ES2384324T3 - Derivados de aminopropanol como moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato - Google Patents

Derivados de aminopropanol como moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato Download PDF

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ES2384324T3 ES04739810T ES04739810T ES2384324T3 ES 2384324 T3 ES2384324 T3 ES 2384324T3 ES 04739810 T ES04739810 T ES 04739810T ES 04739810 T ES04739810 T ES 04739810T ES 2384324 T3 ES2384324 T3 ES 2384324T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula Ien la queR1 es alquilo de C1-6; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi, alcoxi de C1-2 o 1 a 6 átomos de flúor; alquenilo deC2-6; o alquinilo de C2-6;R2 es alquilo de C1-10; haloalquilo de C1-10; alcoxi de C1-9; haloalcoxi de C1-9; cada uno opcionalmentesustituido en el átomo de carbono terminal con fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C3-6,heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico, en el que fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C3-6, heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico puede estar cada uno sustituido anularmente con 1 a 5sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6,alcoxi de C1-4, haloalcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo de C1-2, ciano, fenilo, y fenilosustituido con hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, o ciano; o un resto defórmula (b)en la que R10 es alquilo de C1-6 y R11 es alquilo de C1-6; haloalquilo de C1-10; cada uno opcionalmentesustituido en el átomo de carbono terminal con un fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C3-6,heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico, en el que fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C3-6, heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico puede estar cada uno sustituido anularmente con 1 a 5sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6,alcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo de C1-2, ciano, fenilo y fenilo sustituido con hidroxi,halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, haloalquilo de C1-4 o ciano;R3 es Z-X2, en la que Z es CH2, CHF, CHMe o CF2, y X2 es OH o un resto de fórmula (a)en la que Z1 es un enlace directo, CH2, CHF, CF2 u O, y cada uno de R8 y R9, independientemente, es H oalquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; ycada uno de R4 y R5, independientemente, es H; alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomosde halógeno; o acilo;y el anillo A está sustituido con R2 y con dos sustituyentes adicionales;en forma libre o en forma de sal.

Description

Derivados de aminopropanol como moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato
La presente invención se refiere a derivados de aminopropanol, a un procedimiento para su producción, a sus usos y a composiciones farmacéuticas que los contienen. El documento WO 02/076995 describe ciertos derivados de 2-aminopropanol que son estructuralmente diferentes de
aquellos de la presente invención, y que no muestran selectividad. Particularmente, la invención proporciona un compuesto de fórmula I
en la que
10
R1 es alquilo de C1-6; alquilo de C1-5 sustituido con hidroxi, alcoxi de C1-2 o 1 a 6 átomos de flúor; alquenilo de C2
6; o alquinilo de C2-6;
R2
es alquilo de C1-10; haloalquilo de C1-10; alcoxi de C1-9; haloalcoxi de C1-9; cada uno opcionalmente sustituido
en el átomo de carbono terminal con fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C3-6, heteroarilo,
heteroariloxi, un resto heterocíclico,
en el que fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C3-6,
15
heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico puede estar cada uno sustituido anularmente con 1 a 5
sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6,
alcoxi de C1-4, haloalcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo de C1-2, ciano, fenilo, y fenilo
sustituido con hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, o ciano; o un resto de
fórmula (b)
en la que R10 es alquilo de C1-6 y R11 es alquilo de C1-6; haloalquilo de C1-10; cada uno opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con un fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C3-6, heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico, en el que fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C36, heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico puede estar cada uno sustituido anularmente con 1 a 5
25 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo de C1-2, ciano, fenilo y fenilo sustituido con hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, haloalquilo de C1-4 o ciano;
R3 es Z-X2, en la que Z es CH2, CHF, CHMe o CF2, y X2 es OH o un resto de fórmula (a)
en la que Z1 es un enlace directo, CH2, CHF, CF2 u O, y cada uno de R8 y R9, independientemente, es H o alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; y
cada uno de R4 y R5, independientemente, es H; alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; o acilo;
y el anillo A está sustituido con R2 y con dos sustituyentes adicionales, preferiblemente en posición orto con respecto a R2;
en forma libre o en forma de sal.
Preferiblemente, los dos sustituyentes adicionales son sustituyentes electrófilos. Los dos sustituyentes adicionales pueden ser idénticos o diferentes. Un compuesto preferido de fórmula I es
en la que R1 a R5 son como se definen anteriormente, y
cada uno de R6 y R7, independientemente, es hidroxi; halógeno; alquilo de C1-4; cicloalquilo de C1-6; alcoxi de C1-4; cicloalcoxi de C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo de C1-2; haloalquilo de C1-4; haloalcoxi de C1-4; o ciano; en forma libre o en forma de sal.
