ES2385130T3 - Uso de terapia con neurotoxinas para el tratamiento de enfermedades urológicas y de enfermedades relacionadas - Google Patents

Uso de terapia con neurotoxinas para el tratamiento de enfermedades urológicas y de enfermedades relacionadas Download PDF

Info

Publication number
ES2385130T3
ES2385130T3 ES09175439T ES09175439T ES2385130T3 ES 2385130 T3 ES2385130 T3 ES 2385130T3 ES 09175439 T ES09175439 T ES 09175439T ES 09175439 T ES09175439 T ES 09175439T ES 2385130 T3 ES2385130 T3 ES 2385130T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
prostate
toxin
bladder
treatment
bph
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES09175439T
Other languages
English (en)
Inventor
Richard A. Schmidt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Colorado Boulder
University of Colorado System
University of Colorado Colorado Springs
Original Assignee
University of Colorado Boulder
University of Colorado System
University of Colorado Colorado Springs
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21978526&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2385130(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by University of Colorado Boulder, University of Colorado System, University of Colorado Colorado Springs filed Critical University of Colorado Boulder
Application granted granted Critical
Publication of ES2385130T3 publication Critical patent/ES2385130T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
    • A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Una toxina botulínica para uso en el tratamiento de la incontinencia de urgencia incrementando la capacidad de la vejiga del paciente, siendo la toxina botulínica para la administración mediante inyección en la pared lateral de la vejiga.

