ES2383385T3 - Uso cosmético de inhibidores de la tirosinasa - Google Patents
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Abstract
Un método cosmético para el aclaramiento de la piel que comprende la aplicación en un lugar en la piel de una composición que comprende un compuesto éster representado por la fórmula 1: y un portador aceptable desde el punto de vista cosmético en el que R se elige entre el grupo que consiste en un hidroxiarilo carbocíclico C6-C22 sustituido o no sustituido, y R1 se elige entre el grupo que consiste en un alquilo C1-C22, alquenilo C2-C22, dienilo C4-C22, trienilo C6-C22, tetraenilo C8-C22 y sus mezclas.
Description
Uso cosmetico de inhibidores de la tirosinasa.
Campo de la invencion
La presente invenci6n se refiere a un metodo cosmetico de aclaramiento de la piel que comprende la aplicaci6n de 5 composiciones con base de esteres de metanoles sustituidos que reducen la formaci6n de melanina.
Antecedentes de la invencion
La hiperpigmentaci6n de la piel esta relacionada directamente con la formaci6n de melanina, un pigmento oscuro formado a partir de la tirosina. Las etapas iniciales en la conversi6n de la tirosina en melanina estan mediadas por la enzima tirosinasa. Los inhibidores eficaces de la tirosinasa pueden inhibir la formaci6n de la melanina y son utiles 10 para reducir la pigmentaci6n indeseable de la piel (por ejemplo, aclarado de la piel, equilibrado del tono de la piel o reducci6n de la aparici6n de manchas de edad). Actualmente hay varios inhibidores de la tirosina en el mercado, incluyendo la hidroquinona, el acido k6jico y la arbutina. Sin embargo, cada uno de estos productos tiene desventajas. Por ejemplo, el acido k6jico presenta una biodisponibilidad baja y por lo tanto una eficacia marginal. Otro ejemplo, la hidroquinona es oxidada por el aire, la luz y la misma tirosinasa. Estos productos oxidados de
15 hidroquinona han sido relacionados con irritaciones de la piel y quiza citotoxicidad.
El acido k6jico se usa generalmente como ingrediente para el aclaramiento de la piel. Es un producto metab6lico fungico del que se ha demostrado que es tanto seguro como eficaz para uso t6pico (revisado en Burdock et al., 2001, Regulatory Toxicology and Pharmacology 33: 80-101). Tambien se han descrito monoesteres y diesteres del acido k6jico (Nagai, S.; Ixumi, T.; patente estadounidense N° 4.369.174) y parece que tienen excelente actividad
20 inhibidora de la tirosinasa de forma que inhiben la formaci6n de la melanina en la piel. Esta inhibici6n puede producir efectos excelentes en el aclaramiento de la piel.
Hay dos monoesteres diferentes que se pueden preparar a partir del acido k6jico o alcohol 4-hidroxibencflico, ya que las moleculas precursoras tienen tanto un alcohol en6lico (o un fenol) como un alcohol primario. El monoester del acido k6jico del que se informa en la patente estadounidense N° 4.369.174 se prepar6 por metodos qufmicos en 25 condiciones de temperatura elevada y proporcion6 el ester del alcohol primario. Las condiciones drasticas usadas no serfan viables para componentes de reacci6n termicamente inestables. Se ha publicado que el acido k6jico se acetila enzimaticamente de forma especffica en el oxfgeno en6lico (Liu, K.J.; Shaw, J.F.; J. Am. Oil Chem. Soc. 1998, 75, 1507-1511). En un informe contradictorio, una solicitud de patente japonesa (numero de solicitud 2002257704) indic6 que el acido k6jico se acetil6 enzimaticamente en el oxfgeno del hidroximetilo cuando se us6 un
30 acido o un ester vinflico como agente acetilante.
Los inhibidores que son mas biodisponibles y eficaces presentan un potencial aumentado por una ventaja de aclaramiento evidente sin irritaci6n de la piel. Otras ventajas similares incluiran la facilidad de uso, durabilidad mejorada y disminuci6n de la frecuencia de aplicaci6n. El objetivo de esta invenci6n es proporcionar un metodo cosmetico de aclaramiento de la piel usando dichos compuestos y composiciones.
35 Resumen de la invencion
La invenci6n proporciona un metodo cosmetico para aclaramiento de la piel que comprende la aplicaci6n en un lugar de la piel de una composici6n que comprende un compuesto ester representado por la f6rmula 1:
y un portador aceptable desde el punto de vista cosmetico, 40 en el que R se elige entre el grupo que consiste en hidroxiarilo carbocfclico C6-C22 sustituido o no sustituido, y R1 se elige entre el grupo que consiste en alquilo C1-C22, alquenilo C2-C22, dienilo C4-C22, trienilo C6-C22, tetraenilo C8-C22 y sus mezclas.
Descripcion detallada
Se describe adicionalmente un metodo biocatalftico suave y sencillo para la preparaci6n de monoesteres y 45 materiales relacionados en el que el ester se forma en un oxfgeno primario en lugar de un oxfgeno en6lico. Estos compuestos funcionan como inhibidores de la tirosinasa muy eficaces.
Se describe un metodo para la preparaci6n de compuestos ester representados por la f6rmula general (X):
en la que
R se elige entre un hidroxiarilo carbocfclico C6-C22 sustituido o no sustituido, hidroxi-4H-piran-4-on-2-ilo sustituido y un hidroxiheteroarilo C4-C20 sustituido o no sustituido en el que los heteroatomos se eligen entre azufre, nitr6geno y oxfgeno, y
R1 se elige entre un alquilo C1-C22 saturado, de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C22 de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido, dienilo C4-C22 de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido, trienilo C6-C22 de cadena lineal o ramificada sustituido o no sustituido y tetraenilo C8-C22 de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido, o sus mezclas.
Los grupos arilo que puede representar R pueden incluir fenilo, naftilo, o antracenilo y fenilo, naftilo, o antracenilo sustituidos con un grupo hidroxilo y uno a tres sustituyentes adicionales elegidos entre un alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, arilo C6-C10, arilo C6-C10 sustituido, alcoxi C1-C6, hidroxi, hal6geno, carboxi, ciano, alcanoiloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C2-C6-carbonilo, alcanoilamino C2-C6 y -O-R2, S-R2, -SO2-R2, -NHSO2R2 y -NHCO2R2, donde R2 es fenilo, naftilo, o fenilo o naftilo sustituidos con uno a tres grupos elegidos entre alquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxi C1-C6 y hal6geno.
Los grupos heteroarilo que R puede representar incluyen un anillo aromatico de 5 6 6 miembros sustituido con hidroxi, que contiene uno a tres heteroatomos elegidos entre oxfgeno, azufre y nitr6geno. Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo son el hidroxitienilo, hidroxifurilo, hidroxipirrolilo, hidroxi-imidazolilo, hidroxipirazolilo, hidroxitiazolilo, hidroxi-isotiazolilo, hidroxioxazolilo, hidroxi-isoxazolilo, hidroxitriazolilo, hidroxitiadiazolilo, hidroxioxadiazolilo, hidroxitetrazolilo, hidroxipiridilo, hidroxipirimidilo, hidroxibenzoxazolilo, hidroxibenzotiazolilo, hidroxibencimidazolilo, hidroxi-indolilo y similares. Los radicales heteroarilo pueden estar sustituidos, por ejemplo, con hasta tres grupos adicionales tales como alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, hidroxi, hal6geno, alquiltio C1-C6, arilo, ariltio, ariloxi, alcoxicarbonil C2-C6 y alcanoilamino C2-C6. Los radicales heteroarilo tambien pueden estar sustituidos con un sistema de anillo condensado, por ejemplo un resto benzo o nafto, que puede estar sustituido o no sustituido, por ejemplo, con hasta tres de los grupos indicados en la sentencia precedente.
