ES2382697T3 - Inhibidor de la unión de S1P1 - Google Patents

Inhibidor de la unión de S1P1 Download PDF

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Naoya Ono
Fumiyasu Shiozawa
Tetsuya Yabuuchi
Hironori Katakai
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: {en la que Y1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRA, Y2 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRB, Y3 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRC, RA, RB y RC, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 (excluyendo el caso en el que Y1 es CRA, Y2 es CRB e Y3 es CRC), X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo representado por la fórmula -SO-, un grupo representado por la fórmula -SO2- o un grupo representado por la fórmula -NR6- (en la que R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6), R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C8, R3 representa (i) un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo A [grupo A que consiste en un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino y un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C6], (ii) un grupo cicloalquilo C3-C8 o (iii) un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo isoquinolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo B [grupo B que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino, un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C6, un grupo alcanoilamino C1-C6 y un grupo alquilsulfonilamino C1-C6], R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 y R5 representa un grupo fenilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo piridilo, un grupo naftilo, un grupo indanilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo benzodioxolilo, un grupo benzotiadiazolilo, un grupo benzotienilo o un grupo quinolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo C [grupo C que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo trifluorometoxilo, un grupo nitro, un grupo ciano y un grupo alcanoílo C2-C7] o un grupo alquenilo C2-C8 que puede estar sustituido con uno o varios grupos fenilo}, del que se excluye el siguiente compuesto: 4-Yodo-N-(2-metoxipiridin-4-il-metil)bencenosulfonamida

Description

Inhibidor de la unión de S1P1
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que tienen un efecto inhibidor sobre la unión entre la esfingosina-1-fosfato, que tienen diversas acciones fisiológicas, y su receptor Edg-1 (receptor del gen de diferenciación endotelial de tipo 1, S1P1), y también se refiere a preparaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos como ingredientes activos.
Antecedentes de la técnica
La esfingosina-1-fosfato (denominada de aquí en adelante "S1P") es un lípido fisiológicamente activo que se genera cuando los esfingolípidos (tipificados por la esfingomielina) se metabolizan en las células. Se sabe que la S1P tiene una amplia variedad de acciones tales como la inducción de la diferenciación celular, la estimulación del crecimiento celular, el control de la movilidad celular y la inhibición de la apoptosis, y también se sabe que muestra acciones fisiológicas tales como la angiogénesis, la inducción a la bradicardia, la activación de las células inflamatorias y la activación plaquetaria (Documento no de patente 1).
Como receptores de la S1P, se han publicado los 5 siguientes subtipos: Edg-1 (S1P1), Edg-3 (S1P3), Edg-5 (S1P2), Edg-6 (S1P4) y Edg-8 (S1P5) (Documento no de patente 2).
Entre estos subtipos, el Edg-1 (S1P1) se expresa a un nivel muy elevado en inmunocitos (p.ej., linfocitos T, células dendríticas) y en las células endoteliales vasculares, lo que sugiere que el Edg-1 (S1P1) contribuye enormemente a la migración de linfocitos T estimulada por S1P (Documento no de patente 3), a la migración de mastocitos (Documento no de patente 4), a la salida de los linfocitos T y B de los órganos linfoides (Documento no de patente 5) y a la angiogénesis (Documento no de patente 6), y está implicado en enfermedades autoinmunes tales como la enfermedad de Crohn, el síndrome del intestino irritable, el síndrome de Sjogren, la esclerosis múltiple y el lupus eritematoso sistémico, así como en otras enfermedades, tales como artritis reumatoide, asma, dermatitis atópica, rechazo tras el transplante de un órgano, cáncer, retinopatía, psoriasis, osteoartritis, degeneración macular relacionada con la edad, etc.
Así pues, los ligandos para Edg-1 (S1P1) serían eficaces en el tratamiento o la prevención de estas enfermedades.
Los ligandos de Edg-1 (S1P1) ya conocidos incluyen ciertos tipos de derivados de tiofeno (Documento no de patente 7), derivados de ácido fosfórico, (Documentos de patente 1 y 2, Documentos no de patente 8 y 9) y derivados de tiazolidina (Documento de patente 3), derivados de ácido carboxílico (Documentos de patente 4, 5, 6 y 8, Documentos no de patente 10 y 11), derivados que contienen grupos amino (Documento de patente 7), derivados de pirrol (Documento de patente 9) y derivados de triazol (Documentos de patente 10 y 11).
Documento de patente 1: WO2002/18395 Documento de patente 2: JP 2003-137894 A Documento de patente 3: JP 2002-332278 A Documento de patente 4: WO2002/092068 Documento de patente 5: WO2003/105771 Documento de patente 6: WO2004/058149 Documento de patente 7: WO2004/103279 Documento de patente 8: WO2005/058848 Documento de patente 9: WO2005/123677 Documento de patente 10: WO2006/013948 Documento de patente 11: WO2007/083089 Documento no de patente 1: J Biol. Chem. 2004, 279: 20555, FASEB J 2002, 16: 625, Proceedings of the Japanese Society for Immunology 2003, 33: 2-J-W30-20-P Documento no de patente 2: Pharmacol Res 2003, 47:401 Documento no de patente 3: FASEB J 2002, 16:1874 Documento no de patente 4: J Exp Med 2004, 199:959 Documento no de patente 5: Nature 2004, 427:355 Documento no de patente 6: J Clin Invest 2000, 106: 951, Biocchim Biophys Acta 2002, 1582:222 Documento no de patente 7: J. Biol Chem 2004, 279:13839 Documento no de patente 8: Bioorg Med Chem Lett 2003, 13:3401 Documento no de patente 9: J Biol Chem. 2005; 280:9833 Documento no de patente 10: J. Med Chem. 2004, 47:6662 Documento no de patente 11: J. Med Chem. 2005, 48:6169
Revelación de la invención Problemas por resolver mediante la invención
5 El objeto de la presente invención consiste en proporcionar compuestos que tengan una nueva estructura, que tengan un efecto inhibidor sobre la unión entre la S1P y su receptor Edg-1 (S1P1) y que sean útiles a efectos farmacéuticos.
Procedimientos para resolver los problemas
10 Como resultado de los extensos e intensos esfuerzos realizados para encontrar compuestos que sean ligandos para Edg-1 (S1P1), los inventores de la presente invención han descubierto que este objeto se consigue mediante un compuesto de la siguiente fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Este descubrimiento condujo a finalización de la presente invención.
15 Más adelante, se ofrecerán realizaciones de un compuesto de fórmula (I) (en lo sucesivo, denominado “el compuesto de la presente invención”).
(1)
20 Un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: [Fórmula 1]
25 {en la que Y1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRA, Y2 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRB, Y3 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRC, RA, RB y RC, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 (excluyendo el caso en el que Y1 es CRA, Y2 es CRB e Y3 es CRC),
30 X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo representado por la fórmula -SO-, un grupo representado por la fórmula -SO2- o un grupo representado por la fórmula -NR6- (en la que R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6), R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo,
35 R3 representa
(i) un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo A [grupo A que consiste en un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino y un grupo piperazino que puede estar
40 sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C6],
(ii) un grupo cicloalquilo C3-C8 o
(iii) un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo isoquinolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo B [grupo B que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un
45 grupo morfolino y un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C6, un grupo alcanoilamino C1-C6 y un grupo alquilsulfonilamino C1-C6],
R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 y R5 representa un grupo fenilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo piridilo, un grupo naftilo, un grupo indanilo,
50 un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo benzodioxolilo, un grupo benzotiadiazolilo, un grupo benzotienilo o un grupo quinolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo C [grupo C que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo trifluorometoxilo, un grupo nitro, un grupo ciano y un grupo alcanoílo C2-C7] o un grupo alquenilo C2-C8 que puede estar sustituido con uno o varios grupos fenilo,
55 del que se excluyen los siguientes compuestos:
4-Yodo-N-(2-metoxipiridin-4-ilmetil)bencenosulfonamida
(2)
El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I), R1 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo.
(3)
El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según (1) anterior, en el que en la fórmula (I), Y1 es un átomo de nitrógeno o CH, Y2 es CRB y Y3 es un átomo de nitrógeno o CH.
(4)
El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según (1) anterior, en el que en la fórmula (I), Y1 e Y2 son cada uno CH e Y3 es un átomo de nitrógeno.
(5)
El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según (1) anterior, en el que en la fórmula (I), X es un átomo de oxígeno.
(6)
El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según (1) anterior, en el que en la fórmula (I), R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6.
(7)
El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según (1) anterior, en el que en la fórmula (I), R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo.
(8)
El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según (1) anterior, en el que en la fórmula (I), R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6.
(9)
El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según (1) anterior, en el que en la fórmula (I), R2 es un grupo metilo o un grupo etilo.
(10)
El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según (1) anterior, en el que en la fórmula (I), R4 es un átomo de hidrógeno.
(11)
El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según (1) anterior, en el que en la fórmula (I), R3 es un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo isoquinolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo D [grupo D que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino y un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C6].
(12)
El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según (1) anterior, en el que en la fórmula (I), R3 es un grupo fenilo cuya posición meta está sustituida con un sustituyente seleccionado del grupo E [grupo E que consiste en un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino y un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C6].
(13)
El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según (1) anterior, en el que en la fórmula (I), R5 es un grupo fenilo, un grupo tienilo, un grupo naftilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo benzodioxolilo, un grupo benzotiadiazolilo, un grupo benzotienilo o un grupo quinolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo F [grupo F que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo nitro, un grupo ciano y un grupo alcanoílo C2-C7] o un grupo alquenilo C2-C8 que puede estar sustituido con uno o varios grupos fenilo.
(14)
El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según (1) anterior, en el que en la fórmula (I), R5 es un grupo fenilo sustituido con dos o tres átomos de halógeno o un grupo naftilo sustituido con uno o dos átomos de halógeno.