Description

CAMPO DE LA INVENCION
5
La presente invencion proporciona una toxina botulfnica para uso en un metodo para incrementar la capacidad de la vejiga de un paciente de incontinencia de urgencia mediante la administracion de toxina botulfnica en la vejiga del pacienteA ANTECEDENTES DE LA INVENCION
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
2 Muchas afecciones medicas en urologfa tienen su origen en una disfuncion espastica de los arcos reflejos sacrosA Los ejemplos de tales afecciones incluyen el dolor pelvico (pAejA, cistitis intersticial, endometriosis, prostatodinia, sfndromes de inestabilidad uretral), elementos miofasciales pelvicos (pAejA, esffnter elevador, dismenorrea, ffstula anal, hemorroides), incontinencia urinaria (pAejA, vejiga inestable, esffnter inestable), trastornos de la prostata (pAejA, HPB, prostatitis, cancer de prostata), infeccion recurrente (secundaria a espasticidad del esffnter) y retencion urinaria (secundaria a esffnter espastico, cuello de vejiga hipertrofiado) y disfuncion de vejiga neurogenica (pAejA, enfermedad de Parkinson, lesion de la medula espinal, ictus, esclerosis multiple, reflejo espasmodico)A La prostata es una glandula parcialmente glandular y parcialmente fibromuscular del sistema reproductor masculinoA Durante el envejecimiento, la prostata tiende a agrandarse (hipertrofia)A Este agrandamiento prostatico puede conducir a obstruccion uretral y disfuncion de la miccionA El agrandamiento prostatico es un hecho comun en hombres de edad avanzadaA Lytton et al. (Lytton, BA, Emery, JAMA y Harvard, BAMA [1973] 99: 639-645) estimaron que un hombre de 45 anos tenfa un riesgo del 10% de cirugfa de prostata a la edad de 70 anosA Un informe del censo de EEAUUA estima que actualmente hay 30 millones de personas que superan la edad de 65 anosA Esta previsto que este segmento de poblacion se eleve a 50 millones en los proximos 30 anosA Por lo tanto, tambien aumentara el numero de hombres con agrandamiento prostaticoA Segun los informes previos emitidos por el National Kidney and Urologic Disease Advisory Board, se realizaron 425A000 prostatectomfas en los Estados Unidos en 1989A Basandose en las estimaciones de crecimiento de la poblacion, el numero de prostatectomfas realizadas anualmente se elevara hasta 800A000/ano en el ano 2020A La uretra pasa a traves de la prostata (uretra prostatica) al dirigirse hacia el orificio uretral externoA La prostata tiene cinco lobulos diferentes que son evidentes a las 12 semanas en el feto humano (Lowsley, OASA AmA JA AnatA [1912] 13: 299-349A)A Aunque la ramificacion lobular hallada en el feto no es visible en la prostata prepubescente, se usan los lobulos medios laterales anterior y posterior para describir la prostata agrandadaA Un punto de vista mas reciente es que la prostata tambien esta compuesta de varias zonas morfologicamente diferentes (McNeal, JA UrolA ClinA North AmA [1990] 17(3): 477-486)A La mayorfa del volumen glandular esta compuesto por la zona periferica (-70-75%)A El resto del volumen glandular esta dividido en la zona central (-2025%), la zona de transicion (-5-10%) y la zona glandular periuretral (-1%)A McNeal (1990) informo que la HPB se desarrolla en la zona de transicion y en la zona glandular periuretralA Los nodulos de HPB se desarrollan en el interior o de manera inmediatamente adyacente a la zona esfinterica pre-prostaticaA La zona de transicion es una region pequena proxima a la uretra fntimamente relacionada con el esffnter uretral proximalA El estroma de la zona de transicion es denso y compacto, y es extraordinariamente susceptible a alteraciones inducidas neurologicamente del control del crecimientoA Sus glandulas penetran en el esffnter, mientras las fibras musculares del esffnter penetran en el estroma de transicionA La zona glandular periuretral tiene un origen de seno urogenico similar al de la zona de transicionA La HPB puede estar asociada a cantidades incrementadas de estroma respecto del epitelio (Bartsch, GA, Muller, HA RA, Oberholzer, MA, Rohr, HA, PA, JA UrolA [1979] 122: 487-491)A Una porcion significativa del estroma es musculo liso (McNeal, 1990) que esta bajo control nervioso simpaticoA Las propiedades contractiles de este musculo liso podrfan explicar el componente dinamico de la obstruccion en la HPB (Bruschini, HA et al. [1978] InvestA UrolA 15(4): 288-90; Lepor, HA [1990] UrolA ClinA North AmA 17(3): 651-658)A Ademas del control simpatico del estroma prostatico, la prostata esta sumamente inervadaA Las fibras nerviosas de la prostata entran en la prostata desde la cara lateral posterior con una concentracion de ganglios cerca de la union entre la prostata y las vesfculas seminales (Maggi, CAAA, edA [1993] Nervous control of the Urogenital System, Harwood Academic Publishers; Higgins, JARAAA y Gosling, JA AA [1989] Prostate SupplA 2: 5-16)A Se ha descrito acetilcolina (ACH), neuropeptido Y (NPY), peptido intestinal vasoactivo (VIP) y fibras de noradrenalina en esta glandulaA Un plexo rico en cuerpos de celulas nerviosas positivas para ACH esta asociado a los acinos secretores en toda la glandulaA Algunas de las fibras de ACH tambien contienen neuronas de NPYA Se ha descubierto que las neuronas que contienen VIP estan asociadas a los cuerpos de celulas nerviosas que contienen ACHA Se han descubierto neuronas ocasionales entre las fibras nerviosas que se tinen para ACH, lo que sugiere que tanto las neuronas de NPY como las neuronas noradrenergicas inervan el musculo liso (Higgins, JARAAA y Gosling, JAAA [1989] Prostate SupplA 2: 5-16)A Los nervios autonomos estan distribuidos uniformemente entre las zonas central y periferica de la prostata (Higgins,
JARAAA y Gosling, JAAA [1989] Prostate SupplA 2: 5-16)A El control neuronal periferico es similarA Ademas, no hay ninguna diferencia en el tipo de fibras nerviosas que se han hallado asociadas a elementos epiteliales o estromales de la glandulaA
Los estudios anatomicos de los tipos de fibras nerviosas de la prostata, unidos a otros estudios de la inervacion del
5 estroma prostatico (Brushing HA, Schmidt, RAAA, Tanagho, EAAA, [1978] InvestA UrolA 15(4): 288-290; Watanabe, HA, Shima, MA, Kojima, MA, Ohe, HALA [1989] PharmacolA ResA 21(SuplA 2): 85-94) sugieren que la inervacion colinergica influye en el comportamiento epitelial, mientras que la inervacion adrenergica influye en el tono estromal (excitabilidad)A Estas observaciones han proporcionado un fundamento para el uso, por ejemplo, de bloqueadores alfa en el tratamiento de HPBA Los efectos de los bloqueadores alfa (Downie, JAWA y Bialik, GAJA [1988] JA PharmacolA
10 ExpA TherA 246(1): 352-358) pueden suponer tambien mejoras de los sfntomas de HPB como resultado de la modulacion del comportamiento del esffnter estriado disfuncional por parte de los bloqueadores alfaA
Los estudios tambien han demostrado que hay varias taquiquininas (por ejemplo, la sustancia P [SP], el peptido relacionado con el gen de calcitonina [CGRP], neuroquinina A, bradiquinina y factor de crecimiento nervioso [NGF]) que pueden influir en el tono del musculo liso (Hakanson, et al., [1987] Neuroscience 21(3): 943-950)A Se han 15 cuantificado los receptores de neurotransmisores en toda la prostata (pAejA, NPY, VIP, SP, leu-encefalina (L-enk), met-encefalina, 5-HT, somatostatina, fibras positivas para acetilcolinesterasa (ACTH) y dopamina beta-hidroxilasa (DBH) (Crowe, RA, Chapple, CARA, Burnstock, GA The Human Prostate Gland: A Histochemical and Immunohistochemical Study of Neuropeptides, Serotonins, Dopamine beta-Hydroxylase and Acetylcholinesterase in Autonomic Nerves and Ganglia)A Hay cierta variacion en la densidad de receptores en diferentes sitios prostaticos en
20 la hiperplasia prostatica benignaA
Se ha demostrado que los cambios del comportamiento celular registrado electrofisiologicamente y de la concentracion de neuropeptidos en la medula espinal son una consecuencia secundaria del pinzamiento mecanico de los musculos de la cola de una rata, la estimulacion mediante cateter de la uretra posterior, y la electroestimulacion de un nervio perifericoA La disinergia entre el detrusor y el esffnter uretral es un hallazgo
25 significativo en pacientes con prostatodiniaA Se ha demostrado que la denervacion de la prostata produce cambios drasticos en el epitelio prostaticoA Asf, hay pruebas de que se pueden producir alteraciones inducidas experimentalmente de las influencias neurologicas en el sacro, medula espinal, vejiga o uretra por medio de metodos mecanicos, electricos, qufmicos o termicos (microondas, laser) para cambiar el comportamiento irritativoA Sin embargo, no ha habido intentos conocidos de usar neurotoxinas para aplicaciones terapeuticasA
30 Existe una correlacion escasa entre el grado de agrandamiento prostatico y la gravedad de los sfntomasA Aunque un 80% de los hombres de 70 anos muestran HPB tras exploraciones mediante ecograffa transrectal, solamente un 20% necesitan cirugfa (Coffey, DASA y Walsh, PACA [1990] UrolA ClinA North AmA 17(3): 461-475), el tratamiento de eleccion para HPB (Fowler, FAJA JrA, Wennberg, JAEA, Timothy, RAPA [1988] JA AmerA MedA AssocA, 259(20): 30223028)A Los sfntomas de irritacion pueden sobrepasar con mucho los sfntomas esperados basandose en el tamano
35 de la prostataA Los sfntomas pueden mejorar tras el tratamiento quirurgico de HPB mediante procedimientos tales como reseccion transuretral de la prostata (TURP) (Christensen, Aagaard, MAMA JA, Madsen, PAOA [1990] UrolA ClinA North AmA 17(3): 621-629), dilatacion mediante globo (Dowd, JABA y Smith, JAJA III [1990] UrolA ClinA North AmA 17(3): 671-677), o hipertermia prostatica (Baert, LA, Ameye, FA, Willemen, PA, et al., [1990] JA UrolA 144: 1383-1386)A Sin embargo, los sfntomas persisten hasta en un 15% de los pacientes de HPB (Baert, LA, Ameye, FA, Willemen, PA, et
40 al., [1990] JA UrolA 144: 1383-1386; Wennberg, JAEA, Mullly, AAGA, Hanley, DA, Timothy, RAPA, Fowler, FAJA, Roos, RAPA, Barry, MAJA et al., [1988] JA AmerA MedA AssocA 259: 3027-3030)A Hasta un 25% de los pacientes de HPB se someten a procedimientos secundarios en estudios de seguimiento a largo plazo, lo que sugiere que las aproximaciones quirurgicas no abordan los mecanismos fundamentales que producen la HPB, es decir, la influencia neurologica defectuosa (mecanismo de control) sobre la integridad del tracto urinario inferiorA
45 La necesidad de cirugfas repetidas, la morbididad y la mortalidad asociadas a TURP y el coste de la cirugfa han conducido al desarrollo de algunas aproximaciones no quirurgicas, tales como la ablacion de androgenos (McConnell, JADA, [1990] UrolA ClinA North AmA 17(3): 661-670) y al uso de bloqueadores alfa discutido anteriormente, pero pocos tratamientos medicos o quirurgicos hasta la fecha han producido un restablecimiento del comportamiento de miccion hasta el estado normal (caudal de aproximadamente 25 cc/seg y volumen de miccion de
50 aproximadamente 400 cc)A
La presente invencion usa metodos qufmicos y no qufmicos, en particular neurotoxinas, para modular trastornos urologicos mediados neuronalmente y trastornos relacionadosA Por ejemplo, tales metodos se pueden usar para tratar HPB y afecciones relacionadas, tales como prostatitisA La presente invencion tambien puede eliminar el desencadenamiento de cambios en el SNC mediante metodos no qufmicos que incluyen la bio-autorregulacion, o
55 mediante metodos qufmicos que tratan HPB y otras afecciones urologicas mediante la administracion de sustancias que bloquean diversas actividades neurologicas, tales como, por ejemplo, neurotoxinas seleccionadasA