El termino "hal6geno" se usa para incluir el fluor, cloro, bromo y yodo.
Los grupos alquilo, alquenilo, dienilo, trienilo y tetraenilo que pueden ser representados por R1 pueden ser radicales hidrocarbonados alifaticos de cadena lineal o ramificada que contengan hasta 20 atomos de carbono y que pueden estar sustituidos, por ejemplo, con uno a tres grupos elegidos entre alcoxi C1-C6, ciano, alcoxicarbonilo C2-C6, alcanoiloxi C2-C6, hidroxi, arilo, heteroarilo, tiol, tioeter, ditiolano y hal6geno.
Los terminos "alcoxi C1-C6", "alcoxicarbonil C2-C6" y "alcanoiloxi C2-C6" se usan para indicar radicales que corresponden a las estructuras -OR3, -CO2R3 y -OCOR3, respectivamente, en los que R3 es un alquilo C1-C6 o un alquilo C1-C6 sustituido.
Los compuestos para el uso en el metodo cosmetico de la invenci6n se definen en la f6rmula 1, y los preferidos son aquellos en los que R es fenol.
Los compuestos particularmente preferidos se representan por estructuras 1 en las que R es 4-hidroxifenilo y R1 se elige entre los grupos alquilo C1-C16.
El procedimiento de preparaci6n comprende la reacci6n del alcohol 2:
con un derivado acido de f6rmula 3: 5
en presencia de una lipasa y tamices moleculares, y en presencia o ausencia de un disolvente organico para formar el ester 1 deseado en el que el sustituyentes R del alcohol 2 y el R1 del derivado acido 3 son como se han definido anteriormente y el sustituyentes R4 del derivado acido se elige entre el hidr6geno y los grupos alquilo C1-C4 sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C4 incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, ibutilo, s-butilo y similares. Los sustituyentes R4 preferidos incluyen hidr6geno, metilo y etilo, siendo el hidr6geno el mas preferido.
El procedimiento se puede realizar con o sin un disolvente adicional u opcionalmente en un disolvente inerte elegido entre los disolventes de eter cfclico o acfclico tales como dietil eter, diisopropil eter, terc-butil metil eter, o tetrahidrofurano, los hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno o xileno, los hidrocarburos alifaticos o alicfclicos saturados o no saturados tales como hexano, heptano, ciclohexano o limoneno, los hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano, dibromoetano, tetracloroetileno o clorobenceno, los disolventes apr6ticos polares tales como acetonitrilo, dimetil formamida o sulf6xido de dimetilo, o sus mezclas. Los disolventes preferidos son el tolueno y el acetonitrilo. El procedimiento se puede realizar a una temperatura entre aproximadamente -100°C y el punto de ebullici6n del disolvente, preferiblemente a aproximadamente 0-70°C, lo mas preferiblemente 20-60°C. La cantidad del derivado acido 3 puede estar entre 0,85 y 20 equivalentes con respecto a 2, y esta preferiblemente entre 1 y 10 equivalentes. La enzima usada en el procedimiento es una lipasa. La lipasa puede estar en formar de celulas completas, enzimas nativas aisladas o inmovilizadas sobre soportes. Los ejemplos de lipasa incluyen, pero sin estar limitados a ellas, Lipasa PS (de Pseudomonas sp), Lipasa PS-C (de Pseudomonas sp inmovilizada sobre ceramica), Lipasa PS-O (de Pseudomonas sp inmovilizada sobre tierras diatomeas), Lipoprime 50T, Lipozyme TT, IM o Novozym 435 (de Candida antarctica inmovilizada sobre resina acrflica).
El procedimiento se puede realizar opcionalmente en presencia de varios anadidos elegidos entre los tamices moleculares y las resinas de intercambio i6nico. Los preferidos particularmente son los tamices moleculares, ya que la presencia de estos materiales puede eliminar subproductos tales como el agua o alcoholes de cadena inferior generados durante la reacci6n. Los ejemplos de estos incluyen los tamices moleculares 3A, 4A y 5A.
El producto del procedimiento se puede aislar usando metodos conocidos por los expertos en la tecnica, por ejemplo extracci6n, filtraci6n o cristalizaci6n. El producto 1 se puede purificar si es necesario usando metodos conocidos por los expertos en la tecnica, por ejemplo extracci6n, cromatograffa, destilaci6n o cristalizaci6n.
Otro procedimiento descrito implica la transesterificaci6n de un ester 4:
con un derivado acido de f6rmula 3:
en presencia de una lipasa y en presencia o ausencia de un disolvente organico para formar el ester 1 deseado en el que el sustituyentes R del ester 4 y R1 y R4 del derivado acido 3 son como se han definido anteriormente y el sustituyentes R5 del ester 4 se elige entre hidr6geno y los grupos alquilo C1-C4 sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C4 incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo y similares. Los sustituyentes R5 preferidos incluyen hidr6geno, metilo y etilo.
El procedimiento se puede realizar con o sin un disolvente adicional u opcionalmente en un disolvente inerte elegido entre los disolventes de eter cfclico o acfclico tales como dietil eter, diisopropil eter, terc-butil metil eter, o tetrahidrofurano, los hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno o xileno, los hidrocarburos alifaticos o alicfclicos saturados o no saturados tales como hexano, heptano, ciclohexano o limoneno, los hidrocarburos
halogenados tales como diclorometano, dicloroetano, dibromoetano, tetracloroetileno o clorobenceno, los disolventes apr6ticos polares tales como acetonitrilo, dimetil formamida o sulf6xido de dimetilo, o sus mezclas. Los disolventes preferidos son el tolueno y el acetonitrilo. El procedimiento se puede realizar a una temperatura entre aproximadamente -100°C y el punto de ebullici6n del disolvente, preferiblemente a aproximadamente 0-70°C, lo mas preferiblemente 20-60°C. La cantidad del derivado acido 3 puede estar entre 0,85 y 20 equivalentes con respecto a 4, y esta preferiblemente entre 1 y 10 equivalentes. La enzima usada en el procedimiento es una lipasa. La lipasa puede estar en formar de celulas completas, enzimas nativas aisladas o inmovilizadas sobre soportes. Los ejemplos de lipasa incluyen, pero sin estar limitadas a ellos, Lipasa PS (de Pseudomonas sp), Lipasa PS-C (de Pseudomonas sp inmovilizada sobre ceramica), Lipasa PS-O (de Pseudomonas sp inmovilizada sobre tierras diatomeas), Lipoprime 50T, Lipozyme TL IM o Novozym 435 (de Candida antarctica inmovilizada sobre resina acrflica).
Los procedimientos se pueden realizar opcionalmente en presencia de varios anadidos elegidos entre los tamices moleculares o las resinas de intercambio i6nico. Los preferidos particularmente son las resinas de intercambio i6nico. Los ejemplos de estas resinas son las resinas basicas debiles Amberlite® o Amberlyst®, tales como Amberlite IRA-95, Amberlite IRA-94 y Amberlyst A-21, aunque parece que cualquier resina basica debil sera aceptable.
