ES2379190T3 - Composición analgésica tópica - Google Patents

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Meredith Sheil
Allan Giffard
Charles Robert Olsson
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Animal Ethics Pty Ltd
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Abstract

Una composición analgésica tópica para uso sobre una herida abierta significativa, comprendiendo dicha composición: un primer agente anestésico local que tiene un rápido inicio de acción y presente en una cantidad efectiva para anestesiar la herida abierta significativa; un segundo anestésico local que tiene una larga duración de acción y presente en una cantidad efectiva para anestesiar la herida abierta significativa; un vasoconstrictor presente en una cantidad efectiva para reducir la hemorragia de la herida abierta significativa y para disminuir el porcentaje de absorción vascular del primer y segundo agente anestésico local para reducir el riesgo de toxicidad sistémica; un agente antiséptico en una cantidad efectiva para minimizar la infección de la herida abierta significativa; y un vehículo que comprende un alcohol polihidroxilado en combinación con una preparación celulósica que: se adhiere a la herida abierta significativa; forma una barrera de gel viscoso pegajoso duradera sobre la herida abierta significativa que es capaz de permanecer firmemente adherida a la herida abierta significativa hasta que la herida abierta significativa se ha cerrado naturalmente o el dolor debido a la herida abierta significativa se ha aliviado si no por medio de un procedimiento de curación natural; promueve y prolonga el contacto del primer y segundo agente anestésico y el vasoconstrictor con la herida abierta significativa; y ayuda a curar la herida abierta significativa minimizando o previniendo la pérdida de agua de la herida abierta significativa y actuando como barrera contra la contaminación microbiana. en la que la composición proporciona un efecto analgésico más allá del atribuible al primer y segundo agente anestésico solos mientras la barrera cubre la herida abierta significativa

Description

Composici6n analgesica t6pica
Campo tecnico
Esta invenci6n se refiere a una composici6n analgesica t6pica. En particular, la invenci6n trata de una combinaci6n sinergica de un anestesico t6pico y un agente que forma una barrera sobre la herida capaz de proporcionar analgesia de "heridas abiertas significativas", siendo estas, por ejemplo, una laceraci6n, incisi6n quirurgica, abrasi6n, ulcera o quemadura, pero no siendo un corte, arafazo, picadura, quemadura o abrasi6n menor.
Antecedentes de la tecnica
El dolor de una herida abierta (por ejemplo, laceraci6n, incisi6n quirurgica, ulcera o quemadura) se inicia por una estimulaci6n de las fibras nerviosas traumatizadas y se intensifica por una respuesta inflamatoria local que ocurre en las subsiguientes 24-48 horas y da como resultado hinchaz6n del tejido local y edema. El dolor de una herida abierta se intensifica y prolonga tambien adicionalmente por una reacci6n de sensibilizaci6n de la funci6n nerviosa superior que ocurre tambien en las siguientes horas y dias, y puede conducir a umbrales de dolor rebajados e hipersensibilidad prolongada de los tejidos circundantes. Tales heridas se tratan usualmente cerrando o sellando la herida, tal como por sutura, vendaje adhesivo, vendaje u otra practica. Cerrar la herida detiene la hemorragia, protege los tejidos traumatizados y las fibras nerviosas de la deshidrataci6n, exposici6n medioambiental continua, riesgo de infecci6n y estimulaci6n dolorosa continua. El dolor por lo tanto se alivia a medida que la respuesta inflamatoria y el edema tisular decrecen.
Cuando estan disponibles, el dolor relacionado con tales heridas se trata usando analgesia sistemica (tal como opioides 1M o 1V o gentes antiinflamatorios no esteroides orales) y/o agentes anestesicos locales inyectados. En esta situaci6n, los agentes anestesicos locales inyectados se usan generalmente para anestesia de heridas a corto plazo previamente a desbridar, suturar o aparte de eso cerrar o tratar la herida. Se pueden indicar tambien para proporcionar alivio del dolor prolongado durante y despues de los procedimientos quirurgicos en los que la herida se cierra generalmente. Los agentes anestesicos locales generalmente actuan bloqueando la conducci6n nerviosa, reduciendo por ello o eliminando la sensaci6n de dolor durante la duraci6n de su acci6n, que es generalmente del orden de 30 minutos a varias horas dependiendo del agente y metodo de administraci6n. La analgesia prolongada se puede conseguir usando inyecciones de agentes anestesicos que tienen una larga duraci6n de acci6n, tales como bupivacaina (duraci6n de acci6n 6-8 horas despues de la inyecci6n), o usando inyecci6n subcutanea repetida
o continua o infusi6n, o combinando un agente anestesico con un vehiculo de suministro inyectable o implantable especial que da como resultado la difusi6n de desprendimiento lento (Solicitud de patente de EE.UU. No. 2003/0185873 A1).
Algunos agentes anestesicos locales se pueden aplicar t6picamente; sin embargo, tienen eficacia y potencia reducida cuando se usan con este metodo de aplicaci6n. Tipicamente solo proporcionan anestesia durante 30 a 60 minutos en situaciones de herida abierta. Esto puede ser adecuado para anestesiar la herida en la preparaci6n para desbridar, limpiar, suturar, etc.; sin embargo, raramente son adecuados para la analgesia de heridas abiertas agudas y significativas aparte de para esta aplicaci6n de corto plazo. Los vehiculos de desprendimiento lento pueden prolongar la duraci6n de la anestesia t6pica hasta cierto punto, pero no usualmente mayor de la duplicaci6n del periodo analgesico de 30 minutos a 60 minutos.
En muchos casos, sin embargo, las estrategias de tratamiento para cerrar heridas abiertas agudas y significativas son impracticables, inasequibles o no estan disponibles y las heridas se dejan abiertas por lo tanto para curar por segunda intenci6n. Esto vale para un gran numero de heridas traumaticas agudas y/o inducidas quirurgicamente, particularmente en animales. Los ejemplos incluyen:
1.
Heridas en animales, incluyendo heridas traumaticas y/o aquellas causadas por procedimientos de cria tales como herrar, castrar, descornar, descolar y mulesing.
2.
Heridas en situaciones traumaticas humanas masivas, tales como terremotos, inundaciones y guerras.
3.
Heridas que ocurren en localizaciones remotas y en paises del tercer mundo en los que la atenci6n medica puede estar limitada o no disponible.
Cuando una laceraci6n y/o herida traumatica aguda y significativa permanece abierta y/o de otro modo sin tratar durante un periodo prolongado, la hemorragia continua a menos que o hasta que ocurra la coagulaci6n natural. Ademas, la exposici6n continuada de tejidos traumatizados da como resultado el riesgo incrementado de contaminaci6n y/o infecci6n asi como la estimulaci6n dolorosa continuada de las fibras nerviosas traumatizadas. Esto puede estar exacerbado por las respuestas inmune e inflamatoria local y sistemica que ocurren cuando el tejido y los componentes sanguineos estan expuestos a materiales o superficies extrafos (externos). Los exudados inflamatorios contienen muchos factores que causan y/o exacerban el dolor. En esta situaci6n, el dolor se puede calmar finalmente a medida que se forma una "cubierta" o "cierre" natural sobre la herida debido a la coagulaci6n y
formaci6n de costra de sangre y exudados inflamatorios. Esto sirve para proteger las terminaciones nerviosas desnudas de la exposici6n al medio ambiente. Sin embargo, el dolor puede continuar o intensificarse durante el proceso de curaci6n si tal cierre se seca y/o se infecta y se abren grietas o se ulcera, dejando por ello expuesto el tejido nervioso desnudo al medio ambiente de nuevo.
Las heridas por quemadura constituyen un ejemplo prominente de una herida abierta significativa que no se puede cerrar por sutura. Cuando el dolor por herida de quemadura es significativo se trata usualmente con analgesia sistemica, sin embargo las quemaduras tipicamente tambien se "sellan", "cubre" o "cierran" 'por la aplicaci6n de formulaciones de "barrera" (que usualmente consisten en aplicaciones t6picas basadas en aceite espeso o crema) y/o vendaje, o por la aplicaci6n de peliculas, "pieles" artificiales o injertos de piel. Tales "preparaciones de barrera" actuan para proporcionar una cubierta inmediata sobre la herida, que previene la perdida de calor y agua de la superficie de la herida; y actua como barrera contra la contaminaci6n bacteriana, ayudando de este modo al procedimiento de curaci6n y reduciendo la morbilidad. Tambien se sabe que proporcionan una medida de la analgesia (Bose B. Burn. Wound Dressing with Human Amniotic Membrane. Annals of the Royal College of Surgeons of England. 61(6):444-7, 1979 Nov. 2, Weiss RA. Goldman MP 1nterpenetrating Polymer Network Wound Dressing Versus Petrolatum Following Facial CO2 Laser Resurfacing: A Bilateral Comparison. Dermatologic Surgery. 27(5):449-51, 2001 May). Sin embargo, no son potentes para proporcionar anestesia de heridas en la situaci6n aguda (en la que se estimulan las terminaciones nerviosas e instigan la sensibilizaci6n al dolor y la hiperalgesia de la herida en respuesta a ser cortado, quemado o traumatizado), sino que actuan para reducir el dolor en las etapas posteriores colocando un sello humedo y constante sobre las terminaciones nerviosas expuestas. Esto protege del secado y estimulaci6n continua por interacci6n con el medio abierto mientras las heridas se re-epitelializan y se regeneran las fibras nerviosas. A pesar de ser bien reconocidas para esta situaci6n particular de herida abierta, las formulaciones de barrera no son generalmente indicadas para otras heridas abiertas tales como aquellas debidas a trauma y laceraciones. Esto es principalmente porque: A) las formulaciones de barrera generalmente no se pueden adherir adecuadamente a las heridas que estan sangrando activamente; y/o B) estan disponibles o son preferidos tratamientos alternativos tales como sutura, vendaje adhesivo o si no cierre de la herida.
Los cortes significativos, abrasiones y laceraciones que permanecen abiertos y/o sangrando debido a la impracticabilidad, falta de disponibilidad o de asequibilidad de estrategias de tratamiento preferidas (tales como cierre primario y/o analgesia sistemica) actualmente por lo tanto reciben poco o ningun tratamiento, via administraci6n analgesica o aplicaci6n de barrera sobre la herida.
Es el nuevo punto de vista de los presentes inventores que se pueden usar efectivamente agentes anestesicos t6picos para tratar y reducir el dolor en estas situaciones si se combinan con vehiculos que tienen las siguientes caracteristicas: 1) que promueven y/o prolongan la absorci6n de anestesico en una herida abierta; y 2) que proporcionan una barrera (sello) duradera sobre la herida abierta. Los presentes inventores sostienen que los primeros efectos anestesicos de los agentes anestesicos t6picos pueden trabajar sinergicamente con los efectos anestesicos de las formulaciones de barrera para proporcionar extensa analgesia de la herida para todas de tales indicaciones.
Es importante advertir que hasta ahora la analgesia del dolor de heridas ni siquiera ha sido considerada en la mayor parte de estas situaciones. Cuando ha sido considerada, la anestesia t6pica ha sido considerada de actuaci6n demasiado lenta, de duraci6n demasiado corta y/o de potencia inefectiva para proporcionar un unico mecanismo apropiadamente efectivo de analgesia par esta indicaci6n. Similarmente, si se hubieran considerado previamente, los tratamientos de barrera no se habria considerado que eran practicos o efectivos para proporcionar analgesia significativa en tales situaciones debido a su incapacidad para adherirse a heridas que sangran/supuran activamente, o el potencial para interferir con la absorci6n de agentes anestesicos. Sin embargo, los presentes inventores tuvieron la nueva idea de que la interacci6n sinergica entre los primeros efectos anestesicos de la anestesia t6pica y los posteriores efectos analgesicos de las formulaciones de barrera sobre la herida tenian el potencial de ser aprovechados para proporcionar un mecanismo de efectuar analgesia simple, efectiva y prolongada de heridas significativas que era posible que permanecieran abiertas o de otro modo sin tratar durante periodos prolongados. Esta nueva combinaci6n no es ensefada por la tecnica anterior por lo menos por las razones dadas a continuaci6n.