Preferiblemente, R6 y R7 están en posición orto con respecto a R2.
Alquilo o resto alquilo puede ser de cadena lineal o ramificada. Alquenilo puede ser, por ejemplo, vinilo. Alquinilo puede ser, por ejemplo, propin-2-ilo. Acilo puede ser un resto R-CO en el que R es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C36, fenilo o fenilalquilo de C1-4. Halógeno puede ser flúor, cloro o bromo, preferiblemente flúor o cloro. Cuando alquilo está sustituido con hidroxi, lo está preferiblemente en el átomo de carbono terminal. Fenilalquilo de C1-2 puede ser, por ejemplo, bencilo. Haloalquilo puede ser alquilo de cadena lineal o ramificado, sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor.
Heteroarilo puede ser un anillo aromático de 5 a 8 miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, o pirazolilo.
Por resto heterocíclico se quiere decir un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 8, preferiblemente 5 a 8 miembros, que comprende, por ejemplo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, aziridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo sales de adición con, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro o sulfato, sales con ácidos orgánicos, tales como sales de acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanosulfonato o bencenosulfonato. Los compuestos de fórmula I y sus sales, en forma hidratada o solvatada, son también parte de la invención.
Cuando los compuestos de fórmula I tienen centros asimétricos en la molécula, se obtienen diversos isómeros ópticos. La presente invención también engloba enantiómeros, racematos, diastereoisómeros y sus mezclas. Por ejemplo, el átomo de carbono central que posee R1, R3 y NR4R5 puede tener la configuración R o S. Se prefieren compuestos de fórmula I que tienen la siguiente configuración tridimensional:
Además, cuando los compuestos de fórmula I incluyen isómeros geométricos, la presente invención abarca compuestos cis, compuestos trans, y sus mezclas. Se aplican consideraciones similares con relación a materiales de partida que muestran átomos de carbono asimétricos o enlaces insaturados como se menciona anteriormente, por ejemplo compuestos de fórmula III, IV o V como se indica más abajo.
5 En los compuestos de fórmula I, se prefieren los siguientes significados, individualmente o en cualquier subcombinación:
1.
R1 es CH3 o CH2-OH;
2.
R2 es alquilo de C1-7 o alcoxi de C1-6;
4. R3 es CH2-OH o CH2-OPO3H2;
10 5. cada uno de R4 y R5 es hidrógeno;
6.
R6 es metilo, metoxi, trifluorometilo, cloro, fluoro o bromo;
7.
R6 es orto con respecto a R2;
8.
R7 es metilo, metoxi, trifluorometilo, cloro, fluoro o bromo;
9.
R7 es orto con respecto a R2.
15 La presente invención también incluye un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I, procedimiento el cual comprende
a) para un compuesto de fórmula I en la que R3 es Z-X2, siendo X2 OH, eliminar el grupo protector presente en un compuesto de fórmula III
en la que X, R1, R2 y R4 son como se definen anteriormente, R’3 es Z-X2, en el que X2 es OH, R’5 es un grupo protector de amino, y el anillo A es como se define anteriormente, o
b) para un compuesto de fórmula I en la que R3 es Z-X2, siendo X2 un resto de fórmula (a), eliminar los grupos protectores presentes en un compuesto de fórmula IV
en la que X, R1, R2, R4 y R’5 son como se definen anteriormente, el anillo A es como se define anteriormente, R”3 es Z-X2, en el que X2 es un resto de fórmula (a’)
en la que Z1 es como se define anteriormente, y cada uno de R’8 o R’9 es un grupo hidrolizable o hidrogenolizable, o R’8 y R’9 forman juntos un resto de unión de puente divalente, condensado opcionalmente a un anillo (por ejemplo anillo bencénico),
y, cuando se requiera, convertir los compuestos de fórmula I obtenidos en forma libre a la forma de sal deseada, o viceversa.