El producto del procedimiento se puede aislar usando metodos conocidos por los expertos en la tecnica, por ejemplo extracci6n, filtraci6n o cristalizaci6n. El producto 1 puede ser purificado si es necesario usando metodos conocidos por los expertos en la tecnica, por ejemplo extracci6n, cromatograffa, destilaci6n o cristalizaci6n.
Otro procedimiento descrito implica la reacci6n del alcohol 2:
con un anhfdrido acido de f6rmula 5:
en presencia de una lipasa y en presencia o ausencia de un disolvente organico para formar el ester 1 deseado en el que el sustituyentes R del alcohol 2 y R1 del anhfdrido acido 5 son como se han definido anteriormente y el sustituyentes R6 del anhfdrido acido se elige entre los grupos alquilo C1-C22 saturados, de cadena lineal o ramificada, sustituidos o no sustituidos, alquenilo C2-C22 de cadena lineal o ramificada, sustituidos o no sustituidos, dienilo C4-C22 de cadena lineal o ramificada, sustituidos o no sustituidos, trienilo C6-C22 de cadena lineal o ramificada, sustituidos o no sustituidos y tetraenilo C8-C22 de cadena lineal o ramificada, sustituidos o no sustituidos, o sus mezclas. Los anhfdridos acidos preferidos incluyen aquellos en los que R1 y R6 son identicos.
El procedimiento se puede realizar con o sin un disolvente adicional u opcionalmente en un disolvente inerte elegido entre los disolventes de eter cfclico o acfclico tales como dietil eter, diisopropil eter, terc-butil metil eter, o tetrahidrofurano, los hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno o xileno, los hidrocarburos alifaticos o alicfclicos saturados o no saturados tales como hexano, heptano, ciclohexano o limoneno, los hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano, dibromoetano, tetracloroetileno o clorobenceno, los disolventes apr6ticos polares tales como acetonitrilo, dimetil formamida, o sus mezclas. Los disolventes preferidos son el tolueno y el acetonitrilo. El procedimiento se puede realizar a una temperatura entre aproximadamente -100°C y el punto de ebullici6n del disolvente, preferiblemente a aproximadamente 0-70°C, lo mas preferiblemente 20-60°C. La cantidad del anhfdrido acido puede estar entre 0,85 y 20 equivalentes con respecto a 2, y esta preferiblemente entre 1 y 5 equivalentes. La enzima usada en el procedimiento es una lipasa. La lipasa puede estar en formar de celulas completas, enzimas nativas aisladas o inmovilizadas sobre soportes. Los ejemplos de lipasa incluyen, pero sin estar limitados a ellos, Lipasa PS (de Pseudomonas sp), Lipasa PS-C (de Pseudomonas sp inmovilizada sobre ceramica), Lipasa PS-O (de Pseudomonas sp inmovilizada sobre tierras diatomeas), Lipoprime 50T, Lipozyme TL IM
o Novozym 435 (de Candida antarctica inmovilizada sobre resina acrflica).
El producto del procedimiento se puede aislar usando metodos conocidos por los expertos en la tecnica, por ejemplo extracci6n, filtraci6n o cristalizaci6n. El producto 1 puede ser purificado si es necesario usando metodos conocidos por los expertos en la tecnica, por ejemplo extracci6n, cromatograffa, destilaci6n o cristalizaci6n.
Las etapas iniciales de la biosfntesis de la melanina a partir de la tirosina en la piel de los mamfferos estan catalizadas por la enzima tirosinasa. Los compuestos que inhiben la tirosinasa son eficaces para reducir la pigmentaci6n de la piel. La capacidad de un compuesto para reducir la pigmentaci6n de la piel puede predecir muy eficazmente midiendo la actividad inhibidora de la tirosinasa en un ensayo in vitro. Una tirosinasa purificada (generalmente de hongo) se incuba en presencia de un sustrato de tirosinasa (L-OOPA) y se varfan las concentraciones del compuesto que se quiere ensayar. La actividad dependiente de la concentraci6n del compuesto de ensayo se mide como el grado de inhibici6n de la oxidaci6n catalizada por la tirosinasa de la L-OOPA, una reacci6n colorimetrica. Otros metodos para ensayar la actividad de un compuesto para el aclaramiento de la piel incluyen: exponer los cultivos celulares de melanocito cultivados primariamente o inmortalizados (a menudo derivados de celulas murinas o humanas) a los compuestos y medir la producci6n de melanina; exponer un modelo de piel reconstruida que contiene melanocitos, queratinocitos y/o fibroblastos cocultivados; o aplicar el compuesto a la piel de un sujeto mamffero controlando los cambios en el color o la reflectancia de la superficie a lo largo del tiempo (por ejemplo, Virador et al. Analytical Biochemistry 1999, 270, 207; Boissy et al. Experimental Dermatology 2005, 14, 601).
El ensayo de inhibici6n de la tirosinasa es un metodo bien aceptado para medir la potencial actividad de aclaramiento de la piel de un compuesto de ensayo (por ejemplo, Um et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2003, 11, 5345). Los esteres de esta invenci6n presentan una capacidad potente para inhibir la enzima tirosinasa.
Las composiciones de aclaramiento de la piel tfpicas para usar en el metodo cosmetico de la invenci6n contienen al menos 0,0001% en peso de los esteres descritos. Por ejemplo, las composiciones pueden contener de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 10,0% en peso o de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 2,0% en peso de los esteres descritos. Se pueden emplear concentraciones menores para condiciones de hiperpigmentaci6n menos pronunciadas y en protectores solares y bloqueadores solares usados despues del tratamiento de aclaramiento de la piel, y se pueden emplear concentraciones mas elevadas para condiciones de pigmentaci6n mas agudas. Los intervalos sugeridos tambien dependen de cualquier ingrediente adjunto empleado en las composiciones y de los tipos de piel y pigmentaci6n del usuario asf como del alcance y la severidad del problema de hiperpigmentaci6n.
Las composiciones para el aclaramiento de la piel tambien pueden contener otros ingredientes para el aclaramiento de la piel ademas de los esteres. Oichos otros ingredientes son conocidos para los expertos en la tecnica.
Tfpicamente, la aplicaci6n t6pica en los sitios en la piel se realiza en asociaci6n con un portador. Cuando se emplea, el portador es inerte en el sentido de que no produce una desactivaci6n u oxidaci6n del (de los) ingrediente(s) activo(s) o adjunto(s) y en el sentido de que no produce ningun efecto adverso en las areas de la piel sobre las que se aplica. Por ejemplo, los compuestos segun la presente invenci6n se aplican mezclados con un portador o un vehfculo aceptables desde el punto de vista dermatol6gico (por ejemplo, como una loci6n, crema, unguento, jab6n, barra o similares) de forma que se facilita la aplicaci6n t6pica y, en algunos casos, proporciona efectos beneficiosos adicionales que pueden producirse, por ejemplo humedecer las areas de la piel afectadas. En la tecnica se conocen muchas preparaciones, e incluyen lociones que contienen aceites y/o alcoholes y emolientes tales como aceite de oliva, aceites y ceras hidrocarbonados, aceites de silicona, otras grasas o aceites vegetales, animales o marinas, derivados de gliceridos, acidos grasos o esteres o alcoholes o alcohol eteres de acidos grasos, lecitina, lanolina y derivados, alcoholes o esteres polihfdricos, esteres de ceras, esteroles, fosfolfpidos y similares, y generalmente tambien emulsionantes (no i6nicos, cati6nicos o ani6nicos), aunque algunos de los emolientes presentan inherentemente propiedades emulsionantes. Estos mismos ingredientes generales se pueden formular en una crema mas que en una loci6n o en geles o en barras s6lidas mediante la utilizaci6n de proporciones diferentes de los ingredientes y/o por inclusi6n de agentes espesantes tales como gomas u otras formas de coloides hidrofflicos.
