ES2386005T3 - Preparación de 2-desoxi-2-fluoro-d-ribofuranosil pirimidinas y purinas sustituidas con alquilo y sus derivados - Google Patents

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Byoung-Kwon Chun
Junxing Shi
Jinfa Du
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Abstract

Un compuesto de la siguiente fórmula:en la que R3 y R5 pueden ser independientemente H, CH3, 4-metoxibencilo, tritilo, trialquilsililo, t-butildialquilsililo, tbutildifenilsililo,tetraisopropildisililo, tetrahidropiranilo, metoximetilo, 2-metoxietoximetilo o R"C(O)-; en el que R" esun alquilo lineal o ramificado, o cicloalquilo, aminoácido, arilo, alquilarilo, aralquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo oalquilo sustituido, arilo sustituido con cloro, bromo, flúor, yodo, nitro, alquilo C1 a C4 sustituido o sin sustituir o alcoxiC1 a C4, ésteres de sulfonato, éster mono, di, o trifosfato, tritilo o monometoxi-tritilo, alcarilo sustituido, aralquilo,alcoxialquilo o ariloxialquilo; ycomo alternativa, R3 y R5 están unidos a través de -SiR2-O-SiR2- o -SiR2-, en los que R2 es un alquilo C1 a C4sustituido o sin sustituir.

Description

Preparación de 2-desoxi-2-fluoro-d-ribofuranosil pirimidinas y purinas sustituidas con alquilo y sus derivados
Campo de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento para preparar un derivado de 2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D
5 ribonolactona. También se desvela la conversión de la lactona en nucleósidos con actividad potente anti-VHC y sus análogos, y un procedimiento para preparar los nucleósidos anti-VHC que contienen los 2’-desoxi-2’-fluoro-2’-Cmetil-β-D-ribofuranosil nucleósidos de un nucleósido preformado, preferentemente que aparece en la naturaleza.
Antecedentes de la invención
Debido a que la infección por el VHC ha alcanzado niveles epidémicos a nivel mundial y que tiene efectos trágicos
10 sobre los pacientes infectados. Actualmente, no existe ningún tratamiento universalmente eficaz para esta infección y los únicos fármacos disponibles para el tratamiento de la hepatitis C crónica son diversas formas de interferón alfa (IFN-α), tanto en solitario como en combinación con ribavirina. Sin embargo, el valor terapéutico de estos tratamientos se ha comprometido en gran medida debido a efectos adversos, que acentúan la necesidad de desarrollar opciones adicionales para el tratamiento.
15 El VHC es un virus pequeño con cápside dentro de la familia Flaviviridae, con un genoma de ARN de cadena sencilla positiva de ~9,6 kb dentro de la nucleocápside. El genoma contiene una sola fase de lectura abierta (ORF) que codifica una poliproteína de algo más de 3.000 aminoácidos, que se escinde para generar las proteínas víricas maduras estructurales y no estructurales. La ORF está flanqueda por regiones no traducidas (NTR) 5’ y 3’ de unos cien de nucleótidos de longitud, que son importantes para la traducción y replicación del ARN. La poliproteína
20 traducida contiene el núcleo estructural (N) y proteínas de envoltura (E1, E2, p7) en el extremo N, seguido de las proteínas no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B). Las proteínas estructurales maduras se generan mediante escisión por la peptidasa de señal hospedadora. La unión entre NS2 y NS3 se escinde autocatalíticamente por la proteasa NS2/NS3, mientras que las cuatro uniones restantes se escinden por el dominio de serina proteasa N-terminal del complejo NS3 con NS4A. La proteína NS3 también contiene actividad helicasa dependiente de NTP
25 que desenrolla dúplex de ARN durante la replicación. La proteína NS5B posee actividad ARN-polimerasa dependiente de ARN (RDRP), que es esencial para la replicación vírica. En este momento, se destaca que a diferencia del VHB o VIH, en la replicación del VHC no está implicado ADN.
La solicitud de Patente de Estados Unidos (Nº de serie 10/828,753) desvela que la 1-(2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-βD-ribofuranosil)citosina (14) es un agente potente y selectivo contra el VHC. Los procedimientos sintéticos 30 (Esquemas 1 - 3) son muy ineficaces, con rendimientos totales de o inferiores al 4 % y no manejables a gran escala.
Esquema 1 Esquema 2
Esquema 3
Lo que se necesita es un procedimiento nuevo y rentable para la síntesis de 2 -C-alquil-2-desoxi-2-sustituido-Dribopiranosil nucleósidos que tengan actividad frente a VHC.
La presente divulgación se refiere a la composición y procedimientos de síntesis de compuestos de las fórmulas generales [I] y [II],
en las que X es halógeno (F, Cl, Br), Y es N o CH,
5 Z es, halógeno, OH, OR’, SH, SR’, NH2, NHR’, o R’ R2’ es alquilo de C1-C3, vinilo o etinilo; R3’ y R5’ pueden ser H, alquilo, aralquilo, acilo, acetal cíclico, tal como 2’,3’-O-isopropilideno o 2’,3-O-bencilideno, o 2’,3’-carbonato cíclico, iguales o diferentes; R2, R4, R5 y R6 son independientemente H, halógeno que incluye F, Cl, Br, I, OH, OR’, SH, SR’, N3, NH2, NHR’, NR’2,
10 NHC(O)OR’, alquilo inferior de C1-C6, alquilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, tal como CF3 y CH2CH2F, alquenilo inferior de C2-C6, tal como CH=CH2, alquenilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, tal como CH=CHCl, CH=CHBr y CH=CHI, alquinilo inferior de C2-C6, tal como C=CH, alquinilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, hidroxialquilo inferior de C1-C6, tal como CH2OH y CH2CH2OH, alquilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, alcoxi inferior de C1-C6, tal como metoxi y etoxi, CO2H, CO2R’, CONH2, CONHR’, CONR’2, CH=CHCO2H,
15 CH=CHCO2R’; y, R’ es un alquilo opcionalmente sustituido de C1-C12 (particularmente cuando el alquilo es un residuo aminoacídico), cicloalquilo, alquinilo opcionalmente sustituido de C2-C6, alquenilo inferior opcionalmente sustituido de C2-C6, o acilo opcionalmente sustituido.