La etapa a) del procedimiento se puede llevar a cabo según métodos conocidos en la técnica. La eliminación de los grupos protectores se puede llevar a cabo convenientemente según métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante hidrólisis, por ejemplo en un medio ácido, por ejemplo usando ácido clorhídrico. Los ejemplos de grupos protectores para grupos amino son, por ejemplo, como se describen en “Protective Groups in Organic Synthesis”
T.W. Greene, J. Wiley & Sons NY, 2ª ed., capítulo 7, 1991, y referencias allí, por ejemplo bencilo, p-metoxibencilo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, trialquilsililo, acilo, terc-butoxi-carbonilo, benciloxicarbonilo, 9fluorenilmetoxicarbonilo, trifluoroacetilo y similares.
En el resto de fórmula (a’), cada uno de R’8 y R’9 puede tener el significado de, por ejemplo, terc-butilo, fenilo o bencilo, o forman juntos un sistema cíclico tal como en 1,5-dihidro-2,4,3-benzodioxafosfepina.
La etapa b) del procedimiento se puede llevar a cabo según métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante hidrólisis, por ejemplo en un medio básico en el que R’6 y R’7 son cada uno un grupo hidrolizable, usando por ejemplo un hidróxido tal como hidróxido de bario, o en un medio ácido cuando R’6 y R’7 son cada uno un grupo tercbutilo. También se puede llevar a cabo mediante hidrogenolisis, por ejemplo en presencia de un catalizador, por ejemplo Pd/C, seguido de hidrólisis, por ejemplo en un medio ácido, por ejemplo HCl. Los compuestos de fórmulas III y IV, usados como materiales de partida, y sus sales son también nuevos y forman parte de la invención.
La presente invención también incluye un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula III, procedimiento el cual comprende transformar un compuesto de fórmula V
en la que R1, R’3, R4 y R5 son como se definen anteriormente, y el anillo A es como se define anteriormente, para introducir el resto –R2 deseado, por ejemplo mediante una alquilación. La alquilación de los compuestos de fórmula V se puede llevar a cabo según métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante sustitución nucleófila, por ejemplo mediante reacción con un agente alquilante X3-R2 en el que X3 es mesilato, tosilato, triflato, nosilato, cloruro, bromuro o yoduro. La alquilación también se puede llevar a cabo mediante siguiendo el protocolo de Mitsunobu usando HO-R2 (por ejemplo como se describe en Hughes, Organic Preparations and Procedures International 28, 127-64, 1996 o D.L. Hughes, Org. React. 42, 335, 1992), en disolución o en síntesis de soporte de fase sólida, por ejemplo uniendo el compuesto de fórmula IV a una resina. Como alternativa, se puede usar por ejemplo trifenilfosfina o azocarboxilato de dietilo unido a una resina, por ejemplo poliestireno.
Los compuestos de fórmula IV en la que R’8 y R’9 forman un sistema cíclico, se pueden preparar según lo siguiente:
en la que X, Y, R1, R2, R4 y R’5 son como se definen anteriormente, y el anillo A es como se define anteriormente.
En tanto que la producción de los materiales de partida no se describe particularmente, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de forma análoga a métodos conocidos en la técnica o como se describen en los Ejemplos aquí en lo sucesivo.
Los siguientes Ejemplos son ilustrativos de la invención. RT = temperatura ambiente AcOEt = acetato de etilo Et2O = éter dietílico Ejemplo 1: Hidrotriflato de (R)-2-amino-4-(3,5-dicloro-4-pentiloxi-fenil)-2-metil-butan-1-ol
Una disolución de éster terc-butílico del ácido [(R)-1-hidroximetil-1-metil-3-(4-pentiloxi-fenil)-propil]-carbámico (550 mg, 1,50 mmoles) en ácido acético (20 ml), HCl conc. (0,625 ml) y H2O2 (30%, 0,17 ml) se agita a 45ºC durante 2 h. Tras evaporar el disolvente, el residuo oleoso se purifica primero mediante cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/metanol = 85/15, y en segundo lugar mediante HPLC preparativa de fase inversa (20 x 250 mm, RP18: 10 μm) usando acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 900/100/1 como eluyente, para producir el compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI+): m/z = 334/336 (MH+).
Ejemplo 2: Hidrotriflato de (R)-2-amino-4-(3-bromo-5-metil-4-pentiloxi-fenil)-2-metil-butan-1-ol
A una disolución de (R)-4-[2-(3-bromo-5-metil-4-pentiloxi-fenil)-etil]-4-metil-oxazolidin-2-ona (58 mg, 0,15 mmoles) en etanol (2 ml) se añade una disolución de hidrato de LiOH (180 mg, 4,28 mmoles) en agua (1,5 ml). La mezcla se agita a 90ºC durante 2 h. Tras enfriar hasta RT y extraer con AcOEt (2 x 20 ml), la fase orgánica se seca usando MgSO4. La evaporación del disolvente es seguida de HPLC preparativa de fase inversa (20 x 250 mm, RP18: 10 μm), usando acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 900/100/1 como eluyente, para producir el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI+): m/z = 358/360 (MH+).
