ES2378778T5 - Compuesto de diarilhidantoína - Google Patents

Compuesto de diarilhidantoína Download PDF

Info

Publication number
ES2378778T5
ES2378778T5 ES06748863.5T ES06748863T ES2378778T5 ES 2378778 T5 ES2378778 T5 ES 2378778T5 ES 06748863 T ES06748863 T ES 06748863T ES 2378778 T5 ES2378778 T5 ES 2378778T5
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mmol
oxo
thioxo
diazaspiro
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES06748863.5T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2378778T3 (es
Inventor
Charles L. Sawyers
Michael E. Jung
Charlie D. Chen
Samedy Ouk
Derek Welsbie
Chris Tran
John Wongvipat
Dongwon Yoo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of California Berkeley
University of California San Diego UCSD
Original Assignee
University of California Berkeley
University of California San Diego UCSD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37431537&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2378778(T5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by University of California Berkeley, University of California San Diego UCSD filed Critical University of California Berkeley
Publication of ES2378778T3 publication Critical patent/ES2378778T3/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2378778T5 publication Critical patent/ES2378778T5/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16—Isothiocyanates
    • C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
E06748863
04-09-2015
Se añadió trietilamina (0,202 g, 2 mmoles) a una disolución de 1a (0,456 g, 2 mmoles) y 2b (0,57 g, 2 mmoles) en THF seco (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y luego se concentró dando un residuo oscuro que se sometió a cromatografía ultrarrápida (éter etílico/acetona, 97:3) proporcionando éster tercbutílico de ácido {4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-4-imino-5,5-dimetil-2-tioxo-imidazolidin-1-il]fenil}carbámico, (2c) (0,15 g, 0,3 mmoles, 15%).
2-4). 4-[3-(4-Aminofenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 2d, [RD9]
La mezcla de 2c (0,15 g, 0,3 mmoles) en HCl ac. 3 N (1 ml) y metanol (4 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (5 ml) y se extrajo con diclorometano (8 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano/acetona, 9:1) dando 4-[3-(4-aminofenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo, 2d, [RD9] (0,118 g, 0,29 mmoles, 97%) como un sólido amarillo.
imagen9
15
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  1,54 (s, 6H), 6,73-6,75 (m, 2H), 7,00-7,03 (m, 2H), 8,02 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3)  22,7, 66,2, 109,1, 114,3, 114,9, 120,4, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 127,0 (q, J = 4,9 Hz), 130,4, 132,5 (q, J = 33,0 Hz), 133,4, 135,6, 138,5, 149,2, 175,3, 180,4.
2-5). 4-[3-(4-Azidofenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 2e, [RD10]
Una disolución acuosa de ácido sulfúrico (25% en peso, 1 ml) se añadió a una disolución de 2d (0,10 g, 0,25
25 mmoles) en acetona (1 ml) a -5ºC. Una disolución acuosa de NaNO2 (0,024 g, 0,35 mmoles, en 0,5 ml de agua) se añadió lentamente a la mezcla anterior durante 0,1 h. La mezcla de reacción se dejó en agitación a -5ºC durante 1 h adicional y luego se añadió gota a gota una disolución acuosa de NaN3 (0,02 g, 0,3 mmoles en 0,3 ml de agua). Tras completarse la adición, el medio de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h adicionales. El producto se extrajo con diclorometano (3 × 5 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 4-[3-(4-azidofenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]2-trifluorometilbenzonitrilo, 2e, [RD10] (0,08 g, 0,18 mmoles, 72%) como un sólido amarillento.
imagen10
35 RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  1,54 (s, 6H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,84 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3)  23,7, 66,4, 110,1, 114,8, 120,4, 122,1 (q, J = 272,5 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 131,1, 131,5, 132,3, 133,3 (q, J = 33,0 Hz), 135,3, 137,1, 141,7, 174,8, 180,1. EM para C19H13F3N6OS, calculado 430,4, hallado 430,1.
Ejemplo 3
3-1). 2-(4-Hidroxifenilamino)-2-metilpropanonitrilo, 3a
Una mezcla de 4-aminofenol (1,09 g, 10 mmoles), cianhidrina de acetona (10 ml) y MgSO4 (2 g) se calentó a 80ºC y 45 se agitó durante 4 h. Después de concentrarse el medio a vacío, el compuesto 3a se cristalizó en agua (20 ml). El sólido se filtró y se secó dando 2-(4-hidroxifenilamino)-2-metilpropanonitrilo, 3a (1,69 g, 9,6 mmoles, 96%).
3-2). 4-[3-(4-Hidroxifenil)-5-imino-4,4-dimetil-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 3b
Se añadió trietilamina (0,101 g, 1 mmol) a una disolución de 1a (0,456 g, 2 mmoles) y 3a (0,352 g, 2 mmoles) en THF seco (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 48 h y luego se concentró dando un residuo oscuro que se sometió a cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetona, 85:15) proporcionando 4-[3-(4-hidroxifenil)-5imino-4,4-dimetil-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 3b (0,274 g, 0,68 mmoles, 34%). 3-3). 4-[3-(4-Hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 3c, [RDS]
55 Una mezcla de 3b (0,202 g, 0,5 mmoles) en HCl ac. 2 N (2 ml) y metanol (5 ml) se calentó a reflujo durante 2 h.
10
E06748863
04-09-2015
Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano/acetona, 9:1) dando 4-[3-(4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo, 3c, [RD8] (0,198 g, 0,49 mmoles, 98%) como un polvo blanco.
imagen11
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz)  1,57 (s, 6H), 6,26 (s, OH), 6,90-6,93 (m, 2H), 7,11-7,14 (m, 2H), 7,84 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,95-7,98 (m, 2H); RMN 13C (CDCl3,100 MHz)  23,6, 66,5, 109,9, 114,9, 115,7, 116,8, 121,9 (q, J = 10 272,7 Hz), 127,2 (q, J = 4,7 Hz), 130,6, 132,3, 133,5 (q, J = 33,2 Hz), 135,3, 137,2, 157,0, 175,3, 180,2.
Ejemplo 4
Éster 4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]fenílico de ácido 15 cloroacético, 4a, [RD13]
Se añadió cloruro de cloroacetilo (0,045 g, 0,4 mmoles) a una mezcla de 3c (0,101 g, 0,25 mmoles) y trietilamina (0,041 g, 0,41 mmoles) en THF seco (1,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se separó clorhidrato de trietilamina por filtración. El filtrado se concentró y se cromatografió (diclorometano/acetona, 95:5)
20 dando 84% de éster 4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]fenílico de ácido cloroacético, 4a, [RD13] (0,101 g, 0,21 mmoles) como polvo blanco.
imagen12
25 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz)  1,58 (s, 6H), 4,32 (s, 2H), 7,33 (s, 4H), 7,83 (dd, J1, = 8,3 Hz. J2 = 1,9 Hz, 1H), 7,957,97 (m, 2H); RMN 13C (CDCl3,100 MHz)  23,7, 40,8, 66,5, 110,1, 114,8, 121,9 (q, J = 272,5 Hz), 122,7, 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 130,9, 132,3, 132,9, 133,5 (q, J = 33,2 Hz), 135,3, 137,1, 150,9, 165,5, 174,8, 180,0.
Ejemplo 5
30
5-1a). 2-Metil-2-(4-metilfenil)aminopropanonitrilo, 5a
Una mezcla de p-toluidina (1,07 g, 10 mmoles) y cianhidrina de acetona (10 ml) se calentó a 80ºC y se agitó durante 4 h. El medio se concentró y se secó a vacío dando 2-metil-2-(4-metilfenil)aminopropanonitrilo, 5a (1,72 g, 9,9
35 mmoles, 99%) como un sólido marrón.