(15)
Una preparación farmacéutica que comprende el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según uno cualquiera de (1) a (13) anterior.
(16)
(17)
Un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; para su uso en un procedimiento de tratamiento médico:
[Fórmula 1]
{en la que Y1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRA, Y2 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRB, Y3 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRC, RA, RB y RC, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 (excluyendo el caso en el que Y1 es CRA, Y2 es CRB e Y3 es CRC), X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo representado por la fórmula –SO-, un grupo representado por la fórmula -SO2- o un grupo representado por la fórmula -NR6- (en la que R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6), R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C8, R3 representa
(i)
un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo A [grupo A que consiste en un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino y un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C6],
(ii)
un grupo cicloalquilo C3-C8 o
(iii) un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo isoquinolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo B [grupo B que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino, un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C6, un grupo alcanoilamino C1-C6 y un grupo alquilsulfonilamino C1-C6],
R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 y R5 representa un grupo fenilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo piridilo, un grupo naftilo, un grupo indanilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo benzodioxolilo, un grupo benzotiadiazolilo, un grupo benzotienilo o un grupo quinolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo C [grupo C que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo trifluorometoxilo, un grupo nitro, un grupo ciano y un grupo alcanoílo C2-C7], o un grupo alquenilo C2-C8 que puede estar sustituido con uno o varios grupos fenilo. La preparación farmacéutica según (14) anterior, que es un agente terapéutico para una enfermedad autoinmune tal como la enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple o lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, asma, dermatitis atópica, rechazo a un transplante de órgano, cáncer, retinopatía, psoriasis, osteoartritis o degeneración macular relacionada con la edad.
Ventajas de la invención
Se descubrió que los compuestos de la presente invención son potentes ligandos de Edg-1 (S1P1), como resulta evidente a partir del ejemplo de prueba descrito más adelante.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
A continuación, se ilustrará la presente invención detalladamente. Como se usa en la presente memoria, la expresión “excluyendo el caso en el que Y1 es CRA, Y2 es CRB e Y3 es CRC” pretende significar que el anillo aromático que contiene Y1, Y2 e Y3 como sus átomos constituyentes no es un anillo de benceno. Concretamente, significa que al menos uno entre Y1, Y2 e Y3 es un átomo de nitrógeno.
La expresión “átomo de halógeno” se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
La expresión “grupo alquilo C1-C6” se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo terc-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo terc-pentilo y un grupo n-hexilo.
La expresión “grupo cicloalquilo C3-C8” se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo.
La expresión “grupo alquenilo C2-C8” se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo isopropenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 3-butenilo, un grupo 1,3-butadienilo, un grupo 2-metilalilo, un grupo 2-metil-propenilo, un grupo 2-pentenilo y un grupo 3-metil-but-2-enilo.
La expresión “grupo alcoxilo C1-C6” se refiere a un grupo alcoxilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo propoxilo, un grupo isopropoxilo, un grupo butoxilo, un grupo isobutoxilo, un grupo sec-butoxilo, un grupo terc-butoxilo, un grupo pentiloxilo y un grupo hexiloxilo.
La expresión “grupo alquilsulfonilo C1-C6” se refiere a un grupo alquilsulfonilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo metanosulfonilo, un grupo etanosulfonilo, un grupo propan-2-sulfonilo y un grupo hexanosulfonilo.
La expresión “grupo alquilsulfonilamino C1-C6” se refiere a un grupo compuesto por un grupo alquilsulfonilo C1-C6 según lo definido anteriormente y un grupo amino unido al mismo. Los ejemplos incluyen un grupo metanosulfonilamino, un grupo etanosulfonilamino, un grupo propan-2-sulfonilamino y un grupo hexanosulfonilamino.
La expresión “grupo alcanoílo C2-C7” se refiere a un grupo alcanoílo lineal o ramificado que contiene de 2 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo acetilo, un grupo propanoílo, un grupo butanoílo y un grupo hexanoílo.
La expresión “grupo alcanoílo C1-C6” se refiere a un grupo alcanoílo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propanoílo y un grupo butanoílo.
La expresión “grupo alcanoilamino C1-C6” se refiere a un grupo compuesto por un grupo alcanoílo C1-C6 según lo definido anteriormente y un grupo amino unido al mismo. Los ejemplos incluyen un grupo formilamino, un grupo acetilamino, un grupo propanoilamino y un grupo butanoilamino.
La expresión “grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6” pretende incluir, por ejemplo, un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo isopropilamino, un grupo hexilamino, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo diisopropilamino y un grupo dihexilamino.
La expresión “grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C6” se refiere a un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos lineales o ramificados que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo piperazino, un grupo metilpiperazino y un grupo isopropilpiperazino.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal con un metal alcalino, un metal alcalinotérreo, amonio o alquilamonio, o una sal con un ácido mineral o un ácido orgánico. Los ejemplos incluyen una sal sodio, una sal potasio, una sal calcio, un sal amonio, un sal aluminio, una sal trietilamonio, una sal acetato, una sal propionato, una sal butirato, una sal formiato, una sal trifluoroacetato, una sal maleato, una sal tartrato, una sal citrato, una sal estearato, una sal succinato, una sal etilsuccinato, una sal lactobionato, una sal gluconato, una sal glucoheptato, una sal benzoato, una sal metanosulfonato, una sal etanosulfonato, una sal 2-hidroxietanosulfonato, una sal bencenosulfonato, una sal paratoluenosulfonato, una sal lauril sulfato, una sal malato, una sal aspartato, una sal glutamato, una sal adipato, una sal con cisteína, una sal con N-acetilcisteína, una sal clorhidrato, una sal bromhidrato, una sal fosfato, una sal sulfato, una sal yodhidrato, una sal nicotinato, una sal oxalato, una sal picrato, una sal tiocianato, una sal undecanoato, una sal con un polímero de acrilato y una sal con un polímero de carboxivinilo.
Los compuestos de la presente invención pueden tener estereoisómeros entre los que se incluyen isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos. Todos estos estereoisómeros y sus mezclas también pertenecen al ámbito de la presente invención. Algunos de los compuestos y los compuestos intermedios de la presente invención también pueden existir, p. ej., como tautómeros de cetoenol.
Las realizaciones preferidas del compuesto de la presente invención se ofrecen abajo.
Y1 es, preferentemente, un átomo de nitrógeno o CH, Y2 es, preferentemente, CRB e Y3 es, preferentemente, un átomo de nitrógeno o CH. Más preferentemente, Y1 e Y2 son cada uno CH e Y3 es un átomo de nitrógeno.
Un ejemplo preferido de X es un átomo de oxígeno.
Un ejemplo preferido de R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6. Se prefiere más un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, e incluso más, se prefiere un grupo metilo.
Un ejemplo preferido de R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6. Se prefiere más un grupo metilo o un grupo etilo, e incluso más, se prefiere un grupo etilo. Un ejemplo preferido de R4 es un átomo de hidrógeno.
Un ejemplo preferido de R3 es un grupo fenilo cuya posición meta está sustituida con un sustituyente seleccionado del grupo E [grupo E que consiste en un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos C1-C6, un grupo morfolino y un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C6]. Se prefiere más un grupo 3-(4-metilpiperazin)fenilo o un grupo 3-morfolinofenilo.
5 Un ejemplo preferido de R5 es un grupo fenilo sustituido con dos o tres átomos de halógeno, o un grupo naftilo sustituido con uno o dos átomos de halógeno. Se prefiere más un grupo 3,4-diclorofenilo, un grupo 2,3,4-triclorofenilo
o un grupo 5-cloro-2-naftilo.
10 Las formas ópticamente activas preferidas de los compuestos de la presente invención son aquéllas que tienen la siguiente estructura.
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante los procedimientos mostrados más adelante o por medio del ejemplo.
[Fórmula 3]
[Fórmula 4]
[Fórmula 5]
[Fórmula 6] (Esquema 4)
En las etapas anteriores, Y1, Y2, Y3, RB, R1, R2, R3, R4, R5 y X son como se definen anteriormente, R41 es igual a lo
10 definido para R4, excluyendo un átomo de hidrógeno, X1 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo representado por la fórmula -NR6- (en la que R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6), Met representa un metal común o un complejo entre el metal común y su ligando, tal como un átomo de halógeno, etc. (p.ej., Li, Na, MgCl, MgBr) y L representa un grupo saliente (grupo saliente que puede ser, por ejemplo, un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, un grupo acetiloxilo, un grupo
15 metanosulfoniloxilo o un grupo p-toluenosulfoniloxilo).
Esquema 1
Etapa 1: se puede hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (1a) con un compuesto representado 20 por la fórmula (1b), obteniéndose un compuesto representado por la fórmula (1c).
Etapa 2: se puede hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (1c) con un agente de halogenación, obteniéndose un compuesto representado por la fórmula (1d). Los ejemplos de agente de halogenación incluyen POCI3, PCI5 y SOCI2. La cantidad de agente de halogenación que se usará será generalmente de 1 a 10 equivalentes, 25 preferentemente, de 5 a 10 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1c). Cuando se necesita un disolvente, se puede usar cualquier disolvente siempre y cuando sea inerte a la reacción, incluyendo disolventes halogenados (p.ej., CCI4, CHCI3, CH2CI2), DMF, DMA, NMP, DMPU, HMPA, DMSO o sus disolventes mixtos. La temperatura de reacción varía de 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferentemente, de la temperatura
ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. Aunque la duración de la reacción variará en función de la temperatura de reacción y/o del compuesto inicial, es generalmente de 1 a 12 horas.