Se proporcionan procedimientos para preparar nucleósidos que contienen el resto 2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-D20 ribofuranosilo de las estructuras generales de III y IV.
a través de (i) síntesis del intermedio de 2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-D-ribono-γ-lactona 3,5-protegida de la estructura general V, (ii) conversión de V en purina y nucleósidos de pirimidina de las estructuras generales de III y IV, y (iii) preparación de nucleósidos de las estructuras generales de III y IV a partir de nucleósidos preformados,
25 preferentemente naturales.
Con respecto a III, IV y V anteriores, R4 y R5 son como se han definido anteriormente y R3 y R5 pueden ser independientemente H, Me, Acilo (tal como Ac, Bz, Bz sustituido), bencilo, bencilo sustituido, Tritilo, Trialquilsililo, t-Butildialquilsililo, t-Butildifenilsililo, TIPDS, THP, MOM, MEM, o R3 y R5 están unidos a través de -SiR2-O-SiR2- o -SiR2-, en los que R es un grupo alquilo inferior, tal como Me, Et, n-Pr o i-Pr.
Son aspectos de la presente invención nuevos intermedios de lactona de fórmula V y procedimientos para la preparación de los intermedios de lactona como se detalla a continuación, que incluyen intermedios precursores ésteres como también se detallan más adelante.
Actualmente, no existe disponible ningún medio preventivo contra infección por Flaviviridae, incluyendo virus de la hepatitis C (VHC), virus del Dengue (VDEN), virus del Nilo Occidental (VNO) o virus de la fiebre amarilla (VFA). Las únicas terapias autorizadas son para el tratamiento de infección por el VHC con alfa interferón en solitario o en combinación con el nucleósido ribovirina, pero el valor terapéutico de estos tratamientos se ha comprometido en gran medida debido a efectos adversos. Recientemente, se ha descubierto que un grupo de nucleósidos, incluyendo 2’-desoxi-2’-fluoro-2’-C-metilcitidina (14), muestran una actividad potente y selectiva contra la replicación del VHC en un sistema replicón. Sin embargo, la dificultad de la síntesis química de estos nucleósidos y análogos impide evaluaciones biofísicas, bioquímicas, farmacológicas adicionales obligatorias para el desarrollo de fármacos clínicos para el tratamiento de infección por Flaviviridae.
Se proporciona una preparación eficaz de nucleósidos que contienen el resto 2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-Dribofuranosilo III y IV, mediante (i) síntesis del intermedio de 2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-D-ribono-γ-lactona 3,5protegido de estructura general V de acuerdo con la invención, (ii) conversión de V en nucleósidos de purina y pirimidina nucleósidos estructuras generales de III y IV, y (iii) preparación de nucleósidos de estructuras generales de III y IV a partir de nucleósidos previamente formados, preferentemente naturales.
Definiciones
El término "independientemente" se usa en el presente documento para indicar que la variable, que se aplica independientemente, varía independientemente de una aplicación a otra. Por lo tanto, en un compuesto, tal como RaXYRa, en el que Ra es "independientemente carbono o nitrógeno", ambos Ra pueden ser carbono, ambos Ra pueden ser nitrógeno, o un Ra puede ser carbono y el otro Ra nitrógeno.
Como se usa en el presente documento, las expresiones "enantioméricamente puro" o "enantioméricamente enriquecido" se refiere a una composición de nucleósido que comprende al menos aproximadamente el 95 %, y preferentemente, aproximadamente el 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de un solo enantiómero de dicho nucleósido.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente libre" o "sustancialmente en ausencia de" se refiere a una composición de nucleósido que incluye el menos el 85 o 90 % en peso, preferentemente del 95 % al 98 % en peso, e incluso más preferentemente del 99 % al 100 % en peso, del enantiómero designado de ese nucleósido. En una realización preferida, en los procedimientos y compuestos de la presente invención, los compuestos están sustancialmente libres de enantiómeros.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada, lineal o ramificada de normalmente C1 a C10, e incluye específicamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y similares. El término incluye grupos alquilo sustituidos o sin sustituir. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato. Uno o más de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono en un alquilo pueden estar reemplazados con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo flúor, cloro o ambos, tales como trifluorometilo, difluorometilo, fluoroclorometilo y similares. La cadena de hidrocarburo también puede estar interrumpida con un heteroátomo, tal como N, O o S.
La expresión "alquilo inferior", como se usa en el presente documento, y a menos que se indique otra cosa, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C4, incluyendo formas sustituidas y sin sustituir como se ha definido anteriormente. A menos que se indique específicamente otra cosa en la presente solicitud, cuando un alquilo es un resto adecuado, se prefiere alquilo inferior. De forma análoga, cuando un alquilo o un alquilo inferior es
un resto adecuado, se prefiere un alquilo o alquilo inferior sin sustituir.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado de 3-8 átomos de carbono, preferentemente, 3-6 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo cicloalquilo también puede estar sustituido en el anillo con un grupo alquilo, tal como ciclopropilmetilo y similares.
Los términos "alquilamino" o "arilamino" se refieren a un grupo amino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo o arilo, respectivamente.
El término "protegido", como se usa en el presente documento y a menos que se indique otra cosa, se refiere a un grupo que se añade a un átomo de oxígeno, nitrógeno o fósforo para prevenir que reaccione adicionalmente o para otros propósitos. Una amplia diversidad de grupos protectores de oxígeno y nitrógeno son conocidos para los expertos en materia de síntesis orgánicas. Los ejemplos no limitantes incluyen: C(O)-alquilo, C(O)Ph, C(O)arilo, CH3, CH2-alquilo, CH2-alquenilo, CH2Ph, CH2-arilo, CH2O-alquilo, CH2O-arilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo y 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno).
El término "arilo", como se usa en el presente documento, y a menos que se indique otra cosa, se refiere a fenilo, bifenilo o naftilo, y preferentemente fenilo. El término incluye restos sustituidos y sin sustituir. El grupo arilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, incluyendo, pero sin limitación, hidroxilo, halo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, tanto sin proteger, como protegidos cuando sea necesario, como se sabe por los expertos en la materia, por ejemplo, cómo se explica en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3ª ed., John Wiley & Sons. 1999.
Los términos "alcarilo" o "alquilarilo" se refieren a un grupo alquilo con un sustituyente arilo. Los términos "aralquilo"
o "arilalquilo" se refieren a un grupo arilo con un sustituyente alquilo, como por ejemplo, bencilo.
El término "halo", como se usa en el presente documento, incluye cloro, bromo, yodo y flúor.