5-1b). 2-Metil-2-(4-metilfenil)aminopropanonitrilo, 5a
Se añadió cianuro de sodio (0,735 g, 15 mmoles) a una mezcla de p-toluidina (1,07 g, 10 mmoles) y acetona (1,16 g,
40 20 mmoles) en ácido acético al 90% (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y luego se añadió acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (4 × 30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío a sequedad dando 2-metil-2-(4-metilfenil)aminopropanonitrilo, 5a (1,65 g, 9,5 mmoles, 95%) como un sólido marrón.
45 5-2). 4-[3-(4-Metilfenil)-5-imino-4,4-dimetil-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 5b
Se añadió trietilamina (0,101 g, 1 mmol) a una disolución de 1a (0,456 g, 2 mmoles) y 5a (0,348 g, 2 mmoles) en THF seco (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 días y luego se concentró dando un residuo oscuro que se sometió a cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetona, 95:5) proporcionando 4-[3-(4-metilfenil)-5
50 imino-4,4-dimetil-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 5b (0,136 g, 0,34 mmoles, 17%).
11
imagen13
E06748863
04-09-2015
7-1b). 1-(4-Metilfenil)aminociclobutanonitrilo, 7a
Se añadió gota a gota cloruro de trimetilsililo (0,93 ml, 7 mmoles) a una mezcla de p-toluidina (0,535 g, 5 mmoles) y ciclobutanona (0,42 g, 6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y luego se 5 concentró a vacío para obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano) dando 1-(4metilfenil)aminociclobutanonitrilo, 7a (0,912 g, 4,9 mmoles, 98%) como un sólido amarillento.
7-2). 4-(8-Imino-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 7b
10 A una disolución de 1a (2,28 g, 10 mmoles) en DMF seca (3 ml) se añadió progresivamente, durante 20 horas, una disolución de 7a (1,764 g, 9 mmoles) en DMF seca (3 ml) a temperatura ambiente. El medio se agitó durante 4 h adicionales. Después de evaporarse la DMF, el residuo se purificó por cromatografía (diclorometano/acetona, 95:5) proporcionando 4-(8-imino-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 7b (1,937 g, 4,68 mmoles, 52%).
15
7-3a). 4-(8-Oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 7c [RD37]
Una mezcla de 7b (0,041 g, 0,1 mmoles) en HCl ac. 2 N (3 ml) y metanol (1 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (5 ml) y se extrajo
20 con acetato de etilo (6 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 7c (0,04 g, 0,096 mmoles, 96%) como un polvo blanco.
25 7-3b). 4-(8-Oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 7c, [RD37]
Una mezcla de 1a (0,912 g, 4 mmoles) y 7a (0,558 g, 3 mmoles) en DMF seca (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. A esta mezcla se añadieron metanol (30 ml) y HCl ac. 2 N (6 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en
30 agua fría (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (60 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo, 7c (0,959 g, 2,31 mmoles, 77%) como un polvo blanco.
imagen14
35 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz)  1,62-1,69 (m, 1H), 2,16-2,22 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,55-2,66 (m, 4H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,86 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H). 7,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz)  13,7, 21,3, 31,4, 67,4, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,5, 130,8, 132,2, 132,4, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,3, 140,1, 175,0, 180,0.
40
Ejemplo 8
8-1). 1-(4-Metilfenil)aminociclopentanonitrilo, 8a
45 Se añadió gota a gota cloruro de trimetilsililo (0,865 ml, 7 mmoles) a una mezcla de p-toluidina (0,535 g, 5 mmoles) y ciclopentanona (0,589 g, 7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y luego se concentró a vacío para obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano) dando 1-(4metilfenil)aminociclopentanonitrilo, 8a (0,981 g, 4,9 mmoles, 98%) como un sólido amarillento.
50 8-2). 4-(4-Oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 8b, [RD35]
Una mezcla de 1a (0,296 g, 1,3 mmoles) y 8a (0,2 g, 1 mmol) en DMF seca (0,2 ml) se agitó durante 48 h. A esta mezcla se añadieron metanol (10 ml) y HCl ac. 2 N (3 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo
55 con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 4-(4-oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 8b, [RD35] (0,3 g, 0,7 mmoles, 70%) como un polvo blanco.
13
imagen15
imagen16
E06748863
04-09-2015
imagen17
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz)  1,67-1,76 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,59-2,74 (m, 4H), 7,40-7,44 (m, 3H), 7,47-7,53 (m, 2H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,79-7,82 (m, 2H), 7,88 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02
5 (d, J = 1,8 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz)  13,7, 31,5, 67,5, 110,0, 114,9, 122,0 (q, J = 272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 127,3, 128,1, 128,7, 129,0, 130,2, 132,3, 133,5 (q, J = 33,2 Hz), 134,2, 135,2, 137,2, 139,6, 142,8, 174,9, 179,9.
Ejemplo 13
10
13-1). 1-(2-Naftilamino)ciclobutanocarbonitrilo, 13a
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (0,27 ml, 2 mmoles) a una mezcla de 2-aminonaftaleno (0,143 g, 1 mmol) y ciclobutanona (0,098 g, 1,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y
15 luego se concentró a vacío para obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano) dando 13a (0,209 g, 0,94 mmoles, 94%) como un sólido amarillo.
13-2). 4-(8-Oxo-6-tioxo-5-(4-bifenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 12b, [RD85]
20 Una mezcla de 1a (0,137 g, 0,6 mmoles) y 13a (0,111 g, 0,5 mmoles) en DMF seca (0,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A esta mezcla se añadieron metanol (5 ml) y HCl ac. (1 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 12b (0,146 g, 0,325 mmoles, 65%) como un polvo blanco.
25
imagen18
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz)  158-1,68 (m, 1H), 2,17-2,29 (m, 1H), 2,61-2,75 (m, 4H), 7,40 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,58-7,65 (m, 2H), 7,86-8,00 (m, 5H), 8,04 (J= 1,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100
30 MHz)  13,7, 31,6, 67,7, 110,0, 114,9, 122,0 (q, J = 272,6 Hz), 126,8, 127,1 (q, J = 4,8 Hz), 127,2, 127,7, 128,0, 128,3, 129,1, 130,2, 132,2, 132,5, 133,4, 133,5 (q, J = 33,1 Hz), 133,6, 135,2, 137,2, 175,0, 180,1.
Ejemplo 14
35 14-1). 2-(4-Metil-2-piridinamino)-2-metilpropanonitrilo, 14a
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (0,27 ml, 2 mmoles) a una mezcla de 2-amino-4-metilpiridina (0,108 g, 1 mmol) y acetona (0,58 g, 10 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 días y luego se concentró a vacío para obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano: acetona,
40 60:40) dando 14a (0,133 g, 0,76 mmoles, 76%) como un sólido blanco.
14-2). 4-[4,4-Dimetil-3-(4-metilpiridin-2-il)-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 14b, [RD83]
45 Una mezcla de 1a (0,91 g, 0,4 mmoles) y 14a (0,053 g, 0,3 mmoles) en DMF seca (0,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. A esta mezcla se añadieron metanol (5 ml) y HCl ac. (1 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 5 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 14b (0,07 g, 0,174 mmoles, 58%) como un polvo blanco.
50
16
E06748863
04-09-2015
imagen19
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz)  1,70 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 7,19 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 0,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H); RMN 13C 5 (CDCl3, 100 MHz)  21,1, 24,1, 67,1, 110,2, 114,8, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 124,4, 125,1, 127,3 (q, J = 4,8 Hz), 132,4, 133,5 (q, J = 33,2 Hz), 135,3, 137,1, 149,2, 149,5, 150,0, 175,2, 179,0.