Etapa 3: se puede hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (1d) con un compuesto representado por la fórmula (1e) en presencia de una base con o sin un disolvente, obteniéndose un compuesto representado por la fórmula (1f). La cantidad de compuesto (1e) que se usará será generalmente de 1 a 5 equivalentes, preferentemente, de 1 a 3 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1d). Los ejemplos de una base incluyen sales de metales alcalinos (p.ej., Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, KHCO3, NaOH, NaH, NaNH2, t-BuOK, t-BuONa), aminas (p.ej., Et3N, iPr2NEt, iPr2NH, pirrolidina, piperidina), AcONa y AcOK. La cantidad de la base que se usará será generalmente de 1 a 10 equivalentes, preferentemente, de 1 a 3 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1d). La temperatura de reacción varía de 0ºC a 300ºC, y la reacción se puede realizar, p. ej., bajo una presión normal, bajo una presión elevada o bajo una radiación de microondas. Los ejemplos de un disolvente de reacción disponible para su uso incluyen éteres (p.ej., dioxano, THF, Et2O), DMF, DMA, NMP, DMPU, HMPA, DMSO o sus disolventes mixtos. Si es necesario, se añade un aditivo. Los ejemplos de aditivos incluyen sales metálicas (p. ej., CuI, CuCl) o polvo de cobre. Aunque la duración de la reacción variará en función de la temperatura de reacción y/o del compuesto inicial, es generalmente de 1 a 12 horas.
Etapa 4: se puede hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (1f) con un agente reductor, obteniéndose un compuesto representado por la fórmula (1g). Los ejemplos de agente reductor incluyen NaBH4, KBH4, LiB(H)Et3, LiB(sec-Bu)3H, (i-Bu)2AIH, AIH(O-t-Bu)3, LiAIH4, LiHAI(O-t-Bu)3 y NaH2AI(OCH2CH2OCH3). La cantidad del agente reductor es de 0,5 a 5 equivalentes, preferentemente, de 0,5 a 1,2 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1f). Los ejemplos de un disolvente disponible para su uso incluyen éteres (p. ej., dioxano, THF, dietiléter), hexano, benceno, tolueno o sus disolventes mixtos. La temperatura de reacción varía de -78ºC a la temperatura ambiente, preferentemente, de -78ºC a 0ºC. Aunque la duración de la reacción variará en función de la temperatura de reacción y/o del compuesto inicial, es generalmente de 30 minutos a 4 horas.
Etapa 5: se puede hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (1g) con un compuesto representado por la fórmula (1h), obteniéndose un compuesto representado por la fórmula (1i). La cantidad del compuesto representado por la fórmula (1h) que se usará será generalmente de 1 a 10 equivalentes, preferentemente, de 1,1 a 1,5 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1g). Los ejemplos de un disolvente disponible para su uso incluyen éteres (p.ej., dioxano, THF, Et2O) o sus disolventes mixtos. La temperatura de reacción varía de -78ºC a la temperatura ambiente, preferentemente, de -30ºC a 0ºC. Aunque la duración de la reacción variará en función de la temperatura de reacción y/o del compuesto inicial, es generalmente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 6: se puede hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (1i) con cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido de triflato o similar en un disolvente y, si es necesario, en presencia de una base tal como piridina o trietilamina, seguida de la reacción con un agente de azidación (p. ej., NaN3, LiN3, Zn(N3)2) o, alternativamente, se puede tratar directamente con azodicarboxilato de dietilo (DEAD)/PPh3/NH3, difenilfosforilazida (DPPA)/1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), Zn(N3)2/2-piridina o similar, obteniéndose un compuesto representado por la fórmula (1j). Los ejemplos de un disolvente incluyen éteres (p.ej., dioxano, THF), disolventes halogenados (p. ej., CH3CN, CCI4, CHCI3, CH2OI2) o benceno y tolueno.
Etapa 7: se puede hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (1j) con un agente reductor en un disolvente y, si es necesario, en presencia de un catalizador (p.ej., Pd/C, Pd(OH)2/C, PtO2), obteniéndose un compuesto representado por la fórmula (1k). Los ejemplos de un agente reductor incluyen hidrógeno, formiato de amonio, hidrazina, PPh3 y Mg. Los ejemplos de un disolvente incluyen éteres (p.ej., dioxano, THF, Et2O), alcoholes (p.ej., MeOH, EtOH) y AcOEt.
Etapa 8: se puede hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (1k) con un compuesto representado por la fórmula (11) en presencia de una base con o sin un disolvente, seguida por la formación de una sal según sea necesario, obteniéndose un compuesto representado por la fórmula (1m) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La cantidad del compuesto representado por la fórmula (11) que se usará será generalmente de 1 a 5 equivalentes, preferentemente, de 1 a 1,2 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1k). Los ejemplos de una base disponible para su uso incluyen hidróxidos de metales alcalinos (p.ej., NaOH, KOH), sales de metales alcalinos (p.ej., NaHCO3, K2CO3) y aminas (p.ej., Et3N, iPr2NEt, iPr2NH). La cantidad de la base es generalmente de 1 a 10 equivalentes, preferentemente, de 1,0 a 3,0 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1k). La temperatura de reacción varía de 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferentemente, de 0ºC a la temperatura ambiente. Cuando se necesita un disolvente, se puede usar cualquier disolvente, siempre y cuando sea inerte a la reacción, incluyendo disolventes halogenados (p.ej., CHCI3, CH2CI2), éteres (dioxano, THF, Et2O) o sus disolventes mixtos. Aunque la duración de la reacción variará en función de la temperatura de reacción y/o del compuesto inicial, es generalmente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 9: se puede hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (1m) con un compuesto representado por la fórmula (1n) en presencia de una base con o sin un disolvente, seguida de la formación de una sal según sea necesario, obteniéndose un compuesto representado por la fórmula (1o) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La cantidad del compuesto representado por la fórmula (1n) que se usará es de 1 a 10 equivalentes,
preferentemente, de 1,1 a 1,5 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1m). Los ejemplos de una base disponible para su uso incluyen hidróxidos de metales alcalinos (p.ej., NaOH, KOH), sales de metales alcalinos (p.ej., NaHCO3, K2CO3) y aminas (p.ej., Et3N, iPr2NEt, iPr2NH). La cantidad de la base es generalmente de 1 a 10 equivalentes, preferentemente, de 1,0 a 3,0 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (1m). La temperatura de reacción varía de 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferentemente, de 0ºC a la temperatura ambiente. Cuando se necesita un disolvente, se puede usar cualquier disolvente siempre y cuando sea inerte a la reacción, incluyendo agua, éteres (p.ej., dioxano, THF, Et2O), DMF, DMA, NMP, DMPU, HMPA, DMSO o sus disolventes mixtos. Aunque la duración de la reacción variará en función de la temperatura de reacción y/o del compuesto inicial, es generalmente de 30 minutos a 24 horas.
Esquema 2
Etapas 1 y 2: se puede hacer reaccionar 2-fluoropiridina con LDA y luego con yodo, y se puede hacer reaccionar la 2-fluoro-3-yodo-piridina resultante con LDA y luego con un compuesto representado por la fórmula (2c), obteniéndose un compuesto representado por la fórmula (2d) (J. Org. Chem., 1993, 58, 7832-7838).
Etapa 3: partiendo del compuesto representado por la fórmula (2d) y el compuesto representado por la fórmula (1e), se puede repetir el mismo procedimiento mostrado en la Etapa 3 del Esquema 1, obteniéndose un compuesto representado por la fórmula (2e).
Etapa 4: se puede hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (2e) con una base y luego con un compuesto representado por la fórmula (2f), obteniéndose un compuesto representado por la fórmula (2g). Los ejemplos de bases incluyen iPrMgCI, n-BuLi y LDA. La cantidad de la base que se usará es de 1 a 10 equivalentes, preferentemente, de 1,1 a 1,5 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (2e). La cantidad del compuesto representado por la fórmula (2f) que se usará es de 1 a 10 equivalentes, preferentemente, de 2 a 3 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (2e). Los ejemplos de un disolvente disponible para su uso incluyen éteres (p.ej., dioxano, THF, Et2O) o sus disolventes mixtos. La temperatura de reacción varía de -78ºC a la temperatura ambiente, preferentemente, de -78ºC a -30ºC. Aunque la duración de la reacción variará en función de la temperatura de reacción y/o del compuesto inicial, es generalmente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 5 y 6: se puede hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (2g) con ftalamida en presencia de DEAD y PPh3, y se puede hacer reaccionar el compuesto resultante con hidrazina, obteniéndose un compuesto representado por la fórmula (2h). Alternativamente, también se puede usar el mismo procedimiento mostrado en las Etapas 6 y 7 del Esquema 1, obteniéndose el compuesto representado por la fórmula (2h) a partir del compuesto representado por al fórmula (2g).
Etapa 7: partiendo del compuesto representado por la fórmula (2h) y el compuesto representado por la fórmula (11), se puede repetir el mismo procedimiento mostrado en la Etapa 8 del Esquema 1, obteniéndose un compuesto representado por la fórmula (2i).
Etapa 8: partiendo del compuesto representado por la fórmula (2i) y el compuesto representado por la fórmula (1n), se puede repetir el mismo procedimiento mostrado en la Etapa 9 del Esquema 1, obteniéndose un compuesto representado por la fórmula (2j).
Esquema 3
Etapa 1: Se puede cianurar el compuesto representado por la fórmula (2d) obtenido en las Etapas 1 y 2 del Esquema 3, obteniéndose un compuesto representado por la fórmula (3a). Los ejemplos de agente de cianuración incluyen NaCN, KCN y CuCN. Los ejemplos de disolvente disponible para su uso incluyen DMF, DMA, NMP, DMPU, HMPA, DMSO o sus disolventes mixtos. Si es necesario, se añade un aditivo. Los ejemplos de aditivos incluyen éteres de corona (p. ej., 15-corona-5-éter, 18-corona-6-éter) y catalizadores de transferencia de fase (p.ej., nBu4NOH).
