ES2386590T3 - Inhibidores del virus de la hepatitis C - Google Patents

Inhibidores del virus de la hepatitis C Download PDF

Info

Publication number
ES2386590T3
ES2386590T3 ES08755524T ES08755524T ES2386590T3 ES 2386590 T3 ES2386590 T3 ES 2386590T3 ES 08755524 T ES08755524 T ES 08755524T ES 08755524 T ES08755524 T ES 08755524T ES 2386590 T3 ES2386590 T3 ES 2386590T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mmol
cap
calc
anal
found
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08755524T
Other languages
English (en)
Inventor
Carol; BELEMA Makonen BACHAND
Daniel H.; GOOD Andrew C. DEON
Jason; HAMANN Lawrence G. GOODRICH
Clint A.; LANGLEY David R. JAMES
Rico; LOPEZ Omar D. LAVOIE
Alain; MEANWELL Nicholas A. MARTEL
Van N.; ROMINE Jeffrey Lee NGUYEN
Edward H.; SNYDER Lawrence B. RUEDIGER
Denis R.; YANG Fukang ST. LAURENT
Gan Wang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2386590T3 publication Critical patent/ES2386590T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I)o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en laqueA y B son cada uno fenilo;D y E son cada uno un anillo aromático de cinco miembros que contiene uno, dos, o tres heteroátomosseleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; a condición de que al menos uno de losgrupos D y E sea distinto de imidazol;R1 y R2 están seleccionados independientemente entre hidrógeno, R310 -C(O)-; ycada R3 están seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo,alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo,cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxialquilo, haloalquilo, heterociclilo,heterociclilalquenilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxialquilo, -NRcRd,(NRcRd)alquenilo, (NRcRd)alquilo, y (NRcRd15 )carbonilo.

Description

Inhibidores del virus de la Hepatitis C
La presente divulgación se dirige de forma general a compuestos antivirales, y de forma más específica se dirige a compuestos que pueden inhibir la función de la proteína NS5A codificada por el virus de la Hepatitis C (VHC), a composiciones que comprende tales compuestos, y a procedimientos para inhibir la función de la proteína NS5A.
El VHC es un grave patógeno humano, que infecta una cantidad estimada de 170 millones de personas a escala mundial - aproximadamente cinco veces el número de personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una fracción importante de estos individuos infectados por el VHC desarrolla una enfermedad hepática progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular.
En la actualidad, la terapia más efectiva contra el VHC emplea una combinación de alfa-interferón y ribavirina, que produce una eficacia prolongada en el 40% de los pacientes. Los resultados clínicos recientes demuestran que como monoterapia el alfa-interferón pegilado es superior al alfa-interferón sin modificar. Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que involucran combinaciones de alfa-interferón pegilado y ribavirina, una fracción importante de los pacientes no desarrollan una reducción prolongada en la carga viral. Por lo tanto, existe una necesidad clara y percibida desde hace mucho tiempo para el desarrollo de productos terapéuticos eficaces para el tratamiento de la infección por VHC.
El VHC es un virus de ARN de cadena positiva. En base a una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y de la amplia semejanza de la región no traducida 5’, se ha clasificado al VHC en un género separado en la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae poseen viriones con envoltura que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas del virus conocidas a través de la traducción de un marco de lectura abierto, ininterrumpido y sencillo.
Se encuentra una considerable heterogeneidad dentro de los nucleótidos y la secuencia codificada de aminoácidos en todo el genoma del VHC. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales, y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos principales del VHC difieren en su distribución a nivel mundial, y la relevancia clínica de la heterogeneidad genética del VHC se muestra esquiva a pesar de los numerosos estudios del posible efecto de los genotipos en la patogénesis y la terapia.
La cadena sencilla del genoma de ARN del VHC tiene una longitud de aproximadamente 9500 nucleótidos y posee un marco sencillo de lectura abierto (ORF) que codifica una gran poliproteína sencilla de aproximadamente 3000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína se escinde en múltiples lugares mediante proteasas celulares y virales para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) se efectúa mediante dos proteasas virales. La primera se cree que es una metaloproteasa y produce la escisión de la unión NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región N-terminal de la proteína NS3 (también denominada en el presente documento proteasa NS3) y media todas las escisiones posteriores corriente debajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A, como en trans, para los sitios restantes NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. Parece que la proteína NS4A sirve para múltiples funciones, actuando como cofactor para la proteasa NS3 y posiblemente asistiendo en la localización de membrana de la proteína NS3 y otros componentes de la replicasa viral. La formación del complejo de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para el procesamiento de sucesos, aumentando la eficacia proteolítica de todos los sitios. La proteína NS3 también exhibe actividades nucleósido trifosfatasa y RNA helicasa. La proteína NS5B (también denominada en el presente documento VHC polimerasa) es una polimerasa de ARN dependiente de ARN que esta involucrada en la replicación del VHC.
Se desea que los compuestos útiles para el tratamiento de pacientes infectados por el VHC inhiban de forma selectiva la replicación viral del VHC. En particular, se desean los compuestos que son eficaces en la inhibición de la función de la proteína NS5A. La proteína NS5A del VHC se describe, por ejemplo, en Tan, S.-L., Katzel, M. G. Virology 2001, 284, 1-12; y en Park, K.-J.; Choi, S.-H, J. Biological Chemistry 2003.
En un primer aspecto la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A y B son cada uno fenilo;
D y E son cada uno un anillo aromático de cinco miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; a condición de que al menos uno de los grupos D y E sea distinto de imidazol; R1 y R2 están seleccionados independientemente entre hidrógeno y R3-C(O)-; y cada R3 están seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxialquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd)alquenilo, (NRcRd)alquilo, y (NRcRd)carbonilo.
En una primera realización del primer aspecto la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que uno de los grupos D y E es imidazol.
En una segunda realización del primer aspecto la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de los grupos D y E se selecciona entre pirazol, triazol, y oxadiazol.
En una tercera realización del primer aspecto la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 se selecciona entre alcoxi y arilalquilo.
En un segundo aspecto la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (II)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que D y E son cada uno un anillo aromático de cinco miembros que contiene uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; a condición de que al menos uno de los grupos D y E sea distinto de imidazol; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y R3-C(O)-; y cada R3 se selecciona independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxialquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd)alquenilo, (NRcRd)alquilo, y (NRcRd)carbonilo.
En un tercer aspecto la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (III)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que D y E son cada uno un anillo aromático de cinco miembros que contiene uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; a condición de que al menos uno de los grupos D y E sea distinto de imidazol; y a condición de que tanto D como E estén cada uno sustituidos a través de los átomos de carbono; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y R3-C(O)-; y cada R3 se selecciona independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxialquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd)alquenilo, (NRcRd)alquilo, y (NRcRd)carbonilo.
En una primera realización del tercer aspecto la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que D y E se seleccionan independientemente entre imidazol, pirazol, triazol, y oxadiazol; a condición de que al menos uno de los grupos D y E sea distinto de imidazol; y a condición de que tanto D como E estén cada uno sustituidos a través de los átomos de carbono; y R3 se selecciona entre alcoxi y arilalquilo.
En un cuarto aspecto la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una primera realización del cuarto aspecto la composición comprende de forma adicional uno o dos compuestos adicionales que poseen actividad anti-VHC. En una segunda realización del cuarto aspecto al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina. En una tercera realización del cuarto aspecto el interferón se selecciona entre interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A, e interferón tau linfoblastoide.
En una cuarta realización del cuarto aspecto la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de Formula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, y uno o dos compuestos adicionales que poseen actividad anti-VHC, en la que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona entre interleuquina 2, interleuquina 6, interleuquina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de la respuesta de células T cooperadoras de tipo 1, ARN interferente, ARN antisentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de la inosina 5’-monofosfato deshidrogenasa, amantadina, y rimantadina.
En una quinta realización del cuarto aspecto la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de Formula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, y uno o dos compuestos adicionales que poseen actividad anti-VHC, en la que al menos uno de los compuestos adicionales es eficaz en la inhibición de la función de una diana seleccionada entre VHC metaloproteasa, VHC serina proteasa, VHC polimerasa, VHC helicasa, proteína NS4B del VHC, entrada del VHC, reunión del VHC, salida del VHC, proteína NS5A del VHC, e IMPDH para el tratamiento de una infección por el VHC.
En un quinto aspecto la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula (I) para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una infección por el VHC en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una primera realización del quinto aspecto el procedimiento comprende de forma adicional la administración de uno o dos compuestos adicionales que poseen acción anti-VHC antes de, después de, o de forma simultánea al compuesto de Fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una segunda realización del quinto aspecto al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina. En una tercera realización del quinto aspecto el interferón se selecciona entre interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A, e interferón tau linfoblastoide.
En un sexto aspecto la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula (I) para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una infección por el VHC en un paciente, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y la administración de uno o dos compuestos adicionales que poseen actividad anti-VHC antes de, después de, o de forma simultánea al compuesto de Fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona entre interleuquina 2, interleuquina 6, interleuquina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de la respuesta de células T cooperadoras de tipo 1, ARN interferente, ARN antisentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de la inosina 5’-monofosfato deshidrogenasa, amantadina, y rimantadina.
En un séptimo aspecto la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula (I) para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una infección por el VHC en un paciente, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y la administración de uno o dos compuestos adicionales que poseen actividad anti-VHC antes de, después de, o de forma simultánea al compuesto de Fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que al menos uno de los compuestos adicionales es eficaz en la inhibición de la función de una diana seleccionada entre VHC metaloproteasa, VHC serina proteasa, VHC polimerasa, VHC helicasa, proteína NS4B del VHC, entrada del VHC, reunión del VHC, salida del VHC, proteína NS5A del VHC, e IMPDH para el tratamiento de una infección por el VHC.