Ejemplo 15
10 15-1). 2-(2-Piridinamino)-2-metilpropanonitrilo, 15a
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (0,27 ml, 2 mmoles) a una mezcla de 2-aminopiridina (0,094 g, 1 mmol) y acetona (0,58 g, 10 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 días y luego se concentró a vacío para obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano: acetona, 60:40)
15 dando 15a (0,131 g, 0,81 mmoles, 81%) como un sólido blanco.
15-2). 4-[4,4-Dimetil-3-(4-piridin-2-il)-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 15b, [RD82]
Una mezcla de 1a (0,91 g, 0,4 mmoles) y 15a (0,048 g, 0,3 mmoles) en DMF seca (0,3 ml) se agitó a temperatura
20 ambiente durante 10 días. A esta mezcla se añadieron metanol (5 ml) y de HCl ac. (1 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 5 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 15b (0,059 g, 0,153 mmoles, 51%) como un polvo blanco.
imagen20
25
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz)  1,73 (s, 6H), 7,38 (dd, J1 = 7,3 Hz, J2 = 5,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (td, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,62 (dd, J1 = 4,7 Hz, J2 = 1,3 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz)  24,2, 67,1, 110,3, 114,8, 121,9 (q, J = 272,6
30 Hz), 123,7, 123,8, 127,3 (q, J = 4,8 Hz), 132,4, 133,6 (q, J = 33,2 Hz), 135,3, 137,1, 138,2, 149,5, 149,6, 175,1, 179,0.
Ejemplo 16
35 16-1). 1-(5-Metil-2H-pirazol-3-ilamino)-ciclobutanocarbonitrilo, 16a
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (0,532 ml, 4,0 mmoles) a la mezcla de 3-amino-5-metilpirazol (0,194 g, 2,0 mmoles) y ciclobutanona (0,154 g, 2,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 h y luego se concentró a vacío para obtener un líquido oscuro que se sometió a cromatografía (diclorometano)
40 dando 16a (0,267 g, 1,52 mmoles, 76%) como un polvo blanquecino.
16-2). 4-[5-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo,16b, [RD84]
45 Una mezcla de 1a (0,0684 g, 0,3 mmoles) y 16a (0,053 g, 0,3 mmoles) en DMF seca (0,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. A esta mezcla se añadieron metanol (10 ml) y HCl ac. 2 N (2 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 5 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 97:3) dando 16b (0,0826 g, 0,2 mmoles, 67%) como un polvo blanco.
50
17
imagen21
imagen22
E06748863
04-09-2015
ambiente durante 10 días. A esta mezcla se añadieron metanol (10 ml) y HCl ac. 2 N (2 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 21b (0,09 g, 0,19 mmoles, 38%) como un polvo blanco.
imagen23
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz)  2,44 (s, 3H), 3,54 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,79 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H); RMN 13C
10 (CDCl3, 100 MHz)  21,4, 42,8, 74,3, 110,7, 114,7, 121,7 (q, J= 272,6 Hz), 127,2 (q, J = 4,7 Hz), 128,8, 131,0, 131,1, 132,4, 133,8 (q, J = 33,2 Hz), 135,5, 136,9, 140,9, 169,5, 182,5.
Ejemplo 22
15 22-1). 1-(4-Metilfenil)aminociclohexanonitrilo, 22a
Se añadió cianuro de sodio (0,245 g, 5 mmoles) a una mezcla de ácido antranílico (0,411 g, 3 mmoles) y acetona (1 ml, 13,6 mmoles) en ácido acético del 90% (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y luego se añadieron 50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera (3 × 30 ml). La fase
20 orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 90:10) dando 22a (0,551 g, 2,7 mmoles, 90%) como un sólido marrón.
22-2). Ácido 2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]benzoico, 22b, [RD65]
25 Una mezcla de 1a (0,114 g, 0,. mmoles) y 22a (0,103 g, 0,5 mmoles) en DMF seca (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A esta mezcla se añadieron metanol (10 ml) y HCl ac. 2 N (3 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (acetato de etilo:pentano, 2:1) dando 22b (0,143 g, 0,33 mmoles, 66%) como un polvo blanco.
30
imagen24
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz)  1,47 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H) 7,76-7,82 (m, 2H), 7,90-7,98 (m, 2H), 8,22 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,96 (s a, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz)  20,6, 26,2, 67,6, 110,1,
35 114,8, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,2 (q, J = 4,7 Hz), 128,9, 131,0, 130,2, 132,5, 133,2 (q, J = 33,3 Hz), 133,7, 134,7, 135,4, 135,8, 137,3, 169,8, 175,3, 180,7.
Ejemplo 23
40 23-1). 1-(2-Metilfenil)aminociclobutanonitrilo, 23a
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (0,66 ml, 5 mmoles) a la mezcla de p-toluidina (0,321 g, 3 mmoles) y ciclobutanona (0,28 g, 4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y luego se concentró a vacío para obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano) dando 23a (0,541
45 g, 2,91 mmoles, 97%) como un sólido amarillento.
23-2). 4-(8-Oxo-6-tioxo-5-(2-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 23b, [RD71]
Una mezcla de 1a (0,114 g, 0,5 mmoles) y 23a (0,093 g, 0,5 mmoles) en DMF seca (0,3 ml) se agitó a temperatura
50 ambiente durante 3 días. A esta mezcla se añadieron metanol (10 ml) y HCl ac. 2 N (3 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 23b (0,116 g, 0,28 mmoles, 56%) como un polvo blanco.
20
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
E06748863
04-09-2015
(continuación)
Actividades antagonistas contra RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, medidas por un indicador de respuestas de RA y por expresión de PSA endógeno.
CI50 (nM)
CI50 (nM)
Ejemplo
Nombre Indicador PSA
3-3 (3c) [RD8]
4-[3-(4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 137 122
2-4 (2d) [RD9]
4-[3-(4-aminofenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 273 n/a
4 (4a) [RD13]
éster 4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2tioxoimidazolidin-1-il]fenílico de ácido cloroacético 131 n/a
8-2 (8b) [RD35]
4-(4-oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3diazaespiro[4.4]non-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 147 n/a
7-3b (7c) [RD37]
4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 124 128
9-3 (9c) [RD48]
4-(4-oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 194 n/a
10-3 (10c) [RD49]
4-(4-oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3-diazaespiro[4.5]undec-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 232 n/a
28 Comparativo (28a) [RD52]
4-(8-metil-4-oxo-2-tioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo No n/a
27-3 (27c) [RD53]
4-(8-metil-4-oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo 638 n/a
26 (26a) [RD54]
4-[1-(4-cianofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 469 n/a
25 (25a) [RD55]
4-[1-(4-nitrofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 498 n/a
12-2 (12b) [RD57]
4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-bifenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 283 n/a
11-2 (11b) [RD58]
4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-hidroxifenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 162 n/a
17 (17a) [RD59]
4-[3-(4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-2,5-ditioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 278 287
18 (18a) [RD60]
4-[3-(4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 369 511
22-2 (22b) [RD65]
ácido 2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2tioxoimidazolidin-1-il]benzoico 523 >500
20-2 (20b) [RD66]
4-(4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-3-(4-trifluorometilfenil)imidazolidin-1il)-2-trifluorometilbenzonitrilo 143 144
21-2 (21b) [RD67]
4-(4,4-bisclorometil-5-oxo-2-tioxo-3-(4-metilfenil)imidazolidin-1-il)2-trifluorometilbenzonitrilo 521 >500
19-2 (19b) [RD68]
4-(4-fluorometil-4-metil-5-oxo-2-tioxo-3-(4-metilfenil)imidazolidin1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo 126 129
51
E06748863
04-09-2015
(continuación)
Actividades antagonistas contra RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, medidas por un indicador de respuestas de RA y por expresión de PSA endógeno.