Etapa 2: partiendo del compuesto representado por la fórmula (3a) y el compuesto representado por la fórmula (1e), se puede repetir el mismo procedimiento mostrado en la Etapa 3 del Esquema 1, obteniéndose un compuesto representado por la fórmula (3b).
Etapa 3: partiendo del compuesto representado por la fórmula (3b) y el compuesto representado por la fórmula (1h), se puede obtener un compuesto representado por la fórmula (3c). La cantidad del compuesto representado por la fórmula (1h) que se usará es de 1 a 10 equivalentes, preferentemente, de 3 a 5 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (3b). Los ejemplos de un disolvente disponible para su uso incluyen éteres (p.ej., dioxano, THF, Et2O) o sus disolventes mixtos. La temperatura de reacción varía de -78ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferentemente, de 0ºC a la temperatura ambiente. Aunque la duración de la reacción variará en función de la temperatura de reacción y/o del compuesto inicial, es generalmente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 4: se puede hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (3c) con un agente reductor en un disolvente, obteniéndose un compuesto representado por la fórmula (3d). Los ejemplos de agente reductor incluyen
NaBH4, KBH4, LiB(sec-Bu)3H, (i-Bu)2AIH y LiAIH4. La cantidad del agente reductor es de 0,5 a 5 equivalentes, preferentemente, de 0,5 a 1,2 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (3c). Los ejemplos de un disolvente incluyen éteres (p.ej., dioxano, THF, Et2O), alcoholes (p.ej., MeOH, EtOH). La temperatura de reacción varía de -78ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferentemente, de 0ºC a la temperatura ambiente. Aunque
5 la duración de la reacción variará en función de la temperatura de reacción y/o del compuesto inicial, es generalmente de 30 minutos a 2 horas.
Etapas 5 y 6: partiendo del compuesto representado por la fórmula (3d), se puede repetir el mismo procedimiento mostrado en las Etapas 5 y 6 del Esquema 2, obteniéndose un compuesto representado por la fórmula (3e).
10 Etapa 7: partiendo del compuesto representado por la fórmula (3e) y el compuesto representado por la fórmula (11), se puede repetir el mismo procedimiento mostrado en la Etapa 8 del Esquema 1, obteniéndose un compuesto representado por la fórmula (3f).
15 Etapa 8: partiendo del compuesto representado por la fórmula (3f) y el compuesto representado por la fórmula (1n), se puede repetir el mismo procedimiento mostrado en la Etapa 9 del Esquema 1, obteniéndose un compuesto representado por la fórmula (3g).
Esquema 4
20 Se puede hacer reaccionar un compuesto obtenido como se muestra en los Esquemas 1 a 3, en el que X1 es un átomo de azufre, i.e., un compuesto representado por la fórmula (4a), con un agente oxidante, seguido de la formación de una sal según sea necesario, obteniéndose compuestos representados por las fórmulas (4b) y (4c) o sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de agente oxidante disponible para su uso incluyen perácidos orgánicos
25 (p.ej., ácido m-cloroperbenzoico, monoperftalato de magnesio hexahidratado, ácido peracético, ácido perfórmico), peróxidos inorgánicos y orgánicos (p. ej., peróxido de hidrógeno, aducto de peróxido de hidrógeno de urea/anhídrido ftálico, hidroperóxido de terc-butilo, hidroperóxido de cumeno), peryodato de sodio, Oxone®, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, cloramina-T, hipoclorito de terc-butilo, diacetato de yodobenceno y complejo de adición de bromo-1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano. La cantidad del agente oxidante que se usará es de 1 a 10 equivalentes,
30 preferentemente, de 1 a 3 equivalentes del compuesto representado por la fórmula (4a). Cuando se necesite un disolvente, se puede usar cualquier disolvente, siempre y cuando sea inerte a la reacción, incluyendo hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo. La temperatura de reacción varía de -78ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferentemente, de 0ºC a 40ºC. Aunque la duración de la reacción variará en función de la temperatura de reacción y/o del compuesto inicial, es generalmente de 30 minutos a 24 horas.
35 En las rutas de síntesis mostradas en los esquemas anteriores, también se puede modificar la secuencia de las etapas según proceda para sintetizar los compuestos de la presente invención.
Para su uso como preparaciones farmacéuticas, los compuestos de la presente invención se pueden complementar
40 con excipientes comúnmente usados, extendedores, ajustadores del pH, solubilizadores, etcétera, y luego formularlos usando técnicas estándar en comprimidos, gránulos, píldoras, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, inyecciones, etc. Las preparaciones farmacéuticas así obtenidas se pueden administrar como formulaciones orales o parenterales.
45 Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a pacientes adultos en cantidades de 1 a 1.000 mg al día como una sola dosis o en dosis divididas. Estas dosis se pueden aumentar o disminuir según proceda según el tipo de enfermedad, la edad, el peso corporal y el síntoma del paciente, etc.
La presente invención se describirá más detalladamente mediante los siguientes ejemplos y el ejemplo de prueba.
50 Ejemplo 1
3,4-Dicloro-N-[1-(5-etil-2-metil-6-p-toluiloxi-pirimidin-4-il)-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 1)
Etiléster de ácido 5-etil-6-hidroxi-2-metil-pirimidin-4-carboxílico
(1) Bajo una atmósfera de nitrógeno, se preparó una solución de NaOEt a partir de Na (1,63 g), y se añadió EtOH
5 (30 ml) en gotas a clorhidrato de acetamida (6,69 g) en EtOH (50 ml). Se filtraron los materiales insolubles y se añadió el filtrado a dietiléster de ácido 2-etil-3-oxo-succínico (15,3 g). Se calentó la mezcla de reacción bajo reflujo durante 21 horas y luego se evaporó para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 de tipo OH, AcOEt/hexano = 0% al 25%), dando el compuesto del título (3,71 g, sólido naranja). RMN de 1H (600 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,39 (c, J = 7,3
10 Hz, 2H), 4,29 (c, J = 7,2 Hz, 2H).
Etiléster de ácido 6-cloro-5-etil-2-metil-pirimidin-4-carboxílico
(2) Bajo una atmósfera de nitrógeno, a la solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(1) (1,42 g) en 1,2-dicloroetano (3 ml), se añadió POCI3 (3,2 ml) y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC, se neutralizó con NaOH (2,0M en agua) y se extrajo con CHCI3. Se secó la capa orgánica sobre MgSO4, se filtró y luego se evaporó bajo presión reducida para eliminar el disolvente. Se purificó el producto en bruto
20 resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 de tipo OH, AcOEt/hexano = 0% al 25%), dando el compuesto del título (1,11 g, aceite incoloro). RMN de 1H (600 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,16 (t, J = 7,5 Hz 3H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,72 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 4,41 (c, J = 7,2 Hz, 2H).
25 Etiléster de ácido 5-etil-2-metil-6-p-toluiloxi-pirimidin-4-carboxílico
(3) A una solución de 4-cresol (1,02 ml) en DMF (20 ml), se añadió NaH (388 mg, 60% en aceite mineral) a temperatura
30 ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, tras lo que se añadió el compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(2) (1,11 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos más. Se diluyó la mezcla de reacción con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con AcOEt. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre NaiSO4, se filtró y luego se evaporó bajo presión reducida para eliminar el disolvente. Se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 de tipo NH, AcOEt/hexano = 0% al 25%), dando el compuesto del
35 título (1,06 g, aceite incoloro). RMN de 1H (600 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,83 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 4,47 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 6,99-7,04 (m, 2H), 7,19-7,24 (m, 2H).
5-Etil-2-metil-6-p-toluiloxi-pirimidin-4-carbaldehído 40 (4) Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(3) (552 mg) en tolueno (10 ml), se añadió DiBAL-H (2,76 ml, 1,0M en tolueno) a -78ºC y se agitó a la misma temperatura durante 2,5 horas,
5 tras lo que ese añadió DiBAL-H (2,76 ml, 1,0M en tolueno), y se agitó a la misma temperatura durante 1,0 horas más. Se diluyó la mezcla de reacción con HCI (2,0M en agua) y se extrajo con CHCI3. Se secó la capa orgánica sobre MgSO4, se filtró y luego se evaporó bajo presión reducida para eliminar el disolvente. Se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 de tipo OH, AcOEt/hexano = 0% al 25%), dando el compuesto del título (443 mg, sólido incoloro).
10 RMN de 1H (600 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,11 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 7,01 -7,05 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 2H), 10,10 (s, 1H)
1-(5-Etil-2-metil-6-p-toluiloxi-pirimidin-4-il)-etanol
(5) A la solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(4) (443 mg) en Et2O (10 ml), se añadió MeMgBr (0,75 ml, 3,0 mmol, en Et2O) a -30ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras agitar a 0°C durante 1 hora, se diluyó la mezcla de reacción con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con AcOEt. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se
20 filtró y luego se evaporó bajo presión reducida para eliminar el disolvente. Se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 de tipo OH, AcOEt/hexano = 0% al 25%), dando el compuesto del título (422 mg, sólido incoloro). RMN de 1H (600 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,58-2,73 (m, 2H), 4,55-4,62 (m, 1H), 4,95-5,03 (m, 1H), 6,99-7,04 (m, 2H), 7,18-7,22 (m, 2H).
25 4-(1-Azidoetil)-5-etil-2-metil-6-p-toluiloxi-pirimidina
30 (6) A la solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(5) (422 mg) en tolueno (10 ml), se añadieron difenilfosforilazida (DPPA) (0,50 ml) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (0,70 ml) y se agitó a 50°C durante 7,5 horas. A esta mezcla, se añadieron más DPPA (0,50 ml) y DBU (0,35 ml), y se agitó durante una noche a 60°C. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con AcOEt. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y luego se evaporó para eliminar el disolvente. Se purificó el producto en bruto resultante mediante
35 cromatografía en columna (gel de sílice de tipo NH, AcOEt/hexano = 0% al 10%), dando el compuesto del título (370 mg, aceite incoloro). RMN de 1H (600 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,23 (m, 3H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,68-2,81 (m, 2H), 4,67 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 6,99-7,03 (m, 2H), 7,18-7,22 (m, 2H).