Muchas / la mayoria de las composiciones anestesicas t6picas conocidas estan disefadas para uso sobre piel intacta y por lo tanto no son apropiadas para esta indicaci6n. Los ejemplos incluyen RESOLVE™, EMLA™ y AMETOPP™. Estas composiciones se recomiendan para anestesia de la piel previamente a procedimientos menores (tales como realizar inserci6n de agujas) o para alivio temporal de pequefas irritaciones de la piel (tales como pequefos cortes, picaduras o rasgufos). Debido a que la piel actua como una barrera que previene que los agentes anestesicos locales lleguen a las fibras nerviosas subcutaneas sobre las que actuan, estas composiciones contienen concentraciones relativamente altas de anestesico comparado con las composiciones inyectables (para mejorar la potencia) y pueden contener promotores (mejoradores de penetraci6n de la piel) para ayudar a la absorci6n a traves de la piel. A pesar de esto, requieren un contacto prolongado (30-60 minutos) con la piel para conseguir un efecto anestesico. Esto usualmente requiere cubrir la composici6n anestesica con una gasa, envoltorio u otra cubierta medica, o la aplicaci6n de un parche impregnado para mantener un contacto prolongado. Se
requieren aplicaciones repetidas para mantener la anestesia mas de 30-60 minutos. Debido a que estan disefadas para piel intacta, la mayoria no contienen agentes vasoconstrictores o agentes para formar una barrera sobre la herida, que se consideraria probable que redujera su potencia y duraci6n del efecto cuando se usan sobre piel intacta. Sin embargo, varios de estos factores se pueden combinar para incrementar el riesgo de alto nivel de absorci6n si los agentes se usan en heridas abiertas significativas, para las que estan por lo tanto contraindicados en muchas / la mayor partes de las situaciones.
Muchas otras formulaciones anestesicas t6picas conocidas estan especificamente disefadas para su uso sobre membranas mucosas, tales como en los ojos o la boca. La anestesia t6pica es mas rapida y eficaz cuando se usa sobre tales regiones dado que la estructura de la piel permite la facil penetraci6n y los agentes anestesicos tienen acceso mas directo a las fibras nerviosas. Las composiciones anestesicas t6picas se usan por lo tanto frecuentemente para proporcionar alivio del dolor para lesiones y/o procedimientos en los ojos y boca. Algunas composiciones comercialmente disponibles incluyen XYLOCA1NE V1SCOUS™, y pulverizaci6n para garganta y boca AAA™. Sin embargo, debido a la rapida penetraci6n via membranas mucosas, hay tambien un riesgo de rapida absorci6n sistemica de los agentes anestesicos fuera de los tejidos locales y dentro de la corriente sanguinea. Esto tiene la capacidad de reducir la duraci6n del efecto anestesico e incrementar el riesgo de toxicidad sistemica. Debido a esto, tales composiciones usualmente contienen relativamente bajas concentraciones de anestesico y/o no estan formuladas en vehiculos disefados para conseguir analgesia intrinseca de heridas significativamente abiertas debido a un efecto barrera y son por lo tanto tambien inapropiadas para esta indicaci6n.
Las composiciones anestesicas t6picas locales se han probado y/o recomendado para uso en de pequefas a medias laceraciones previamente a su sutura. Los ejemplos de composiciones anestesicas liquidas que se han probado y/o recomendado para su uso en de pequefas a medias laceraciones incluyen TAC (tetracaina, adrenalina y cocaina) y LET (lidocaina, epinefrina y tetracaina), siendo combinaciones de alta dosis de agentes anestesicos y vasoconstrictores. Estas composiciones se han disefado para proporcionar anestesia de corto plazo (usualmente de 30 minutos a 1 hora) y controlar la hemorragia, que permite que las heridas sean limpiadas y suturadas, evitando la necesidad de infiltraci6n de anestesico local. Tales composiciones pueden ser tan efectivas como lignocaina inyectada anestesiando una herida para sutura, particularmente en la cara y cuero cabelludo (Stewart AM, Simpson P, Rosenberg NM. Use of topical lidocaine in paediatric laceration repair: A review of topical anaesthetics. Ped Emerg Care, 1998; 14:419-423). Estas composiciones contienen mas altas dosis de agentes anestesicos locales para mejorar la potencia y el efecto anestesico. El riesgo de absorci6n sistemica se reduce incluyendo un vasoconstrictor, pero tambien limitando el uso de las composiciones en heridas por debajo de un cierto tamafo. Tales composiciones se aplican generalmente empapando una gasa en la composici6n y colocandola sobre la herida, con aplicaci6n repetida segun se requiera.
Se han usado geles esteriles como vehiculos para tales indicaciones. La patente de EE.UU. No. 5.563.153 es para una composici6n anestesica que tienen GELFOAM™ como vehiculo, y la patente de EE.UU. No. 6.620.852 es para una composici6n anestesica que tiene SURG1LUBE™ como vehiculo. Tales composiciones, sin embargo, no han sido disefadas para proporcionar alivio del dolor extenso para heridas que es probable que permanezcan abiertas durante periodos prolongados y la duraci6n del efecto anestesico sobre situaciones de herida abierta esta generalmente limitada a de Y a 2 horas sin aplicaciones repetidas.
Con respecto a la patente de EE.UU. No. 5.563.153, la composici6n anestesica que tiene GELFOAM™ como vehiculo se aplica en forma de pasta gelatinosa a una herida abierta y esta principalmente disefada para ser usada previamente a reparar o suturar la herida. Se menciona que la "pegajosidad" es una caracteristica deseable del vehiculo; sin embargo, esto es para prevenir que los agentes activos salgan de la herida y vayan a los ojos o boca donde pueden ejercer una toxicidad incrementada. Tambien se menciona la retirada facil por irrigaci6n salina. Esto es para que la matriz de gel se pueda retirar una vez que la herida esta preparada para la sutura. En el Ejemplo 1 de la patente de EE.UU. No. 5.563.153, se menciona que el gel se aplic6 a una herida y a continuaci6n se cubri6 con una gasa, sugiriendo la falta de adhesi6n intrinseca a la herida. Ademas, se menciona que el gel parecia "fundirse" cuando entraba en la herida y se elimin6 facilmente por irrigaci6n. Por consiguiente, el GELFOAM™ no se deseaba para proporcionar una barrera (sello) duradera sobre la herida abierta, ni se deseaba para proporcionar un efecto analgesico prolongado debido a las caracteristicas intrinsecas del gel.
Con respecto a la patente de EE.UU. No. 6.620.852, la composici6n anestesica tiene SURG1LUBE™ como vehiculo y, siendo fluida, se aplica tipicamente a una herida abierta dejandolo caer sobre la herida o empapando y cubriendo con una gasa. De nuevo SURG1LUBE™ se deseaba para uso sobre heridas abiertas previamente a la sutura, en lugar de para alivio extenso del dolor en heridas que es probable que permanezcan abiertas para curar por segunda intenci6n. Por consiguiente, SURG1LUBE™ no se deseaba para proporcionar una barrera (sello) duradera sobre la herida abierta, ni se deseaba para proporcionar un efecto analgesico prolongado debido a las caracteristicas intrinsecas del vehiculo.
El uso de anestesia t6pica se ha descrito tambien para el alivio del dolor en pacientes con quemaduras significativas (Jellish WS, Gamelli RL, Furry PA, McGill VL, Fluder EM, Effect of topical local anaesthetic application to skin harvest sites for pain management in burn patients undergoing skin-grafting procedures. Ann Surg. 1999 Jan; 229(1):115120; Brofeldt BT, Cornwell P. Doherty D, Batra K, Gunther RA. Topical lidocaine in the treatment of partial-thickness
burns. J Burn Care Rehabil. 1989 Jan-Feb; 10(1):63-68). En esta situaci6n, los agentes anestesicos locales (tipicamente lidocaina o EMLA) se aplican en forma de cremas o disoluciones que se pueden cubrir con una venda, envoltura plastica o gasa para mantener contacto con la herida, y pueden requerir reaplicaci6n regular (cada 2 a 4 horas si se requiere analgesia prolongada).
El documento WO 01/22907 ensefa una composici6n analgesica t6pica basada en PVA que comprende un anestesico local para uso en el tratamiento de ulceras cr6nicas que desprende un anestesico local de una manera controlada durante un periodo extenso de tiempo. La mayor parte de las realizaciones del WO 01/22907 son para una composici6n/masa coherente facilmente pelable, para pelar de la herida despues de que la composici6n ha acabado de suministrar el agente activo/efecto anestesico a traves de la piel intacta. Para las pocas realizaciones que no forman un composici6n/masa coherente, simplemente permanecen sobre la herida abierta para proporcionar suministro extenso de un agente anestesico.
El documento WO 01/22907 no ensefa un vehiculo que se adhiere a una herida abierta significativa y forma una barrera duradera sobre la herida abierta que es capaz de permanecer firmemente adherida a la herida abierta hasta que la herida abierta se ha cerrado naturalmente o el dolor debido a la herida abierta significativa se ha calmado de otro modo por medio de un procedimiento de curaci6n natural. No parece ensefar una composici6n en la que un agente anestesico y un vehiculo/barrera duradera trabajan conjuntamente para proporcionar un efecto analgesico extenso y propiedades de curaci6n de la herida (es decir, que incluyen prevenir la deshidrataci6n de la herida y proporcionar una barrera contra la infecci6n).
El documento US 5540912 ensefa una composici6n analgesica t6pica viscosa que comprende un anestesico local para su uso en el tratamiento de heridas quirurgicas que desprende un agente anestesico local de una manera controlada durante un extenso periodo de tiempo de dos o mas dias. El documento US 5540912 no habla de una composici6n que forma una barrera para ayudar a la prolongada reducci6n del dolor o curaci6n de la herida. Mas especificamente, el documento US 5540912 no menciona un vehiculo que se adhiere a una herida abierta y forma una barrera duradera sobre la herida abierta significativa que es capaz de permanecer firmemente adherido a la herida abierta significativa hasta que la herida abierta significativa se ha cerrado naturalmente o el dolor debido a la herida abierta significativa se ha calmado de otro modo por medio de un procedimiento de curaci6n natural.
Puede ser que la composici6n del documento US 5540912 no es tan adherente y necesita ser mantenida sobre la localizaci6n de la herida por sutura u otros medios. El documento US 5540912 no parece ensefar una composici6n en la que un agente anestesico y un vehiculo/barrera duradera trabajan conjuntamente para proporcionar un efecto analgesico extenso y propiedades de curaci6n de la herida (es decir, que incluyen prevenir la deshidrataci6n y proporcionar una barrera contra la infecci6n).
El documento US5804213 describe geles de vendaje de heridas para el tratamiento de heridas abiertas tales como ulceras, que comprenden anestesicos locales. Ensefa una forma de material preenvasado, disefado para formar un s6lido elastico cuando se mezcla conjuntamente, vertido o extendido sobre una herida. El gel de vendaje de heridas se premezcla a mano justo antes de la aplicaci6n. Forma una estructura s6lida de vendaje flexible autoportante que se acomoda a la forma de la herida y "descansa sobre" la herida. El vendaje permanecera en su lugar despues de la aplicaci6n pero se puede retirar facilmente cuando se requiera. No ensefa un vendaje que forma un vehiculo que esta disefado para adherirse a la superficie de la herida que permanecera en su lugar y adherido a la herida cuando la herida se cura. El documento US5804213 no parece ensefar una composici6n en la que un agente anestesico y un vehiculo/barrera duradera trabajan conjuntamente para proporcionar un efecto analgesico extenso y propiedades de curaci6n (es decir, que incluyen prevenir la deshidrataci6n y proporcionar una barrera contra la infecci6n).
El documento EP 11550441 describe una composici6n t6pica para tratar heridas abiertas dolorosas pero no ensefa una composici6n que comprende un vasoconstrictor ni antiseptico, ni un vehiculo que forma una barrera duradera sobre la herida abierta significativa que es capaz de permanecer firmemente adherida a la herida abierta significativa hasta que la herida abierta significativa se ha cerrado naturalmente o el dolor debido a la herida abierta significativa se ha calmado de otro modo por medio de un procedimiento de curaci6n natural . Ademas, el documento EP 11550441 no ensefa una composici6n en la que un agente anestesico y un vehiculo/barrera duradera trabajan conjuntamente para proporcionar un efecto anestesico extenso y propiedades de curaci6n de la herida. El documento EP 11550441 ensefa en su lugar el uso de NSA1Ds en combinaci6n con anestesicos locales de amida para tratamiento t6pico de dolores neuromusculares y heridas abiertas. El documento EP 11550441 no habla del rapido inicio (en minutos) y duraci6n prolongada por medio de la sinergia de vasoconstrictor, anestesico local y barrera.
El documento EP 0040862 describe una matriz para suministro de farmaco sostenido para su uso en el tratamiento de quemaduras. Ensefa que la matriz esta en la forma de una venda que se adhiere suavemente a la piel y se puede reemplazar cada 24 horas o asi. No parece ensefar una composici6n que comprende un vasoconstrictor, ni un vehiculo que forma una barrera duradera sobre una herida abierta significativa que es capaz de permanecer firmemente adherida a la herida abierta significativa hasta que la herida abierta significativa se ha cerrado naturalmente o el dolor debido a la herida abierta significativa se ha calmado de otro modo por medio de un procedimiento de curaci6n natural. No ensefa el uso de vasoconstrictores ni necesitaria hacerlo asi. No parece
ensefar una composici6n en la que un agente anestesico y un vehiculo/barrera duradera trabajan conjuntamente para proporcionar un efecto analgesico extenso y propiedades de curaci6n de la herida.