CI50 (nM)
CI50 (nM)
Ejemplo
Nombre Indicador PSA
23-2 (23b) [RD71]
4-(8-oxo-6-tioxo-5-(2-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 258 232
30-2 Comparativo (30b) [RD73]
4-(5-metil-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilenzonitrilo No No
30-3 Comparativo (30c) [RD74]
4-(5-metil-6,8-dioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo No No
31-2 Comparativo (31b) [RD75]
4-(1-metil-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo No No
31-3 Comparativo (31c) [RD76]
4-(1-metil-2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo No No
24-3 Comparativo (24c) [RD77]
4-(4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo No No
15-2 (15b) [RD82]
4-[4,4-dimetil-3-(4-piridin-2-il)-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 723 n/a
14-2 (14b) [RD83]
4-[4,4-dimetil-3-(4-metilpiridin-2-il)-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]2-trifluorometilbenzonitrilo 457 n/a
16-2 Comparativo (16b) [RD84]
4-[5-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-7-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo >1000 n/a
13-2 (12b) [RD85]
4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-bifenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo >1000 n/a
32 (32a) [RD90]
4-(8-metilimino-6-tioxo-5-p-tolil-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 222 421
33 (33a) [RD91]
1-[3-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-5,5-dimetil-2-tioxo-1-p-tolilimidazolidin-4-iliden]-3-etil-tiourea 157 239
34 (34a) [RD92]
1-[7-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-6-tioxo-5-p-tolil-5,7diazaespiro[3.4]oct-8-iliden]-3-fenil-tiourea 176 276
35 (35a) [RD93]
1-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-3-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-6-tioxo-5-p-tolil-5,7-diazaespiro[3.4]oct-8-iliden]-tiourea 144 158
36-2 (36b) [RD110]
4-[8-(4-hidroximetil-fenil)-5-oxo-7-tioxo-6-azaespiro[3.4]oct-6-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 311 337
37 (37a) [RD114]
4-[5-(4-formilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il]-2trifluorometilbenzonitrilo n/a 263
38 (38a) [RD116]
4-{5-[4-(1-hidroxietil)-fenil]-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct7-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo n/a 187
39 (39a) [RD117]
éster etílico de ácido 3-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-acrílico n/a 197
40 (40a) [RD120]
4-{5-[4-(3-hidroxipropenil)-fenil]-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-7-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo n/a 114
52
E06748863
04-09-2015
(continuación)
Actividades antagonistas contra RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, medidas por un indicador de respuestas de RA y por expresión de PSA endógeno.
CI50 (nM)
CI50 (nM)
Ejemplo
Nombre Indicador PSA
41-2 (41b) [RD128]
éster metílico de ácido 3-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-propiónico No n/a
41-4 (41d) [RD133]
3-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil)-propionamida 224 n/a
41-5 (41e) [RD134]
3-(4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil)-N-metil-propionamida 234 n/a
41-6 (41f) [RD135]
3-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-N-(2-hidroxietil)-propionamida 732 n/a
42-2 (42b) [RD129]
éster metílico de ácido 4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-butírico 432 n/a
42-4 (42d) [RD130]
4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-butiramida 112 n/a
42-5 (42e) [RD131]
4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-N-metil-butiramida 92 n/a
43-4 (43e) [RD 137]
4-[8-oxo-5-(4-piperazin-1-il-fenil)-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct7-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 718 n/a
43-5 (43f) [RD138]
4-{5-[4-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-fenil]-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-7-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo 138 n/a
44-2 (44b) [RD119]
44-2). 3-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-acrilamida 113
(*) No: el compuesto no inhibió el indicador de respuestas de RA; (**) n/a: el compuesto no se examinó en este ensayo.
Una propiedad previamente no reconocida de la expresión en exceso de RA en cáncer de próstata resistente al
5 tratamiento hormonal es su capacidad para cambiar antagonistas a agonistas. Por tanto, sólo aquellos compuestos con mínimas actividades agonistas o sin actividad agonista están cualificados para ser antiandrógenos para esta enfermedad. Para determinar las actividades agonistas de diferentes compuestos, los inventores examinaron sus actividades estimulantes sobre RA usando el indicador de respuestas de RA como medida en el sistema de LN-RA en ausencia de R1881. La Tabla 2 enumera las actividades agonistas de diferentes compuestos. De acuerdo con los
10 resultados previos, la bicalutamida activó RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. Los derivados de diariltiohidantoína tales como los Ejemplos 7-3b (RD37), 33 (RD91), 34 (RD92) y 35 (RD93) no tienen actividad agonista. A diferencia, RU59063, y otros compuestos antiandrogénicos enumerados como ejemplos en la patente de EE.UU. número 5.705.654 tales como los Ejemplos 30-2, 30-3, 31-2, 31-3 y 24-3 (RD73-RD77), activaron fuertemente RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal.
15
Tabla 2
Actividades agonistas de sustancias de prueba selectivas sobre el indicador de respuestas de RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal Veces de inducción por concentraciones crecientes de compuestos
Ejemplo
Nombre 0,1 µM 1 µM 10 µM
DMSO
sulfóxido de dimetilo 1,00 (*) 1,00 1,00
R1881
metiltrienolona 44,33 n/a (**) n/a
53
E06748863
04-09-2015
Actividades agonistas de sustancias de prueba selectivas sobre el indicador de respuestas de RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal Veces de inducción por concentraciones crecientes de compuestos
Ejemplo
Nombre 0,1 µM 1 µM 10 µM
Bicalutamida
N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-hidroxi2-metilpropanamida 1,66 3,04 10,40
29 Comp.
4-[3-(4-hidroxibutil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 10,99 20,84 34,62
7-3b (7c) [RD37]
4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 0,87 1,19 0,89
33 (33a) [RD91]
1-[3-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-5,5-dimetil-2-tioxo-1-p-tolilimidazolidin-4-iliden)-3-etil-tiourea 1,30 1,18 1,28
34 (34a) [RD92]
1-[7-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-6-tioxo-5-p-tolil-5,7diazaespiro[3.4]oct-8-iliden]-3-fenil-tiourea 1,19 1,41 1,17
35 (35a) [RD93]
1-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-3-[7-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)6-tioxo-5-p-tolil-5,7-diazaespiro[3.4]oct-8-iliden]-tiourea 1,26 1,10 1,30
30-2 Comp. (30b) [RD73]
4-(5-metil-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 14,88 19,41 35,22
30-3 Comp. (30c) [RD74]
4-(5-metil-6,8-dioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 11,39 14,26 30,63
31-2 Comp. (31b) [RD76]
4-(1-metil-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 17,03 16,63 33,77
31-3 Comp. (31c) [RD76]
4-(1-metil-2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 11,99 19,77 38,95
24-3 Comp. (24c) [RD77]
4-(4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 14,88 22,48 37,09
(*) Veces de inducción: actividades inducidas por una sustancia de prueba específica con respecto a las actividades en vehículo de DMSO; (**) n/a: el compuesto no se examinó en este ensayo.
Para examinar la especificidad de inhibidores de RA se probaron compuestos selectivos en células LNCaP con una expresión en exceso del receptor de glucocorticoides (RG), el miembro más cercano de RA en la familia de
5 receptores nucleares. Estas células también llevan un indicador de respuestas de RG y la actividad indicadora se indujo por dexametasona, un agonista de RG y la inducción se bloqueó por RU486, un inhibidor de RG. El Ejemplo 7-3b (RD37) (4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo) no tuvo efecto sobre el RG en este sistema.