Otros aspectos de la presente divulgación pueden incluir combinaciones adecuadas de realizaciones divulgadas en el presente documento.
Se pueden descubrir aún otros aspectos y realizaciones en la descripción proporcionada en el presente documento.
La descripción de la presente divulgación en el presente documento se debería interpretar en congruencia con las leyes y principios del enlace químico. En algunos casos puede ser necesario eliminar un átomo de hidrógeno para acomodar un sustituyente en un emplazamiento determinado.
Se debería entender que los compuestos abarcados por la presente divulgación son los que son adecuadamente estables para su uso como un agente farmacéutico.
Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en un emplazamiento particular de una molécula sea independiente de sus definiciones en otro lugar de esa molécula. Por ejemplo, cuando u es 2, cada uno de los dos grupos R1 pueden ser iguales o diferentes.
Todas las patentes, solicitudes de patente, y referencias bibliográficas citadas en la presente memoria descriptiva se incorporan en su totalidad por referencia en el presente documento. En el caso de inconsistencias, prevalecerá la presente divulgación, incluyendo las definiciones.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los significados indicados:
Como se usa en el presente documento, las formas en singular "un", "uno", "una", "el", "la", y "lo" incluyen la referencia en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
A menos que se indique otra cosa, todos los grupos arilo, cicloalquilo y heterociclilo de la presente divulgación pueden estar sustituidos como se describe en cada una de sus respectivas definiciones. Por ejemplo, la parte arilo de un grupo arilalquilo puede estar sustituida como se describe en la definición del término "arilo".
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de dos a seis átomos de carbono de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono.
El término "alqueniloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquenilo unido al resto molecular principal a través de un átomo de oxígeno.
El término "alqueniloxicarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alqueniloxi unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular principal a través de un átomo de oxígeno.
El término "alcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos alcoxi.
El término "alcoxialquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxialquilo unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "alcoxicarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "alcoxicarbonilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos alcoxicarbonilo.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo que deriva de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono.
El término "alquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "alquilcarbonilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos alquilcarbonilo.
El término "alquilcarboniloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilcarbonilo unido al resto molecular principal a través del átomo de oxígeno.
El término "alquilsulfanilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular principal a través de un átomo de azufre.
El término "alquilsulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular principal a través de un grupo sulfonilo.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo, o a un sistema anular bicíclico condensado en el que uno o los dos anillos es un grupo fenilo. Los sistemas anulares bicíclicos condensados consisten en un grupo fenilo condensado a un anillo carbocíclico aromático o no aromático de cuatro a seis miembros. Los grupos arilo de la presente divulgación pueden estar unidos al resto molecular principal a través de cualquier átomo de carbono del grupo que se pueda sustituir. Ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de la presente divulgación están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, un segundo grupo arilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilcarbonilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRxRy, (NRxRy)alquilo, y oxo, en los que la parte alquilo del arilalquilo y del heterociclilalquilo no está sustituida y en los que el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalquilo, la parte arilo del arilcarbonilo, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo y el heterociclilcarbonilo están opcionalmente sustituidos de forma adicional con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, y nitro.
El término "arilalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con uno, dos, o tres grupos arilo.
El término "arilalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular principal a través de un grupo alcoxi.
El término "arilalcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos arilalcoxi.
El término "arilalcoxialquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilalcoxialquilo unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "arilalcoxicarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilalcoxi unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "arilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos,
o tres grupos arilo. La parte alquilo del arilalquilo está opcionalmente sustituida de forma adicional con uno o dos grupos adicionales seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilcarboniloxi, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, hidroxi, y -NRcRd, en los que el heterociclilo está opcionalmente sustituido de forma adicional con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, arilo no sustituido, arilalcoxi no sustituido, arilalcoxicarbonilo no sustituido, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, y -NRxRy.
El término "arilalquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilalquilo unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "arilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "ariloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular principal a través del átomo de oxígeno.
El término "ariloxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos ariloxi.
El término "ariloxicarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo ariloxi unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "arilsulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular principal a través de un grupo sulfonilo.
Los términos "Cap" y "cap", como se usan en el presente documento, se refieren al grupo que se localiza en el átomo de nitrógeno del anillo de pirrolidina de los compuestos de fórmula (I). Se debería entender que "Cap" o "cap" también se puede referir al reactivo que es el precursor del "cap" final en los compuestos de fórmula (I) y se usa como uno de los materiales de partida en la reacción para añadir un grupo al nitrógeno de la pirrolidina que da como resultado un producto final que es un compuesto que contiene la pirrolidina funcionalizada que estará presente en el compuesto de fórmula (I).
El término "carbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a -C(O)-.
El término "carboxi", como se usa en el presente documento, se refiere a -CO2H.
El término "ciano", como se usa en el presente documento, se refiere a -CN.
El término "cicloalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico no aromático y parcialmente insaturado que tiene de tres a catorce átomos de carbono y ningún heteroátomo. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexenilo, octahidronaftalenilo, y norbornilenilo.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema anular monocíclico de hidrocarburo saturado que tiene de tres a siete átomos de carbono y ningún heteroátomo. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo de la presente divulgación están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y -NRxRy, en los que el arilo y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos de forma adicional con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, y nitro.
El término "(cicloalquil)alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con uno, dos, o tres grupos cicloalquilo.
El término "(cicloalquil)alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos cicloalquilo.
El término "cicloalquiloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al resto molecular principal a través del átomo de oxígeno.
El término "cicloalquiloxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos cicloalquiloxi.
El término "cicloalquilsulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al resto molecular principal a través de un grupo sulfonilo.
El término "formilo", como se usa en el presente documento, se refiere a -CHO.
Los términos "halo" y "halógeno", como se usan en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br, o I.
El término "haloalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular principal a través del átomo oxígeno.
El término "haloalcoxicarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalcoxi unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, tres, o cuatro átomos halógeno.
El término "heterociclilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo de cuatro, cinco, seis, o siete miembros que contiene uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. El anillo de cuatro miembros no tiene ningún doble enlace, el anillo de cinco miembros tiene de cero a dos dobles enlaces, y los anillos de seis y siete miembros tienen de cero a tres dobles enlaces. El término "heterociclilo" también incluye grupos bicíclicos en los que el anillo heterociclilo está condensado a un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, un grupo cicloalquilo monocíclico, u otro grupo heterociclilo monocíclico. Los grupos heterociclilo de la presente divulgación se pueden unir al resto molecular principal a través de un átomo de carbono o de un átomo de nitrógeno del grupo. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, benzotienilo, furilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirrolopiridinilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, y tiomorfolinilo. Los grupos heterociclilo de la presente divulgación están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRxRy, (NRxRy)alquilo, y oxo, en los que la parte alquilo del arilalquilo y del heterociclilalquilo no está sustituida y en los que el arilo, la parte arilo del arilalquilo, la parte arilo del arilcarbonilo, el segundo grupo heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo y del heterociclilcarbonilo están opcionalmente sustituidos de forma adicional con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, y nitro.
El término "heterociclilalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con uno, dos, o tres grupos heterociclilo.
El término "heterociclilalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto molecular principal a través de un grupo alcoxi.
El término "heterociclilalcoxicarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilalcoxi unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "heterociclilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos heterociclilo. La parte alquilo del heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida de forma adicional con uno o dos grupos adicionales seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilcarboniloxi, arilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, y -NRcRd, en los que el arilo está opcionalmente sustituido de forma adicional con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, arilo no sustituido, arilalcoxi no sustituido, arilalcoxicarbonilo no sustituido, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, y -NRxRy.
El término "heterociclilalquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilalquilo unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "heterociclilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "heterocicliloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto molecular principal a través de un átomo oxígeno.
El término "heterocicliloxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos heterocicliloxi.
El término "heterocicliloxicarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterocicliloxi unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "hidroxi", como se usa en el presente documento, se refiere a -OH.
El término "hidroxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos hidroxi.
El término "hidroxialquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidroxialquilo unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "nitro", como se usa en el presente documento, se refiere a -NO2.
El término "-NRcRd", como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, Rc y Rd, que se unen al resto molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. Rc y Rd se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alqueniloxicarbonilo, alcoxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilsulfonilo, formilo, haloalcoxicarbonilo, heterociclilo, heterociclilalcoxicarbonilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, hidroxialquilcarbonilo, (NReRf)alquilo, (NReRf)alquilcarbonilo, (NReRf)carbonilo, (NReRf)sulfonilo, -C(NCN)OR’, y -C(NCN)NRxRy, en los que R’ se selecciona entre alquilo y fenilo no sustituido, y en los que la parte alquilo del arilalquilo, del arilalquilcarbonilo, del heterociclilalquilo, y del heterociclilalquilcarbonilo está opcionalmente sustituida de forma adicional con un grupo -NReRf; y en los que el arilo, la parte arilo del arilalcoxicarbonilo, del arilalquilo, del arilalquilcarbonilo, del arilcarbonilo, del ariloxicarbonilo, y del arilsulfonilo, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalcoxicarbonilo, del heterociclilalquilo, del heterociclilalquilcarbonilo, del heterociclilcarbonilo y del heterocicliloxicarbonilo están opcionalmente sustituidos de forma adicional con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, y nitro.
El término "(NRcRd)alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con uno, dos, o tres grupos -NRcRd.
El término "(NRcRd)alquilo,", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos -NRcRd. La parte alquilo del (NRcRd)alquilo esta opcionalmente sustituida de forma adicional con uno o dos grupos adicionales seleccionados entre alcoxi, alcoxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfanilo, arilalcoxialquilcarbonilo, carboxi, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi, y (NReRf)carbonilo; en los que el heterociclilo está opcionalmente sustituido de forma adicional con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, y nitro.