La expresión "acil éster" o "O-unido a éster" se refiere a un éster de ácido carboxílico de la fórmula C(O)R’ en la que el resto que no es carbonilo del grupo éster, R’, es un alquilo lineal o ramificado, cicloalquilo o alquilo inferior, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, aralquilo incluyendo bencilo, ariloxialquilo, tal como fenoximetilo, arilo, incluyendo fenilo opcionalmente sustituido con halógeno (F, Cl, Br, I), alquilo C1 a C4 o alcoxi C1 a C4, ésteres sulfonato, tales como alquilo o aralquil sulfonilo, incluyendo metanosulfonilo, el éster mono, di o trifosfato, tritilo o monometoxitritilo, bencilo sustituido, trialquilsililo (por ejemplo, dimetil-t-butilsililo) o difenilmetilsililo. Los grupos arilo en los ésteres incluyen opcionalmente un grupo fenilo.
El término "acilo" se refiere a un grupo de la fórmula R"C(O)-, en la que R" es un alquilo lineal o ramificado, o cicloalquilo, aminoácido, arilo incluyendo fenilo, alquilarilo, aralquilo incluyendo bencilo, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, ariloxialquilo, tal como fenoximetilo; o alquilo sustituido (incluyendo alquilo inferior), arilo incluyendo fenilo opcionalmente sustituido con cloro, bromo, flúor, yodo, alquilo C1 a C4 o alcoxi C1 a C4, ésteres de sulfonato, tales como alquilo o aralquil sulfonilo, incluyendo metanosulfonilo, el éster mono, di o trifosfato, tritilo o monometoxitritilo, bencilo sustituido, alcarilo, aralquilo incluyendo bencilo, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, ariloxialquilo, tal como fenoximetilo. Los grupos arilo en los ésteres comprenden óptimamente un grupo fenilo. En particular, los grupos acilo incluyen acetilo, trifluoroacetilo, metilacetilo, ciclopropilacetilo, ciclopropilcarboxi, propionilo, butirilo, hexanoílo, heptanoílo, octanoílo, neoheptanoílo, fenilacetilo, 2-acetoxi-2-fenilacetilo, difenilacetilo, α-metoxi-α-trifluorometil-fenilacetilo, bromoacetilo, 2-nitro-bencenoacetilo, 4-cloro-bencenoacetilo, 2-cloro-2,2difenilacetilo, 2-cloro-2-fenilacetilo, trimetilacetilo, clorodifluoroacetilo, perfluoro-acetilo, fluoroacetilo, bromodifluoroacetilo, metoxiacetilo, 2-tiofenoacetilo, clorosulfonilacetilo, 3-metoxifenilacetilo, fenoxiacetilo, tercbutilacetilo, tricloroacetilo, monocloro-acetilo, dicloroacetilo, 7H-dodecafluoroheptanoílo, perfluoro-heptanoílo, 7Hdodeca-fluoroheptanoílo, 7-clorododecafluoroheptanoílo, 7-cloro-dodecafluoro-heptanoílo, 7Hdodecafluoroheptanoílo, 7H-dodeca-fluoroheptanoílo, nona-fluoro-3,6-dioxa-heptanoílo, nonafluoro-3,6dioxaheptanoílo, perfluoroheptanoílo, metoxibenzoílo, metil 3-amino-5-feniltiofeno-2-carboxilo, 3,6-dicloro-2-metoxibenzoílo, 4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzoílo, 2-bromo-propionilo, omega-aminocaprilo, decanoílo, npentadecanoílo, estearilo, 3-ciclopentil-propionilo, 1-benceno-carboxilo, O-acetilmandelilo, pivaloil acetilo, 1adamantano-carboxilo, ciclohexano-carboxilo, 2,6-piridinadicarboxilo, ciclopropano-carboxilo, ciclobutano-carboxilo, perfluorociclohexilcarboxilo, 4-metilbenzoílo, clorometil isoxazolil carbonilo, perfluorociclohexil carboxilo, crotonilo, 1metil-1H-indazol-3-carbonilo, 2-propenilo, isovalerilo, 1-pirrolidinacarbonilo, 4-fenilbenzoílo. Cuando se usa el término acilo, pretende ser una descripción independiente y específica de acetilo, trifluoroacetilo, metilacetilo, ciclopropilacetilo, propionilo, butirilo, hexanoílo, heptanoílo, octanoílo, neo-heptanoílo, fenilacetilo, difenilacetilo, cttrifluorometil-fenilacetilo, bromoacetilo, 4-cloro-bencenoacetilo, 2-cloro-2,2-difenilacetilo, 2-cloro-2-fenilacetilo, trimetilacetilo, clorodifluoroacetilo, perfluoroacetilo, fluoroacetilo, bromodifluoroacetilo, 2-tiofenoacetilo, tercbutilacetilo, tricloroacetilo, monocloroacetilo, dicloroacetilo, metoxibenzoílo, 2-bromo-propionilo, decanoílo, npentadecanoílo, estearilo, 3-ciclopentil-propionilo, 1-benceno-carboxilo, pivaloil-acetilo, 1-adamantano-carboxilo, ciclohexano-carboxilo, 2,6-piridinadicarboxilo, ciclopropano-carboxilo, ciclobutano-carboxilo, 4-metilbenzoílo, crotonilo, 1-metil-1H-indazol-3-carbonilo, 2-propenilo, isovalerilo, 4-fenilbenzoílo.
La expresión "acilo inferior" se refiere a un grupo acilo en el que R", definido anteriormente, es alquilo inferior.
La expresión base de "purina" o "pirimidina" incluye, pero sin limitación, adenina, N6-alquilpurinas, N6-acilpurinas (en las que acil es C(O)(alquilo, arilo, alquilarilo o arilalquilo), N6-bencilpurina, N6-halopurina, N6-vinilpurina, N6-purina acetilénica, N6-acil purina, N6-hidroxialquilo purina, N6-alquilaminopurina, N6-tioalquilo purina, N2-alquilpurinas, N2alquil-6-tiopurinas, timina, citosina, 5-fluorocitosina, 5-metilcitosina, 6-azapirimidina, incluyendo 6-azacitosina, 2- y/o 4-mercaptopirimidina, uracilo, 5-halouracilo, incluyendo 5-fluorouracilo, C5-alquilpirimidinas, C5-bencilpirimidinas, C5halopirimidinas, C5-vinilpirimidina, C5-pirimidina acetilénica, C5-acil pirimidina, C5-hidroxialquilo purina, C5amidopirimidina, C5-cianopirimidina, C5-yodopirimidina, C6-Yodopirimidina, C5-Br-vinilpirimidina, C6-Br-vinilpirimidina, C5-nitropirimidina, C5-amino-pirimidina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo y pirazolopirimidinilo. Las base de purina incluyen, pero sin limitación, guanina, adenina, hipoxantina, 2,6-diaminopurina y 6-cloropurina. Los grupos funcionales de oxígeno y nitrógeno en la base pueden protegerse según se necesite o desee. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos para los expertos en la materia e incluyen grupos trimetilsililo, dimetilhexilsililo, t-butildimetilsililo y tbutildifenilsililo, tritilo, alquilo, y grupos acilo, tales como acetilo y propionilo, metanosulfonilo y p-toluenosulfonilo.