Ejemplo 3: Hidrocloruro de (R)-2-amino-4-(3,5-dibromo-4-pentiloxi-fenil)-2-metil-butan-1-ol
A una disolución de (R)-4-[2-(3,5-dibromo-4-pentiloxi-fenil)-etil]-4-metil-oxazolidin-2-ona (45 mg, 0,10 mmoles) en etanol (2 ml) se añade una disolución de hidrato de LiOH (180 mg, 4,28 mmoles) en agua (1,5 ml). La mezcla se agita a 90ºC durante 2 h. Tras enfriar hasta RT y extraer con AcOEt (2 x 20 ml), la fase orgánica se seca usando MgSO4. La evaporación del disolvente es seguida de adición de HCl 1M (0,2 ml). El producto se disuelve en MeOH (0,5 ml), y se precipita mediante adición de Et2O (10 ml) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI+): m/z = 422/424/426 (MH+).
Ejemplo 4: Éster mono-[(R)-2-amino-4-(3,5-dicloro-4-pentiloxi-fenil)-2-metil-butílico] del ácido fosfórico
5 Una disolución de éster terc-butílico del ácido [(R)-1-(di-terc-butoxi-fosforiloximetil)-3-(3,5-dicloro-4-pentiloxi-fenil)-1metil-propil]-carbámico (43 mg, 0,07 mmoles) en ácido acético (0,4 ml) y HCl conc. (0,042 ml) se deja reposar a RT durante 4 h. Tras evaporar el disolvente, el residuo oleoso se trata con Et2O para producir el compuesto del título como un precipitado blanco, que se separa por filtración. MS (ESI-): m/z = 413/415 (M-H-).
Ejemplo 5: Hidrocloruro de (R)-2-amino-4-[3-cloro-5-metoxi-4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiloxi)-fenil]-2-metil-butan-110 ol
Una disolución de éster terc-butílico del ácido {(R)-1-hidroximetil-3-[3-metoxi-4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiloxi)-fenil]1-metil-propil}-carbámico (32 mg, 0,07 mmoles) en ácido acético (1 ml), HCl conc. (0,027 ml) y H2O2 (30%, 0,074 ml) se agita a RT durante 2 h. Tras evaporar el disolvente a RT, el residuo oleoso se trata con tolueno (1 ml), que se separa por destilación a RT. Se añade Et2O, y el precipitado blanco se separa por filtración para producir el compuesto del título. MS (ESI+): m/z = 420/422 (MH+).
Ejemplo 6: Éster mono-{(R)-2-amino-4-[3-cloro-5-metoxi-4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiloxi)-fenil]-2-metil-butílico} del ácido fosfórico
El compuesto del título se prepara según el ej. 4, usando éster terc-butílico del ácido [(R)-3-[3-cloro-5-metoxi-4(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiloxi)-fenil]-1-(di-terc-butoxi-fosforiloximetil)-1-metilpropil]-carbámico como material de partida. MS (ESI-): m/z = 498 (M-H-).
Ejemplo 7: Hidrocloruro de (R)-2-amino-4-(3-cloro-5-fluoro-4-pentiloxi-fenil)-2-metil-butan-1-ol
Se disuelve éster terc-butílico del ácido [(R)-3-(3-cloro-5-fluoro-4-pentiloxi-fenil)-1-hidroximetil-1-metil-propil]carbámico (10 mg) en dioxano que contiene HCl 4 M (0,5 ml). Tras agitar a RT durante 18 h, el producto se precipita mediante adición de Et2O para producir el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI+): m/z = 319 (MH+).
Ejemplo 8: Hidrotriflato de (R)-2-amino-4-(3-cloro-5-metoxi-4-pentiloxi-fenil)-2-metil-butan-1-ol
El compuesto del título se prepara según el ej. 7 usando éster terc-butílico del ácido [(R)-3-(3-cloro-5-metoxi-4pentiloxi-fenil)-1-hidroximetil-1-metil-propil]-carbámico como material de partida. El producto bruto se purifica mediante HPLC preparativa de fase inversa (20 x 250 mm, RP18: 10 μm), usando acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 900/100/1 como eluyente, para producir el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI+): m/z = 331 (MH+).