El término "(NRcRd)carbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NRcRd unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "-NReRf", como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, Re y Rf que se unen al resto molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. Re y Rf se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo no sustituido, arilalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, (ciclolalquil)alquilo no sustituido, heterociclilo no sustituido, heterociclilalquilo no sustituido, (NRxRy)alquilo, y (NRxRy)carbonilo.
El término "(NReRf)alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos -NReRf.
El término "(NReRf)alquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo (NReRf)alquilo unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "(NReRf)carbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NReRf unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "(NReRf)sulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NReRf unido al resto molecular principal a través de un grupo sulfonilo.
El término "-NRxRy", como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, Rx y Ry, que se unen al resto molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. Rx y Ry se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo no sustituido, arilalcoxicarbonilo no sustituido, arilalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterociclilo no sustituido, y (NRx’Ry’)carbonilo, en el que Rx’ y Ry’ se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo.
El término "(NRxRy)alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos -NRxRy.
El término "(NRxRy)carbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NRxRy unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "oxo", como se usa en el presente documento, se refiere a =O.
El término "sulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a -SO2-.
Existen centros asimétricos en los compuestos de la presente divulgación. Estos centros se designan mediante los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes que se unen al átomo de carbono quiral. Se debería entender que la presente divulgación abarca todas las formas isoméricas estereoquímicas, o las mezclas de las mismas, que poseen la capacidad de inhibir la proteína NS5A. Los estereoisómeros individuales de los compuestos se pueden preparar de forma sintética a partir de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros quirales o mediante la preparación de mezclas de productos enantioméricos seguido de su separación tales como la conversión a una mezcla de diastereómeros seguido por la separación o recristalización, técnicas cromatográficas, o separación directa de los enantiómeros en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de partida con una estereoquímica determinada están disponibles comercialmente o bien se pueden preparar y resolver mediante técnicas conocidas en la técnica.
Ciertos compuestos de la presente divulgación también pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que pueden ser separables. La asimetría torsional debida a la rotación restringida alrededor de un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo a causa de impedimento estético o tensión anular, puede permitir la separación de los diferentes confórmeros. La presente divulgación incluye cada isómero conformacional de estos compuestos y las mezclas de los mismos.
El término "compuestos de la presente divulgación", y las expresiones equivalentes, significa que abarca los compuestos de Fórmula (I), y los enantiómeros, diastereómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De forma similar, la referencia a los productos intermedios significa que abarca sus sales cuando el contexto así lo permita.
Los compuestos de la presente divulgación pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa el presente documento, representa las sales o las formas zwitteriónicas de los compuestos de la presente divulgación que son solubles o dispersables en agua o aceite, que son, dentro del ámbito del juicio médico responsable, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación que se corresponden con una relación beneficio/riesgo razonable, y que son eficaces para el uso al que están destinados. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o de forma separada mediante la reacción de un átomo de nitrógeno adecuado con un ácido adecuado. Las sales de adición ácida representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato; digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, paratoluensulfonato, y undecanoato. Ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, maleico, succínico, y cítrico.
Las sales de adición básica se pueden preparar durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos mediante la reacción de un grupo carboxi con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión metálico o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria, o terciaria. Los cationes de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio, así como cationes de amonio cuaternario no tóxicos tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, Nmetilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, y N,N’-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición básica incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, y piperazina.
Cuando sea posible que, para su uso en terapia, las cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de Fórmula (I), así como de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se puedan administrar en forma de un producto químico sin procesar, es posible presentar el ingrediente activo en forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, la presente divulgación proporciona de forma adicional composiciones farmacéuticas, que incluyen cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de Fórmula (I) o de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "cantidad terapéuticamente eficaz ", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad total de cada componente activo que es suficiente para mostrar un beneficio significativo en el paciente, por ejemplo, una reducción prolongada en la carga viral. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual, administrado solo, el término se refiere a ese ingrediente solo. Cuando se aplica en una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de los ingredientes activos que dan como resultado un efecto terapéutico, tanto si se administran en
combinación, en serie, o de forma simultánea. Los compuestos de la Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son como se han descrito anteriormente. El vehículo o vehículos, diluyente o diluyentes, excipiente o excipientes deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el receptor de los mismos. De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación también se proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye la mezcla de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a estos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del ámbito del juicio médico responsable, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación que se corresponden con una relación beneficio/riesgo razonable, y que son eficaces para el uso al que están destinados.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosificación unitaria que contienen una cantidad predeterminada del ingrediente activo por dosis unitaria. Los niveles de dosificación entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 250 miligramos por kilogramo ("mg/kg") de peso corporal por día, preferentemente entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día de los compuestos de la presente divulgación son típicos en una monoterapia para la prevención y tratamiento de la enfermedad mediada por el VHC. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administran de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces por día o de forma alternativa, en forma de una infusión continua. Se pueden usar para administración para una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación única podrá variar dependiendo de la afección que se está tratando, la gravedad de la afección, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad excreción del compuesto empleado, la duración del tratamiento, y la edad, género, peso, y estado de salud del paciente. Las formulaciones de dosificación única preferentes son las que contienen una dosis o subdosis diaria, como se ha enumerado anteriormente en el presente documento, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. En general, el tratamiento se inicia con dosificaciones pequeñas considerablemente menores que la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, la dosificación se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias determinadas. En general, la forma más deseable de administración del compuesto es con un nivel de concentración que podrá permitir generalmente un resultado antiviral eficaz sin causar ningún efecto secundario nocivo o perjudicial.
Cuando las composiciones de la presente divulgación comprenden una combinación de un compuesto de la presente divulgación y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional se presentan habitualmente con niveles de dosificación de aproximadamente un 10% a un 150%, y más preferentemente entre aproximadamente un 10% y un 80% de la dosificación administrada habitualmente en un régimen de monoterapia.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para la administración a través de cualquier vía apropiada, por ejemplo por vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual, o transdérmica), vaginal, o parenteral (incluyendo inyecciones o infusiones por vía subcutánea, intracutánea, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional, intravenosa, o intradérmica). Tales formulaciones se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo mediante la asociación del ingrediente activo con un vehículo o vehículos o un excipiente o excipientes. La administración por vía oral o la administración mediante inyección son preferentes.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración por vía oral se pueden presentar en forma de unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o en emulsiones líquidas de aceite en agua o en emulsiones de agua en aceite.
Por ejemplo, para la administración por vía oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente farmacológico activo se puede combinar con un vehículo oral inerte no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Los polvos se preparan mediante la trituración del compuesto hasta un tamaño fino adecuado y la mezcla con un vehículo farmacéutico triturado de forma similar tal como un hidrato de carbono comestible como, por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Las cápsulas se hacen mediante la preparación de una mezcla en polvo, como se ha descrito anteriormente, y el relleno de una envoltura formada por gelatina. Se pueden añadir sustancias de deslizamiento y lubricantes tales como óxido de silicio coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido a la mezcla en polvo antes de la operación de relleno. También se puede añadir un agente desintegrante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio, o carbonato sódico para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiera la cápsula.
Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar a la mezcla agentes aglutinantes, lubricantes y desintegrantes adecuados y agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas
tales como goma arábiga, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, cloruro sódico, y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, mediante la preparación de una mezcla en polvo, granulado o precompresión, adición de un lubricante y desintegrante, y comprensión en comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mediante la mezcla del compuesto, triturado de forma adecuada, con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente, y de forma opcional, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelante, o polivinilpirrolidona, una solución retardante tal como parafina, un acelerador de la reabsorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín, o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo se puede granular mediante el humedecimiento con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acacia, o soluciones de materiales de celulosa o poliméricos y forzar su paso a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla en polvo se puede procesar a través de una máquina de comprimidos y el resultado son lingotes de formación imperfecta que se rompen en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para prevenir que se adhieran en el comprimido formando moldes por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco,
o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime a continuación en comprimidos. Los compuestos de la presente divulgación también se pueden combinar con un vehículo inerte fluido y comprimirse directamente en comprimidos sin pasar por las etapas desgranulación o precompresión. También se puede proporcionar un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en un recubrimiento de sellado de la envoltura, un recubrimiento de azúcar o material polimérico, y un recubrimiento pulido de cera. Se pueden añadir colorantes a estos recubrimientos para distinguir las diferentes dosificaciones unitarias.
Se pueden preparar fluidos orales tales como soluciones, jarabes, y elixires en formas de dosificación unitaria de modo que una cantidad determinada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar mediante la disolución del compuesto en una solución acuosa aromatizada de forma adecuada, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo no tóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes de isoestearilo etoxilados y polioxietilen sorbitol éteres, conservantes, aditivos aromatizantes tales como aceite de menta o edulcorantes naturales, o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Cuando sea apropiado, las formulaciones de dosificación unitaria para la administración por vía oral se pueden microencapsular. La formulación también se puede preparar para prolongar o mantener la liberación como por ejemplo mediante el recubrimiento o embebido del material particulado en polímeros, cera, o similares.
Los compuestos de Fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también se pueden suministrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos también se pueden acoplar a polímeros solubles como vehículos farmacológicos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropil metacrilamidafenol, polihidroxietil aspartamidafenol, u óxido de polietileno-polilisina sustituido con residuos palitoílo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada del fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, e hidrogeles de copolímeros en bloque entrecruzados o anfipáticos.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración por vía transdérmica se pueden presentar en forma de parches discretos destinados a permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede suministrar a partir del parche mediante iontoforesis como se describe de forma general en Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración por vía tópica se pueden formular en forma de pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles, o aceites.
