ES2382276A1 - Nuevos hidroxamatos como inhibidores de metaloproteasa de la matriz tipo 2 (mmp2). - Google Patents
Nuevos hidroxamatos como inhibidores de metaloproteasa de la matriz tipo 2 (mmp2). Download PDFInfo
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Abstract
Nuevos hidroxamatos de fórmula general I, II, III y IV, donde R1, R2, y R{sup,3 pueden ser diferentes tipos de átomos, cadenas y grupos de química orgánica, caracterizados por su alta capacidad inhibitoria de la actividad de metaloproteasa de la matriz tipo 2 (MMP2), en particular AP206 (formula II con R1 = H, R2 = C6H5CH2 y R3 = 4-C6H5C6H4) y AP210 (formula II con R1 = H, R2 = C6H5CH2 y R3 = 4-C6H5OC6H4), con respectivos valores de CI50 de 0,28 pM y 0,52 pM, y una selectividad de 1574 y 259 veces mayor frente a MMP9. Estos hidroxamatos han sido desarrollados siguiendo un diseño de la química "clic" de conexión de fragmentos, en base a técnicas computacionales de acoplamiento y modelado molecular, con resultados del modo de unión justificados por ensayos de zimografía, lo que les convierte en principios activos idóneos de medicamentos para el tratamiento de enfermedades cancerosas.
Description
Nuevos hidroxamatos como inhibidores de
metaloproteasa de la matriz tipo 2 (MMP2).
La presente invención se refiere a nuevos
hidroxamatos de fórmula general I, II, III y IV, donde R^{1},
R^{2}, y R^{3} pueden ser diferentes tipos de átomos, cadenas y
grupos habitualmente utilizados en química orgánica como más
adelante se especifica, caracterizados por su alta capacidad
inhibitoria de la actividad de metaloproteasa de la matriz tipo 2
(MMP2), matrixina que juega un papel importante en el cáncer por su
capacidad degradante de la membrana extracelular, por lo que también
es objeto de invención la utilización de los hidroxomatos más
activos en la terapia anticancerosa.
Estos nuevos hidroxamatos han sido desarrollados
siguiendo un diseño basado en fragmentos, ya utilizado anteriormente
por el equipo inventor en el desarrollo de otros derivados que
resultaron menos eficaces para el fin perseguido. Para ello se parte
de un fragmento que contiene simultáneamente un grupo hidroxamato
para coordinarse con el Zinc catalítico de la enzima conocido (Zinc
Binding Group, ZBG) y un grupo azida. Esta subunidad se conecta
mediante química "clic" con otros fragmentos lipófilos que
contienen un alquino terminal y que han sido seleccionados para
interaccionar de manera selectiva con el subsitio S1' de la
MMP-2, en base a técnicas computacionales de
acoplamiento molecular o docking y modelado molecular.
Los resultados de los estudios teóricos del modo
de unión para los compuestos sintetizados han quedado justificados
por los resultados biológicos obtenidos por ensayos de zimografía,
con valores de CI_{50} del orden picomolar para la mayoría de
ellos, alcanzando los 0,28 pM y 0,52 pM para los hidroxamatos más
potentes, AP206 y AP210, con una selectividad frente a
MMP2 de 1574 y 259 veces superior que frente a MMP9 respectivamente,
lo que les convierte en compuestos idóneos en la preparación de
medicamentos para el tratamiento de enfermedades en las que los
cambios patológicos están mediados por MMP2, como la angiogénesis,
apoptosis, metástasis y otros procesos relacionadas con el
cáncer.
La invención se encuadra por tanto, en el campo
de la preparación de composiciones farmacéuticas o preparaciones
medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos.
Las Metaloproteasas de la Matriz (MMPs), también
conocidas como matrixinas, son una familia de enzimas
estructuralmente relacionadas que poseen zinc en su centro
catalítico. Las MMPs son responsables del remodelado y la
degradación de la matriz extracelular, por lo que están implicadas
en una gran variedad de procesos biológicos, tales como el
desarrollo embrionario, enfermedades neurológicas (European
Journal of Neurology 2010, 17,
226-231; Journal of Neurochemistry
2010, 112, 134-149), artritis
(Biochemical and Biophysical Research Communications
2008, 376, 352-357), enfermedades
cardiovasculares (Biochemical and Biophysical Research
Communications 2009, 387, 646-650;
Atherosclerosis 2010, 208) y varios procesos
relacionados con el cáncer, como la angiogénesis, apoptosis,
proliferación celular y metástasis (Cancer Research
2008, 68, 4736-4745; British
Journal of Cancer 2006, 94,
941-946; Biochemical and Biophysical Research
Communications 2009, 3<79,
445-450).
En la actualidad se conocen en vertebrados al
menos veintiséis MMPs (Nature Reviews Cancer 2006,
6, 227-239), veintitrés de las cuales han
sido detectadas en humanos (Journal of Computational
Chemistry 2009, 31, 24-42). Están
clasificadas en seis grupos: colagenasas: MMP1, MMP8, MMP13 y MMP18;
gelatinasas: MMP2 y MMP9; estromelisinas: MMP3, MMP10 y MMP11;
matrilisinas: MMP7 y MMP26; MMPs de la membrana: MMP14 a MMP17,
MMP24 y MMP25; y otras MMPs.
Se han descrito un gran número de compuestos que
actúan como inhibidores de MMPs y que han permitido deducir cuáles
son las características estructurales necesarias para presentar
actividad y que se pueden resumir en:
- a)
- Un grupo funcional conocido como zinc-binding group, ZBG (ácido hidroxámico, ácido carboxílico, sulfhidrilo, etc.), capaz de quelar al Zn^{2+} catalítico.
- b)
- Al menos un grupo funcional capaz de formar un enlace de hidrógeno con el esqueleto de la proteína.
- c)
- Una o más cadenas laterales que puedan establecer interacciones de van der Waals con los subsitios de la enzima.
\vskip1.000000\baselineskip
Los hidroxamatos han sido los ZBGs más usados en
el desarrollo de inhibidores de MMPs. Se coordinan al zinc formando
un quelato a través de dos enlaces. Sin embargo, presentan serios
problemas de selectividad, ya que son capaces de interaccionar con
multitud de metaloenzimas.
La capacidad de unión de estos inhibidores no se
debe únicamente a esta coordinación con el Zn^{2+} catalítico,
sino que la afinidad y, sobre todo, la selectividad entre las
diferentes MMPs, se debe fundamentalmente a la interacción de otros
grupos de la molécula con diferentes subsitios de la enzima.
Especialmente interesante es la región conocida como sitio S1', por
ser una de las que más diferencias presenta entre todas las MMPs
(Journal of Biomolecular Structure & Dynamics
2000, 17, 933-946; Cellular and
Molecular Life Sciences: CMLS 1999, 55,
639-652).
Modificaciones realizadas sobre la parte del
inhibidor que interacciona con este subsitio (P_{1}') han llevado
a un aumento (Journal of Medicinal Chemistry, 2000,
43, 4948-4963; Journal of Medicinal
Chemistry 2000, 43, 1858-1865;
Organic & Biomolecular Chemistry 2011, 9,
4587-4599) o disminución de la selectividad
(Journal of Medicinal Chemistry 1999, 42,
4547-4562; Journal of Medicinal Chemistry
1998, 41, 3568-3571).
Por el momento, únicamente las MMPs 1, 2 y 7 han
sido validadas experimentalmente como dianas contra el cáncer
(Cell 2010, 141, 52-67). De
ellas, la MMP2 se está erigiendo en los últimos años en la más
interesante para el diseño de agentes antitumorales. La MMP1 parece
ser causante del síndrome musculoesquelético observado clínicamente
con inhibidores poco selectivos de MMPs (Bioorganic &
Medicinal Chemistry 2006, 14,
4260-4276). Por otro lado, la inhibición de otras
MMPs como la 3, 8 y 9 puede incrementar la tumorigénesis y
metástasis (Cancer and Metastasis Reviews 2007,
26, 717-724; Molecular Cancer
Therapeutics 2008, 7, 2758-2767).
La MMP9 es una enzima muy particular, ya que su inhibición puede ser
útil en el tratamiento de pacientes con cáncer en una etapa inicial,
sin embargo ha de ser evitada en pacientes en etapas avanzadas de la
enfermedad.
El papel de la MMP2 en cáncer está relacionado
con la estimulación del crecimiento tumoral, angiogénesis y
metástasis, a través de su implicación en la degradación de la
matriz extracelular (International Journal of Cancer
2009, 124, 1773-1777). Además, se ha
visto que en muestras de tumor humano está sobreexpresada y se ha
identificado en asociación con células altamente invasivas. Por
estas razones la MMP2 se ha considerado como una importante diana
contra el cáncer, y el diseño de inhibidores selectivos de esta
enzima puede conducir a interesantes agentes anticancerosos
(Experimental Cell Research 2010, 316,
836-847).
En esta línea de investigación, el trabajo que
ha dado lugar a la presente invención se ha centrado en el diseño de
nuevos y más potentes inhibidores selectivos de MMP2, para poder ser
utilizados como principios activos en la preparación de
composiciones farmacéuticas eficaces en la terapia
anticancerosa.
Considerando que algunas series de
\alpha-sulfona, como
\alpha-piperidina y
\alpha-tetrahidropiran-hidroxamatos,
se han descrito como destacados inhibidores de MMP2 (Journal of
Medicinal Chemistry 2010, 53, 6653-6680, y
2005, 48, 6713-6730; Bioorganic Medicinal
Chemistry, 2010, 20, 3357-3560 y
3561-3564), el equipo investigador del Departamento
de Química de la Universidad San Pablo CEU, solicitante de la
patente, ha utilizado en estudios recientes el scaffold de
\alpha-sulfona en el diseño de una nueva serie de
inhibidores del enzima MMP2 con el objetivo de incrementar la
selectividad sobre MMP9, siguiendo una aproximación al diseño de
medicamentos basado en fragmentos.
Estos inhibidores fueron sintetizados a partir
de fragmentos conteniendo un grupo azida y el hidroxamato como ZBG
en la unidad de \alpha-tetrahidropirano, y
empleando una reacción química tipo "clic" para conectar esa
unidad con alquinos lipofílicos seleccionados para interactuar
selectivamente con la subunidad S1' del enzima, según quedó
determinado en experimentos de docking y de modelado
molecular de los compuestos diseñados, algunos de los cuales
resultaron 70 veces más activo frente a MMP2 que frente a MMP9.
Ahora, en base a la misma técnica, el equipo
investigador ha conseguido nuevas series de compuestos inhibidores
de MMP2 con mejores resultados de actividad y selectividad, dos de
los cuales presentan valores de CI_{50} en ensayos de zimografía
de 0,28 pM y 0,52 pM, y una alta selectividad, ya que su actividad
es 1574 y 259 veces superior respecto a MMP9 respectivamente, por lo
que resultan de gran interés en la preparación de medicamentos para
el tratamiento de enfermedades en los que los cambios patológicos
están mediados por MMP2, como son diferentes tipos de patologías del
cáncer. De ahí el interés de la invención para ser patentada.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Como se ha explicado en la introducción, estos
nuevos hidroxamatos, diversificados en R^{1}, R^{2} y R^{3} de
las fórmulas generales I a IV arriba señaladas, han sido diseñados
utilizando una aproximación basada en fragmentos, y se han
sintetizado utilizando una técnica de química "clic", que
permite conectar cadenas conteniendo un grupo funcional azida,
aparte del conocido hidroxamato (ZBG) con otros fragmentos capaces
de establecer importantes interacciones con la enzima, conduciendo
al grupo P1' del hidroxamato al subsitio S1' de la enzima MMP2,
según se constata por los estudios computacionales de docking
y modelado molecular realizados.
Una búsqueda de antecedentes en la base de datos
de la OEPM Invenes (patentes españolas, europeas validadas en España
y solicitudes internacionales PCT designando España, además de otros
documentos iberoamericanos), revela la existencia de algunas
patentes sobre compuestos hidroxamatos como inhibidores de la
metaloproteasa MMP2, entre otras matrixinas, tal es el caso
particular de las patentes europeas con número de publicación OEPM
2133785T3 "Inhibidores de metaloproteinasas", 2187443T3
"Compuestos de hidroxomato inverso como inhibidores de
metaloproteasas matriciales", 2261196T3 "Derivados de ácido
hidroxámico" y 2365731T3 "Derivados de ácido hidroxámico como
inhibidores de metaloproteinaxa", pero ninguno de estos
compuestos responde a las fórmulas generales I a IV de los nuevos
derivados aquí presentados, por lo que se reivindican de
invención.
Concretando, el objeto de la presente invención
son los nuevos hidroxamatos de fórmula general I a IV (véase página
1), donde R^{1}, R^{2} y R^{3} pueden ser diferentes tipos de
cadenas y grupos habitualmente utilizados en química orgánica, como
alquilos, arilos, o grupos funcionales como halógenos, éteres,
tioéteres y aminas con o sin sustituyentes, debiendo destacarse que
en el caso de que existan centros quirales o cualquier otro tipo de
isomería espacial, se contemplan todos los estereoisómeros.
En varias realizaciones preferidas, los
compuestos de fórmula I y III son aquellos en los que R^{1} =
R^{2} = (CH_{2}CH_{2})_{2}O;
R^{1} = R^{2} = (CH_{2}CH_{2})_{2}NH, y los compuestos de fórmula II y IV preferidos son aquellos en los que R^{1} = H, CH_{2}CH_{2}N
[(CH_{2}CH_{2})_{2}O)] y R^{2} = C_{6}H_{5}CH_{2}, (CH_{3})_{2}CH.
R^{1} = R^{2} = (CH_{2}CH_{2})_{2}NH, y los compuestos de fórmula II y IV preferidos son aquellos en los que R^{1} = H, CH_{2}CH_{2}N
[(CH_{2}CH_{2})_{2}O)] y R^{2} = C_{6}H_{5}CH_{2}, (CH_{3})_{2}CH.
Tanto para los compuestos de fórmula I como los
de fórmula II, las realizaciones preferidas tienen R^{3} =
4-(CH_{3})_{2}NC_{6}H_{4},
4-C_{6}H_{5}-C_{6}H_{4},
3-FC_{6}H_{4},
4-C_{6}H_{5}OC_{6}H_{4},
4-CH_{3}O-C_{6}H_{4},
4-CH_{3}(CH_{2})_{4}-C_{6}H_{4},
4-[6-(piperid-1-il)-pirid-3-il)]C_{6}H_{4},
4-(pirid-4-il)-C_{6}H_{4}
y C_{6}H_{5}SO_{2}NHCONHCH_{2}.
Todos estos nuevos derivados son los
representados junto con su código de identificación en la Tabla
I.
Los compuestos fueron sometidos a estudios del
modo de unión teórico a la MMP2, mediante técnicas computacionales
de acoplamiento molecular o docking, con el fin de evaluar la
capacidad de actuar como inhibidores selectivos de dicha matrixina.
La única estructura tridimensional disponible hasta la fecha de la
MMP2 en complejo con un inhibidor de tipo hidroxamato (i52)
es el PDB 1 hov, por lo que fue la estructura considerada para
llevar a cabo los mencionados estudios de docking. Se
emplearon dos programas de docking diferentes: AutoDock y
Glide, según más adelante se describe. En general, el modo de unión
predicho fue similar al del compuesto i52, con los dos
oxígenos del grupo hidroxamato coordinando el ion Zn^{2+}
catalítico, adoptando una geometría de bipirámide trigonal
distorsionada, junto con la cadena lateral P1' dentro del bolsillo
de unión S1', estableciendo interacciones de las que puede depender
la selectividad como se ha comentado antes.