10 Efecto de compuestos sobre RA midiendo niveles secretados de antígeno específico de próstata (PSA)
Está bien establecido que los niveles de PSA son indicadores de actividades de RA en cáncer de próstata. Para examinar si los compuestos afectan la función de RA en un entorno fisiológico, los inventores determinaron los niveles secretados de PSA endógeno inducido por R1881 en las células LNCaP expresadas en exceso por RA 15 (LNCaP-RA, también abreviado LN-RA). Las células LNCaP-RA son una línea de carcinoma de ganglios linfáticos de células de la próstata transducidas con un plásmido que hace expresar los receptores de andrógenos. Las células LNCaP-RA se mantuvieron en medio de Iscove que contenía SBF al 10%. Dos días antes del tratamiento con fármaco, las células se cultivaron en medio de Iscove que contenía SBF-CV al 10% para privar de andrógeno. Las células se fraccionaron y se cultivaron en medio de Iscove que contenía SBF-CV al 10% con concentraciones
20 apropiadas de R1881 y los compuestos de prueba. Después de cuatro días incubación, los niveles de PSA secretados se ensayaron usando kits de ELISA de PSA (American Qualex, San Clemente, CA)
El nivel secretado de PSA de células LNCaP-RA se indujo fuertemente por 25 pM de R1881. A diferencia, el PSA no
54
E06748863
04-09-2015
se indujo en las células LNCaP parentales hasta que la concentración de R1881 alcanzó 100 pM. Esto está de acuerdo con el informe previo de los inventores de que el RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal es hipersensible a andrógenos. Una inhibición dependiente de la dosis sobre la actividad de RA se llevó a cabo para determinar las CI50 de diferentes compuestos en la inhibición de la expresión de PSA, y los resultados se
5 enumeraron en la Tabla 1. Las CI50 de los compuestos selectivos sobre la expresión de PSA se parecen mucho a las medidas por el ensayo indicador, confirmando que los derivados de diarilhidantoína son fuertes inhibidores de RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal.
Los inventores también examinaron las actividades agonistas de compuestos selectivos sobre RA en cáncer de
10 próstata resistente al tratamiento hormonal usando PSA secretado como marcador sustituto. Para hacer esto, las células LNCaP expresadas en exceso por RA privadas de andrógeno se incubaron con concentraciones crecientes de los compuestos para los cuales se describe una síntesis anteriormente en ausencia de R1881 y el PSA secretado en el medio de cultivo se midió 4 días después.
15 La Tabla 3 enumera las actividades agonistas de los compuestos selectivos. De acuerdo con los resultados obtenidos del ensayo indicador, los derivados de diariltiohidantoína tales como los Ejemplos 7-3b (RD37), 33 (RD91), 34 (RD92) y 35 (RD93) no tienen actividades agonistas. A diferencia, RU59063, y otros compuestos antiandrogénicos enumerados como ejemplos en la patente de EE.UU. nº 5.705.654 tales como los Ejemplos 30-2 (RD73), 30-3 (RD74) y 31-2 (RD75), estimularon la expresión de PSA en cáncer de próstata resistente al tratamiento
20 hormonal.
Tabla 3
Actividades agonistas de sustancias de prueba selectivas sobre PSA endógeno en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal Veces de inducción por concentraciones crecientes de compuestos
Ejemplo
Nombre 0,1 µM 1 µM 10 µM
DMSO
sulfóxido de dimetilo 1,00 (*) 1,00 1,00
R1881
metiltrienolona 20,69 n/a (**) n/a
Bicalutamida
N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2hidroxi-2-metilpropanamida 2,00 2,55 5,55
29 Comp.
4-[3-(4-hidroxibutil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]2-trifluorometilbenzonitrilo 6,88 11,50 21,50
7-3b (7c) [RD37]
4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 1,25 1,20 1,15
33 (33a) [RD91]
1-[3-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-5,5-dimetil-2-tioxo-1-p-tolilimidazolidin-4-iliden]-3-etil-tiourea 1,06 1,30 0,85
34 (34a) [RD92]
1-[7-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-6-tioxo-5-p-tolil-5,7diazaespiro[3.4]oct-8-iliden]-3-fenil-tiourea 1,31 1,05 0,90
35 (35a) [RD93]
1-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-3-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-6-tioxo-5-p-tolil-5,7-diazaespiro[3.4]oct-8-iliden]-tiourea 1,44 1,30 1,05
30-2 Comp. (30b) [RD73]
4-(5-metil-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilenzonitrilo 6,25 17,95 25,65
30-3 Comp. (30c) [RD74]
4-(5-metil-6,8-dioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 7,50 15,20 23,75
31-2 Comp. (31b) [RD75]
4-(1-metil-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 8,13 18,20 17,50
(*) Veces de inducción: actividades inducidas por una sustancia de prueba específica con respecto a las actividades en vehículo de DMSO; (**) n/a: el compuesto no se examinó en este ensayo.
55
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
TABLAS
COMPUESTOS DEL NIVEL 1
RD7
RD8
RD10
RD35
RD36
RD37
RD57
RD58
RD90
RD91
RD92
RD93
60 61 62
COMPUESTOS DEL NIVEL 1
RD94
RD95
RD96
RD97
RD100
RD102
RD119
RD120
RD4130
RD131
imagen59
COMPUESTOS DEL NIVEL 1
RD145
RD152
RD153
RD163
RD162
RD162
RD162”
RD168
RD169
RD170
imagen60
imagen61
TABLA 6
COMPUESTOS DEL NIVEL 2
RD6(comparativo)
RD13
RD48
RD49
RD51
RD53
RD54
RD55
RD63
RD66
64 65
imagen62
COMPUESTOS DEL NIVEL 2
RD68
RD71
RD87
RD103
RD110
RD111
RD114
RD116
RD133
RD134
RD138
RD161
imagen63
imagen64
TABLA 7
COMPUESTOS DEL NIVEL 3
RD3(comparativo)
RD4(comparativo)
RD5(comparativo)
RD69
RD127
RD128
RD129
RD135
RD137
67
imagen65
imagen66
TABLA 8
COMPUESTOS DEL NIVEL 4
RD2(comparativo)
RD9
RD21
RD22
RD23
RD24
RD25
RD26
RD27
RD30
RD31
RD39
RD40
RD44
69 70
imagen67
COMPUESTOS DEL NIVEL 4
RD59
RD60
RD67
RD82
RD83
RD11
RD118
RD148
RD149
RD150
RD151
imagen68
imagen69
TABLA 9
COMPUESTOS DEL NIVEL 5
RD32
RD33
RD65
RD84
RD85
RD155
RD156
RD157
RD158
72
imagen70
imagen71
TABLA 11
COMPUESTOS SIN NIVEL
RD1(comparativo)
RD19
RD52
RD79
RD80
RD81
RD89
RD104
RD105
imagen72 RD106 imagen73
74 75
imagen74
COMPUESTOS SIN NIVEL
RD115
RD132
RD136
RD139
RD140
RD141
RD142
RD146
RD147
RD154
imagen75
imagen76
imagen77
imagen78

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
ES06748863.5T 2005-05-13 2006-03-29 Compuesto de diarilhidantoína Expired - Lifetime ES2378778T5 (es)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68083505P 2005-05-13 2005-05-13
US680835P 2005-05-13
US75035105P 2005-12-15 2005-12-15
US750351P 2005-12-15
US75655206P 2006-01-06 2006-01-06
US756552P 2006-01-06