Para los tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican de forma preferente en forma de una pomada o crema tópica. Cuando se formula en una pomada, se puede emplear el ingrediente activo con una base de pomada de parafina o bien con una base de pomada miscible en agua. De forma alternativa, el ingrediente activo se puede formular en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por vía tópica ocular incluyen gotas para los ojos en las que se disuelve o suspende el ingrediente activo en vehículos adecuados, especialmente en un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración por vía tópica bucal incluyen pastillas para chupar, pastillas, y lavados bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración por vía rectal se pueden presentar en forma de supositorios o en forma de enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración por vía nasal en las que el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 20 a 500 micrómetros que se administra de manera que se inhala en cada inspiración, es decir, mediante la inhalación rápida a través del orificio nasal desde el envase del polvo que se mantiene cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es líquido, para la administración en forma de una pulverización nasal o gotas nasales, incluyen soluciones acuosas o en aceite del ingrediente activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración mediante inhalación incluyen polvos o brumas de partículas finas, que se pueden generar por medio de diversos tipos de aerosoles presurizados, nebulizadores, o insufladores de dosis medida.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración por vía vaginal se pueden presentar en forma de formulaciones de pessaries, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o pulverización.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por vía parenteral incluyen soluciones estériles de inyección acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, y soutes que proporcionan una formulación isotónica con la sangre del receptor al que está destinado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en envases de dosis unitaria o de dosis múltiple, por ejemplo ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en forma liofilizada necesitando solamente la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones de inyección extemporánea a partir de polvos, gránulos, y comprimidos estériles.
Se debería entender que además de los ingredientes particulares mencionados anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tengan relación con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo los adecuados para la administración por vía oral pueden incluir agentes aromatizantes.
El término "paciente" incluye tanto seres humanos como otros mamíferos.
El término "tratamiento" se refiere a la: (i) la prevención de que ocurra una enfermedad, trastorno o afección en un paciente que puede tener predisposición a la enfermedad, trastorno, y/o afección pero que aún no se ha diagnosticado que la padezca; (ii) la inhibición de una enfermedad, trastorno, o afección, es decir, detener su desarrollo; y (iii) el alivio de la enfermedad, trastorno, o afección, es decir, causar la regresión de la enfermedad, trastorno, y/o afección.
Los compuestos de la presente divulgación también se pueden administrar con una ciclosporina, por ejemplo, ciclosporina A. La ciclosporina A ha mostrado ser activa contra el VHC en ensayos clínicos (Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42; J. Gastroenterol. 2003, 38, 567).
La Tabla 1 que se muestra a continuación enumera algunos ejemplos ilustrativos de compuestos que se pueden administrar con los compuestos de la presente divulgación. Los compuestos de la presente divulgación se pueden administrar con otros compuestos con actividad anti-VHC en una terapia de combinación, juntos o por separado, o a través de la combinación de los compuestos en una composición.
Tabla 1
Nombre Comercial
Clase Fisiológica Tipo de Inhibidor o Diana Empresa de Origen
MM811
Inhibidor de la Ciclofilina Novartis
Zadaxin
Inmunomodulador Sciclone
Suvus
Azul de Metileno Bioenvision
Actilon (CPG 10101)
Agonista de TLR9 Coley
(continúa)
Nombre Comercial
Clase Fisiológica Tipo de Inhibidor o Diana Empresa de Origen
Batabulina (T67)
Anticáncer Inhibidor de la �-tubulina Tularik Inc., South San Francisco, CA
ISIS 14803
Antiviral Antisentido ISIS Pharmaceuticals Inc, Carlsbad, CA/Elan Phamaceuticals Inc., New York, NY
Summetrel
Antiviral Antiviral Endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA
GS-9132 (ACH-806)
Antiviral Inhibidor del VHC Achillion / Gilead
Compuestos y sales de Pirazolopirimidina a partir del documento de Patente WO2005047288 de 26 de mayo 2005
Antiviral Inhibidores del VHC Arrow Therapeutics Ltd.
Levovirina
Antiviral Inhibidor de IMPDH Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA
Merimepodib (VX-497)
Antiviral Inhibidor de IMPDH Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA
XTL-6865 (XTL-002)
Antiviral Anticuerpo monoclonal XTL Biopharmaceuticals Ltd., Rehovot, Isreal
Telaprevir (VX-950, LY570310)
Antiviral Inhibidor de la serina proteasa NS3 Vertex Pharmaceuticals Inc.,Cambridge, MA/EliLilly & Co. Inc., Indianapolis, IN
VHC-796
Antiviral Inhibidor de la NS5B Replicasa Wyeth / Viropharma
NM-283
Antiviral Inhibidor de la NS5B Replicasa Idenix / Novartis
GL-59728
Antiviral Inhibidor de la NS5B Replicasa Gene Labs / Novartis
GL-60667
Antiviral Inhibidor de la NS5B Replicasa Gene Labs / Novartis
2’C MeA
Antiviral Inhibidor de la NS5B Replicasa Gilead
PSI 6130
Antiviral Inhibidor de la NS5B Replicasa Roche
R1626
Antiviral Inhibidor de la NS5B Replicasa Roche
2’C Metil adenosina
Antiviral Inhibidor de la NS5B Replicasa Merck
JTK-003
Antiviral Inhibidor de RdRp Japan Tobacco Inc., Tokio, Japón
Levovirina
Antiviral Ribavirina ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA
Ribavirina
Antiviral Ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
Viramidina
Antiviral Profármaco de Ribavirina Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA
(continúa)
Nombre Comercial
Clase Fisiológica Tipo de Inhibidor o Diana Empresa de Origen
Heptazima
Antiviral Ribozima Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO
BILN-2061
Antiviral Inhibidor de la serina proteasa Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Alemania
SCH 503034
Antiviral Inhibidor de la serina proteasa Schering Plough
Zadazim
Inmunomodulador Inmunomodulador SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA
Ceplene
Inmunomodulador Inmunomodulador Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA
CellCept
Inmunosupresor Inmunosupresor de la IgG del VHC F.Hoffmann-LaRoche LTD, Basilea, Suiza
Civacir
Inmunosupresor Inmunosupresor de la IgG del VHC Nabi Biopharmaceuticals Inc., Boca Raton, FL
Albuferón - a
Interferón Albúmina IFN-a2b Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD
Infergen A
Interferón IFN alfacon-1 Inter Mune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA
Omega IFN
Interferón IFN-w Intarcia Therapeutics
IFN y EMZ701
Interferón IFN y EMZ701 Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canadá
Rebif
Interferón IFN-1a Serono, Ginebra, Suiza
Roferón A
Interferón IFN-a2a F.Hoffmann-LaRoche LTD, Basilea, Suiza
Intrón A
Interferón IFN-a2b Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
Intrón A y Zadaxin
Interferón IFN-a2b/a1-timosina Regene Rx Biopharmiceuticals Inc., Bethesda, MD/ SciClone Pharmaceutical s Inc, San Mateo, CA
Rebetrón
Interferón IFN-a2b/ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
Actimune
Interferón INF-y Inter Mune Inc., Brisbane, CA
Interferón-
Interferón Interferón--1a Serono
Multiferón
Interferón IFN de larga duración Viragen/Valentis
Wellferón
Interferón IFN-an1 linfoblastoide GlaxoSmithKline plc, Uxbridge, UK
Omniferón
Interferón IFN-a natural Viragen Inc., Plantation, FL
Pegasys
Interferón IFN-a2a PEGilado F.Hoffmann-LaRoche LTD, Basilea, Suiza
Pegasys y Ceplene
Interferón IFN-a2a PEGilado /inmunomodulador Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA
Pegasys y Ribavirina
Interferón IFN-a2a PEGilado /ribavirina F.Hoffmann-LaRoche LTD, Basilea, Suiza
(continúa)
Nombre Comercial
Clase Fisiológica Tipo de Inhibidor o Diana Empresa de Origen
PEG-Intrón
Interferón IFN-a2b PEGilado Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
PEG-Intrón / Ribavirina
Interferón IFN-a2b PEGilado /ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
IP-501
Protección hepática Antifibrótico Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA
IDN-6556
Protección hepática Inhibidor de la caspasa Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA
Los compuestos de la presente divulgación también se pueden utilizar como reactivos de laboratorio. Los compuestos pueden contribuir de forma decisiva a proporcionar herramientas de investigación para el diseño de ensayos de replicación viral, validación de sistemas animales de ensayo y estudios biológicos estructurales para aumentar de forma adicional el conocimiento de los mecanismos de la enfermedad por el VHC. De forma adicional, los compuestos de la presente divulgación son útiles para establecer o determinar el sitio de unión de otros compuestos antivirales, por ejemplo, mediante inhibición competitiva.
Los compuestos de la presente divulgación también se pueden usar para tratar o prevenir la contaminación viral de materiales y por lo tanto reducir el riesgo de infección viral en el laboratorio o del personal médico o de los pacientes que estén en contacto con tales materiales, por ejemplo, sangre, tejidos, instrumentos e indumentaria quirúrgicos, instrumentos e indumentaria de laboratorio, y aparatos y materiales de toma de muestras sanguíneas o de transfusión.
La presente divulgación pretende abarcar compuestos que tienen Fórmula (I) cuando se preparan mediante procesos sintéticos o mediante procedimientos metabólicos que incluyen los que ocurren en el cuerpo humano o animal (in vivo) o procedimientos que ocurren in vitro.