Como ejemplo representativo se muestran los
resultados obtenidos para los compuestos AP206 y
AP210, dos de los que mostraron mejores resultados de
actividad y selectividad. El modo de unión teórico predicho por los
programas AutoDock y Glide para los compuestos fue similar, no
encontrándose diferencias entre los dos programas de cálculo, y
análoga al del compuesto i52, presente en la estructura
experimental (PDB 1 hov). En las poses de unión de ambos compuestos
se observa una coordinación divalente con el Zn^{2+} catalítico
con la participación de los dos oxígenos del grupo hidroxamato. El
grupo bencilo establece interacciones hidrofóbas con el subsitio S1
de la enzima y, por otra parte, la larga cadena P1' se introduce
hasta el fondo del bolsillo S1' que es considerado como el subsitio
selectivo de las MMPs. Estas interacciones son de suma importancia a
la hora de conferir selectividad a los ligandos, ya que la Thr428 es
exclusiva de gelatinasas (MMP2 y MMP9) y MMP13, mientras que la
Thr426 y la Phe431 son distintas entre MMP2 y MMP9. La parte
intermedia de esta cadena P1' establece interacciones hidrofóbas con
residuos de la entrada del bolsillo S1', como por ejemplo: la
interacción de apilamiento del anillo de triazol con el anillo de
imidazol de la His403 o las interacciones aromáticas con la Tyr425.
Se han observado también interacciones polares relevantes. Es el
caso del enlace de hidrógeno establecido entre el grupo sulfonamida
del compuesto y el grupo NH del esqueleto del residuo Leu191. Esta
interacción parece de gran importancia porque dirige el grupo P1'
del ligando hacia el interior del bolsillo S1'. El grupo hidroxamato
también forma dos enlaces de hidrógeno: uno entre el grupo OH del
hidroxamato y el grupo carboxílico de la cadena lateral del Glu404,
y otro en el que participan el grupo NH del hidroxamato y el grupo
carbonilo del esqueleto de la Alal92. Estos dos últimos enlaces de
hidrógeno parecen ser de suma relevancia ya que anclan y orientan al
grupo hidroxamato hacia el Zn^{2+} catalítico, de forma que
coordina con el mismo de forma divalente y mediante una geometría de
bipirámide trigonal.
La Figura 1 del final de la presente memoria
descriptiva muestra la pose de unión del compuesto AP206
dentro del sitio de unión de la MMP2, según los estudios de
docking realizados.
La Figura 2 muestra la pose de unión del
compuesto AP210 dentro del sitio de unión de la MMP2, según
los estudios de docking.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Estos resultados de los estudios teóricos del
modo de unión justifican los resultados biológicos, los cuales
muestran una capacidad alta de inhibición de la MMP2 por parte de
estos los referidos compuestos AP206 y AP210. Los
estudios de docking llevados a cabo para los mismos
compuestos en la MMP9 no dieron ningún resultado en el que hubiera
coordinación con el ión de Zn^{2+} catalítico e interacción con el
subsitio S1' de manera simultánea. Estos resultados indican que los
compuestos mencionados no se unen de forma adecuada a la MMP9 y
justifican la marcada selectividad hacia la MMP2 observada en los
estudios biológicos.
Los compuestos sintetizados se caracterizan por
presentar una actividad inhibitoria muy alta frente a MMP2 en un
ensayo de zimografía, con valores de concentración inhibitoria
CI_{50} del orden picomolar para la gran mayoría de ellos. En la
Tabla 1 se aportan los datos de actividad (CI_{50}) frente a MMP2
y MMP9 en este ensayo, y la selectividad expresada como cociente de
los valores de CI_{50} MMP9/MMP2.
El valor específico de CI_{50} en MMP2 para
todos los compuestos ha sido más bajo que los valores para MMP9,
presentando en algunos casos una relación de inhibición MMP9/MMP2
muy interesante. Por ejemplo, para AP206 el valor de
CI_{50} en MMP9 es 440,86 pM, es decir 1574 veces menos activo que
frente a MMP2 (CI_{50} = 0, 28 pM) y para AP210 el valor de
CI_{50} en MMP9 es 134,80 pM, es decir 259 veces menos activo que
frente a MMP2 (CI_{50} = 0,52 pM).
Paralelamente se ha determinado la capacidad
inhibitoria de estos mismos compuestos utilizando un ensayo
colorimétrico (Tabla 1). En este caso las actividades encontradas
son del orden nanomolar y también se observa una clara selectividad
por la MMP2.
Los compuestos AP206, AP210, BF128 y
AP211 se seleccionaron para llevar a cabo estudios más
amplios de selectividad. Este experimento se realizó sobre 10 MMPs
diferentes, utilizando un ensayo colorimétrico comercial de la
compañía Enzo Life Science International, Inc., que permite la
medida cuantitativa de la inhibición de las diferentes MMPs como un
porcentaje de la actividad remanente de cada una de ellas.
En la Tabla 2 de arriba se recogen los valores
de las actividades inhibitorias de estos compuestos en diferentes
MMPs, siendo en este caso CI_{50} la concentración requerida para
una inhibición del 50% de la actividad enzimática. Las desviaciones
estándar son menores del 10% de los valores medios de tres
experimentos.
La alta capacidad inhibitoria de la actividad de
MMP2 demostrada para algunos compuestos de fórmulas I y II, según
los datos de las tablas anteriores, y en particular para los
hidroxomatos AP206 y AP2010 con resultados de
actividad y selectividad excepcionales, les convierte en compuestos
idóneos para su utilización en la preparación de medicamentos para
el tratamiento de enfermedades en las que los cambios patológicos
están mediados por dicha matrixina, como la angiogénesis, apoptosis,
metástasis y otros procesos relacionados con el cáncer, y también
para enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurológicas,
enfermedades oculares, procesos inflamatorios, enfermedades del
sistema inmune, regulación de la contracepción, y otras afecciones
que estén relacionadas con la regulación de las metaloproteasas de
matriz extracelular (MMPs).
Los compuestos elegidos de fórmulas I y II
pueden ser sales farmacológicamente aceptables, tales como sulfato,
metanosulfonato, clorhidrato, fosfato, nitrato, acetato, propionato,
butirato, palmitato, oxalato, malonato, maleato, malato, fumarato,
citrato, benzoato, etc., o incluso profármacos de sales, o
medicamentos cuyos principios activos respondan a dichas fórmulas,
preparados en adición con un excipiente farmacéuticamente aceptable,
diluyente, o soporte. Todos ellos pueden ser utilizados como agentes
terapéuticos en forma inyectable, en cápsulas, grageas, tabletas o
por cualquier otro medio disponible en clínica.
Las composiciones farmacéuticas resultantes
puede incluir otros agentes terapéuticos que sean compatibles con
los compuestos objeto de la invención.
La síntesis de los compuestos preferidos de la
serie I derivados de tetrahidropirano [R^{1} = R^{2} =
(CH_{2})_{2}O] objeto de la presente invención se puede
realizar como se indica en el siguiente esquema de reacciones:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de los compuestos
1-8 ha sido descrita previamente por nuestro grupo
de investigación (Organic & Biomolecular Chemistry
2011, 9, 4587-4599). El rendimiento
global del proceso es del 46% para los ocho pasos de reacción. A
partir de las azidas 7-8 se realiza el acoplamiento
con diferentes alquinos mediante la reacción de cicloadición
1,3-dipolar catalizada por cobre para obtener los
correspondientes triazoles. Para el acoplamiento se utilizó el
sistema cobre(II)/ascorbato sódico como catalizador (0.5
equivalentes de CuSO_{4} y dos equivalentes de ácido ascórbico) en
atmósfera inerte y una mezcla 1:1 de H_{2}O:Bu^{t}OH, como
disolvente.
\newpage
La síntesis de los compuestos preferidos I
derivados de piperidina [R^{1} = R^{2} =
(CH_{2})_{2}NH] se puede realizar como se indica en el
siguiente esquema de reacciones:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se protege la
piperidina-4-carboxilato de etilo
comercial en forma de BOC-derivado, y se lleva a
cabo la condensación de 9 con disulfuro de p-nitrofenilo para
formar el sulfuro 10. La hidrólisis del ester seguido de la
oxidación del sulfuro 11 conduce a la sulfona 12. Tras la
hidrogenación del grupo nitro se obtiene la hidroxilamina 13, que se
convierte en la azida 14 con nitrito de tert-butilo y
trimetilsililazida. El acoplamiento con O-THP hidroxilamina
forma la azida intermedia 15, que se desprotege con HCl/dioxano para
dar BF104. Por otro lado, se lleva a cabo la reacción de
cicloadición de 15 con una serie de alquinos terminales, para
producir los compuestos 16a-d cuya desprotección en
las mismas condiciones conduce a los compuestos BF96, BF105,
BF128 y BF129.
\newpage
La síntesis de los compuestos II derivados de
fenilalanina (R^{2} = PhCH_{2}) y valina (R^{2} = PhCH_{2})
se puede realizar utilizando reacciones similares a los ejemplos
anteriores, como se indica en los siguientes esquemas de
reacciones:
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se describen algunos ejemplos no
limitativos del alcance de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de la correspondientes azida (1
equiv) y alquino (1.1-1.3 equiv) en Bu^{t}OH y
H_{2}O (V/V = 1:1, 5 mL) y bajo argón, se añade ascorbato sódico
(0.2-2 equiv de una disolución acuosa 1 M
recientemente preparada) y sulfato de cobre(II)
pentahidratado (0.06-0.5 equiv de una disolución
acuosa 0.25 M). La mezcla de reacción se agita vigorosamente toda la
noche, tras lo que se añade agua (20 mL) y hielo. El precipitado
obtenido se filtra y se lava con agua (2 x 10 mL) y hexano (2 x 10
mL). El sólido obtenido se disuelve en una mezcla de
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{3} (acuoso) 6:3:1, se filtra sobre gel
de sílice y se concentra a vacío para obtener los compuestos
deseados. En los casos en que ha sido necesaria una posterior
purificación cromatográfica para obtener los compuestos
suficientemente puros, se indican las condiciones en el
correspondiente apartado.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general para la preparación
de triazoles, se parte de 8 (Organic & Biomolecular
Chemistry 2011, 9, 4587-4599)
(53.9 mg, 0.17 mmol),
4-etinil-N,N-dimetilanilina (28.8 mg, 0.20
mmol), ascorbato sódico
(330 \muL, 0.33 mmol) y sulfato de cobre(II) pentahidratado (330 \muL, 0.08 mmol). Se obtiene ZR368 (43 mg, 55%) como un sólido amarillo, p.f. 203.8-204.9ºC (descompone). Microanálisis; C, 55.89; H, 5.41; N, 14.22; S, 6.50. Calculado para C_{22}H_{25}N_{5}O_{5}S: C, 56.04; H, 5.34; N, 14.85; S, 6.80%; \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3238, 3115, 2885, 1668; \delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6}) 1.98 (td, J 12.8, 4.3 Hz, 2H, 2CCHH), 2.26 (d, J 12.8 Hz, 2H, 2CCHH), 3.17 (t, J 11.6 Hz, 2H, COCHH), 3.90 (dd, J 11.6, 3.1 Hz, 2H, 2OCHH), 6.84 (d, J 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.77 (d, J 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.96 (d, J 8.6 Hz, 2H, ArH), 8.22 (d, J 8.6 Hz, 2H, ArH), 9.28 (s, 1H, triazol-H) 11.10 (sa, 1H, OH); \delta_{C} (75.4 MHz, DMSO-d_{6}) 27.3, 39.8, 63.8, 69.6, 112.3, 117.4, 117.5, 119.6, 126.4, 132.0, 133.8, 140.5, 148.5, 150.4, 160.2. EM (ESI) m/z 472.19
[M+Na]^{+}.
(330 \muL, 0.33 mmol) y sulfato de cobre(II) pentahidratado (330 \muL, 0.08 mmol). Se obtiene ZR368 (43 mg, 55%) como un sólido amarillo, p.f. 203.8-204.9ºC (descompone). Microanálisis; C, 55.89; H, 5.41; N, 14.22; S, 6.50. Calculado para C_{22}H_{25}N_{5}O_{5}S: C, 56.04; H, 5.34; N, 14.85; S, 6.80%; \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3238, 3115, 2885, 1668; \delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6}) 1.98 (td, J 12.8, 4.3 Hz, 2H, 2CCHH), 2.26 (d, J 12.8 Hz, 2H, 2CCHH), 3.17 (t, J 11.6 Hz, 2H, COCHH), 3.90 (dd, J 11.6, 3.1 Hz, 2H, 2OCHH), 6.84 (d, J 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.77 (d, J 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.96 (d, J 8.6 Hz, 2H, ArH), 8.22 (d, J 8.6 Hz, 2H, ArH), 9.28 (s, 1H, triazol-H) 11.10 (sa, 1H, OH); \delta_{C} (75.4 MHz, DMSO-d_{6}) 27.3, 39.8, 63.8, 69.6, 112.3, 117.4, 117.5, 119.6, 126.4, 132.0, 133.8, 140.5, 148.5, 150.4, 160.2. EM (ESI) m/z 472.19
[M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general para la preparación
de triazoles se parte de 7 (150 mg, 0.37 mmol), 4-(4-
etinilfenil)piridina (Bioorganic & Medicinal
Chemistry 2007, 15, 7288-7300) (72
mg, 0.40 mmol), ascorbato sódico (730 \muL, 0.183 mmol) y sulfato
de cobre(II) pentahidratado (730 \muL, 0.73 mmol). Tras
purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice,
empleando como eluyente CH_{2}Cl_{2}:MeOH (2% MeOH) se obtiene
4-[(4-{4-[4-(pirid-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}fenil)sulfonil]-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-tetrahidro-2H-pirano-4-carboxamida
como un sólido blanco (158 mg, 73%). \delta_{H} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 1.50-1.71 (m, 6H, 3CH_{2}),
2.06 (td, J = 12.8, 4.3 Hz, 2H, 2CCHH), 2.29 (d,
J = 12.8 Hz, 2H, 2CCHH), 3.23 (t, J = 11.9 Hz,
2H, 2OCHH), 3.59 (d, J = 11.3 Hz, 1H, OTHP), 3.94 (d,
J = 11.9 Hz, 2H, 2OCHH), 4.09 (t, J = 8.7 Hz,
1H), 5.03 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 4.6, 1,6 Hz, 2H, ArH), 8.00
(d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H,
ArH), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 8.28 (d, J = 8.8
Hz, 2H), 8.68 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 9.62 (s, 1H), 11.58
(sa, 1H). \delta_{C} NMR (75.4 MHz, DMSO-d_{6}) 17.84,
24.60, 27.32, 27.39, 27.55, 61.18, 63.70, 69.56, 100.42, 119.87,
120.34, 120.94, 126.04, 127.44, 130.61, 132.14, 133.85, 136.89,
140.47, 146.17, 147.06, 150.22, 160.63.
A una disolución del sólido blanco anterior
(28.4 mg, 0.05 mmol) en MeOH (2 mL) se añaden HCl 4N en dioxano (2
mL). La reacción se agita 40 min a temperatura ambiente y a
continuación se concentra a vacío para dar ZR413 (23 mg, 88%)
como un sólido blanco. \delta_{H} NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 2.00 (td, J = 13.1, 4.5 Hz, 2H,
2CCHH), 2.27 (d, J = 13.1 Hz, 2H, 2CCHH), 3.18
(t, J = 11.3 Hz, 2H, 2OCHH), 3.91 (dd, J =
11.3, 3.2 Hz, 2H, 2OCHH), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
8.04-8.21 (m, 6H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
8.80 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 9.28 (s, 1H), 9.68 (sa, 1H), 11.10
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el método general para la preparación
de triazoles se parte de 7 (150 mg, 0.37 mmol),
5-etinil-2-(piperidin-1-il)piridina
(Journal of Medicinal Chemistry 2002, 45,
3639-3648) (74,8 mg, 0.40 mmol), ascorbato sódico
(730 \muL, 0.183 mmol) y sulfato de cobre(II)
pentahidratado (730 \muL, 0.73 mmol). Tras purificación por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, empleando como
eluyente CH_{2}Cl_{2}:MeOH (99:1) se obtiene
4-[(4-{4-[6-(piperid-1-il)pirid-3-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}fenil)
sulfonil]-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-tetrahidro-2H-pirano-4-carboxamida
como un sólido amarillento (153 mg, 70%). \delta_{H} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 1.50-1.70 (m, 9H,
4+1/2CH_{2}), 1.78 (m, 3H, 1+1/2CH_{2}), 2.13 (d, J =
12.8 Hz, 2H, 2CCHH), 2.32 (td, J = 12.8, 4.8 Hz, 2H,
2CCHH), 3.49 (t, J = 12.3 Hz, 2H, 2OCHH),
3.57-3.65 (m, 4H, 2CH_{2}), 3.71 (d, J =
11.5 Hz, 1H, ½ CH_{2}), 4.01 (m, 3H, 2OCHH + ½ CH_{2}),
5.04 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H, ArH),
8.00-8.05 (m, 5H, ArH), 8.20 (s, 1H,
triazol-H), 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H, ArH),
9.55 (s, 1H, NH).