OBJETIVOS Y SUMARIO DE LA PRESENTE INVENCION
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar metodos seguros y economicos para pacientes ambulatorios para incrementar la capacidad de la vejiga de un paciente de incontinencia de urgenciaA
Un objetivo adicional de la presente invencion es proporcionar composiciones para este objetivo terapeuticoA Otro objetivo adicional de la presente invencion es proporcionar dosis y metodos de administracion para composiciones utiles para la prevencion y el tratamiento de esta afeccion neurologica-urologicaA
Otros objetivos de la presente invencion seran facilmente evidentes para las personas de experiencia habitual en la 5 tecnicaA
De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, se proporciona una toxina botulfnica para uso en un metodo de tratamiento como se define en la reivindicacion 1 adjuntaA Se prefiere que la toxina botulfnica inhiba la funcion sinapticaA Tal inhibicion produce una denervacion selectiva, y, por ejemplo, la atrofia de la prostata y la inversion de los sfntomas irritativos asociados al agrandamiento prostaticoA En una realizacion de la presente invencion, la toxina
10 botulfnica induce la disfuncion del terminal neuronal presinaptico mediante la union especffica y el bloqueo de la liberacion de acetilcolina en las conexiones mioneuralesA Tal toxina botulfnica puede ser, por ejemplo, toxina botulfnica de tipo A (pAejA, Botox, Allergen)A
Preferiblemente, la toxina botulfnica es segura, muy selectiva y facil de administrar, tambien cuando se combina con otras terapiasA La administracion de la toxina botulfnica es mediante inyeccionA
15 Una cantidad terapeuticamente eficaz de la toxina botulfnica es la dosis suficiente para inhibir la actividad neuronal durante al menos una semana, mas preferiblemente un mes, lo mas preferiblemente durante aproximadamente 6 a 8 meses o masA La dosis puede ser una dosis unica o acumulativa (dosis en serie), y un experto en la tecnica la puede determinar facilmenteA La toxina botulfnica se puede administrar en serie (es decir, una vez al mes, una vez cada seis meses), de manera que se puede optimizar el efecto terapeuticoA Tal calendario de dosis puede ser
20 determinado facilmente por un experto en la tecnica basandose, pAejA, en el tamano del paciente y la afeccion a tratar, y dependera de muchos factores, que incluyen la toxina botulfnica seleccionada, la afeccion a tratar, el grado de irritacion, y otras variablesA Un curso de tratamiento propuesto para HPB es 200 unidades cada tres dfas hasta la DL50 para Botox o aproximadamente 2500 unidadesA
Los metodos de tratamiento anteriormente mencionados deberfan ser especialmente utiles para el control a largo
25 plazo de los trastornos neurologicos-urologicos definidos sin necesidad de intervencion quirurgicaA Ademas, el metodo posibilita el control del trastorno neurologico-urologico definido de una manera muy selectiva, sin los efectos secundarios y los fallos de tratamiento potenciales asociados a las modalidades de tratamiento actualesA
DESCRIPCION DETALLADA DE LA REALI�ACION PREFERIDA
�Afeccion o trastorno urologico-neurologico� incluye muchas afecciones medicas en urologfa originadas por una
30 disfuncion y/o degeneracion espastica de los arcos reflejos sacrosA Los ejemplos de tales afecciones incluyen el dolor pelvico (pAejA, cistitis intersticial, endometriosis, prostatodinia, sfndromes de inestabilidad uretral), elementos miofasciales pelvicos (pAejA, esffnter elevador, dismenorrea, ffstula anal, hemorroides), incontinencia urinaria (pAejA, motora o sensorial, vejiga inestable, esffnter inestable), trastornos de la prostata (pAejA, HPB, cancer de prostata), infeccion recurrente (secundaria a espasticidad del esffnter), y retencion urinaria (secundaria a esffnter espastico,
35 cuello de la vejiga hipertrofiado), y disfuncion de la vejiga neurogenica (pAejA, enfermedad de Parkinson, lesion de la medula espinal, ictus, esclerosis multiple, reflejo espasmodico) y otras afecciones urologicas de etiologfa nerviosaA La presente invencion esta relacionada con la incontinencia de urgenciaA
Sin desear limitarse por ninguna teorfa, la base del tratamiento de la afeccion neurologica-urologica segun la invencion es la eliminacion o modulacion de la base neurologica de la regulacion disfuncional del tejido afectadoA Se
40 prefiere que la toxina botulfnica provoque una inhibicion duradera de la funcion sinaptica, preferiblemente durante mas de una semana, mas preferiblemente durante mas de un mes, lo mas preferiblemente seis a ocho meses o masA Se usa toxina botulfnica en la presente invencion, preferiblemente la toxina botulfnica A, mas preferiblemente Botox (Allergen)A
La toxina se puede formular en cualquier formulacion farmaceuticamente aceptable en cualquier forma
45 farmaceuticamente aceptableA Tales formas y formulaciones incluyen lfquidos, polvos, cremas, emulsiones, pfldoras, trociscos, supositorios, suspensiones, soluciones, y similaresA La toxina se puede usar tambien en cualquier forma farmaceuticamente aceptable suministrada por cualquier fabricanteA
En una realizacion preferida de acuerdo con el metodo de la presente invencion, la toxina botulfnica es toxina botulfnica de tipo AA Las cantidades terapeuticamente eficaces de toxina botulfnica pueden ser cualquier cantidad o
50 dosis que sean menores de la dosis toxica, por ejemplo, menos de aproximadamente 3000 UI/70 kg de peso corporal de un hombre, preferiblemente de 100 UI/70 kg de peso corporal de un hombre a 1200 UI/70 kgA Las dosis se pueden administrar en forma de una unica dosis, o en forma de dosis divididas, por ejemplo, divididas a lo largo del transcurso de cuatro semanasA
La toxina botulfnica se puede inyectar mediante uretroscopia con 200 UI con una dosificacion unica o en serieA
55 Preferiblemente, la toxina botulfnica se inyecta cada tres dfas hasta que se consigue un efecto terapeutico o hasta aproximadamente 2500 unidadesA
Se usan las siguientes tecnicas en esta invencion:
Preparacion de Tejidos para Microscopfa Optica
Los tejidos se fijan en paraformaldehfdo al 6% en tampon fosfato 0,1 M, pH 7,2, durante 24 horas, se deshidratan en alcohol graduado y xileno, y se incrustan en parafinaA Los cortes se cortan y se tinen con tintes adecuados, tales 5 como hematoxilina/eosinaA
Preparacion de Tejidos para Microscopfa Electronica
Los tejidos se recogen y se fijan en glutaraldehfdo al 2,5% en tampon fosfato 0,1 M, pH 7,2, durante 1 hora a 4 �C, y despues se incuban con tetroxido de osmio al 0,1% durante 1 hora y se incrustan en EPONA Se preparan cortes de ultratina (80 nm) y se tinen con citrato de plomo/acetato de uranilo y se examinan con un microscopio electronico
10 (Philips, modelo 201)A
Tincion de TUNEL para Apoptosis
El tejido se fija y se incrusta como se describio anteriormenteA Los tejidos se desparafinan y se hacen reaccionar con Proteinasa K (Boehringer)A Se tratan adicionalmente con peroxidasa y enzima TDT y se colocan en un humidificador ajustado a 37 �C durante una horaA Los cortes se lavan y se anade anti-digoxigenina-peroxidasa durante 30 minutos,
15 seguido de tincion con nfquel-DAB (diaminobenceno)A
Estudios de Inmunohistoqufmica
La presencia de los neuropeptidos VIP, SP, NPY, L-Enk y peptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP), asf como la expresion del factor beta de crecimiento transformante (TFG-beta), factor alfa de crecimiento transformante (TGF-alfa), factor de crecimiento epidermico (EGF) y factor de crecimiento de fibroblastos basico (bFGF) se
20 determino en los tejidos prostaticos mediante el uso de anticuerpos monoclonales adecuadosA El uso de neurotoxinas da como resultado la atrofia prostatica, que se deberfa evidenciar por los niveles menores de factores de crecimiento en el tejido prostatico tratadoA
Los cortes se incuban durante la noche a temperatura ambiente con anticuerpos primarios, seguido de inmunotincion con avidina-biotina-peroxidasa (Vectastain Elite ABC, Vector Labs, EEAUUA)A En estas preparaciones se usa 25 antisuero policlonal de conejo hacia los neurotransmisores VIP, CGRP, SP, NPY y L-Enk (Peninsula Labs, EEAUUA), a diluciones de 1:8000 a 1:12A000A Los controles inmunocitoqufmicos consisten en preabsorber el antisuero primario con el antfgeno adecuado, o su sustitucion con suero normal (Blasi, JA, Chapman, EA RA, Yamaskai, SA, Binz, TA, Niemann, H y Jahn, RA [1993] The EMBO Journal 12: 4821-4828; Black, JADA y Dolly, JAOA [1986] JA Cell BiolA 103; 535-544; Linial, MA [1995] IsA JA MedA SciA 31: 591-595)A Despues de colocarlos en los portaobjetos, se aplica una
30 tincion de contraste a los cortes con eosina, se deshidratan y se cubren con cubreobjetosA
Analisis de Transferencia de Western de la Expresion de Factores de Crecimiento
Se examina la expresion de factores de crecimiento en los homogeneizados de celulas de prostata tratados y sin tratar mediante analisis de transferencia de WesternA La protefna del homogeneizado celular se separa mediante electroforesis en SDS-PAGE (7%), despues se transfiere mediante electroforeticamente durante la noche a papel de 35 nitrocelulosa (Towbin, HA, et al., [1979] ProcA NatA AcadA SciA 76(9): 4350-4379)A El papel de nitrocelulosa se empapa durante una hora a temperatura ambiente en leche en polvo descremada al 0,5% disuelta en solucion salina tamponada con fosfato, y se empapa adicionalmente a 4 �C durante la noche en solucion bloqueante (albumina de suero bovino al 2% en Tris 10 mM/NaCl 0,15 M/azida sodica al 0,1%, pH 7,4)A Las membranas de nitrocelulosa se incuban con anticuerpos (fracciones de IgG de anti-TGF-beta, anti-TGF-alfa, anti-EGF y anti-bFGF) purificados
40 mediante protefna A (1 x 106 cpm/ml) en tampon bloqueante durante 1 horaA La membrana se lava con PBS que contiene Nonidet P-40 entre incubacionesA Se expone pelfcula �-O-mat AR2 (Kodak) a la membrana a -70 �C, y las pelfculas se revelan para examinar la expresion de los factores de crecimientoA
Determinacion de la Expresion de c-fos y c-myc
La expresion de c-fos y c-myc en tejido prostatico tratado y sin tratar se determina mediante analisis de transferencia
45 de Northern como sigueA El tejido se homogeneiza en tampon de lisis durante 15 segundos o hasta que el tejido se homogeneizaA Se anade acetato sodico, y la disolucion se mezcla con agitacionA Se anade un volumen igual de fenol saturado en agua y se mezcla mediante inversion, seguido por la adicion de cloroformo/alcohol isoamflicoA La disolucion se agita en vortex vigorosamente durante 30 segundos y se deja reposar en hielo durante 15 minutosA La disolucion se centrifuga durante 10-20 minutos a 4 �CA Tras la centrifugacion, la fase acuosa se aspira
50 cuidadosamente y se coloca en un tubo de polipropileno nuevoA Se anade un volumen de isopropanol y la disolucion se mezcla mediante agitacionA La disolucion se coloca en un congelador a -20 �C durante al menos 60 minutos para precipitar el ARNA Tras la precipitacion, el tubo se centrifuga durante 10 minutos, y el sobrenadante se decanta, dejando el sedimento de ARNA Se anade un ml de etanol, y el tubo se centrifuga durante otros 10 minutosA La fase acuosa se desecha, y el sedimento se lava con etanol al 100% mediante agitacion en vortexA El sedimento de ARN
55 se redisuelve en 0,4 ml de tampon de lisisA El ARN se vuelve a precipitar mediante la adicion de etanol al 100% e incubacion en un congelador a -20 �C durante al menos 60 minutosA La disolucion se centrifuga, y el sobrenadante se desechaA La concentracion de ARN se determina diluyendo 5