Las abreviaturas utilizadas en la presente solicitud, incluyendo en particular las de los ejemplos ilustrativos que se muestran a continuación, son bien conocidas por los expertos en la materia. Algunas de las abreviaturas utilizadas son las siguientes: TEA y NEt3 para trietilamina; DMF para N,N-dimetilformamida; THF para tetrahidrofurano; HATU para hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio; Et para etilo; Boc o BOC para tercbutoxicarbonilo; Me para metilo; EtOH para etanol; DMSO para dimetilsulfóxido; MeOH para metanol; MeLi para metillitio; tBuLi o terc-BuLi para terc-butillitio; TFA para ácido trifluoroacético; Et2O para éter dietílico; Ph para fenilo; OAc para acetato; DME para 1,2-dimetoxietano; DEPBT para 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona; iPr2EtN o DIPEA para diisopropiletilamina; EDCI para hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; DMAP para 4-dimetilaminopiridina; DBU para 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; t-Bu para terc-butilo; y HMDS para hexametildisilazida.
La presente divulgación se describirá ahora con respecto a ciertas realizaciones que no se pretende que limiten su ámbito. Al contrario, la presente divulgación cubre todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes que se pueden incluir dentro del ámbito de las reivindicaciones. Por lo tanto, los siguientes ejemplos, que incluyen realizaciones específicas, ilustran una práctica de la presente divulgación, entendiéndose que los ejemplos sirven para propósitos de ilustración de ciertas realizaciones y se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y fácilmente comprensible de sus procedimientos y aspectos conceptuales.
Los materiales de partida se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o prepararse a partir de procedimientos bien establecidos en la bibliografía conocidos por los expertos en la materia.
Ejemplos
Preparación del Producto Intermedio 4: (S)-2-(5-(4-bromofenil)-1H-pirazol-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
N’-metilamida (2) (0,970 g, 3,76 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se mantuvo en agitación durante 2 horas y a continuación se inactivó con NH4Cl saturado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo/H2O y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron (H2O y salmuera), se secaron (Na2SO4), y se filtraron. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano:acetato de etilo, 4:1) para obtener el producto intermedio (3) en forma de un sólido de color crema (1,26 g, 89%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,71-7,73 (m, 2H), 4,26 - 4,32 (m, 1H), 3,39 - 3,49 (m, 2H), 2,20 - 2,32 (m, 1H), 1,81 - 2,00 (m, 3H), 1,36, 1,31 (s, 9H, rotámeros en proporción 2:3); LCMS: Anál. calc. para C18H20BrNO3: 377; encontrado: 278 (M+H-Boc)+.
Etapa 2: Una mezcla de (S)-2-(3-(4-bromofenil)propioloil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (3) (0,759 g, 2,01 mmol) e hidrato de hidrazina (solución acuosa al 55% p/p, 0,19 ml, 2,15 mmol) en etanol (10 ml) se calentó a 80 ˚C durante 16 horas. A continuación se retiró el disolvente y el residuo se repartió entre acetato de etilo/H2O. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron (H2O y salmuera), se secaron (Na2SO4), y se filtraron. El disolvente se retiró al vacío para proporcionar el producto intermedio (4) en forma de una espuma incolora (0,812 g, cuant.; los datos de RMN 1H indicaron la presencia de acetato de etilo residual); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,0 (s, 0,4H), 12,8 (s, 0,6H), 7,54 - 7,73 (m, 4H), 6,50 (s, 1H), 4,8 (m, 1H), 3,50 (s, a, 1H), 2,17 (s, a, 1H), 1,84 - 1,88 (m, 3H), 1,38, 1,18 (s, 9H, rotámeros en proporción 2:3); LCMS: Anál. calc. para C18H22BrN3O2: 391; encontrado: 392 (M+H)+.
Preparación del Producto Intermedio 8: (S)-2-(5-(4-yodofenil)-1H-pirazol-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo:
Etapa 1: A una solución de ((4-yodofenil)etinil)trimetilsilano (5) (2,07 g, 6,23 mmol) en metanol (40 ml) se añadió K2CO3 (8,0 g, 57,9 mmol) y la reacción se mantuvo en agitación durante 48 horas. A continuación se eliminaron al vacío los componentes volátiles y el residuo se repartió entre acetato de etilo y H2O. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron (H2O y salmuera), se secaron (Na2SO4), y se filtraron. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se cristalizó en hexano a -20 ˚C (en 2 cosechas) para obtener 1-etinil-4-yodobenceno (6) en forma de un sólido incoloro (0,92 g, 64%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,66 (d ap, J = 8,6 Hz, 2H), 7,20 (d ap, J = 8,5 Hz, 2H), 1,54 (s, 1H).
Etapa 2: A una solución de 1-etinil-4-yodobenceno (6) (0,908 g, 3,98 mmol) en THF (20 ml) a -78 ˚C se añadió bromuro de etil magnesio (3 M en éter, 1,39 ml, 4,18 mmol). Después de 10 minutos se retiró el baño de refrigeración y la solución se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se enfrió de nuevo la mezcla de reacción a 0 ˚C y se añadió a una solución de N-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina N’-metoxi-N’metilamida (2) (0,970 g, 3,76 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se
continuó la agitación durante 12 horas antes de que la mezcla se inactivara con NH4Cl saturado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo/H2O, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron (H2O y salmuera), se secaron (Na2SO4), y se filtraron, y el disolvente se retiró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano: acetato de etilo, 4:1) para obtener (S)-2-(3-(4-yodofenil)propioloil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (7) (0,908 g, 71%) en forma de un aceite de color amarillo que solidificó después de un periodo de reposo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,72 - 7,76 (m, 2H), 7,26 -7,30 (m, 2H), 4,49 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 0,3H), 4,29 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 0,7 H), 3,59 (t ap, J = 6,7 Hz, 2H), 2,20 - 2,33 (m, 1H), 1,85 - 2,10 (m, 3H), 1,45, 1,40 (s, 9H, rotámeros en proporción 2:3). LCMS: Anál. calc. para C18H20INO3: 425; encontrado: 326 (M+H-Boc)+.
Etapa 3: Una solución de (S)-2-(3-(4-yodofenil)propioloil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (7) (0,905 g, 2,13 mmol) e hidrazina (solución acuosa al 55% p/p, 0,21 ml, 2,25 mmol) en etanol (20 ml) se calentó a 85 ˚C durante 3 horas. A continuación el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre H2O/acetato de etilo. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron (H2O y salmuera), se secaron (Na2SO4) y se filtraron. El disolvente se retiró al vacío para obtener el compuesto del título (8) (0,966 g, cuant.) en forma de una espuma incolora. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,70 (d ap, J = 8,2 Hz, 2H), 7,51 (d ap, J = 8,2 Hz, 2H), 6,36 (s, 1H), 4,94 - 5,02 (m, 1H), 3,38 - 3,55 (m, 2H), 2,25 - 2,29 (m, 2H), 1,89 2,05 (m, 2H). LCMS: Anál. calc. para C18H22IN3O2: 439; encontrado: 340 (M+H-Boc)+.
Preparación del Producto Intermedio 9a: 4,4’-bis(3-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-pirazol-5-il)bifenilo
Etapa 1: A una solución de (S)-2-(5-(4-bromofenil)-1H-pirazol-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (4) (0,187 g, 0,476 mmol) en THF (5 ml) a -78 ˚C se añadió MeLi (1,6 M en Et2O, 0,31 ml, 0,496 mmol), seguido de terc-BuLi (1,7 M en pentano, 0,64 ml, 1,09 mmol). Después de 10 min, se añadió una solución reciente de ZnCl2 (0,091 g, 0,668 mmol) en THF (2 ml) a través de una cánula. La solución se mantuvo en agitación durante 30 minutos y a continuación se retiró el baño de refrigeración y la solución dejó calentar a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió (S)-2-(5-(4-yodofenil)-1H-pirazol-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (8) (0,305 g, 0,694 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,032 g, 0,0277 mmol) y la mezcla se calentó a 70 ˚C en atmósfera de Ar durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió NH4Cl saturado y la mezcla se repartió entre acetato de etilo/H2O. Se separó la fase acuosa y se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2x), y las fases orgánicas combinadas se lavaron (H2O y salmuera), se secaron (Na2SO4), y se filtraron. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (0-100% de acetato de etilo-hexano) y a continuación se purificó de nuevo usando HPLC preparativa (CH3CN:H2O:NH4OAC) para obtener un aceite que era una mezcla del producto deseado (9) y el yoduro de arilo de partida (8) (aprox. 1:1 por LCMS). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,80 (s, a, 2H), 7,73 (s, a, 2H), 7,61 - 7,66 (m, 2H), 7,52 - 7,57 (m, 2H), 6,50 (s, 2H), 4,8 (m, 2H, parcialmente oscurecido por el disolvente), 3,61 - 3,63 (m, 2H), 3,47 - 3,51 (m, 2H), 2,30 - 2,35 (m, 2H), 1,93 - 2,03 (m, 6H), 1,47 (s, 6H), 1,28 (s, 12H). LCMS: Anál. calc. para C36H44N6O4: 624; encontrado: 625 (M+H)+.
El producto intermedio (9) se disolvió en CH2Cl2 (2 ml) y TFA (2 ml) y se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (CH3CN:H2O: TFA) para obtener la sal de TFA de 4,4’-bis(3-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-pirazol-5-il)bifenilo (9a) (0,08 g, 26%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,81 (A de c AB ap, J = 8,5 Hz, 4H), 7,78 (B de c AB ap, J = 8,5 Hz, 4H), 6,80 (s, 2H), 4,78 (dd, (t ap) J = 7,3, 8,1 Hz, 2H), 3,40 - 3,51 (m, 4H), 2,47 - 2,55 (m,
2H), 2,14 (m, 6H). LCMS: Anál. calc. para C28H28N6: 424; encontrado: 425 (M+H)+.
Preparación del Producto Intermedio 16: (S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4H-1,2,4-triazol3-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo.