El documento WO 98/39042 describe una resina que t6picamente suministra un anestesico local a la regi6n exterior de una incisi6n, laceraci6n, quemadura o herida para proporcionar desprendimiento sostenido del agente activo. La resina se incorpora en plasticos, vendajes, tubos, puntos u otros materiales s6lidos. No ensefa una composici6n que comprende un vasoconstrictor, ni un vehiculo que forma una barrera duradera sobre la herida que es capaz de permanecer firmemente adherida a la herida abierta significativa hasta que la herida abierta significativa se ha cerrado naturalmente o el dolor debido a la herida abierta significativa se ha calmado de otro modo por medio de un procedimiento de curaci6n natural. No ensefa una composici6n en la que un agente anestesico y un vehiculo/barrera duradera trabajan conjuntamente para proporcionar un efecto analgesico extenso y propiedades de curaci6n de la herida.
El documento US 6375963 describe una pelicula de una sola capa que contiene 2% de lidocaina para desprendimiento local sostenido de farmaco a una ulcera en la mucosa oral. EL documento US 5098417 describe vendajes celul6sicos para heridas que contienen anestesicos locales. Ninguna de las patentes de EE.UU. ensefa una composici6n en la que un agente anestesico y un vehiculo/barrera duradera trabajan conjuntamente para proporcionar un efecto anestesico extenso y propiedades de curaci6n de heridas. No ensefan un vehiculo que forma una barrera duradera sobre la herida que es capaz de permanecer firmemente adherida a la herida abierta significativa hasta que la herida abierta significativa se ha cerrado naturalmente o el dolor debido a la herida abierta significativa se ha calmado de otro modo por medio de un procedimiento de curaci6n natural.
Aunque los tratamientos de anestesia t6pica y de barrera se han descrito ambos aislados para el tratamiento de diferentes aspectos de heridas abiertas significativas, no se ha descrito previamente combinar los dos para conseguir una sola composici6n que sea capaz de actuar como mecanismo primario para conseguir alivio del dolor extenso en situaciones de herida abierta significativa, particularmente cortes traumaticos o quirurgicamente inducidos, abrasiones o laceraciones. Una de las razones de que esto no haya sido previamente descrito es que la necesidad de tal composici6n no fue considerada, ya que muchas de estas heridas ocurren en animales en los cuales un tratamiento del dolor ha sido considerado de baja prioridad hasta recientemente. Sin embargo, cuando se reconoci6 la necesidad, la principal raz6n de que la combinaci6n no se describi6 fue que no era intuitiva. Los anestesicos t6picos no fueron considerados una opci6n debido a su limitada duraci6n de acci6n y potencial toxicidad. Similarmente, las formulaciones de barrera no se consideraron generalmente una opci6n porque usualmente se vuelven ineficaces por su incapacidad de adherirse a las superficies que sangran o supuran activamente, particularmente en la situaci6n aguda (las primeras 24-48 horas). Ademas, el potencial de sinergia en acciones analgesicas con formulaciones de barrera no se consideraba o no se reconocia dado que la mayoria de las formulaciones de barrera impiden o bloquean la absorci6n efectiva de agentes anestesicos en una herida formando un revestimiento impenetrable sobre la superficie de la herida, sobre o alrededor del tejido nervioso expuesto.
Sin embargo, los presentes inventores hicieron el descubrimiento de que algunos vehiculos viscosos pueden proporcionar una funci6n doble, porque pueden actuar para promover y/o prolongar la absorci6n de anestesico en una herida abierta asi como proporcionar una barrera efectiva sobre la herida que dure mas que la acci6n del agente anestesico. Los presentes inventores descubrieron que la acci6n analgesica de tales composiciones de barrera tiene el potencial de ser dramaticamente mejorada y por ello contribuir a la reducci6n del dolor en las primeras asi como en posteriores etapas de la respuesta al dolor de la herida. Esto es debido a las interacciones sinergicas previamente desconocidas entre el agente anestesico local y el vehiculo/barrera.
El trabajo experimental de los presentes inventores revel6 que la alodinia y la temprana hiperalgesia de la herida y la sensibilizaci6n al dolor fueron prevenidas o minimizadas por el bloqueo de los nervios debido a la acci6n efectiva de un agente anestesico t6pico. Como se esperaba, este efecto era mejorado y prolongado (hasta alrededor de 2 horas) aplicando una combinaci6n de agentes anestesicos con un vasoconstrictor en un vehiculo de desprendimiento lento tal como un gel viscoso. Ademas, sin embargo, el vehiculo sorprendentemente ejerci6 su propio efecto analgesico intrinseco. Esto se cree que es debido a la adhesi6n a la herida y la formaci6n de una barrera sobre la herida o "cierre" frente al medio. En ausencia de anestesicos activos este efecto se volvi6 evidente comenzando en alrededor de 4 horas. Por lo tanto, cuando se usan en combinaci6n con los anestesicos activos, se consigui6 el inicio temprano de la analgesia y analgesia mejorada y prolongada debido a las nuevas interacciones sinergicas.
Cuando se usa en combinaci6n con anestesicos activos el efecto analgesico de la barrera ocurri6 antes (comenzando a las 2 horas) que cuando se us6 solo. Se hipotetiza que la ausencia de alodinia, hiperalgesia y sensibilizaci6n de la herida (que ocurri6 como efecto primario de la acci6n de los agentes anestesicos locales) promovi6 la potencia mejorada y el inicio temprano de analgesia por el efecto de barrera sobre la herida. El efecto analgesico de la formulaci6n de barrera sobre la herida por lo tanto se solap6, mejor6 y prolong6 la duraci6n de la analgesia conseguida como resultado de la acci6n de los anestesicos activos, y la acci6n analgesica combinada excedi6 la que se podia haber anticipado de las acciones de los agentes solos o en combinaci6n no sinergica.
Ademas, se consigui6 un efecto sinergico adicional debido a los atributos de curaci6n de la herida mejorados
suministrados por tal composici6n que tenia el potencial de producir alivio continuo del dolor previniendo el agrietamiento, secado y formaci6n de costra en la herida. Se consigue un efecto sinergico final por el riesgo disminuido de toxicidad y la duraci6n mejorada del efecto anestesico que se consigue debido a la barrera que proporciona el desprendimiento controlado del agente anestesico sobre la herida.
El trabajo experimental de los presentes inventores tambien confirm6 que los riesgos de toxicidad de aplicar agentes anestesicos t6xicos a grandes heridas abiertas son significativamente mas bajos que lo que se pens6 previamente y permanecen bastante por debajo de los niveles de absorci6n t6xica a pesar de la relativamente alta dosis de aplicaci6n cuando se compara con la administraci6n inyectada (Karatassas A, Morris RG, Slavotinck AH. The relationship between regional blood flow and absorption of lignocaine. Australian & New Zealand Journal of Surgery. 1993. Oct; 63(10):766-771; Brofeldt BT, Cornwell P. Doherty D, Batra K, Gunther RA. Topical lidocaine in the treatment of partial-thickness burns. J Burn Carc Rehabil. 1989 Jan-Feb; 10(1):63-8).
Por lo tanto, los presentes inventores han descubierto nuevas interacciones sinergicas que se pueden utilizar para proporcionar anestesia t6pica efectiva y segura de heridas significativas para uso en situaciones en las que las alternativas convencionales o mas intensas o invasivas estan fuera del alcance, no son practicas o de otro modo no estan disponibles.
La nueva combinaci6n sinergica de anestesia t6pica y un agente vehiculo que forma barrera sobre la herida tiene el potencial de proporcionar medios de tratar efectivamente el dolor y mejorar la curaci6n de heridas en un numero extremadamente grande de situaciones de herida abierta importante, tanto en seres humanos como en animales, cuando previamente se consider6 que la anestesia t6pica habria sido de duraci6n demasiado corta, demasiado inefectiva, o con un riesgo demasiado alto de toxicidad para ser una tecnica viable de tratamiento del dolor y cuando los tratamientos de barrera podian haber permanecido de otro modo sin ser considerados.
Descripcian de la invencian
Segun un primer aspecto de la presente invenci6n, se proporciona una composici6n analgesica t6pica para su uso en una herida abierta significativa, comprendiendo dicha composici6n por lo menos un agente anestesico local y un vehiculo para formar una barrera duradera sobre la herida abierta, y para promover y prolongar el contacto del agente anestesico con la herida, en el que la composici6n proporciona un efecto analgesico mas alla del atribuible al agente anestesico mientras la barrera cubre la herida.
Segun un segundo aspecto de la presente invenci6n, se proporciona un metodo para proporcionar analgesia prolongada a un sujeto que tiene una herida abierta significativa, comprendiendo dicho metodo la etapa de aplicar t6picamente a la herida abierta una composici6n que comprende por lo menos un agente anestesico local y un vehiculo para formar una barrera duradera sobre la herida abierta, y para promover y prolongar el contacto del agente anestesico con la herida, en el que la composici6n proporciona un efecto analgesico mas alla del atribuible al agente anestesico mientras la barrera cubre la herida.
Segun un tercer aspecto de la presente invenci6n, se proporciona el uso de una composici6n que comprende por lo menos un agente anestesico local y un vehiculo en la preparaci6n de un medicamento t6pico para proporcionar analgesia prolongada a un sujeto que tiene una herida abierta significativa, en el que dicho vehiculo forma una barrera duradera sobre la herida abierta, y promueve y prolonga el contacto del agente anestesico con la herida, y dicha composici6n proporciona un efecto analgesico mas alla del atribuible al agente anestesico mientras la barrera cubre la herida.
Segun un cuarto aspecto de la presente invenci6n, se proporciona un metodo para preparar una composici6n analgesica t6pica para su uso en una herida abierta significativa, en el que dicho metodo comprende la etapa de combinar por lo menos un agente anestesico local junto con un vehiculo para formar una barrera duradera sobre la herida abierta, y para promover y prolongar el contacto del agente anestesico con la herida, por lo que la composici6n proporciona un efecto analgesico mas alla del atribuible a un agente anestesico mientras la barrera cubre la herida.
La expresi6n "herida abierta significativa" se debe entender que incluye una laceraci6n, incisi6n quirurgica, ulcera, abrasi6n mayor o quemadura mayor, pero que excluye un corte, arafazo, picadura, quemadura o abrasi6n menor.
La expresi6n "barrera duradera" se debe entender que quiere decir una barrera/sello que es sustancialmente capaz de permanecer intacto sobre una herida abierta significativa durante horas, dias o incluso semanas, o hasta que la herida se ha cerrado naturalmente o el dolor se ha calmado si no por medio del procedimiento de curaci6n natural.
Como se mencion6 anteriormente, los presentes inventores han encontrado que el efecto analgesico o hipoalgesico se puede proporcionar durante horas, dias o incluso semanas, o hasta que la herida se ha cerrado o el dolor se ha calmado por medio del procedimiento de curaci6n natural. Se ha encontrado que la barrera ayuda en el procedimiento de curaci6n, presumiblemente minimizando o previniendo la perdida de agua de la herida y actuando como barrera contra la contaminaci6n microbiana.
Se puede usar cualquier vehiculo apropiado. Un vehiculo apropiado es preferentemente capaz de promover y prolongar tambien el contacto de otros agentes activos de la composici6n con la herida.
La composici6n se puede aplicar al sujeto de cualquier forma apropiada, con tal de que el vehiculo sea capaz de formar una barrera duradera sobre la herida y permitir la difusi6n de los activos dentro de la herida. La composici6n puede estar, por ejemplo, en forma de una pomada, gel, loci6n, crema, emulsi6n, pasta, suspensi6n, polvo o disoluci6n-pulverizaci6n, espuma o aerosol. La composici6n se puede incorporar en una venda o ap6sito.
Preferentemente, la composici6n se aplica al sujeto en forma de un gel en aerosol, emulsi6n, polvo, disoluci6n, crema, suspensi6n o espuma, para perturbar la herida tan poco como sea posible. Preferentemente, la composici6n se aplica en forma de dosis medida.
La barrera puede estar, por ejemplo, en forma de un gel, crema o pelicula. Preferentemente, la barrera esta en la forma de un gel viscoso pegajoso. El vehiculo puede comprender un agente gelificante hidr6filo o hidroalcoh6lico. Preferentemente, el vehiculo comprende de alrededor de 1 a 20 g por litro de por lo menos un tipo de goma o preparaci6n celul6sica. Mas preferentemente, el vehiculo comprende un alcohol polihidroxilado en combinaci6n con una preparaci6n celul6sica. 1ncluso mas preferentemente, la composici6n comprende alrededor de 5 mg/ml de hidroxicelulosa en combinaci6n con alrededor de 100 mg/ml de sorbitol liquido sin cristalizar (70%).
