ES2379762T3 - Antagonistas del receptor de la urotensina II - Google Patents

Antagonistas del receptor de la urotensina II Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** en la que: R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 y alcoxilo C1-3; n es un número entero de 0 a 2; R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el fenilo o el heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxilo C1-4, alcoxilo C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, (alquil C1-4)amino y di(alquil C1-4)amino; R3 está unido en la tercera o cuarta posición y es NRCRD; en el que RC y RD se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo saturado seleccionada del grupo que consiste en piperazinilo; en el que la estructura de anillo saturado está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes Independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxilo C1-4, alcoxilo C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, (alquil C1-4)amino y di(alquil C1-4)amino; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Antagonistas del receptor de la urotensina II.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos tricíclicos, a procedimientos para preparar dichos compuestos, a composiciones que contienen dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en el tratamiento de trastornos mediados por la urotensina II. Más concretamente, los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la urotensina II útiles para tratar trastornos mediados por la urotensina II.
Antecedentes de la invención
La urotensina II (U-II) es un péptido cíclico ligado a cisteína que ejerce potentes efectos sobre el sistema cardiovascular, renal, pancreático y nervioso central. Originariamente, esta sustancia se aisló de la urófisis (un órgano neurosecretor caudal) del pez gobio (Gillichthys mirabilis) en forma de 12-mero, AGTAD-ciclo(CFWKYC)-V (D. Pearson. J. E. Shively, B. R. Clark, I. I. Geschwind, M. Barkley, R. S. Nishloka, H. A. Bern, Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 1980, 77, 5021-5024), pero ya se ha identificado en todas las clases de vertebrados. La composición de la U-II varía de 11 aminoácidos en seres humanos a 14 aminoácidos en ratones, siempre con un macrociclo ligado a cisteína conservado, CFWKYC. Recientemente, se ha identificado al receptor de la U-II (R. S. Arnes, H. M. Sarau, J. K. Chambers, R. N. Willette. N. V. Aiyar, A. M. Romanic, C. S. Louden, J. J. Foley, C. F. Sauermelch, R. W. Coatney, Z. Ao, J. Disa, S. D. Holmes, J. M. Stadel, J. D. Martin, W.-S. Liu, G. I. Glover, S. Wilson, D. E. McNulty, C. E. Ellis, N. A. Elshourbagy, U. Shabon, J. J. Trill, D. W. P. Hay, E. H. Ohlstein, D. J. Bergsma, S. A. Douglas, Nature (Londres) 1999, 401, 282-286) en forma de un receptor acoplado a la proteína G (GPCR) conocido anteriormente como el receptor huérfano GPR14. (M. Tal, D. A. Ammar, M. Karpuj, V. Krizhanovsky, M. Naim, D. A. Thompson, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996, 20A, 752-759; y A. Marchese, M. Helber, T. Nguyen, H. H. Q. Heng, V. R. saldlvia, R. Cheng, P.
M. Murphy, L.-C. Tsul, X. Shi, P. Gregor, S. R. George, B. F. O'Dowd y J. M. Docherty, Genomics, 1995, 29, 335-344), que se expresa predominantemente en tejidos cardiovasculares.
La U-II del pez gobi posee una potente actividad vasoconstrictora en peces, mamíferos y seres humanos (J. M. Conlon, K. Yano, D. Waugh, N. Hazon, J. Exp. Zool. 1996, 275, 226-238; F. Böhm, J. Pemow, Br. J. Pharmacol. 2002, 135, 25-27). Además, parece ser el vasoconstrictor más potente que se conoce (S. A. Douglas, E. H. Ohlstein, Trends Cardiovasc. Med. 2000,10, 229-237), causante de la contracción dependiente de la concentración de anillos arteriales aislados de ratas y seres humanos con un valor de CE50 de menos de 1nM, que es aprox. diez veces más potente que la endotelina-1. Recientemente, Kikkawa, H. y Kushida, H., en la publicación internacional WO 2005/072226, revelaron el uso de los antagonistas de la urotensina II para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales, incluyendo, pero no limitándose a la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y colitis inflamatoria provocada por bacterias, isquemia, radiación, fármacos o sustancias químicas.
En relación con el papel de la U-II en la enfermedad vascular crónica, se ha publicado que este péptido provoca hipertrofia en cardiomiocitos (Y. Zou, R. Nagai, T. Yamazaki, FEBS Letters 2001, 508, 57-60) y la proliferación de células del músculo liso (T. Watanabe, R. Pakala, T. Katagiri, C. R. Benedict, Circulation 2001, 104,16-18), lo que sugiere una implicación en la insuficiencia cardiaca y la aterosclerosis. Además, se ha observado que la U-II aumenta el tono vascular periférico, una característica de la insuficiencia cardiaca crónica (M. Lim, S. Honisett, C. D. Sparkes, P. Komesaroff, A. Kompa, H. Krum, Circulation 2004, 109, 1212-1214). Resultados recientes han demostrado un aumento de los niveles del receptor de la U-II en las lesiones ateroscleróticas de la aorta humana (N. Bousette, L. Patel, S. A. Douglas, E. H. Ohlstein, A. Giaid, Atherosclerosis 2004, 176, 117-123).
En comparación con los individuos sanos, la expresión de la inmunorreactividad de tipo U-II fue dos veces mayor en el plasma de pacientes con disfunción renal que no recibían diálisis y 3 veces superior en aquéllos sometidos a hemodiálisis (K. Totsune, K. Takahashi, Z. Arihara, M. Sone, F. Satoh, S. Ito y. Kimura, H. Sasano, O. Murakami, Lancet 2001, 358, 810-811). Recientemente, Kinoshita, M. y Kushida, H., en la publicación internacional WO 2005/034873, revelaron el uso de antagonistas de la urotensina II para reducir la nefrotoxicidad y la diarrea causadas por agentes antineoplásicos.
La U-II se ha descrito como un posible mediador de la diabetes. Por ejemplo, se observó que la U-II inhibe la liberación de insulina en el páncreas de rata perfundido como respuesta al aumento de los niveles de glucosa (R. A. Silvestre, J. Rodriguez-Gallardo, E. M. Egido, J. Marco, Horm. Metab. Res. 2001, 33, 379-381). Se observaron niveles de U-II elevados en pacientes de diabetes mellitus (K. Totsune, K. Takahashi, Z. Arihara, M. Sone, S. Ito, O. Murakami, Clin. Sci. 2003, 104, 1-5), incluso sin insuficiencia renal.
Los antagonistas de la U-II pueden ser útiles para el tratamiento del dolor, las afecciones neurológicas y psiquiátricas, migraña, déficit neuromuscular y trastornos cardiovasculares. La administración ICV (intracerebroventricular) de la U-II aumenta el estiramiento, el acicalamiento y la actividad motora, lo que sugiere una actividad estimulante del SNC (J. Gartlon, F. Parker, D. C. Harrison, S. A. Douglas, T. E. Ashmeade, G. J. Riley, Z. A. Hughes, S. G. Tailor, R. P. Munton,
J. J. Hagan, J. A. Hunter, D. N. C. Jones, Psychopharmacology, 2001, 155, 426-433). La U-II aumenta la expresión de Fos en la corteza cingulada y las regiones de la materia gris periacueductal (J. E. Gartlon, T. Ashmeade, M. Duxon, J.
J. Hagan, D. N. C. Jones, Eur. J. of Pharmacol. 2004,493, 95-98). La U-II provoca respuestas de tipo anxiogénico en roedores en las pruebas del laberinto elevado en forma de cruz y del tablero perforado (Y. Matsumoto, M. Abe, T. Watanabe, Y. Adachi, T. Yano, H. Takahashi, T. Sugo, M. Mori, C. Kitada, T. Kurokawa, M. Fujino, Neuroscience Letters 2004, 358, 99-102).
La patente estadounidense n.º 6.911.464 y las publicaciones de solicitudes US2004/0259873 y US2005/0203090
5 (correspondientes a Man, H-W. y Muller, G. W. Publicación internacional WO/2004080422) revelan compuestos de ácido N-alquil-hidroxámico-isoindolilo para el tratamiento o la prevención de diversas enfermedades o trastornos mediados por la inhibición de PDE4, asociados con niveles de TNF alfa anómalos y/o mediados por la inhibición de MMP.
La patente estadounidense n.º 7.043.052 y las publicaciones de solicitudes US2004/0259873 y US2005/0203090
10 (correspondientes a Man, H-W., Muller, G. W. y Zhang, W. Publicación internacional WO2004/080423) revelan compuestos de 7-amido-isoindolilo para el tratamiento, la prevención o el manejo de diversas enfermedades y trastornos, incluyendo, pero no limitándose al cáncer, la enfermedad inflamatoria intestinal y el síndrome mielodisplásico.
El documento WO2007/081995A2 revela “compuestos, procedimientos para preparar compuestos, composiciones,
15 compuestos intermedios y derivados de los mismos, y también se describen procedimientos para tratar trastornos mediados por la urotensina II, composiciones farmacéuticas y veterinarias, y procedimientos para tratar trastornos cardiovasculares y otros diversos estados patológicos o afecciones usando los compuestos de la invención".