Etapa 1: Se hizo burbujear gas HCl anhidro a través de una solución de 4-yodobenzonitrilo (12) (2,22 g, 9,74 mmol) en metanol seco (80 ml) a 0 ˚C durante 40 minutos y a continuación la mezcla se mantuvo en agitación durante 48 horas. El disolvente se retiró al vacío (el matraz se selló herméticamente en atmósfera de Ar para evitar la introducción de humedad) y el residuo se disolvió en metanol seco (40 ml). A continuación se añadió esta solución a una solución hidrato de hidrazina (solución acuosa al 55% p/p, 3,0 ml, 33,9 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora antes de retirar el disolvente al vacío. El residuo se trituró con THF seco y la mezcla se filtró para retirar sales insolubles. La solución resultante de 4-yodobenzoimidohidrazida (13) en THF se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: A una solución de ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico (14) (1,81 g, 8,39 mmol) en THF (30 ml) enfriada a -10 ˚C en atmósfera de Ar se añadió NEt3 (1,2 ml, 8,6 mmol) y a continuación cloroformiato de isobutilo (1,1 ml, 8,5 mmol). La mezcla se mantuvo en agitación durante 20 minutos a -10 ˚C y a continuación se filtró en atmósfera de Ar mientras estaba fría. A la solución resultante se añadió gota a gota la solución de 4yodobenzoimidohidrazida en THF preparada en la etapa previa. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 2 horas y a continuación el disolvente se retiró al vacío. Se recogió aproximadamente la mitad del material en bruto (aprox. 4,19 mmol) en xileno (40 ml) y la mezcla se puso en un baño de aceite precalentado a 185 ˚C. Después de 30 minutos la mezcla de reacción se enfrió, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo, 2:1) y a continuación se cristalizó (hexano-acetato de etilo) para obtener (S)-2-(5-(4-yodofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (15) en forma de un sólido incoloro (0,438 g, 24%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,91 (s, 1H), 7,74 - 7,88 (m, 4H), 4,84 - 4,93 (m, 1H), 3,51
-
3,55 (m, 1H), 3,33 - 3,37 (m, 1H, parcialmente oscurecido por un pico de H2O), 2,21 - 2,32 (m, 1H), 1,87 - 1,91 (m, 3H), 1,38 (s, 4H), 1,13 (s, 5H). LCMS: Anál. calc. para C17H21N4O2: 440; obtenido: 441 (M+H)+.
Etapa 3: Una mezcla de (S)-2-(5-(4-yodofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (15) (0,210 g, 0,476 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,261 g, 1,03 mmol), KOAc (0,136 g, 1,39 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,025 g, 0,0217 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó con una corriente de Ar durante 15 minutos. Después, la mezcla se calentó a 85 ˚C durante 12 horas, y al cabo de este período se cargó con una cantidad adicional de 0,130 g (0,5 mmol) de bis(pinacolato)diboro y 0,012 g (0,011 mmol) de Pd(PPh3)4 y se calentó durante otras 36 horas. La mezcla enfriada se vertió en acetato de etilo/H2O y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron (H2O y salmuera), se secaron (Na2SO4) y se filtraron. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano:acetato de etilo, 1:1) para obtener (S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
(16) (0,161 g, 77%) en forma de un sólido incoloro. Los datos de RMN 1H sugirieron que el material estaba contaminado con aprox. un 5-10% de bis(pinacolato)diboro, pero se usó como tal en las etapas posteriores. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 14,23 (s, 0,3H), 13,92 (s, 0,7H), 7,99 (A de cuarteto AB ap, d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,73 (B de cuarteto AB ap, d, J = 7,4 Hz, 4H), 4,81 - 4,93 (m, 1H), 3,53 (s, a, 1H), 3,35 - 3,39 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,30 (s, 12H), 1,13 (s, 6H). LCMS: Anál. calc. para C23H33BN4O4: 440; encontrado: 441 (M+H)+.
Preparación del Producto Intermedio 19: (S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)bifenil-4-il)-1H-pirazol-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo.
Procedimiento General A: Mezcla de (S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (17)
(Esquema 9; 0,138 g, 0,314 mmol), (S)-2-(5-(4-yodofenil)-1H-pirazol-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (8)
5 (0,141 g, 0,321 mmol), NaHCO3 (0,110 g, 1,31 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,024 g, 0,0208 mmol) en una mezcla de DME (3 ml) y H2O, (1 ml) se calentaron a 80 ˚C en atmósfera de Ar durante 12 horas. La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo/H2O, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron (H2O y salmuera), se secaron (Na2SO4) y se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano: acetato de etilo, 2:1 y a continuación
10 acetato de etilo:metanol, 9:1) para obtener (S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)bifenil-4-il)-1H-pirazol-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (19) (0,084 g, 43%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,01, 12,69, 12,20, 11,91, 11,85 (s, 1H), 7,63 - 7,85 (m, 8H), 7,50 - 7,56 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,75 - 4,94 (m, 2H), 3,42 - 3,58 (m, 2H), 3,30 - 3,39 (m, 2H, parcialmente oscurecido por una señal de H2O), 2,10 - 2,28 (m, 2H), 1,81 - 2,01 (m, 6H), 1,40 (s, 7H), 1,20 - 1,23 (m, 6H), 1,13 - 1,15 (m, 5H). LCMS:
15 Anál. calc. para C36H44N6O4: 624; encontrado: 625 (M+H)+.
Los siguientes productos intermedios también se prepararon utilizando el Procedimiento General A indicado anteriormente:
Producto intermedio
Estructura LCMS
20
a partir de (15) y (16) Sólido incoloro (0,046 g, 16%) LCMS: Anál. calc. para C34H42N8O4: 626; encontrado: 627 (M+H)+ .
21
a partir de (16) y (28) Sólido incoloro (0,038 g, 4%) LCMS: Anál. calc. para C35H43N7O4: 625; encontrado: 626 (M+H)+ .
Preparación del Producto Intermedio 26: ácido (S)-4-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-220 il)fenilborónico
Etapa 1: A una solución de 4-yodobenzoilhidrazida (22) (1,20 g, 4,58 mmol), ácido (S)-1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico (14) (1,03 g, 4,79 mmol) e i-Pr2NEt (2,0 ml, 11,2 mmol) en DMF (75 ml) se añadió 3-(dietoxi-fosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT) (2,00 g, 6,68 mol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se vertió en H2O/acetato de etilo. Se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron (H2O y salmuera), se secaron (Na2SO4) y se filtraron. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano: acetato de etilo, 1:1) para proporcionar la diacilhidrazida (23) en forma de una espuma incolora (1,99 g, 99%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,52 (s, 0,5H), 10,39 (s, 0,5H), 9,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,88 (dd ap, J = 8,5, 5,2 Hz, 2H), 7,64 (d ap, J = 8,5 Hz, 2H), 4,18 (ddd sin resolver, 1H), 3,37 - 3,43 (m, 1H), 3,24 - 3,29 (m, 1H), 2,10 - 2,17 (m, 1H), 1,75 - 1,96 (m, 3H), 1,38 (s, 4,5H), 1,37 (s, 4,5H). LCMS: Anál. calc. para C17H22IN3O4: 459; encontrado: 460 (M+H)+.
Etapa 2: A una suspensión de la diacilhidrazida (23) preparada en la etapa previa, PPh3 (1,71 g, 6,54 mmol) e i-Pr2NEt (2,30 ml, 12,97 mmol) en CH3CN (50 ml) a temperatura ambiente se añadió hexacloroetano (1,41 g, 5,97 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y a continuación el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo/H2O. Se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron (H2O y salmuera) y se secaron (Na2SO4). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo, 3:1) para obtener (S)-2-(5-(4-yodofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo 24 (1,89 g, 99%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,98 (A de cuarteto AB ap, d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,74 (A de cuarteto AB ap, d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,02 - 5,06 (m, 1H), 3,47 - 3,53 (m, 1H), 3,36 - 3,41 (m, 1H), 2,26 - 2,32 (m, 1H), 1,91 2,09 (m, 3H), 1,37 (s, 4H), 1,17 (s, 5H). LCMS: Anál. calc. para C17H20IN3O3: 441; encontrado: 442 (M+H)+.
Etapa 3: Una mezcla de (S)-2-(5-(4-yodofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (24) (0,574 g, 1,30 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,665 g, 2,62 mmol), KOAc (0,641 g, 6,53 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,076 g, 0,0658 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó con una corriente de Ar durante 15 minutos. A continuación la mezcla se calentó a 100 ˚C durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en acetato de etilo/H2O. Se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron (H2O y salmuera), se secaron (Na2SO4) y se filtraron. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano: acetato de etilo, 1:1) para obtener una mezcla del éster de boronato del título (25) y ácido borónico (26). Esta mezcla se purificó de nuevo mediante HPLC preparativa (CH3CN:H2O:TFA) para proporcionar el ácido (S)-4-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilborónico (26) en forma de un sólido incoloro (0,101 g, 22%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,31 (s, a, 2H), 7,94 - 8,00 (m, 4H), 5,03
-
5,10 (m, 1H), 3,37 - 3,42 (m, 2H), 2,31 - 2,40 (m, 1H), 1,92 - 2,04 (m, 3H). 1,38 (s, 3H), 1,18 (s, 6H); LCMS: Anál. calc. para C17H22BN3O5: 359; encontrado: 360 (M+H)+.
Preparación del Producto Intermedio 29: (S)-2-(5-(4’-(5-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo.