El vehiculo puede comprender uno o mas de los siguientes adhesivos, agentes espesantes, agentes gelificantes y/o agentes que incrementan la viscosidad: copolimeros de acrilamida, agarosa, amilopectina, alginato de calcio, carboximetilcelulosa de calcio, carb6mero, carboximetilquitina, derivados de aceite de ricino, goma de celulosa, preparaci6n celul6sica, alcohol cetilico, alcohol cetoestearilico, dextrina, gelatina, hidroxicelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilalmid6n, azucar inerte, alginato de magnesio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, pectina, PEG's, poli(acido acrilico), poli(acido metacrilico), poli(alcohol vinilico), compuesto de amonio cuaternario de bentonita o estearato de cinc, sorbitol, PPG's, copolimeros de acrilato de sodio, carragenato de sodio, goma de xantano y beta-glucanos de levaduras.
Dependiendo de la forma de la composici6n, la composici6n puede incluir uno o mas de los siguientes tipos de ingredientes acuosos o diluyente aceitoso, excipiente o base; tamp6n, agente amargo (es decir, agente de mal sabor); agente de suspensi6n; emulsionante; emoliente; humectante; agente estabilizante; agente dispersante; solubilizante; agente acondicionante de la piel; protector de la piel; mejorador de penetraci6n de la piel; fragancia; conservante; propulsor; agente protector solar; tensioactivo; modificador de la textura; y agente de impermeabilizaci6n.
Los polvos pueden incorporar una base de polvo convencional, tal como caolin, lactosa, almid6n o talco.
El propulsor puede ser, por ejemplo, un fluoroclorohidrocarbono tal como diclorodifluorometano, difluoroetano o triclorofluorometano.
Se puede usar cualquier tipo apropiado de agente o combinaci6n de agentes anestesicos. Lignocaina, cloroprocaina, mepivacaina, bupivacaina, articaina, etidocaina, levobupivacaina, tetracaina, prilocaina, benzocaina, ropivacaina, cocaina, oxiprocaina, hexilcaina, dibucaina, piperocaina y procaina y sus acidos, bases y sales farmaceuticamente aceptables, pueden ser agentes anestesicos apropiados. Se usa como agente anestesico preferentemente, 2-10% peso/volumen de lignocaina.
Otros agentes anestesicos potenciales incluyen: butambem, picrato de butambem, hidrocloruro de dimetisoquin, diperodon, difenhidramina, diclonina, ketamina, metaprilina, acido p-butilaminobenzoico, hidrocloruro de ester 2(dietilamino)etilico, pramoxina y tripelenamina.
La composici6n puede comprender por lo menos un agente anestesico local que tiene un rapido inicio de la acci6n y por lo menos un agente anestesico local que tiene una larga duraci6n de acci6n. La bupivacaina tiene un inicio de acci6n mucho mas lento pero una duraci6n de la acci6n mucho mayor que la lignocaina. La composici6n puede comprender 2-10% peso/volumen de lignocaina y 0,25-7,5% peso/volumen de bupivacaina.
La composici6n puede incluir adicionalmente un vasoconstrictor para disminuir la velocidad de absorci6n vascular del agente anestesico, para mejorar la profundidad y duraci6n de la anestesia, para reducir la hemorragia por la herida abierta, asi como para reducir la toxicidad sistemica. Se puede usar cualquier tipo apropiado de vasoconstrictor. Los vasoconstrictores apropiados incluyen, por ejemplo, adrenalina (epinefrina), noradrenalina (norepinefrina) y fenilpresina. Preferentemente, la composici6n incluye alrededor de 1:1000-1:10.000 de adrenalina, y mas preferentemente 1:2.000 de adrenalina.
La composici6n puede incluir un antioxidante o un conservante, tal como metabisulfito de sodio.
La composici6n puede incluir adicionalmente un emoliente. Un emoliente puede prevenir la perdida de agua y puede tener un efecto ablandante y balsamico sobre la piel. Algunos ejemplos de emolientes son: acetilarginina, lanolina acetilada, extracto de algas, esteres de PEG-6 y aceite de semilla de albaricoque, esteres de aceite de aguacate y
PEG-11, bis-PEG-4-dimeticona, estearato de butoxietilo, ester de glicol y acido de C18-C36, lactato de alquilo de C2-C13, caprililglicol, cetrimida, esteres cetilicos, laurato de cetilo, esteres de aceite de coco y PEG-10, tartrato de dialquilo de C12-C13, sebacato de dietilo, butirato de dihidrocolesterilo, dimeticonol, tartrato de dimiristilo, glutamato de diesteareth-5-lauroilo, avocadato de etilo, miristato de etilhexilo, isoestearatos de glicerilo, oleato de glicerilo, estearato de hexildecilo, isoestearato de hexilo, gliceridos de palma hidrogenada, gliceridos de soja hidrogenada, gliceridos de sebo hidrogenado, hidroxipropilbisisoestearamida MEA, neopentanoato de isoestearilo, palmitado de isoestearilo, isononanoato de isotridecilo, acetato de laureth-2, laurilpoligliceril-6-cetearilglicol-eter, gluceth-20benzoato de metilo, aceite mineral, palmitato de mireth-3, octildecanol, octildodecanol, aceite de odontella aurita, 2oleamido-1, 3-octadecanodiol, gliceridos de palma, gliceridos de PEG-aguacate, PEG aceite de ricino, copolimero de PEG-22 y dodecilglicol, gliceridos de mantequilla de shorea PEG, fitol, rafinosa, citrato de estearilo, gliceridos de aceite de semilla de girasol y gluc6sido de tocoferilo.
La composici6n puede incluir uno o mas de otros ingredientes activos. Un ingrediente activo, tal como se define aqui, es un compuesto que proporciona beneficio al sujeto. El ingrediente activo puede ser, por ejemplo, un anticuerpo, analgesico, anticoagulante, antiproliferante, antiinflamatorio, citoquina, factor de crecimiento, interfer6n, agente hemostatico, hormona, lipido, hueso desmineralizado o proteina morfogenetica 6sea, factor inductor de cartilago, oligonucle6tido, polimero, polisacarido, polipeptido, inhibidor de proteasa, vitamina, mineral, agente antiseptico, insecticida o repelente de insectos, antibi6tico o agente antifungico.
Los agentes antiinflamatorios analgesicos potenciales incluyen los siguientes: acetaminofeno, aspirina, acido salicilico, salicilato de metilo, salicilato de colina, salicilato de glicol, 1-mentol, alcanfor, acido mefenamico, acido flufenamico, indometacina, diclofenac, alclofenac, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, pranoprofeno, fenoprofeno, sulindac, fenbufeno, clinadac, flurbiprofeno, indoprofeno, acido protizidico, fentiazac, tolmetina, acido tiaprofenico, bendazac, bufexemac, piroxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, clofezona, pentazocina, mepirizol, hidrocortisona, cortisona, dexametasona, fluocinolona, triamcinolona, medrisona, prednisolona, flurandrenolida, prednisona, halcin6nido, metilprednisolona, fludrocortisona, corticosterona, parametasona, betametasona, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, fenbufeno, flurbiprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, suprofeno, indometacina, piroxicam, aspirina, acido salicilico, diflunisal, salicilato de metilo, fenilbutazona, sulindac, acido mefenamico, meclofenamato de sodio, y tolmetina.
La composici6n preferentemente incluye un agente antiseptico para, entre otras cosas, minimizar la contaminaci6n e infecci6n de la herida. Se puede usar cualquier tipo apropiado de agente antiseptico. Los agentes antisepticos apropiados incluyen cetrimida, povidona-yodo, clorhexidina, yodo, cloruro de benzalconio, acido benzoico, nitrofurazona, per6xido de benzoilo, per6xido de hidr6geno, hexaclorofeno, fenol, resorcinol y cloruro de cetilpiridinio.
La composici6n preferentemente incluye un insecticida o repelente de insectos para impedir que los insectos infesten la herida abierta. Se puede usar cualquier tipo apropiado de insecticida o repelente de insectos: Los ejemplos de insecticidas apropiados incluyen: triclorfon, triflumeron, fention, bendiocarb, ciromacina, diflubenzuron, diciclanil, fluazuron, amitraz, deltametrina, cipermetrina, clorfenvinfos, flumetrina, ivermectina, abermectina, avermectina, doramectina, moxidectina, zeta-cipermetrina, diazinon, espinosad, imidacloprid, nitenpiram, piriproxifen, sipronil, citioato, lufenuron, selamectina, milbemicinoxima, clorpirifos, coumafos, propetamfos, alfa-cipermetrina, ciscipermetrina alta, ivermectina, diflubenzuron, ciclodieno, carbamato y benzoilurea.
La composici6n puede incluir un marcador detectable para indicar la presencia de la composici6n sobre la herida. Se puede usar cualquier tipo de marcador detectable apropiado. El marcador puede ser, por ejemplo, visible al ojo o visible bajo luz ultravioleta. El marcador detectable es preferentemente un marcador visual y puede ser visible antes de que se aplique la composici6n al sujeto y/o despues de que se aplique la composici6n al sujeto. El marcador detectable es preferentemente un colorante. El colorante puede ser un pigmento y/o colorante. Los colorantes apropiados incluyen, por ejemplo, colorantes alimentarios comunes, ORCODERM®, ORCOBR1TE® y las lineas de pigmentos y colorantes ORCOFUR® vendidos por la Organic Dyestuffs Corporation. Preferentemente, el marcador detectable es no t6xico y no marcara permanentemente la piel o piel animal o pelo circundante, pelaje o lana.
La composici6n puede incluir un mejorador de la penetraci6n de la piel para mejorar la penetraci6n de los ingredientes activos, tales como el agente anestesico. Se puede usar cualquier tipo de mejorador apropiado. Los ejemplos de mejoradores apropiados pueden incluir disolventes, detergentes o alcoholes de bajo numero de carbonos tales como dimetilsulf6xido, alcohol oleilico, propilenglicol, metilpirrolidona y dodecilazilciclopentan-2-ona.
El sujeto puede ser un ser humano. El sujeto puede ser un animal tal como una oveja, caballo, vaca, cabra, cerdo, perro o gato. El sujeto puede ser cualquier otro tipo de mamifero o animal.
La composici6n se puede usar para un procedimiento de cria de animales. El procedimiento puede ser, por ejemplo, mulesing, esquilar, castrar, descolar, marcar en la oreja, descornar, herrar y marcar. Preferentemente, la composici6n se usa para el mulesing (mutilaci6n de piel colgante de la zona ano-genital) que se realiza para prevenir la miasis (flystrike).
Segun un cuarto aspecto de la presente invenci6n, se proporciona una composici6n analgesica t6pica para su uso
sobre una herida abierta significativa tal como una laceraci6n, una incisi6n quirurgica, una ulcera, una abrasi6n mayor o una quemadura mayor, comprendiendo dicha composici6n:
por lo menos un agente anestesico local; un vehiculo que comprende un agente gelificante hidr6filo o hidroalcoh6lico para formar una barrera duradera sobre la herida abierta;
un agente antiseptico; y un vasoconstrictor. Segun un quinto aspecto de la presente invenci6n, se proporciona un metodo para proporcionar analgesia prolongada a un sujeto que tiene una herida abierta significativa tal como una laceraci6n, una incisi6n quirurgica, una ulcera, una abrasi6n mayor o una quemadura mayor, comprendiendo dicho metodo la etapa de aplicar t6picamente
a la herida abierta una composici6n que comprende: por lo menos un agente anestesico local; un vehiculo que comprende un agente gelificante hidr6filo o hidroalcoh6lico para formar una barrera
duradera sobre la herida abierta; un agente antiseptico; y un vasoconstrictor.
La composici6n segun el cuarto y quinto aspecto puede comprender uno o mas ingredientes como se menciona en otra parte de esta memoria descriptiva, por ejemplo: un antioxidante; un marcador detectable para indicar la presencia de la composici6n sobre la herida abierta; un agente anestesico local que tiene un rapido inicio de acci6n y un agente anestesico local que tiene una larga duraci6n de acci6n.
En una primera realizaci6n preferida, la composici6n comprende: alrededor de 100 mg/ml de sorbitol liquido sin cristalizar (70%); alrededor de 50,0 mg/ml de lignocaina HCl; alrededor de 5,0 mg/ml de bupivacaina HCl; alrededor de 1,5 mg/ml de metabisulfito de sodio; alrededor de 5,0 mg/ml de cetrimida; alrededor de 45,0 mg/ml de tartrato de adrenalina; alrededor de 5,0 mg/ml de hidroxicelulosa; y colorante.
En una segunda realizaci6n preferida, la composici6n comprende: alrededor de 100 mg/ml de sorbitol liquido sin cristalizar (70%); alrededor de 40,0 mg/ml de lignocaina HCl; alrededor de 1,5 mg/ml de metabisulfito de sodio; alrededor de 5,0 mg/ml de cetrimida; alrededor de 36,0 mg/ml de tartrato de adrenalina; alrededor de 5,0 mg/ml de hidroxicelulosa; y colorante.
