr6geno a 20°C, en 30 minutos aproximadamente (recristalizaci6n hacia 70°C) y se mantiene durante 1 hora en estas condiciones. Despues de filtrar con succi6n y lavado con alcohol isopropilico (2 x 50mL) se obtiene el N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida con 7g,2 % de rendimiento.
Acceso al compuesto IX
En un matraz de cuatro bocas de 100 ml provisto de una agitaci6n magnetica, de una sonda termometrica, de una llegada de nitr6geno y de una salido de burbujeo, se introducen 10 g de Bis-(4-cloro-fenil)-metanona, 30 g de Formamida y 0,S1 g de cloruro de magnesio hexahidratado. La suspensi6n se calienta a 170°±5°C durante aproximadamente 3 horas.
El medio se enfria a alrededor de 100°C, despues se introducen 30 ml de agua en 15 min aproximadamente con buena agitaci6n. La masa cristaliza durante la adici6n de agua y despues de enfriamiento alrededor de 20°±5°C, el medio se filtra con succi6n y se lava por desplazamiento con 3 x 10 mL de agua.
Se obtiene la N-[bis(4-clorofenil)metil]formamida con un rendimiento de g3 %.
Acceso al compuesto V
En un matraz de cuatro bocas de 1 litro provisto de una agitaci6n mecanica de tipo semi-luna, de una sonda termometrica, de una llegada de nitr6geno y de una salida con burbujeo, se introducen 50 g de N-[Bis-(4-cloro-fenil)metil]-formamida y 250 mL de metanol, despues 23 mL de acido clorhidrico al 37 %. El medio se calienta a reflujo de metanol durante aproximadamente 2 horas. Despues de enfriamiento a 65°±5°C, el medio se neutraliza por adici6n en 30 min aproximadamente de una disoluci6n de 3S,2 g de carbonato de sodio en 250 ml de agua. Despues de enfriamiento a 10°±2°C, el medio se filtra con succi6n y se lava por desplazamiento con 2 x 20 mL de agua.
Se obtiene la [Bis-(4-clorofenil)metil]-amina en forma de base con un rendimiento de gS %

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de sintesis de derivados de f6rmula general (I) en la que R, R' y R" representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, hal6geno (Cl, F, Br, I), ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi y R"' representa un grupo alquilo o perfluoroalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, o un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales R"
    caracterizado por que se condensa un sulfonato de f6rmula (II) en la que R, R' representan independientemente
    10 entre si uno o varios radicales hidr6geno, hal6geno (Cl, F, Br, I), ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi y R1 representa un radical metilo, trifluorometilo, C4Fg, CSF17 o fenilo opcionalmente sustituido con un resto metilo, bromo o nitro
    15 con una sulfonamida de f6rmula (III) en la que R" representa uno o varios radicales hidr6geno, hal6geno (Cl, F, Br, I), ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato
    de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi y R"' representa un grupo alquilo o perfluoroalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, o un grupo arilo opcionalmente sustituido
    20 con uno o varios radicales R"
    en un disolvente organico opcionalmente en presencia de agua, a una temperatura comprendida entre 20°C y 150°C en presencia de una base mineral u organica y de un agente de transferencia e fase.
  2. 2. Procedimiento de sintesis segun la reivindicaci6n 1 caracterizado por que R y R' representan cloros en posici6n
    25 para, R" representa un fluor en posici6n 3 y 5 y R"' representa un metilo para formar la N-{1-[bis-(4clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida.
  3. 3. Procedimiento de sintesis segun la reivindicaci6n 1 caracterizado por que R1 es un radical metilo.
  4. 4.
    Procedimiento de sintesis segun la reivindicaci6n 1 caracterizado por que el disolvente es tolueno, xileno, heptano, hexano, un disolvente etereo tal como tetrahidrofurano, dimetoxietano, o tambien un disolvente clorado tal como mono o diclorobenceno, clorobutano o cloruro de metileno.
  5. 5.
    Procedimiento de sintesis segun la reivindicaci6n 1 caracterizado por que la base mineral u organica es un hidrogenocarbonato, un carbonato, un fosfato, un hidr6xido de un metal alcalino tal como litio, sodio, potasio o cesio y particularmente de fosfato tripotasico anhidro, un alc6xido de metales alcalinos tales como metilato, etilato, tamilato o t-butilato de sodio o de potasio o bases aminadas tales como DBU, DBN o tetrametilguanidina.