PCT/US2006/011417 WO2006124118A1 (en) 2005-05-13 2006-03-29 Diarylhydantoin compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2378778T3 ES2378778T3 (es) 2012-04-17
ES2378778T5 true ES2378778T5 (es) 2015-09-25

Family

ID=37431537

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06748863.5T Expired - Lifetime ES2378778T5 (es) 2005-05-13 2006-03-29 Compuesto de diarilhidantoína
ES11184401.5T Expired - Lifetime ES2535179T3 (es) 2005-05-13 2006-03-29 Compuesto de diarilhidantoína como antagonistas de los receptores de andrógenos para el tratamiento de cáncer

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11184401.5T Expired - Lifetime ES2535179T3 (es) 2005-05-13 2006-03-29 Compuesto de diarilhidantoína como antagonistas de los receptores de andrógenos para el tratamiento de cáncer

Country Status (30)

Country Link
EP (5) EP3970721A1 (es)
JP (13) JP4644737B2 (es)
KR (12) KR101782236B1 (es)
CN (6) CN105037273B (es)
AT (1) ATE541571T1 (es)
AU (1) AU2006248109B2 (es)
BE (1) BE2013C074I2 (es)
BR (1) BRPI0610359B8 (es)
CA (1) CA2608436C (es)
CY (2) CY1112798T1 (es)
DK (2) DK1893196T4 (es)
ES (2) ES2378778T5 (es)
FR (1) FR13C0071I2 (es)
HK (1) HK1217103A1 (es)
HR (2) HRP20120323T4 (es)
HU (1) HUS1300076I1 (es)
IL (4) IL187328A (es)
LU (1) LU92338I2 (es)
ME (1) ME01992B (es)
MX (4) MX346924B (es)
NO (4) NO339997B1 (es)
NZ (3) NZ564223A (es)
PL (2) PL2444085T3 (es)
PT (2) PT1893196E (es)
RS (2) RS53967B1 (es)
RU (3) RU2448096C3 (es)
SG (1) SG10201703816SA (es)
SI (2) SI1893196T2 (es)
WO (1) WO2006124118A1 (es)
ZA (2) ZA200710870B (es)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1709193B1 (en) 2003-12-19 2011-03-16 The Regents of The University of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies
WO2005099693A2 (en) 2004-02-24 2005-10-27 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
CA2608436C (en) * 2005-05-13 2015-03-24 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds and their use in the treatment of hyperproliferative disorders
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
ES2689292T3 (es) 2006-03-27 2018-11-13 The Regents Of The University Of California Modulador del receptor de andrógenos para el tratamiento del cáncer de próstata y enfermedades asociadas con el receptor de andrógenos
NZ572374A (en) * 2006-03-29 2011-12-22 Univ California Diarylthiohydantoin compounds
WO2008093838A1 (ja) * 2007-02-01 2008-08-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha スルファモイル基を有するピリジルイミダゾリジン誘導体、およびその医薬としての使用
WO2008119015A2 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
EP2220050A2 (en) * 2007-10-26 2010-08-25 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds as androgen receptor modulators
US8524755B2 (en) * 2009-02-24 2013-09-03 Medivation Prostate Therapeutics, Inc. Specific diarylhydantoin and diarylthiohydantoin compounds
CN101817787B (zh) * 2009-02-26 2013-07-24 童友之 抗前列腺癌的雄性激素受体拮抗剂
KR20120036842A (ko) * 2009-05-12 2012-04-18 코닌클리케 필립스 일렉트로닉스 엔.브이. 악성의 호르몬 민감성 전립선 암에 대한 마커로서의 포스포디에스테라제 4ｄ7
KR101456994B1 (ko) * 2009-09-10 2014-11-04 통유지 안드로겐 수용체 길항제 및 그의 용도
TW201111378A (en) * 2009-09-11 2011-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins
JP2013504531A (ja) 2009-09-11 2013-02-07 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 抗癌薬としての置換（ヘテロアリールメチル）チオヒダントイン
AR078793A1 (es) 2009-10-27 2011-12-07 Orion Corp Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros
PL2509961T3 (pl) 2009-12-11 2016-09-30 Pochodne imidazolidynodionu
SG10201907588XA (en) * 2010-02-16 2019-09-27 Aragon Pharmaceuticals Inc Androgen Receptor Modulators And Uses Thereof
HUE038637T2 (hu) * 2010-02-24 2018-12-28 Medivation Prostate Therapeutics Llc Eljárás a diaril-tiohidantoin és a diaril-hidantoin vegyületek szintetizálására
RU2434851C1 (ru) 2010-07-22 2011-11-27 Александр Васильевич Иващенко Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
ES2560304T3 (es) 2010-12-06 2016-02-18 Autifony Therapeutics Limited Derivados de hidantoína útiles como inhibidores de Kv3
CN103608333B (zh) * 2011-03-10 2016-01-06 苏州开拓药业有限公司 雄激素受体拮抗剂及其用途
KR101958177B1 (ko) 2011-04-21 2019-03-15 오리온 코포레이션 안드로겐 수용체 조절성 카복스아미드
EP2718285B1 (en) 2011-06-07 2016-03-16 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives as kv3 inhibitors
JP6158180B2 (ja) * 2011-07-29 2017-07-05 メディベイション プロステイト セラピューティクス， インコーポレイテッド 乳がんの処置
PT2785349T (pt) 2011-11-30 2019-12-11 Astrazeneca Ab Tratamento combinado de cancro
CN103159680A (zh) 2011-12-14 2013-06-19 爱美尼迪药物有限公司 咪唑二酮类化合物及其用途
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
WO2013175215A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Autifony Therapeutics Limited Triazoles as kv3 inhibitors
EP2852588B8 (en) 2012-05-22 2018-01-10 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives as kv3 inhibitors
KR102189940B1 (ko) * 2012-09-04 2020-12-14 샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드 이미다졸린 유도체, 이의 제조 방법, 및 이들의 의약에서의 용도
TWI673051B (zh) * 2012-09-11 2019-10-01 美商梅維森前列腺療法有限責任公司 恩雜魯它脈（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）之調和物
EP2895464A4 (en) * 2012-09-11 2016-06-15 Reddys Lab Ltd Dr POLYMORPHIC ENZALUTAMIDE FORMS AND THEIR PREPARATION
CN115737643A (zh) 2012-09-26 2023-03-07 阿拉贡药品公司 用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的抗雄激素
US9944607B2 (en) 2012-10-16 2018-04-17 Whitehead Institute For Biomedical Research Thiohydantoin derivatives and uses thereof
CA2889756C (en) * 2012-10-26 2023-03-14 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Thiohydantoin compounds as androgen receptor modulators
DK2945628T3 (da) 2013-01-15 2020-05-04 Aragon Pharmaceuticals Inc Androgen receptormodulator i kombination med abirateronacetat og prednison til behandling af prostatacancer
RU2520134C1 (ru) * 2013-02-27 2014-06-20 Общество с ограниченной ответственностью "Авионко" (ООО "Авионко") Замещенные (r)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)-тетрагидро-фуран-3-енкарбоновые кислоты и их эфиры, способ их получения и применения
WO2014167428A2 (en) * 2013-04-10 2014-10-16 Shilpa Medicare Limited Amorphous 4-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-2-fluoro-n-methylbenzamide
EP3010889B1 (de) 2013-06-20 2018-10-03 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Arylsulfid- und arylsulfoxid-derivate als akarizide und insektizide
WO2015018356A1 (zh) * 2013-08-08 2015-02-12 上海医药集团股份有限公司 二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