Cuando la composici6n se usa en animales, tal como para mulesing, la composici6n preferentemente incluye un insecticida o repelente de insectos. Si se usa para, digamos, castrar o descolar, la composici6n puede incluir un mejorador de penetraci6n.
Por consiguiente, en un sexto aspecto de la presente invenci6n, se proporciona un metodo para proporcionar
analgesia prolongada a un sujeto que tiene una herida abierta significativa causada por mulesing, comprendiendo dicho metodo la etapa de aplicar t6picamente a la herida abierta una composici6n que comprende por lo menos un agente anestesico local y un vehiculo para formar una barrera duradera sobre la herida abierta, y para promover y prolongar el contacto del agente anestesico con la herida, en el que la composici6n proporciona un efecto analgesico mas alla del atribuible al agente anestesico mientras la barrera cubre la herida.
Preferentemente, la composici6n comprende: un agente anestesico local que tiene un inicio rapido de acci6n, un agente anestesico local que tiene una larga duraci6n de acci6n; un vehiculo que comprende un agente gelificante hidr6filo o hidroalcoh6lico; un agente antiseptico; un vasoconstrictor; un antioxidante; un marcador detectable para indicar la presencia de la composici6n sobre la herida abierta; y un insecticida o repelente de insectos.
Por consiguiente, en un septimo aspecto de la presente invenci6n, se proporciona un metodo para proporcionar analgesia prolongada a un sujeto que tiene una herida abierta significativa causada por castraci6n, comprendiendo dicho metodo la etapa de aplicar t6picamente a la herida abierta una composici6n que comprende por lo menos un agente anestesico local y un vehiculo par formar una barrera duradera sobre la herida abierta, y para promover y prolongar el contacto del agente anestesico con la herida, en el que la composici6n proporciona un efecto anestesico mas alla del atribuible al agente anestesico mientras la barrera cubre la herida.
Preferentemente, la composici6n comprende ingredientes como los listados con respecto al sexto aspecto, asi como un mejorador de penetraci6n.
Una forma particularmente preferida de la invenci6n segun la reivindicaci6n 1 se refiere a una composici6n analgesica t6pica para uso sobre una herida abierta significativa, comprendiendo dicha composici6n:
un primer agente anestesico local que tiene un rapido inicio de acci6n y presente en una cantidad efectiva para anestesiar la herida abierta significativa;
un segundo agente anestesico local que tiene una larga duraci6n de acci6n y presente en una cantidad efectiva para anestesiar la herida abierta significativa;
un vasoconstrictor presente en una cantidad efectiva para reducir la hemorragia de la herida abierta significativa y para disminuir la velocidad de absorci6n vascular del primer y segundo agente anestesico local para reducir el riesgo de toxicidad sistemica;
un agente antiseptico en una cantidad efectiva para minimizar la infecci6n de la herida abierta significativa; y
un vehiculo que comprende un alcohol polihidroxilado en combinaci6n con una preparaci6n celul6sica que:
se adhiere a la herida abierta significativa;
forma una barrera duradera de gel viscoso pegajoso sobre la herida abierta significativa que es capaz de permanecer firmemente adherida a la herida abierta significativa hasta que la herida abierta significativa se ha cerrado naturalmente o el dolor debido a la herida abierta significativa se ha calmado si no por medio de un procedimiento de curaci6n natural;
promueve y prolonga el contacto del primer y segundo agente anestesico y el vasoconstrictor con la herida abierta significativa; y
ayuda a curar la herida abierta significativa minimizando o previniendo la perdida de agua de la herida abierta significativa y actuando como barrera contra la contaminaci6n microbiana.
en la que la composici6n proporciona un efecto analgesico mas alla del atribuible al primer y segundo agente anestesico solos mientras la barrera cubre la herida abierta significativa.
Otra forma particularmente preferida de la invenci6n segun la reivindicaci6n 14 se refiere a una composici6n para uso segun la reivindicaci6n 1 para proporcionar anestesia t6pica prolongada a un sujeto que tiene una herida abierta significativa.
Segun un octavo aspecto de la presente invenci6n, se proporciona una composici6n t6pica tanto para crear una herida abierta significativa en un sujeto como para aliviar el dolor debido a la herida abierta, comprendiendo dicha composici6n: por lo menos un agente para herir para crear una herida abierta; por lo menos un agente anestesico para anestesiar la herida abierta; y un vehiculo para formar una barrera duradera sobre la herida abierta, y para promover y prolongar el contacto del agente anestesico con la herida, en el que la composici6n proporciona un efecto analgesico mas alla del atribuible al agente anestesico mientras la barrera cubre la herida.
Segun un noveno aspecto de la presente invenci6n, se proporciona un metodo tanto para crear una herida abierta significativa en un sujeto como para aliviar el dolor debido a la herida abierta, comprendiendo dicho metodo la etapa
de aplicar t6picamente al sujeto una composici6n que comprende: por lo menos un agente lesivo para crear una herida abierta; por lo menos un agente anestesico local para anestesiar la herida abierta; y un vehiculo para formar una barrera duradera sobre la herida abierta, y para promover y prolongar el contacto del agente anestesico con la herida, en el que la composici6n proporciona un efecto analgesico mas alla del atribuible al agente anestesico mientras la barrera cubre la herida.
La composici6n se puede usar para cualquier tipo apropiado de procedimiento en el que se requiere la retirada de piel, lana, pelaje o pelo. Este procedimiento puede ser por ejemplo, mulesing quimico o herrado de un animal. Preferentemente, la composici6n se usa para mulesing quimico.
El agente lesivo puede ser, por ejemplo, un agente de esquila o agente de cicatrizaci6n de la piel que causa esquila temporal o permanente / destrucci6n del foliculo de la lana o pelo / cicatrizaci6n de la piel en el lugar de aplicaci6n.
El agente de esquila/cicatrizaci6n puede comprender, por ejemplo, uno o mas de los siguientes: fenol; y un compuesto cati6nico de amonio cuaternario que tiene la f6rmula.
en la que R1 y R2 son alquilo que tiene 8-10 atomos de carbono,
6xido de didecilmetilamina, cloruro de didecildimetilamonio, cloruro de dioctildimetilamonio, cloruro de octildecildimetilamonio, cloruro de didecildimetilamonio, cloruro de didecilmetiletilamonio, cloruro de didecilmetilpropilamonio, cloruro de dideciletilpropilamonio, bromuro de noniltrimetilamonio, cloruro de tricapril(trioctil)metilamonio, bromuro de trioctilpropilamonio y Adogen 464 -cloruro de amonio cuaternario de trimetil y (C8-C10).
Agentes de esquila/cicatrizaci6n adicionales se describen en las memorias descriptivas de la patente australiana No. 524658 1C1 Australia Limited and No. 647784 to Commonwealth Scientific and 1ndustrial Research Organization, todos los contenidos de las cuales se incorporan aqui como referencia.
Se puede usar cualquier cantidad apropiada del agente de esquila/cicatrizante. Si la composici6n contiene fenol, entonces puede comprender alrededor de 25-80% peso/volumen de ese compuesto. El fenol puede ser fenol, resorcinol o cresol, o una mezcla de esos compuestos. La composici6n puede incluir otros ingredientes como se describe en la memoria descriptiva de No. 524658.
Si la composici6n contiene un compuesto cati6nico de amonio cuaternario, entonces puede comprender alrededor de 15-25% peso/peso de ese compuesto. La composici6n puede incluir otros ingredientes como se describe en la memoria descriptiva de No. 647784.
La composici6n puede comprender otros ingredientes como se describe con respecto a los otros aspectos de la invenci6n.
Habiendo descrito en general la invenci6n en sus distintas realizaciones, se daran ahora ejemplos no limitantes de las realizaciones.
Breve descripcian de los dibujos
La Figura 1 es una representaci6n grafica del alivio del dolor para una herida abierta significativa sin tratar;
La Figura 2 se refiere a la representaci6n grafica de la Figura 1 pero adicionalmente muestra el alivio del dolor debido al tratamiento de la herida con lignocaina '3', lignocaina mas un vasoconstrictor '4', y lignocaina mas un vasoconstrictor y un anestesico de larga duraci6n en un vehiculo de desprendimiento lento '5';
La Figura 3 se refiere a la representaci6n grafica de la Figura 1 pero adicionalmente muestra el alivio del dolor debido al uso de un agente/barrera que forma una barrera/cierre sobre la herida;
La Figura 4 se refiere a las representaciones graficas de las Figuras 2 y 3, y muestra el alivio del dolor previsto debido al uso del agente/vehiculo en combinaci6n con la combinaci6n de lignocaina '5' de la Figura 2; y
La Figura 5 se refiere a la representaci6n grafica de la Figura 4 pero muestra los recientemente descubiertos efectos
sinergicos del agente/barrera y combinaci6n anestesica '5'.
Mejores modos de llevar a cabo la invencian Ejemplo 1 -Formulaci6n de un gel analgesico t6pico para heridas abiertas que tiene una larga duraci6n de acci6n Este ejemplo describe la preparaci6n de una composici6n analgesica t6pica particularmente preferida para el
tratamiento de heridas abiertas significativas. La composici6n esta en la forma de un gel en aerosol que proporciona un efecto analgesico prolongado. La composici6n tiene la siguiente formulaci6n: Sorbitol liquido en agua purificada al 70%, sin cristalizar 100, 00 mg/ml Lignocaina HCl 50,0 mg/ml (5%) Bupivacaina HCl 5,0 mg/ml (0,5%) Metabisulfito de sodio 1,5 mg/ml Cetrimida 5,0 mg/ml Tartrato de adrenalina 45,0 Ig/ml Colorante alimentario (por ejemplo, azul brillante) Lo que sea necesario (q.s.) Hidroxicelulosa 5,0 mg/ml
Agua purificada hasta 1 ml La composici6n se prepara combinando los ingredientes anteriores para conseguir el color requerido y la consistencia que se requiera. La composici6n se coloca a continuaci6n en un aplicador apropiado en aerosol. La composici6n es viscosa y, cuando se aplica, esta en la forma de un gel pegajoso.
El sorbitol funciona como espesante y humectante y mantiene el gel "pegajoso" despues de la aplicaci6n. El metabisulfito de sodio previene la oxidaci6n de la adrenalina. La cetrimida es un antiseptico asi como tensioactivo y humectante. La hidroxicelulosa funciona como un espesante.
El gel es capaz de formar una barrera (cierre) sobre la herida y puede proporcionar desprendimiento sostenido de los agentes anestesicos hacia las terminaciones nerviosas de la herida. El gel puede mantener los agentes activos, tales como los agentes anestesicos, el vasoconstrictor (adrenalina) y el agente antiseptico (cetrimida) en el lugar de la herida. El gel puede servir como barrera contra los microbios. El gel es un humectante y, junto con la cetrimida, mantiene la herida humeda. Dependiendo de la consistencia del gel, el gel podria permanecer intacto sobre la herida durante horas, dias o posiblemente hasta una semana.
La hidroxicelulosa y el sorbitol juntos sirven como barrera para los agentes activos y son principalmente responsables de la naturaleza gelatinosa de la composici6n. Aunque tipicamente la composici6n comprendera alrededor de 5 mg/ml de hidroxicelulosa en combinaci6n con alrededor de 100 mg/ml de sorbitol liquido sin cristalizar (70%), el vehiculo puede comprender cualquiera de alrededor de 1 a 20 g por litro de por lo menos un tipo de goma
o preparaci6n celul6sica. Tipicamente la composici6n comprendera un alcohol polihidroxilado en combinaci6n con
una preparaci6n celul6sica. Si se desea, la composici6n puede comprender adicionalmente un agente antiinflamatorio (por ejemplo, acetato de isoflupredona), y/o un insecticida/repelente de insectos tal como diazinon, espinosad o ciromacina (a alrededor de 1 mg/ml), y/o un mejorador de la penetraci6n en la piel, y/o un agente amargo.
Ejemplo 2 -Formulaci6n de un gel analgesico t6pico para heridas abiertas. Este ejemplo describe la preparaci6n de otra composici6n analgesica t6pica particularmente preferida para el
tratamiento de heridas abiertas significativas. La composici6n es en la mayor parte de los aspectos la misma que la composici6n del Ejemplo 1, excepto que excluye la bupivacaina. La composici6n tiene la siguiente formulaci6n: Sorbitol liquido en agua purificada al 70%, sin cristalizar 100, 00 mg/ml Lignocaina HCl 40,0 mg/ml (4%) Metabisulfito de sodio 1,5 mg/ml Cetrimida 5,0 mg/ml Tartrato de adrenalina 36,0 Ig/ml (1:2000)
Colorante alimentario (por ejemplo, azul brillante)
q.s.