Ejemplo 9: Hidrotriflato de (R)-2-amino-4-{3-cloro-4-[2-(4-etoxi-fenil)-etoxi]-5-metoxi-fenil}-2-metil-butan-1-ol
El compuesto del título se prepara según el ejemplo 8 usando éster terc-butílico del ácido ((R)-3-{3-cloro-4-[2-(4etoxi-fenil)-etoxi]-5-etoxi-fenil}-1-hidroximetil-1-metil-propil)-carbámico como material de partida. MS (ESI+): m/z = 409 (MH+).
Ejemplo 10: Éster mono-((R)-2-amino-4-{3-cloro-4-[2-(4-etoxi-fenil)-etoxi]-5-metoxi-fenil}-2-metil-butílico) del ácido fosfórico
El compuesto del título se prepara según el ej. 4 usando éster terc-butílico del ácido [(R)-3-(3-cloro-4-[2-(4etoxifenil)-etoxi]-5-metoxi-fenil}-1-(di-terc-butoxi-fosforiloximetil)-1-metil-propil]-carbámico como material de partida. MS (ESI-): m/z = 487 (M-H-).
Ejemplo 11: Hidrotriflato de (R)-2-amino-4-[4-(2-bifenil-4-il-etoxi)-3-cloro-5-metoxi-fenil]-2-metil-butan-1-ol
El compuesto del título se prepara según el ej. 8 usando éster terc-butílico del ácido {(R)-3-[4-(2-bifenil-4-il-etoxi)-3cloro-5-metoxi-fenil]-1-hidroximetil-1-metil-propil}-carbámico como material de partida. MS (ESI+): m/z = 441 (MH+).
Caracterización del perfil del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P)
10 Las actividades agonistas de los compuestos se ensayaron en los receptores de S1P humanos EDG-1 (S1P1), EDG3 (S1P3), EDG-5 (S1P2), EDG-6 (S1P4) y EDG-8 (S1P5). La activación del receptor functional se evaluó cuantificando la unión de GTP [γ-35S], inducida por el compuesto, a proteína de membrana preparada a partir de células de CHO o RH7777 transfectadas que expresan de forma estable el receptor de S1P humano apropiado. La tecnología del ensayo usada es SPA (ensayo a base de proximidad por centelleo). De forma breve, los compuestos disueltos en
15 DMSO se diluyen en serie y se añaden a proteína de membrana que expresa el receptor de S1P inmovilizada en perlas de SPA (Amersham-Pharmacia) (10-20 μg/pocillo), en presencia de 50 mM de Hepes, 100 mM de NaCl, 10 mM de MgCl2, 10 μM de GDP, 0,1% de BSA libre de grasas, y 0,2 nM de GTP [γ-35S] (1200 Ci/mmol). Tras incubar en placas de microtitulación de 96 pocillos a RT durante 120 min, el GTP [γ-35S] no unido se separó mediante una etapa de centrifugación. La luminiscencia de las perlas de SPA, activada por GTP [γ-35S] unido a membrana, se
20 cuantificó con un lector de placas TOPcount (Packard). Las EC50 se calcularon usando un software de ajuste de curvas estándar.
Ejemplo
EC50 de S1P1 [nM] EC50 de S1P2 [nM] EC50 de S1P3 [nM] EC50 de S1P4 [nM] EC50 de S1P5 [nM]
4
0,2 Agon. >10000 >10000 0,2 Agon. 0,2 Agon.
6
1,3 Agon. >10000 >10000 0,8 Agon. 0,2 Agon.
10
0,3 Agon. >10000 111 >10000 2,5 Agon.
B. In vivo: Agotamiento de linfocitos de la sangre
Un compuesto de fórmula I, o el vehículo, se administró a ratas por vía oral mediante alimentación por sonda nasogástrica. En el día -1 se obtiene sangre de la cola para monitorización hematológica, para dar los valores individuales de referencia, y a las 2, 6, 24, 48 y 72 horas después de la aplicación. En este ensayo, los compuestos de fórmula I agotan los linfocitos de sangre periférica cuando se administran en una dosis de 0,03 a 3 mg/kg. Por ejemplo, se obtienen los siguientes resultados: agotamiento de linfocitos de sangre periférica en más de 50%.