40 1-(5-Etil-2-metil-6-p-toluiloxi-pirimidin-4-il)-etilamina (7) Se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (aproximadamente 1 atm) a temperatura ambiente durante 1,5 horas una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(6) (370 mg) y paladio soportado sobre carbono activado (100 mg, Pd
5 al 10% en peso) en AcOEt (10 ml). Se filtró la mezcla de reacción a través de celite y se concentró el filtrado, dando el compuesto del título (330 mg, sólido incoloro). RMN de 1H (600 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,65-2,79 (m, 2H), 4,32 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 6,98-7,03 (m, 2H), 7,16-7,21 (m, 2H).
10 3,4-Dicloro-N-[1-(5-etil-2-metil-6-p-toluiloxi-pirimidin-4-il)-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 1)
(8) A la solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(7) (126 mg) en THF (3,0 ml), se añadieron Et3N (0,20 ml) y cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo (171 mg) a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 1
15 hora. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (SiO2 de tipo NH, AcOEt/hexano = 50%), seguida de una recristalización (AcOEt/Hexano), dando el compuesto del título (Compuesto 1) (177 mg, polvo incoloro). RMN de 1H (600 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,53-2,70 (m, 2H), 4,72-4,81 (m, 1H), 6,93-7,00 (m, 2H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,64-7,69 (m, 1H),
20 7,70-7,74 (m, 1H), 8,55 (sa, 1H).
Ejemplo 2
334-Dicloro-N-(1-{3-etil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenoxi]-piridin-4-il}-etil)-bencenosulfonamida 25 (Compuesto 3) 2-Fluoro-3-yodo-piridina
5 (1) Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución preparada mediante la adición diisopropilamida de litio (54,1 ml, 2M en heptano/THF/etilbenceno) a THF (100 ml), se añadió una solución de 2-fluoropiridina (10,503 g) en THF (10 ml) en gotas a -78°C y se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. A la mezcla de reacción, se añadió una solución de yodo (13,728 g) en THF (10 ml) en gotas y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Tras la adición de agua (5 ml), se calentó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y luego se extrajo con
10 éter. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtró y luego se evaporó bajo presión reducida para eliminar el disolvente. Se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 ácido de tipo OH, AcOEt/hexano = 9%), dando el compuesto del título (8,94 g, aceite amarillo claro). RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) 5 ppm: 6,93-7,00 (m, 1H), 8,13-8,22 (m, 2H).
15 3-Etil-2-fluoro-4-yodo-piridina
(2) Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución preparada mediante la adición diisopropilamida de litio (15,0 ml,
20 2M en heptano/THF/etilbenceno) a THF (30 ml), se añadió una solución del compuesto sintetizado en el Ejemplo 2-(1) (6,68 g) en THF (10 ml) en gotas a -78°C, y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadió una solución de etilyoduro (4,67 g) en THF (10 ml) en gotas y se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. Tras la adición de agua (5 ml), se calentó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y luego se extrajo con éter. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtró y luego se evaporó bajo presión
25 reducida para eliminar el disolvente. Se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 ácido de tipo OH, AcOEt/hexano = 9% al 18%), dando el compuesto del título (2,554 g, aceite amarillo). RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,83 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 53 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 5,3 Hz,1H).
30 1-[3-(3-Etil-4-yodo-piridin-2-iloxi)-fenil]-4-metil-piperazina
(3) Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenol (505 mg) en DMF (5 ml), se añadió hidruro de sodio (115 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción, se
35 añdió el compuesto obtenido en el Ejemplo 2-(2) (549 mg) y se agitó a 130°C durante 1 hora. Se filtró la mezcla de reacción y luego se concentró y se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 de tipo NH, AcOEt/hexano = 50%), dando el compuesto del título (882 mg, sólido amarillo claro). RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,52-2,57 (m, 4H), 2,87-2,98 (m, 2H), 3,20-3,25 (m, 4H), 6,53 (dd, J = 7,9; 2,2 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 7,9; 2,2 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,9
40 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H)
1-{3-Etil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-p-henoxi]-piridin-4-il}-etanol
5 (4) Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 2-(3) (665 mg) en THF (2 ml), se añadió cloruro de isopropilmagnesio (2,4 ml, 1M en THF) a -50°C y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadió acetaldehído (208 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con salmuera y se extrajo con THF-éter. Tras secar sobre Na2SO4 y filtrar, se destiló el disolvente bajo presión reducida. Se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna (SiO2
10 de tipo NH, MeOH/CHCI3 = 0% al 5%), dando el compuesto del título (308 mg, aceite amarillo claro). RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,52-2,57 (m, 4H), 2,68-2,82 (m, 2H), 3,19-3,24 (m, 4H), 5,18 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,0; 2,2 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,0; 2,2 Hz, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
15 2-(1-{3-Etil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenoxi]-piridin-4-il}-etil)-isoindol-1,3-diona
(5) Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 2-(4) (201 mg),
20 trifenilfosfina (232 mg) y ftalimida (113 mg) en THF (10 ml), se añadió azodicarboxilatio de dietilo (DEAD, 113 mg, 40% en tolueno) a 0°C y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 ácido de tipo OH, MeOH/CHCI3 = 0% al 9%), dando el compuesto del título (227 mg, sólido amarillo claro). RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,92 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,51-2,56 (m, 4H),
25 3,18-3,23 (m, 4H), 5,77 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 7,9; 2,2 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 7,9; 2,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,70-7,76 (m, 4H), 7,79-7,86 (m, 4H), 8,01 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
1-{3-Etil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenoxil-piridin-4-il}-etilamina
(6) A la solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 2-(5) (227 mg) en etanol (5 ml), se añadió hidrazina monohidratada (72 mg) y se sometió a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se filtró y luego se concentró. Se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna
35 (SiO2 de tipo NH, MeOH/CHCI3 = 0% al 9%), dando el compuesto del título (146 mg, aceite amarillo claro). RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,52-2,57 (m, 4H), 2,70-2,89 (m, 2H), 3,20-3,24 (m, 4H), 4,44 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,0; 2,2 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,0; 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
40 3,4-Dicloro-N-(1-{3-etil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenoxi]-piridin-4-il}-etil)-bencenosulfonamida (Compuesto 3)
5 (7) Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 2-(6) (146 mg) en THF (3 ml), se añadieron cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo (116 mg) y trietilamina (65 mg) a 0°C, y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se filtró la mezcla de reacción y luego se concentró. Se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 de tipo NH, MeOH; CHCI3 = 0% al 5%), seguida de una recristalización (AcOEt- hexano), dando el compuesto del título (Compuesto 3) (122 mg, polvo incoloro).
10 RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,46 (d, J = 6,59 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,53-2,59 (m, 4H), 2,66-2,79 (m, 2H), 3,21-3,26 (m, 4H), 4,90 (quint, J =7,5 Hz, 1H), 5,04 (sa, J = 7,5 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,1; 2,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,9; 2,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,1; 7,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,3; 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
15 Ejemplo 3
*3,4-Dicloro-N-(1-{3-etil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenoxil-piridin-4-il}-etil)-bencenosulfonamida
(Compuestos 28 y 29)
Se resolvió ópticamente el compuesto obtenido en el Ejemplo 2 (100 mg) sobre una columna de resolución óptica (columna: CHIRALPAK AD [Daicel Chemical Industries, Ltd., Japón], 2 cm de diámetro x 25 cm de longitud; eluyente: i-PrOH/hexano = 10%, caudal: 6,0 ml/min), dando el compuesto del título (Compuesto 28) [forma (R), 11 mg, polvo
25 incoloro, cuya configuración se determinó mediante análisis estructural de rayos X] y otro compuesto del título (Compuesto 29) [forma (S), 12 mg, polvo incoloro, cuya configuración se determinó mediante análisis estructural de rayos X].
(R)-3,4-Dicloro-N-(1-{3-etil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenoxi]-piridin-4-il}-etil)-bencenosulfonamida 30 (Compuesto 28)
Tiempo de retención: 23,0 min (columna: CHIRALPAK AD [Daicel Chemical Industries, Ltd., Japón], 4,6 mm de diámetro x 250 mm de longitud; eluyente: i-PrOH/hexano = 20%; caudal: 0,5 ml/min; detección: UV 254 nm)
(S)-3,4-Dicloro-N-(1-{3-etil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenoxi]-piridin-4-il}-etil)-bencenosulfonamida (Compuesto 29)
5 Tiempo de retención: 28,9 min (columna: CHIRALPAK AD [Daicel Chemical Industries, Ltd., Japón], 4,6 mm de diámetro x 250 mm de longitud; eluyente: i-PrOH/hexano = 20%; caudal: 0,5 ml/min; detección: UV 254 nm)
Ejemplo 4
10 (1-{3-etil-4-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenoxi]-piridin-2-il}-etil)-amida de ácido 5-cloro-naftaleno-2-sulfónico (Compuesto 4)
3-Etil-4-yodo-piridin-2-carbonitrilo
(1) Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 3-etil-2-fluoro-4-yodo-piridina obtenida en el Ejemplo 2-(2) (3,425 g) en dimetilsulfóxido (5 ml), se añadió cianuro de sodio (668 mg) y se agitó a 150°C durante 3 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con una solución de hidróxido de potasio y se extrajo con éter. Se secó la capa orgánica sobre MgSO4, se filtró y luego se evaporó bajo presión reducida para eliminar el disolvente. Se purificó el producto en bruto 20 resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 ácido de tipo OH, AcOEt/hexano = 9% al 11 %), dando el compuesto del título (250 mg, aceite amarillo) y el material inicial (1,61 g). A una solución del material inicial recogido (1,61 g) en dimetilsulfóxido (15 ml), se añadió cianuro de potasio (626 mg) y se agitó a 150°C durante 3 horas. Se procesó la mezcla de reacción de la misma manera, dando el compuesto del título (349 mg, rendimiento total: 599 mg). RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,28 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 3,06 (c, J = 7,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,09 (d,
25 J = 4,8 Hz, 1H).
3-Etil-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenoxi]-piridin-2-carbonitrilo
30 (2) Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 4-(1) (599 mg) en dimetilformamida (20 ml), se añadieron 3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenol (894 mg), cobre en polvo (74 mg), yoduro de cobre (222 mg) y carbonato de cesio (2,273 g), y se agitó a 150°C durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con THF, y se filtró para eliminar los sólidos y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 de tipo OH, MeOH/CHCI3 = 0% al 11%), dando el compuesto del
35 título (682 mg, aceite amarillo).
RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,54-2,59 (m, 4H), 3,02 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,21-3,26 (m, 4 H), 6,50 (dd, J = 8,4; 2,2 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,4; 2,2 Hz, 1H), 7,7 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,7 Hz, 1H).
1-{3-Etil-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)fenoxi)-piridin-2-il}-etanona
(3) Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 4-(2) (570 mg) en THF
10 (10 ml), se añadió yoduro de metilmagnesio (2,65 mg, 2M en éter) a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A esta mezcla, se añadió ácido clorhídrico acuoso (10 ml, 1M) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con hidróxido de potasio acuoso y se extrajo con THF/éter. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtró y luego se evaporó bajo presión reducida para eliminar el disolvente. Se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 ácido de tipo OH,
15 hexano/CHCI3 = 50%), dando el compuesto del título (415 mg, aceite amarillo). RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,54-2,59 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 3,00 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,20-3,25 (m, 4H), 6,51 (dd, J = 8,4; 2,2 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,4; 2,2 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
20 1-{3-Etil-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenoxi]-piridin-2-il}-etanol
(4) A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 4-(3) (415 mg) en etanol (10 ml), se añadió tetrahidroborato de sodio (93 mg) a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de 25 reacción con una solución de hidróxido de potasio y se extrajo con THF/éter. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtró y luego se evaporó bajo presión reducida para eliminar el disolvente. Se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 de tipo NH hexano/CHCI3 = 33%), dando el compuesto del título (371 mg, aceite amarillo claro). RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,46 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,54-2,59 (m, 4H), 2,62-2,85 (m, 2H), 3,20-3,25 (m, 4H), 5,05 (c, J = 6,2 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,4; 2,2 Hz, 1H),
30 6,56 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,4; 2,2 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 5,7 Hz, 1H).
2-(1-{3-Etil-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenoxi]-piridin-2-il}-etil)-isoindol-1,3-diona
(5) Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 4-(4) (371 mg), trifenilfosfina (428 mg) y ftalimida (208 mg) en THF (5 ml), se añadió azodicarboxilato de dietilo (DEAD, 710 mg, 40% en tolueno) a 0°C, y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 de tipo NH, CHCI3), dando el compuesto del
40 título (467 mg, aceite amarillo). RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,96 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,53-2,58 (m, 4H), 2,65-2,97 (m, 2H), 3,18-3,23 (m, 2H), 5,81 (c, J = 7,5 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,4; 2,2 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,4; 2,2 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67-7,72 (m, 2H), 7,81-7,85 (m, 2H), 8,25 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
1-{3-Etil-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenoxi]-piridin-2-il}-etilamina
(6) A la solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 4-(5) (467 mg) en etanol (5 ml), se añadió hidrazina
5 monohidratada (149 mg) a temperatura ambiente y se sometió a reflujo durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 de tipo NH MeOH/CHCI3 = 0% al 11 %), dando el compuesto del título (249 mg, aceite amarillo). RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,34-2,35 (m, 3H), 2,54-2,58 (m, 4H), 2,69-2,90 (m, 2H), 3,19-3,25 (m, 4H), 4,37 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,4; 2,2 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 5,7 Hz,
10 1H), 6,60 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,4; 2,2 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,7 Hz, 1H).
(1-{3-etil-4-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenoxi]-piridin-2-il}-etil)-amida de ácido 5-cloro-naftaleno-2-sulfónico (Compuesto 4)
(7) A la solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 4-(6) (100 mg) en THF (5 ml), se añadieron cloruro de 5-cloro-2-naftalenosulfonilo (84 mg) y trietilamina (45 mg) a temperatura ambiente, y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el producto en bruto resultante mediante
20 cromatografía en columna (SiO2 ácido de tipo OH, CHCI3), seguida de una recristalización (éter-hexano), dando el compuesto del título (54 mg, polvo incoloro). RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) 5 ppm 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,55-2,60 (m, 4H), 3,18-3,23 (m, 4H), 4,74-4,88 (m, 1H), 6,10 (dd, J = 8,4; 1,0 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,42-6,44 (m, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,4; 1,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65-7,79 (m, 3H), 7,95
25 (d, J = 5,7 Hz, H), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H).
Ejemplo 5
3,4-Dicloro-N-[1-(2-isopropoxi-3-etil-piridin-4-il)-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 26) 30 3-Etil-2-fluoro-piridina-4-carbaldehído
5 (1) Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 3-etil-2-fluoro-4-yodo-piridina obtenida en el Ejemplo 2-(2) (3,45 g) en THF (35 ml), se añadió cloruro de isopropilmagnesio (7,6 ml, 2,0M en THF) a temperatura ambiente y se agitó a 45°C durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadió dimetilformamida (2,1 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con AcOEt. Se lavó la capa orgánica resultante con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y luego se evaporó bajo presión reducida para
10 eliminar el disolvente. Se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 de tipo OH, AcOEt/hexano = 0% al 50%), dando el compuesto del título (1,71 g, aceite incoloro). RMN de 1H (600 MHz CDCI3) 5 ppm: 1,29 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 3,06 (c, J = 7,7 Hz, 2H), 7,53-7,57 (m, 1H), 8,25-8,28 (m, 1H), 10,36 (s, 1H)
15 1-(3-Etil-2-fluoro-piridin-4-il)-etanol
(2) A la solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 5-(1) (1,00 g) en THF (10 ml), se añadió MeMgBr (0,75 ml, 3,0 mmol, en Et2O) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó a 0°C durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de
20 reacción con agua y se extrajo con AcOEt. Se lavó la capa orgánica resultante con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y luego se evaporó bajo presión reducida para eliminar el disolvente. Se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 de tipo OH, AcOEt/hexano = 0% al 50%), dando el compuesto del título (1,05 g, aceite incoloro). RMN de 1H (600 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,58-2,74 (m, 2H), 5,17 (c, J = 6,4 Hz, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 8,03-8,08 (m, 1H).
25 2-[1-(3-Etil-2-fluoro-piridin-4-il)-etil]-isoindol-1,3-diona
(3) Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 5-(2) (1,05 g) en THF (5 ml),
30 se añadieron trifenilfosfina (2,30 g), ftalimida (1,10 g) y azodicarboxilato de dietilo (DEAD, 3,76 ml, 2M en tolueno) a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 ácido, AcOEt/hexano = 0% al 40%), dando el compuesto del título (1,43 g, sólido amarillo). RMN de 1H (600 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,89 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,67-2,88 (m, 2H), 5,73 (c, J = 7,1
35 Hz, 1H), 7,58-7,63 (m, 1H), 7,71-7,75 (m, 2H), 7,81-7,86 (m, 2 H), 8,03-8,07 (m, 1H).
1-(3-Etil-2-fluoro-piridin-4-il)-etilamina
5 (4) A la solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 5-(3) (1,43 g) en etanol (20 ml), se añdió hidrazina monohidratada (0,7 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 de tipo NH, AcOEt/hexano = 0% al 99%), dando el compuesto del título (535 mg, aceite incoloro). RMN de 1H (600 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,64-2,78 (m, 2H), 4,42 (c, J = 6,4
10 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 1H), 8,00-8,05 (m, 1H).
1-(3-Etil-2-isopropoxi-piridin-4-il)-etilamina
15 (5) se agitó a 200°C durante 3 horas una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 5-(4) (200 mg), isopropanol (0,5 ml), Cs2CO3 (775 mg) y N,N'-dimetilpropilen-urea (DMPU) (1,0 ml). Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadieron CHCI3 y ácido clorhídrico (1,0N) y se extrajo la capa acuosa con CHCI3, se alcalinizó con NaOH y después se extrajo con CHCI3. Se secó la capa orgánica sobre MgSO4, se filtró y luego se evaporó bajo presión reducida para eliminar el disolvente, dando así el compuesto del título (213 mg, aceite incoloro).
20 RMN de 1H (600 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,32-1,38 (m, 9H), 2,59-2,69 (m, 2H), 4,35 (c, J = 6,4 Hz, 1H), 5,28-5,36 (m, 1H), 6,92-6,95 (m, 1H), 7,96-8,00 (m, 1H).
3,4-Dicloro-N-[1-(2-isopropoxi-3-etil-piridin-4-il)-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 26)
25 (6) Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 5-(5) (150 mg) en THF (2 ml), se añadieron cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo (212 mg) y trietilamina (0,2 ml) a 0°C, y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Se filtró la mezcla de reacción y luego se concentró. Se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 de tipo NH AcOEt/hexano = 0% al 50%), seguida de una recristalización (AcOEt-hexano), dando el compuesto del título (62 mg, polvo incoloro).