El documento WO2008/016534A1 revela “compuestos y procedimientos para preparar compuestos, composiciones, compuestos intermedios y derivados de los mismos. También se describen composiciones farmacéuticas y 20 procedimientos para tratar o mejorar un trastorno mediado por la urotensina II usando los compuestos de la invención”.
Kawasaki, H., Shinagawa y. y Mimura. T., en la publicación internacional WO98/52919, revelan derivados de ftalamida y un agente antialérgico que contiene los mismos, que tienen actividades inhibidoras selectivas de la producción de IgE e IL-5.
La publicación de solicitud de patente estadounidense US2004/0267051 (correspondiente a la publicación
25 internacional WO2003/014061) describe un procedimiento para producir aminas mediante aminación reductora de compuestos de carbonilo en condiciones de hidrogenación de transferencia.
La patente estadounidense n.º 6.884.887 (correspondiente a la publicación vía PCT WO2001/005741) describe un procedimiento para producir aminas mediante aminación reductora catalizada homogéneamente de compuestos de carbonilo.
30 Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos que sean antagonistas de la urotensina II útiles para el tratamiento de trastornos mediados por la urotensina II. Es otro objeto de la invención proporcionar un procedimeinto para preparar compuestos, composiciones, compuestos intermedios y derivados de los mismos. Otro objeto más de la invención consiste en proporcionar compuestos para su uso en procedimientos para tratar trastornos mediados por la urotensina II seleccionados entre hipertensión vascular, insuficiencia cardiaca,
35 aterosclerosis, insuficiencia renal, nefrotoxicidad y diarrea provocadas por agentes antineoplásicos, infarto de post-miocardio, hipertensión/fibrosis pulmonar, diabetes e indicios en el SNC, incluyendo dolor, enfermedad de Alzheimer, convulsiones, depresión, migraña, psicosis, ansiedad, déficit neuromuscular y apoplejía.
Resumen de la invención
La presente invención se dirige a compuestos de Fórmula (I):
40 en la que: R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 y alcoxilo C1-3; n es un número entero de 0 a 3; (preferentemente, n es un número entero de 1 a 2); R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el fenilo o el 45 heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4 halogenado, alcoxilo C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, (alquil C1-4)amino y di(alquil C1-4)amino;
R3 está unido en la tercera o cuarta posición y es NRCRD; en el que
RC y RD se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de 5 anillo saturado seleccionada del grupo que consiste en piperazinilo;
en la que la estructura de anillo saturado está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxilo C1-4, alcoxilo C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, (alquil C1-4)amino y di(alquil C1-4)amino;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10 A modo ilustrativo de la invención, hay una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I). A modo ilustrativo de la invención, hay un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se dirige a compuestos para su uso en procedimientos para tratar o mejorar un
15 trastorno mediado por la urotensina II seleccionado entre hipertensión vascular, insuficiencia cardiaca, aterosclerosis, insuficiencia renal, nefrotoxicidad y diarrea provocadas por agentes antineoplásicos, infarto de post-miocardio, hipertensión/fibrosis pulmonar, diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus de tipo II) e indicios en el SNC, incluyendo dolor, enfermedad de Alzheimer, convulsiones, depresión, migraña, psicosis, ansiedad, déficit neuromuscular y apoplejía.
20 La presente invención también se dirige a un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) y las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de los mismos.
En otro ejemplo, la presente invención se dirige al uso de cualquier compuesto descrito en la presente memoria en la preparación de un medicamento para tratar: (a) hipertensión vascular, (b) insuficiencia cardiaca, (c) aterosclerosis, (d) insuficiencia renal, (e) nefrotoxicidad provocada por agentes antineoplásicos, (f) diarrea provocada por agentes
25 antineoplásicos, (g) infarto de post-miocardio, (h) hipertensión pulmonar, (i) fibrosis pulmonar, (j) diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus de tipo II), (k) dolor, (l) enfermedad de Alzheimer, (m) convulsiones, (n) depresión, (o) migraña, (p) psicosis, (q) ansiedad, (r) déficit neuromuscular o (s) apoplejía en un sujeto en necesidad del mismo.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se dirige a compuestos de fórmula (I):
en la que R1, R2, n y R3 son como se definen en la presente memoria; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) son útiles como antagonistas del receptor de la urotensina II y, por tanto, son útiles para el tratamiento de trastornos mediados por la urotensina II, incluyendo, pero no limitándose a, hipertensión vascular, insuficiencia cardiaca, aterosclerosis, insuficiencia renal, nefrotoxicidad y diarrea provocadas por agentes
35 antineoplásicos, infarto de post-miocardio, hipertensión/fibrosis pulmonar, diabetes e indicios en el SNC, incluyendo dolor, enfermedad de Alzheimer, convulsiones, depresión, migraña, psicosis, ansiedad, déficit neuromuscular y apoplejía.
En una realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 y alcoxilo C1-3. En otra realización de la presente invención, R1 es hidrógeno.
40 En una realización de la presente invención, n es un número entero de 1 a 3. En otra realización de la presente invención, n es un número entero de 0 a 2. En otra realización de la presente invención, n es un número entero de 1 a
2.
En una realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno a tres 45 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxilo C1-4, alcoxilo C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, (alquil C1-4)amino y di(alquil C1-4)amino.
En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el fenilo o el heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxilo C1-4, alcoxilo C1-4 fluorado, ciano, nitro, amino, (alquil C1-4)amino y di(alquil C1-4)amino.
En una realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros. En otra realización de la presente invención, R2 is fenilo; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxilo C1-4, alcoxilo C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, (alquil C1-4)amino y di(alquil C1-4)amino. En otra realización de la presente invención, R2 is fenilo; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxilo C1-4, alcoxilo C1-4 fluorado, ciano, nitro, amino, (alquil C1-4)amino y di(alquil C1-4)amino. En otra realización de la presente invención, R2 is fenilo; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados entre alcoxilo C1-4. En otra realización de la presente invención, R2 es (R)-3,4-dimetoxi-fenilo.
En otra realización de la presente invención, R3 está unido en la tercera o cuarta posición y se selecciona del grupo que consiste en NRCRD; en el que RC y RD se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo saturado seleccionada del grupo que consiste en piperazinilo; en el que la estructura de anillo saturado está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxilo C1-4, alcoxilo C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, (alquil C1-4)amino y di(alquil C1-4)amino. En otra realización de la presente invención, R3 está unido en la tercera o cuarta posición y se selecciona del grupo que consiste en NRCRD; en el que RC y RD se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo saturado seleccionada del grupo que consiste en piperazinilo; en el que la estructura de anillo saturado está opcionalmente sustituida con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxilo C1-4, alcoxilo C1-4 fluorado, ciano, nitro, amino, (alquil C1-4)amino y di(alquil C1-4)amino.
En otra realización de la presente invención, R3 está unido en la tercera o cuarta posición y es piperazinilo; en el que el piperazinilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4. En otra realización de la presente invención, R3 está unido en la tercera posición y es piperazinilo; en el que el piperazinilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4. En otra realización de la presente invención, R3 está unido en la tercera posición y es 1-(4-etil-piperazinilo).
En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en
4R-(3,4-dimetoxi-fenil)-10-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3,4,10b-tetrahidro-2H-pirido[2,1-a]isoindol-6-ona;
7R-(3,4
dimetoxi-fenil)-1-(4-etil-piperazin-1-il)-7,8,9,10,11,11a-hexahidro-azepino[2,1-a]isoindol-5-ona;
y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, la presente invención se dirige a una mezcla de sus correspondientes estereoisómeros, por ejemplo, una mezcla racémica del compuesto de fórmula (I). En realizaciones de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) puede estar presente en un exceso diastereomérico de uno cualquiera de sus cuatro correspondientes enantiómeros (i.e. los enantiómeros (R,R), (R,S), (S,S) y (S,R)), en los que los estereocentros se indican con "*" en la estructura que se muestra a continuación.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) está presente en un exceso enantiomérico de uno cualquiera de sus correspondientes enantiómeros de más del o igual al aproximadamente 75%; preferentemente, de más del o igual al aproximadamente 85%, más preferentemente, de más del o igual al aproximadamente 95%, más preferentemente, de más del o igual al aproximadamente 98% y, más preferentemente, de más del o igual al 99%.
Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquéllas en las que los sustituyentes seleccionados para una o más de las variables definidas en la presente memoria (i.e. R1, R2, n y R3) se seleccionan independientemente para que sean cualquier sustituyente individual o cualquier subconjunto de sustituyentes seleccionado de la enumeración completa definida en la presente memoria.
En otra realización de la presente invención, se trata de cualquier compuesto individual o subconjunto de compuestos seleccionado entre los compuestos representativos enumerados en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1
Compuesto n.º1
Compuesto n.º2
Como se usa en la presente memoria, “halógeno” significará cloro, bromo, flúor y yodo.