Ejemplo 1: 0,05 mg/kg p.o. después de 6h >1 mg/kg p.o. después de 48 h
Ejemplo 5: 0,2 mg/kg p.o. después de 6h >1 mg/kg p.o. después de 48 h
Ejemplo 9: 0,2 mg/kg p.o. después de 6h
Los compuestos de fórmula I son, por lo tanto, útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o trastornos mediados por la interacciones de linfocitos, por ejemplo en transplantes, tales como rechazo agudo o crónico de célula, alo- o xenoinjertos de tejidos u órganos o función retrasada de injerto, enfermedad del injerto contra el hospedante, enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes de tipo I o II y los trasornos asociados con ella, vasculitis, anemia perniciosa, síndrome de Sjogren, uveitis, soriasis, oftalmopatía de Graves, alopecia areata y otras, enfermedades alérgicas, por ejemplo asma alérgica, dermatitis atópica, rinitis/conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica por contacto, enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, por ejemplo enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, asma intrínseca, lesión inflamatoria del pulmón, lesión inflamatoria del hígado, lesión inflamatoria glomerular, aterosclerosis, osteoartritis, dermatitis irritante por contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, manifestaciones cutáneas de trastornos mediados inmunológicamente, enfermedad inflamatoria del ojo, queratoconjuntivitis, miocarditis o hepatitis, lesión por isquemia/reperfusión, por ejemplo infarto de miocardio, apoplejía, isquemia intestinal, insuficiencia renal o choque hemorrágico, choque traumático, cáncer, por ejemplo cáncer de mama, linfoma de células T o leucemias de células T, angiogénesis, enfermedades infecciosas, por ejemplo choque tóxico (por ejemplo, inducido por superantígeno), choque séptico, síndrome disneico del adulto, o infecciones virales, por ejemplo SIDA, hepatitis vírica, infección bacteriana crónica, o demencia senil. Los ejemplos de transplantes de células, tejidos u órganos sólidos incluyen, por ejemplo, islotes pancreáticos, células madre, médula ósea, tejido córneo, tejido neuronal, corazón, pulmón, corazón pulmón combinados, riñón, hígado, intestino, páncreas, traquea o esófago. Para los usos anteriores, la dosis requerida variará por supuesto dependiendo del modo de administración, la afección particular a tratar y el efecto deseado.
En general, se obtienen resultados sistémicamente satisfactorios a dosis diarias desde alrededor de 0,03 a 2,5 mg/kg de peso corporal. Una dosis diaria indicada para mamíferos más grandes, por ejemplo seres humanos, está en el intervalo de 0,5 mg a alrededor de 100 mg, administrada convenientemente, por ejemplo en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en forma retardada. Las formas de dosificación unitarias adecuadas para administración oral comprenden desde aprox. 0,1 hasta 50 mg de ingrediente activo.
Los compuestos de fórmula I, por ejemplo de fórmula II, se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular por vía entérica, por ejemplo por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos o cápsulas, o por vía parenteral, por ejemplo en forma de disoluciones o suspensiones inyectables, por vía tópica, por ejemplo en forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o un supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I, por ejemplo de fórmula II, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con al menos un vehículo o diluente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de manera convencional mezclando con un vehículo o diluente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula I, por ejemplo de fórmula II, se pueden administrar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo como se indica anteriormente. Tales sales se pueden preparar de manera convencional y mostrar el mismo orden de actividad como los compuestos libres.
Según lo anterior, la presente descripción proporciona además:
1.1 Un método para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediadas por linfocitos, por ejemplo tal como se indica anteriormente, en un sujeto que necesita de tal tratamiento, método el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
1.2 Un método para prevenir o tratar el rechazo crónico o agudo de transplante o enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias mediadas por células T, por ejemplo como se indica anteriormente, en un sujeto que necesita de tal tratamiento, método el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
2.
como realización de la invención, un compuesto de fórmula I, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, para uso como fármaco, por ejemplo en cualquiera de los métodos como se indica en 1.1 o 1.2 anteriormente.