L de muestra en 995
L de DEPC-agua y midiendo la proporcion de absorbancia a 260/280 nmA
Los siguientes ejemplos se proporcionan como un modo de describir las realizaciones especfficas, sin pretender 5 limitar el alcance de la invencion de ninguna maneraA
Ejemplo 1 (Referencia)
Denervacion de la Prostata
Se lleva a cabo la denervacion unilateral de la prostata mediante la extraccion de los ganglios pelvicos, que recubren la prostata de la rataA Esta aproximacion preserva la integridad funcional de la vejiga y la uretra posterior, y elimina la 10 posibilidad de que surja un artefacto a partir de perturbaciones importantes en el flujo sangufneo o la miccionA Los animales de control se someten a operaciones simuladas sin denervacion concurrente de la prostataA Tras la denervacion, se permite que los animales se recuperen, y se mantienen antes de la recogida de la prostataA La prostata se conserva, se prepara para microscopfa optica y se examina histologicamenteA Los hallazgos principales son (1) altura reducida de celulas epiteliales debida principalmente a una disminucion de la zona supranuclear clara 15 (debida a una reduccion de la cantidad y del tamano de las cisternas apicales y del retfculo endoplasmico); (2) cambios importantes en la expresion de protefnas mediante electroforesis en gel de SDS (el retfculo endoplasmico es importante en la sfntesis de protefnas) (3) reduccion modesta del numero de granulos secretores; (4) un incremento de las vacuolas intracelulares, espacios vacfos intercelulares y reduccion de microvellosidades en la superficie celular; y (5) se sabe que un incremento significativo del contenido de factor de crecimiento nervioso
20 (NGF) ipsolateral a la denervacion respecto del grupo de control (188 � 10 frente a 46 � 20 frente a 29 � 16 pg/g de tejido humedo (� DE)) de NGF influye solamente en las neuronas simpaticas y sensorialesA N � 15 tanto en el grupo de control como en el experimentalA
Ejemplo 2 (Referencia)
Efecto de la Inyeccion de Neurotoxina sobre la Prostata Normal: Prostata de Rata
25 Las ratas se asignaron aleatoriamente a tres gruposA El primer grupo recibio una unica dosis aguda de toxina botulfnica de tipo A (Botox, Allergen) de 5, 10 o 15 UIA Estos animales se sacrificaron una semana despues de la inyeccionA El segundo grupo recibio una serie de 4 inyecciones semanales de 5 UI de toxina botulfnica y se sacrificaron a las 5 semanasA Las ratas de control recibieron inyecciones de solucion salinaA Las inyecciones se llevaron a cabo en forma de inyecciones unicas o en serie en el lobulo anterior izquierdo y/o derecho de la prostataA Se debe apreciar
30 que una inyeccion de azul de metileno en un lobulo de la prostata de rata mostro una difusion inmediata hacia el lobulo opuestoA Asf, habfa una comunicacion entre los lobulos de la prostata y, por lo tanto, el lobulo contralateral no se pudo usar como un verdadero control comparativoA
El peso de cada lobulo anterior de prostata recogido de animales sanos fue de aproximadamente 0,50 gramosA Todos los animales tratados con toxina mostraron una contraccion del volumen de la prostata, primero en el lobulo
35 inyectado, y con las inyecciones posteriores, una reduccion del volumen globalA Despues de cuatro inyecciones en serie, el lobulo izquierdo de la prostata peso 0,12-0,17 gramos, mientras que el lobulo derecho peso 0,10-0,14 gramosA Esto represento una reduccion de mas de dos tercios del tamano originalA
Ejemplo 3
Efecto de la Inyeccion de Neurotoxina sobre las Disfunciones Urologicas: Datos en Seres Humanos
40 Parte 1 (Referencia)
Tres pacientes con disfuncion recalcitrante de la miccion se trataron con inyecciones de toxina botulfnica (Botox) como sigueA El paciente 1 fue un hombre de 47 anos que era incontinente secundariamente a una lesion mantenida en las vertebras cervicales (nivel C6-C7) mantenida previamente 14 mesesA Las caracterfsticas urodinamicas al presentarse revelaron una capacidad de la vejiga de 30 cc y un esffnter debil (presion uretral maxima de 40 cm de
45 agua)A Multiples regfmenes farmacologicos fracasaron en el, y fue intolerante a dispositivos de fijacion/condon para el peneA
Recibio cuatro inyecciones semanales de 200 UI de toxina botulfnica a la semana en el cuello de la vejiga, para una dosis total de 800 UIA Tras las inyecciones, la capacidad de la vejiga vario en 300-400 cc con oxibutinina y 150-200 cc sin oxibutininaA Las presiones maximas de la vejiga antes de la inyeccion habfan sido de 200 cm de agua, en
50 comparacion con presiones de la vejiga tras la inyeccion de 40 cm de aguaA El paciente era continente con una pinza de pene tras el tratamiento con toxina botulfnicaA Ademas, la capacidad de caminar y las erecciones mejoraron debido a la espasticidad reducida de la vejigaA
Parte 2
La paciente 2 fue una mujer de 55 anos paraparetica en T12 de forma secundaria a una lesion traumatica 14 anos antesA La paciente presentaba incontinencia de urgencia, y se habfa sometido a auto-cateterizacion cada 2 horas durante el dfa y dos veces por la nocheA La paciente recibio inyecciones en la pared lateral de la vejiga en dos
5 inyecciones por semana de 200 UI cada una hasta un total de 400 UI de toxina botulfnicaA Los datos diarios de miccion de la paciente revelaron capacidades antes de la inyeccion de 150-200 ccA Tras la inyeccion, los datos diarios indicaron una capacidad incrementada de la vejiga hasta 300-400 ccA Ademas, la paciente ya no tuvo la molesta disfuncion de tipo urgente constante, durmio toda la noche y fue continente con la auto-cateterizacion cada 4 horasA
10 Parte 3 (Referencia)
El paciente 3 fue un hombre de 65 anos con dolor perineal discapacitante tras un tratamiento de radiacion para cancer de prostataA La terapia medica habfa fracasado en el pacienteA Se le trato con una inyeccion de 200 UI de toxina botulfnica en el esffnter uretral externoA El paciente experimento un alivio drastico del dolor testicular, y tuvo un dolor mucho menos intenso en el eje del peneA Las erecciones no se vieron afectadasA
15 Ejemplo 4 (Referencia)
Determinacion de la dosis eficaz mas Baja
Se inyecta a las ratas en los lobulos anteriores de la prostata dosis unicas y en serie de toxina botulfnica (Botox)A Las prostatas se recogen a intervalos de tiempo diferentes para determinar la dosis eficaz mas baja, asf como los cambios morfologicos y fisiologicos que tienen lugar con el tiempoA La dosis eficaz mas baja se define como la dosis
20 que mostrarfa una disminucion del volumen de la prostataA
Para determinar la respuesta a la estimulacion mediante campos electricos, las preparaciones se disponen entre dos electrodos de platino colocados en el bano de organosA Se ajusta la tension de las preparacionesA La estimulacion transparietal de los nervios se lleva a cabo mediante el uso de un estimulador Danted Neuromatic 2000 que suministra impulsos simples de ondas cuadradas a una tension supramaxima con una duracion de 0,8 milisegundos 25 a una frecuencia de 0,5 a 80 herciosA La polaridad de los electrodos se cambia despues de cada impulso por medio de una unidad de cambio de la polaridadA La duracion de la serie de impulsos es de cinco segundos, y el intervalo de la serie es de 120 segundosA La tension isometrica se registra mediante el uso de un registrador de 8 canales de termo-matriz GouldA Se llevan a cabo experimentos diferentes para determinar la tension de precarga que produce respuestas optimasA Ademas, se determina el efecto de la estimulacion mediante campo electrico en presencia de
30 diferentes concentraciones de neuropeptidos individualesA Estos neuropeptidos son adrenalina 10-20
M,
clonidina 10
M, regitina 5-50 mM, acetilcolina 10 nM - 0,1
M, atropina 1 - 3
M, nifedipina 1 nM -10
M,
VIP 1-10 nMy NPY 1 -250 nMA Tambien se examina en estos tejidos el efecto del nitroprusiato (una sustancia que libera oxido nftrico) y azul de metileno (un inhibidor de la guanilato ciclasa) sobre el tono de la prostata y la contraccion resultante de la estimulacion mediante el campoA
35 Ejemplo 5 (Referencia)
Efecto de la Toxina Botulfnica sobre el Tejido Prostatico de Ratas: Comparacion de Ratas Hormonalmente Intactas con Ratas Privadas de Hormonas
Para determinar si hay alguna interaccion entre la neurotoxina y las hormonas derivadas de testfculo, se llevan a cabo estudios que examinaran la interaccion de la neurotoxina con los componentes hormonalesA Estos estudios 40 compararan el tejido prostatico tratado con toxina botulfnica recogido de ratas a las que se ha sometido a orquiectomfa (ratas con eliminacion de hormonas) y tejido prostatico de ratas tratadas con toxina botulfnica que no se sometieron a orquiectomfaA Cincuenta y dos ratas de la misma edad se tratan como se describe a continuacionA Cuatro ratas sanas se someteran a una operacion simulada que consiste en la induccion de anestesia, exposicion de la prostata e inyeccion de 0,2 cc de solucion salina en el lobulo anterior izquierdo de la prostataA A tres ratas se les 45 somete a una orquiectomfa bilateral sin inyeccion en la prostata (controles con eliminacion de hormonas), cinco ratas se someteran a orquiectomfa e inyeccion de 0,2 ml de solucion salina en el lobulo anterior izquierdo (control de eliminacion de hormonas � tension quirurgica)A Cuatro grupos de ratas reciben inyecciones de toxina botulfnica de 0,5 UI, 1,0 UI, 1,5 UI y 2,5 UI solamente (ratas experimentales hormonalmente intactas)A Dieciseis ratas se someten a una orquiectomfa bilateralA Ocho de estas ratas se tratan con una unica inyeccion de 2,5 UI de toxina botulfnica en
50 el lobulo anterior izquierdo 5 semanas tras la cirugfaA Todas las ratas se sacrifican despues de seis semanas, y la prostata recogida se prepara para su examen como se describio anteriormenteA Se espera un efecto atrofico similar en el epitelio glandularA
Ejemplo 6 (Referencia)
Efectos de la Toxina Botulfnica en los Pacientes
55 Los pacientes afectados por hiperplasia prostatica benigna, prostatitis abacteriana o prostatodinia se estudian tanto 7
antes como despues del tratamiento con toxina botulfnicaA Los pacientes son elegibles para la inclusion en este estudio si estan afectados por HPB entre las edades de 40 y 80 anos, o si tienen entre 25 y 60 anos y se les ha diagnosticado una prostatitis abacteriana o prostatodiniaA Los pacientes preferidos son aquellos que no son buenos candidatos para la cirugfaA Los pacientes se estudian antes del tratamiento mediante la determinacion de los niveles 5 de antfgeno prostatico especffico (PSA), determinacion de los parametros urodinamicos (cistometrograma, perfil de presion uretral y flujometrfa), determinacion de la puntuacion de sfntomas de la American Urological Association (AUA) (Barry, MAJA, et al., [1992] JA UrolA, 148: 1549-1557), mantenimiento de una miccion diaria, y examen de la prostata mediante ecograffa transrectal con biopsia (para pacientes de HPB solamente)A Una semana despues de completar el estudio inicial, se inyectan al paciente por vfa uretroscopica 200 UI de toxina botulfnica en forma de
10 inyecciones unilaterales unicas, inyecciones unilaterales en serie o inyecciones bilateralesA Los pacientes de HPB se tratan mediante TURP, o se someten a TURP-biopsia de control 7 dfas despues de una inyeccion unica o 5 semanas despues de inyecciones en serieA Los tejidos prostaticos recogidos se preparan para el examen como se describio en los Ejemplos 1, 2, 3 y 7-10A Los pacientes se vuelven a estudiar despues de la inyeccion mediante el uso de los mismos parametros examinados durante el estudio inicialA