Hidroxicelulosa
q.s.
Agua purificada
hasta 1 ml
La composici6n se prepara combinando los ingredientes anteriores para conseguir el color requerido y la consistencia que se requiera. La composici6n se coloca a continuaci6n en un aplicador apropiado en aerosol. La composici6n es viscosa y, cuando se aplica, esta en la forma de un gel "pegajoso". Tipicamente la composici6n comprendera alrededor de 5 mg/ml. La hidroxicelulosa en combinaci6n con alrededor de 100 mg/ml de sorbitol liquido sin cristalizar (70%).
Si se desea, la composici6n puede comprender adicionalmente un insecticida/repelente de insectos tal como ciromacina o espinosad (a alrededor de 1 mg/ml) y/o un mejorador de penetraci6n de la piel.
Ejemplo 3 -Uso de la composici6n del Ejemplo 1 en mulesing
Este ejemplo describe el uso de la composici6n del Ejemplo 1 en una prueba de mulesing
Si es necesario, se retira la lana del area de las nalgas de la oveja. A continuaci6n se efectua el mulesing. Este implica retirar tiras de piel de ambos lados del perineo y de la superficie dorsal de la cola. Se puede cortar la cola al mismo tiempo. La composici6n se aplica entonces inmediatamente a la herida quirurgica en forma de un gel coloreado por medio de un pack de bomba de aerosol o botella de pulverizador manual en una dosis controlada. El agente se aplica en un volumen adecuado para cubrir adecuadamente la superficie de la herida abierta. Se aplican entre 5-15 ml de la composici6n dependiendo del peso del cordero y del tamafo de la herida.
Los resultados de la prueba se discuten aqui a continuaci6n.
La inducci6n significativa (p<0,05) de la anestesia de la herida (como se demuestra por la ausencia o reducci6n de la incidencia de alodinia e hiperalgesia de la herida y respuestas reducidas del comportamiento relacionado con el dolor) ocurri6 en un periodo monitorizado de 8 horas despues del mulesing de rutina en corderos de 2 a 5 meses de edad cuando se tratan con la composici6n anestesica que contiene 5% de lignocaina, 0,5% de bupivacaina con adrenalina 1:2000 y cetrimida (antiseptico) en un vehiculo de gel viscoso tenaz disefado para proporcionar adhesi6n prolongada a la superficie de la herida, difusi6n prolongada del anestesico, y revestimiento de la herida con emoliente. Esto era opuesto a los hallazgos de marcada y prominente hiperalgesia de la herida que se desarrollaron en el 83% de los corderos sin tratar durante el mismo periodo monitorizado de 8 horas despues del procedimiento.
Tambien ocurri6 una significativa reducci6n (p<0,05) de la alodinia e hiperalgesia de la herida en corderos tratados con un gel de placebo (que contenia el mismo vehiculo de gel viscoso que anteriormente, sin agentes anestesicos o vasoconstrictores) cuando se compara con corderos sin tratar 4 horas (pero no 1-2 horas) despues del procedimiento. Esto indic6 que se habia desarrollado un efecto de alivio del dolor intrinseco significativo del vehiculo solo, debido al revestimiento de la herida y propiedades emolientes despues de un periodo de 4 horas.
Se observ6 tambien una reducci6n en la incidencia del comportamiento relacionado con el dolor 24 horas y 7 dias despues del procedimiento en corderos tratados, en oposici6n a los no tratados con prevenci6n de una media de 10% de perdida de peso en un periodo de 2 semanas en corderos tratados. Esto proporcion6 evidencia de que la reducci6n/alivio del dolor prolongada y extensa (mas alla de la atribuible a la acci6n de los agentes anestesicos) ocurri6 despues de una sola aplicaci6n t6pica de la invenci6n. Tambien habia evidencia de la curaci6n mejorada de la herida con menos agrietamiento, formaci6n de costra y ulceraci6n de las heridas en los corderos tratados en oposici6n a los sin tratar. Tambien era evidente una mejora significativa de la curaci6n de la herida en los corderos tratados frente a los sin tratar basado en el porcentaje de reducci6n del area superficial de la herida. El area total de la superficie de la herida se habia reducido en el 70% (tratados) frente al 60% (sin tratar) dos semanas despues del mulesing (p=0,01) y 90% (tratados) frente al 80% (sin tratar) 4 semanas despues del mulesing (p=0,04) en una manada de 60 corderos de 2 a 4 meses de edad tratados frente a 60 sin tratar. Para aquellos corderos examinados, la barrera permanecia visible sobre la herida durante por lo menos 8 horas.
La interacci6n sinergica entre agentes anestesicos y vasoconstrictores ha sido descrita previamente, asi como la interacci6n entre agentes anestesicos y vehiculos. Sin embargo, actualmente, se cree que tal interacci6n solo es efectiva para prolongar la duraci6n de la analgesia local t6pica de alrededor de 30 minutos hasta un maximo de 2 horas cuando se usa en aplicaciones t6picas sobre heridas abiertas. Si se usa sola, (sin cubrir o aplicaci6n repetida) se anticiparia el desarrollo de dolor e hiperalgesia de la herida despues de este periodo basado en esta interacci6n sola.
La composici6n como se ejemplifica aqui tiene nuevas propiedades sinergicas que se refieren a la interacci6n entre agente anestesico, vasoconstrictor, vehiculo de desprendimiento lento y formaci6n de barrera sobre la herida para uso en una situaci6n de herida abierta aguda. El alivio del dolor temprano e inicial, proporcionado por el efecto de los agentes anestesicos locales sobre las fibras nerviosas reduce tambien el desarrollo de hiperalgesia y sensibilizaci6n
al dolor de la herida. Esto, a su vez, mejora y aumenta el alivio del dolor conseguido debido al cierre de la herida y la funci6n de barrera del vehiculo despues de que pasa la acci6n anestesica, excediendo por ello el que se podria conseguir usando los agentes anestesicos o la disoluci6n de barrera sola.
El alivio del dolor continuo y extenso es tambien suministrado por las propiedades mejoradas de curaci6n de la herida suministradas por la combinaci6n del vehiculo de gel, vasoconstrictor y agente anestesico que previene la formaci6n de costra, grietas y/o muchas postillas y humedece la herida, todo lo cual promueve y acelera la regeneraci6n epitelial natural y la granulaci6n natural y curaci6n de la herida.
Las figuras son representaciones graficas del alivio del dolor en heridas abiertas significativas tanto tratadas como sin tratar. El eje X representa, en horas, el tiempo desde la herida. El eje Y representa el porcentaje de anestesia de la herida, en el que 100% significa la anestesia completa de la herida.
Refiriendonos primero a la Figura 1, se muestra una representaci6n grafica del alivio del dolor en una herida abierta significativa sin tratar. El dolor de la herida esta representado por un area marcada '1'. El dolor de la herida comienza a aliviarse despues de alrededor de 24-48 horas debido a la inflamaci6n reducida y al cierre natural de la herida, y esta representado por un area marcada '2'.
La Figura 2 es la misma que la Figura 1 pero muestra adicionalmente el alivio del dolor debido al tratamiento de la herida con varias combinaciones de anestesicos locales. El area '1' denota el dolor de la herida. EL area '2' denota el alivio del dolor de la herida debido al cierre natural de la herida. El area '3' denota el efecto de la lignocaina sola. La lignocaina sola proporciona anestesia durante alrededor de 30 minutos. El area '4' denota el efecto de la lignocaina en combinaci6n con un vasoconstrictor. Esta combinaci6n dobla la duraci6n de la anestesia debida a la lignocaina sola hasta alrededor de 1 hora. El area '5' denota el efecto de la lignocaina mas un vasoconstrictor y un anestesico de larga duraci6n (tal como bupivacaina) en un vehiculo de desprendimiento lento. Esta combinaci6n extiende la duraci6n de la anestesia t6pica hasta alrededor de 2 horas.
La Figura 3 es la misma que la Figura 1 pero muestra adicionalmente el alivio del dolor debido al uso de un agente/barrera que forma una barrera/cierre sobre la herida. El area '1' denota dolor de la herida. El area '6' denota el efecto analgesico debido a la acci6n de la barrera del agente/vehiculo. La barrera tiene un minimo efecto durante la fase de estimulaci6n nerviosa aguda de la herida y la primera respuesta inflamatoria. La barrera tiene un efecto posterior porque reviste las fibras nerviosas, protege la herida del secado y de la interacci6n continua con el medio externo. El area '2', '8' denota alivio del dolor de la herida debido al cierre natural de la herida. El efecto analgesico es debido a que cede la inflamaci6n y al cierre natural de la herida. Esto ocurre mas temprano y esta aumentado debido a la acci6n de barrera del vehiculo.
La Figura '4' es la misma que las Figuras 2 y 3 pero muestra el alivio predicho del dolor debido al uso del agente/barrera en combinaci6n con la combinaci6n '5' de lignocaina de la Figura 2. El area '1' denota el dolor de la herida. El area '6' denota el efecto analgesico debido a la acci6n de la barrera del agente/vehiculo. El area '5' denota el efecto analgesico debido a la combinaci6n '5' de lignocaina. El area '2', '8' denota el alivio en el dolor de la herida debido al cierre natural de la herida.
La Figura 5 es la misma que las Figuras 4 pero muestra los efectos sinergicos nuevos descubiertos (inesperados) debido al uso del agente/barrera en combinaci6n con la combinaci6n '5' de lignocaina. El area '1' denota el dolor de la herida. El area '6' denota el efecto analgesico debido a la acci6n de barrera del agente/vehiculo. Este mejora debido a la sensibilizaci6n nerviosa reducida. El area '5' denota el efecto analgesico debido a la combinaci6n de lignocaina '5'. Este se extiende por la acci6n de barrera que reduce la estimulaci6n nerviosa continua. El area '2', '8' denota el alivio en el dolor de la herida debido al cierre natural de la herida. Este ocurre mas temprano debido a la protecci6n de la barrera o a la sensibilizaci6n nerviosa reducida.
Ejemplo 4 -Formulaci6n de una crema anestesica t6pica que tiene una larga duraci6n de acci6n
Este ejemplo describe la preparaci6n de otra composici6n anestesica t6pica en la forma de una crema en aerosol. La composici6n tiene la siguiente formulaci6n:
Alcohol cetilico 78, 00 mg/ml
Cera de parafina 135,00 mg/ml
Glicerol 75,00 mg/ml
Laurilsulfato 10,00 mg/ml
Colorante q.s.
Lignocaina HCl 50,00 mg/ml
Bupivacaina HCl
5,00 mg/ml
Metabisulfito de sodio
1,50 mg/ml
Cetrimida
5,00 mg/ml
Acido clorhidrico 25%
q.s.
Tartrato acido de adrenalina
0,045 mg/ml
Agua purificada
hasta 1 ml
La composici6n se prepara combinando los ingredientes anteriores para conseguir el color requerido y la consistencia que se requiera. La composici6n se coloca a continuaci6n en un aplicador apropiado en aerosol. La composici6n esta en la forma de una crema "pegajosa".
Si se desea, la composici6n puede comprender adicionalmente un agente antiinflamatorio, y/o un insecticida/repelente de insectos, y/o un mejorador de penetraci6n de la piel, y/o un agente amargo.
Ejemplo 5 -Formulaci6n de un gel anestesico t6pico que tiene una larga duraci6n de acci6n Este ejemplo describe la preparaci6n de otra composici6n anestesica t6pica en la forma de un gel en aerosol que tiene una base de goma. La composici6n tiene la siguiente formulaci6n:
Goma de xantano 10, 00 mg/ml
Goma arabiga 1,00 mg/ml
Sorbitol liquido 100,00 mg/ml
Colorante q.s.
Lignocaina HCl 50,00 mg/ml
Bupivacaina HCl 5,00 mg/ml
Metabisulfito de sodio 1,50 mg/ml
Cetrimida 5,00 mg/ml
Acido clorhidrico 25% q.s.
Tartrato acido de adrenalina 0,045 mg/ml
Agua purificada hasta 1 ml
La composici6n se prepara combinando los ingredientes anteriores para conseguir el color requerido y la
consistencia que se requiera. La composici6n se coloca a continuaci6n en un aplicador apropiado en aerosol. La
composici6n esta en la forma de un gel "pegajoso". Si se desea, la composici6n puede comprender adicionalmente un agente antiinflamatorio, y/o un insecticida/repelente de insectos, y/o un mejorador de penetraci6n de la piel, y/o un agente amargo.
Ejemplo 6 -Formulaci6n de un gel anestesico t6pico que tiene una larga duraci6n de acci6n
Este ejemplo describe la preparaci6n de otra composici6n anestesica t6pica en la forma de un gel en aerosol que
tiene una base de poli(acido acrilico). La composici6n tiene la siguiente formulaci6n:
Poli(acido acrilico) 10, 00 mg/ml
Hidr6xido de sodio q.s.