Ejemplos de referencia
Los procedimientos descritos se ilustran adicionalmente mediante los siguientes ejemplos de referencia.
Ejemplo de referencia 1
Preparaci6n del acetato de 5-hidroxi-4H-piran-4-on-2-metilo (1a)
Se prepar6 una lechada de 2-hidroximetil-5-hidroxi-4H-piran-4-ona (2a; 500 mg; 3,52 mmoles) en 10 mL de acetonitrilo. Se anadi6 acetato de vinilo (324 μL; 3,52 mmoles; 1,0 equiv.), seguido por 120 mg de Novozyme 435. La mezcla se calent6 a 50°C durante 6 horas, momento en el que los analisis por tlc indicaron una conversi6n significativa a 1a. Se anadieron 0,2 equivalentes adicionales de acetato de vinilo y la mezcla se calent6 durante la noche para dar una pequena cantidad residual de 2a. Se anadieron 0,2 equivalente adicionales de acetato de vinilo y la mezcla se calent6 a 50°C durante 12 horas hasta consumir completamente el 2a segun el analisis por tlc. La mezcla se filtr6 mientras estaba caliente para eliminar la enzima y el filtrado se elimin6 para obtener 0,64 g (99%) de 1a. Este compuesto fue un potente inhibidor de la tirosinasa (EC50 0,0049 mM) significantemente mejor que el 2a (EC50 0,015 mM) (vease la tabla 1).
RMN de 1H (OMSO-d6) δ 9,24 (br s, 1H); 8,08 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 4,93 (s, 2H); 2,10 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 1'
Preparaci6n del acetato de 2-hidroximetil-4H-piran-4-on-2-ilo (6a)
Se prepar6 una lechada de 2-hidroximetil-5-hidroxi-4H-piran-4-ona (2a; 1,00 g; 7,04 mmoles) en 30 mL de diclorometano. Se anadi6 trietilamina (1,74 mL; 10,6 mmoles; 1,5 equiv.) y a continuaci6n se anadi6 gota a gota anhfdrido acetico (0,69 mL; 7,04 mmoles; 1,0 equiv.). La mezcla heterogenea se hizo homogenea en 30 minutos y se agit6 durante la noche para producir una mancha principal de polaridad intermedia segun el analisis por tlc (eluyente de acetato de etilo) asf como una mancha no polar. La mezcla de reacci6n se concentr6 y se filtr6 a traves de una almohadilla de gel de sflice ultrarrapida y se eluy6 con un gradiente de disolvente de 4:1 acetato de etilo:heptano a 100% de acetato de etilo. Se recogi6 un corte central de la mancha intermedia, produciendo 415 mg (32%) de 6a. Este compuesto fue un inhibidor de la tirosinasa considerablemente menos potente (EC50 0,084 mM) que el 2a (EC50 0,015 mM) (vease la tabla 1).
RMN de 1H (OMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 5,77 (br s, 1H); 4,34 (br s, 2H); 2,25 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 2
Preparaci6n del propionato de 5-hidroxi-4H-piran-4-on-2-metilo (1b)
Se anadieron Novozyme 435 (120 mg) y tamices moleculares 4A secos (1 g) en un matraz de 50 mL, se anadi6 2hidroximetil-5-hidroxi-4H-piran-4-ona (2a; 500 mg; 3,52 moles) y se lav6 con 10 mL de acetonitrilo. Se anadi6 acido propi6nico (525 μL; 7,04 mmoles; 2 equiv.) y la mezcla se calent6 a 50°C durante la noche momento en el que los analisis de tlc (eluyente: acetato de etilo) indicaron la conversi6n a 1b. La mezcla de reacci6n se filtr6 y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto bruto se filtr6 a traves de una almohadilla de gel de sflice ultrarrapida y se eluy6 con 4:1 de acetato de etilo:heptano para producir 285 mg (41%) de 1b. Este compuesto fue un potente inhibidor de la tirosina (EC50 0,0046 mM) significativamente mejor que 2a (EC50 0,015 mM) (vease la tabla 1).
RMN de 1H (OMSO-d6) δ 9,25 (br s, 1H); 8,09 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 4,95 (s, 2H); 2,42 (q, 2H, J = 7,42 Hz); 1,04 (t, 3H, J = 7,42 Hz).
Ejemplo de referencia 3
Preparaci6n del propionato de 5-hidroxi-4H-piran-4-on-2-metilo (1b) por esterificaci6n enzimatica usando anhidrido propi6nico
Se prepar6 una lechada de 2-hidroximetil-5-hidroxi-4H-piran-4-ona (2a; 500 mg; 3,52 mmoles) en 10 mL de acetonitrilo y se anadi6 anhfdrido acetico (0,54 mL; 4,2 mmoles; 1,2 equiv.). Se anadi6 Novozyme 435 (120 mg) y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 5,5 horas hasta convertir casi completamente el 2a a 1b segun los analisis por HPLC y tlc (eluyente: acetato de etilo). La mezcla de reacci6n se filtr6 y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto bruto se disolvi6 en acetato de etilo y se diluy6 con heptano para producir un precipitado que se recogi6, se lav6 con heptano y se sec6. Este filtrado se concentr6 hasta sequedad y el s6lido resultante se tritur6 con heptano, se filtr6, se lav6 con heptano y se sec6. Los s6lidos combinados (576 mg; 83%) se analizaron como 1b puro por RMN de 1H.
Ejemplo de referencia 2'
Preparaci6n del propionato de 2-hidroximetil-4H-piran-4-on-5-ilo (6b)
Se prepar6 una lechada de 2-hidroximetil-5-hidroxi-4H-piran-4-ona (2a; 852 mg; 6,00 mmoles) en 30 mL de diclorometano. Se anadi6 trietilamina (1,25 mL; 9,0 mmoles; 1,5 equiv.) y a continuaci6n se anadi6 gota a gota anhfdrido propi6nico (0,77 mL; 6,0 mmoles; 1,0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacci6n se hizo homogenea en un minuto y se agit6 durante la noche para producir una mancha principal por tlc (eluyente: acetato de etilo). Se eliminaron los volatiles y el residuo se diluy6 con acetato de etilo y se lav6 con HCl 1M (15 mL) y bicarbonato de sodio saturado (15 mL). Se sec6 la disoluci6n organica con sulfato de magnesio y se concentr6 para obtener 0,92 g de producto bruto. Al analisis del producto bruto por RMN de 1H indic6 una pequena cantidad de 2a, una pequena cantidad de dipropionato de 2a (7b) y una relaci6n de 90:10 entre el 6b y el 1b. La mezcla se filtr6 a traves de un almohadilla de gel de sflice ultrarrapida y se eluy6 con 1:1 acetato de etilo:heptano a 4:1 acetato de etilo:heptano para obtener 476 mg (40%) de 6b. Este compuesto fue un inhibidor de la tirosinasa considerablemente menos potente (EC50 0,10 mM) que el 2a (EC50 0,015 mM) (vease la tabla 1).