Una mezcla de ácido (S)-4-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilborónico (27) (0,090 g, 0,251 mmol), (S)-2-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (28) (Esquema 9; 0,098 g, 0,250 mmol), NaHCO3 (0,076 g, 0,906 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,019 g, 0,016 mmol) en una mezcla de DME (3 ml) y H2O (1 ml) se desgasificó con una corriente de Ar durante 15 minutos y a continuación la mezcla se calentó a 80 ˚C durante 12 horas. La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo/H2O, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron (H2O y salmuera), se secaron (Na2SO4) y se filtraron, y el disolvente se retiró al vacío. La purificación del residuo mediante HPLC preparativa (CH3CN:H2O:NH4OAc) proporcionó el compuesto del título (29) (0,045 g, 29%) en forma de un vidrio de color amarillo claro. LCMS: Anál. calc. para C35H42N6O5: 626; encontrado: 627 (M+H)+.
Preparación del Ejemplo 30: (1R,1’R)-2,2’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(bifenil-4,4’-diil)bis(1H-pirazol-5,3-diil))bis(pirrolidina2,1-diil))bis(2-oxo-1-feniletano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo.
Procedimiento General B: Una solución de (2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(bifenil-4,4’-diil)bis(1H-pirazol-5,3-diil))dipirrolidina-1carboxilato de terc-butilo (9) (0,080 g, 0,12 mmol) en CH2Cl2 (2,5 ml) se trató con TFA (2,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se retiraron al vacío los disolventes. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (CH3CN:H2O:TFA) para proporcionar la sal de TFA de 4,4’-bis(3-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hpirazol-5-il)bifenilo (9a) en forma de un sólido incoloro (0,080 g, 19%).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,81 (A de cuarteto AB ap, d, J = 8,6 Hz, 4H) 7,78 (B de cuarteto AB ap, d, J = 8,6 Hz, 4H), 6,80 (s, 2H), 4,78 (t ap, J = 7,3, 8,1 Hz, 2H), 3,41 - 3,50 (m, 4H), 2,48 - 2,55 (m, 2H), 2,14 - 2,37 (m, 6H). LCMS: Anál. calc. para C26H28N6: 424; encontrado: 425 (M+H)+.
A una solución de la sal de TFA de 4,4’-bis(3-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-pirazol-5-il)bifenilo (9a) (0,040 g, 0,0613 mmol), ácido cap-4 (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (0,033 g, 0,158 mmol) y HATU (0,061 g, 0,160 mmol) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente se añadió i-Pr2NEt (0,21 ml, 1,23 mmol). La mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 4 horas y a continuación la mezcla en bruto de reacción se purificó directamente por HPLC preparativa (CH3CN:H2O:TFA) y a continuación se purificó de nuevo por HPLC preparativa (CH3CN:H2O:NH4OAc) para obtener el compuesto del título (30) (0,014 g, 29%) en forma de un sólido esponjoso de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,05 - 13,30 (m, 1H), 12,63 - 12,85 (m, 1H), 7,73 - 7,81 (m, 9H), 7,30
-
7,43 (m, 8H), 7,03 (s, a, 1H), 6,93 (m, 0,7H), 6,76 (s, 0,3H), 6,62 (s, 0,7H), 6,43 (s, 0,3H), 5,87 (s, 0,5H), 5,44 - 5,49 (m, 2H), 5,31 (s, a, 0,5H), 5,05 - 5,18 (m, 1,7H), 4,71 - 4,73 (m, 0,3H), 3,91 (s, 1H), 3,71 - 3,75 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,53 (m, oscurecido, 1H), 3,18 (s, 1H), 1,88 - 2,01 (m, 8H). LCMS: Anál. calc. para C46H46N8O6: 809; encontrado: 810 (M+H)+.
Los siguientes ejemplos también se prepararon utilizando el Procedimiento General B y el ácido carboxílico apropiado:
Ejemplo
Estructura LCMS
(31)
a partir de (19) y cap-4 Sal de TFA, polvo incoloro, (0,018 g, 27%) LCMS: Anál. calc. para C46H46N8O6: 806; encontrado: 807 (M+H)+ .
(continúa)
Ejemplo
Estructura LCMS
(32)
a partir de (19) y cap-1 Sal de TFA, polvo incoloro (0,011 g, 14%) LCMS: Anál. calc. para C46H50N8O2): 746; encontrado: 747 (M+H)+ .
(33)
a partir de (21) y cap-4 Polvo incoloro (0,015 g, 32%) LCMS: Anál. calc. para C45H45N9O6: 807; encontrado: 808 (M+H)+ .
(34)
a partir de (20) y cap-4 Sal de TFA, sólido incoloro, (0,069 g, 27%) LCMS: Anál. calc. para C44H44N10O8: 808; encontrado: 809 (M+H)+ .
(35)
a partir de (20) y cap-1 Sal de TFA, sólido incoloro, (0,055 g, 33%) LCMS: Anál. calc. para C44H48N10O2): 748; encontrado: 749 (M+H)+ .
(36)
a partir de (29) y cap-4 LCMS: Anál. calc. para C45H44N8O7: 808; encontrado: 809 (M+H)+ .
Preparación del Producto Intermedio 17: (S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo.
Etapa 1: Se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (18 ml, 103,3 mmol), durante 15 minutos, a una mezcla heterogénea de N-Boc-L-prolina (14) (7,139 g, 33,17 mmol), HATU (13,324 g, 35,04 mmol), sal de HCl de la 2amino-1-(4-bromofenil)etanona (8,127 g, 32,44 mmol) y DMF (105 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 55 minutos. Se retiraron al vacío la mayoría de los componentes volátiles, y el residuo resultante se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y agua (200 ml). La fase orgánica se lavó con agua (200 ml) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice a partir del residuo y se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 50-60% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar la cetoamida (36) en forma de un sólido de color blanco (12,8 g). RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 8,25 - 8,14 (m, 1H), 7,92 (d a, J = 8,0, 2H), 7,75 (d a, J = 8,6, 2H), 4,61 (dd, J = 18,3, 5,7, 1H), 4,53 (dd, J = 18,1, 5,6, 1H), 4,22 - 4,12 (m, 1H), 3,43 - 3,35 (m, 1H), 3,30 - 3,23 (m, 1H), 2,18 - 2,20 (m, 1H), 1,90 - 1,70 (m, 3H), 1,40/1,34 (dos s a ap, 9H). LC/MS: Anál. calc. para [M+Na]+ C18H23BrN2NaO4: 433,07; encontrado 433,09,
Etapa 2: Una mezcla de la cetoamida (36) (12,8 g, 31,12 mmol) y NH4OAc (12,0 g, 155,7 mmol) en xilenos (155 ml) se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 140 ˚C durante 2 horas. Se retiraron los componentes volátiles al vacío, y el residuo se repartió cuidadosamente entre acetato de etilo y agua, por lo que se añadió suficiente solución saturada de NaHCO3 para hacer que el pH de la fase acuosa fuera ligeramente básico después de la agitación del sistema bifásico. Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con una cantidad adicional de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró al vacío. El material resultante se recristalizó en acetato de etilo/hexanos para proporcionar dos cosechas del imidazol (28) en forma de un sólido denso de color amarillo claro, que pesaron 5,85 g. Las aguas madres se concentraron al vacío y se sometieron a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 30% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar una cantidad adicional de 2,23 g del imidazol (28). RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 12,17/11,92/11,86 (m, 1H), 7,72 - 7,46/7,28 (m, 5H), 4,86 - 4,70 (m, 1H), 3,52 (s a ap, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,30 - 1,75 (m, 4H), 1,40/1,15 (s a ap, 9H). LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C18H23BrN3O2: 392,10; encontrado 391,96; HRMS: Anál. calc. para [M+H]+ C18H23BrN3O2: 392,0974; encontrado 392,0959.
Se evaluó la pureza óptica de las dos muestras de (28) usando las condiciones de HPLC quiral indicadas a continuación (ee > 99% para las cosechas combinadas; ee = 96,7% para la muestra de cromatografía ultrarrápida):
Columna: Chiralpak AD, 10 um, 4,6 x 50 mm Disolvente: 2% de etanol/heptano (isocrático) Caudal: 1 ml/min Longitud de onda: 220 o 254 nm Tiempo de retención relativo: 2,83 minutos (R), 5,34 minutos (S)
Etapa 3: Se añadió Pd(Ph3P)4 (469 mg, 0,406 mmol) a un tubo de presión que contenía una mezcla del bromuro (28) (4,008 g, 10,22 mmol), bis(pinacolato)diboro (5,422 g, 21,35 mmol), acetato potásico (2,573 g, 26,21 mmol) y 1,4dioxano (80 ml). El matraz de reacción se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó con un baño de aceite a 80 ˚C durante 16,5 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El material en bruto se repartió cuidadosamente entre CH2Cl2 (150 ml) y un medio acuoso (50 ml de agua + 10 ml de solución saturada de NaHCO3). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, y la fase orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró al vacío. El material resultante se purificó con cromatografía ultrarrápida (la muestra se cargó con el disolvente eluyendo; 20-35% de acetato de etilo/CH2Cl2) para proporcionar el boronato (17), contaminado con
pinacol, en forma de un sólido denso de color blanquecino; la relación molar relativa de (17) respecto al pinacol fue de aproximadamente 10:1 (RMN 1H). La muestra pesó 3,925 g después de ~2,5 días de exposición a un alto vacío. RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 12,22/11,94/11,87 (m, 1H), 7,79 - 7,50/7,34 - 7,27 (m, 5H), 4,86 - 4,70 (m, 1H), 3,52 (s a ap, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,27 - 1,77 (m, 4H), 1,45 - 1,10 (m, 21 H). LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C24H35BN3O4: 440,27; encontrado 440,23.