3.
como realización de la invención, una composición farmacéutica, por ejemplo para uso en cualquiera de los métodos como en 1.1 o 1.2 citados arriba, que comprende un compuesto de fórmula I, por ejemplo de fórmula II, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
4.
como realización de la invención, un compuesto de fórmula I, por ejemplo de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la preparación de una composición farmacéutica para uso en cualquier método como en 1.1 o 1.2 anteriormente.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados como el único ingrediente activo o en conjunción con, por ejemplo como un adyuvante a, otros fármacos, por ejemplo agentes inmunsupresores o inmunomoduladores, u otros agentes antiinflamatorios, por ejemplo para el tratamiento o prevención de rechazo agudo o crónico de alo- o xenoinjerto, o trastornos inflamatorios o autoinmunitarios, o un agente quimioterapéutico, por ejemplo un agente antiproliferativo de células malignas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I, por ejemplo de fórmula II, se pueden usar en combinación con un inhibidor de calcineurina, por ejemplo ciclosporina A, FK 506 o ISATX247; un inhibidor mTOR, por ejemplo rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, CCI779, ABT578; AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, biolimus 7 o biolimus 9; una ascomicina que tiene propiedades inmunosupresoras, por ejemplo ABT-281, ASM981, etc.; un agonista del receptor de S1P, por ejemplo FTY720 o un análogo del mismo; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; mofetil micofenolato; 15-desoxispergualina o un homólogo inmunosupresor, análogo o derivado del mismo; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86 o sus ligandos; otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo una molécula de unión recombinante que tiene al menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo, por ejemplo al menos una porción extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo unido a una secuencia de proteína no CTLA4, por ejemplo CTLA4lg (por ejemplo designada ATCC 68629) o un mutante del mismo, por ejemplo LEA29Y; inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo antagonistas de LFA-1, ICAM-1 o -3, antagonistas de VCAM-4 o antagonistas de VLA-4; o un agente quimioterapéutico, por ejemplo paclitaxel, gemcitabina, cisplatino, doxorubicina o 5-fluorouracilo; o un agente antiinfeccioso.
Cuando los compuestos de fórmula I se administran en conjunción con otra terapia inmunopresora/inmunomoduladora, antiinflamatoria, quimioterapéutica o antiinfecciosa, las dosis del compuesto inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio, quimioterapéutico o antiinfeccioso coadministrado variarán por supuesto dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, por ejemplo ya sea si es un esteroide o un inhibidor de calcineurina, del fármaco específico empleado, de la afección que se está tratando, etc. De acuerdo con lo anterior, la presente descripción también proporciona:
5.
Un método como se define anteriormente, que comprende coadministrar, por ejemplo concomitantemente o en secuencia, una cantidad no tóxica terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y al menos una segunda sustancia farmacéutica, por ejemplo un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio, o quimioterapético, por ejemplo como se indica anteriormente.
6.
Como realización de la invención, una combinación farmacéutica, por ejemplo un kit, que comprende a) un primer agente que es un compuesto de fórmula I como se describe aquí, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un co-agente, por ejemplo un agente inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio, quimioterapéutico o antiinfeccioso. El kit puede comprender instrucciones para su administración.
Las expresiones “coadministración” o “administración combinada”, o similar, como se utilizan aquí, pretenden englobar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un paciente individual, y están destinadas a incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes no se administran necesariamente mediante la misma vía de administración o al mismo tiempo.
La expresión “combinación farmacéutica”, como se usa aquí, significa un producto que resulta de mezclar o combinar más de un ingrediente activo, e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. La expresión “combinación fija” significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de fórmula I y un coagente, se administran ambos simultáneamente a un paciente en forma de una entidad o dosis individual. La expresión “combinación no fija” significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea simultánea, concurrente o secuencialmente sin límites de tiempo específicos, en la que tal administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la politerapia, por ejemplo la administración de 3 o más ingredientes activos.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I
    en la que
    5 R1 es alquilo de C1-6; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi, alcoxi de C1-2 o 1 a 6 átomos de flúor; alquenilo de C2-6; o alquinilo de C2-6;
    R2 es alquilo de C1-10; haloalquilo de C1-10; alcoxi de C1-9; haloalcoxi de C1-9; cada uno opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C3-6, heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico, en el que fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C3
    10 6, heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico puede estar cada uno sustituido anularmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de C1-4, haloalcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo de C1-2, ciano, fenilo, y fenilo sustituido con hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, o ciano; o un resto de fórmula (b)
    en la que R10 es alquilo de C1-6 y R11 es alquilo de C1-6; haloalquilo de C1-10; cada uno opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con un fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C3-6, heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico, en el que fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C36, heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico puede estar cada uno sustituido anularmente con 1 a 5
    20 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo de C1-2, ciano, fenilo y fenilo sustituido con hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, haloalquilo de C1-4 o ciano;
    R3 es Z-X2, en la que Z es CH2, CHF, CHMe o CF2, y X2 es OH o un resto de fórmula (a)
    25 en la que Z1 es un enlace directo, CH2, CHF, CF2 u O, y cada uno de R8 y R9, independientemente, es H o alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; y
    cada uno de R4 y R5, independientemente, es H; alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; o acilo; y el anillo A está sustituido con R2 y con dos sustituyentes adicionales; 30 en forma libre o en forma de sal.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que los dos sustituyentes adicionales en el anillo A se seleccionan de metilo, metoxi, trifluorometilo, cloro, fluoro o bromo.