Como se usa en la presente memoria, el término “alquilo”, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye
5 cadenas lineales y ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. A no ser que se indique lo contrario, “C1-4”, cuando se usa con alquilo, significa una composición de cadenas de carbono de 1-4 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, el término “alquilo C1-4 halogenado” significará un grupo alquilo C1-4 según lo definido anteriormente sustituido con al menos un átomo de halógeno,
10 preferentemente, sustituido con al menos un átomo de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF2-CF3 y similares. De igual manera, la expresión “alquilo C1-4 fluorado” significará cualquier grupo alquilo C1-4 según lo definido anteriormente sustituido con al menos un átomo de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF2-CF3 y similares.
Como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, “alcoxilo” indicará un radical de éter de
15 oxígeno de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada anteriormente descritos. Por ejemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, sec-butoxilo, t-butoxilo, n-hexiloxilo y similares. A no ser que se indique lo contrario “C1-4” cuando se usó con alcoxilo significa un radical de éter de oxígeno según lo descrito anteriormente que contiene 1-4 átomos de carbono.
Cuando un determinado grupo está “sustituido” (p. ej., alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, etc.), ese grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferentemente, de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente, de uno a tres sustituyentes, lo más preferente, de uno a dos sustituyentes, independientemente seleccionados de la enumeración de sustituyentes.
5 Con referencia a los sustituyentes, el término “independientemente” significa que cuando más de uno de dichos sustituyentes es posible, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Como se usa en la presente memoria, la anotación “*” indica la presencia de un centro estereogénico.
Cuando los compuestos según la presente invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir en forma de sus correspondientes enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir además 10 como diastereómeros. Se entenderá que la totalidad de dichos isómeros y sus mezclas está englobada en el alcance de la presente invención. Preferentemente, cuando el compuesto está presente en forma de enantiómero, el enantiómero está presente en un exceso enantiomérico de más del o igual al aproximadamente 80%, más preferentemente, en un exceso enantiomérico de más del o igual al aproximadamente 90%, incluso más preferentemente, en un exceso enantiomérico de más del o igual al aproximadamente 95%, todavía más 15 preferentemente, en un exceso enantiomérico de más del o igual al aproximadamente 98%, siendo lo más preferente que esté presente en un exceso enantiomérico mayor del o igual al aproximadamente 99%. De manera similar, cuando el compuesto está presente en forma de diastereómero, el diastereómero está presente en un exceso diastereomérico de más del o igual al aproximadamente 80%, más preferentemente, en un exceso diastereomérico de más del o igual al aproximadamente 90%, incluso más preferentemente, en un exceso diastereomérico de más del o igual al
20 aproximadamente 95%, todavía más preferentemente, en un exceso diastereomérico de más del o igual al aproximadamente 98%, siendo lo más preferente que esté presente en un exceso diastereomérico mayor del o igual al aproximadamente 99%.
Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfas y, como tales, se pretende que estén incluidas en la presente invención. Es más, algunos de los compuestos de la
25 presente invención pueden formar solvatos con agua (i.e., hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y también se pretende que dichos solvatos estén englobados en el alcance de la presente invención.
Según la nomenclatura estándar usada a lo largo de la presente revelación, primero se describe la parte terminal de la cadena lateral designada, seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Así pues, por ejemplo, un sustituyente de "fenilalquil C1-6-aminocarbonil-alquilo C1-6” se refiere a un grupo de fórmula
A no ser que se indique lo contrario, a efectos de identificar los átomos de carbono de la parte fenilo del compuesto de fórmula (I) al que la que el grupo sustituyente R3 está unido, los átomos de carbono de la parte fenilo del compuesto de fórmula (I) se enumerarán según lo mostrado en la siguiente estructura:
Las abreviaturas usadas en la memoria, particularmente, en los esquemas y en los ejemplos, son las siguientes: 9-BBN = 9-Borabiciclo[3.3.1]nonano ICC = Insuficiencia cardiaca crónica
40 SNC = Sistema Nervioso Central
DCE = Dicloroetano DCM = Diclorometano DIPEA o DIEA = Diisopropiletilamina DME = Dimetiléter
5 DMF = Dimetilformamida DMEM = Medio de Eagle modificado con Dulbecco DMSO = Dimetilsulfóxido EtOAc = Acetato de etilo 4-(2-hidroxietil)-1-piperazin-etano HEPES = �?cido sulfónico
10 CLAR = Cromatografía en fase líquida de alta resolución IBX = �?cido 2-yodobenzoico Mesil = Metilsulfonilo NaOEt = Etóxido de sodio NaOt-Bu = t-butóxido de sodio NMP = N-metil-pirrolidona OTf = Triflato (i.e. trifluorometil-sulfonil-oxi-) PPh3CH3Br = Bromometano de trifenilfosfino Sulfolano = 2,3,4,5-tetrahidrotiofen-1,1-dióxido TEA = Trietilamina TFA = �?cido trifluoroacético THF = Tetrahidrofurano Como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, la expresión "forma aislada" significará que
el compuesto está presente en una forma que está separada de cualquier mezcla sólida con otro/s compuesto/s, sistema disolvente o medio biológico. En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) está
15 presente como una forma aislada. Como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, la expresión “compuesto sustancialmente puro” significará que el porcentaje molar de impurezas del compuesto aislado es menor del aproximadamente 5 por ciento molar, preferentemente, menor del aproximadamente 2 por ciento molar, más preferentemente, menor del aproximadamente 0,5 por ciento molar y, lo más preferente, menor del aproximadamente 0,1 por ciento molar. En una
20 realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) está presente como un compuesto sustancialmente
puro. Como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, la expresión “sustancialmente libre de una o varias formas de la sal correspondiente" cuando se usa para describir el compuesto de fórmula (I) significará que el porcentaje molar de la/s correspondiente/s forma/s de sal de la base aislada de fórmula (I) es menor del
25 aproximadamente 5 por ciento molar, preferentemente, menor del aproximadamente 2 por ciento molar, más preferentemente, menor del aproximadamente 0,5 por ciento molar y lo más preferente, menor del aproximadamente 0,1 por ciento molar. En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) está presente en una forma que está sustancialmente libre de la/s correspondiente/s forma/s de sal.
El término “sujeto”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un animal, preferentemente, un mamífero, y lo
30 más preferente, un ser humano, que ha sido objeto de un tratamiento, una observación o un experimento. Preferentemente, el sujeto ha experimentado y/o presentado al menos un síntoma de la enfermedad o del trastorno que se vaya a tratar y/o prevenir.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz”, como se usa en la presente memoria, significa esa cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejidos, animal o ser humano que está siendo estudiada por un investigador, veterinario, médico u otro profesional sanitario, que incluye la paliación de los síntomas de la enfermedad o del trastorno que se esté tratando.
Como se usa en la presente memoria, el término “composición” pretende englobar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que proceda, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Como se proporcionan más ampliamente en la presente descripción escrita, los términos tales como "reaccionar" y "reaccionado" se usan en la presente memoria en referencia a una entidad química que sea una cualquiera entre: (a) la forma realmente citada de dicha entidad química y (b) cualquiera de las formas de dicha entidad química en el medio en el que se esté considerando el compuesto cuando se nombra.
Cualquier experto en la técnica reconocerá que, a no ser que se especifique lo contrario, la/s etapa/s de reacción se realizan en condiciones adecuadas según procedimientos conocidos para proporcionar el producto deseado. Cualquier experto en la técnica reconocerá además que, en la memoria y las reivindicaciones presentadas en la presente memoria, cuando se cita un reactivo, o una clase o tipo de reactivo (p. ej., base, disolvente, etc.) en más de una etapa de un procedimiento, los reactivos individuales se seleccionan independientemente de cada etapa de reacción y pueden ser iguales o diferentes entre sí. Por ejemplo, cuando en dos etapas de un procedimiento, se cita una base orgánica o inorgánica como reactivo, la base orgánica o inorgánica seleccionada para la primera etapa puede ser igual o diferente a la base orgánica o inorgánica de la segunda etapa. Además, cualquier experto en la técnica reconocerá que cuando una etapa de reacción de la presente invención se puede llevar a cabo en una variedad de disolventes o sistemas disolventes, dicha etapa de reacción también se puede llevar a cabo en una mezcla de los disolventes adecuados o los sistemas disolventes.
Para proporcionar una descripción más precisa, algunas expresiones cuantitativas dadas en la presente memoria no están calificadas por el término "aproximadamente”. Se entiende que cuando se usa el término “aproximadamente”, ya sea de forma explícita o no, todas las cantidades dadas en la presente memoria pretenden referirse al valor real dado y también pretenden referirse a la aproximación de dicho valor dado que sería razonablemente inferido en base a la técnica habitual, incluyendo aproximaciones debidas a condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado.
Para proporcionar una descripción más precisa, algunas expresiones cuantitativas de la presente memoria se citan como un intervalo de aproximadamente la cantidad X a aproximadamente la cantidad Y. Se entiende que cuando se cita un intervalo, el intervalo no se limita a los valores superior e inferior, sino que incluye el intervalo completo desde aproximadamente la cantidad X a aproximadamente la cantidad Y, o cualquier intervalo comprendido dentro del mismo.