30 RMN de 1H (600 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,03-1,11 (m, 3H), 1,29-1,36 (m, 6H), 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,47-2,60 (m, 2H), 4,77-4,85 (m, 1H), 4,85-4,90 (m, 1H), 5,20-5,29 (m, 1H), 6,40-6,43 (m, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,64-7,67 (m, 1H), 7,73-7,77 (m, 1H).
Ejemplo 6
35 n-(3-Etil-2-p-toluolsulfanil-piridin-4-il)-etil-1-amida de ácido 5-cloronaftaleno-2-sulfónico (Compuesto 58) 1-(3-Etil-2-p-toluilsulfanil-piridin-4-il)-etilamina
(1) Se introdujeron en un tubo de ensayo con tapón de rosca resistente a la presión el compuesto obtenido en el Ejemplo 5-(4) (500 mg), DMPU (1,0 ml), 4-metilbencenotiol (443 mg) y carbonato de cesio (1,94 g), y se agitó a 200ºC durante 2 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadieron CHCI3 y ácido clorhídrico (1,0N) y se extrajo la capa acuosa con CHCI3, se alcalinizó con NaOH y luego se extrajo con CHCI3. Se secó la capa orgánica sobre
10 MgSO4, se filtró y luego se evaporó bajo presión reducida para eliminar el disolvente, dando así el compuesto del título (601 mg, sólido amarillo claro). RMN de 1H (600 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,79-2,94 (m, 2H), 4,39 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 7,15-7,21 (m, 3H), 7,37-7,42 (m, 2H), 8,18-8,22 (m, 1H).
15 [1-(3-etil-2-p-toluilsulfanil-piridin-4-il)-etil]-amida de ácido 5-cloronaftaleno-2-sulfónico (Compuesto 58)
(2) A la solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 6-(1) (302 mg) en THF (5,0 ml), se añadieron cloruro de 5-cloro-2-naftalenosulfonilo (284 mg) y trietilamina (310 1I) a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura
20 durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 de tipo NH, AcOEt/hexano = 10%), seguida de una recristalización (éter-hexano), dando el compuesto del título (385 mg, polvo incoloro). RMN de 1H (600 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,63-2,89 (m, 2H), 4,82-4,91 (m, 1H), 4,95-5,0 (m, 1H), 6,64-6,68 (m, 1H), 7,14-7,19 (m, 2H), 7,22-7,25 (m, 2H), 7,48-7,53 (m, 1H),
25 7,70-7,82 (m, 4H), 8,18-8,22 (m, 1H), 8,24-8,28 (m, 1H).
Ejemplo 7
{1-[3-etil-2-(tolueno-4-sulfonil)-piridin-4-il-etil}-amida de ácido 5-cloronaftaleno-2-sulfónico (Compuesto 59) 30 A la solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 6-(2) (150 mg) en cloroformo (6,0 ml), se añadió ácido m-cloroperbenzoico (535 mg) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción
5 con una solución de Na2S2O3 acuoso al 5% y se extrajo con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la filtración, se destiló el disolvente bajo presión reducida y se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 de tipo NH AcOEt/hexano = 0% al 100%, MeOH/CHCI3 = 0% al 10%), dando el compuesto del título (Compuesto 59) (polvo incoloro y compuesto, 116 mg). RMN de 1H (600 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,06-3,40 (m, 2H),
10 4,93-4,99 (m, 1H), 5,00-5,05 (m, 1H), 7,06-7,09 (m, 1H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,50-7,56 (m, 1H), 7,66-7,84 (m, 6H), 8,12-8,16 (m, 1H), 8,24-8,29 (m, 1H).
Ejemplo 8
15 {1-[3-etil-2-(3-morfolin-4-il-fenoxi)-piridin-4-il]-etil}-metil-amida de ácido 5-cloronaftaleno-2-sulfónico (Compuesto 60)
(1) Se disolvió en THF (2 ml) 1-[3-etil-2-(3-morfolin-4-il-fenoxi)-piridin-4-il]-etilamina (168 mg), que se había obtenido de la misma manera mostrada en el Ejemplo 5-(4), a excepción que se reemplazo el isopropanol del Ejemplo 5-(4) por 3-morfolinofenol. A esta solución, se añadieron cloruro de 5-cloro-2-naftalenosulfonilo (156 mg) y trietilamina (140 1I) a temperatura ambiente y se agitó durante una noche a la misma temperatura. Se concentró la mezcla de reacción y se
25 purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 de tipo NH AcOEt/hexano = 10% al 99%), seguida de una recristalización (EtOH), dando el compuesto del título (127 mg, polvo incoloro). RMN de 1H (600 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,58-2,77 (m, 2H), 3,12-3,18 (m, 4H), 3,82-3,86 (m, 4H), 4,87-4,94 (m, 1H), 4,94-4,99 (m, 1H), 6,32-6,36 (m, 1H), 6,53-6,57 (m, 1H), 6,66-6,73 (m, 2H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,48-7,53 (m, 1H), 7,67-7,73 (m, 2H), 7,78-7,82 (m, 2H), 8,25-8,32 (m, 2H).
{1-[3-etil-2-(3-morfolin-4-il-fenoxi)-piridin-4-il]-etil}-metilamida de ácido 5-cloronaftaleno-2-sulfónico (Compuesto 60)
(2) A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 8-(1) (50 mg) en DMF (0,5 ml), se añadieron K2CO3 (25 mg) y MeI (7 1l), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con cloroformo. Se lavó la capa orgánica resultante con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y luego se concentró. Se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna (SiO2 de tipo NH AcOEt/hexano = 0% al 50%), seguida de una recristalización (Et2O-hexano), dando el compuesto del título (Compuesto 60) (29 mg, polvo incoloro). RMN de 1H (600 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,95-3,07 (m, 2H), 3,14-3,21 (m, 4H), 3,80-3,87 (m, 4H), 5,61-5,69 (m, 1H), 6,54-6,58 (m, 1H), 6,64-6,66 (m, 1H), 6,71 -6,75 (m, 1H), 6,81-6,84 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,52-7,57 (m, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,87-7,95 (m, 3H), 8,38-8,43 (m, 2 H).
Partiendo de los correspondientes materiales iniciales, se repitieron los mismos procedimientos mostrados en los Ejemplos 1 a 8, seguidos de la formación de sales según fue necesario, obteniéndose los compuestos mostrados en la siguiente Tabla 1.
En la Tabla 1, también se muestran los compuestos obtenidos en los ejemplos anteriores junto con otros compuestos.
Los siguientes compuestos se obtuvieron a partir del Compuesto 31 mediante resolución óptica de la misma manera mostrada en el Ejemplo 3. A continuación, se muestran los datos de su tiempo de retención sobre una columna quiral. Compuesto 61: Tiempo de retención: 12,1 min (columna: CHIRALPAK AD [Daicel Chemical Industries, Ltd., Japón], 4,6 mm de diámetro) x 250 mm de longitud; eluyente: i-PrOH/hexano = 30%; caudal: 0,5 ml/min; detección: UV 254 nm). Compuesto 62: Tiempo de retención: 17,7 min (columna: CHIRALPAK AD [Daicel Chemical Industries, Ltd., Japón], 4,6 mm de diámetro) x 250 mm de longitud; eluyente: i-PrOH/hexano = 30%; caudal: 0,5 ml/min; detección: UV 254 nm).
Se muestran los datos de RMN de 1H relativos a los siguientes compuestos. Compuesto 63: (600 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,09 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,01 -2,09 (m, 2H), 2,50-2,70 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,56 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,30-4,39 (m, 2H), 4,78-4,86 (m, 1H), 4,90-5,08 (m, 1H), 6,44-6,48 (m, 1H), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,63-7,65 (m, 1H), 7,74-7,78 (m, 1H).
Compuesto 64: (600 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,09 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,36-1,43 (m, 5H), 1,44-1,55 (m, 4H), 1,74-1,82 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,25-2,30 (m, 2H), 2,51-2,63 (m, 2H), 4,24 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,81 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 6,48-6,52 (m, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,44-7,47 (m, 1H), 7,64-7,66 (m, 1H), 7,73-7,76 (m, 1H).
Compuesto 65: (600 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,09 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,89-2,06 (m, 2 H), 2,35-2,71 (m, 8H), 3,70-3,79 (m, 4H), 4,26-4,34 (m, 2H), 4,74-4,86 (m, 1H), 5,53 (sa, 1H), 6,48-6,56 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,44-7,47 (m, 1H), 7,63-7,65 (m, 1H), 7,72-7,76 (m, 1H).