Aceite de ricino polihidrogenado 10,00 mg/ml
Sorbitol liquido 100,00 mg/ml
Colorante q.s.
Lignocaina HCl 50,00 mg/ml
Bupivacaina HCl
5,00 mg/ml
Metabisulfito de sodio
1,50 mg/ml
Cetrimida
5,00 mg/ml
Acido clorhidrico 25%
q.s.
Tartrato acido de adrenalina
0,045 mg/ml
Agua purificada
hasta 1 ml
La composici6n se prepara combinando los ingredientes anteriores para conseguir el color requerido y la consistencia que se requiera. La composici6n se coloca a continuaci6n en un aplicador apropiado en aerosol. La composici6n esta en la forma de un gel "pegajoso".
Si se desea, la composici6n puede comprender adicionalmente un agente antiinflamatorio, y/o un
insecticida/repelente de insectos, y/o un mejorador de penetraci6n de la piel, y/o un agente amargo. Ejemplo 7 -Formulaci6n de un gel anestesico t6pico que tiene un insecticida y un mejorador de penetraci6n de la piel.
Este ejemplo describe la preparaci6n de otra composici6n anestesica t6pica en la forma de un gel en aerosol que tiene un insecticida (espinosad) asi como un mejorador de penetraci6n de la piel (propilenglicol). La composici6n tiene la siguiente formulaci6n:
Celulosa 5, 00 mg/ml Espinosad 1,25 mg/ml Propilenglicol 100,00 mg/ml Sorbitol liquido 50,00 mg/ml Colorante q.s. Lignocaina HCl 50,00 mg/ml Bupivacaina HCl 5,00 mg/ml Metabisulfito de sodio 1,50 mg/ml Cetrimida 5,00 mg/ml Acido clorhidrico 25% q.s. Tartrato acido de adrenalina 0,045 mg/ml Agua purificada hasta 1 ml La composici6n se prepara combinando los ingredientes anteriores para conseguir el color requerido y la
consistencia que se requiera. La composici6n se coloca a continuaci6n en un aplicador apropiado en aerosol. La composici6n esta en la forma de un gel "pegajoso".
Si se desea, la composici6n puede comprender adicionalmente un agente antiinflamatorio, y/o un agente amargo. Opcionalmente, en uso, la composici6n se aplica directamente sobre la herida y sobre la piel con lana que rodea los bordes de la piel herida/cortada circundante en una distancia de alrededor de 2-10 cm.
Ejemplo 8 -Uso de una composici6n anestesica t6pica para castraci6n Este ejemplo describe el uso de la composici6n de uno cualquiera de los Ejemplos 1, 2, y de 4 a 7, pero
preferentemente el Ejemplo 1 (si el riesgo de infestaci6n de moscas/insectos es bajo) o 7 (si el riesgo de infestaci6n de moscas/insectos es alto) para la castraci6n de animales. El animal se debe mantener firme y seguramente en un soporte o sujeci6n disefado para la castraci6n quirurgica de
rutina. Se hace una incisi6n en el saco escrotal y se exponen los testiculos y tejido cordal para la castraci6n quirurgica de rutina. La composici6n se pulveriza a continuaci6n sobre el tejido cordal para revestirlo completamente, particularmente en el sitio de la incisi6n deseada y a lo largo de la longitud del tejido cordal que permanecera y se retirara dentro del saco despues de que se corten los testiculos. Dependiendo del tamafo del animal, se usa
aproximadamente 0,5-2 ml de la composici6n en aerosol. A continuaci6n se cortan los testiculos cortando a traves del tejido cordal en el nivel en el que se ha aplicado la composici6n, usando tecnica de castraci6n quirurgica de rutina. El saco escrotal vacio y los bordes de la incisi6n en la piel se pulverizan a continuaci6n con una dosis adicional de la composici6n para llenar el saco y revestir los bordes de piel cortada. Dependiendo del tamafo del animal, se usa aproximadamente 1-4 ml de composici6n de aerosol.
Ejemplo � -Uso de una composici6n anestesica t6pica para cortes de esquila, laceraciones de la piel y quemaduras superficiales.
Este ejemplo describe el uso de la composici6n de uno cualquiera de los ejemplos 1, 2 y 4-7 para cortes de esquila, laceraciones de la piel y quemaduras.
Cuando ocurre una laceraci6n de la piel o quemadura superficial (de 1er o 2� nivel), tal como durante la esquila o herrado, la composici6n se puede pulverizar directamente sobre la herida para revestir la herida y cubrir los bordes de piel cortada � la piel con pelaje o lana alrededor de la herida en una distancia de 2-10 cm para preparaciones que contienen insecticida. La pulverizaci6n se aplica en dosis medidas. El volumen aplicado variara dependiendo del tamafo de la herida y del animal. Por ejemplo, no se debe pasar de una dosis total de 50 mg/kg de lignocaina para ovejas.
Ejemplo 1� -Uso de una composici6n anestesica t6pica para descornado
Este ejemplo describe el uso de la composici6n de uno cualquiera de los ejemplos 1, 2 y 4-7 para descornado.
Cuando el descornado de animales se lleva a cabo dejando un lecho de tejido sangrante desnudo, la composici6n se puede aplicar directamente sobre al lecho de tejido desnudo despues del descornado por pulverizaci6n medida o por aplicaci6n a presi6n medida de la composici6n en forma de un gel, crema o pasta espesa para cubrir todo el lecho de tejido expuesto y permanecer en contacto con el. Los volumenes estimados requeridos son 1-3 ml por lecho de tejido descornado dependiendo del tamafo de la herida. La dosis total aplicada no debe pasar de los limites de seguridad de mg/kg de lignocaina (t6picamente aplicada) para la especie animal implicada.
Ejemplo 11 -Uso de una composici6n anestesica t6pica para tratar heridas de miasis.
Este ejemplo describe el uso de una composici6n anestesica t6pica que contiene un insecticida, tal como la composici6n descrita en el Ejemplo 7, para tratar heridas que son el resultado de miasis.
Las heridas de miasis son muy dolorosas para las ovejas. Las practicas actuales implican cortar toda la lana en el area con miasis y a continuaci6n pulverizar o aplicar un insecticida para matar las larvas y huevos. No se trata el dolor. Se puede aplicar una combinaci6n de un agente insecticida para matar larvas mas un agente anestesico, tal como la composici6n descrita en el Ejemplo 6, para matar larvas y aliviar el dolor y ayudar a la curaci6n de la herida.
El metodo incluye cortar lana del area afectada y raspar las larvas para un tratamiento de rutina de la miasis. La composici6n se pulveriza con una dosis medida para cubrir el area afectada. El volumen aplicado variara dependiendo del tamafo de la herida y del animal. Por ejemplo, no se debe pasar de una dosis total de 50 mg/kg de lignocaina para ovejas. En los casos de grandes heridas de miasis cuando se intuye que se requiere un volumen excesivo de la composici6n para cubrir la herida (por ejemplo � 1 ml/kg/oveja) se debe usar una composici6n de concentraci6n mas baja que contiene, por ejemplo, 1 o 2% de lignocaina con insecticida.
Ejemplo 12 -Formulaci6n de composiciones analgesicas t6picas para mulesing o herrado quimico.
Este ejemplo describe varias composiciones para su uso en mulesing o herrado quimico.
Cada composici6n para uso en mulesing o herrado quimico incluye un agente lesivo, tal como un compuesto cati6nico de amonio cuaternario, en combinaci6n con uno o mas agentes anestesicos como se describe en los
ejemplos anteriores.
A continuaci6n se dan varias formulaciones:
1. Cloruros de dimetilamonio con emolientes
Cloruros de dimetilamonio
250,00 mg/ml
Propilenglicol
150,00 mg/ml
Sorbitol liquido
100,00 mg/ml
Colorante
q.s.
Glicerol
400,00 mg/ml
Agua purificada hasta 1 ml Esta mezcla se mezcla a continuaci6n con, digamos, la composici6n del Ejemplo 1 o 2.
2. Cloruros de dimetilamonio en una base de crema
Cloruros de dimetilamonio
250,00 mg/ml
Alcohol cetilico
80,00 mg/ml
Propilenglicol
100,00 mg/ml
Colorante
q.s.
Agua purificada
hasta 1 ml
Esta mezcla se mezcla a continuaci6n con, digamos, la composici6n del Ejemplo 1 o 2.
3. Cloruros de dimetilamonio en base de poli(acido acrilico) Cloruros de dimetilamonio 250,00 mg/ml Poli(acido acrilico) 10,00 mg/ml Hidr6xido de sodio q.s. Propilenglicol 100,00 mg/ml Colorante q.s. Agua purificada hasta 1 ml Esta mezcla se mezcla a continuaci6n con, digamos, la composici6n de los Ejemplos 1 o 2. Cada composici6n de mulesing/herrado quimico se prepara combinando los ingredientes anteriores para conseguir
el color requerido y la consistencia que se requiera. La composici6n se aplica a continuaci6n contra la piel con un aplicador a presi6n que se peina a traves de la lana/pelaje sobre el area de la piel requerida. La composici6n es viscosa y, cuando se aplica, esta en la forma de una base "pegajosa". El compuesto de amonio, cuando se aplica, crea una herida, y poco despues la herida es anestesiada como se describe en el Ejemplo 3.
Si se desea, la composici6n puede comprender adicionalmente un insecticida/repelente de insectos tal como
ciromacina o espinosaz (a alrededor de 1 mg/ml) y/o un mejorador de penetraci6n de la piel. Las ventajas de la presente invenci6n tal como se ejemplifican incluyen que la composici6n analgesica se puede usar para reducir o minimizar el dolor en una gran variedad de procedimientos en los que los agentes anestesicos no se usan actualmente en virtud de ser demasiado poco viables, peligrosos, complejos o costosos.
Otras ventajas de la composici6n analgesica de la presente invenci6n pueden incluir: Disminuir el riesgo de infecci6n y miasis debido a la presencia de la barrera. Reducir el dolor, que evita que el animal se rasque y muerda la herida. Reducir la necesidad del uso de altas dosis de insecticidas comunmente usados despues de los procedimientos de
cria de animales, o en algunos casos eliminando completamente la necesidad de insecticidas. De este modo, los niveles de restos de insecticidas en el animal se pueden mantener bajos y se puede poner freno al desarrollo de insectos resistentes al insecticida.
La barrera puede proteger la herida del contacto con la orina, reduciendo de este modo el riesgo de inflamaci6n y
dolor. Otras ventajas mas de la presente invenci6n se pueden encontrar en la solicitud PCT pendiente de tramitaci6n junto con la presente de los solicitantes titulada "A topical Anaesthetic Composition", todos los contenidos de la cual se incorporan aqui a modo de referencia.
A lo largo de esta memoria descriptiva, a menos que se requiera en el contexto de uso una interpretaci6n alternativa, el termino "comprende" (y sus variantes tales como "comprendiendo" y "comprendido") denota la inclusi6n de un numero entero o numeros enteros citados pero no excluye la presencia de otro numero entero u otros numeros enteros.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composici6n analgesica t6pica para uso sobre una herida abierta significativa, comprendiendo dicha composici6n:
    un primer agente anestesico local que tiene un rapido inicio de acci6n y presente en una cantidad efectiva para anestesiar la herida abierta significativa;
    un segundo anestesico local que tiene una larga duraci6n de acci6n y presente en una cantidad efectiva para anestesiar la herida abierta significativa;
    un vasoconstrictor presente en una cantidad efectiva para reducir la hemorragia de la herida abierta significativa y para disminuir el porcentaje de absorci6n vascular del primer y segundo agente anestesico local para reducir el riesgo de toxicidad sistemica;
    un agente antiseptico en una cantidad efectiva para minimizar la infecci6n de la herida abierta significativa; y
    un vehiculo que comprende un alcohol polihidroxilado en combinaci6n con una preparaci6n celul6sica que:
    se adhiere a la herida abierta significativa;
    forma una barrera de gel viscoso pegajoso duradera sobre la herida abierta significativa que es capaz de permanecer firmemente adherida a la herida abierta significativa hasta que la herida abierta significativa se ha cerrado naturalmente o el dolor debido a la herida abierta significativa se ha aliviado si no por medio de un procedimiento de curaci6n natural;
    promueve y prolonga el contacto del primer y segundo agente anestesico y el vasoconstrictor con la herida abierta significativa; y
    ayuda a curar la herida abierta significativa minimizando o previniendo la perdida de agua de la herida abierta significativa y actuando como barrera contra la contaminaci6n microbiana.
    en la que la composici6n proporciona un efecto analgesico mas alla del atribuible al primer y segundo agente anestesico solos mientras la barrera cubre la herida abierta significativa.
  2. 2.
    La composici6n para uso segun la reivindicaci6n 1, en la que dicha herida abierta significativa se selecciona del grupo que consiste en una laceraci6n, una incisi6n quirurgica, una ulcera, una abrasi6n mayor y una quemadura mayor.