A una disolución del sólido amarillento anterior
(125 mg, 0.21 mmol) en MeOH (4 mL) se añaden HCl 4N en dioxano (3
mL). La reacción se agita 40 min a temperatura ambiente y a
continuación se concentra a vacío para dar ZR414 (120 mg,
98%) como un sólido blanco. \delta_{H} NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 1.67 (sa, 6H, 3CH_{2}), 1.99 (td, J =
12.8, 4.4 Hz, 2H, 2CCHH), 2.26 (d, J = 12.8 Hz, 2H,
2CCHH), 3.18 (t, J = 11.4 Hz, 2H,), 3.76 (sa, 4H,
2CH_{2}), 3.91 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 2H, 2OCHH),
7.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H, ArH), 8.00 (d, J = 8.8 Hz,
2H, ArH), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 8.35 (d, J =
9.6 Hz, 1H, ArH), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 9.62 (s, 1H,
triazol-H), 11.09 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
A una disolución de
piperidina-4-carboxilato de etilo
(5.00 g, 31.8 mmol) y anhídrido terc-butílico (7.30 g, 33.4
mmol) en CH_{3}CN anhidro (150 mL) se añade lentamente resublimado
(807 mg, 0,10 eq.) a 0ºC. La solución naranja se agita 20 min a 0ºC
y 2 h a temperatura ambiente. Se añade AcOEt y se lava sucesivamente
con una disolución acuosa (10%) de Na_{2}SO_{3}, una disolución
saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La fase orgánica se seca
(MgSO_{4}), filtra y evapora a sequedad para dar 9 (8.16 g, 100%)
como un aceite amarillo, \delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 1.26 (t,
J 7.1 Hz, 3H, CH_{3}), 1.46 (s, 9H, 3CH_{3}), 1.62 (de,
J 13.2, 4.4 Hz, 2H, 2CCHH), 1.85 (d, J 12.7 Hz,
2H, 2CCHH), 2.44 (m, 1H, CH), 2.83 (t, J 12.7 Hz, 2H,
2NCHH), 4.02 (sa, 2H, 2NCHH), 4.15 (c, J 7.1
Hz, 2H, OCH_{2}); \delta_{C} (75.4 MHz, CDCl_{3}) 14.2, 27.4,
28.4, 41.1, 43.0, 60.5, 79.5, 154.7, 174.6. EM (ESI): m/z
280.05 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
A una disolución de 9 (8.16 g, 31.7 mmol) en THF
anhidro (120 mL) se añade lentamente una disolución de LDA 0.98 M en
THF anhidro (33.8 mL, 33.1 mmol) a -78ºC bajo argón. La mezcla se
deja calentar lentamente 90 min hasta 0ºC. Se añade el disulfuro de
p-nitrofenilo (10.02 g, 33.1 mmol) a 0ºC y la reacción se
agita toda la noche a temperatura ambiente bajo argón. Se añade agua
a 0ºC y el THF se evapora. La mezcla se extrae con AcOEt, se lava
con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}), filtra y evapora a
sequedad para dar 13,9 g de aceite marrón que se suspende en
Et_{2}O para filtrar el exceso de p-nitrofeniltiol. El
producto filtrado se purifica por cromatografía en columna sobre gel
de sílice, empleando como eluyente hexano:AcOEt 9:1 para dar 10
(9.70 g, 73%) como una aceite naranja. Microanálisis; C, 55.70; H,
6.52; N, 6.65; S, 7.58. Calculado para
C_{19}H_{26}N_{2}O_{6}S: C, 55.60; H, 6.38; N, 6.82; S,
7.81%; \delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 1.17 (t, J 7.1 Hz,
3H, CH_{3}), 1.38 (s, 9H, 3CH_{3}), 1.75 (m, 2H, 2CCHH),
2.07 (m, 2H, 2CCHH), 3.07 (td, J 11.0, 3.2 Hz, 2H,
2NCHH), 3.71 (sa, 2H, 2NCHH), 4.11 (c, J 7.1
Hz, 2H, OCH_{2}), 7.53 (d, J 8.9 Hz, 2H, ArH), 8.11 (d,
J 8.9 Hz, 2H, ArH); \delta_{C} (75,4 MHz, CDCl_{3})
13.10, 27.37, 32.24, 39.75, 53.33, 60.66, 78.93, 122.57, 135.33,
137.99, 147.16, 153.54, 170.42. EM (ESI): 433.09 m/z
[M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
C
A una disolución de 10 (9.60 g, 23.4 mmol) en
EtOH 96% (90 mL) se añade una disolución acuosa de NaOH 2N (58 mL,
116 mmol). La reacción se agita 54 h a temperatura ambiente. Tras
evaporación de EtOH, la mezcla se lava con CH_{2}Cl_{2} (3*), se
acidifica a pH 2-3 con HCl 6N y se extrae con AcOEt
(3*). Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua y salmuera,
se secan (MgSO_{4}), filtran y evaporan a sequedad para dar 11
(8.33 g, 93%) como un sólido amarillo, p.f.
152.5-153.1ºC. Microanálisis; C, 52.53; H, 5.77; N,
7.05; S, 7.90. Calculado para C_{17}H_{22}N_{2}O_{6}S: C,
53.39; H, 5.80; N, 7.32; S, 8.38%; \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 2967,
1719; \delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 1.42 (s, 9H, 3CH_{3}),
1.80 (m, 2H, 2CCHH), 2.17 (d, J 12.7 Hz, 2H,
2CCHH), 3.19 (t, J 11.0 Hz, 2H, 2NCHH), 3.75
(m, 2H, 2NCHH), 7.61 (d, J 8.9 Hz, 2H, ArH), 8.12 (d,
J 8.9 Hz, 2H, ArH), 9.92 (s, 1H, COOH); \delta_{C} (75.4
MHz, CDCl_{3}) 28.3, 32.8, 40.9, 54.0, 80.5, 123.7, 136.4, 138.5,
148.2, 154.8, 176.0. EM (ESI): m/z 405.07
[M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
D
A una disolución de 11 (3.21 g, 8.41 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (100 mL) se añade MCPBA (4.36 g, 25.3 mmol)
a 0ºC. La reacción se agita 1 h a 0ºC y toda la noche a temperatura
ambiente bajo condiciones anhidras. Tras evaporación del
CH_{2}Cl_{2}, el producto se crisaliza en Et_{2}O. El solido
se lava con Et_{2}O y se recristaliza en Et_{2}O para dar 12
(2.70 g, 77%) como un solidó blanco, p.f.
175.4-176.8ºC. Microanálisis; C, 48.89; H, 5.32; N,
6.99; S, 7.45. Calculado para C_{17}H_{22}N_{2}O_{8}S: C,
49.27; H, 5.35; N, 6.76; S, 7.73%; \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 2974,
1717; \delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6}) 1.39 (s, 9H,
3CH_{3}), 1.84 (t, J 12.4 Hz, 2H, 2CCHH), 2.16 (d,
J 12.8 Hz, 2H, 2CCHH), 2.64 (sa, 2H, 2NCHH),
4.05 (d, J 12.4 Hz, 2H, 2NCHH), 8.08 (d, J 8.9
Hz, 2H, ArH), 8.46 (d, J 8.9 Hz, 2H, ArH); \delta_{C} (75.4
MHz, DMSO-d_{6}) 27.2, 28.0, 40.02 (+DMSO), 72.2, 79.3,
124.2, 132.0, 140.1, 151.0, 153.7, 167.2. EM (ESI): m/z
437.05 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
E
A una suspensión de 12 (2.60 g, 6.27 mmol) en
EtOH (70 mL) se añade Pd/C (10%) (260 mg) y se introduce en un
sistema de hidrogenación Parr, manteniendo una presión de hidrógeno
de 60 p.s.i durante 5 h a temperatura ambiente. Se elimina el
paladio por filtración sobre celita 545, y a continuación el
disolvente a vacío para obtener 13 (2.40 g, 100%) como un sólido
naranja, p.f. 194.7-196.1ºC. \nu_{max}
(KBr)/cm^{-1} 3313, 2977, 2335, 1675, 1593; \delta_{H} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 1.38 (s, 9H, 3CH_{3}), 1.69 (t, J
12.4 Hz, 2H, 2CCHH), 2.14 (d, J 12.8 Hz, 2H,
2CCHH), 2.57 (sa, 2H, 2NCHH), 4.00 (br d, J
12.4 Hz, 2H, 2NCHH), 6.87 (d, J 8.9 Hz, 2H, ArH), 7.51
(d, J 8.9 Hz, 2H, ArH), 8.85 (sa, 1H, NH), 9.28 (s, 1H, OH);
\delta_{C} (75.4 MHz, DMSO-d_{6}) 27.7, 28.0, 40.0
(+DMSO), 71.4, 79.2, 110.6, 122.1, 131.5, 153.7, 156.5, 167.8.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
F
El compuesto 13 (2.30 g, 5.98 mmol) se disuelve
en CH_{3}CN anhidro (60 mL) y se añaden Bu^{t}ONO (1.07 mL, 9.00
mmol) y TMSN_{3} (0.96 mL, 7.23 mmol) gota a gota, bajo argón y a
0ºC. La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 30 min y
posteriormente 2 h a temperatura ambiente. A continuación se evapora
a sequedad y el residuo se purifica por cromatografía en columna
sobre gel de sílice, empleando como eluyente CH_{2}Cl_{2}:MeOH
97.5:2.5 para obtener 14 (1.72 g, 70%) como un sólido naranja, p.f.
167.7-169.1ºC. \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 2977,
2559, 2119, 1720, 1615; \delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6})
1.39 (s, 9H, 3CH_{3}) 1.80 (m, 2H, 2CCHH), 2.16 (m, 2H,
2CCHH), 2.51 (sa, 2H, 2NCHH), 4.04 (sa, 2H,
2NCHH), 7.37 (d, J 8.9 Hz, 2H, ArH), 7.78 (d, J
8.9 Hz, 2H, ArH), 8.18 (s, 1H, OH); \delta_{C} (75.4 MHz,
DMSO-d_{6}) 27.4, 28.0, 40.1 (+DMSO), 71.7, 79.2, 119.6,
130.4, 132.2, 146.1, 153.7, 167.5. EM (ESI): m/z 433.00
[M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
G
A una disolución de 14 (1.60 g, 3.90 mmol) en
DMF (30 mL) se añaden HOBT (632 mg, 4.68 mmol), NMM (1.71 mL, 15.6
mmol), NH_{2}-OTHP (913 mg, 7.79 mmol) y EDCI
(1.05 g, 5.46 mmol). La reacción se agita toda la noche a
temperatura ambiente y a continuación se diluye con AcOEt (60 mL) y
se lava sucesivamente con una disolución acuosa saturada de
NH_{4}Cl y salmuera. La fase orgánica se seca (MgSO_{4}), filtra
y evapora a sequedad para dar 2.8 g de un aceite marrón que se
disuelve en EtOH y precipita al añadir agua. El sólido se filtra y
se recristaliza en EtOH para dar 15 (953 mg, 48%) como un sólido
amarillo, p.f. 132.3-133.1ºC. \nu_{max}
(KBr)/cm^{-1} 3306, 2844, 2132, 1694; \delta_{H} (300 MHz,
CDCl_{3}) 1.44 (s, 9H, 3CH_{3}), 1.64 (m, 3H), 1.82 (m, 3H),
2.12 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.85 (sa, 2H, 2NCHH), 3.71 (d,
J 11.5 Hz, 1H, 1/2OCH_{2}), 4.01 (t, J 9.5 Hz, 1H,
1/2OCH_{2}), 4.19 (s, 2H, 2NCHH), 5.00 (s, 1H, OCHO), 7.16
(d, J 8.9 Hz, 2H, ArH), 7.82 (d, J 8.9 Hz, 2H, ArH),
9.43 (s, 1H, NH); \delta_{C} (75.4 MHz, CDCl_{3}) 18.14, 24.87,
27.73, 28.03, 28.31, 40.05, 62.35, 70.84, 80.14, 101.92, 119.54,
129.70, 131.95, 147.02, 154.31, 163.65. EM (ESI): m/z 532.14
[M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
H
Siguiendo el método general para la preparación
de triazoles, se parte de 15 (200 mg, 0.39 mmol),
4-etinilbifenilo (77 mg, 0.43 mmol), ascorbato
sódico (78 \muL, 0.078 mmol) y sulfato de cobre(II)
pentahidratado (94 \muL, 0.02 mmol). Tras purificación por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, empleando como
eluyente hexano:AcOEt 3:2 se obtiene 16a (155 mg, 58%) como un
sólido blanco, p.f. 203.1-204.0ºC. \nu_{max}
(KBr)/cm^{-1} 3313, 2940, 1694, 1593; \delta_{H} (300 MHz,
CDCl_{3}) 1.46 (s, 9H, 3CH_{3}), 1.64 (sa, 3H), 1.84 (m, 3H),
2.20 (m, 4H), 2.88 (sa, 2H, 2NCHH), 3.72 (d, J 11.7
Hz, 1H, 1/2OCH_{2}), 4.03 (t, J 9.7 Hz, 1H, 1/2OCH_{2}),
4.23 (sa, 2H, 2NCHH), 5.05 (s, 1H, OCHO), 7.38 (d, J
6.8 Hz, 1H, ArH), 7.47 (d, J 6.8 Hz, 2H, ArH), 7.64 (d,
J 7.3 Hz, 2H, ArH), 7.70 (d, J 8.3 Hz, 2H, ArH), 7.98
(d, J 8.3 Hz, 2H, ArH), 8.05 (s, 4H, ArH), 8.34 (s, 1H,
triazol-H), 9.58 (s, 1H, NH); \delta_{C} (75.4
MHz, CDCl_{3}) 18.1, 24.8, 27.7, 27.9, 28.3, 40.6, 62.4, 71.0,
80.2, 101.9, 117.1, 120.2, 126.3, 126.9, 127.6, 128.4, 128.8, 132.1,
133.6, 140.2, 141.2, 141.5, 148.7, 154.3, 163.2. EM (ESI):
m/z 710.27 [M+Na]^{+}, 726.23
[M+K]^{+}.
\newpage
Parte
I
Una disolución de 16a (150 mg, 0.22 mmol) en HCl
4 M en dioxano (1 mL) se agita 30 min a temperatura ambiente y a
continuación se concentra a vacío. El sólido obtenido se lava con
AcOEt y EtOH hirviendo para dar BF96 (112 mg, 94%) como un
solido beige, p.f. 247.8-248.4ºC (descompone);
Microanálisis; C, 55.69; H, 5.12; N, 12.00; S, 5.40%. Calculado para
C_{26}H_{26}N_{5}O_{4}S +1.2H_{2}O: C, 55.60; H, 5.10; N,
12.47; S, 5.71%; \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3358, 2947, 1660, 1593;
\delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6}) 2.21 (m, 2H,
2CCHH), 2.53 (sa, 2H, 2CCHH), 2.63 (d, J 11.0
Hz, 2H, 2NCHH), 3.41 (d, J 11.5 Hz, 2H, 2NCHH),
7.41 (d, J 7.3 Hz, 1H, ArH), 7.50 (t, J 7.3 Hz, 2H,
ArH), 7.76 (d, J 7.3 Hz, 2H, ArH), 7.85 (d, J 1.9 Hz,
2H, ArH), 8.03 (d, J 8.5 Hz, 2H, ArH), 8.07 (d, J 7.9
Hz, 2H, ArH), 8.30 (d, J 8.5 Hz, 2H, ArH), 8.85 (sa, 1H, NH),
9.25 (sa, 1H, NH), 9.64 (s, 1H, triazol-H), 11.27
(sa, 1H, OH); \delta_{C} (75.4 MHz, DMSO-d_{6}) 24.0,
43.6, 68.3, 120.0, 126.0, 126. 6, 127.3, 127.7, 128.9, 129.0, 132.3,
133.4, 139.4, 140.1, 140.7, 147.5, 159.5. EM (ESI): m/z
504.13 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Siguiendo el método general para la preparación
de triazoles, se parte de 15 (200 mg, 0.39 mmol),
1-etinil-4-pentilbenceno
(74 mg, 0.43 mmol), ascorbato sódico (78 \muL, 0.078 mmol) y
sulfato de cobre (II) pentahidratado (94 \muL, 0.02 mmol). Tras
purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice,
empleando como eluyente hexano:AcOEt 3:2 se obtiene 16b (105 mg,
39%) como un sólido amarillo, p.f. 106.5-107.1ºC.
\nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3299, 2930, 2856, 1694; \delta_{H}
(300 MHz, CDCl_{3}) 0.82 (t, J 6.9 Hz, 3H, CH_{3}), 1.26
(m, 4H, 2CH_{2}), 1.37 (s, 9H, 3CH_{3}), 1.55 (m, 5H), 1.74 (m,
3H), 2.12 (m, 4H), 2.57 (t, J 7.5 Hz, 2H), 2.79 (sa, 2H,
2NCHH), 3.62 (d, J 11.2 Hz, 1H, 1/2OCH_{2}), 3.95
(t, J 10.8 Hz, 1H, 1/2OCH_{2}), 4.07 (sa, 2H,
2NCHH), 4.96 (s, 1H, OCHO), 7.20 (d, J 8.0 Hz, 2H,
ArH), 7.73 (d, J 8.2 Hz, 2H, ArH), 7.95 (s, 4H, ArH), 8.20
(s, 1H, triazol-H), 9.51 (s, 1H, NH); \delta_{C}
(75.4 MHz, CDCl_{3}) 14.0, 14.2, 18.2, 22.5, 24.9, 27.8, 28.4,
31.0, 31.5, 35.8, 40.5, 62.5, 71.1, 80.3, 102.0, 116.9, 120.2,
125.9, 126.9, 129.1, 132.1, 133.6, 141.4, 144.0, 149.3, 154.4,
163.3. EM (ESI): m/z 704.28 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
Una disolución de 16b (100 mg, 0.15 mmol) en HCl
4 M en dioxano (1 mL) se agita 30 min a temperatura ambiente, y a
continuación se concentra a vacío. El sólido obtenido se lava con
AcOEt para dar BF105 (67 mg, 84%) como un sólido naranja,
p.f. 226.2-226.9ºC (descompone). Microanálisis; C,
54.56; H, 5.94; N, 12.66; S, 6.00. Calculado para
C_{25}H_{32}N_{5}O_{4}S+H_{2}O: C, 54.39; H, 6.21; N,
12.69; S, 5.81%; \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3186, 2940, 2850, 1656;
\delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6}) 0.87 (t, J 6.9
Hz, 3H, CH_{3}), 1.30 (m, 4H), 1.61 (m, 2H), 2.23 (t, J
11.0 Hz, 2H), 2.51 (sa, 2H), 2.63 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 7.34 (d,
J 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.88 (d, J 8.0 Hz, 2H, ArH), 8.00
(d, J 8.8 Hz, 2H, ArH), 8.28 (d, J 8.8 Hz, 2H, ArH),
9.39 (s, 1H, NH), 9.51 (s, 1H, triazol-H), 11.24
(sa, 1H, OH); \delta_{c} (75.4 MHz, DMSO-d_{6}) 13.9,
21.9, 24.0, 30.5, 30.9, 34.9, 40.1 (+DMSO), 68.3, 119.4, 120.0,
125.4, 127.3, 129.0, 132.3, 133.3, 140.8, 142.9, 147.9, 159.5. EM
(ESI): m/z 498.15 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Siguiendo el método general para la preparación
de triazoles, se parte de 15 (200 mg, 0.39 mmol),
4-etinil-N,N-dimetilanilina (62 mg, 0.43
mmol), ascorbato sódico (78 \muL, 0.078 mmol) y sulfato de
cobre(II) pentahidratado (94 \muL, 0.02 mmol). Tras
purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice,
empleando como eluyente hexano: AcOEt 7:3 se obtiene 16c (133 mg,
52%) como un sólido naranja, p.f. 153.5-154.2ºC.
\nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3321, 2937, 1694; \delta_{H} (300 MHz,
CDCl_{3}) 1.38 (s, 9H, 3CH_{3}), 1.58 (sa, 4H), 1.77 (m, 3H),
2.10 (sa, 3H), 2.80 (sa, 2H), 3.66 (d, J 11.4 Hz, 1H,
1/2COCH_{2}), 3.03 (s, 6H, 2CH_{3}), 3.96 (t, J 11.0 Hz,
1H, 1/2OCH_{2}), 4.11 (sa, 2H, 2NCHH), 4.96 (s, 1H, OCHO),
6.72 (d, J 8.9 Hz, 2H, ArH), 7.71 (d, J 8.9 Hz, 2H,
ArH), 7.96 (s, 4H, ArH), 8.06 (s, 1H, triazol-H),
9.40 (s, 1H, NH); \delta_{C} (75.4 MHz, CDCl_{3}) 18.2, 24.9,
27.8, 28.1, 28.4, 40.4, 62.5, 71.1, 80.3, 102.0, 112.4, 115.3,
117.4, 120.1, 127.0, 132.1, 133.3, 141.6, 149.7, 150.8, 154.4,
163.5. EM (ESI): m/z 677.29 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
Una disolución de 16c (101 mg, 0.15 mmol) en HCl
4 M en dioxano (1 mL) se agita 30 min a temperatura ambiente y a
continuación se concentra a vacío. El sólido obtenido se lava con
AcOEt para dar BF128 (56 mg, 69%) como un sólido naranja,
p.f. 216.6-217.2ºC (descompone). Microanálisis; C,
54.56; H, 5.94; N, 12.66; S, 6.00. Calculado para
C_{25}H_{32}N_{5}O_{4}S+H_{2}O: C, 54.39; H, 6.21; N,
12.69; S, 5.81%; \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3388, 2925, 1664;
\delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6}) 2.22 (t, J 10.2
Hz, 2H, 2CCHH), 2.51 (sa, 2H, 2CCHH), 2.62 (d,
J 11.1 Hz, 2H, 2NCHH), 3.04 (s, 6H, 2CH_{3}), 3.39
(d, J 12.1 Hz, 2H, 2NCHH), 7.20 (sa, 2H, ArH), 7.89
(d, J 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.99 (d, J 8.8 Hz, 2H, ArH),
8.27 (d, J 8.8 Hz, 2H, ArH), 9.02 (sa, 1H, NH), 9.43 (s, 1H,
triazol-H), 11.13 (sa, 1H, OH); EM (ESI): m/z
471.27 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Siguiendo el método general para la preparación
de triazoles, se parte de 15 (200 mg, 0.39 mmol),
1-etinil-3-fluorobenceno
(52 mg, 0.42 mmol), ascorbato sódico (78 \muL, 0.078 mmol) y
sulfato de cobre (II) pentahidratado (94 \muL, 0.02 mmol). Tras
purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice,
empleando como eluyente hexano:AcOEt 1:1 se obtiene 16d (157 mg,
64%) como un sólido naranja, p.f. 146.7-147.5ºC.
\nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3282, 2946, 1694; \delta_{H} (300 MHz,
CDCl_{3}) 1.38 (s, 9H, 3CH_{3}), 1.58 (sa, 3H), 1.77 (m, 4H),
2.10 (sa, 3H), 2.81 (sa, 2H), 3.66 (d, J 11.4 Hz, 1H,
1/2COCH_{2}), 3.96 (t, J 10.6 Hz, 1H, 1/2COCH_{2}), 4.11
(s, 2H, 2NCHH), 4.97 (s, 1H, OCHO), 7.02 (td, J 8.5,
1.9 Hz, 1H, ArH), 7.37 (m, 1H, ArH), 7.59 (m, 2H, 2ArH), 7.98 (s,
4H, 4ArH), 8.26 (s, 1H, triazol-H), 9.47 (s, 1H,
NH); \delta_{C} (75.4 MHz, CDCl_{3}) 18.2, 24.9, 27.8, 28.0,
28.4, 39.7, 62.5, 71.1, 80.3, 102.1, 112.7 (d, ^{2}J_{CF}
23.0 Hz), 115.8 (d, ^{2}J_{CF} 21.9 Hz), 117.7, 120.4,
121.60 (d, ^{4}J_{CF} 3.3 Hz), 130.7 (d,
^{3}J_{CF} 8.2 Hz), 131.7 (d, ^{3}J_{CF} 8.8
Hz), 132.2, 134.0, 141.2, 148.1, 154.4, 163.2 (d,
^{1}J_{CF} 171 Hz), 163.4. EM (ESI): m/z 652.30
[M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
Una disolución de 16d (140 mg, 0.22 mmol) en HCl
4 M en dioxano (1 mL) se agita 30 min a temperatura ambiente y a
continuación se concentra a vacío. El sólido obtenido se lava con
AcOEt para dar BF129 (89 mg, 83%) como un sólido blanco, p.f.
215.1-215.6ºC (descompone). Microanálisis; C, 48.22;
H, 4.66; N, 13.56; S, 6.36. Calculado para
C_{20}H_{21}N_{5}O_{4}SF+H_{2}O: C, 48.05; H, 4.64; N
14.01; S, 6.41%; \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 2981, 1657, 1590;
\delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6}) 2.22 (t, J 10.7
Hz, 2H, 2CCHH), 2.52 (sa, 2H, 2CCHH), 2.63 (d,
J 11.2 Hz, 2H, 2NCHH), 3.39 (sa, 2H, 2NCHH),
7.27 (td, J 8.4, 2.5 Hz, 1H, ArH), 7.59 (m, 1H, ArH), 7.78
(d, J 9.2 Hz, 1H, ArH), 7.84 (d, J 7.9 Hz, 1H, ArH),
8.03 (d, J 8.8 Hz, 2H, ArH), 8.28 (d, J 8.8 Hz, 2H,
ArH), 8.99 (sa, 1H, NH), 9.43 (sa, 1H, NH), 9.68 (s, 1H,
triazol-H), 11.28 (sa, 1H, OH); \delta_{C} (75.4
MHz, DMSO-d_{6}) 23.1, 40.0 (+DMSO), 68.2, 112.0 (d,
^{2}J_{CF} 22.5 Hz), 115.2 (d, ^{2}J_{CF} 21.4
Hz), 120.0, 120.7, 121.4, 131.2 (d, ^{3}J_{CF} 8.8 Hz),
132.0 (d, ^{3}J_{CF} 8.2 Hz), 132.3, 133.4, 140.5, 146.6,
159.4, 163.0 (d, ^{1}J_{CF} 168 Hz). EM (ESI): m/z
446.17 [M+H]^{+}.
\newpage
Parte
A
A una disolución de 17 (Journal of Organic
Chemistry 2005, 70, 3892-3897)
(2.2 g, 6.28 mmol) en metanol (50 mL) se añade Pd/C (10%) (0,22 g) y
la mezcla se introduce en un sistema de hidrogenación Parr,
manteniendo una presión de hidrógeno de 60 p.s.i durante 18 h a
temperatura ambiente. Se filtra el paladio y el disolvente se
elimina a vacío. Se obtiene un sólido que se purifica por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/AcOEt 1:4).
Posterior recristalización en EtOH y agua proporcionó un sólido
blanco (1.57 g, 78%), p.f. 205-206ºC. Rf 0.07
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1); \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3372, 3306,
3284, 1719; \delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6})
2.64-2.71 (1H, dd, ½CH_{2}),
2.83-2.89 (1H, dd, ½CH_{2}),
3.69-3.76 (1H, dd, CH), 5.90 (2H, bs, NH_{2}),
6.48 (2H, d, J 8.5, ArH), 7.09-7.12 (2H, m,
ArH), 7.12-7.27 (5H, m, ArH), 7.69 (1H, d, J
8.5, SO_{2}NH), 12.64 (1H, bs, COOH); \delta_{C} (75.4 MHz,
DMSO-d_{6}) 37.9, 57.1, 112.4, 125.8, 126.4, 128.1, 128.4,
129.2, 136.9, 152.4, 172.4.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
A una suspensión de 18 (1.45 g, 4.53 mmol) en
acetonitrilo anhidro (30 mL), se añade t-BuONO (0.70
g, 5.45 mmol, 0.80 mL) lentamente y a 0ºC y, después de 30 min se
añade TMSiN_{3} (0.625 g, 5.42 mmol, 0.72 mL) gota a gota. La
mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 2 h, y a temperatura
ambiente durante 12 h. Se concentra a presión reducida y el residuo
se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 1-10%). El aceite obtenido se
trata con hexano para dar un sólido de color amarillo claro (1.4 g,
89%), p.f. 153-154ºC. Rf 0.24 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH
9:1). \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3276, 2118, 2095, 1719;
\delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6})
2.67-2.75 (1H, dd, ½CH_{2}A),
2.90-2.97 (1H, dd, ½CH_{2}),
3.82-3.85 (1H, m, CH), 7.11-7.21
(7H, m, ArH), 7.56 (2H, d, J 8.5, ArH), 8.29 (1H, d, J
7.9, SO_{2}NH), 12.81 (1H, bs, COOH); \delta_{C} (75.4 MHz,
DMSO-d_{6}) 37.8, 57.5, 119.4, 126.5, 128.2, 128.3, 129.2,
136.8, 137.2, 143.2, 172.3.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
C
A una disolución de la azida 19 (1.3 g, 3.75
mmol) en DMF anhidro (30 mL) y a 0ºC se añade sucesivamente
NH_{2}OTHP (0.88 g, 7.5 mmol), HOBT (1.11 g, 8.25 mmol), EDCI
(1.72 g, 9 mmol) y NMM (1.5 g, 15 mmol). La mezcla de reacción se
agita a 0ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 12 h. A
continuación se añade AcOEt (50 mL) y se lava con disolución
saturada de NH_{4}Cl (3\times50 mL) and salmuera. La fase
orgánica se seca (MgSO_{4}), se evapora el disolvente, y el
residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice,
hexano/AcOEt 7:3). Se obtiene 20 como un sólido amarillo claro (1.14
g, 68%) y en forma de una mezcla de distereómeros a:b en una
proporción 55:45, p.f. 142-144ºC. Rf_{isómero \
a} 0.7, Rf_{isómero \ b} 0.65 (hexano/AcOEt 2:3); \nu_{max}
(KBr)/cm^{-1} 3291, 2398, 2243, 2125, 2095, 1679; \delta_{H}
(300 MHz, CDCl_{3}) 1.45-1.65 (4H, m, CH_{2}),
1.68-1.82 (2H, m, CH_{2}),
2.87-3.05 (2H, m, CH_{2}Ph),
3.54-3.58 (1H, m, CHN), 3.81-3.92
(2H, m, OCH_{2}), 4.72 (0.45H, m,
O-CH-O, isómero b), 4.77 (0.55H, m,
O-CH-O, isómero a), 5.47, (0.55H, d,
J 7.8, ½SO_{2}NH, isómero a), 5.52 (0.45H, d, J 7.8
Hz, ½SO_{2}NH, isómero b), 6.96-7.02 (5H, m, ArH),
7.18-7.21 (2H, m, ArH), 7.59 (2H, d, J 8.4,
ArH), 9.05 (1H, s, CONH, isómero a), 9.17 (1H, s, CONH, isómero b);
\delta_{C} (75.4 MHz, CDCl_{3}): 18.4 (b), 18.6 (b), 24.9, 27.8,
38.6 (b), 38.9 (a), 56.5, 62.4 (a), 62.7 (b), 102.4, 119.5, 127.3,
128.9, 129.0, 129.2, 134.9, 135.2, 144.9, 167.5.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
D
A una mezcla de la azida 20 (100 mg, 0.224 mmol)
y
1-etinil-3-fluorobenceno
(30 mg, 0.25 mmol) en DMF (5 mL) en atmósfera de argón, se añade
sucesivamente ascorbato sódico (2 eq, 1 M) y
CuSO_{4}\times5H_{2}O (0.5 eq, 0.25 M). Tras 24 horas la
mezcla de reacción se diluye agua (25 mL) y se extrae con AcOEt
(3\times50 mL). La fase orgánica se lava con disolución saturada
de NH4C1 (2\times50 mL) y salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, y se
evapora. El sólido obtenido (mezcla de diastereómeros a:b en
proporción 1:1) se suspende en CH_{2}Cl_{2}, se trata con
hexano, se filtra y se lava con hexano. Finalmente se purifica por
cromatografía en columna (sílica gel; CH_{2}Cl_{2}/MeOH
1-5%). Se obtiene un sólido amarillo (100 mg, 78%),
p.f. 146-147ºC; Rf 0.29 (hexane/AcOEt 1:1), Rf 0.76
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5). Microanálisis: C 59.06, H 5.08, N
12.27, S 5.70. Calculado para C_{28}H_{28}FN_{5}O_{5}S: C
59.46, H 4.99, N 12.38, S 5.67%; \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3202,
1664, 1620; \delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6})
1.43-1.59 (6H, m, 3CH_{2}),
2.66-2.73 (1H, m, ½CH_{2}Ph),
2.79-2.86 (1H, m, ½CH_{2}Ph),
3.38-3.49 (1H, m, CHN), 3.76-3.85
(1H, m, OCH_{2}, isómero a), 3.93-3.98 (1H, m,
OCH_{2}, isómero b), 4.39 (0.5H, s,
O-CH-O, isómero a), 4.57 (0.5H, s,
O-CH-O, isómero b),
7.11-7.29 (6H, m, ArH), 7.55-7.62
(1H, m, ArH), 7.76-7.84 (4H, m, ArH), 8.02 (2H, dd,
J 8.7, 1.4, ArH), 8.54 (1H, bs, SO_{2}NH), 9.51 (1H, s,
triazol), 11.25 (0.5H, bs, CONH, isómero a) 11.32 (0.5H, bs, CONH,
isómero b); \delta_{C} (75.4 MHz, DMSO-d_{6}): 18.2,
24.5, 27.7, 38.5, 55.2, 61.3 (61.4 b), 101.0, 112.0 (d,
^{2}J_{CF} 22.5), 115.17 (d, ^{2}J_{CF} 21.0),
119.9, 120.9 (d, ^{2}J_{CF} 74.2), 126.4, 128.0, 128.1,
129.2 (129.3 b), 131.3 (d, ^{3}J_{CF} 9.0), 132.31 (d,
^{3}J_{CF} 9.0), 136.5, 136.8, 138.6, 140.9, 146.4, 162.6
(d, ^{1}J_{CF} 241.5), 166.6 (166.7 b). EM (ESI):
m/z 588.26 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
E
A una suspensión de 21a (83.5 mg, 0.147 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 mL) se añade HCl 4 M en dioxano (0,14 mL) y
metanol (0,14 mL). La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta
que precipita un sólido. Se evapora el disolvente a vacío y el
residuo se suspende en CH_{2}Cl_{2}, se filtra y se lava con
CH_{2}Cl_{2}/hexano (1/1), obteniéndose AP205 (54 mg,
75%) como un sólido de color amarillo claro, p.f.