Los ejemplos de disolventes, bases, temperaturas de reacción, y otros parámetros y componentes de reacción adecuados se proporcionan en las descripciones detalladas que se presentan a continuación en la presente memoria. Cualquier experto en la técnica reconocerá que la enumeración de dichos ejemplos no pretende ser ni se debería considerar como restrictiva de ningún modo de la invención expuesta en las reivindicaciones que la siguen.
Para proporcionar una descripción más precisa, algunas expresiones cuantitativas dadas en la presente memoria no están calificadas por el término "aproximadamente”. Se entiende que cuando se usa el término “aproximadamente”, ya sea de forma explícita o no, todas las cantidades dadas en la presente memoria pretenden referirse al valor real dado y también pretenden referirse a la aproximación de dicho valor dado que sería razonablemente inferido en base a la técnica habitual, incluyendo aproximaciones debidas a condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado.
Como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, la expresión “grupo saliente” significará un átomo cargado o no cargado, o un grupo que se separa durante una reacción de sustitución o de desplazamiento. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a Br, Cl, I, mesilato, tosilato y similares.
Como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, la expresión “grupo protector de nitrógeno” significará un grupo que puede ser unido a un átomo de nitrógeno para proteger a dicho átomo de nitrógeno de participar en una reacción y que se puede eliminar fácilmente tras la reacción. Los grupos protectores de nitrógeno adecuados incluyen, pero no se limitan a carbamatos- grupos de fórmula -C(O)O-R en la que R es, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, CH2=CH-CH2- y similares; amidas – grupos de fórmula -C(O)-R', en la que R' es, por ejemplo, metilo, fenilo, trifluorometilo y similares; derivados de N-sulfonilo- grupos de fórmula -SO2-R", en la que R" es, por ejemplo, tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il-, 2,3,6-trimetil-4-metoxibenceno y similares. Otros grupos protectores de nitrógeno adecuados se pueden encontrar en textos tales como, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1991.
Como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, la expresión “grupo protector de oxígeno” significará un grupo que puede estar unido a un átomo de oxígeno para proteger dicho átomo de oxígeno de participar en una reacción y que se puede eliminar fácilmente tras la reacción. Los grupos protectores de oxígeno adecuados incluyen, pero no se limitan a acetilo, benzoilo, t-butil-dimetilsililo, trimetilsilio (TMS), MOM, THP y similares. En T. W.
Greene & P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1991, se pueden encontrar otros grupos protectores de nitrógeno adecuados.
Cualquier experto en la técnica reconocerá que cuando una etapa de reacción de la presente invención se puede llevar a cabo en una variedad de disolventes o sistemas disolventes, dicha etapa de reacción también se puede llevar a cabo en una mezcla de los disolventes adecuados o los sistemas disolventes.
Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales, tales como la cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar de forma racémica o como enantiómeros individuales bien mediante síntesis enantioespecífica o resolución. Los compuestos se pueden resolver, por ejemplo, en sus componentes enantioméricos mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante la formación de una sal con una base ópticamente activa, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico, seguida de la cristalización fraccional y la regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante la formación de amidas o ésteres diastereoméricos, seguida de la separación cromatográfica y la eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando una columna de CLAR quiral.
Además, se puede usar una CLAR quiral frente a una estándar para determinar el porcentaje de exceso enantiomérico (%ee). El exceso enantiomérico se puede calcular de la siguiente manera:
[ (moles de R-moles de S)/(moles de R + moles de S) ] x 100%
en la que moles de R y moles de S son las fracciones molares R y S de la mezcla, de modo que los moles de R + moles de S = 1. El exceso enantiomérico, alternativamente, se puede calcular a partir de rotaciones específicas del enantiómero deseado y la mezcla preparada de la siguiente manera:
ee = ([a-obs] / [a-max]) X 100.
Durante cualquiera de los procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquier molécula en particular. Esto se puede realizar por medio de grupos protectores convencionales tales como los descritos en “Protective Groups in Organic Chemistry”, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1991. Se pueden eliminar los grupos protectores en una fase posterior conveniente usando procedimientos conocidos en la técnica.
La presente invención revela profármacos de los compuestos de la presente invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos, que se convierten fácilmente in vivo en el compuesto requerido. Así pues, en los procedimientos de tratamiento revelados por la presente invención, el término “administrar” englobará el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto revelado específicamente o con un compuesto que puede no estar revelado específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo tras su administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y la preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en “Design of Prodrugs “, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de la presente invención se denominan “sales farmacéuticamente aceptables” no tóxicas. Sin embargo, hay otras sales que pueden ser útiles en la preparación de compuestos según la presente invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácido que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención portan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, p.ej., sales de sodio o de potasio; sales de metales alcalinotérreos, p.ej., sales de calcio o de magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, p. ej., sales de amonio cuaternario. Así pues, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no se limitan a las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal N-metilglucamin-amonio, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro y valerato.
Los ácidos representativos que se pueden usar en la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a los siguientes: ácidos incluyendo ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glucólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-táctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido
5 metanosulfónico, naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebaico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánnico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico.
Las bases representativas que se pueden usar en la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen,
10 pero no se limitan a las siguientes: bases que incluyen amonio, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de cinc.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se explica resumidamente en el Esquema 1 que se presenta 15 a continuación.
Por consiguiente, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (V), en la que A1 es alquilo C1-4, en la que LG1 es un grupo saliente adecuadamente seleccionado, tal como Cl, Br y similares, preferentemente, 20 LG1 es Br, y en la que LG2 es un grupo saliente adecuadamente seleccionado, tal como Br, Cl, I, OTf y similares, preferentemente, LG2 es Br, un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante procedimientos conocidos, con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VI), en la que PG1 es un grupo protector de oxígeno adecuadamente seleccionado, tal como bencilo, dimetoxibencilo, tetrahidropiranilo y similares, preferentemente, bencilo, preferentemente, distinto de acetilo, en presencia de una base orgánica, tal como TEA, DIPEA, piridina y
25 similares, en un disolvente orgánico, tal como tolueno, acetato de etilo y similares, preferentemente, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 110ºC, más preferentemente, a aproximadamente 90ºC, produciendo el correspondiente compuesto de fórmula (VII).
El compuesto de fórmula (VII) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIII), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante procedimientos conocidos, en presencia de un catalizador adecuadamente seleccionado, tal como bis(terc-butilfosfin)paladio (0) y similares, en presencia de un agente de transferencia de fase adecuadamente seleccionado, tal como bromuro de cetil-trimetilamonio, cloruro de butil-trietilamonio y similares, en presencia de una base inorgánica adecuadamente seleccionada, tal como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio y similares, en un disolvente orgánico, tal como tolueno, benceno y similares, preferentemente, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 75ºC a aproximadamente 100ºC, más preferentemente, a aproximadamente 90ºC, produciendo el correspondiente compuesto de fórmula (IX).
El compuesto de fórmula (IX) se desprotege según procedimientos conocidos, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (X). Por ejemplo, cuando PG1 es bencilo, el compuesto de fórmula (IX) se desprotege haciéndolo reaccionar con gas de hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido, tal como HCl, en un disolvente, tal como etanol.
El compuesto de fórmula (X) se hace reaccionar con cloruro de metanosulfonilo (también conocido como cloruro de mesilo), un compuesto conocido, en presencia de una base orgánica, tal como TEA, DIPEA, piridina y similares, en un disolvente orgánico, tal como DCM, DCE, cloroformo y similares, preferentemente, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC, más preferentemente, a aproximadamente 0ºC, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XI).
El compuesto de fórmula (XI) se hace reaccionar con una base adecuadamente seleccionada, tal como NaOt-Bu, NaOEt, NaH y similares, preferentemente, NaOt-Bu, en un disolvente orgánico, tal como DME, THF, acetonitrilo y similares, preferentemente, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 80ºC, more preferentemente, a aproximadamente 60ºC, produciendo el correspondiente compuesto de fórmula (I).
Cualquier experto en la técnica reconocerá que si el compuesto de fórmula (VI) está presente en un exceso enantiomérico de uno de sus correspondientes enantiómeros (estando el estereocentro indicado con el *), entonces el compuesto de fórmula (I) se preparará en un exceso enantiomérico del correspondiente enantiómero.
Cualquier experto en la técnica también reconocerá que el compuesto de fórmula (I) además se puede hacer reaccionar opcionalmente con una base inorgánica, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares, en un disolvente aprótico, tal como DMF, NMP, sulfolano y similares, produciendo el correspondiente compuesto de fórmula (I), en el que la estereo-configuración del compuesto está isomerizada.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) en la que n es 2 se pueden preparar según el procedimiento descrito resumidamente en el esquema 2 que se presenta a continuación.