La expresión "aminoácido" incluye aminoácidos α, β, γo δque aparecen en la naturaleza y sintéticos, e incluye, pero sin limitación, aminoácidos que se encuentran en proteínas, es decir glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina. En una realización preferida, el aminoácido está en la configuración L. Como alternativa, el aminoácido puede ser un derivado de alanilo, valinilo, leucinilo, isoleucinilo, prolinilo, fenilalaninilo, triptofanilo, metioninilo, glicinilo, serinilo, trioninilo, cisteinilo, tirosinilo, asparaginilo, glutaminilo, aspartoilo, glutaroílo, lisinilo, argininilo, histidinilo, β-alanilo, β-valinilo, β-leucinilo, β-isoleucinilo, β-prolinilo, β-fenilalaninilo, β-triptofanilo, βmetioninilo, β-glicinilo, β-serinilo, β-trioninilo, β-cisteinilo, β-tirosinilo, β-asparaginilo, β-glutaminilo, β-aspartoilo, βglutaroílo, β-lisinilo, β-argininilo o β-histidinilo. Cuando se usa el término aminoácido, se considera que es una descripción específica e independiente de cada uno de los ésteres de α, βγo δglicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, trionina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina en las configuraciones D y L.
Preparación de los compuestos
(i) Síntesis de 3,5-Di-O-protegido-D-ribono- -lactona
La reacción de Wittig de 2,3-O-isopropiliden-D-gliceraldehído 39 (Esquema 4) con 40 disponible en el mercado proporcionar el (E)-producto 41 como producto principal. La dihidroxilación de Sharpless (J. Org. Chem. 1992, 57, 2768-2771) usando AD-mix-βcomo reactivo de dihidroxilación produce únicamente el producto deseado 42 con un rendimiento muy alto. La lactonización de alto rendimiento de 42 para dar 2-C-metil-D-arabino-γ-lactona (46) se consigue por tratamiento con HCl/MeOH. La O-benzoilación selectiva de grupos OH primarios y secundarios produce el derivado de 3,5-di-O-benzol 47 con alto rendimiento. El tratamiento de 47 con DAST o Deoxoflúor, trifluoruro de [bis(2-metoxietil)amino]azufre, en diversas condiciones produce trazas de la 2’-fluoro-ribono-γ-lactona 49 deseada, pero en su mayor parte una mezcla de la que se aísla la ribonolactona no fluorada (48). Sin embargo, el tratamiento de 47 con exceso, preferentemente tres (3) equivalentes de amina terciaria, preferentemente diisopropiletilamina, y exceso, preferentemente cinco (5) equivalentes de DAST o Desoxoflúor, proporciona 49 con un rendimiento de ~50 %. También se ha encontrado que, usando 3,5-O-MOM en lugar de protección con benzoílo, el rendimiento de 48 se acera al 90 %. Por lo tanto, el tratamiento de 46 con dimetoximetano en presencia de un ácido fuerte, tal como ácido trifluorometilsulfónico proporcionar 50, que después de reacción con DAST o Deoxoflúor en presencia de base produjo un rendimiento aislado del 87 % de 49,
También se descubrió que puede aparecer una leve fluoración después de tratamiento del monobenzoato de cadena abierta 43, que puede obtenerse fácilmente por benzoilación selectiva de 42, con DAST o Deoxoflúor, dando lugar al 2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-3-O-benzoil-4,5-O-isopropilideno-D-ribonato de etilo deseado 44. La lactonización de 44 produce únicamente la γ-lactona 45. La benzoilación adicional de 45 proporciona el dibenzoato 49.
Esquema 4
En una realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la síntesis del intermedio 49 a través de condensación de Reformatsky de 39 con un 2-bromopropionato de alquilo, tal como 53 (Esquema 5) en 5 presencia de cinc activado en un disolvente etéreo, tal como éter dietílico o tetrahidrofurano (o una mezcla de los dos disolventes) para dar 54, que se convierte en 55 por oxidación. Son agentes de oxidación posibles: dimetilsulfóxido activado, tal como una mezcla de dimetilsulfóxido, anhídrido trifluoroacético o anhídrido acético (una oxidación de Swern/Moffat); trióxido de cromo u otro reactivo cromato; peryodinano Dess-Martin; o perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP) con o sin tamices moleculares. Esta oxidación para proporcionar la cetona C-3 se realiza
10 preferentemente sin afectar la estereoquímica en C-4,
La fluoración de 55 se realiza en la posición 2-position usando una fluoración electrófila ("F+") en un disolvente apropiado, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano, etanol, terc-butanol o éter dietílico, o cualquier combinación de estos disolventes conocida para los expertos en la materia (Rozen, y col., J. Org. Chem., 2001, 66, 7646-7468; Jun-An Ma y Dominique Cahard, Journal of Fluorine Chemistry, 2004, en prensa, y referencias citadas en ese
15 documento), para proporcionar 56, Algunos ejemplos no limitantes de reactivos de fluoración electrófilos son Selectflour®, N-fluorosulfonimida (NFSI) y AcOF. La fluoración estereoselectiva puede conseguirse usando un catalizador, tal como un catalizador complejo de metal de transición asimétrico, como se explica por Sodeoka, y col. (JP2004010555) o mediante otros catalizadores. El �-ceto éster de partida 55 también puede convertirse en primer lugar en un ceteno silil acetal antes de fluoración (Rozen, y col., J. Org. Chem., 2001, 66, 7646-7468).