RMN de 1H (OMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H); 6,42 (t, 1H, J = 0,82 Hz); 5,76 (t, 1H, J = 6,05 Hz); 4,34 (dd, 2H, J = 0,82, 6,05 Hz); 2,58 (q, 2H, J = 7,42 Hz); 1,11 (t, 3H, J = 7,42 Hz).
Ejemplo de Referencia 3'
Preparaci6n del propionato de 2-propioniloximetil-4H-piran-4-on-5-ilo (7b)
Se prepar6 una lechada de 2-hidroximetil-5-hidroxi-4H-piran-4-ona (2a; 852 mg; 6,00 mmoles) en 30 mL de diclorometano. Se anadi6 trietilamina (2,51 mL; 18,0 mmoles; 3 equiv.) y a continuaci6n se anadi6 gota a gota anhfdrido propi6nico (1,69 mL; 13,2 mmoles; 2,2 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacci6n se hizo homogenea en un minuto y se agit6 durante la noche para producir una mancha principal por tlc (eluyente: acetato de etilo). Se eliminaron los volatiles y el residuo se diluy6 con acetato de etilo y se lav6 con HCl 1M (15 mL) y bicarbonato de sodio saturado (15 mL). La disoluci6n organica se sec6 con sulfato de magnesio y se concentr6 para obtener 2,30 g de producto bruto que se filtr6 a traves de una almohadilla de gel de sflice ultrarrapida y se eluy6 con
1:1 acetato de etilo:heptano para obtener 1,39 g (97%) de 7b. Este compuesto fue un inhibidor de la tirosinasa considerablemente menos potente (EC50 0,097 mM) que el 2a (EC50 0,015 mM) (vease la tabla 1).
RMN de 1H (OMSO-d6) δ 8,52 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 5,01 (s, 1H); 2,59 (q, 2H, J = 7,42 Hz); 2,44 (q, 2H, J = 7,42 Hz); 1,11 (t, 3H, J = 7,42 Hz); 1,05 (t, 3H, J = 7,42 Hz).
Ejemplo de referencia 4
Preparaci6n del hexanoato de 5-hidroxi-4H-piran-4-on-2-metilo (1c) por esterificaci6n enzimatica usando anhidrido hexanoico
Se prepar6 una lechada de 2-hidroximetil-5-hidroxi-4H-piran-4-ona (2a; 500 mg; 3,52 mmoles) en 10 mL de acetonitrilo y se anadi6 anhfdrido hexanoico (0,81 mL; 3,52 mmoles; 1,0 equiv.). Se anadi6 Novozyme 435 (120 mg) y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante la noche para obtener un 85% de conversi6n del 2a a 1c segun los analisis por HPLC. Se anadi6 anhfdrido hexanoico adicional (0,12 mL; 0,53 mmoles; 0,15 equiv.) y la mezcla se agit6 durante la noche para obtener 98% de conversi6n de 2a en 1c. La mezcla de reacci6n se filtr6 y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida a temperatura ambiente. El residuo se disolvi6 en acetato de etilo y se lav6 con agua (10 mL) y una disoluci6n acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 x 10 mL). La disoluci6n organica se sec6 sobre sulfato de magnesio y se concentr6 para obtener 1c (761 mg; 90%) como un s6lido blancuzco. Este compuesto fue un inhibidor de la tirosinasa muy potente (EC50 0,00098 mM) significativamente mejor que 2a (EC50 0,015 mM) (vease la Tabla 1).
RMN de 1H (OMSO-d6) δ 9,25 (br s, 1H); 8,08 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 4,95 (s, 2H); 2,39 (t, 2H, J = 7,42 Hz); 1,59-1,49 (m, 2H); 1,31-1,20 (m, 4H); 0,85 (m, 3H).
Ejemplo de referencia 5
Preparaci6n de octanoato de 5-hidroxi-4H-piran-4-on-2-metilo (1d)
Se anadieron Novozyme 435 (500 mg; 50% en peso) y tamices moleculares 4A secos (2 g; 2 equiv. en peso) en un matraz. Se anadi6 2-hidroximetil-5-hidroxi-4H-piran-4-ona (2a; 1,00 g; 7,04 mmoles) y se lav6 con 20 mL de acetonitrilo. Se anadi6 acido octanoico (2,23 mL; 14,07 mmoles; 2 equiv.) y la mezcla se calent6 a 50°C durante la noche, momento en el que el analisis por tlc (eluyente: acetato de etilo) indic6 la conversi6n a 1d. La mezcla de reacci6n se filtr6 y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto bruto se disolvi6 en acetato de etilo y se lav6 con agua (10 mL), bicarbonato de sodio saturado (2 x 10 mL), se sec6 con sulfato de magnesio y se concentr6 para obtener 1,81 g de un aceite incoloro. Este aceite se disolvi6 en heptano y se concentr6 para obtener una cera s6lida. El s6lido se tritur6 con heptano, se filtr6, se lav6 con heptano y se sec6 para obtener 0,79 g (42%) de 1d. Este compuesto fue un inhibidor de la tirosinasa muy potente (EC50 0,00039 mM) significativamente mejor que 2a (EC50 0,015 mM) (vease la Tabla 1).
RMN de 1H (OMSO-d6) δ 9,24 (br s, 1H); 8,07 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 4,95 (s, 2H); 2,390 (t, 2H, J = 7,15 Hz); 1,53 (m, 2H); 1,24 (m, 8H); 0,85 (m, 3H).
Ejemplo de referencia 6
Preparaci6n de octanoato de 5-hidroxi-4H-piran-4-on-2-metilo (1d) por esterificaci6n enzimatica usando anhidrido octanoico
Se prepar6 una lechada de 2-hidroximetil-5-hidroxi-4H-piran-4-ona (2a; 1,04 g; 7,32 mmoles) en 20 mL de acetonitrilo y se anadi6 anhfdrido octanoico (2,90 mL; 8,05 mmoles; 1,1 equiv.). Se anadi6 Novozyme 435 (0,33 g) y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 12 horas para consumir completamente el 2a segun los analisis por HPLC. La mezcla de reacci6n se filtr6 y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida a temperatura ambiente. El residuo se disolvi6 en heptano y se lav6 con una mezcla 1:1:1 de agua:bicarbonato de sodio acuoso saturado:metanol (3 x 30 mL). La disoluci6n organica se sec6 sobre sulfato de magnesio y se concentr6 y se filtr6 a traves de una almohadilla de gel de sflice ultrarrapida y se eluy6 con 2:1 de acetato de etilo:heptano para obtener 1,91 g de una mezcla de 1d y acido octanoico. El material se recristaliz6 en un volumen mfnimo de heptano caliente por enfriamiento a temperatura ambiente para obtener 1,38 g (70%) de 1d.
Ejemplo de referencia 4'
Preparaci6n del octanoato de 2-hidroximetil-4H-piran-4-on-5-ilo (6d)
Se prepar6 una lechada de yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (1,84 g; 7,19 mmoles; 1,2 equiv.) y acido octanoico (0,95 mL; 6,00 mmoles; 1,0 equiv.) en 10 mL de diclorometano. Se anadi6 trietilamina (2,01 mL; 14,39 mmoles; 2,4 equiv.) y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante la noche. Se anadi6 2-hidroximetil-5-hidroxi-4H-piran-4ona (2a; 852 mg; 6,00 mmoles) y se lav6 con 5 mL de diclorometano. La mezcla se decolor6 pasando de una lechada amarilla a una de color tostado en aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacci6n se agit6 a lo largo de la noche a temperatura ambiente para obtener una mancha mayoritaria y una minoritaria por tlc (3:2 acetato de etilo:heptano). Esta mezcla se filtr6 y el precipitado se lav6 con diclorometano. El filtrado combinado se concentr6 y el residuo se filtr6 a traves de una almohadilla de gel de sflice ultrarrapida y se eluy6 con un gradiente de disolvente de 3:2 a 4:1 de acetato de etilo:heptano para obtener 864 mg (54%) de 6d. Este compuesto fue un inhibidor de la tirosinasa considerablemente menos potente (EC50 0,18 mM) que el 2a (EC50 0,015 mM) (vease la tabla 1).