Por consiguiente, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (X), un compuesto conocido
o un compuesto preparado mediante procedimientos conocidos, con un compuesto unido a un polímero adecuadamente sustituido de fórmula (XII), en la que el polímero se indica con el símbolo • en el compuesto de fórmula
(XII) anterior, por ejemplo, IBX-poliestireno, en un disolvente orgánico, tal como DCM, DCE y similares, produciendo el correspondiente compuesto de fórmula (XIII). Cualquier experto en la técnica reconocerá que, alternativamente, se puede hacer reaccionar el compuesto de fórmula (X) mediante oxidación de Swem o mediante la reacción de Dess-Martin, según procedimientos conocidos, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XIII).
El compuesto de fórmula (XII) se hace reaccionar con PPh3CH3Br y similares, en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio y similares, en presencia de un éter de corona adecuadamente seleccionado, tal como 18-corona-6, 15-corona-5 y similares, en un disolvente orgánico tal como DCM, DCE, THF y similares, produciendo el correspondiente compuesto de fórmula (XIV).
El compuesto de fórmula (XIV) se hace reaccionar con 9-BBN y similares, en presencia de un disolvente orgánico que es inerte al borano, tal como THF, DME, DCE y similares, preferentemente, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 20ºC, tras lo que se procesa con una base adecuadamente seleccionada, tal como NaOH y similares, y peróxido de hidrógeno, produciendo el correspondiente compuesto de fórmula (XV).
El compuesto de fórmula (XV) se hace reaccionar con cloruro de mesilo, en presencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA, piridina y similares, en un disolvente orgánico, tal como DCM, DCE, THF y similares, produciendo el correspondiente compuesto de fórmula (XIa).
El compuesto de fórmula (XIa) se hace reaccionar con una base adecuadamente seleccionada, tal como t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio y similares, en un disolvente orgánico, tal como DME y similares, produciendo el correspondiente compuesto de fórmula (Ia).
La presente invención se dirige a un compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por la urotensina II en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), en el que el trastorno mediado por la urotensina II se selecciona entre hipertensión vascular, insuficiencia cardiaca, aterosclerosis, insuficiencia renal, nefrotoxicidad y diarrea causadas por agentes anti-neoplásicos, infarto de post-miocardio, hipertensión/fibrosis pulmonar, diabetes, indicios en el SNC que incluyen la enfermedad de Alzheimer, convulsiones, depresión, migraña, psicosis, ansiedad, déficit neuromuscular y apoplejía. Otra realización de la presente invención es un compuesto para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno mediado por la urotensina II seleccionado del grupo que consiste en insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal.
La presente invención también incluye el uso de un compuesto instantáneo en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno mediado por la urotensina II. La presente invención incluye además el uso de un compuesto de Fórmula (I) en forma de una medicina.
El presente procedimiento para usar antagonistas del receptor de la urotensina II con el fin de reducir la diarrea y la nefrotoxicidad inducidas por un agente anti-neoplásico es aplicable a cualquier situación en la que se estén administrando agentes anti-neoplásicos (tales como cisplatino, cis-diaminodicloro-platino) para tratar cánceres o tumores. Sin embargo, lo más habitual es usar antagonistas de U-II cuando los tumores o los cánceres que se estén tratando sean tumores malignos sólidos, particularmente, aquéllos de vejiga, cuello uterino, pulmón, ovario y testículos, tales como tumor testicular; cáncer de vejiga; tumor ureterpielonefrítico, cáncer de próstata, cáncer de ovario; cáncer de cabeza y cuello; cáncer de pulmón de células no pequeñas; cáncer de esófago; cáncer de cuello uterino; neuroblastoma; cáncer gástrico; cáncer de pulmón de células pequeñas; cáncer de huesos; linfomas de no Hodgkin; tumores de cerebro, endometrio, tracto gastrointestinal superior; cabeza, cuello y timo; neuroblastoma; y sarcoma de hueso y tejido blando. Datos recientes (American Heart Association Scientific Sessions 2005, "SB-611812 in the treatment of heart failure", por Nicolas Bousette del Hospital General de Montreal, Canadá) han demostrado que los antagonistas del receptor la urotensina II pueden ser útiles para mejorar la función cardiaca y para la remodelación cardiaca asociada con la insuficiencia cardiaca crónica (ICC).
Como se usa en la presente memoria, el término “neoplasma” se refiere a un crecimiento anormal de células o tejido, y se entiende que incluye un crecimiento benigno, i.e., crecimientos no cancerosos, y maligno, i.e., crecimientos cancerosos. El término “neoplásico” significa de o relacionado con un neoplasma.
Como se usa en la presente memoria, se entiende que el término “agente” significa una sustancia que produce un efecto deseado en un tejido, sistema, animal, mamífero (en particular, ser humano) u otro sujeto. Por consiguiente, la expresión “agente anti-neoplásico” se entiende que significa una sustancia que produce un efecto anti-neoplásico en un tejido, sistema, animal, mamífero (en concreto, ser humano) u otro sujeto. Se entiende que un “agente” puede ser un único compuesto o una combinación o una composición de dos o más compuestos.
Algunos de los agentes anti-neoplásicos más comunes incluyen agentes de alquilación, tales como melfalán, clorambucil, ciclofosfamida, mecloretamina, hexametilmelamina, busulfano, carmustina, lomustina y dacarbazina; antimetabolitos, tales como 5-fluorouracil, metotrexato, citarabina, mecaptopurina y tioguanina; agentes antimitóticos, tales como paclitaxel, docetaxel, vinblastina, vincristina; inhibidores de la topoisomerasa I, tales como irinotecán, camptotecina y derivados de camptotecina, por ejemplo, topotecán; inhibidores de la topoisomerasa II, tales como doxorrubicina; y complejos de coordinación con platino, tales como cisplatino y carboplatino.
La presente invención además comprende composiciones farmacéuticas que contienen uno más compuestos de fórmula (I) con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención descritos en la presente memoria como ingrediente activo se pueden preparar mezclando bien el compuesto o los compuestos con un vehículo farmacéutico según técnicas de composición farmacéutica convencionales. El vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas en función de la vía deseada de administración (p. ej., oral, parenteral). Así pues, para preparaciones orales líquidas, tales como suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, aromatizantes, conservantes, estabilizantes, colorantes y similares; para las preparaciones orales sólidas, tales como polvos, cápsulas y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también se pueden revestir con sustancias, tales como azúcares, o tener una cubierta entérica de manera que modulen el punto principal de absorción. Para una administración parenteral, el vehículo habitualmente consistirá en agua estéril, pudiéndose añadir otros ingredientes para aumentar la solubilidad o la conservación. También se pueden preparar suspensiones o soluciones inyectables utilizando vehículos acuosos junto con los aditivos apropiados.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se mezclan bien uno o más compuestos de la presente invenció, como ingrediente activo, con un vehículo farmacéutico según técnicas de composición farmacéutica convencionales, pudiendo el vehículo adoptar una amplia variedad de formas en función de la forma de preparación deseada para la administración, p.ej., oral o parenteral, tal como intramuscular. Para preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Así pues, para preparaciones orales líquidas, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, aromatizantes, conservantes, colorantes y similares; para las preparaciones orales sólidas, tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas de gelatina y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso, como es obvio, se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden ser revestidos de azúcar
o de una cubierta entérica mediante técnicas estándar. Para una administración parenteral, el vehículo habitualmente comprenderá agua estéril, aunque también se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, con el fin de potenciar la solubilidad o efectos de conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso, se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas de la presente memoria contendrán, por unidad de dosis, p. ej., por comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharada y similar, una cantidad del ingrediente activo necesaria para administrar una dosis eficaz según lo descrito anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de la presente memoria contendrán, por unidad de dosis, p. ej., por comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharada y similares, de aproximadamente 0,1-1.000 mg o cualquier intervalo del mismo, y se pueden administrar hasta una dosis de aproximadamente 0,01-300 mg/kg/día, o cualquier intervalo del mismo, preferentemente, de aproximadamente 0,5-50 mg/kg/día o cualquier intervalo del mismo. Sin embargo, es posible variar las dosis en función de las necesidades de los pacientes, de la gravedad de la afección que se esté tratando y del compuesto que se esté empleando. Se puede hacer uso bien de una administración diaria o de una dosificación postperiódica.
Preferentemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitarias, tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, pulverizados líquidos o en aerosol dosificados, gotas, ampollas, dispositivos de autoinyección o supositorios para su administración por vía oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para una administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada para una administración de una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, es posible adaptar una sal insoluble del compuesto activo, tal como sal decanoato, para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas, tales como comprimidos, se mezcla el principal ingrediente activo con un vehículo farmacéutico, p.ej., ingredientes convencionales de formación de comprimidos, tales como almidón, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, p.ej., agua, formando una composición de preformulación sólida que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Cuando se dice que estas composiciones de preformulación son homogéneas, significa que el ingrediente activo está dispersado uniformemente por la composición, de manera que se puede dividir fácilmente la composición en formas de dosificación igualmente eficaces, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Luego se divide esta composición de preformulación sólida en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o las píldoras de la nueva composición se pueden revestir o mezclar de otro modo, proporcionando una forma farmacéutica que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora pueden comprender un componente de dosificación interna y de dosificación externa, estando el segundo en forma de envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o para retardar la liberación. Se puede usar una variedad de materiales para dichas capas o cubiertas entéricas, incluyendo dichos materiales una serie de ácidos poliméricos con dichos materiales como laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las composiciones nuevas de la presente invención para una administración oral o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleaginosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos según lo definido en la presente memoria y un vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en un procedimiento para tratar los trastornos descritos en la presente memoria. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0,01 mg y 1.000 mg del compuesto, o cualquier intervalo perteneciente al mismo; preferentemente, aproximadamente de 10 a 500 mg del compuesto, y se puede constituir en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los vehículos incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, incluyendo, pero no limitándose a aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes y cubiertas. Las composiciones adecuadas para una administración oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas (cada uno incluyendo formulaciones de liberación inmediata, de liberación controlada y de liberación sostenida), gránulos y polvos; y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para una administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.