Claims (1)

  1. Reivindicaciones
    1A Una toxina botulfnica para uso en el tratamiento de la incontinencia de urgencia incrementando la capacidad de la vejiga del paciente, siendo la toxina botulfnica para la administracion mediante inyeccion en la pared lateral de la vejigaA
    2A Una toxina botulfnica para uso segun la reivindicacion 1, en la que la capacidad de la vejiga se incrementa desde aproximadamente 150 cc antes de la administracion hasta aproximadamente 300-400 cc despues de la administracionA
ES09175439T 1997-07-15 1998-07-15 Uso de terapia con neurotoxinas para el tratamiento de enfermedades urológicas y de enfermedades relacionadas Expired - Lifetime ES2385130T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5258097P 1997-07-15 1997-07-15
US52580P 1997-07-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2385130T3 true ES2385130T3 (es) 2012-07-18

Family

ID=21978526

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98933345T Expired - Lifetime ES2256945T5 (es) 1997-07-15 1998-07-15 Uso de terapia de neurotoxinas para el tratamiento de trastornos de la prostata.
ES04019371.6T Expired - Lifetime ES2255025T5 (es) 1997-07-15 1998-07-15 Uso de toxina botul�nica para tratar incontinencia urinaria
ES08154321.7T Expired - Lifetime ES2450747T3 (es) 1997-07-15 1998-07-15 Uso de terapia con toxina botulínica para el tratamiento de disfunción de tipo urgente
ES05024445.8T Expired - Lifetime ES2336924T5 (es) 1997-07-15 1998-07-15 Uso de toxina botulínica para el tratamiento de disfunción recalcitrante de evacuación
ES04026167T Expired - Lifetime ES2268567T5 (es) 1997-07-15 1998-07-15 Uso de terapia de neurotoxinas para el tratamiento de la retencion urinaria.
ES09175439T Expired - Lifetime ES2385130T3 (es) 1997-07-15 1998-07-15 Uso de terapia con neurotoxinas para el tratamiento de enfermedades urológicas y de enfermedades relacionadas

Family Applications Before (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98933345T Expired - Lifetime ES2256945T5 (es) 1997-07-15 1998-07-15 Uso de terapia de neurotoxinas para el tratamiento de trastornos de la prostata.
ES04019371.6T Expired - Lifetime ES2255025T5 (es) 1997-07-15 1998-07-15 Uso de toxina botul�nica para tratar incontinencia urinaria
ES08154321.7T Expired - Lifetime ES2450747T3 (es) 1997-07-15 1998-07-15 Uso de terapia con toxina botulínica para el tratamiento de disfunción de tipo urgente
ES05024445.8T Expired - Lifetime ES2336924T5 (es) 1997-07-15 1998-07-15 Uso de toxina botulínica para el tratamiento de disfunción recalcitrante de evacuación
ES04026167T Expired - Lifetime ES2268567T5 (es) 1997-07-15 1998-07-15 Uso de terapia de neurotoxinas para el tratamiento de la retencion urinaria.

Country Status (15)

Country Link
US (5) US6365164B1 (es)
EP (8) EP1011695B2 (es)
JP (9) JP3692033B2 (es)
KR (1) KR100544060B1 (es)
CN (5) CN1135988C (es)
AT (5) ATE339220T1 (es)
AU (2) AU743085B2 (es)
CA (5) CA2570406C (es)
CY (3) CY1105816T1 (es)
DE (4) DE69833942T3 (es)
DK (6) DK1475099T4 (es)
ES (6) ES2256945T5 (es)
LU (2) LU92055I2 (es)
PT (5) PT1658858E (es)
WO (1) WO1999003483A1 (es)