RMN de 1H (OMSO-d6) δ 8,45 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 5,76 (t, 1H, J = 6,05 Hz); 4,34 (d, 2H, J = 5,50 Hz); 2,54 (t, 2H, J = 7,15 Hz); 1,65-1,55 (m, 2H); 1,38-1,25 (m, 8H); 0,86 (t, 3H, J = 6,60 Hz).
Ejemplo de referencia 5'
Preparaci6n del octanoato de 2-octanoiloximetil-4H-piran-4-on-5-ilo (7d)
Se prepar6 una lechada de yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (2,16 g; 8,44 mmoles; 2,4 equiv.) y acido octanoico (1,28 mL; 8,44 mmoles; 2,4 equiv.) en 10 mL de diclorometano. Se anadi6 trietilamina (2,35 mL; 16,9 mmoles; 4,8 equiv.) y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se anadi6 2-hidroximetil-5-hidroxi-4H-piran4-ona (2a; 500 mg; 3,52 mmoles) y se lav6 con 5 mL de diclorometano. La mezcla inicialmente era una disoluci6n amarilla casi homogenea y a continuaci6n se convirti6 en una lechada de color tostado en aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacci6n se agit6 a lo largo de la noche a temperatura ambiente para obtener una unica mancha por tlc (3:2 acetato de etilo:heptano). Esta mezcla se filtr6 y el precipitado se lav6 con diclorometano. El filtrado combinado se concentr6 y el residuo se filtr6 a traves de una almohadilla de gel de sflice ultrarrapida y se eluy6 con 2:1 de acetato de etilo:heptano para obtener 1,07 g (83%) de 7d. Este compuesto fue un inhibidor debil de la tirosinasa (EC50 > 1,0 mM) (vease la tabla 1).
RMN de 1H (OMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 5,00 (s, 2H); 2,55 (t, 2H, J = 7,42 Hz); 2,41 (t, 2H, J = 7,42 Hz); 1,62-1,49 (m, 4H); 1,30-1,25 (m, 16H); 0,88-0,83 (m, 6H).
Ejemplo de referencia 7
Preparaci6n del lipoato de 5-hidroxi-4H-piran-4-on-2-metilo (1e)
Se anadieron Novozyme 435 (400 mg; 80% en peso) y tamices moleculares 4A secos (1 g; 2 equiv. en peso) en un matraz. Se anadi6 2-hidroximetil-5-hidroxi-4H-piran-4-ona (2a; 500 mg; 3,52 mmoles) y se lav6 con 10 mL de acetonitrilo. Se anadi6 acido lipoico (1,0 g; 4,85 mmoles; 1,38 equiv.) y la mezcla se calent6 a 50°C durante la noche, momento en el que el analisis por tlc (eluyente: acetato de etilo) indic6 la conversi6n a 1e. La mezcla de reacci6n se filtr6 y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto bruto se disolvi6 en acetato de etilo y se lav6 con bicarbonato de sodio saturado (2 x 10 mL), se sec6 con sulfato de magnesio y se concentr6. El producto bruto se filtr6 a traves de una almohadilla de gel de sflice ultrarrapida y se eluy6 con 4:1 de acetato de etilo:heptano para obtener 350 mg (30%) de 1e. Este compuesto fue un inhibidor de la tirosinasa muy potente (EC50 0,00093 mM) significativamente mejor que 2a (EC50 0,015 mM) (vease la Tabla 1).
RMN de 1H (OMSO-d6) δ 9,20 (br s, 1H); 8,08 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 4,95 (s, 2H); 3,65-3,56 (m, 1H); 3,23-3,06 (m, 2H); 2,46-2,35 (m, 1H); 2,21 (t, 2H, J = 7,15 Hz); 1,92-1,80 (m, 1H); 1.68-1,46 (m, 4H); 1,42-1,32 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 8
Preparaci6n del acetato de 4-hidroxibencilo (1f)
Se prepar6 una lechada de alcohol 4-hidroxibencflico (2b) (3,5 g; 28,2 mmoles) en 20 mL de acetonitrilo. Se anadi6 acetato de vinilo (3,64 mL; 39,5 mmoles; 1,4 equiv.) seguido por Novozyme 435 (500 mg; 14% en peso). La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 6 horas, momento en el que el analisis por tlc (eluyente: 1:1 de acetato de etilo:heptano) indic6 que no habfa 2b y una unica mancha no polar grande. La mezcla de reacci6n se filtr6 y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para obtener 4,67 g (99%) de 1f. Este compuesto fue un inhibidor de la tirosinasa (EC50 0,038 mM) y fue mas potente que 2b (EC50 0,19 mM) (vease la Tabla 1).
RMN de 1H (OMSO-d6) δ 9,6 (br s, 1H); 7,17 (m, 2H); 6,74 (m, 2H); 4,93 (s, 2H); 2,01 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 6'
Preparaci6n del alcohol 4-acetoxibencilico (6f)
Se prepar6 una lechada de alcohol 4-hidroxibencflico (2b) (500 mg; 4,03 mmoles) en 15 mL de acetonitrilo. Se anadi6 trietilamina (0,84 mL; 6,04 mmoles; 1,5 equiv.) y a continuaci6n se anadi6 gota a gota anhfdrido acetico (0,39 mL; 4,03 mmoles; 1,0 equiv.). La mezcla heterogenea se hizo homogenea en 30 minutos y se agit6 durante la noche
a temperatura ambiente para obtener la conversi6n parcial a 6f segun analisis por tlc (1:1 de acetato de etilo:heptano). La mezcla de reacci6n se concentr6 y el residuo se filtr6 a traves de una almohadilla de gel de sflice ultrarrapida y se eluy6 con 3:2 heptano:acetato de etilo para obtener 390 mg (58%) de 6f. Este compuesto fue un inhibidor de la tirosinasa menos potente (EC50 0,92 mM) que 2b (EC50 0,19 mM) (vease la Tabla 1).
RMN de 1H (OMSO-d6) δ 7,34 (d, 2H, J = 7,97 Hz); 7,06 (m, 2H); 5,215 (t, 1H, J = 5,77 Hz); 4,49 (d, 2H, J = 5,77 Hz); 2,26 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 9
Preparaci6n del propionato de 4-hidroxibencilo (1g)
Se disolvi6 alcohol 4-hidroxibencflico (2b) (530 mg; 4,27 mmoles) en 14 mL de acetonitrilo. Se anadi6 acido propi6nico (2,0 mL; 26,8 mmoles; 6,3 equiv.) y se anadieron Novozyme 435 (625 mg; 1,17 equiv. en peso) y tamices moleculares 4A secos (900 mg; 1,7 equiv. en peso). La mezcla de reacci6n se agit6 y se calent6 a 50°C durante la noche, momento en el que el analisis por HPLC indicaba aproximadamente 30% de conversi6n a 19. La mezcla de reacci6n se filtr6 y el precipitado se lav6 con acetonitrilo y tolueno. El combinado de filtrado/lavado se concentr6 y el residuo se disolvi6 en acetato de etilo y se lav6 con bicarbonato de sodio saturado (10 mL). La disoluci6n organica se sec6 con sulfato de magnesio, se concentr6 y el residuo se filtr6 a traves de una almohadilla de gel de sflice ultrarrapida y se eluy6 con 1:4 de acetato de etilo:heptano para obtener 185 mg (24%) de 19. Este compuesto fue un inhibidor potente de la tirosinasa (EC50 0,017 mM), significativamente mejor que 2b (EC50 0,19 mM) (vease la Tabla 1).