  3. 3.
    La composici6n para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que dicho primer agente anestesico local que tiene un rapido inicio de acci6n comprende 2-10% peso/volumen de lignocaina.
  4. 4.
    La composici6n para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho segundo agente anestesico local que tiene una larga duraci6n de acci6n es bupivacaina.
  5. 5.
    La composici6n para uso segun la reivindicaci6n 4, en la que dicho segundo agente anestesico local que tiene una larga duraci6n de acci6n comprende 0,25-7,5% peso/volumen de bupivacaina.
  6. 6.
    La composici6n para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha composici6n se aplica a la herida abierta significativa en forma de dosis medida.
  7. 7.
    La composici6n para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicha composici6n comprende uno o mas ingredientes seleccionados del grupo que consiste en un insecticida, un repelente de insectos, un mejorador de penetraci6n de la piel, un antioxidante, un marcador detectable para indicar la presencia de la composici6n sobre la herida abierta significativa.
  8. 8.
    La composici6n para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho antiseptico es cetrimida.
  9. 9.
    La composici6n para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dicho vasoconstrictor es adrenalina.
  10. 10.
    La composici6n para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicha composici6n esta en la forma de un gel en aerosol.
  11. 11.
    La composici6n para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicho
    vasoconstrictor comprende 1:1000-1:10.000 de adrenalina.
  12. 12. La composici6n para uso segun la reivindicaci6n 1, en la que dicha composici6n comprende: alrededor de 100 mg/ml de sorbitol liquido sin cristalizar (70%); alrededor de 50,0 mg/ml de lignocaina HCl;
    5 alrededor de 5,0 mg/ml de bupivacaina HCl; alrededor de 1,5 mg/ml de metabisulfito de sodio; alrededor de 5,0 mg/ml de cetrimida; alrededor de 45,0 mg/ml de tartrato de adrenalina; y alrededor de 5,0 mg/ml de hidroxicelulosa.
    10 13. La composici6n para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para proporcionar anestesia t6pica prolongada a un sujeto que tiene una herida abierta significativa.
  13. 14.
    La composici6n de la reivindicaci6n 13, en la que el sujeto es un ser humano.
  14. 15.
    La composici6n para uso segun la reivindicaci6n 13, en la que el sujeto es un animal sometido a un
    procedimiento de cria, seleccionado del grupo que consiste en mulesing, esquilar, castrar, descolar, marcar en la 15 oreja, descornar, herrar y marcar.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006287247C1 (en) * 2005-11-29 2008-08-21 Australian Wool Innovation Limited Method for administering a composition to an animal
WO2007062462A1 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 Australian Wool Innovation Limited Method for administering a skin necrosis composition to an animal
US8541022B2 (en) * 2008-06-02 2013-09-24 Galderma S.A. Method of treating burns using avermectin compound
ITMI20081478A1 (it) * 2008-08-06 2010-02-07 Moldes S R L Formulazione di gel acquoso per la somministrazione di sostanze farmaceutiche e/o nutritive
US20110077512A1 (en) * 2009-06-16 2011-03-31 Dept. Of Veterans Affairs Biopsy marker composition and method of use
EP2480206A1 (en) * 2009-09-21 2012-08-01 Merial Limited Dicyclanil-based aqueous suspension and non-aqueous solution pour-on and spray on formulations for the prevention and treatment of insect infestation in animal
TR201009220A1 (tr) * 2010-11-08 2012-05-21 Sanovel �La� San. Ve T�C. A.�. Flurbiprofen ve metil salisilat topikal farmasötik bileşimleri.
US20140348774A1 (en) * 2010-12-10 2014-11-27 Aurora Pharmaceutical, LLC Method for treating wounds and tissue repair
EP2654757A1 (en) * 2010-12-22 2013-10-30 Entarco SA The use of spinosyns and spinosyn compositions as local anesthetics and as antiarrhythmic agents
FR2977493B1 (fr) * 2011-07-05 2014-02-14 Galderma Res & Dev Nouvelle composition anesthesique stable pour la reduction des reactions cutanees
FR2980363B1 (fr) * 2011-09-22 2014-11-28 Arcadophta Composition a toxicite reduite d'au moins un colorant stable et pouvant etre sterilisee
EP2620144A1 (en) * 2012-01-27 2013-07-31 Medical Technology Transfer Holding B.V. Staining Composition
US9173941B1 (en) * 2012-08-02 2015-11-03 Jeff Shear Sustained release bittering composition
AU2016311485A1 (en) * 2015-08-27 2018-04-05 Alkalidx, Inc. Devices, kits, and methods for determining ineffectiveness of anesthetics
US10039830B2 (en) 2016-03-04 2018-08-07 Cetylite Industries, Inc. Topical anesthetic composition
FI3541362T3 (fi) 2016-11-15 2026-02-05 Klaria Pharma Holding Ab Triptaania käsittävä alginaattikalvo
GB201709141D0 (en) 2017-06-08 2017-07-26 Klaria Pharma Holding Ab Pharmaceutical formulation
US11147273B2 (en) * 2017-06-26 2021-10-19 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Dual active parasiticidal granule compositions, methods and uses thereof
DE102017121900A1 (de) 2017-09-21 2019-03-21 Ferhan Toprak Kombination von Tätowiertinte und einem oder mehreren Lokalanästhetika
EP3723819B1 (en) * 2017-12-11 2026-04-22 Animal Ethics Pty Ltd Wound dressing
US20210052495A1 (en) * 2018-03-09 2021-02-25 Animal Ethics Pty Ltd Cooling Composition and Method of Use
GB201808462D0 (en) 2018-05-23 2018-07-11 Klaria Pharma Holding Ab Pharmaceutical formulation
US12290512B2 (en) 2018-12-27 2025-05-06 José António PACHECO DOS SANTOS DIAS Gel composition with an anaesthetic effect of short and long term duration
WO2020210889A1 (pt) * 2019-04-18 2020-10-22 Hexsel, Doris Maria Composição de tinta para marcação de tecido orgânico com anestésico e método de aplicação da mesma
RU2714074C1 (ru) * 2019-04-23 2020-02-11 Андрей Владимирович Резвов Бинт перевязочный перфорированный (варианты)
AU2020284269A1 (en) * 2019-05-28 2021-12-16 Animal Ethics Pty Ltd Pain relieving spray
WO2020237284A1 (en) * 2019-05-28 2020-12-03 Animal Ethics Pty Ltd Method of disease control
US12409155B1 (en) * 2021-03-18 2025-09-09 QuVa Pharma Inc. Ready to use LET formulations
WO2022232231A1 (en) * 2021-04-29 2022-11-03 The Regents Of The University Of California Use of terpenoids and salicylates as anesthetics, analgesics, and euthanasia agents
AU2021203856B2 (en) * 2021-06-10 2023-03-09 Animal Ethics Pty Ltd Topical anaesthetic composition having improved vasoconstrictor stability
US12514756B1 (en) 2024-10-08 2026-01-06 Covidien Lp Dermal patch and systems, kits, and methods associated therewith

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4248855A (en) 1976-08-27 1981-02-03 Hydrophilics International, Inc. Pharmaceutical base salts
AU524658B2 (en) 1978-05-22 1982-09-30 Ici Australia Limited Depilatory composition for sheep
EP0040862A1 (en) * 1979-01-11 1981-12-02 Key Pharmaceuticals, Inc. Burn matrix, method of its preparation and delivery device comprising said matrix
CH668912A5 (fr) 1986-12-12 1989-02-15 Paul Dr Med Herzog Composition desinfectante a usage humain ou veterinaire.
AU647784B2 (en) 1990-03-27 1994-03-31 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Non surgical mulesing
US5098417A (en) * 1990-04-12 1992-03-24 Ricoh Kyosan, Inc. Cellulosic wound dressing with an active agent ionically absorbed thereon
JP3115625B2 (ja) 1991-03-30 2000-12-11 帝國製薬株式会社 リドカイン含有外用貼付剤
US5804213A (en) * 1991-10-09 1998-09-08 Lectec Corporation Biologically active aqueous gel wound dressing
WO1993019739A1 (en) 1992-03-30 1993-10-14 Alza Corporation Viscous suspensions of controlled-release drug particles
JPH07157427A (ja) 1993-12-02 1995-06-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 歯科用表面麻酔剤
GB9408545D0 (en) 1994-04-29 1994-06-22 Zyma Sa Compositions
US5585398A (en) 1994-07-15 1996-12-17 Ernst; Amy A. Topical anesthetic comprising lidocaine, adrenaline, and tetracaine, and its method of use
ATE223202T1 (de) 1994-09-30 2002-09-15 Mika Pharma Ges Fuer Die Entwi Pharmazeutische zusammensetzung
US5583153A (en) * 1994-10-06 1996-12-10 Regents Of The University Of California Use of taxol in the treatment of rheumatoid arthritis
US5563153A (en) 1995-02-22 1996-10-08 University Of Kansas Medical Center Sterile topical anesthetic gel
MX9700850A (es) 1995-06-09 1997-09-30 Euro Celtique Sa Formulaciones y metodos para proporcionar anestesia local prolongada.
WO1998039042A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-11 Jackson Richard R Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods
JP3628809B2 (ja) 1996-06-10 2005-03-16 アルケア株式会社 薬剤徐放性医療用配合物及びその製造方法
SE9602829D0 (sv) * 1996-07-19 1996-07-19 Yngve Johnsson Förfarande och anordning för betalningsmedelshantering jämte betalningsmedel
US5800832A (en) 1996-10-18 1998-09-01 Virotex Corporation Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces
EP1021204B1 (en) * 1997-09-26 2005-12-28 Noven Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive compositions and methods for topical administration of active agents
US6295469B1 (en) * 1997-11-14 2001-09-25 Alza Corporation Formulation for electrically assisted delivery of lidocaine and epinephrine
US5993836A (en) 1998-04-28 1999-11-30 Castillo; James G. Topical anesthetic formulation
AU1824300A (en) 1998-11-23 2000-06-13 Linden Biotechnology, Inc. Combination products of a guanylate cyclase inhibitor and a local anesthetic forpain relief
US6075059A (en) 1999-02-24 2000-06-13 The Ohio State University Compositions for dental anesthesia
AUPQ044499A0 (en) 1999-05-19 1999-06-10 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Control of wool growth
US6375963B1 (en) * 1999-06-16 2002-04-23 Michael A. Repka Bioadhesive hot-melt extruded film for topical and mucosal adhesion applications and drug delivery and process for preparation thereof
US6528086B2 (en) 1999-09-28 2003-03-04 Zars, Inc. Methods and apparatus for drug delivery involving phase changing formulations
US6383511B1 (en) 1999-10-25 2002-05-07 Epicept Corporation Local prevention or amelioration of pain from surgically closed wounds
AUPQ419099A0 (en) 1999-11-23 1999-12-16 Ko, Thomas Sai Ying Novel compositions and methods
EP1176933A1 (en) 2000-01-14 2002-02-06 Zila, Inc. Topical medicated bioadhesive compositions and methods of use and preparation thereof
AU2001231189A1 (en) 2000-01-27 2001-08-07 Childrens Hospital Research Foundation Transdermal anesthetic and vasodilator composition and methods for topical administration
US6558653B2 (en) 2001-09-19 2003-05-06 Scot N. Andersen Methods for treating periodontal disease
US6620852B2 (en) 2001-12-17 2003-09-16 Gerald Brogan Topical anesthetic
US20030232091A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-18 Adi Shefer Stabilized retinol for cosmetic dermatological, and pharmaceutical compositions, and use thereof
US6855341B2 (en) * 2002-11-04 2005-02-15 Jeffrey B. Smith Anti-viral compositions and methods of making and using the anti-viral compositions
US7687080B2 (en) * 2002-11-25 2010-03-30 Taraxos Inc. Treatment of neuropathy
EP1572218A4 (en) 2002-12-20 2007-05-16 Univ Leland Stanford Junior LOCAL ANESTHETICS WITH ESTER COMBINATION
US20050123484A1 (en) 2003-10-02 2005-06-09 Collegium Pharmaceutical, Inc. Non-flammable topical anesthetic liquid aerosols
DE102004001093A1 (de) * 2004-01-05 2005-07-28 Liedtke, Rainer K., Dr. Zusammensetzung und Methode einer synergistischen topischen Therapie neuromuskulärer Schmerzen
GB2414184A (en) * 2004-02-20 2005-11-23 Himedica Ltd Liquid bandage composition

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Publication number Publication date
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NZ591035A (en) 2012-09-28
AU2010100049A4 (en) 2010-02-18
EP1863469A1 (en) 2007-12-12
US8960128B2 (en) 2015-02-24
EP1863469B1 (en) 2011-12-21
AU2010100049A6 (en) 2012-06-28

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