WO2015042170A1 (en) 2013-09-17 2015-03-26 Wayne State University Compositions and uses of combinations of dim-related indoles and selected anti-androgen compounds
RU2016110546A (ru) * 2013-09-19 2017-10-24 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Комбинированная лекарственная терапия
CN105188699B (zh) * 2013-10-14 2017-04-26 杭州普晒医药科技有限公司 恩杂鲁胺的固态形式及其制备方法和用途
EP3063135A1 (en) 2013-10-31 2016-09-07 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Process for the preparation of enzalutamide
WO2015092617A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Processes and intermediates for the preparation of enzalutamide
US9682960B2 (en) * 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
CN104803919A (zh) * 2014-01-26 2015-07-29 上海医药工业研究院 用于制备恩杂鲁胺中间体的方法
WO2015121768A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of enzalutamide
CZ2014232A3 (cs) 2014-04-07 2015-10-14 Zentiva, K.S. Způsob výroby enzalutamidu
CN103896847B (zh) * 2014-04-09 2016-01-20 沈江 一种非甾体类抗雄激素化合物及其制备方法和应用
CN103910679B (zh) * 2014-04-23 2016-05-25 杭州新博思生物医药有限公司 一种恩杂鲁胺的制备方法
CN104003939B (zh) * 2014-06-06 2017-07-07 山东大学 二芳基取代乙内酰硫脲类化合物及其制备方法与应用
CN104016924B (zh) * 2014-06-16 2016-04-13 上海鼎雅药物化学科技有限公司 一种“一锅法”合成恩杂鲁胺的方法
WO2015196144A2 (en) 2014-06-20 2015-12-23 England Pamela M Androgen receptor antagonists
RU2557235C1 (ru) * 2014-07-08 2015-07-20 Александр Васильевич Иващенко Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты
US20170190670A1 (en) * 2014-07-11 2017-07-06 Shilpa Medicare Limited Improved process for the preparation of enzalutamide
EA201791222A1 (ru) 2014-12-05 2017-09-29 Арагон Фармасьютикалз, Инк. Противораковые композиции
RU2017120330A (ru) 2014-12-12 2019-01-14 Медивэйшн Простейт Терапьютикс, Ллс Способ прогнозирования ответа на терапевтические агенты для лечения рака молочной железы и способ лечения рака молочной железы
CN104610111A (zh) * 2014-12-26 2015-05-13 杭州和泽医药科技有限公司 一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备方法
CN105523958B (zh) * 2015-01-13 2017-11-03 北京海步医药科技股份有限公司 一种制备二芳基硫代乙内酰脲衍生物关键中间体的方法
HK1245791A1 (zh) * 2015-01-20 2018-08-31 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用於雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
US12312316B2 (en) 2015-01-20 2025-05-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CN106187905B (zh) * 2015-05-05 2020-02-21 北京海步医药科技股份有限公司 丁鲁他胺的结晶形式及其制备方法
ITUB20151204A1 (it) 2015-05-28 2016-11-28 Olon Spa Procedimento per la preparazione di enzalutamide
ITUB20151311A1 (it) * 2015-05-28 2016-11-28 Olon Spa Procedimento per la preparazione di enzalutamide
ITUB20151256A1 (it) 2015-05-28 2016-11-28 Olon Spa Processo industriale per la preparazione di enzalutamide
US10118899B2 (en) 2015-05-29 2018-11-06 Astellas Pharma, Inc. Production method of enzalutamide crystal form
SMT202000258T1 (it) * 2015-09-10 2020-07-08 Jiangsu Hengrui Medicine Co Forma cristallina di inibitore del recettore degli androgeni e procedimento di preparazione dello stesso
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
CN110167556A (zh) * 2016-07-08 2019-08-23 詹森药业有限公司 用于治疗癌症的硫代乙内酰脲雄性激素受体拮抗剂
US10933059B2 (en) 2016-12-16 2021-03-02 Kangpu Biopharmaceuticals. Ltd. Combination, application thereof and treatment method
JP7172997B2 (ja) 2017-04-28 2022-11-16 アステラス製薬株式会社 エンザルタミドを含有する経口投与用医薬組成物
MX2020003845A (es) 2017-10-16 2020-11-06 Aragon Pharmaceuticals Inc Antiandrógenos para el tratamiento de cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración.
US10513504B2 (en) 2018-03-08 2019-12-24 Apotex Inc. Processes for the preparation of apalutamide and intermediates thereof
CZ2018234A3 (cs) 2018-05-21 2019-12-04 Zentiva Ks Zvýšení rozpustnosti a biodostupnosti enzalutamidu
CN108976171B (zh) * 2018-08-27 2020-06-16 长沙泽达医药科技有限公司 化合物、组合物及其在药物制备中的用途
JP2022509917A (ja) 2018-11-05 2022-01-25 ファイザー・インク がんを処置するための組合せ
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
AU2019387367A1 (en) 2018-11-30 2021-06-10 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof
CN109796437B (zh) * 2019-02-26 2021-08-24 上海健康医学院 具有ar和hdac双重抑制作用的乙内酰脲类和乙内酰硫脲类化合物及用途
US20220242829A1 (en) 2019-06-27 2022-08-04 Synthon B.V. Process for preparation of enzalutamide
CN110452166A (zh) * 2019-09-06 2019-11-15 浙江朗华制药有限公司 一种5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的制备方法
US20220347102A1 (en) 2019-10-03 2022-11-03 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising enzalutamide
WO2021240206A1 (en) 2020-05-24 2021-12-02 Lotus International Pte. Ltd. Enzalutamide formulation
BR112023002295A2 (pt) 2020-08-13 2023-03-14 Pfizer Terapia de combinação
TW202237615A (zh) 2020-12-11 2022-10-01 南韓商日東製藥股份有限公司 作為雄激素受體及磷酸二酯酶雙重抑制劑的新穎化合物
KR20230159510A (ko) 2021-03-24 2023-11-21 화이자 인코포레이티드 Ddr 유전자 돌연변이된 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 위한 탈라조파립과 항안드로겐의 조합
EP4112603A1 (en) 2021-06-29 2023-01-04 Química Sintética, S.A. Processes for the preparation of non-steroidal antiandrogens
KR102861133B1 (ko) 2021-10-13 2025-09-16 주식회사 엘지에너지솔루션 배터리 충방전 프로파일 분석 방법 및 배터리 충방전 프로파일 분석 장치
CN114181155A (zh) * 2021-12-21 2022-03-15 上海朝晖药业有限公司 碘-恩杂鲁胺及其制备方法及其应用
CN117164520B (zh) * 2022-01-28 2025-04-25 南京思聚生物医药有限公司 一种局部作用的雄激素受体拮抗剂及其应用
KR20230170859A (ko) 2022-06-11 2023-12-19 이태영 패스트칫솔
CN117327019A (zh) * 2022-06-23 2024-01-02 南京思聚生物医药有限公司 一种局部作用的雄激素受体拮抗剂的应用
TWI883565B (zh) 2022-10-02 2025-05-11 美商輝瑞大藥廠 用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌之他拉唑帕尼及恩雜魯胺之組合
EP4374853A1 (en) 2022-11-22 2024-05-29 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Solid formulation of enzalutamide
TW202425976A (zh) 2022-12-17 2024-07-01 美商輝瑞大藥廠 用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌之他拉唑帕尼及恩雜魯胺之組合
CN115850186B (zh) * 2023-02-07 2024-04-09 长沙泽达医药科技有限公司 一种乙撑硫脲衍生物的晶型及用途
WO2025125565A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Krka, D.D., Novo Mesto Tablet comprising enzalutamide
WO2025210510A1 (en) 2024-04-04 2025-10-09 Pfizer Inc. Tmprss2-erg and rb1 as predictive biomarkers for treatment with a parp inhibitor
WO2026078615A1 (en) 2024-10-09 2026-04-16 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and enzalutamide in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer
WO2026078619A1 (en) 2024-10-09 2026-04-16 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and enzalutamide in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2329276A1 (fr) 1975-10-29 1977-05-27 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees, procede de preparation, application comme medicament et compositions les renfermant