20 La reducción selectiva de la cetona C-3 56 usando trifenilsilano, en presencia de un ácido de Lewis, tal como AlCl3, o en presencia de un ácido orgánico, tal como ácido trifluoroacético (Kitazume, y col., J. Org. Chem., 1987, 52, 32183223) proporciona dos 2,3 anti productos 57 y 58, Sin embargo, mediante el uso de una fluoración combinada con la reducción selectiva, puede conseguirse un buen rendimiento (con alto exceso diastereomérico) de 58 La benzoilación de 58 proporciona 44, que se convierte en la lactona 45 como se ha descrito anteriormente.
Esquema 5
(ii) Preparación de nucleósidos que contienen resto 2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D-ribofuranosilo por condensación.
5 Una lactona, tal como 49, puede reducirse para dar el azúcar correspondiente con DIBAL-H. Después de acetilación del grupo hidroxilo anomérico, se obtiene 59 (Esquema 12) con alto rendimiento. La condensación de 59 con base sililada (por ejemplo, N4-benzoilcitosina sililada en condiciones de Vorbrüggen) proporciona una mezcla de nucleósidos anoméricos protegidos 60 y 60-a. Después de la separación de los anómeros, el β-nucleosido deseado 14 se prepara por desprotección un alcoholato metálico en alcohol, preferentemente NaOMe/MeOH, o amoniaco
10 metanólico.
Esquema 6
El compuesto 59 puede convertirse en el bromoazúcar 61, (Esquema 7) que se condensa con una sal sódica de purina, por ejemplo, sodio-N6-benzoiladenina para dar el nucleósido de purina protegida correspondiente 62. El 15 nucleósido libre deseado 63 se obtiene fácilmente por saponificación.
Esquema 7
(iii) Síntesis a partir de nucleósidos preformados:
El uso de nucleósidos preformados como materiales de partida para la preparación del 2’-C-alquil-2’-desoxi-2’-fluoro5 β-D-ribonucleósidos deseado tiene ciertas ventajas, como que puede evitarse la formación de anómeros y su posterior separación, dando como resultado altos rendimientos de los nucleósidos señalados.
Se han desvelado dos procedimientos para preparar el nucleósido deseado 14 a partir de materiales de partida nucleosídicos (Esquemas 2 y 3). Como se ha mencionado anteriormente, sin embargo, estos procedimientos también producen dos productos indeseados 22 y 23, el último producido por participación del grupo adyacente
10 como se muestra en el Esquema 8. La separación del nucleósido deseado 14 de la mezcla es más bien engorrosa. Por lo tanto, la presente invención previene la producción de 23 usando un grupo protector no participante, tal como THP, metilo, etilo, bencilo, p-metoxibencilo, benciloximetilo, fenoximetilo, metoximetilo, etoximetilo, mesilo, tosilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, en el grupo 3’-OH.
Esquema 8
Un ejemplo se muestra en el Esquema 9, Cuando N4,5’-O-dibenzoil-3’-O-mesil-2’-desoxi-2’-C-metil-β-D-arabinofuranosilcitosina (64) se trata con DAST o Desoxoflúor, el producto fluorado deseado 65 se obtiene con un rendimiento del 54 % junto con la olefina 66 con un rendimiento del 39 %. Como se esperaba, se forma el derivado de citidina no fluorada 67 en cantidades detectables. Existen diversas maneras de desproteger 65 para dar 14, Un
20 ejemplo se muestra en el Esquema 9 que requiera una doble inversión de la configuración 3’.
Esquema 9
Cuando el 3’-O-sustituyente es un grupo no saliente y no participante, tal como metoximetilo (MOM), metilo, bencilo, metoxibencilo o tetrahidropiranilo, el intermedio se fluora de una manera más eficaz que 64,
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar la presente invención pero no se limita a los mismos.
Experimental: 2,3-O-Isopropilideno-D-gliceraldehído (39) se prepara por procedimientos bibliográficos (Organic Synthesis, Annual Volume 72, página 6; J. Org. Chem. 1991, 56, 4056-4058) partiendo de D-manitol protegido disponible en el mercado. Otros reactivos, incluyendo 40 y AD-mix-, son de fuentes comerciales.
Ejemplos
Ejemplo 1 (referencia)
trans-2,3-didesoxi-4,5-O-isopropilideno-2-C-metil-D-glicero-pent-2-enonato de etilo (41)
A una solución de (carbetoxietilideno)trifenilfosforano (40, 25 g, 69 mmol) en CH2Cl2 seco (65 ml) a temperatura ambiente se le añade gota a gota una solución de 2,3-O-isopropilideno-D-gliceraldehído (39, 9,41 g, 72,3 mmol) en CH2Cl2 (30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se concentra a sequedad, se diluyó con éter de petróleo de poca densidad (300 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h. El óxido de trifenilfosfina precipitado se retiró por filtración y una alícuota se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc al 0-1,5 % en hexanos para dar 41 (10,4 g, 71 %) en forma de un aceite (Carbohidrato Res., 115, 250-253 (1983)). RMN 1H (CDCl3) δ 1,30 (t, J = 6,8 Hz, 3H, -OCH2CH3), 1,41 (s, 3H, CH3), 1,45 (s, 3H, CH3), 1,89 (d, J = 1,2 Hz, 3H, 2-CH3), 3,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5), 4,14-4,23(m, 3H, H-5’ y - OCH2CH3), 4,86 (dd, J = 7,6 y 13,6 Hz, 1 H, H-4), 6,69 (dd, J = 1,6 y 8,0 Hz, 1 H, H3).
Ejemplo 2 (referencia)
Éster etílico del ácido (2S,3R)-3-[(4R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-2,3-dihidroxi-2-metil-propiónico (42)
Un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, se cargó con 25 ml de t-BuOH, 25 ml de agua y 7,0 g de AD-mix-β. La agitación a temperatura ambiente produjo dos fases transparentes; la fase acuosa inferior apareció de color amarillo brillante. Se añadió metanosulfonamida (475 mg) en ese momento. La mezcla se enfrió a 0 ºC, después de lo cual algunas de las sales disueltas precipitaron, se añadieron a la vez 1,07 g (5 mmol) de 41, y la suspensión heterogénea se agitó vigorosamente a 0 ºC durante 24 h. Después de este periodo de tiempo, mientras la mezcla se agitaba a 0 ºC, se añadió sulfito sódico (7,5 g) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30-60 min. Se añadió EtOAc (50 ml) a la mezcla de reacción, y después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc al 20 % en hexanos proporcionando 42 (1,13 g, 91 %) en forma de un sólido.