Ventajosamente, es posible administrar los compuestos de la presente invención en una sola dosis diaria, o se puede dividir la dosis diaria total en dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados o con parches cutáneos transdérmicos ampliamente conocidos por los expertos en la técnica. Por supuesto, para una administración en forma de sistema de administración transdérmico, la administración de la dosis será continua en lugar de intermitente durante la pauta de dosificación.
Por ejemplo, para una administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente farmacológico activo se puede combinar con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes, desintegrantes y colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Las formas líquidas en agentes de suspensión o dispersión adecuadamente aromatizados, tales como gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para una administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes adecuados se emplean cuando se desea una administración intravenosa.
Para preparar una composición farmacéutica de la presente invención, se mezclan bien un compuesto de fórmula (I) como ingrediente activo con un vehículo farmacéutico según técnicas de composición farmacéutica convencionales, pudiendo el vehículo adoptar una amplia variedad de formas en función de la forma de preparación deseada para la administración (p.ej., oral o parenteral). Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados son conocidos en la técnica. En “The Handbook of Pharmaceutical Excipients”, publicado por la Asociación Farmacéutica Estadounidense
y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña, se pueden encontrar descripciones de estos vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los procedimientos de formulación de composiciones farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones, tales como “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets”, segunda edición revisada y ampliada, volúmenes 1-3, editado por Lieberman et al; “Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications”, volúmenes 1-2, editado por Avis et al; y “Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems”, volúmenes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y según pautas de dosificación establecidas en la técnica, independientemente de cuál sea el tratamiento requerido de los trastornos mediados por el receptor de la urotensina II según lo descrito en la presente memoria.
La dosis diaria de los productos se puede variar en un amplio intervalo de 0,1 a 10.000 mg por ser humano adulto al día
o cualquier intervalo perteneciente al mismo. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en forma de comprimidos que contienen 0,1; 0,5; 1,0; 2,5; 5,0; 10,0; 15,0; 25,0; 50,0; 100; 150; 200; 250; 500 y 1.000 miligramos del ingrediente activo para ajustar la dosis al paciente que se vaya a tratar en función de los síntomas. Comúnmente, una cantidad eficaz del fármaco se suministra a un nivel de dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1.000 mg/kg de peso corporal al día, o cualquier intervalo perteneciente al mismo. Preferentemente, el intervalo es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50,0 mg/kg de peso corporal al día, o cualquier intervalo perteneciente al mismo. Más preferentemente, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal al día, o cualquier intervalo perteneciente al mismo. Los compuestos se pueden administrar en una pauta de 1 a 4 veces al día.
Las dosis óptimas que se administren pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en la técnica y variarán con el compuesto usado en particular, el modo de administración, la potencia de la preparación y el progreso de la enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente que se esté tratando en particular, entre los que se incluye la edad, el peso, la dieta y la duración de la administración, harán necesario ajustar la dosis.
Cualquier experto en la técnica reconocerá que los ensayos tanto in vivo como in vitro en los que se usen modelos celulares y/o animales conocidos y ampliamente aceptados pueden predecir la capacidad de un compuesto de prueba para tratar o prevenir un trastorno dado.
Cualquier experto en la técnica reconocerá además que los ensayos clínicos en seres humanos, incluyendo los ensayos de variación de dosis y de eficacia realizados primero en seres humanos, en pacientes sanos y/o en aquéllos que padecen un trastorno dado, se pueden completar según procedimientos ampliamente conocidos en la técnica medica y de ensayos.
Los siguientes ejemplos se presentan para ayudar a comprender la invención y no pretenden limitar ni deberán interpretarse como restrictivos de ningún modo de la invención expuesta en las reivindicaciones que figuran tras ellos.
En los ejemplos que se presentan a continuación, algunos productos de síntesis se enumeran como productos aislados como un residuo. Cualquier experto en la técnica entenderá que el término "residuo” no limita el estado físico en el que se aísle el producto y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma, un jarabe y similares.
Ejemplo 1: (R,R)-4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-10-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3,4,10b-tetrahidro-2H-pirido[2,1-a] isoindol-6-ona
Se disolvió 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butiléster de ácido metanosulfónico (112 mg, 0,211 mmol) en DME (0,80 ml) y se añadió una solución 4M de NaOtBu en THF (0,5 ml). Se agitó la mezcla resultante a 60ºC durante 1 hora y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Después se vertió la mezcla resultante en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 veces, 15 ml). Se combinaron las capas
5 orgánicas, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío, proporcionando un residuo. Se purificó el residuo usando en un gradiente 5-90 para CLAR preparativa de agua (tampón de TFA al 0,2%)/acetonitrilo (tampón de TFA al 0,15%), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido.
EM+ H 436,40 (100), 437,42 (40)
10 RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 1,15 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,40 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,79-1,88 (m, 2H), 2,54 (dd, J = 23,80; 2,75 Hz, 1H), 2,52 (d, J = 18,31 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 12,05 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 7,32; 1,53 Hz, 2H), 3,23 (d, J = 12,51 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 6,41 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 11,29 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 10,99 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 11,29 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 20,75 Hz, 6H), 4,34 (dd, J = 12,05; 3,81 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 6,79 -6,85 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,63 Hz,1H), 7,50 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,32 Hz, 1H).
15 NMR de 13C (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 166,8; 149,4; 148,2; 146,1; 139,1; 133,7; 131,9; 129,9; 123,0; 120,6; 118,8; 111,2; 110,6; 56,1; 555,9; 55,6; 52,2; 51,8; 51,6; 49,4; 49,3; 48,0; 30,4; 27,5; 19,8; 9,10.
Ejemplo 2: (R,R)-7-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1-(4-etil-piperazin-1-il)-7,8,9,10,11,11a-hexahidro-azepino [2,1-a]isoindol-5-ona
20 Etapa A:
Se disolvió (R,R)-2-[1-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-butil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (1,2 g, 2,646 mmol)) en DCM (75 ml), se añadió IBX-poliestireno (4,81 g, 5,29 mmol) y se agitó la mezcla resultante durante una noche. Luego se filtró la mezcla de reacción y se lavó con DCM. Se concentraron el filtrado combinado y los lavados, y se secaron al vacío, proporcionando
25 4-(R)-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butiraldehído en forma de un sólido suave y esponjoso de color amarillo.
(M + H)+ 4452,0; RMN de 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm 1,14 (t, J = 7,16 Hz, 3H), 1,85 (dt, J = 6,88; 3,16 Hz, 2H), 2,27 (s, 1H), 2,35-2,72 (m, 7H), 2,96-3,17 (m, 4H), 3,67 - 3,80 (m, 1H), 3,81 - 3,95 (m, 1H) sobrepuesto sobre 3,85 (s, 3H) y 3,88 (s, 3H), 4,22 (d, J = 16,95 Hz, 1H), 5,55 (dd, J = 9,04; 6,40 Hz, 1 H), 6,79-6,92 (m, 2H), 6,92-7,00 (m, 1H),
30 7,09 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,54 Hz, 1H), 7,47-7,56 (m, 1H), 9,79 (s, 1H).
Etapa B:
A una suspensión de CH3PPh3Br (0,237 g, 0,66 mmol) en DCM (1 ml), se añadió K2CO3 (0,092 g, 0,66 mmol) y 18-corona-6 (0,004 g). Se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos y luego se añadió una solución de 4-(R)-(3,4-dimetoxifenil)-4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butiraldehído (0,11 g, 0,33 mmol) en 35 DCM (1 ml) en gotas, y se sometió la mezcla resultante a reflujo durante 4 horas. Después se enfrió la mezcla resultante, se filtró a través de Celite® y se lavó con dietiléter. Se concentraron el filtrado y los lavados, y se purificaron con un gradiente 10-90 para CLAR en fase inversa de (tampón de TFA al 0,2%)/acetonitrilo (tampón de TFA al 0,15%), después se lavó con solución ac. saturada de NaHCO3 (3 x 15 ml), produciendo
2-(R)-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-pent-4-enil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona en forma de un sólido vítreo de color amarillo.