182-183ºC; Rf 0.36 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5).
Microanálisis: C 56.67, H 4.22, N 14.35, S 6.54. Calculado para
C_{23}H_{20}FN_{5}O_{4}S: C 57.37; H 4.19, N 14.54, S 6.66;
\nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3313, 1675, 1620; \delta_{H} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 2.64-2.72 (1H, dd,
½CH_{2}Ph), 2.79-2.86 (1H, dd, ½CH_{2}Ph),
3.84-3.92 (1H, m, CH), 7.09-7.16
(5H, m, ArH), 7.25 (1H, dt, J 8.5, 2.1, ArH),
7.54-7.61 (2H, m, ArH), 7.77 (2H, d, J 8.7,
ArH), 7.83 (d, J 7.7, ArH), 7.99 (2H, d, J 8.7, ArH),
8.43 (1H, d, J 8.9, SO_{2}NH), 8.87 (1H, bs,
CONHOH), 9.47 (1H, s, CH, triazol), 10.67 (1H, s,
CONHOH); \delta_{C} (75.4 MHz, DMSO-d_{6}) 38.4,
55.5, 111.8-112.1 (d, ^{2}J_{CF} 22.5),
114.9-115.2 (d, ^{2}J_{CF} 21.0), 119.85,
120.8 (d, ^{2}J_{CF} 74.2), 126.2, 127.9, 129.1, 131.15
(d, ^{3}J_{CF} 9.0), 132.26 (d, ^{3}J_{CF}
9.0), 136.8, 138.4, 141.0, 146.4, 162.5 (d, J 241.5,
Ar-F), 166.6. EM (ESI): m/z 504.20
[M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
A una mezcla de la azida 20 (50 mg, 0.112 mmol)
y 4-etinilbifenilo (20 mg, 0.112 mmol) en DMF (2.5
mL) en atmósfera de argón, se añade sucesivamente ascorbato sódico
(2 eq, 1 M) y CuSO_{4}\times5H_{2}O (0.5 eq, 0.25 M). Tras 24
horas la mezcla de reacción se diluye agua (15 mL) y se extrae con
AcOEt (3\times50 mL). La fase orgánica se lava con disolución
saturada de NH_{4}Cl (2\times50 mL) y salmuera, se seca sobre
MgSO_{4}, y se evapora a presión reducida. El producto bruto
obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice usando
hexane/AcOEt (7:3, 6:4, 5:5) como eluyente, obteniéndose 21b (43.3
mg, 62%) como un sólido amarillo claro, y como una mezcla de
diastereómeros, p.f. 189-191ºC. Rf 0.28
(hexano/AcOEt 1:1), Rf 0.6 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5).
Microanálisis: C 64.74, H 5.45, N 11.13, S 5.13. Calculado para
C_{34}H_{33}N_{5}O_{5}S: C 65.47, H 5.33, N 11.23, S 5.14;
\nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3284, 1668; \delta_{H} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 1.44-1.56 (6H, m, 3CH_{2}),
2.67-2.74 (1H, m, ½CH_{2}Ph),
2.80-2.86 (1H, m, ½CH_{2}Ph),
3.39-3.49 (1H, m, CHN), 3.75-3.85
(1H, m, OCH_{2}, isómero a), 3.85-3.95 (1H, m,
OCH_{2}, isómero b), 4.38 (0.5H, s,
O-CH-O, isómero a), 4.57 (0.5H, s,
O-CH-O, isómero b),
7.11-7.22 (5H, m, ArH), 7.37-7.42
(1H, m, ArH), 7.48-7.53 (2H, m, ArH), 7.76 (2H, d,
J 7.3 Hz, ArH), 7.80-7.86 (4H, m, ArH),
8.04-8.09 (4H, m, ArH), 8.53 (1H, m, SO_{2}NH),
9.5 (1H, s, triazole), 11.25 (0.5H, s, CONH, isómero b), 11.33
(0.5H, s, CONH, isómero a); \delta_{C} NMR (75.4 MHz,
DMSO-d_{6}) 18.1, 24.4, 27.6, 38.6, 55.1, 61.3, 101.0,
119.6, 119.7, 125.8, 126.3, 126.5, 127.21, 127.6, 127.9, 128.1,
128.9, 129.1, 136.5, 136.7, 138.6, 139.3, 139.9, 140.8, 147.2,
166.5. EM (ESI) m/z 646.26 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
Se sigue el mismo método que para la síntesis de
AP205, partiendo en este caso de 21b (111 mg, 0.178 mmol). Se
obtiene AP206 (73,2 mg, 76%) como un sólido de color beige,
p.f. 210ºC (descompone); Rf 0.35 (CH_{2}Cl_{2}/
MeOH 95:5); \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3557, 3284, 1668, 1683; \delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6}): 2.69 (1H, dd, J 13.5, 9.1, ½CH_{2}Ph), 2.84 (1H, dd, J 13.5, 5.8, ½CH_{2}Ph), 3.84-3.92 (1H, m, CH), 7.10-7.16 (5H, m, ArH), 7.39 (1H, t, J 7.3, ArH), 7.48-7.52 (2H, m, ArH), 7.75 (2H, d, J 5.8, ArH), 7.78 (2H, d, J 7.1, ArH), 7.84 (2H, d, J 8.3, ArH), 8.02 (2H, d, J 8.6, ArH), 8.07 (2H, d, J 8.1, ArH), 8.43 (1H, d, J 8.9, SO_{2}NH), 9.47 (s, 1H, CH, triazol), 10.68 (s, 1H, CONH); \delta_{C} (75.4 MHz, DMSO-d_{6}) 38.4, 55.5, 119.6, 119.7, 125.8, 126.2, 126.5, 127.2, 127.5, 127.9, 127.9, 128.9, 128.9, 129.1, 136.8, 138.5, 139.4, 139.9, 140.8, 147.2, 166.6. EM (ESI): m/z 562.27 [M+Na]^{+}.
MeOH 95:5); \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3557, 3284, 1668, 1683; \delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6}): 2.69 (1H, dd, J 13.5, 9.1, ½CH_{2}Ph), 2.84 (1H, dd, J 13.5, 5.8, ½CH_{2}Ph), 3.84-3.92 (1H, m, CH), 7.10-7.16 (5H, m, ArH), 7.39 (1H, t, J 7.3, ArH), 7.48-7.52 (2H, m, ArH), 7.75 (2H, d, J 5.8, ArH), 7.78 (2H, d, J 7.1, ArH), 7.84 (2H, d, J 8.3, ArH), 8.02 (2H, d, J 8.6, ArH), 8.07 (2H, d, J 8.1, ArH), 8.43 (1H, d, J 8.9, SO_{2}NH), 9.47 (s, 1H, CH, triazol), 10.68 (s, 1H, CONH); \delta_{C} (75.4 MHz, DMSO-d_{6}) 38.4, 55.5, 119.6, 119.7, 125.8, 126.2, 126.5, 127.2, 127.5, 127.9, 127.9, 128.9, 128.9, 129.1, 136.8, 138.5, 139.4, 139.9, 140.8, 147.2, 166.6. EM (ESI): m/z 562.27 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Se sigue el mismo procedimiento descrito para la
síntesis de 21b, partiendo en este caso de
4-etinil-N,N-dimetilani-
lina (16,4 mg, 0.113 mmol). Se obtuvo 21c (39.4 mg, 59%) como un sólido amarillo y una mezcla de diastereómeros a:b, p.f. 192-194ºC. Rf 0.22 (hexano/AcOEt 1:1), Rf 0.65 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5). Microanálisis: C 59.92, H 5.91, N 13.96, S 5.27. Calculado para C_{30}H_{34}N_{6}O_{5}S: C 61.00, H 5.80, N 14.23, S 5.43; \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3276, 1668, 1616. \delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6}) 1.43-1.58 (6H, m, 3CH_{2}), 2.65-2.73 (1H, m, ½CH_{2}Ph), 2.79-2.85 (1H, m, ½CH_{2}Ph), 2.96 (6H, s, 2CH_{3}), 3.38-3.49 (1H, m, CH), 3.75-3.85 (1H, m, OCH_{2}, isómero a), 3.85-3.95 (1H, m, OCH_{2}, isómero b), 4.36 (0.5H, s, O-CH-O, isómero a), 4.56 (0.5H, s, O-CH-O, isómero b), 6.84 (2H, d, J 8.9, ArH), 7.1-7.2 (5H, m, Ar), 7.76-7.81 (4H, m, Ar), 8.02 (2H, d, J 8.6, ArH), 8.53 (1H, bs, SO_{2}NH), 9.2 (1H, s, triazol), 11.23 (0.5H, s, CONH, isómero b), 11.32 (0.5H, s, CONH, isómero a); \delta_{C} (75.4 MHz, DMSO-d_{6}): 18.1, 24.4, 27. 6, 37.2, 39.8, 55.1, 61.3, 100.9, 112.2, 117.3, 117.4, 119.4, 126.2, 127.9, 128.0, 129.1, 136.5, 136.7, 138.7, 140.3, 148.2, 150.2, 166.5. EM (ESI) m/z 613.30 [M+Na]^{+}.
lina (16,4 mg, 0.113 mmol). Se obtuvo 21c (39.4 mg, 59%) como un sólido amarillo y una mezcla de diastereómeros a:b, p.f. 192-194ºC. Rf 0.22 (hexano/AcOEt 1:1), Rf 0.65 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5). Microanálisis: C 59.92, H 5.91, N 13.96, S 5.27. Calculado para C_{30}H_{34}N_{6}O_{5}S: C 61.00, H 5.80, N 14.23, S 5.43; \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3276, 1668, 1616. \delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6}) 1.43-1.58 (6H, m, 3CH_{2}), 2.65-2.73 (1H, m, ½CH_{2}Ph), 2.79-2.85 (1H, m, ½CH_{2}Ph), 2.96 (6H, s, 2CH_{3}), 3.38-3.49 (1H, m, CH), 3.75-3.85 (1H, m, OCH_{2}, isómero a), 3.85-3.95 (1H, m, OCH_{2}, isómero b), 4.36 (0.5H, s, O-CH-O, isómero a), 4.56 (0.5H, s, O-CH-O, isómero b), 6.84 (2H, d, J 8.9, ArH), 7.1-7.2 (5H, m, Ar), 7.76-7.81 (4H, m, Ar), 8.02 (2H, d, J 8.6, ArH), 8.53 (1H, bs, SO_{2}NH), 9.2 (1H, s, triazol), 11.23 (0.5H, s, CONH, isómero b), 11.32 (0.5H, s, CONH, isómero a); \delta_{C} (75.4 MHz, DMSO-d_{6}): 18.1, 24.4, 27. 6, 37.2, 39.8, 55.1, 61.3, 100.9, 112.2, 117.3, 117.4, 119.4, 126.2, 127.9, 128.0, 129.1, 136.5, 136.7, 138.7, 140.3, 148.2, 150.2, 166.5. EM (ESI) m/z 613.30 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
Se sigue el mismo procedimiento que para la
síntesis AP205, partiendo en este caso de 21c (79,8 mg, 0,135
mmol), 0,14 mL de metanol y 0,14 mL de HCl/dioxano 4 M. Se obtiene
AP207 (62.9 mg, 92%) como un sólido naranja claro, p.f. 223ºC
(descompone); Rf 0.49 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5). Microanálisis: C
54.71, H 4.97, N 15.40, S 5.83; Calculado para
C_{25}H_{26}N_{6}O_{4}S\timesHCl: C 55.29, H 5.01, N
15.48, S 5.90; \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3431, 2634, 2523, 2487,
2428, 1679. \delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6}) 2.68 (1H,
dd, J 13.5, 9.1, ½CH_{2}Ph), 2.83 (1H, dd, J 13.5,
5.8, ½CH_{2}Ph), 3.07 (6H, s, 2CH_{3}) 3.84-3.92
(1H, m, CH), 7.09-7.16 (m, 5H, ArH), 7.42 (1H, bs,
ArH), 7.75 (2H, d, J 8.6, ArH), 7.95-8.01
(4H, m, ArH), 8.42 (1H, d, J 8.9, SO_{2}NH), 9.38 (1H, s,
CH, triazol), 10.72 (1H, s, CONH); \delta_{C} (75.4 MHz,
DMSO-d_{6}) 38.4, 42.6, 55.5, 116.9, 118.9, 119.6, 126.2,
126.4, 127.9, 127.9, 129.1, 136.8, 138.5, 140.7, 147.1, 166.6. EM
(ESI-): m/z 505.19 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Síntesis de
3-fenil-2-[({4-[4-({[(fenilsulfonil)amino]carbonil}aminometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-fenill}sulfonil)
amino]-N-(tetrahidro-2H-pyrano-2-iloxi)propanamida (21d). Se sigue el mismo método que para la síntesis de 21a, partiendo en este caso de N-[(2-propin-1-ilamino)carbonil)]bencenosulfonamida (Organic & Biomolecular Chemistry 2011, 9, 4587-4599) (58,5 mg, 0.247 mmol). El sólido obtenido (mezcla de distereómeros) se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH 1-5%). Se obtiene 21d (87.6 mg, 59.6%), como un sólido de color beige, p.f. 165-167ºC; Rf 0.36 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5). Microanálisis: C 52.64, H 4.96, N 14.10, S 9.15. Calculado para C_{30}H_{33}N_{7}O_{8}S_{2}: C 52.70, H 4.86, N 14.34, S 9.38; \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3343, 3284, 1694, 1675 cm^{-1} \delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6}) 1.35-1.58 (6H, m, 3CH_{2}), 2.64-2.73 (1H, m, ½CH_{2}Ph), 2.78-2.84 (1H, m, ½CH_{2}Ph), 3.37-3.45 (2H, m, OCH_{2}), 3.75-3.80 (0.5H, m, CHN, isómero a), 3.89-3.94 (0.5H, m, CHN, isómero b), 4.31 (2H, s, NHCH_{2}), 4.33 (0.5H, s, O-CH-O, isómero a), 4.55 (0.5H, s, O-CH-O, isómero b), 7.09-7.2 (7H, m, ArH + NHCONH), 7.54-7.63 (3H, m, Ar), 7.73-7.76 (2H, m, ArH), 7.89-7.93 (4H, m, ArH), 8.47-8.54 (1H, m, SO_{2}NH), 8.61 (1H, s, triazol), 11.23 (0.5H, s, CONH, isómero b), 11.31 (0.5H, s, CONH, isómero a); \delta_{C} (75.4 MHz, DMSO-d_{6}) 18.0, 24.4, 27.5, 34.6, 37.2, 55.1 (55.2 b), 61.3, 100.9 (101.1 b), 119.8, 120.9, 126.2, 127.08, 127.9 (127.9 b), 128.8, 129.1 (129.1 b), 133.0, 136.4, 136.7, 138.5, 140.2, 140.7, 145.9, 151.4, 166.6. EM (ESI-) m/z 682.30 [M-H]^{-}.