RMN 1H (DMSO-d6) δ 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3H, -OCH2CH3), 1,24 (,s, 3H, CH3), 1,25 (,s, 3H, CH3), 1,28 (s, 3H, 2-CH3), 3,67 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,85, 4,06 y 4,12 (m, 4 H), 4,96 (s, 1H, 2-OH, D2O intercambiable), 5,14 (d, J = 7,6 Hz, 2-OH, D2O intercambiable). Anal. Calc. para C11H20O6: C, 53,22; H, 8,12; Encontrado: C, 53,32; H, 8,18,
Ejemplo 3 (referencia)
Éster etílico del ácido (2S,3R)-3-[(4R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-3-benzoíloxi-2-hidroxi-2-metilpropiónico (43)
A una solución del compuesto 42 (245 mg, 0,99 mmol) en piridina seca (3 ml) se le añadió gota a gota una solución de BzCl (300 mg, 2,1 mmol) en piridina (1 ml). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, la reacción se detuvo con H2O (1 ml). La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se repartió entre CH2Cl2 y una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó (Na2SO4 anh.), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc al 5 % en hexanos para dar 43 (247 mg, 71 %) en forma de un sólido. Anal. Calc. para C18H24O7: C, 61,35; H, 6,86; Encontrado: C, 60,95; H, 6,73.
Ejemplo 4 (referencia)
Éster etílico del ácido (2R,3R)-3-[(4R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-3-benzoíloxi-2-fluoro-2-metil-propiónico (44)
A una solución del compuesto 43 (36 mg, 0,102 mmol) en THF anhidro (1,5 ml) se le añadió DAST o Desoxoflúor (0,08 ml, 0,68 mmol) a 0 ºC en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se enfrió a 0 ºC, y se trató cuidadosamente con una solución saturada fría de NaHCO3 (2 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc al 1-3 % en hexanos para dar 44 (24,6 mg, 68 %) en forma de un jarabe. HR-FAB EM; Obs.: m/z 361,1621. Calc. para C18H23O6FLi: m/z 361,1639 (M+H)+.
Ejemplo 5
3-O-Benzoil-2-metil-2-desoxi-2-fluoro-D-ribono-γ-lactona (45)
Una mezcla del compuesto 44 (308 mg, 0,86 mmol), MeCN (20 ml), agua (1 ml) y CF3CO2H (0,17 ml) se calentó a reflujo a 80-85 ºC durante 3 h. El intermedio de cadena abierta no se aisló, sino que se convirtió directamente en 45 por destilación azeotrópica usando un separador de agua Dean-Stark. El MeCN eliminado se reemplazó por tolueno seco, y la destilación azeotrópica continuó hasta que la temperatura del baño alcanzó 130 ºC. Se continuó agitando a 130 ºC durante una noche. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío para dar un jarabe, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc 10-15 % en hexanos para dar, después de la evaporación de los disolvente, el sólido 45 (136 mg, 58,3 %).
Ejemplo 6
3,5-Di-O-benzoil-2-metil-2-desoxi-2-fluoro-D-ribono-γ-lactona (49)
A una solución de 45 (60 mg, 0,224 mmol) en EtOAc (1 ml) se le añadieron piridina (100 mg, 1,26 mmol) y 4dimetilaminopiridina (2,7 mg). La mezcla se calentó a 60 ºC y se añadió gota a gota BzCl (110 mg, 0,79 mmol) en EtOAc (0,4 ml). Después de agitar durante 3 h, la mezcla se enfrió a 0 ºC y se eliminó sal HCl de piridina por filtración. El filtrado se diluyó con EtOH y la mezcla se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc al 3-6 % en hexanos proporcionando, después de la evaporación de los disolvente, el sólido 49 (75 mg, 91 %).
Ejemplo 7 (referencia)
2-Metil-D-arabino-γ-lactona (46)
Una solución del compuesto 42 (248 mg, 1 mmol) en 1,5 ml de EtOH se trató con 0,3 ml de HCl concentrado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío (temp. el baño < 45 ºC). El residuo se co-evaporó con tolueno (3 x 10 ml) para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc al 70 % en hexano s. La evaporación de los disolventes produjo únicamente 46 (170 mg, 105 %). Anal. Calc. para C6H10O5: C, 41,24; H, 6,22; Encontrado: C, 41,00; H, 6,74.
Ejemplo 8 (referencia)
3,5-Di-O-benzoil-2-metil-D-arabino-γ-lactona (47)
A una solución agitada del compuesto 46 (880 mg, 5,4 mmol) en piridina seca (80 ml) se le añadió gota a gota una solución de BzCl (1,73 g, 12,29 mmol) en piridina seca (45 ml) a temperatura ambiente durante un periodo de 75 min. La mezcla se agitó durante 90 min ´mas, después se trató con MeOH (5 ml) y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc al 12-20 % en hexanos para dar 47 (1,1 g, 55 %) en forma de un aceite.
Ejemplo 9 (referencia)
3,5-Di-O-benzoil-2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-D-ribonolactona (49)
A una solución de 47 (430 mg, 1,16 mmol) en THF anhidro (20 ml) y diisopropiletilamina (1 ml, 5,74 mmol) se le añadió DAST o DEOXOFLUOR (0,48 ml, 3,66 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se enfrió a 0 ºC y se trató cuidadosamente con una solución saturada fría de NaHCO3 (5 ml). La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se secó sobre (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc al 3-6 % en hexanos, proporcionando 49 (220 mg, 51 %) en forma de un sólido.
Ejemplo 10 (referencia)
3,5-Di-O-benzoil-2-metil-D-ribono-lactona (48)
A una solución de 47 (160 mg, 0,432 mmol) en CH2Cl2 anhidro (5 ml) se le añadió DAST o DEOXOFLUOR (0,15 ml, 1,14 mmol) a 0-5 ºC en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 0-5 ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente. Después de 24 h, la reacción aún no era como debía ser puesto que no apareció ningún producto menos polar principal en las TLC. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC, y se trató cuidadosamente con una solución saturada fría de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se comprobó por RMN de protón. Ésta mostró que el producto principal era 3,5-dibenzoil-2-metil-D-ribono-ylactona (48), que era idéntica a la muestra auténtica. Se detectaron trazas de 49 en el espectro.