(M+H)+ 450,0; RMN de 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm 1,14 (t, J = 7,19 Hz, 3 H), 1,93-2,75 (m, 4 H), 2,49 (s a, 2H), 2,95-3,71 (m, 8H), 3,75-3,91 (m, 1H) sobrepuesto sobre 3,79 (s, 3H) y 3,85 (s, 3H), 4,05-4,15 (m,1H), 4,92-5,00 (m, 2H), 5,50 (t, J = 7,09 Hz, 1H), 5,75-5,86 (m, 1H), 6,79-6,92 (m, 2H), 6,92-7,00 (m, 1H), 7,09 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,54 Hz, 1H), 7,47-7,56 (m, 1H), 9,79 (s, 1H).
Etapa C:
A una solución de 2-(R)-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-pent-4-enil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0,1 g, 0,22 mmol) en THF seco (3 ml) a 0ºC bajo nitrógeno, se añadió lentamente solución en THF (0,5M) de 9-BBN, mientras se mantenía la temperatura por debajo de aproximadamente 3ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 3 horas y luego a 20ºC durante 18 horas. Tras enfriar la mezcla hasta 0ºC, se añadió agua (0,12 ml). Cuando cesó la efervescencia, se añadió NaOH ac. (3M, 0,27 ml) seguido de H2O2 ac. al 30% (0,32 ml), mientras se mantenía la temperatura por debajo de 50ºC. Tras la adición, se calentó la mezcla resultante hasta 50ºC durante 3,5 horas, se enfrió y se saturó con carbonato de potasio sólido. Se filtró la mezcla resultante y se extrajo el filtrado con EtOAc (2 x 10 ml). Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. Se purificó el residuo resultante mediante un gradiente 0-60 para CLAR en fase inversa (tampón de TFA al 0,2%)/acetonitrilo (tampón de TFA al 0,15%), luego se lavó con solución ac. de NaHCO3 (3 x 15 ml), produciendo 2-[1-(R)-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-pentil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona en forma de una amina libre.
(M + H)+ 468,0; RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm 1,13 (t, J = 7,21 Hz, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,82-2,15 (m, 2H), 2,06 - 2,16 (m, 2H), 2,48 (c, J = 7,25 Hz, 2H), 2,59 (s a, 2H), 3,00-3,12 (m, 2H), 3,50 (s a, 2H), 3,65 (d, J = 4,65 Hz, 4H), 3,77-3,93 (m, 1H) sobrepuesto sobre 3,85 (s, 3H) y 3,93 (s, 3H), 4,22 (d, J = 16,87 Hz, 2H), 5,56 (dd, J = 9,29; 6,36 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 6,92-6,98 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H).
Etapa D:
Se disolvió 2-[1-(R)-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-hidroxi-pentil]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0,05 g, 0,11 mmol) en DCM (3 ml), y se añadió trietilamina (45,4 1l, 0,16 mmol) y se enfrió la mezcla resultante hasta 0ºC. Luego se añadió cloruro de metanosulfonilo en gotas y se agitó la mezcla resultante a esta temperatura durante 2 horas. Se concentró la solución resultante y se purificó el residuo mediante un gradiente 10-85 para CLAR en fase inversa (tampón de TFA al 0,2%)/acetonitrilo (tampón de TFA al 0,15%), luego se lavó con solución ac. saturada de
NaHCO3
(3 x 15 ml), proporcionando ácido metanosulfónico de
5-(
R)-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1 -oxo-1,3-dihidro-isoind ol-2-il]-pentil éster en forma de un
semisólido vítreo transparente.
(M + H)+ 546,2; RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm 1,17 (t, J = 7,16 Hz, 3H), 1,47-1,58 (m, 2H), 1,78-1,97 (m, 2H), 2,07-2,20 (m, 2H), 2,46-2,71 (m a, 5H), 2,97 (s, 3H), 3,09 (m a, 3H), 3,29-3,69 (s a, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,92 (d, J = 17,12 Hz, 1H), 4,19-4,28 (m, 2H), 5,55 (dd, J = 9,3, 6,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 6,91-6,98 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 7,48-7,56 (m, 1H).
Etapa E:
Se disolvió ácido metanosulfónico de 5-(R)-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-pentiléster (0,03 g, 0,055 mmol) en DME (0,5 ml) y se añadió t-butóxido de sodio (31,7 mg, 0,33 mmol), y se calentó la mezcla resultante hasta 65ºC durante una noche. Luego se enfrió la mezcla resultante hasta la temperatura ambiente, se filtró y se lavó con DCM. Se concentraron el filtrado combinado y los lavados. Se purificó el residuo resultante mediante un gradiente 10-80 de CLAR en fase inversa (tampón de TFA al 0,2%)/acetonitrilo (tampón de TFA al 0,15%), proporcionando el compuesto del título, en forma de su correspondiente sal TFA, como un sólido blanco.
(M + H)+ 450,43; RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm 0,91 (t, J = 6,89 Hz, 3 H), 1,22-1,31 (m, 2H), 1,33-1,45 (m, 2H), 1,61-1,78 (m, 2H), 2,02-2,15 (m, 2H), 2,33-2,51 (s a, 4H), 2,87-3,01 (m a, 2H), 3,16-3,52 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,19-4,28 (d, J = 17,02 Hz, 1H), 5,55 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,02 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 6,91-6,98 (m, 1H), 7,15 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 7,48-7,56 (m, 1H).
Ejemplo 3: Análisis con FLIPR de la movilización del calcio por parte de la U-II en ratas
Se usó un análisis de movilización del calcio basado en un lector de placas de generación de imágenes fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para determinar la actividad antagonista, tras una incubación de 5 min, como respuesta al péptido cíclico agonista (Ac)-CFWK(2-Nal)C-NH2 (CE50 del FLIPR = 0,54 ± 0,2nM, Ki de rU-II = 0,12 ± 0,05nM) a 1nM (W. A. Kinney, H. R. Almond, Jr., J. Qi, C. E. Smith, R. J. Santulli, L.de Garavilla, P. Andrade-Gordon,
D. S. Cho, A. M. Everson, M. A. Feinstein, P. A. Leung, B. E. Maryanoff, Angew. Chem., Intl. Ed. 2002, 41, 2940-2944), en células CHO transfectadas con GPR14 (receptor de la U-II) de rata (M. Tal, D. A. Ammar, M. Karpuj, V.
Krizhanovsky, M. Naim, D. A. Thompson, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995, 209, 752-759, A. Marchese, M. Heiber, T. Nguyen, H. H. Heng, V. R. Saldivia, R. Cheng, P. M. Murphy, L. C. Tsui, X. Shi, P. Gregor, Genomics 1995, 29, 335-344).
Para obtener estas células, se amplificó la secuencia codificante completa de la U-II de rata (n.º de acceso del banco
5 de genes: U32673) mediante PCR anidada partiendo de ADNc marathon-Ready de corazón de rata. La PCR se llevó a cabo usando UFP de ADN polimerasa (Stratagene) siguiendo las condiciones sugeridas por el fabricante. Los productos de la PCR se clonaron en pcDNA3 (Invitrogen) digerido con EcoR I y Xba I. Los clones que contenían el receptor de la U-II de rata se verificaron mediante la secuenciación completa del inserto del receptor de la U-II para garantizar la ausencia de errores introducidos por la PCR. Se transfirió el vector construido a células CHO usando
10 lipofectamina (Gibco BRL). Se seleccionaron células CHO con una expresión elevada del receptor de la U-II de rata y se establecieron como líneas celulares estables usando G418. Se sembraron células CHO a 25.000 células por pocillo en placas de microtitulación de fondo transparente y paredes negras de 96 pocillos 24 h antes del análisis. Se cargaron las células de los medios de cultivo (DMEM/F12 que contenía HEPES 15mM, L-glutamina, clorhidrato de piridoxina, suero bovino fetal al 10%; 1 mg/ml de sulfato de G418; antibiótico antimicótico, pH 7,4), con colorante del propietario
15 del kit de análisis de calcio con FLIPR (Molecular Devices), se prepararon en un tampón de análisis (solución de sales equilibrada de Hanks, HEPES 20mM, ASB al 0,1%, probenecid 2,5mM, pH 7,4) y se incubaron durante 1 h a 37ºC. Las determinaciones de la movilización del calcio se realizaron a temperatura ambiente (23ºC). El uso de GPR14 de rata se consideró aceptable, porque la U-II humana tiene una afinidad similar por el GPR14 humano o de rata en las células transfectadas (S. A. Douglas, E. H. Ohlstein, Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 229-237).
20 Los compuestos representativos de la presente invención se analizaron según el procedimiento descrito anteriormente, estando los resultados enumerados en la siguiente Tabla 2.