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula II
    en la que
    R1 es alquilo de C1-6; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi, alcoxi de C1-2 o 1 a 6 átomos de flúor; alquenilo de C2-6; o alquinilo de C2-6;
    R2 es alquilo de C1-10; haloalquilo de C1-10; alcoxi de C1-9; haloalcoxi de C1-9; cada uno opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C3-6, heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico, en el que fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C36, heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico puede estar cada uno sustituido anularmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de C1-4, haloalcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo de C1-2, ciano, fenilo, y fenilo sustituido con hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, o ciano; o un resto de fórmula (b)
    en la que R10 es alquilo de C1-6 y R11 es alquilo de C1-6; haloalquilo de C1-10; cada uno opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con un fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C3-6, heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico, en el que fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C36, heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico puede estar cada uno sustituido anularmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo de C1-2, ciano, fenilo y fenilo sustituido con hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, haloalquilo de C1-4 o ciano;
    R3 es Z-X2, en la que Z es CH2, CHF, CHMe o CF2, y X2 es OH o un resto de fórmula (a)
    en la que Z1 es un enlace directo, CH2, CHF, CF2 u O, y cada uno de R8 y R9, independientemente, es H o alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; y cada uno de R4 y R5, independientemente, es H; alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; o acilo; y cada uno de R6 y R7, independientemente, es hidroxi; halógeno; alquilo de C1-4; cicloalquilo de C1-6; alcoxi de C1-4; cicloalcoxi de C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo de C1-2; haloalquilo de C1-4; haloalcoxi de C1-4; o ciano; en forma libre o en forma de sal.
  4. 4.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que cada uno de los dos sustituyentes adicionales en el anillo A, o cada uno de R6 y R7, independientemente, está en posición orto con respecto a R2.
  5. 5.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que cada uno de los dos sustituyentes adicionales en el anillo A, o cada uno de R6 y R7, independientemente, es metilo, trifluorometilo, cloro o bromo.
  6. 6.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 es alquilo de C1-7 o alcoxi de C1-6.
  7. 7.
    Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo de compuestos con los nombres: Hidrotriflato de (R)-2-amino-4-(3,5-dicloro-4-pentiloxi-fenil)-2-metil-butan-1-ol; Hidrotriflato de (R)-2-amino-4-(3-bromo-5-metil-4-pentiloxi-fenil)-2-metil-butan-1-ol; Hidrocloruro de (R)-2-amino-4-(3,5-dibromo-4-pentiloxi-fenil)-2-metil-butan-1-ol;
    5 Éster mono-[(R)-2-amino-4-(3,5-dicloro-4-pentiloxi-fenil)-2-metil-butílico] del ácido fosfórico; Hidrocloruro de (R)-2-amino-4-[3-cloro-5-metoxi-4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiloxi)-fenil]-2-metil-butan-1-ol; Éster mono-{(R)-2-amino-4-[3-cloro-5-metoxi-4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiloxi)-fenil]-2-metil-butílico} del ácido
    fosfórico; Hidrocloruro de (R)-2-amino-4-(3-cloro-5-fluoro-4-pentiloxi-fenil)-2-metil-butan-1-ol;
    10 Hidrotriflato de (R)-2-amino-4-(3-cloro-5-metoxi-4-pentiloxi-fenil)-2-metil-butan-1-ol; Hidrotriflato de (R)-2-amino-4-{3-cloro-4-[2-(4-etoxi-fenil)-etoxi]-5-metoxi-fenil}-2-metil-butan-1-ol; Éster mono-((R)-2-amino-4-{3-cloro-4-[2-(4-etoxi-fenil)-etoxi]-5-metoxifenil}-2-metil-butílico) del ácido fosfórico; e Hidrotriflato de (R)-2-amino-4-[4-(2-bifenil-4-il-etoxi)-3-cloro-5-metoxi-fenil]-2-metil-butan-1-ol.
  8. 8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del 15 mismo, para uso como un fármaco, y para uso en la preparación de un medicamento.
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 7, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un co-agente.
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