amino]-N-(tetrahidro-2H-pyrano-2-iloxi)propanamida (21d). Se sigue el mismo método que para la síntesis de 21a, partiendo en este caso de N-[(2-propin-1-ilamino)carbonil)]bencenosulfonamida (Organic & Biomolecular Chemistry 2011, 9, 4587-4599) (58,5 mg, 0.247 mmol). El sólido obtenido (mezcla de distereómeros) se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH 1-5%). Se obtiene 21d (87.6 mg, 59.6%), como un sólido de color beige, p.f. 165-167ºC; Rf 0.36 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5). Microanálisis: C 52.64, H 4.96, N 14.10, S 9.15. Calculado para C_{30}H_{33}N_{7}O_{8}S_{2}: C 52.70, H 4.86, N 14.34, S 9.38; \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3343, 3284, 1694, 1675 cm^{-1} \delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6}) 1.35-1.58 (6H, m, 3CH_{2}), 2.64-2.73 (1H, m, ½CH_{2}Ph), 2.78-2.84 (1H, m, ½CH_{2}Ph), 3.37-3.45 (2H, m, OCH_{2}), 3.75-3.80 (0.5H, m, CHN, isómero a), 3.89-3.94 (0.5H, m, CHN, isómero b), 4.31 (2H, s, NHCH_{2}), 4.33 (0.5H, s, O-CH-O, isómero a), 4.55 (0.5H, s, O-CH-O, isómero b), 7.09-7.2 (7H, m, ArH + NHCONH), 7.54-7.63 (3H, m, Ar), 7.73-7.76 (2H, m, ArH), 7.89-7.93 (4H, m, ArH), 8.47-8.54 (1H, m, SO_{2}NH), 8.61 (1H, s, triazol), 11.23 (0.5H, s, CONH, isómero b), 11.31 (0.5H, s, CONH, isómero a); \delta_{C} (75.4 MHz, DMSO-d_{6}) 18.0, 24.4, 27.5, 34.6, 37.2, 55.1 (55.2 b), 61.3, 100.9 (101.1 b), 119.8, 120.9, 126.2, 127.08, 127.9 (127.9 b), 128.8, 129.1 (129.1 b), 133.0, 136.4, 136.7, 138.5, 140.2, 140.7, 145.9, 151.4, 166.6. EM (ESI-) m/z 682.30 [M-H]^{-}.
\newpage
Parte
B
Se sigue el mismo procedimiento que para la
síntesis AP205, partiendo en este caso de 21d (117 mg, 0.17
mmol), 0.17 mL de metanol y 0.17 mL de HCl/dioxano 4 M. Se obtiene
AP208 (93 mg, 90%) como un sólido blanco, p.f. 17
9-180ºC; Rf 0.15 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5).
Microanálisis: C 49.53, H 4.25, N 16.08, S 10.52. Calculado para
C_{25}H_{25}N_{7}O_{7}S_{2}: C 50.07, H 4.20, N 16.35, S
10.69; \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3579, 1690, 1642. \delta_{H}
(300 MHz, DMSO-d_{6}) 2.66 (1H, dd, J 13.6, 9.1,
½CH_{2}Ph), 2.81 (1H, dd, J 13.7, 5,9, ½CH_{2}Ph),
3.81-3.89 (1H, m, CH), 4.33 (2H, d, J 5.5,
CH_{2}NHCO), 7.04-7.16 (7H, m, NHCONH+ArH),
7.56-7.72 (5H, m, ArH), 7.88-7.93
(4H, m, ArH), 8.41 (1H, d, J 8.9, SO_{2}NH), 8.59 (1H, s,
CH, triazol), 10.65 (1H, s, CONHOH), 10.79 (1H, s,
CONHOH); \delta_{C} (75.4 MHz, DMSO-d_{6}) 34.6,
38.3, 55.5, 119.8, 121.0, 126.20, 127.1, 127.8, 127.9, 128.9, 129.0,
133.1, 136.7, 138.4, 140.0, 140.7, 145.8, 151.3, 166.6. EM (ESI-)
m/z 598.09 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Se sigue el mismo método que para la síntesis de
21b, partiendo en este caso de 4-etinilanisol (33
mg, 0.25 mmol). El residuo obtenido se purifica por cromatografía en
columna (gel de sílice, hexano/AcOEt: 7:3, 6:4, 5:5), obteniéndose
21e (98.8 mg, 76%) como una mezcla de diastereómeros a y b y como un
sólido amarillo claro, p.f. 151-153ºC. Rf 0.1
(hexano/AcOEt 1:1), Rf 0.53 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5).
Microanálisis: C 59.94, H 5.46, N 12.04, S 5.54; Calculado para
C_{29}H_{31}N_{5}O_{6}S: C 60.3, H 5.41, N 12.12, S 5.55;
\nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3202, 1668, 1620. \delta_{H} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 1.43-1.58 (6H, m, 3CH_{2}),
2.66-2.73 (1H, m, HCH_{2}Ph),
2.79-2.85 (1H, m, ½CH_{2}Ph),
3.35-3.48 (1H, m, CH), 3.76-3.85
(1H, m, OCH_{2}, isómero a), 3.82 (3H, s, OCH_{3}),
3.87-3.95 (1H, m, OCH_{2}, isómero b), 4.37 (0.5H,
s, O-CH-O, isómero a), 4.56 (0.5H,
s, O-CH-O, isómero b), 6.84 (2H, d,
J 8.9, ArH), 7.1-7.2 (7H, m, ArH),
7.78-7.81 (2H, dd, J 8.7, 2.3, ArH), 7.89
(2H, d, J 8.7, ArH), 8.00-8.04 (2H, dd,
J 8.7, 1.5, ArH), 8.44 (1H, bs, SO_{2}NH), 9.32 (1H, s,
triazol), 11.24 (0.5H, s, CONH, isómero b), 11.32 (0.5H, s, CONH,
isómero a); \delta_{C} (75.4 MHz, DMSO-d_{6}): 8.1, 24.4,
27.5, 38.5, 55.1, 55.2, 61.3, 100.9 (101.1 b), 114.4, 119.6, 122.3,
126.3, 126.7, 127.9, 128.0, 129.1 (129.2b), 136.5, 136.7, 138.7,
140.6, 147.5, 159.3, 166.5 (166.6 b). MS (ESI+): m/z 600.27
[M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
Se sigue el mismo procedimiento que para la
síntesis AP205, partiendo en este caso de 21e (112 mg, 0.194
mmol), 0.20 mL de metanol y 0.20 mL de HCl/dioxano 4 M. Se obtiene
AP209 (74 mg, 77%) como un sólido amarillo, p.f. 260ºC
(descompone); Rf 0.36 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5). Microanálisis: C
57.49, H 4.70, N 13.96, S 6.35. Calculado para
C_{24}H_{23}N_{5}O_{5}S: C 58.41, H 4.70, N 14.19, S 6.50;
\nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3571, 3298, 1668, 1635. \delta_{H}
(300 MHz, DMSO-d_{6}) 2.67 (1H, dd, J 13.5, 9.0,
½CH_{2}Ph), 2.83 (1H, dd, J 13.5, 5,6 ½CH_{2}Ph), 3.82
(3H, s, OCH_{3}), 3.85-3.91 (1H, m, CH),
7.07-7.16 (8H, m, ArH), 7.75 (2H, d, J 8.7,
ArH), 7.89 (2H, d, J 8.7, ArH), 7.98 (2H, d, J 8.7,
ArH), 8.42 (1H, d, J 8.9, SO_{2}NH), 9.28 (s, 1H, CH,
triazol), 10.67 (s, 1H, CONHOH); \delta_{C} (75.4 MHz,
DMSO-d_{6}) 38.4, 55.2, 55.6, 114.4, 118. 6, 119.7, 122.5,
126.3, 126.8, 127.9, 128.0, 129.1, 136.8, 138.7, 140.8, 147.5,
159.4, 166.7. EM (ESI+) m/z 516.22 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Se sigue el mismo método que para la síntesis de
21a, partiendo en este caso de
1-etinil-4-fenoxibenceno
(48 mg, 0.247 mmol). El sólido obtenido (mezcla de distereómeros a y
b) se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 1-5%). Se obtiene 21f (115 mg,
80%) como un sólido amarillo claro p.f. 189-190ºC.
Rf 0.1 (hexano/AcOEt 1:1), Rf 0.74 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5).
Microanálisis: C 63.70, H 5.26, N 10.87, S 4.95; Calculado para
C_{34}H_{33}N_{5}O_{6}S: C 63.83, H 5.20, N 10.95, S 5.01;
\nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3166, 1657. \delta_{H} (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 1.43-1.58 (6H, m, 3CH_{2}),
2.66-2.73 (1H, m, ½CH_{2}Ph),
2.79-2.86 (1H, m, ½CH_{2}Ph),
3.42-3.49 (1H, m, CH), 3.76-3.85
(1H, m, OCH_{2}, isómero a), 3.93-3.98 (1H, m,
OCH_{2}, isómero b), 4.38 (0.5H, s,
O-CH-O, isómero a), 4.57 (0.5H, s,
O-CH-O, isómero b),
7.08-7.21 (10H, m, ArH), 7.41-7.46
(2H, m, ArH), 7.78-7.82 (2H, dd, J 8.6, 2,1,
ArH), 7.89 (2H, d, J 8.6, ArH), 8.03 (2H, d, J 7.4,
ArH), 8.5 (1H, bs, SO_{2}NH), 9.39 (1H, s, triazol), 11.32 (1H,
bs, CONH); \delta_{C} (75.4 MHz, DMSO-d_{6}) 18.2, 24.5,
27.6, 38.5, 55.2, 61.4, 101.1, 118.93, (118.98 b), 119.2, 119.7,
123.7, 125.1, 126.4, 127.2, 128.0, 128.15, 129.2 (129.3 b), 130.1,
136.5, 136.8, 138.7, 140.7, 147.1, 156.3, 156.9, 166.5 (166.7 b). EM
(ESI+): m/z 662.26 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
Se sigue el mismo procedimiento que para la
síntesis AP205, partiendo en este caso de 21f (94 mg, 0.147
mmol), 0.15 mL de metanol y 0.15 mL de HCl/dioxano 4 M. Se obtiene
AP210 (64 mg, 78%) como un sólido amarillo claro, p.f. 229ºC
(descompone); Rf 0.31 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5). Microanálisis: C
61.59, H 4.54, N 12.32, S 5.66; Calculado para
C_{29}H_{25}N_{5}O_{5}S: C 62.69, H 4.54, N 12.60, S 5.77;
\nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3564, 3306, 1675. \delta_{H} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 2.67 (1H, dd, J 13.6, 9.0, ½CH_{2}Ph),
2.82 (1H, dd, J 13.6, 5.8, ½CH_{2}Ph),
3.83-3.91 (1H, m, CH), 7.08-7.21
(10H, m, ArH), 7.41-7.46 (2H, m, ArH), 7.76 (2H, d,
J 8.7, ArH), 7.96-8.01 (4H, m, ArH), 8.42
(1H, d, J 8.9, SO_{2}NH), 8.85 (1H, s, CONHOH), 9.35
(s, 1H, CH, triazol), 10.66 (s, 1H, CONHOH); \delta_{C}
(75.4 MHz, DMSO-d_{6}) 38.4, 55.5, 118.8, 118.9, 119.1,
119.7, 123.6, 125.1, 126.2, 127.1, 127.9, 127.9, 129.1, 130.0,
136.8, 138.5, 140.8, 147.0, 156.2, 156.8, 166.6. EM (ESI-)
m/z 554.27 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Se sigue el mismo método que para la síntesis de
21a, partiendo en este caso de
1-etinil-4-pentilbenceno
(42,5 mg, 0.247 mmol). El sólido obtenido se purifica por
cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH
1-5%). Se obtiene 21g (107 mg, 77%) como un sólido
amarillo y como mezcla de distereómeros a y b, p.f.
196-197ºC. Rf 0.48 (hexano/AcOEt 1:1), Rf 0.66
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5). Microanálisis: C 63.72, H 6.43, N
11.32, S 5.17; Calculado para C_{33}H_{39}N_{5}O_{5}S: C
64.16, H 6.36, N 11.34, S 5.19; \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3291,
1690. \delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6}) 0.87 (3H, t,
J 6.8, CH_{3}), 1.30-1.63 (12H, m,
6CH_{2}), 2.62- 2.73 (3H, t, J 7.6, CH_{2}Ar + m,
½CH_{2}Ph), 2.79-2.89 (1H, m, ½CH_{2}Ph),
3.42-3.49 (1H, m, CH), 3.78-3.85
(1H, m, OCH_{2}, isómero a), 3.92-3.99 (1H, m,
OCH_{2}, isómero b), 4.37 (0.5H, s,
O-CH-O, isómero a), 4.57 (0.5H, s,
O-CH-O, isómero b),
7.01-7.21 (5H, m, ArH), 7.34 (2H, d, J 8.1,
ArH), 7.78-7.82 (2H, dd, J 8.7, 2.1, ArH),
7.87 (2H, d, J 8.0, ArH), 8.01-8.05 (2H, dd,
J 8.6, 1.6, ArH), 8.52 (1H, bs, SO_{2}NH), 9.38 (1H, s,
triazol), 11.24 (0.5H, bs, CONH isómero a), 11.32 (0.5H, bs, CONH,
isómero b); \delta_{C} (75.4 MHz, DMSO-d_{6}) 13.9, 18.2,
21.9, 24.5, 27.7, 30.5, 30.8, 34.8, 38.5, 55.3, 61.4, 101.0, 119.1
(119.7 b), 125.3, 126.4, 127.4, 128.04, 128.1, 128.9, 129.2 (129.3
b), 136.5, 136.8, 138.7, 140.79, 142.7, 147.7, 166.5 (166.7 b). EM
(ESI+): m/z 640.33 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
Se sigue el mismo procedimiento que para la
síntesis AP205, partiendo, en este caso, de 21g (83.8 mg,
0.147 mmol), 0.14 mL de metanol y 0.14 mL de HCl/dioxano 4 M. Se
obtiene un sólido amarillo claro (54 mg, 75%), p.f. 196ºC
descompone; Rf 0.36 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5). Microanálisis: C
68.11, H 6.53, N 14.12, S 6.47; Calculado para
C_{28}H_{31}N_{5}O_{4}S: C 63.02, H 5.8 6, N 13.12, S 6.01;
\nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3549, 3291, 2450, 1664, 1635.
\delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6}) 0.87 (3H, t, J
6.8, CH_{3}), 1.29-1.32 (4H, m, 2CH_{2}),
1.59-1.63 (2H, m, CH_{2}),
2.60-2.71 (3H, t, J 7.6,
ArCH_{2}CH_{2} + m, ½CH_{2} Ph),
2.79-2.86 (1H, dd, J 13.66, 5.8,
½CH_{2}Ar), 3.84-3. 92 (1H, m, CH),
7.09-7.16 (5H, m, ArH), 7.33 (2H, d, J 8.1,
ArH), 7.76 (2H, d, J 8.6, ArH), 7.87 (2H, d, J 8.0,
ArH), 8.00 (2H, d, J 8.7, ArH), 8.42 (1H, d, J 8.9,
SO_{2}NH), 9.35 (s, 1H, CH, triazol), 10.68 (s, 1H,
CONHOH); \delta_{C} (75.4 MHz, DMSO-d_{6}) 13.8,
21.9, 30.4, 30.8, 34.8, 38.4, 55.6, 119.2, 119.7, 125.4, 126.3,
127.4, 127.9, 128.0, 128.9, 129.1, 136.8, 138.6, 140.8, 142.7,
147.7, 166.7. MS (ESI+) m/z 556.31 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
A una disolución de 23 (Journal of Medicinal
Chemistry, 2007 50, 2916-2920)
(5.02 g, 18.43 mmol) en CH_{3}CN anhidro (50 mL) y bajo argón a
0ºC se añade Bu^{t}ONO (3.29 mL, 27.65 mmol) y a continuación gota
a gota TMSN_{3} (2.91 mL, 22.12 mmol). La mezcla de reacción se
agita 30 min a 0ºC y 3 h a temperatura ambiente. A continuación se
evapora a sequedad y el residuo se purifica por cromatografía en
columna sobre gel de sílice utilizando como eluyente
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 9:1 para obtener 24 (5.25 g, 95%) como un
sólido amarillento, p.f. 163.0-164.8ºC (descompone).
Microanálisis: C, 44.42; H, 4.65; N, 18.47; S, 10.82. Calculado para
C_{11}H_{14}N_{4}O_{4}S: C, 44.29; H, 4.73; N, 18.78; S,
10.75; \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3280, 3210, 2097, 1702;
\delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6})
0.78-0.84 (m, 6H, 2CH_{3}),
1.88-1.99 (m, 1H, CH), 3.50 (dd, J 9.2, 6.1
Hz 1H, CHN), 7.27 (d, J 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.78 (d, J
8.5 Hz, 2H, ArH), 8.06 (d, J 9.2 Hz, 1H, NH), 12.60 (sa, 1H
C02H); \delta_{C} (75.4 MHz; DMSO-d_{6}) 17.9, 19.1,
30.4, 61.3, 119.5, 128.7, 137.5, 143.4, 172.2. EM (ESI) m/z
296.69 [M-H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
A una disolución de 24 (5.00 g, 16.76 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (150 mL) se añade H_{2}SO_{4} concentrado (0.2
mL) y a continuación la disolución se satura con
2-metilpropeno. Tras 24 h de reacción se añade agua,
se neutraliza con NaHCO_{3} y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La
fase orgánica se seca (MgSO_{4}), filtra y evapora a sequedad. El
residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice
empleando como eluyente hexano:AcOEt 4:1 para dar 25 (5.77 g, 97%)
como un sólido blanco, p.f. 81.6-83.3ºC.
Microanálisis: C, 51.03; H, 6.07; N, 15.66; S, 9.14. Calculado para
C_{15}H_{22}N_{4}O_{4}S: C, 50.83; H, 6.26; N, 15.81; S,
9.05; \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3283, 2122, 2091, 1713;
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 0.81 (d, J 6.8 Hz, 3H,
CH_{3}), 0.97 (d, J 6.8 Hz, 3H, CH_{3}), 1.22 (s, 9H,
3CCH_{3}), 1.95-2.05 (m, 1H, CH), 3.59 (dd,
J 9.8, 4.4 Hz 1H, CHN), 5.38 (d, J 9.8 Hz, 1H, NH),
7.08 (d, J 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.81 (d, J 8.5 Hz, 2H,
ArH); \delta_{C} (75.4 MHz; CDCl_{3}) 16.9, 19.0, 31.4, 61.1,
82.2, 119.1,129.2, 135.9, 144.5, 170.1. EM (ESI) m/z 377.07
[M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
C
A una disolución de 25 (5.44 g, 15.35 mmol) en
DMF (40 mL) se añade K_{2}CO_{3} (5.30 g, 38.37 mmol) y
clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (3.71
g, 19.95 mmol). La reacción se agita a 80ºC durante 4 h. Tras
enfriar a temperatura ambiente, se añade AcOEt y se lava
sucesivamente con una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl y
salmuera. El extracto se seca (MgSO_{4}), filtra y evapora a
sequedad. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice, utilizando como eluyente hexano:AcOEt
7:3 para dar 26 (5.58 g, 78%) como un aceite amarillento.
Microanálisis: C, 53.83; H, 7.00; N, 14.62; S, 6.82. Calculado para
C_{21}H_{33}N_{5}O_{5}S: C, 53.94; H, 7.11; N, 14.98; S,
6.86; \nu_{max} (película)/cm^{-1} 2130, 2099, 1728;
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 0.90 (d, J 6.3 Hz, 3H,
CH_{3}), 0.97 (d, J 6.3 Hz, 3H, CH_{3}), 1.21 (s, 9H,
3CCH_{3}), 1.96-2.08 (m, 1H, CH),
2.43-2.53 (m, 5H), 2.64-2.73 (m,
1H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.54-3.65
(m, 5H), 3.90 (d, J 10.7 Hz 1H, CHN), 7.06 (d, J 8.8
Hz, 2H, ArH), 7.81 (d, J 8.8 Hz, 2H, ArH); \delta_{C} (75.4
MHz; CDCl_{3}) 19.1, 19.6, 27.6, 29.1, 42.0, 53.7, 58.7, 66.2,
66.7, 81.8, 119.0, 129.3, 136.3, 144.4, 169.5. EM (ESI) m/z
468.07 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
D
A una disolución de 26 (5.49 g, 11.74 mmol) y
tioanisol (20.70 mL, 176.12 mmol), en CH_{2}Cl_{2} (30 mL) a 0ºC
se añade ácido trifluoroacético (28.0 mL, 364 mmol). La reacción se
agita a temperatura ambiente 5 h, tras lo que evapora a sequedad. El
residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna sobre
gel de sílice empleando como eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1 para
obtener 27 (5.18 g, 84%) como un sólido blanco, p.f.
60.9-62.4ºC; \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3440, 2134,
1727, 1674; \delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6}) 0.82 (d,
J 6.7 Hz, 3H, CH_{3}), 0.89 (d, J 6.7 Hz, 3H,
CH_{3}), 1.96-2.06 (m, 1H, CH), 2.98 (sa, 2 H),
3.18-3.34 (m, 4H), 3.46-3.54 (m,
1H), 3.73-3.80 (m, 5H), 3.86-3.91
(m, 1H), 7.31 (d, J 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.88 (d, J 8.5
Hz, 2H, ArH); \delta_{C} (75.4 MHz; DMSO-d_{6}) 19.2,
19.8, 28.0, 51.8, 51.9, 56.2, 57.6, 64.0, 64.3, 65.7, 119.8, 129.5,
134.4, 144.6, 171.6. EM (ESI) m/z 412.31
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
E
A una disolución de 27 (1.0 g, 1.90 mmol) en DMF
(15 mL) se añaden HOBT (309 mg, 2.28 mmol), NMM (0.84 mL, 7.61
mmol), NH_{2}OTHP (446 mg, 3.81 mmol) y EDCI (511 mg, 2.66 mmol).
La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche,
se diluye con AcOEt y se lava sucesivamente con una disolución
acuosa saturada de NH_{4}Cl y salmuera. La fase orgánica se seca
(MgSO_{4}), filtra y evapora a sequedad y el sólido obtenido se
purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice, empleando
como eluyente hexano:AcOEt 3:7 para obtener 28 (905 mg, 93%) como
una mezcla de diastereoisómeros (a:b) 7:3 y como un sólido blanco,
p.f. 63.9-65.6ºC. Microanálisis: C, 48.20; H, 6.29;
N, 14.77; S, 5.51. Calculado para
C_{22}H_{34}N_{6}O_{6}S\cdotHCl: C, 48.30; H, 6.45; N,
15.36; S, 5.86; \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3215, 2130, 2100, 1674;
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 0.47 (d, J 6.8 Hz, 2.1H,
CH_{3}), 0.62 (d, J 6.3 Hz, 0.9H, CH_{3}),
0.86-0.91 (m, 3H, CH_{3}),
1.50-1.68 (m, 3H), 1.70-1.90 (m,
3H), 2.15-2.23 (m, 1H, CH),
2.50-2.74 (m, 6H), 3.21-3.32 (m,
1H), 3.52-3.71 (m, 7H), 3.92-3.99
(m, 1H, CHO), 4.90 (sa, 0.3H, OCHO), 4.93 (sa, 0.7H, OCHO),
7.09-7.13 (m, 2H, ArH), 7.83-7.87
(m, 2H, ArH), 9.62 (s, 1H, CONH); \delta_{C} (75.4 MHz;
CDCl_{3}) 18.4, 18.5, 19.2, 19.3, 19.5, 19.6, 24.9, 25.2, 26.9,
27.4, 27.8, 27.9, 28.8, 41.7, 41.8, 53.6, 57.9, 58.0, 62.3, 62.4,
62.4, 63.6, 63.8, 66.7, 101.8, 102.5, 119.3, 129.1, 129.2, 135.9,
136.0, 144.9, 145.0, 167.2. EM (ESI) m/z 511.08
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
F
A una disolución de 28 (2.07 g, 4.05 mmol) en
dioxano (10 mL) se añade HCl 4N en dioxano (5.07 mL, 20.27 mmol)
seguido por MeOH (10 mL). Se agita a temperatura ambiente 2 h y a
continuación se eliminan los disolventes a vacío. El sólido obtenido
se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice
empleando como eluyente CH_{2}Cl_{2}:MeOH 93:7 para obtener
ZR325 (2.18 g, 83%) como un sólido naranja, p.f.
79.0-80.7ºC (descompone). Microanálisis: C, 42.16;
H, 5.74; N, 17.15; S, 6.47. Calculado para
C_{17}H_{26}N_{6}O_{5}S\cdotHCl\cdotH_{2}O: C, 42.45;
H, 6.08; N, 17.47; S, 6.67; \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3378, 3163,
2132, 2102, 1660; \delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 0.65 (d,
J 5.5 Hz, 3H, CH_{3}), 0.80 (d, J 6.1 Hz, 3H,
CH_{3}), 2.04 (sa, 1H, CH), 3.00-3.50 (m, 8H),
3.62 (d, J 11.0 Hz, 1H), 3.8 (sa, 3H), 4.07 (sa, 1H), 7.31
(d, J 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.93 (d, J 8.5 Hz, 2H, ArH), 9.03 (s,
1H, NH), 10.90 (s, 1H, OH); \delta_{C} (75.4 MHz; CDCl_{3})
18.9, 19.4, 27.7, 48.6, 51.9, 56.2, 62.6, 63.8, 119.8, 129.3, 134.8,
144.4, 165.8. EM (ESI) m/z 427.18 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
G
A una suspensión de ZR325 (100 mg, 0.22
mmol) y 4-etinilbifenilo (54.9 mg, 0.31 mmol) en
Bu^{t}OH/H_{2}O (1:1.5, 5 mL), bajo argón, se añaden ascorbato
sódico (430 \muL, 0.43 mmol de una disolución acuosa 1 M) y
sulfato de
cobre(II) pentahidratado (430 \muL, 0.11 mmol de una disolución acuosa 0.25 M). La mezcla se agita vigorosamente toda la noche, se añade agua y hielo, y el precipitado formado se filtra y lava con agua y hexano. Posteriormente, el sólido se disuelve en una mezcla de CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{3} (acuoso) 6:3:1, se filtra a través de gel de sílice y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice empleando como eluyente CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 para dar ET101 (37 mg, 28%) como un sólido amarillento, p.f. 180.4-182.2ºC (descompone). \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3240, 3143, 2965, 1675; \delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6}) 0.83 (d, J 6.7 Hz, 3H, CH_{3}), 0.87 (d, J 6.1 Hz, 3H, CH_{3}), 1.99-2.08 (m, 1H, CH), 2.39-2.47 (m, 5H), 2.58-2.65 (m, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.54-3.57 (m, 4H), 3.72 (d, J 10.4 Hz, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 7.41 (t, J 7.3 Hz, 2H, ArH), 7.51 (t, J 6.7 Hz, 2H, ArH), 7.76 (d, J 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.85 (d, J 8.5 Hz, 2H, ArH), 8.07 (d, J 8.5 Hz, 2H, ArH), 8.12 (d, J 8.5 Hz, 2H, ArH), 8.21 (d, J 8.5 Hz, 2H, ArH), 8.95 (sa, 1H, SO_{2}NH), 9.57 (s, 1H, CH-triazol), 10.81 (sa, 1H, OH); \delta_{C} (75.4 MHz; DMSO-d_{6}) 18.8, 19.3, 27.9, 41.6, 53.3, 58.1, 62.7, 66.0, 119.0, 119.9, 125.8, 126.4, 127.1, 127.4, 128.8, 128.9, 139.1, 139.3, 139.9, 147.2, 165.3. EM (ESI) m/z 605.04 [M+H]^{+}.
cobre(II) pentahidratado (430 \muL, 0.11 mmol de una disolución acuosa 0.25 M). La mezcla se agita vigorosamente toda la noche, se añade agua y hielo, y el precipitado formado se filtra y lava con agua y hexano. Posteriormente, el sólido se disuelve en una mezcla de CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{3} (acuoso) 6:3:1, se filtra a través de gel de sílice y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice empleando como eluyente CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 para dar ET101 (37 mg, 28%) como un sólido amarillento, p.f. 180.4-182.2ºC (descompone). \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3240, 3143, 2965, 1675; \delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6}) 0.83 (d, J 6.7 Hz, 3H, CH_{3}), 0.87 (d, J 6.1 Hz, 3H, CH_{3}), 1.99-2.08 (m, 1H, CH), 2.39-2.47 (m, 5H), 2.58-2.65 (m, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.54-3.57 (m, 4H), 3.72 (d, J 10.4 Hz, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 7.41 (t, J 7.3 Hz, 2H, ArH), 7.51 (t, J 6.7 Hz, 2H, ArH), 7.76 (d, J 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.85 (d, J 8.5 Hz, 2H, ArH), 8.07 (d, J 8.5 Hz, 2H, ArH), 8.12 (d, J 8.5 Hz, 2H, ArH), 8.21 (d, J 8.5 Hz, 2H, ArH), 8.95 (sa, 1H, SO_{2}NH), 9.57 (s, 1H, CH-triazol), 10.81 (sa, 1H, OH); \delta_{C} (75.4 MHz; DMSO-d_{6}) 18.8, 19.3, 27.9, 41.6, 53.3, 58.1, 62.7, 66.0, 119.0, 119.9, 125.8, 126.4, 127.1, 127.4, 128.8, 128.9, 139.1, 139.3, 139.9, 147.2, 165.3. EM (ESI) m/z 605.04 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El estudio teórico del modo de unión a la MMP2
de los diversos ligandos se ha llevado a cabo utilizando
técni-
cas de acoplamiento (docking) y empleando los programas AutoDock (http://autodock.scripps.edu) y Glide
(www.schrodinger.com). Como macromolécula se ha seleccionado la estructura tridimensional resuelta por resonancia magnética nuclear del complejo de la MMP2 con el inhibidor i52 (código PDB 1 hov, modelo 1, Biochim Biophys Acta, 2002, 1598, 10-23).
cas de acoplamiento (docking) y empleando los programas AutoDock (http://autodock.scripps.edu) y Glide
(www.schrodinger.com). Como macromolécula se ha seleccionado la estructura tridimensional resuelta por resonancia magnética nuclear del complejo de la MMP2 con el inhibidor i52 (código PDB 1 hov, modelo 1, Biochim Biophys Acta, 2002, 1598, 10-23).