Ejemplo 11 (referencia)
3,5-Di-O-metoximetil-2-C-metil-D-arabino-ilactona (50)
A una solución de 2-metilarabinolactona (46) (324 mg, 2 mmol) en CH2(OMe)2 (30 ml) y CH2Cl2 (30 ml) se le añadió CF3SO3H (50 μl) y la solución se agitó a TA en una atmósfera de argón 14 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4OH al 28 % (0,1 ml) y la mezcla se secó mediante la adición de Na2SO4. Después de la eliminación del disolvente por evaporación, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (95:5 a 9:1) para dar 450 mg (90 %) de producto en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (DMSO-d6): 6,10 (s, OH, D2O intercambiable), 4,70 (c, 2H, CH2), 4,62 (d, 2H, CH2), 4,30 (m, 1H, H-4), 4,20 (d, 1H, H-3), 3,80-3,65 (m, 2H, H-5), 3,30, 3,28 (2s, 6H, 2 CH3), 1,26 (s, 3H, CH3).
Ejemplo 12 (referencia)
3,5-Di-O-metoximetil-2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-D-ribono-γ-lactona (51)
A una solución de 50 (100 mg, 0,4 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) y piridina (0,5 ml) a -78 ºC se le añadió DAST o DEOXOFLUOR (0,21 ml, 1,6 mmol), y la solución se agitó a -78 ºC durante 15 min. Después, la solución de dejó calentar hasta a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado (0,5 ml) y hielo-agua (0,5 ml), seguido de CH2Cl2 (20 ml) y NaHCO3 acuoso saturado(10 ml). La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2, las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 y se secaron sobre Na2SO4. La evaporación del disolvente produjo 51 (88 mg, 87 %) en forma de un aceite de color amarillo parduzco. RMN 1H (DMSO-d6): 4,74 (c, J = 6,9 & 18,1 Hz, 2H, CH2), 4,63 (d, J = 0,77 Hz, 2H, CH2), 4,54 (m, 1H, H-4), 4,18 (dd, J = 7,8 & 20,0 Hz, 1H, H-3), 3,86-3,71 (m, 2H, H-5), 3,34, 3,28 (2s, 6H, 2 CH3), 1,59 (d, J = 24,26 Hz, 3H, CH3).
Ejemplo 13
4,5-O-Isopropilideno-3,4,5-trihidroxi-2-metilvalerato de etilo (54)
A cinc activado (6,5 g, 0,10 mmol) se le añadieron aproximadamente 20 ml de una solución que contenía 39 (13,0 g, 0,1 mmol), 53 (13,0 ml, 0,10 mmol), THF (50 ml) y éter dietílico (50 ml). Después de la adición, se añadió un cristal de I2, por que el que se generó exotermia, provocando el reflujo de la solución. La solución restante se añadió durante aproximadamente 0,75 h para mantener un reflujo suave. La mezcla se calentó cuidadosamente a reflujo durante 1 h más después de la adición final. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en hielo (200 ml) y HCl 1 N (200 ml), y se dejó en agitación hasta que se fundió la mayor parte del hielo (aproximadamente 0,5 h). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat. (1 x 150 ml) y salmuera (1 x 150 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad al vacío. El secado adicional al vacío proporcionó 54 en forma de una mezcla de diastereómeros (15,1 g, 65,1 %). Este compuesto se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 14
4,5-O-Isopropilideno-3-oxo-2-metilvalerato de etilo (55)
El compuesto 54 (9,85 g, 0,042 mol) se disolvió en THF seco (50 ml). Se añadió DMSO anhidro (16,0 ml, 0,22 mol) y la solución resultante se enfrió a entre -20 ºC y -15 ºC. Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (9,8 ml, 0,69 mol) durante 15 minutos y la solución se agitó a entre -20 ºC y -15 ºC durante 2 h, después de lo cual se añadió NEt3 anhidro (24,0 ml, 0,17 mol) durante 20 min. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con éter dietílico (50 ml) y se lavó con H2O (3 x 100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para dar el compuesto 55 en forma de un aceite de color amarillo (8,1 g, 82,0 %) que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,24-1,38 (m, 26H), 3,81 (c, 1,3 H, J = 7,3 Hz), 3,89 (c, 1,0H, J = 7,3 Hz), 3,99-4,04 (m, 3H), 4,10-4,20 (m, 7H), 4,21-4,29 (m, 3H), 4,51 (dd, 1,0H, J = 8,1, 6,2 Hz), 4,58 (dd, 1,3H, J = 7,7, 5,0 Hz).
Ejemplo 15
4,5-O-Isopropilideno-2-fluoro-3-ceto-2-metilvalerato de etilo (56)
El compuesto 55 (7,36 g, 0,042 mol) se disolvió en DMF anhidra (5,0 ml) y se trató con una suspensión de Selectfluor (55,0 g, 0,155 mol) en DMF (45,0 ml). La mezcla se colocó en un baño de aceite mantenido a 45 - 50 ºC y la suspensión se mantuvo con agitación a esa temperatura durante una noche en una atmósfera de argón. La solución se concentró próxima a sequedad al vacío, se trató con éter dietílico (~25 ml) y se lavó con agua (3 x 100 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío, dando el compuesto 56 en forma de un aceite de color amarillo (5,65 g, 71,2 %) que era una mezcla aproximadamente 1:1 de 2R:2S compuesto fluorado según se
5 juzgó por RMN 19F. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,20-1,46 (m, 16H), 1,70 (2d, 3H, J = 22,8 Hz), 4,05-4,10 (m, 2H,), 4,12-4,32 (m, 2H,), 4,90-97 (m, 1H). RMN 19F (CDCl3, 376 MHz, patrón externo C6F6): δ 4,30 (c), 4,01 (c).
Ejemplo 16 (referencia)
3,5-O-dipivaloil-2-metil-D-arabino-γ-lactona (47 B).
A una solución de 42 (4 mmol, 897 mg) en EtOH (20 ml) se le añadió HCl concentrado (2,0 ml) y la solución se agitó
10 a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se concentró a sequedad y el residuo se co-evaporó con THF (10 ml) y se disolvió en piridina (6 ml) y CH2Cl2 (14 ml). La solución se enfrió en un baño de hielo. A la solución se le añadió cloruro de pivaloílo (8 mmol, 0,98 ml) y la solución se agitó a 0 ºC durante 30 min. A la solución se le añadió más cantidad de cloruro de pivaloílo (4 mmol, 0,49 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. A la solución se añadió 4-dimetilaminopiridina (100 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se
15 añadió H2O (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió EtOAc (50 ml). La mezcla se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2SO4). El disolvente se retiró y el residuo se recristalizó en EtOAc-Hexanos para dar cristales finos (625 mg, 47 %). RMN H (CDCl3): δ 5,18 (d, J = 6,80 Hz, 1H, H-3), 4,45, 4,22 (m, 2H, H-5), 4,41 (m, 1H, H-4), 3,32 (s a, 1H, OH, D2O intercambiable), 1,43 (s, 1H, Me), 1,25, 1,22 [ss, 18H, C(Me)3].