RMN de 1H (OMSO-d6) δ 9,50 (s, 1H); 7,17 (d, 2H, J = 8,25 Hz); 6,74 (d, 2H, J = 7,97 Hz); 4,94 (s, 2H); 2,31 (2H, q, J = 7,42 Hz); 1,02 (t, 3H, J = 7,42 Hz).
Ejemplo de referencia 10
Preparaci6n del propionato de 4-hidroxibencilo (1g) por esterificaci6n enzimatica con anhidrido propi6nico
Se disolvi6 alcohol 4-hidroxibencflico (2b) (5,00 g; 40,3 mmoles) en 100 mL de acetonitrilo. Se anadi6 anhfdrido propi6nico (6,20 mL; 48,3 mmoles; 1,2 equiv.) seguido por Novozyme 435 (0,25 g). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 18 horas hasta convertir casi completamente el 2b en 19 segun el analisis por HPLC. La mezcla se filtr6 y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida a temperatura ambiente. El residuo se disolvi6 en acetato de etilo y se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 25 mL). La disoluci6n organica se sec6 con sulfato de magnesio y se concentr6 y el producto bruto se filtr6 a traves de un almohadilla de gel de sflice ultrarrapida para obtener 1h (5,84 g; 80%) como un aceite incoloro.
Ejemplo de referencia 7'
Preparaci6n de alcohol 4-propioniloxibencilico (6g)
Se prepar6 una lechada de alcohol 4-hidroxibencflico (2b) (500 mg; 4,03 mmoles) en 15 mL de diclorometano. Se anadi6 trietilamina (0,84 mL; 6,04 mmoles; 1,5 equiv.) y a continuaci6n se anadi6 gota a gota anhfdrido propi6nico (0,52 mL; 4,03 mmoles; 1,0 equiv.) y la mezcla heterogenea se hizo homogenea en un minuto. La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante la noche para obtener una mancha mayoritaria y una minoritaria segun el analisis por tlc (1:1 acetato de etilo:heptano). La mezcla se concentr6 y el residuo se filtr6 a traves de una almohadilla de gel de sflice ultrarrapida y se eluy6 con 3:2 de heptano:acetato de etilo para obtener 442 mg (61%) de 69. Este compuesto fue un inhibidor de la tirosinasa menos potente (EC50 1,01 mM) que el 2b (EC50 0,015 mM) (vease la tabla 1).
RMN de 1H (OMSO-d6) δ 7,34 (m, 2H); 7,06 (m, 2H); 5,22 (br t, 1H); 4,49 (d, 2H, J = 4,94 Hz); 2,59 (2H, q, J = 7,42 Hz); 1,13 (t, 3H, J = 7,42 Hz).
Ejemplo de referencia 8'
Preparaci6n del propionato de 4-propioniloxibencilo (7g)
Se prepar6 una lechada de alcohol 4-hidroxibencflico (2b) (500 mg; 4,03 mmoles) en 15 mL de diclorometano. Se anadi6 trietilamina (1,40 mL; 10,1 mmoles; 2,5 equiv.) y a continuaci6n se anadi6 gota a gota anhfdrido propi6nico (1,14 mL; 8,9 mmoles; 2,2 equiv.). La mezcla heterogenea se hizo homogenea en 15 minutos y se agit6 durante la noche a temperatura ambiente para obtener una unica mancha no polar segun el analisis por tlc (1:1 acetato de etilo:heptano). La mezcla de reacci6n se concentr6 y el residuo se disolvi6 en acetato de etilo. La disoluci6n organica se lav6 con HCl 1,5M (20 mL) y bicarbonato de sodio saturado (10 mL) y se sec6 sobre sulfato de magnesio. La concentraci6n de esta disoluci6n organica permiti6 obtener 923 mg (97%) de 79. Este compuesto fue un inhibidor debil de la tirosinasa (EC50 > 10 mM) (vease la tabla 1).
RMN de 1H (OMSO-d6) δ 7,40 (m, 2H); 7,12 (m, 2H); 5,08 (s, 2H); 2,60 (q, 2H, J = 7,42 Hz); 2,37 (q, 2H, J = 7,42 Hz); 1,13 (t, 3H, J = 7,42 Hz); 1,04 (t, 3H, J = 7,42 Hz).
Ejemplo de referencia 11
Preparaci6n del hexanoato de 4-hidroxibencilo (1h) por esterificaci6n enzimatica con anhidrido hexanoico
Se disolvi6 alcohol 4-hidroxibencflico (2b) (500 mg; 4,03 mmoles) en 10 mL de acetonitrilo. Se anadi6 anhfdrido hexanoico (1,12 mL; 4,83 mmoles; 1,2 equiv.) seguido por Novozyme 435 (120 mg). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 7,5 horas hasta convertir casi completamente el 2b en 1h segun el analisis por HPLC. La mezcla se filtr6 y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida a temperatura ambiente. El residuo se disolvi6 en acetato de etilo y se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 x 10 mL). La disoluci6n organica se sec6 con sulfato de magnesio y se concentr6 para obtener 1h (832 mg; 93%) como un aceite incoloro. Este compuesto fue un potente inhibidor de la tirosinasa (EC50 0,043 mM) y fue un inhibidor mejor que 2b (EC50 0,19 mM) (vease la Tabla 1).
RMN de 1H (OMSO-d6) δ 9,49 (s, 1H); 7,17-7,14 (m, 2H); 6,76-6,71 (m, 2H); 4,94 (s, 2H); 2,28 (t, 2H, J = 7,42 Hz); 1,56-1,46 (m, 2H); 1.31-1,21 (m, 4H); 0,83 (m, 3H).
Ejemplo de referencia 12
Preparaci6n del octanoato de 4-hidroxibencilo (1;)
Se disolvi6 alcohol 4-hidroxibencflico (2b) (250 mg; 2,02 mmoles) en 5 mL de acetonitrilo. Se anadi6 acido octanoico (500 μL; 3,3 mmoles; 1,63 equiv.) seguido por Novozyme 435 (200 mg; 80% en peso) y tamices moleculares 4A (500 mg; 2 equiv. en peso). La mezcla se agit6 y se calent6 a 50°C durante la noche. La mezcla se enfri6 a temperatura ambiente, se filtr6 y el precipitado se lav6 con acetonitrilo. El filtrado combinado se concentr6 y el residuo se disolvi6 en acetato de etilo y se lav6 con bicarbonato de sodio saturado (2 x 10 mL). La disoluci6n organica se sec6 (sulfato de magnesio) y se concentr6 y el producto bruto se filtr6 a traves de un almohadilla de gel de sflice ultrarrapida y se eluy6 con 1:4 de acetato de etilo:heptano para obtener 960 mg de 1i que contenfa un poco de acido octanoico residual.