Families Citing this family (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7455845B2 (en) * 1997-07-15 2008-11-25 The Regents Of The University Of Colorado Use of neurotoxin therapy for treatment of urologic and related disorders related to lowering elevated bladder pressure
US7470431B2 (en) 1997-07-15 2008-12-30 The Regents Of The University Of Colorado Use of neurotoxin therapy for treatment of urological-neurological disorders associated with prostate cancer
US7449192B2 (en) 1997-07-15 2008-11-11 The Regents Of The University Of Colorado Use of neurotoxin therapy for treatment of urologic and related disorders related to neurogenic bladder dysfunction
EP1011695B2 (en) * 1997-07-15 2009-11-04 The Regents of the University of Colorado Use of neurotoxin therapy for treatment of prostate disorders
US9066943B2 (en) * 1997-07-15 2015-06-30 The Regents Of The University Of Colorado Use of botulinum toxin therapy for treatment of urological neurological conditions
TR200103388T2 (tr) * 1999-04-01 2002-05-21 Heeling Sports Limited Heeling aleti ve yöntemi.
DE19925739A1 (de) * 1999-06-07 2000-12-21 Biotecon Ges Fuer Biotechnologische Entwicklung & Consulting Mbh Therapeutikum mit einem Botulinum-Neurotoxin
US7838008B2 (en) 1999-12-07 2010-11-23 Allergan, Inc. Methods for treating diverse cancers
US7838007B2 (en) * 1999-12-07 2010-11-23 Allergan, Inc. Methods for treating mammary gland disorders
US6773711B2 (en) 2000-02-15 2004-08-10 Allergan, Inc. Botulinum toxin therapy for Hashimoto's thyroiditis
US6524580B1 (en) 2000-02-15 2003-02-25 Allergan Sales, Inc. Method for treating thyroid disorders
US6358513B1 (en) 2000-02-15 2002-03-19 Allergan Sales, Inc. Method for treating Hashimoto's thyroiditis
US6821520B2 (en) 2000-02-15 2004-11-23 Allergan, Inc. Clostridial toxin therapy for Hashimoto's thyroiditis
US20040170665A1 (en) * 2000-06-02 2004-09-02 Allergan, Inc. Intravitreal botulinum toxin implant
US20040033241A1 (en) * 2000-06-02 2004-02-19 Allergan, Inc. Controlled release botulinum toxin system
US20050214327A1 (en) * 2000-06-02 2005-09-29 Allergan, Inc. Neurotoxin-containing suppositories and related methods
US6306403B1 (en) * 2000-06-14 2001-10-23 Allergan Sales, Inc. Method for treating parkinson's disease with a botulinum toxin
US6903187B1 (en) * 2000-07-21 2005-06-07 Allergan, Inc. Leucine-based motif and clostridial neurotoxins
US20040219619A1 (en) * 2000-07-21 2004-11-04 Ester Fernandez-Salas Methods of identifying compounds that alter toxin persistence and/or protease activity
US7491799B2 (en) * 2000-07-21 2009-02-17 Allergan, Inc. Modified botulinum neurotoxins
US7691983B2 (en) 2000-07-21 2010-04-06 Allergan, Inc. Chimera botulinum toxin type E
GB0029125D0 (en) * 2000-11-29 2001-01-10 Specialistkliniken I Varberg H Novel treatment
JP4707254B2 (ja) * 2001-04-24 2011-06-22 クミアイ化学工業株式会社 粒状組成物及びその製造方法
ATE497765T1 (de) * 2001-07-10 2011-02-15 Astellas Pharma Inc Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend quinuclidin-3'-yl 1-phenyl-1,2,3,4,- tetrahydroisoquinolin-2-carboxylat zur behandlung der interstitiellen cystitis und/oder der abakteriellen prostatitis
US6984375B2 (en) * 2001-08-03 2006-01-10 Allergan, Inc. Nuclei density and nuclei area methods for determining effects of a botulinum toxin on muscles
US8110217B2 (en) * 2001-08-13 2012-02-07 University Of Pittsburgh Sphingomyelin liposomes for the treatment of hyperactive bladder disorders
US7063860B2 (en) * 2001-08-13 2006-06-20 University Of Pittsburgh Application of lipid vehicles and use for drug delivery
US20100104631A1 (en) * 2001-08-13 2010-04-29 Lipella Pharmaceuticals Inc. Method of treatment for bladder dysfunction
US6623742B2 (en) 2001-09-17 2003-09-23 Allergan, Inc. Methods for treating fibromyalgia
US7255866B2 (en) 2001-09-17 2007-08-14 Allergan, Inc. Botulinum toxin therapy for fibromyalgia
WO2003047589A1 (en) * 2001-11-15 2003-06-12 Micro Algae Corporation Pharmaceutical compositions containing 3,4-propinoperhydropurines and uses thereof for blocking neuronal transmission
US7763663B2 (en) * 2001-12-19 2010-07-27 University Of Massachusetts Polysaccharide-containing block copolymer particles and uses thereof
US7140371B2 (en) 2002-03-14 2006-11-28 Allergan, Inc. Surface topography method for determining effects of a botulinum toxin upon a muscle and for comparing botulinum toxins
US6688311B2 (en) 2002-03-14 2004-02-10 Allergan, Inc. Method for determining effect of a clostridial toxin upon a muscle
US7691394B2 (en) * 2002-05-28 2010-04-06 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. High-potency botulinum toxin formulations
US6776991B2 (en) * 2002-06-26 2004-08-17 Allergan, Inc. Methods for treating priapism
US20040067235A1 (en) * 2002-07-29 2004-04-08 Rajiv Doshi Methods for the use of neurotoxin in the treatment of urologic disorders
US20040086532A1 (en) * 2002-11-05 2004-05-06 Allergan, Inc., Botulinum toxin formulations for oral administration
US7238357B2 (en) * 2002-11-05 2007-07-03 Allergan, Inc. Methods for treating ulcers and gastroesophageal reflux disease
GB2398636A (en) * 2003-02-21 2004-08-25 Ipsen Ltd Method for determining the quantity of pre-synaptic neuromuscular blocking substance contained in a sample
US8071550B2 (en) * 2003-03-03 2011-12-06 Allergan, Inc. Methods for treating uterine disorders
AU2004216901B2 (en) * 2003-03-06 2009-11-12 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Treatment of chronic chalazion and hordeolum with botulinum toxin
ES2381091T3 (es) * 2003-03-06 2012-05-23 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Tratamiento del dolor facial crónico y cefalea relacionados con la sinusitis con toxina botulínica
US7396535B2 (en) * 2003-04-25 2008-07-08 Ackerman Alan H Therapy for obsessive compulsive head banging
US7393538B2 (en) * 2003-04-25 2008-07-01 Ackerman Alan H Clostridial toxin treatment for dermatillomania
US7393537B2 (en) * 2003-04-25 2008-07-01 Allergan, Inc. Botulinum toxin for treatment of obsessive compulsive finger biting disorder
US7422753B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-09 Allergan, Inc. Methods for treating trichotillomania
US7390496B2 (en) * 2003-04-25 2008-06-24 Allergan, Inc. Therapeutic treatments for repetitive hand washing
US6838434B2 (en) * 2003-05-02 2005-01-04 Allergan, Inc. Methods for treating sinus headache
US7220422B2 (en) 2003-05-20 2007-05-22 Allergan, Inc. Methods and compositions for treating eye disorders
US20040253274A1 (en) * 2003-06-11 2004-12-16 Allergan, Inc. Use of a clostridial toxin to reduce appetite
US20050013850A1 (en) * 2003-07-15 2005-01-20 Caers Jan K. Device to assist hyperhydrosis therapy
US8609113B2 (en) 2003-10-29 2013-12-17 Allergan, Inc. Botulinum toxin treatments of depression
US8617572B2 (en) 2003-10-29 2013-12-31 Allergan, Inc. Botulinum toxin treatments of depression
US8734810B2 (en) 2003-10-29 2014-05-27 Allergan, Inc. Botulinum toxin treatments of neurological and neuropsychiatric disorders
US8609112B2 (en) 2003-10-29 2013-12-17 Allergan, Inc. Botulinum toxin treatments of depression
US20050096550A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-05 Medtronic, Inc. Techniques for transrectal delivery of a denervating agent to the prostate gland
US7437194B2 (en) * 2003-10-31 2008-10-14 Medtronic, Inc. Stimulating the prostate gland
US20050096549A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-05 Medtronic, Inc. Techniques for transperineal delivery of a denervating agent to the prostate gland
US20050096629A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-05 Medtronic, Inc. Techniques for transurethral delivery of a denervating agent to the prostate gland
US7172764B2 (en) * 2003-11-17 2007-02-06 Allergan, Inc. Rescue agents for treating botulinum toxin intoxications
GB0328060D0 (en) 2003-12-04 2004-01-07 Sod Conseils Rech Applic Botulinum toxin treatment
US20050129677A1 (en) * 2003-12-10 2005-06-16 Shengwen Li Lipid rafts and clostridial toxins
US20050148935A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-07 Rozalina Dimitrova Botulinum toxin injection guide
US9211248B2 (en) 2004-03-03 2015-12-15 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
JP2007538010A (ja) * 2004-05-07 2007-12-27 ファイトトックス リミテッド フィコトキシンの経皮投与
WO2005110417A1 (en) * 2004-05-07 2005-11-24 Phytotox Limited Phycotoxins and uses thereof
WO2006130161A2 (en) * 2004-07-21 2006-12-07 The Cornell Research Foundation, Inc. Therapeutic compounds derived from spider venom and their method of use
US20060024794A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Shengwen Li Novel methods for production of di-chain botulinum toxin
ES2526913T3 (es) 2004-08-04 2015-01-16 Ipsen Biopharm Limited Composición farmacéutica que contiene neurotoxina 2 botulínica
PL1776137T3 (pl) * 2004-08-04 2015-03-31 Ipsen Biopharm Ltd Kompozycja farmaceutyczna zawierająca neurotoksynę botulinową
US7179474B2 (en) * 2004-09-03 2007-02-20 Allergan, Inc. Methods for treating a buttock deformity
US7429386B2 (en) 2004-09-03 2008-09-30 Allergan, Inc. Stretch mark treatment
US7727537B2 (en) 2005-02-14 2010-06-01 Dpm Therapeutics Corp. Stabilized compositions for topical administration and methods of making same
WO2006096163A1 (en) 2005-03-03 2006-09-14 Allergan, Inc. Animal product free system and process for purifying a botulinum toxin
US7419675B2 (en) * 2005-05-26 2008-09-02 Allergan, Inc. Method for treating peritoneal adhesions
EP1896112A4 (en) * 2005-06-07 2011-04-27 A M S Res Corp INJECTION GUIDANCE SYSTEM AND METHOD
US20070038089A1 (en) * 2005-06-29 2007-02-15 Olympus Medical Systems Corp. Transurethral diagnostic method and treatment method using ultrasonic endoscope
BRPI0613631A8 (pt) * 2005-07-18 2017-12-26 Univ Massachusetts Lowell nanoemulsão e método,
US7910116B2 (en) * 2005-08-24 2011-03-22 Allergan, Inc. Use of a botulinum toxin to improve gastric emptying and/or to treat GERD
EP1933813A4 (en) * 2005-10-11 2013-02-27 Univ Pittsburgh SPHINGOMYELIN LIPOSOME FOR THE TREATMENT OF HYPERACTIVE BLADDER DISORDER
BRPI0619134B8 (pt) 2005-12-01 2021-05-25 Univ Massachusetts Lowell nanoemulsão, composição farmacêutica, composição, métodos cosméticos para o tratamento de rugas, linhas faciais e/ou linhas do pescoço, e de retardar o início das rugas, linhas faciais e/ou linhas do pescoço, e, método de fabricação de uma nanoemulsão
US9486408B2 (en) 2005-12-01 2016-11-08 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
US20090312696A1 (en) * 2005-12-28 2009-12-17 Copa Vincent G Devices, Systems, and Related Methods for Delivery of Fluid to Tissue
WO2007106874A2 (en) * 2006-03-14 2007-09-20 Autocraft Industries, Inc. Improved wheelchair
US7794386B2 (en) 2006-03-15 2010-09-14 Allergan, Inc. Methods for facilitating weight loss
US7811586B2 (en) * 2006-05-02 2010-10-12 Allergan, Inc. Methods for alleviating testicular pain
US20090304747A1 (en) * 2006-05-16 2009-12-10 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of dmso and botulinum toxin therapy for urinary incontinence and related disorders
US10792344B2 (en) 2006-06-29 2020-10-06 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa High frequency application of botulinum toxin therapy
AR061669A1 (es) 2006-06-29 2008-09-10 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Aplicacion de alta frecuencia de terapia con toxina botulinica
US20080092910A1 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 Allergan, Inc. Apparatus and method for treating obesity using neurotoxins in conjunction with bariatric procedures
US20080113051A1 (en) * 2006-11-13 2008-05-15 Allergan, Inc. Methods for alleviating tattoo pain
SG10201607909WA (en) * 2006-12-01 2016-11-29 Anterios Inc Peptide nanoparticles and uses therefor
WO2008070538A2 (en) * 2006-12-01 2008-06-12 Anterios, Inc. Micellar nanoparticles comprising botulinum toxin
ES2520765T3 (es) 2007-02-15 2014-11-11 Allergan, Inc. Uso de toxina botulínica para el tratamiento de hiperhidrosis
WO2008151022A2 (en) 2007-05-31 2008-12-11 Anterios, Inc. Nucleic acid nanoparticles and uses therefor
EP2211890A1 (en) * 2007-10-23 2010-08-04 Allergan, Inc. Methods of treating urogenital-neurological disorders using modified clostridial toxins
US8470337B2 (en) * 2008-03-13 2013-06-25 Allergan, Inc. Therapeutic treatments using botulinum neurotoxin
MX379265B (es) * 2008-06-26 2025-03-11 Anterios Inc Aplicacion dérmica de toxina botulínica en nanoemulsiones para usarse en el tratamiento de trastornos de la piel.
WO2010096134A1 (en) 2008-12-04 2010-08-26 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Extended length botulinum toxin formulation for human or mammalian use
WO2010069060A1 (en) 2008-12-15 2010-06-24 Protox Therapeutics Inc. Method for treating prostatitis utilizing modified pore-forming protein proaerolysin
US20100166739A1 (en) * 2008-12-30 2010-07-01 Lipella Paharmaceuticals Inc. Methods and Compositions for Diagnosing Urological Disorders
US8133491B1 (en) 2009-01-30 2012-03-13 The University Of Toledo Compositions and methods for treatment of hyperplastic disorders
US20120021969A1 (en) 2009-03-06 2012-01-26 Allergan, Inc. Prosthetic implant shell
US20100303794A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Allergan, Inc. Methods of Treating Urogenital-Neurological Disorders Using Glucagon Like Hormone Retargeted Endopepidases
US20100303789A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Allergan, Inc. Methods of Treating Chronic Neurogenic Inflammation Using Neurotrophin Retargeted Endopepidases
US20100303783A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Allergan, Inc. Methods of Treating Urogenital-Neurological Disorders Using Tachykinin Retargeted Endopepidases
US20100303788A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Allergan, Inc. Methods of Treating Chronic Neurogenic Inflammation Using Galanin Retargeted Endopepidases
US8198229B2 (en) 2009-05-29 2012-06-12 Allergan, Inc. Methods of treating urogenital-neurological disorders using galanin retargeted endopepidases
US20100303791A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Allergan, Inc. Methods of Treating Chronic Neurogenic Inflammation Using Glucagon Like Hormone Retargeted Endopepidases
US20100303798A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Allergan, Inc. Methods of Treating Urogenital-Neurological Disorders Using Neurotrophin Retargeted Endopepidases
US20100303756A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Allergan, Inc. Methods of Treating Urogenital-Neurological Disorders Using Interleukin Retargeted Endopepidases
US8147848B2 (en) 2009-08-26 2012-04-03 Allergan, Inc. Method for treating premature ejaculation with a botulinum neurotoxin
US9125907B2 (en) 2009-09-30 2015-09-08 Christopher Shaari Use of botulinum neurotoxin to treat substance addictions
US9289607B2 (en) 2010-08-18 2016-03-22 Medtronic, Inc. Urgency therapy with neuromodulation and C-afferent nerve desensitization
EP2907504B1 (en) 2011-02-08 2017-06-28 Halozyme, Inc. Composition and lipid formulation of a hyaluronan-degrading enzyme and the use thereof for treatment of benign prostatic hyperplasia
US20120207733A1 (en) * 2011-02-14 2012-08-16 Allergan, Inc. Treating a Disease of Hyperproliferation Using Retargeted Endopeptidases
WO2013009625A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Allergan, Inc. Method for treatment of autonomic nervous system disorders
US8992941B2 (en) 2011-07-08 2015-03-31 Allergan, Inc. Method for treatment of esophageal spasm
CN103813802A (zh) * 2011-07-14 2014-05-21 阿勒根公司 用于治疗与性活动相关的失禁的方法
AU2012283968B2 (en) 2011-07-20 2016-04-14 Allergan, Inc. Botulinum toxins for use in a method for treatment of adipose deposits
US20130171122A1 (en) * 2011-12-29 2013-07-04 Allergan, Inc. Endopeptidase and neurotoxin combination treatment of bladder disorders
DK2836200T3 (da) * 2012-04-08 2020-09-21 Urogen Pharma Ltd Termoreversible hydrogelpræparater til anvendelse i behandlingen af lidelser i urothelium
US9393291B2 (en) 2012-04-12 2016-07-19 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Use of botulinum toxin for the treatment of cerebrovascular disease, renovascular and retinovascular circulatory beds
US10149893B2 (en) 2013-09-24 2018-12-11 Allergan, Inc. Methods for modifying progression of osteoarthritis
US11484580B2 (en) 2014-07-18 2022-11-01 Revance Therapeutics, Inc. Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease
US9901627B2 (en) 2014-07-18 2018-02-27 Revance Therapeutics, Inc. Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease
KR102543070B1 (ko) * 2015-02-03 2023-06-12 회가내스 아베 (피유비엘) 용이한 기계가공을 위한 분말 금속 조성물
PT3475432T (pt) 2016-06-23 2022-08-02 Hopitaux Paris Assist Publique Vetores virais para tratamento de hiperatividade neurogénica do detrusor
WO2018038301A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Hugel Inc. Stabilized liquid formulation of botulinum toxin and preparation method thereof
BR112019004935A2 (pt) 2016-09-13 2019-06-04 Allergan, Inc. composições de toxina clostridial não proteíca estabilizada
AU2017360346B2 (en) 2016-11-21 2023-11-23 Eirion Therapeutics, Inc. Transdermal delivery of large agents
EP3470054B1 (en) 2017-10-11 2023-09-20 Hugel Inc. Microstructure formulation techniques for botulinum toxin
US10525111B2 (en) 2017-10-12 2020-01-07 Hugel, Inc. Microstructure formulation techniques for botulinum toxin
US10792400B2 (en) 2017-10-12 2020-10-06 Hugel Inc. Microstructure formulation techniques for botulinum toxin
RU2687106C1 (ru) * 2017-12-19 2019-05-07 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ФГБОУ ВО ВолгГМУ МЗ РФ Способ лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря
LT3660509T (lt) 2018-11-29 2022-05-10 Hugel Inc. Ląstelių panaudojimu paremtas būdas botulino toksino aktyvumui nustatyti
CN110935009B (zh) * 2019-12-24 2023-07-11 云南南诏药业有限公司 科博肽制剂在制备治疗痔疮药物中的应用
RU2768606C1 (ru) * 2021-04-16 2022-03-24 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр колопроктологии имени А.Н. Рыжих" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ комбинированного хирургического лечения хронической анальной трещины со спазмом сфинктера методом иссечения трещины в сочетании с инъекцией ботулинического токсина типа А в дозировке 40 ЕД во внутренний анальный сфинктер под ультразвуковой навигацией