Los ligandos fueron construidos mediante el
programa Sybyl (www.tripos.com) o con el módulo LigPrep de Maestro
(www.schrodinger.com). A continuación, se llevó a cabo la
optimización de la geometría y el cálculo de
las cargas puntuales de todas las moléculas mediante el programa Gaussian (www.gaussian.com) o Jaguar
(www.schrodinger.com) usando para ello un nivel de cálculo B3LYP/3-21G*. Una vez que los compuestos estuvieron optimizados, se asignaron los tipos de átomos y los tipos de enlace, y se generaron los archivos en formato mol2. La geometría de la macromolécula fue refinada mediante el empleo del programa Sybyl, o bien, con la aplicación Protein Preparation de Maestro. Con la finalidad de comparar y cotejar los resultados empleando dos programas de docking diferentes, se utilizaron los programas AutoDock (Journal of Computacional Chemistry, 1998, 19, 1639-1662) y Glide (Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, 1739-1749 y 1750-1759).
las cargas puntuales de todas las moléculas mediante el programa Gaussian (www.gaussian.com) o Jaguar
(www.schrodinger.com) usando para ello un nivel de cálculo B3LYP/3-21G*. Una vez que los compuestos estuvieron optimizados, se asignaron los tipos de átomos y los tipos de enlace, y se generaron los archivos en formato mol2. La geometría de la macromolécula fue refinada mediante el empleo del programa Sybyl, o bien, con la aplicación Protein Preparation de Maestro. Con la finalidad de comparar y cotejar los resultados empleando dos programas de docking diferentes, se utilizaron los programas AutoDock (Journal of Computacional Chemistry, 1998, 19, 1639-1662) y Glide (Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, 1739-1749 y 1750-1759).
\vskip1.000000\baselineskip
Los protocolos generales se describen a
continuación:
El protocolo llevado a cabo fue común para todos
los ligandos. Las regiones en las que estábamos interesados se
definieron considerando una caja de dimensiones 47.625 x 22.5 x 22.5
\ring{A} en los ejes x, y, y z, respectivamente. La caja fue
construida de forma que incluyera el sitio de unión ocupado por el
ligando i52, y que contiene los bolsillos de unión y el átomo
de Zn^{2+} catalítico. Para el cálculo de los mapas de energía se
empleó un espaciado de la malla de 0,375 \ring{A} y una función de
la constante dieléctrica dependiente de la distancia. El docking se
llevó a cabo empleando el algoritmo genético Lamarckiano, dejando
todos los torsionales flexibles. El programa buscó hasta un máximo
de 100 conformaciones y el procedimiento fue repetido 100 veces
(runs). Para el resto de los parámetros se emplearon los
valores por defecto. Las soluciones de docking generadas se
agruparon en clusters. El análisis de los clusters se
llevó a cabo empleando una tolerancia del RMSD (root mean square
deviation) de 1,0 \ring{A}. Los clusters se colocaron por
orden de energía (considerando el de menor energía dentro de cada
cluster).
\vskip1.000000\baselineskip
Los mapas de interacción del sitio de unión se
generaron empleando la aplicación "Receptor grid generation",
incluida en el módulo de Glide, proporcionando un tamaño de caja que
incluyera todo el sitio de unión, y que fuera similar a la caja
definida con AutoDock. Los compuestos se prepararon con la
aplicación LigPrep, seleccionando el campo de fuerzas
OPLS-2005 tanto para la proteína como para los
ligandos. El protocolo de docking se llevó a cabo de forma
aleatoria. Se fijó el programa para llevar a cabo una exploración a
través de 10.000 pasos y un número máximo de 10 poses por cada
ligando. Se eligió la función de tanteo XP
(extra-precisión) y un factor de escalado para el
radio de van der Walls de 1,0/0,8, para el receptor y el ligando,
respectivamente.
Como fuente de gelatinasas se emplea suero de
sangre humana perteneciente a voluntarios sanos. En cada pocillo del
gel para zimografía, con un 10% de gelatina, se añade la misma
cantidad de suero (1.5 \mul) (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA). Tras
la electroforesis el gel se incuba durante 30 min en un tampón
renaturalizante y otros 30 min en un tampón de revelado, ambos a
temperatura ambiente. A continuación los geles se cortan en líneas
individuales y se incuban en presencia de los inhibidores en el
tampón de revelado toda la noche a 37ºC. Tras varios lavados los
fragmentos del gel se revelan con Simply Blue (Invitrogen), se
elimina el revelador y se escanean con Odyssey
(Li-cor, Lincoln, Nebraska, USA). La actividad sobre
la gelatina de cada enzima (MMP2, 72 kDa; MMP9, 92 kDa) se
cuantifica por análisis de imagen (Image-J, NIH,
Bethesda, MD, USA) y los valores de CI_{50} se calculan con MS
Excel en XLfit (IDBS, UL, Vs. 5.0).
\vskip1.000000\baselineskip
Las medidas de actividad en las diferentes MMPs
se lleva a cabo usando el ensayo colorimétrico comercial MMP
Inhibitor Profiling Kit (Enzo Life Science International, Inc.).
La actividad proteolítica se midió empleando como sustrato el
tiopéptido
Ac-PLG-[2-mercapto-4-methylpentanoyl]-LG-OC_{2}H_{5}.
El tampón empleado contiene los siguientes componentes: 50 mM
HEPES, 10 mM CaCl_{2}, 0.05% Brij-35 y 1 mM DTNB a
pH 7.5. La reacción enzimática se lleva a cabo a 37ºC. Las
correspondientes MMPs fueron incubadas por triplicado con al menos
seis concentraciones de cada inhibidor. Tras la adición del
sustrato, el incremento de absorbancia se recoge cada minuto durante
un tiempo de 20 min. La absorbacia se mide a 414 nm (microplate
photometer Thermo Scientific Multiscan FC).
Se representa gráficamente la densidad óptica
frente al tiempo para obtener la ecuación de velocidad. El
porcentaje de actividad residual para cada compuesto se calcula
usando la siguiente fórmula: % de actividad remanente = Velocidad en
presencia del inhibidor/Velocidad del control x 100. Se emplea como
control positivo el inhibidor NNGH (Journal of Medicinal
Chemistry 1997, 40,
2525-2532).
La concentración del compuesto que produce una
inhibición enzimática del 50% (CI_{50}) fue determinada mediante
la gráfica semilogarítmica dosis-respuesta (Graph
Pad Prism version 5.0 for Windows, Graph Pad Software Inc., San
Diego, California, USA, 2007).
\vskip1.000000\baselineskip
Los nuevos hidroxamatos de fórmulas generales I
y II, seleccionados por su actividad y selectividad frente a MMP2,
son susceptibles de aplicación en la industria farmacéutica, donde
pueden ser elaborados para su utilización en clínica, bien en forma
inyectable, en cápsulas, grageas, tabletas o por cualquier otro
medio comúnmente admitido. Los derivados con grupos amino pueden
elaborarse tanto como base libre como en forma de algunas de las
sales citadas.
Claims (13)
1. Nuevos hidroxamatos de fórmulas generales I,
II, III y IV,
donde R^{1}, R^{2}, y R^{3}
pueden ser diferentes tipos de átomos, cadenas y grupos
habitualmente utilizados en química orgánica, como alquilos, arilos,
o grupos funcionales como halógenos, éteres, tioéteres y aminas con
o sin sustituyentes, debiendo destacar que en el caso de que existan
centros quirales o cualquier otro tipo de isomería espacial, se
contemplan todos los
estereoisómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Hidroxamatos de fórmula general I, según
reivindicación 1, siendo R^{1} = R^{2} =
(CH_{2}CH_{2})_{2}O, y R^{3} =
4-(CH_{3})_{2}
NC_{6}H_{4} ó 4-C_{6}H_{5}-C_{6}H_{4} ó 3-FC_{6}H_{4} ó 4-C_{6}H_{5}OC_{6}H_{4} ó 4-CH_{3}O-C_{6}H_{4} ó 4-CH_{3}(CH_{2})_{4}-C_{6}H_{4} ó 4-[6-(piperid-1-il)-pirid-3-il)]C_{6}H_{4} ó 4-(pirid-4-il)-C_{6}H_{4} ó C_{6}H_{5}S_{2}NHCONHCH_{2}.
NC_{6}H_{4} ó 4-C_{6}H_{5}-C_{6}H_{4} ó 3-FC_{6}H_{4} ó 4-C_{6}H_{5}OC_{6}H_{4} ó 4-CH_{3}O-C_{6}H_{4} ó 4-CH_{3}(CH_{2})_{4}-C_{6}H_{4} ó 4-[6-(piperid-1-il)-pirid-3-il)]C_{6}H_{4} ó 4-(pirid-4-il)-C_{6}H_{4} ó C_{6}H_{5}S_{2}NHCONHCH_{2}.
3. Hidroxamatos de fórmula general I, según
reivindicación 1, siendo R^{1} = R^{2} =
(CH_{2}CH_{2})_{2}NH, y R^{3} =
4-(CH_{3})_{2}
NC_{6}H_{4} ó 4-C_{6}H_{5}-C_{6}H_{4} ó 3-FC_{6}H_{4} ó 4-C_{6}H_{5}OC_{6}H_{4} ó 4-CH_{3}O-C_{6}H_{4} ó 4-CH_{3}(CH_{2})_{4}-C_{6}H_{4} ó 4-[6-(piperid-1-il)-pirid-3-il)]C_{6}H_{4} ó 4-(pirid-4-il)-C_{6}H_{4} ó C_{6}H_{5}S_{2}NHCONHCH_{2}.
NC_{6}H_{4} ó 4-C_{6}H_{5}-C_{6}H_{4} ó 3-FC_{6}H_{4} ó 4-C_{6}H_{5}OC_{6}H_{4} ó 4-CH_{3}O-C_{6}H_{4} ó 4-CH_{3}(CH_{2})_{4}-C_{6}H_{4} ó 4-[6-(piperid-1-il)-pirid-3-il)]C_{6}H_{4} ó 4-(pirid-4-il)-C_{6}H_{4} ó C_{6}H_{5}S_{2}NHCONHCH_{2}.
4. Hidroxamatos de fórmula general II, según
reivindicación 1, siendo R^{1} = H ó
CH_{2}CH_{2}N[(CH_{2}CH_{2})_{2}O)], R^{2} =
C_{6}H_{5}CH_{2} ó (CH_{3})_{2}CH, y R^{3} =
4-(CH_{3})_{2}NC_{6}H_{4} ó
4-C_{6}H_{5}-C_{6}H_{4} ó
3-C_{6}H_{4} ó
4-C_{6}H_{5}OC_{6}H_{4} ó
4-CH_{3}O-C_{6}H_{4} ó
4-CH_{3}(CH_{2})_{4}-C_{6}H_{4}
ó 4-[6-
(piperid-1-il)-pirid-3-il)]C_{6}H_{4}
ó
4-(pirid-4-il)-C_{6}H_{4}
ó C_{6}H_{5}SO_{2}NHCONHCH_{2}.
5. Hidroxamatos de fórmula general III, según
reivindicación 1, siendo R^{1} = R^{2} =
(CH_{2}CH_{2})_{2}O.
6. Hidroxamatos de fórmula general III, según
reivindicación 1, siendo R^{1} = R^{2} =
(CH_{2}CH_{2})_{2}NH.
7. Hidroxamatos de fórmula general IV, según
reivindicación 1, siendo R^{1} = H ó
CH_{2}CH_{2}N[(CH_{2}CH_{2})_{2}O)] y R^{2} =
C_{6}H_{5}CH_{2} ó (CH_{3})_{2}CH.
8. Hidroxamatos, según reivindicaciones 1 a 7,
caracterizados por su capacidad inhibidora de metaloproteasa
de la matriz tipo 2 (MMP2), manifestada en estudio de acoplamiento
molecular por técnicas computacionales de docking con
referencia PDB 1 hov, estructura tridimensional de la MMP2 en
complejo con hidroxamato inhibidor i52, donde el modo de
unión teórico a la MMP2 resulta similar al del compuesto i52,
con los dos oxígenos del grupo hidroxamato coordinando el ion
Zn^{2+} catalítico, adoptando una geometría de bipirámide trigonal
distorsionada, junto con la cadena lateral P1' dentro del bolsillo
de unión S1'.
9. Hidroxamato AP206 (formula II con
R^{1} = H, R^{2} = C_{6}H_{5}CH_{2} y R^{3} =
4-C_{6}H_{5}C_{6}H_{4}), según
reivindicaciones 1, 4 y 8, caracterizado por presentar una
actividad inhibitoria frente a MMP2 en ensayo de zimografía con
valor de CI_{50} de 0,28 pM, y una selectividad expresada como
cociente de los valores de CI_{50} MMP9/MMP2 de 1574 veces más
activo que frente a MMP9.
10. Hidroxamato AP210 (formula II con R^{1} =
H, R^{2} = C_{6}H_{5}CH_{2} y R^{3} =
4-C_{6}H_{5}OC_{6}H_{4}), según
reivindicaciones 1, 4 y 8, caracterizado por presentar una
actividad inhibitoria frente a MMP2 en ensayo de zimografía con
valor de CI_{50} de 0,52 pM, y una selectividad expresada como
cociente de los valores de CI_{50} MMP9/MMP2 de 259 veces más
activo que frente a MMP9.
11. Sales farmacológicamente aceptables, o
profármacos de sales, de hidroxamatos de formulas generales I y II,
según reivindicaciones 1 a 4 y 8 a 10, tales como sulfato,
metanosulfonato, clorhidrato, fosfato, nitrato, acetato, propionato,
butirato, palmitato, oxalato, malonato, maleato, malato, fumarato,
citrato o benzoato.
12. Uso de los hidroxamatos de formulas
generales I y II, en particular AP206 y AP210, según reivindicación
11, en la preparación de medicamentos para el tratamiento de
enfermedades en los que los cambios patológicos están mediados por
metaloproteasa de la matriz tipo 2 (MMP2), como la angiogénesis,
apoptosis, proliferación celular y metástasis.
13. Medicamentos, alguno de cuyos principios
activos sean los hidroxamatos de formulas generales I y II, en
particular AP206 y/o AP210, según reivindicación 12, en adición con
un excipiente farmacéuticamente aceptable, diluyente, o soporte,
para ser utilizados en terapia anticancerosa, bien en forma
inyectable, en cápsulas, grageas o tabletas, o por cualquier otro
medio disponible en clínica.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| ES201200069A ES2382276B1 (es) | 2012-01-25 | 2012-01-25 | Nuevos hidroxamatos como inhibidores de metaloproteasa de la matriz tipo 2 (mmp2) |
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|---|---|
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| ES2382276B1 ES2382276B1 (es) | 2013-04-09 |
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|---|---|
| ES (1) | ES2382276B1 (es) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108117499A (zh) * | 2017-10-19 | 2018-06-05 | 上海应用技术大学 | 一种α芳基脒亚胺衍生物的制备方法 |
-
2012
- 2012-01-25 ES ES201200069A patent/ES2382276B1/es not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108117499A (zh) * | 2017-10-19 | 2018-06-05 | 上海应用技术大学 | 一种α芳基脒亚胺衍生物的制备方法 |
| CN108117499B (zh) * | 2017-10-19 | 2020-10-09 | 上海应用技术大学 | 一种α芳基脒亚胺衍生物的制备方法 |
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|---|---|
| ES2382276B1 (es) | 2013-04-09 |
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