Tabla 2: Ki media de la U-II de rata según FLIPR (uM)
Compuesto n.º:
Ki (uM)
1
0,006
2
0,034
Ejemplo 4: ensayo de unión a radioligandos humanos
25 Se obtuvieron mioblastos de músculo esquelético humano (HSMM) de Cambrex y se cultivaron según las instrucciones del fabricante. Se examinó la viabilidad de las células mediante exclusión con azul de tripano. En todos los estudios, se usaron células de menos de 4 pasos. Para los experimentos de unión a (125I)-U-II (descritos en: "Characterization of Functional Urotensin II Receptors en Human Skeletal Muscle Myoblasts: Comparison with Angiotensin II Receptors" J. Qi, L. K. Minor, C. Smith, B, Hu, J. Yang, P. Andrade-Gordon, B. Damiano, Peptides 2005,
30 26, 683-690), se colocaron HSMM en placas Costar de 12 pocillos en medio completo durante 48 h hasta que alcanzaron un 70% confluencia. El medio de unión usado fue medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía 2 mg/ml de ASB y HEPES 25mM (pH 7,4). Se lavaron las células a temperatura ambiente 2 veces con el medio de unión y se incubaron con 0,2 ml por pocillo del medio de unión preparado que contenía (125 I)-U-II 0,150nM y compuestos durante 3 h. Se lavaron las células 4 veces con medio de unión y se disolvieron en SDS al 1% y NaOH
35 0,5N. Se cuantificó la radiactividad mediante recuento gamma.
La (125I)-U-II radiomarcada se unió específicamente y saturadamente a las HSMM adherentes intactas. Los ensayos de unión se realizaron a 25ºC hasta una absorción inespecífica inferior de (125I)-U-II por parte de las células que se observó a 37ºC. Con este procedimiento, la unión inespecífica fue menor del 10% de la unión total. El análisis de los datos de saturación usando la técnica de ajuste de curvas no lineal de GraphPad Prism, versión 3.0, reveló que el 40 mejor ajuste se observó para un modelo de un sitio. El valor Kd obtenido fue de 0,309 ± 0,022nM (N = 3 experimentos) con la pendiente cercana a la unidad. En base al número de células de un pocillo y al valor de Bmax, el número de receptores de la UT en las HSMM fue de 2.311 ± 236 por célula (N = 3 experimentos). Un experimento a lo largo del tiempo demostró que la unión de (25I)-U-II a HSMM alcanzó la estabilidad a las 3 h y se mantuvo constante hasta 5 h, el tiempo más largo medido. Cuando se añadió U-II humana en el punto temporal 0 desplazó eficazmente la unión
45 especifica de (125I)-U-II con una Ki de 0,425 ± 0,096nM (N = 3 experimentos).
Los compuestos representativos de la presente invención se analizaron según el procedimiento descrito anteriormente, estando los resultados enumerados en la siguiente Tabla 3.
Tabla 3: Ki de unión media de la U-II humana (uM)
Compuesto n.º:
Ki (1M)
1
0,064
2
no analizada
Ejemplo 5: Análisis de la movilización del calcio por parte de la U-II humana
Se sembraron células de rabdomiosarcoma humano 6D9 en placas de fondo transparente y paredes negras de 984
5 pocillos tratadas con cultivo tisular (3712, Corning Incorporated, Corning, NY) a 8.000 células/pocillo en 25 1l de medio de cultivo y se mantuvieron en una incubadora (CO2 al 5% a 37ºC) durante 22 h antes de analizar la movilización del calcio. Se añadieron 25 1l de solución colorante a los pocillos, de modo que el volumen de líquido final antes del tratamiento con agonista/antagonista fue de 50 1l para todos los análisis. Se incubaron las placas de células a 37ºC durante 45 minutos y se midió la intensidad de la fluorescencia en un lector de placas de generación de imágenes
10 (FLIPRTETRA Molecular Devices, Sunnyvale, CA).
Se añadieron antagonista y agonista de U-II a temperatura ambiente al FLIPRTETRA y se midió la intensidad de la fluorescencia antes y después de la adición durante un período de 4 minutos. Se ajustaron el tiempo de incubación con colorante y la temperatura, así como la configuración del instrumento de manera que se pudiera comparar la intensidad de la fluorescencia entre las placas el mismo día. Se analizaron la CE50 y la CI50 usando el programa
15 informático GraphPad Prism 4 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA).
Preparación de materiales y reactivos: las células de rabdomiosarcoma humano (6D9: aisladas mediante la subclonación en dilución de células RMS13, número de ATCC®: CRL-2061, Colección Americana de Cultivos Tipo ATCC, Manassas, VA) se mantuvieron en medio RPMI-1640 (30-2001, ATCC, Manassas, VA) complementado con suero bovino fetal al 10% (v/v) (SH30071,03, Hyclone, Logan, UT).
20 Preparación del colorante: el equipo de análisis de calcio BD™ (80500-301, BD Biosciences, Rockville, MD) se preparó según las instrucciones del fabricante en 1 x solución salina equilibrada de Hank (HBSS, 21-023-CV, Mediatech, Inc. Herndon, VA) que contenía tampón de HEPES 20mM (25-060-Cl, Mediatech, Inc. Herndon, VA). Las condiciones finales de carga del colorante incluyeron probenecid 1,25mM (P36400, Invitrogen, Carlsbad, CA) y SBF al 0,01%.
25 Preparación del agonista y antagonista: se preparó cultivo patrón de U-II humana (U-7257, Sigma, St. Louis, MO) en agua acidificada (pH 4,95) a 5mM. Se preparó Urantida (PUT-3639-PI, Peptide International, Louisville, KY) en agua a 5mM. Para los análisis, se diluyeron agonista de U-II, antagonista de U-II y urantida con HBSS/HEPES que contenía SBF al 0,01%.
Se disolvieron los compuestos de prueba en DMSO a una concentración de 10mM. Las diluciones en serie se llevaron 30 a cabo en HBSS/HEPES. La concentración de DMSO final más elevada fue del 0,1%.
Los compuestos representativos de la presente invención se analizaron según el procedimiento descrito anteriormente, estando los resultados enumerados en la siguiente Tabla 4.
Tabla 4: CI50 media de movilización del Ca+ por parte de la U-II humana (uM)
Compuesto n.º:
Ki (1M)
1
0,34
2
no analizada
35 Ejemplo 6 Formulación oral; Ejemplo profético Como realización especifica de una composición oral, se formulan 100 mg del compuesto preparado como en el Ejemplo 1 con suficiente lactosa finamente dividida, proporcionando una cantidad total de 580 a 590 mg hasta llenar una cápsula de gelatina dura de tamaño O.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    en la que:
    5 R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 y alcoxilo C1-3;
    n es un número entero de 0 a 2;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el fenilo o el heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxilo C1-4, alcoxilo C1-4 halogenado,
    10 ciano, nitro, amino, (alquil C1-4)amino y di(alquil C1-4)amino;
    R3 está unido en la tercera o cuarta posición y es NRCRD; en el que RC y RD se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo saturado seleccionada del grupo que consiste en piperazinilo;
    en el que la estructura de anillo saturado está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes
    15 Independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxilo C1-4, alcoxilo C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, (alquil C1-4)amino y di(alquil C1-4)amino;
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno; 20 n es un número entero de 1 a 2;
    R2 is fenilo; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados entre alcoxilo C1-4; R3 está unido en la tercera posición y es piperazinilo; en el que piperazinilo está opcionalmente sustituido con alquilo
    C1-4; 25 o una sal farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 es hidrógeno; n es un número entero de 1 a 2; R2 es (R)-3,4-dimetoxi-fenilo;
    30 R3 está unido en la tercera posición y es 1-(4-etil-piperazinilo);
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  4. 4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en 4R-(3,4-dimetoxi-fenil)-10-(4-etil-piperazin-1-il)-1,3,4,10b-tetrahidro-2H-pirido[2,1-a]isoindol-6-ona; 7R-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-(4-etil-piperazin-1-il)-7,8,9,10,11,11a-hexahidro-azepin[2,1-a]isoindol-5-ona; y sales
    35 farmacéuticamente aceptables del mismo.
  5. 5.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  6. 6.
    Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por la urotensina II en un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de reivindicación 1, en el que el trastorno mediado por la urotensina II se selecciona del grupo que consiste en hipertensión vascular, insuficiencia cardiaca, aterosclerosis, insuficiencia renal,
    5 nefrotoxicidad y diarrea causadas por agentes anti-neoplásicos, infarto de post-miocardio, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar y diabetes, o indicios en el SNC seleccionados del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, convulsiones, depresión, migraña, psicosis, ansiedad, déficit neuromuscular y apoplejía.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 6 para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por la urotensina II en un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar al paciente
    10 una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, en el que dicha cantidad comprende un intervalo de dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1.000 mg.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 6 para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por la urotensina II en un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, en el que el trastorno mediado por la urotensina II se
    15 selecciona del grupo que consiste en insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal.
  9. 9. El uso de un compuesto como el de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratar: (a) hipertensión vascular, (b) insuficiencia cardiaca, (c) aterosclerosis, (d) insuficiencia renal, (e) nefrotoxicidad provocada por agentes antineoplásicos, (f) diarrea provocada por agentes antineoplásicos, (g) infarto de post-miocardio, (h) hipertensión pulmonar, (i) fibrosis pulmonar, (j) diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus de tipo II), (k) dolor, (l)
    20 enfermedad de Alzheimer, (m) convulsiones, (n) depresión, (o) migraña, (p) psicosis, (q) ansiedad, (r) déficit neuromuscular o (s) apoplejía en un sujeto en necesidad del mismo.
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