RMN de 1H (OMSO-d6) δ 9,48 (br s, 1H); 7,18-7,13 (m, 2H); 6,75-6,71 (m, 2H); 4,94 (s, 2H); 2,28 (t, 2H, J = 7,42 Hz); 1,51 (m, 2H); 1,22 (m, 8H); 0,84 (m, 3H).
Ejemplo de referencia 13
Preparaci6n del octanoato de 4-hidroxibencilo (1;) por transesterificaci6n
Se disolvi6 acetato de 4-hidroxibencilo (1f) (83 mg; 0,50 mmoles) en 1,5 mL de tolueno. Se anadi6 acido octanoico (158 μL; 1,0 mmoles; 2,0 equiv.) seguido por Novozyme 435 (60 mg). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante la noche, momento en el que el analisis por HPLC indic6 58,1% de conversi6n en 1i (tambien se observaron 40,4% de 1f y 1,4% de alcohol 4-hidroxibencflico).
Ejemplo de referencia 14
Preparaci6n del octanoato de 4-hidroxibencilo (1;) por transesterificaci6n en presencia de Amberlyst A-21
Se combinaron acetato de 4-hidroxibencilo (1f) (83 mg; 0,50 mmoles) y Amberlyst A-21 (83 mg; 1 equiv. en peso) en 1,5 mL de tolueno. Se anadi6 acido octanoico (158 μL; 1,0 mmoles; 2,0 equiv.) seguido por Novozyme 435 (60 mg). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante la noche, momento en el que el analisis por HPLC indic6 88,2% de conversi6n en 1i (tambien se observaron 11,1% de 1f y 0,8% de alcohol 4-hidroxibencflico).
Ejemplo de referencia 15
Preparaci6n del lipoato de 4-hidroxibencilo (1j)
Se disolvi6 alcohol 4-hidroxibencflico (2b) (520 mg; 4,19 mmoles; 1,24 equiv.) en 10 mL de acetonitrilo. Se anadi6 acido lipoico (0,70 g; 3,39 mmoles) seguido por Novozyme 435 (150 mg) y tamices moleculares 4A (1 g). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfri6 a temperatura ambiente, se filtr6 y el precipitado se lav6 con acetonitrilo. El filtrado combinado se concentr6 y el residuo se disolvi6 en acetato de etilo y se lav6 con bicarbonato de sodio saturado (2 x 10 mL). La disoluci6n organica se sec6 (MgSO4) y se concentr6 y el producto bruto se filtr6 a traves de una almohadilla de gel de sflice ultrarrapida y se eluy6 con 1:4 de acetato de etilo:heptano para obtener 184 mg (16%) de 1j.
RMN de 1H (OMSO-d6) δ 9,50 (s, 1H); 7,18-7,14 (m, 2H); 6,75-6,70 (m, 2H); 4,94 (s, 2H); 3,62-3,52 (m, 1H); 3,273,06 (m, 2H); 2,43-2,35 (m, 1H); 2,31 (t, 2H, J = 7,15 Hz); 1,89-1,78 (m, 1H); 1,68-1,46 (m, 4H); 1,39-1,23 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 16
Preparaci6n de la 2-aciloximetil-5-hidroxi-4H-piran-4-ona a partir de una mezcla de esteres de acidos grasos sin disolvente (1k)
Se anadieron Novozyme 435 (100 mg) y 2-hidroximetil-5-hidroxi-4H-piran-4-ona (2a; 100 mg; 0,7770 mmoles) en un matraz y se anadieron 2 mL de etil esteres mezclados de aceite de fruta de la pasi6n. La mezcla se calent6 a 60°C durante la noche, momento en el que el analisis por tlc (eluyente: acetato de etilo) indic6 una conversi6n significativa a 1k.
5 La tirosinasa es responsable de catalizar las primeras dos etapas de la vfa biosintetica que lleva de la tirosina a la melanina. Hidroxila la tirosina a dihidroxifenilalanina (L-OOPA) y subsiguientemente oxida la L-OOPA a dopaquinona. El presente metodo para determinar la actividad inhibidora de la tirosinasa de varios compuestos se centra en la etapa de oxidaci6n de la L-OOPA a dopaquinona por la apariencia espectrofotometrica de la dopaquinona a 475 nm. El ensayo enzimatico se basa principalmente en el metodo descrito en Zhang, J. T., Chen Q.
10 X., Song K. K. y Xie J., J. Food Chemistry 2006, 95, 579-584.
Se evalu6 la solubilidad de los compuestos de interes en un medio acuoso y se prepararon diluciones apropiadas preparadas bien en agua o bien en sulf6xido de dimetilo. Se prepar6 un amplio intervalo a partir de disoluciones madre, generalmente para medir concentraciones finales del inhibidor de 10nM a 10mM.
La mezcla de ensayo se compone de Na2HPO4 50mM/NaH2PO4 pH 7,0 y L-OOPA 0,5mM. La reacci6n enzimatica se
15 inicia mediante la adici6n de 18 unidades de tirosinasa de champin6n (Sigma T3824). Se midi6 la tasa inicial de lfnea base a 475 nm usando un espectrofot6metro UV/visible Beckman Coulter OU 800 en formato de reacci6n de 1 mL a 30°C, a continuaci6n se anade/mezcla una alfcuota de 25 μL de disoluci6n del inhibidor y se anota el cambio en la tasa. El cambio en la tasa se relaciona con el porcentaje de inhibici6n de la tirosinasa debido a la presencia del inhibidor. Los efectos inhibidores de cualquier cantidad de OMSO que pueda haber presente se minimizan limitando
20 la concentraci6n final a 2,5% y teniendo en cuenta cualquier inhibici6n residual con blancos de OMSO para cada ensayo.
El grado de inhibici6n de la tirosinasa se midi6 en terminos de la concentraci6n del inhibidor necesaria para inhibir la tirosinasa en 50%, el valor EC50. Este se determin6 mediante curvas sigmoidales de dosis-respuesta generadas mediante un Graphalmohadilla Prizm® Versi6n 4, representando el logaritmo de la concentraci6n de inhibidor frente
25 a la tasa (% de inhibici6n). Los datos de los diferentes ejemplos se muestran en la tabla 1 siguiente.
Tabla 1: Valores de inhibici6n de la tirosinasa
- Compuesto
- EC50 (milimolar) Compuesto EC50 (milimolar)
- 2a
- 0,015 2b 0,19
- 1a
- 0,0049 1f 0,038
- 6a
- 0,084 6f 0,92
- 1b
- 0,0046 19 0,017
- 6b
- 0,10 69 1,01
- 7b
- 0,097 79 > 10
- 1c
- 0,00098 1h 0,049
- 1d
- 0,00039
- 6d
- 0,18
- 7d
- > 1,0
- 1e
- 0,00093
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1�� Un metodo cosmetico para el aclaramiento de la piel que comprende la aplicaci6n en un lugar en la piel de una composici6n que comprende un compuesto ester representado por la f6rmula 1:y un portador aceptable desde el punto de vista cosmetico en el que R se elige entre el grupo que consiste en un hidroxiarilo carbocfclico C6-C22 sustituido o no sustituido, y R1 se elige entre el grupo que consiste en un alquilo C1-C22, alquenilo C2-C22, dienilo C4-C22, trienilo C6-C22, tetraeniloC8-C22 y sus mezclas.
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