SU1380610A3 (ru) * 1982-12-06 1988-03-07 Пфайзер Инк. (Фирма) Способ получени спирогетероазолидиндионов или их фармацевтически приемлемых солей
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
FR2671348B1 (fr) 1991-01-09 1993-03-26 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5411981A (en) * 1991-01-09 1995-05-02 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
FR2693461B1 (fr) 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2694290B1 (fr) * 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines éventuellement substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2715402B1 (fr) * 1994-01-05 1996-10-04 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
WO1995019770A1 (en) † 1994-01-21 1995-07-27 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating androgen-dependent diseases using optically pure r-(-)-casodex
FR2725206B1 (fr) 1994-09-29 1996-12-06 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees par un heterocycle, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5656651A (en) 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
FR2741342B1 (fr) * 1995-11-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques
PL346795A1 (en) 1998-09-22 2002-02-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd Cyanophenyl derivatives
FR2796945B1 (fr) * 1999-07-30 2002-06-28 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'hydantoines, de thiohydantoines, de pyrimidinediones et de thioxopyrimidinones, leurs procedes de preparation et leur application a titre de medicaments
US6861432B2 (en) 2001-11-23 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors
AU2003279442A1 (en) 2002-10-04 2004-04-23 Laboratoires Fournier S.A. 2-thiohydantoine derivative compounds and use thereof for the treatment of diabetes
FR2850652B1 (fr) 2003-01-31 2008-05-30 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
US20050005529A1 (en) 2003-07-10 2005-01-13 David Brault Lighting system for a greenhouse
WO2005099693A2 (en) * 2004-02-24 2005-10-27 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
KR20070106969A (ko) * 2004-09-09 2007-11-06 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 신규 이미다졸리딘 유도체 및 그 용도
CA2608436C (en) * 2005-05-13 2015-03-24 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds and their use in the treatment of hyperproliferative disorders
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP3106162A1 (en) 2016-12-21
ES2535179T3 (es) 2015-05-06
EP1893196B1 (en) 2012-01-18
KR20170107585A (ko) 2017-09-25
ZA200710870B (en) 2012-06-27
JP2025166151A (ja) 2025-11-05
JP2022101657A (ja) 2022-07-06
HRP20150437T1 (xx) 2015-06-05
RS53967B1 (sr) 2015-08-31
ES2378778T3 (es) 2012-04-17
DK1893196T4 (en) 2015-10-19
PL1893196T5 (pl) 2015-12-31
KR20210136161A (ko) 2021-11-16
HUS1300076I1 (hu) 2013-12-17
HK1217103A1 (zh) 2016-12-23
KR20140141676A (ko) 2014-12-10
KR20150086567A (ko) 2015-07-28
BRPI0610359A2 (pt) 2010-06-15
KR102020721B1 (ko) 2019-09-10
JP2011068653A (ja) 2011-04-07
CN110003114B (zh) 2023-01-17
MX346924B (es) 2017-04-05
JP4644737B2 (ja) 2011-03-02
CN101222922A (zh) 2008-07-16
NZ710355A (en) 2017-01-27
KR20130060369A (ko) 2013-06-07
KR101431407B1 (ko) 2014-08-18
DK1893196T3 (da) 2012-04-10
CY2013047I2 (el) 2015-11-04
CN120682155A (zh) 2025-09-23
MX2007014132A (es) 2008-04-09
JP2015098497A (ja) 2015-05-28
FR13C0071I1 (fr) 2014-01-31
NO2017019I2 (no) 2017-05-04
CN102584712A (zh) 2012-07-18
JP2012236843A (ja) 2012-12-06
JP5138753B2 (ja) 2013-02-06
CN110003114A (zh) 2019-07-12
SI1893196T2 (sl) 2015-10-30
RS52274B (sr) 2012-10-31
AU2006248109A1 (en) 2006-11-23
ZA201201793B (en) 2015-12-23
EP1893196B2 (en) 2015-07-29
EP3970721A1 (en) 2022-03-23
NZ591119A (en) 2012-08-31
MX2019015200A (es) 2020-02-05
KR101515335B1 (ko) 2015-04-24
JP2016183200A (ja) 2016-10-20
RS52274B2 (sr) 2018-05-31
BE2013C074I2 (es) 2025-09-17
PL1893196T3 (pl) 2012-06-29
EP2444085A1 (en) 2012-04-25
ATE541571T1 (de) 2012-02-15
KR101332924B1 (ko) 2013-11-26
KR20110041580A (ko) 2011-04-21
MX2022009759A (es) 2022-09-05
NO20161996A1 (no) 2008-02-08
MX394667B (es) 2025-03-21
SI1893196T1 (sl) 2012-06-29
CY1112798T1 (el) 2015-11-04
JP2024153705A (ja) 2024-10-29
EP1893196A1 (en) 2008-03-05
DK2444085T3 (en) 2015-04-27
PT1893196E (pt) 2012-04-03
NO20180225A1 (no) 2008-02-08
KR20140041831A (ko) 2014-04-04
NO342490B1 (no) 2018-06-04
HRP20120323T4 (hr) 2015-10-09
HK1169321A1 (en) 2013-01-25
PL2444085T3 (pl) 2015-07-31
KR102713358B1 (ko) 2024-10-02
KR20190104244A (ko) 2019-09-06
KR101169832B1 (ko) 2012-07-30
BRPI0610359B1 (pt) 2020-09-24
AU2006248109B2 (en) 2012-11-15
JP6013535B2 (ja) 2016-10-25
RU2448096C3 (ru) 2017-12-11
JP2008540523A (ja) 2008-11-20
JP2021035970A (ja) 2021-03-04
BRPI0610359B8 (pt) 2021-05-25
KR101332889B1 (ko) 2013-11-26
JP2019218352A (ja) 2019-12-26
NO339997B1 (no) 2017-02-27
FR13C0071I2 (fr) 2015-11-20
JP2018100292A (ja) 2018-06-28
CA2608436C (en) 2015-03-24
LU92338I2 (fr) 2015-10-27
KR101782236B1 (ko) 2017-09-26
CA2608436A1 (en) 2006-11-23
CN116003328A (zh) 2023-04-25
IL187328A0 (en) 2008-04-13
HRP20120323T1 (en) 2012-05-31
SG10201703816SA (en) 2017-06-29
PT2444085E (pt) 2015-06-11
RU2017142159A (ru) 2019-06-05
CY2013047I1 (el) 2015-11-04
EP1893196A4 (en) 2009-03-18
CN101222922B (zh) 2012-04-18
JP2012211190A (ja) 2012-11-01
EP2561871A1 (en) 2013-02-27
SI2444085T1 (sl) 2015-06-30
NO20076401L (no) 2008-02-08
NO2017019I1 (no) 2017-05-04
CN105037273B (zh) 2019-04-19
HK1112856A1 (en) 2008-09-19
IL243812A0 (en) 2016-04-21
JP2023075313A (ja) 2023-05-30
EP2444085B1 (en) 2015-03-18
KR20120102140A (ko) 2012-09-17
RU2448096C2 (ru) 2012-04-20
KR101579701B1 (ko) 2015-12-22
KR20240148945A (ko) 2024-10-11
KR102324567B1 (ko) 2021-11-09
IL323480A (en) 2025-11-01
CN105037273A (zh) 2015-11-11
RU2007146462A (ru) 2009-06-20
IL187328A (en) 2016-02-29
RU2638833C2 (ru) 2017-12-18
KR20080014039A (ko) 2008-02-13
JP5150780B2 (ja) 2013-02-27
KR20230003445A (ko) 2023-01-05
ME01992B (me) 2012-10-30
WO2006124118A1 (en) 2006-11-23
KR102481886B1 (ko) 2022-12-28
IL258880A (en) 2018-06-28
NZ564223A (en) 2011-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2535179T3 (es) Compuesto de diarilhidantoína como antagonistas de los receptores de andrógenos para el tratamiento de cáncer
US20250333385A1 (en) Diarylhydantoin compounds
JP2008540523A5 (es)
RU2828689C2 (ru) Диарилгидантоины
AU2015246137B2 (en) Diarylhydantoin compounds
BR122020004719B1 (pt) Método de sintetização de compostos
HK1181683A (en) Diarylhydantoin compounds as androgen receptor antagonists for treatment of cancer