Ejemplo 17 (referencia)
20 2-Desoxi-3,5-O-dipivaloil-2-fluoro-2-C-metil-D-ribono-γ-lactona (49B).
A una solución de 47B (100 mg, 0,3 mmol) en THF (5 ml) se le añadieron EtNPr2 (2 mmol, 0,35 ml) y Deoxo-Fluor (0,18 ml, 0,9 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A la solución se le añadió más cantidad de Deoxo-Fluor (0,18 ml, 0,9 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a reflujo durante 1 h. Se añadió EtOAc (50 ml). La solución se lavó con NaHCO3 acuoso y salmuera, se
25 secó (Na2SO4). El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por columna (EtOAc al 10 % en hexanos) para dar el producto en forma de un sólido (65 mg, 65 %). RMN H (CDCl3): δ 5,12 (m, 1H, H-3), 4,68 (m, 1H, H-4), 4,41, 4,18 (mm, 2H, H-5), 1,63 (d, J = 23,2 Hz, 1H, Me), 1,25, 1,20 [ss, 18H, C(Me)3].

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la siguiente fórmula:
    en la que R3 y R5 pueden ser independientemente H, CH3, 4-metoxibencilo, tritilo, trialquilsililo, t-butildialquilsililo, t
    5 butildifenilsililo, tetraisopropildisililo, tetrahidropiranilo, metoximetilo, 2-metoxietoximetilo o R"C(O)-; en el que R" es un alquilo lineal o ramificado, o cicloalquilo, aminoácido, arilo, alquilarilo, aralquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo o alquilo sustituido, arilo sustituido con cloro, bromo, flúor, yodo, nitro, alquilo C1 a C4 sustituido o sin sustituir o alcoxi C1 a C4, ésteres de sulfonato, éster mono, di, o trifosfato, tritilo o monometoxi-tritilo, alcarilo sustituido, aralquilo, alcoxialquilo o ariloxialquilo; y
    10 como alternativa, R3 y R5 están unidos a través de -SiR2-O-SiR2- o -SiR2-, en los que R2 es un alquilo C1 a C4 sustituido o sin sustituir.
  2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R3 y R5 es independientemente H, CH3, acetilo, benzoílo, pivaloílo, 4-nitrobenzoílo, 3-nitrobenzoílo, 2-nitrobenzoílo, 4-clorobenzoílo, 3-clorobenzoílo, 2-clorobenzoílo, 4-metilbenzoílo, 3-metilbenzoilo, 2-metilbenzoílo, 4-fenilbenzoílo, bencilo, 4-metoxibencilo, tritilo, trialquilsililo, t-butil
    15 dialquilsililo, t-butildifenilsililo, tetraisopropildisililo, tetrahidropiranilo, metoximetilo, o 2-metoxietoximetilo.
  3. 3. Un procedimiento para la preparación del compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es H y R3 es Bz, que comprende las etapas de:
    (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 39,
    con un 2-bromopropionato de alquilo, en presencia de cinc activado, en un disolvente para proporcionar un compuesto de la fórmula 54;
    (b)
    añadir un agente de oxidación al producto de la etapa (a) para proporcionar una cetona de fórmula 55;
    (c)
    someter a fluoración el producto de la etapa (b) para producir una cetona fluorada de fórmula 56;
    (d) reducir la cetona fluorada de la etapa (c) para proporcionar compuestos de las fórmulas 57 y 58;
    (e)
    someter a benzoilación el compuesto deseado de fórmula 58 de la etapa (d) para producir el compuesto de la fórmula 44;
    (f)
    ciclar el producto de la etapa (e) para producir la lactona deseada de fórmula 45;
  4. 4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el disolvente de la etapa (a) se selecciona entre el grupo que 10 consiste en éter dietílico y tetrahidrofurano.
  5. 5.
    El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el agente de oxidación de la etapa (b) se selecciona entre el grupo que consiste en: un dimetilsulfóxido activado, un agente cromato, un peryodinado de Dess-Martin y perrutenato de tetrapropilamonio.
  6. 6.
    Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R3 y R5 es independientemente H, CH3, acetilo,
    15 benzoílo, bencilo, tritilo, trialquilsililo, t-butil-dialquilsililo, t-butildifenilsililo, tetraisopropildisililo, tetrahidropiranilo, metoximetilo o 2-metoxietoximetilo.
  7. 7.
    Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R3 y R5 es independientemente H, CH3, acetilo, bencilo, tritilo, trialquilsililo, t-butil-dialquilsililo, t-butildifenilsililo, tetraisopropildisililo o tetrahidropiranilo.
  8. 8.
    Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R3 y R5 es independientemente H, CH3, acetilo, bencilo, tritilo, trialquilsililo, t-butil-dialquilsililo, t-butildifenilsililo o tetraisopropildisililo.
    5 9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R3 y R5 es independientemente H, CH3, acetilo, bencilo, trialquilsililo, t-butil-dialquilsililo, t-butildifenilsililo o tetraisopropildisililo.
  9. 10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R3 y R5 es independientemente H, CH3, acetilo o bencilo.
  10. 11. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R3 y R5 es independientemente H, CH3 o acetilo. 10 12. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R3 y R5 es independientemente H o CH3.
  11. 13.
    Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R3 y R5 es H.
  12. 14.
    Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R3 y R5 es CH3.
  13. 15.
    Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R3 y R5 es acetilo.
  14. 16.
    Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R3 y R5 es bencilo.
    15 17. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 y R5 son R"C(O)-; en la que R" es un alquilo lineal o ramificado, o cicloalquilo, aminoácido, arilo, alquilarilo, aralquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo o alquilo sustituido, arilo sustituido con cloro, bromo, flúor, yodo, nitro, alquilo C1 a C4 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1 a C4, ésteres sulfonato, éster mono, di, o trifosfato, tritilo o monometoxi-tritilo, alcarilo sustituido, aralquilo, alcoxialquilo o ariloxialquilo.
    20 18. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 y R5 están unidos mediante -SiR2-O-SiR2- o -SiR2-; y en los que R2 se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo e i-propilo.
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