[Tabla 1-1] [Tabla 1-2] [Tabla 1-3] [Tabla 1-4] [Tabla 1-5] [Tabla 1-6]
N.º decompuesto
Fórmula estructural Punto defusión (°C) N.º decompuesto Fórmula estructural Punto defusión(°C)
1
105,0-106,5 6 163,0-164,5
2
151,0-153,0 7 185,0-186,0
3
165,0-166,0 8 157,0-158,0
4
155,0-156,0 9 178,0-181,0
5
134,0-135,0 10 168,5-170,0
N.º decompuesto
Fórmula estructural Punto defusión (ºC) N.º decompuesto Fórmula estructural Punto defusión (ºC)
11
160,5-162,0 16 122,5-123,5
12
153,5-154,5 17 130,0-131,0
13
146,0-147,0 18 138,0-139,0
14
182,0-183,0 19 132,0-133,0
15
188,0-190,0 20 120,0-125,0
N.º decompuesto
Fórmula estructural (°C) Punto defusión N.º decompuesto Fórmula estructural (°C) Punto defusión
21
145,5-146,5 26 129,0-131,0
22
169,0-170,0 27 181,0-163,0
23
145,0-146,0 28
24
99,0-100,0 29
25
125,0-126,0 30 116,0-117,0
N.º decompuesto
Fórmula estructural Punto defusión (ºC) N.º decompuesto Fórmula estructural Punto defusión (ºC)
31
159,5-160,5 36 147,5-148,5
32
170,0-171,0 37 123,0-125,0
33
190,0-192,0 38 114,5-115,5
34
148,5-149,5 39 195,0-196,0
35
120,0-121,0 40 104,0-105,0
N.º decompuesto
Fórmula estructural Punto defusión (ºC) N.º decompuesto Fórmula estructural Punto defusión (°C)
41
175,5-176,5 46 147,0-148,0
42
157,0-158,5 47 146,5-147,5
43
198,0-199,0 48 133,0-134,0
44
164,5-165,5 49 185,5-186,5
45
134,0-135,0 50 149,5-150,5
N.º decompuesto
Fórmula estructural Punto defusión (ºC) N.º decompuesto Fórmula estructural Punto defusión (ºC)
51
89,0-99,0 56 102,0-104,0
52
168,0-169,5 57 143,5-145,5
53
133,0-133,5 58 157,0-158,0
54
154,5-156,0 59 233,0-235,0
55
166,5-167,5 60 159,0-161,0
[Tabla 1-7]
Ejemplo de prueba 1 (ensayo de unión a S1P1)
Se usó la fracción membranosa de una línea celular HEK-293 que portaba el gen de Edg-1 humano (S1P1) para estudiar el efecto inhibidor de los compuestos de la presente invención sobre la unión de Edg-1 (S1P1), según lo descrito en Science 2002, 296: 346 (Kd = 0,15nM y Bmax = 2,5 fmol/1g para la unión a [33P]-S1P). Para obtener la fracción membranosa, se realizó un tratamiento con tampón de solubilización (Tris 1mM/HCl, pH 7,2) durante 10 minutos sobre hielo, seguido de una centrifugación a 1.000 xg durante 5 minutos para eliminar una fracción insoluble y luego a 40.000 xg durante 30 minutos a 4ºC. Se disolvió la fracción membranosa resultante en tampón de unión (Tris-HCl 20mM, pH 7,4, NaCI 100mM, NaF 15mM, desoxipridoxina 2mM, 4 mg/ml de ASB libre de ácidos grasos), tras lo que se añadió tampón de unión que contenía [33P]-S1P (ARC, concentración final: 0,1nM) y solución en DMSO de un compuesto de prueba (concentración final del compuesto: 10-5M, concentración final de DMSO: 0,1%). Tras agitar, se incubó la solución de reacción a 30°C durante 1 hora. Se recogió la fracción membranosa sobre un filtro unifilter-96 GF/C (Perkin Elmer) usando un cosechador y se lavó cuatro veces con tampón de unión, tras lo que se secó el filtro. Tras la adición de 25 1l de Microscint 0 (Perkin Elmer), se midió la radiactividad con un contador Top Count NXT (Packard) para calcular la cantidad (A), i.e., la cantidad de unión de [33P]-S1P a la fracción membranosa en presencia del compuesto. Se realizó el mismo procedimiento en ausencia de compuesto de prueba para calcular la cantidad (B), i.e., la cantidad de unión de [33P]-S1P. Además, también se realizó el mismo procedimiento con células HEK-293 que no portaban el gen de Edg-1 (S1P1) en ausencia de compuesto de prueba para calcular la cantidad (C), i.e., la cantidad de unión de [33P]-S1P de fondo.
La tasa de inhibición de la unión de Edg-1 (S1P1) para cada compuesto se calculó mediante la siguiente ecuación:
Tasa de inhibición (%) = [1-(A-C)/(B-C)] x 100
Se sometieron los compuestos n.º 1 a 62 al ensayo anterior. Para cada uno de los compuestos analizados, la tasa de inhibición de la unión de Edg-1 (S1P1) fue del 3% o mayor tras la adición del compuesto a 101M. Además, se calculó la actividad de cada compuesto de prueba como un valor (valor CI50) que mostraba el 50% de la radiactividad obtenida en ausencia de cualquier compuesto de prueba. Concretamente, se realizó el anterior ensayo de unión del sistema membranoso en presencia de un compuesto de prueba a diversas concentraciones para calcular el valor de CI50 según la curva de inhibición dependiente de la dosis analizada con el programa informático de análisis de datos Origin (Lightstone Corp., Japón).
Los resultados indicaron que los compuestos enumerados a continuación tenían valores de CI50 de 200nM o menores y mostraron altas tasas de inhibición de la unión.
Compuestos 7, 11, 22 y 57. Además, a continuación, se muestran los datos de CI50 detallados para los compuestos individuales (unidad: nM): Compuesto 3: 107; Compuesto 4: 121; Compuesto 13: 47; Compuesto 19: 66; Compuesto 27: 51; Compuesto 28: 49; Compuesto 31: 35; Compuesto 48: 63; Compuesto 55: 126; y Compuesto 61: 33.
Aplicabilidad industrial
Puesto que los compuestos de la presente invención son excelentes ligandos de Edg-1 (S1P1), son útiles como agentes terapéuticos y/o profilácticos para enfermedades autoinmunes tales como enfermedad de Crohn, síndrome
5 del intestino irritable, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico, así como otras enfermedades tales como artritis reumatoide, asma, dermatitis atópica, rechazo a un transplante de órgano, cáncer, retinopatía, psoriasis, osteoartritis o degeneración macular relacionada con la edad, etc.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: [Fórmula 1]
    {en la que Y1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRA, Y2 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRB, Y3 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRC,
    10 RA, RB y RC, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 (excluyendo el caso en el que Y1 es CRA, Y2 es CRB e Y3 es CRC), X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo representado por la fórmula –SO-, un grupo representado por la fórmula -SO2- o un grupo representado por la fórmula -NR6- (en la que R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6),
    15 R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C8, R3 representa
    (i) un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo A [grupo
    20 A que consiste en un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino y un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C6],
    (ii) un grupo cicloalquilo C3-C8 o
    (iii) un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo isoquinolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de
    25 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo B [grupo B que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino, un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C6, un grupo alcanoilamino C1-C6 y un grupo alquilsulfonilamino C1-C6],
    30 R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 y R5 representa un grupo fenilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo piridilo, un grupo naftilo, un grupo indanilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo benzodioxolilo, un grupo benzotiadiazolilo, un grupo benzotienilo o un grupo quinolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo C [grupo C que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxilo C1-C6, un
    35 grupo trifluorometoxilo, un grupo nitro, un grupo ciano y un grupo alcanoílo C2-C7] o un grupo alquenilo C2-C8 que puede estar sustituido con uno o varios grupos fenilo}, del que se excluye el siguiente compuesto:
    4-Yodo-N-(2-metoxipiridin-4-il-metil)bencenosulfonamida 40
  2. 2.
    El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I), R1 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo.
  3. 3.
    El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I), Y1 es un átomo de nitrógeno o CH, Y2 es CRB e Y3 es un átomo de nitrógeno o CH.
  4. 4.
    El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I), Y1 e Y2 son cada uno CH, e Y3 es un átomo de nitrógeno.
  5. 5.
    El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I), X es un átomo de oxígeno.
  6. 6.
    El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I), R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6.
  7. 7.
    El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I), R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo.
  8. 8.
    El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I), R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6.
  9. 9.
    El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I), R2 es un grupo metilo o un grupo etilo.
  10. 10.
    El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I), R4 es un átomo de hidrógeno.
  11. 11.
    El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I), R3 es un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo isoquinolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo D [grupo D que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino y un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C6].
  12. 12.
    El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I), R3 es un grupo fenilo cuya posición meta está sustituida con un sustituyente seleccionado del grupo E [grupo E que consiste en un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino y un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos C1-C6].
  13. 13.
    El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I), R5 es un grupo fenilo, un grupo tienilo, un grupo naftilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo benzodioxolilo, un grupo benzotiadiazolilo, un grupo benzotienilo o un grupo quinolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo F [grupo F que consiste en un alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo nitro, un grupo ciano y un grupo alcanoílo C2-C7] o un grupo alquenilo C2-C8 que puede estar sustituido con uno o dos grupos fenilo.
  14. 14.
    El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I), R5 es un grupo fenilo sustituido con dos o tres átomos de halógeno o un grupo naftilo sustituido con uno o dos átomos de halógeno.
  15. 15.
    Una preparación farmacéutica que comprende el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según uno cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
  16. 16.
    La preparación farmacéutica según la reivindicación 15, que es un agente terapéutico para una enfermedad autoinmune tal como enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple o lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, asma, dermatitis atópica, rechazo a un transplante de órgano, cáncer, retinopatía, psoriasis, osteoartritis o degeneración macular relacionada con la edad.
  17. 17.
    Un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; para su uso en un procedimiento de tratamiento médico:
    {en la que Y1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRA, Y2 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRB, Y3 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRC, RA, RB y RC, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 (excluyendo el caso en el que Y1 es CRA, Y2 es CRB e Y3 es CRC), X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo representado por la fórmula –SO-, un grupo representado por la fórmula -SO2- o un grupo representado por la fórmula -NR6- (en la que R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6), R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C8, R3 representa
    (i)
    un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo A [grupo A que consiste en un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino y un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C6],
    (ii)
    un grupo cicloalqilo C3-C8 o
    (iii) un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo isoquinolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo B [grupo B que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino, un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C6, un grupo alcanoilamino C1-C6 y un grupo alquilsulfonilamino C1-C6],
    R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 y R5 representa un grupo fenilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo piridilo, un grupo naftilo, un grupo indanilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo benzodioxolilo, un grupo benzotiadiazolilo, un grupo benzotienilo o un grupo quinolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo C [grupo C que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo trifluorometoxilo, un grupo nitro, un grupo ciano y un grupo alcanoílo C2-C7], o un grupo alquenilo C2-C8 que puede estar sustituido con uno o varios grupos fenilo}.
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