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4932936A (en) † 1988-01-29 1990-06-12 Regents Of The University Of Minnesota Method and device for pharmacological control of spasticity
JPH0642950Y2 (ja) * 1988-10-15 1994-11-09 株式会社マイコー ケース固定装置
US5919665A (en) 1989-10-31 1999-07-06 Ophidian Pharmaceuticals, Inc. Vaccine for clostridium botulinum neurotoxin
US5183462A (en) 1990-08-21 1993-02-02 Associated Synapse Biologics Controlled administration of chemodenervating pharmaceuticals
US5192751A (en) 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
JP4249802B2 (ja) 1993-06-10 2009-04-08 アラーガン、インコーポレイテッド 神経筋疾患および症状を処置するためのボツリヌス毒素組み合わせ
US5437291A (en) † 1993-08-26 1995-08-01 Univ Johns Hopkins Method for treating gastrointestinal muscle disorders and other smooth muscle dysfunction
ES2332905T3 (es) 1993-12-28 2010-02-15 Allergan, Inc. Uso del componente neurotoxico de la toxina botulinica para el tratamiento de trastornos de musculos lisos.
GB9508204D0 (en) 1995-04-21 1995-06-07 Speywood Lab Ltd A novel agent able to modify peripheral afferent function
US5837265A (en) * 1996-03-08 1998-11-17 The Regents Of The University Of California Chemically-modified clostridiatoxin with improved properties
US5939070A (en) 1996-10-28 1999-08-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Hybrid botulinal neurotoxins
US9066943B2 (en) 1997-07-15 2015-06-30 The Regents Of The University Of Colorado Use of botulinum toxin therapy for treatment of urological neurological conditions
US7449192B2 (en) 1997-07-15 2008-11-11 The Regents Of The University Of Colorado Use of neurotoxin therapy for treatment of urologic and related disorders related to neurogenic bladder dysfunction
US7470431B2 (en) 1997-07-15 2008-12-30 The Regents Of The University Of Colorado Use of neurotoxin therapy for treatment of urological-neurological disorders associated with prostate cancer
EP1011695B2 (en) 1997-07-15 2009-11-04 The Regents of the University of Colorado Use of neurotoxin therapy for treatment of prostate disorders
US7455845B2 (en) 1997-07-15 2008-11-25 The Regents Of The University Of Colorado Use of neurotoxin therapy for treatment of urologic and related disorders related to lowering elevated bladder pressure
JP3655061B2 (ja) * 1997-07-31 2005-06-02 株式会社ニデック 紫外線吸収性基材
JP2000214813A (ja) * 1999-01-22 2000-08-04 Mercury Enterprise:Kk 二輪及び三輪車輌・トラック・四輪車両へ搭載可能な可動式省エネ広告塔
US6306423B1 (en) 2000-06-02 2001-10-23 Allergan Sales, Inc. Neurotoxin implant
JP2002132198A (ja) * 2000-10-25 2002-05-09 Sukenori Kiuchi 三輪自転車一体型移動式回転広告塔
JP2002306290A (ja) * 2001-04-19 2002-10-22 Takumi:Kk ターンテーブル
JP2007037725A (ja) * 2005-08-02 2007-02-15 Masahiro Matsubara 多機能立方体展示ユニット
JP3121792U (ja) * 2005-10-28 2006-06-01 株式会社イマジンクリエイション ラック付３ｄレンズ使用立体型看板