  6. 6.
    Procedimiento de sintesis segun la reivindicaci6n 1 caracterizado por que el agente de transferencia de fase es un eter corona tal como el 12C4, 15C5, 1SC6, pentaglime (Glyme-6) o polietilenglicol PEG 400 o tris(dioxa-3,6heptil)amina (TDA-1)
  7. 7.
    Procedimiento de sintesis segun la reivindicaci6n 1 caracterizado por que R, R' representan cloros en posici6n para y R" representa un fluor en posici6n 3 y 5 y R"' es un metilo, el disolvente es tolueno, la base fosfato tripotasico y el agente de transferencia de fase es tris(dioxa-3,6-heptil)amina (TDA-1) para formar el N-{1-[bis-(4clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida.
  8. 8.
    Procedimiento de sintesis segun la reivindicaci6n 1 caracterizado por que un producto de f6rmula (IV)
    en la que R et R' representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, hal6geno (Cl, F, Br, I), ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi se prepara tratando un producto de f6rmula (V) o una de sus sales de acido
    en la que R y R' representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, hal6geno (Cl, F, Br, I), ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, con epibromhidrina o epiclorhidrina a una temperatura comprendida entre 20°C y 150 °C en un disolvente organico en presencia de base, de un aditivo y en su caso de una fase acuosa, permitiendo preparar un producto de f6rmula (II) el producto de f6rmula (IV) obtenido.
  9. 9. Procedimiento de sintesis segun la reivindicaci6n 1, caracterizado por que la sintesis de [Bis-(4-clorofenil)metil]amina comprende las etapas siguientes :
    a) formaci6n de N-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-formamida a partir de Bis-(4-cloro-fenil)-metanona en presencia de formamida con una catalisis de cloruro de magnesio ;
    b) desformilaci6n en presencia de HCl en metanol para dar [Bis-(4-clorofenil)metil]-amina.
    permitiendo la [Bis-(4-clorofenil)metil]-amina obtenida preparar un producto de f6rmula (II).
  10. 10.
    Procedimiento de sintesis segun la reivindicaci6n S caracterizado por que la base es fosfato tripotasico anhidro.
  11. 11.
    Procedimiento de sintesis segun la reivindicaci6n S caracterizado por que el aditivo es ioduro de sodio.
  12. 12.
    Procedimiento de sintesis segun la reivindicaci6n S caracterizado por que el disolvente es n-butanol.
  13. 13.
    Procedimiento de sintesis segun la reivindicaci6n S caracterizado por que un producto de f6rmula (VI)
    en la que R et R' representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, hal6geno (Cl, F, Br, I), ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi se prepara haciendo reaccionar un producto de f6rmula (VII)
    en la que R et R' representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, hal6geno (Cl, F, Br, I),
    10 ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi con un nitrilo en presencia de una catalisis acida a una temperatura comprendida entre 50°C y 150°C, permitiendo preparar un producto de f6rmula (V) el producto de f6rmula (VI) obtenido.
  14. 14. Procedimiento de sintesis segun la reivindicaci6n 13 caracterizado por que el nitrilo es acetonitrilo.
    15 15. Procedimiento de sintesis segun la reivindicaci6n 13 caracterizado por que el acido es acido f6rmico.
  15. 16. Procedimiento de sintesis segun la reivindicaci6n 1 caracterizado por que un producto de f6rmula (IV)
    en la que R y R' representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, hal6geno (Cl, F, Br, I), ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de 20 carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, se prepara en tres etapas:
    a) un producto de f6rmula (VII) en la que R et R' representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, hal6geno (Cl, F, Br, I), ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi reacciona con acetonitrilo en presencia de una catalisis con acido f6rmico a una temperatura comprendida entre 50°C y 150°C para dar el producto de f6rmula (VI)
    en la que R y R' representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, hal6geno (Cl, F, Br, I), ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de 10 carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi
    b) el producto de f6rmula (VI) se transforma calentando y en medio acido en un producto de f6rmula (V) o una de estas sales de acido
    en la que R y R' representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, hal6geno (Cl, F, Br, I),
    15 ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi
    c) el producto de f6rmula (V) se transforma en producto de f6rmula (IV) en un disolvente organico n-butanol en presencia de la base fosfato tripotasico anhidro, de un aditivo de ioduro de sodio y en su caso de una fase acuosa, permitiendo preparar un producto de f6rmula (II) dicho producto de f6rmula (IV).
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