Also Published As

Publication number Publication date
JP4815468B2 (ja) 2011-11-16
KR20010021941A (ko) 2001-03-15
ES2255025T3 (es) 2006-06-16
CA2521392A1 (en) 1999-01-28
LU92250I2 (fr) 2013-09-10
JP2001510163A (ja) 2001-07-31
EP1658858A2 (en) 2006-05-24
AU2005234633A1 (en) 2005-12-15
CY1113355T1 (el) 2016-06-22
LU92055I2 (fr) 2013-10-10
HK1091750A1 (zh) 2007-01-26
ATE339220T1 (de) 2006-10-15
ES2336924T3 (es) 2010-04-19
DK1011695T4 (da) 2010-02-01
PT1949909E (pt) 2014-03-11
US20040126380A1 (en) 2004-07-01
ES2268567T5 (es) 2010-11-02
JP2006104221A (ja) 2006-04-20
EP1011695A4 (en) 2004-05-26
DK1658858T3 (da) 2010-04-06
DK1011695T3 (da) 2006-05-01
ATE320815T1 (de) 2006-04-15
CN1939531A (zh) 2007-04-04
EP2145629A2 (en) 2010-01-20
EP1949909A1 (en) 2008-07-30
JP3692033B2 (ja) 2005-09-07
CN100518816C (zh) 2009-07-29
DK1949909T3 (en) 2014-03-24
DK1475099T3 (da) 2006-03-13
ES2255025T5 (es) 2014-06-16
CA2570406C (en) 2012-02-14
DK1502601T3 (da) 2007-01-15
HK1119396A1 (en) 2009-03-06
ATE448792T1 (de) 2009-12-15
ES2256945T3 (es) 2006-07-16
CN1480212B (zh) 2013-12-04
EP1475099B1 (en) 2005-12-28
JP2005089479A (ja) 2005-04-07
WO1999003483A1 (en) 1999-01-28
CA2296720C (en) 2008-01-29
DE69833942D1 (de) 2006-05-11
PT2145629E (pt) 2012-04-16
EP1475099B2 (en) 2014-04-09
EP2246066A1 (en) 2010-11-03
AU2005234633C1 (en) 2011-02-10
JP5005753B2 (ja) 2012-08-22
JP2008208136A (ja) 2008-09-11
ES2450747T3 (es) 2014-03-25
HK1064044A1 (en) 2005-01-21
AU743085B2 (en) 2002-01-17
CN1651074A (zh) 2005-08-10
CN1135988C (zh) 2004-01-28
US6365164B1 (en) 2002-04-02
JP2007126477A (ja) 2007-05-24
US20050159337A1 (en) 2005-07-21
ATE552006T1 (de) 2012-04-15
CY1109827T1 (el) 2014-09-10
EP2145629B1 (en) 2012-04-04
CY1105816T1 (el) 2011-02-02
CA2505933A1 (en) 1999-01-28
AU2005234633B9 (en) 2009-09-03
CA2505933C (en) 2008-09-30
DE69835911T3 (de) 2011-01-13
US7153514B2 (en) 2006-12-26
US20020025327A1 (en) 2002-02-28
US20040259788A1 (en) 2004-12-23
PT1502601E (pt) 2006-12-29
DK1475099T4 (da) 2014-05-19
DE69833059T3 (de) 2014-12-18
CN1480212A (zh) 2004-03-10
DE69833059T2 (de) 2006-08-03
EP1949909B1 (en) 2014-01-08
EP1502601B2 (en) 2010-07-21
PT1011695E (pt) 2006-07-31
PT1658858E (pt) 2010-02-26
CA2505930C (en) 2008-01-29
AU2005234633B2 (en) 2007-04-19
CN1321683C (zh) 2007-06-20
AU8300798A (en) 1999-02-10
CN1803189A (zh) 2006-07-19
ES2336924T5 (es) 2014-04-30
US7001602B2 (en) 2006-02-21
EP1502601A1 (en) 2005-02-02
JP2010043127A (ja) 2010-02-25
CN1803189B (zh) 2010-05-26
US7429387B2 (en) 2008-09-30
DE69841291D1 (de) 2009-12-31
ES2256945T5 (es) 2010-03-26
EP1658858A3 (en) 2006-07-05
DE69835911T2 (de) 2007-01-11
JP4696082B2 (ja) 2011-06-08
JP4053559B2 (ja) 2008-02-27
JP4672676B2 (ja) 2011-04-20
DK2145629T3 (da) 2012-05-29
CN1270527A (zh) 2000-10-18
EP1637157A1 (en) 2006-03-22
EP1011695B1 (en) 2006-03-22
EP1011695B2 (en) 2009-11-04
JP2005089478A (ja) 2005-04-07
HK1080377A1 (en) 2006-04-28
EP2145629A3 (en) 2010-06-09
CA2296720A1 (en) 1999-01-28
EP1011695A1 (en) 2000-06-28
US6667041B2 (en) 2003-12-23
EP1475099A1 (en) 2004-11-10
EP1658858B2 (en) 2014-03-26
DE69835911D1 (de) 2006-10-26
DK1502601T4 (da) 2010-11-08
CA2570406A1 (en) 1999-01-28
CA2505930A1 (en) 1999-01-28
ATE314085T1 (de) 2006-01-15
ES2268567T3 (es) 2007-03-16
EP1502601B1 (en) 2006-09-13
DE69833942T2 (de) 2006-09-07
JP2007091756A (ja) 2007-04-12
JP3955061B2 (ja) 2007-08-08
JP2006063089A (ja) 2006-03-09
DK1658858T4 (da) 2014-04-07
DE69833942T3 (de) 2010-06-10
DE69833059D1 (de) 2006-02-02
KR100544060B1 (ko) 2006-01-23
EP1658858B1 (en) 2009-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2385130T3 (es) Uso de terapia con neurotoxinas para el tratamiento de enfermedades urológicas y de enfermedades relacionadas
US7968104B2 (en) Use of neurotoxin therapy for treatment of urologic and related disorders
AU2008227075B2 (en) Use of neurotoxin therapy for treatment of urologic and related disorders
AU2006225233C1 (en) Use of neurotoxin therapy for treatment of urologic and related disorders
AU2008201535B2 (en) Use of neurotoxin therapy for treatment of urologic and related disorders
KR100730422B1 (ko) 요실금을 치료하기 위한 보툴리눔독의 용도