Preparación del Ejemplo 37 Etapa 1: Preparación de (S)-2-(2-(4-bromofenil)-2-oxoetilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo:
A una solución de la sal de hidrocloruro de la 2-amino-1-(4-bromofenil)etanona (1,10 g, 4,39 mmol), ácido (S)-1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico (1,02 g, 4,73 mmol), y diisopropiletilamina (3,10 ml, 17,4 mmol) en DMF (20 ml) se añadió 3-(dietoxifosforiloxi)-(1,2,3)-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT, 2,0 g, 6,68 mmol) y la solución se mantuvo en agitación durante 2 horas. La mezcla se vertió en H2O-acetato de etilo y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron (H2O x 2 y salmuera), se secaron (Na2SO4), y se filtraron. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (1:1 de hexanos:acetato de etilo) para proporcionar (S)-2-(2-(4-bromofenil)-2oxoetilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,02 g, 56%) en forma de una espuma incolora. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,16 - 8,21 (m, 1H), 7,90 - 7,92 (m, 2H), 7,73 - 7,75 (m, 2H), 4,59 (dd, J = 5,7, 18,4 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 5,7, 18,4 Hz, 1H), 4,13 - 4,19 (m, 1H), 3,24 - 3,27 (m, 2H, parcialmente oscurecido por H2O), 2,05 - 2,12 (m, 1H), 1,74 - 1,81 (m, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,33 (3, 6H); LCMS: Anál. calc. para C18H23BrN2O4: 410; encontrado: 411 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de (S)-2-(5-(4-bromofenil)oxazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo:
A una solución del producto de la Etapa 1 (1,00 g, 2,43 mmol), PPh3 (1,00 g, 3,71 mmol) y diisopropiletilamina (1,3 ml, 7,28 mmol) en CH3CN (30 ml) se añadió hexacloroetano (0,812 g, 3,43 mmol) en forma sólida y en porciones. La mezcla se mantuvo en agitación durante 12 horas. Los datos de TLC (3:1 de hexanos:acetato de etilo) indicaron la presencia de material de partida. Por lo tanto, se añadieron cantidades adicionales de PPh3 (0,65 g, 2,43 mmol) y hexacloroetano (0,575 g, 2,43 mmol) y la agitación se continuó durante 4 horas. El disolvente se retiró al vacío, el residuo se diluyó con acetato de etilo-H2O y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron (H2O y salmuera), se secaron (Na2SO4), y se filtraron. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (3:1 de hexanos:acetato de etilo) para proporcionar (S)-2-(5-(4-bromofenil)oxazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,605 g, 63%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,60 - 7,68 (m, 5H), 4,80 - 4,91 (m, 1H), 3,46 - 3,51 (m, 1H), 3,33 3,39 (m, 1H), 2,18 - 2,31 (m, 1H), 1,84 - 1,99 (m, 3H), 1,36 (s, 4H), 1,15 (s, 5H). LCMS: Anál. calc. para C18H21BrN2O3: 392; encontrado: 393 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de (S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo:
Una mezcla del producto de la Etapa 2 (0,60 g, 1,53 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,98 g, 3,84 mmol), KOAc (0,54 g, 5,48 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,10 g, 0,087 mmol) en dioxano (20 ml) se calentó a 100 ˚C durante 12 horas. La mezcla se vertió en H2O-acetato de etilo y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron (H2O y salmuera), se secaron (Na2SO4), y se filtraron. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (2:1 de hexanos: acetato de etilo) para proporcionar (S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color naranja claro (742 mg, >100%) cuyos datos de RMN 1H mostraron que
estaba contaminado con aproximadamente un 5-10% de óxido de trifenilfosfina. El material se usó como tal en las etapas posteriores. LCMS: Anál. calc. para C24H33BN2O5: 440; encontrado: 441 (M+H)+.
Etapa 4: Preparación de (S)-2-(5-(4’-(5-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-2-il)bifenil-4-il)oxazol-2il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo:
Una mezcla del producto de la Etapa 3 (0,72 g, 1,63 mmol), del producto de la Etapa 2 (0,64 g, 1,63 mmol),
Pd(PPh3)4 (0,094 g, 0,08 mmol), y NaHCO3 (0,41 g, 4,89 mmol) en DME:H2O (3:1, 20 ml) se calentó a 90 ˚C durante
12 horas. La mezcla se vertió en H2O-acetato de etilo y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces
con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron (H2O y salmuera), se secaron (Na2SO4), y se 10 filtraron. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (4:1 de
hexanos:acetato de etilo y a continuación acetato de etilo) para proporcionar (S)-2-(5-(4’-(5-((S)-1-(terc
butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-2-il)bifenil-4-il)oxazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de
un vidrio de color amarillo claro (431 mg, 42%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,85 - 12,21 (m, 1H), 7,66 - 7,84
(m, 9H), 7,01 - 7,84 (m, 1H), 4,74 - 5,05 (m, 2H), 3,48 - 3,54 (m, 2H), 3,35 - 3,40 (m, 2H), 2,13 - 2,34 (m, 2H), 1,82 15 2,02 (m, 6H), 1,39 (s, 6H), 1,18 (s, 6H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H) LCMS: Anál. calc. para C36H43N5O5: 625;
encontrado: 626 (M+H)+.
Etapa 5: Preparación de 2-((S)-pirrolidin-2-il)-5-(4’-(5-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-2-il)bifenil-4-il)oxazol
A (S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)oxazol-2-il)pirrolidina-1
20 carboxilato de terc-butilo (313 mg, 0,500 mmol) en 5 ml de metanol se añadió HCl / dioxano (5 ml, 20,00 mmol) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos la solución se volvió de color amarillo y heterogénea. Después de 2 horas, el análisis mediante LC/MS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de éter dietílico y se filtró para proporcionar un sólido de color naranja claro que se secó a alto vacío para proporcionar 240 mg del producto deseado en forma de la sal de tris-HCl. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,93
25 - 2,23 (m, 5H) 2,26 - 2,47 (m, 6H) 2,63 (s, 1H) 4,81 - 4,92 (m, 1H) 4,97 (t, J = 6,56 Hz, 1H) 7,77 - 8,01 (m, 10H) LCMS: Anál. calc. para C36H43N5O5: 426; encontrado: 427 (M+H)+.
Etapa 6: Preparación del Ejemplo 37
A una solución del producto de la Etapa 5 (50 mg, 0,93 mmol) y Cap-51 (36,0 mg, 0,21 mmol) en DMF (1,5 ml) se 30 añadió diisopropiletilamina (98 ml, 0,56 mmol) seguido de HATU (78 mg, 0,206 mmol). Después de 16 horas, la
mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa. La fracción que contenía el pico deseado según se ensayó mediante LC/MS se pasó a través de un cartucho Oasis MCX (preacondicionado con metanol), se lavó con metanol, y se eluyó con NH3/metanol. La concentración al vacío proporcionó 75 mg del Ejemplo 37 en forma de una espuma incolora. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,75 - 1,01 (m, 12H) 1,76 - 2,32 (m, 10H) 3,54 (s, 6H) 3,73 - 3,93 (m, 4H) 4,00 - 4,14 (m, J = 9,16 Hz, 2H) 5,00 - 5,21 (m, 2H) 7,22 - 7,42 (m, J = 43,03 Hz, 2H) 7,46
-
7,96 (m, 10H). LC/MS: Anál. calc. para C40H49N7O7: 740; encontrado:741 (M+H)+.
El Ejemplo 38 se preparó de forma similar partiendo de 2-((S)-pirrolidin-2-il)-5-(4’-(5-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-2il)bifenil-4-il)oxazol y Cap-52.
10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,03 - 1,16 (m, 6H) 1,90 - 2,32 (m, 8H) 3,16 - 3,21 (m, 3H) 3,23 (s, 3H) 3,38 3,52 (m, 3H) 3,79 - 3,93 (m, 4H) 4,24 - 4,37 (m, 2H) 5,07 (dd, J = 7,17, 3,51 Hz, 1H) 5,15 (dd, J = 8,09, 3,51 Hz, 1H) 7,24 - 7,30 (m, 1H) 7,36 (d, J = 7,63 Hz, 1H) 7,54 (d, J = 1,53 Hz, 1H) 7,60 - 7,64 (m, 1H) 7,67 - 7,76 (m, 4H) 7,75 7,87 (m, 4H). LC/MS: Anál. calc. para C40H49N7O9: 772; encontrado: 773 (M+H)+.
Condiciones de LC (a menos que se indique otra cosa)
15 Condiciones I
Columna = Phenomenex-Luna 3,0 x 50 mm S10 Inicio %B = 0 Final %B = 100 Tiempo de gradiente = 2 min Tiempo de parada = 3 min Caudal = 4 ml/min Longitud de onda = 220 nm Disolvente A = 0,1% de TFA en 10% de metanol/90% de H2O Disolvente B = 0,1% de TFA en 90% de metanol/10% de H2O
Condiciones II
Columna = Phenomenex-Luna 4,6 x 50 mm S10 Inicio %B = 0 Final %B = 100 Tiempo de gradiente = 2 min Tiempo de parada = 3 min
Caudal Longitud de onda Disolvente A Disolvente B
(continúa) = 5 ml/min = 220 nm = 0,1% de TFA en 10% de metanol/90% de H2O = 0,1% de TFA en 90% de metanol/10% de H2O
Condiciones III
5
Columna Inicio %B Final %B Tiempo de gradiente Tiempo de parada Caudal Longitud de onda Disolvente A Disolvente B = HPLC XTERRA C18 3,0 x 50 mm S7 = 0 = 100 = 3 min = 4 min = 4 ml/min = 220 nm = 0,1% de TFA en 10% de metanol/90% de H2O = 0,1% de TFA en 90% de metanol/10% de H2O
Síntesis de caps de pirrolidina comunes Cap-1
Una suspensión de Pd al 10%/C (2,0 g) en metanol (10 ml) se añadió a una mezcla de (R)-2-fenilglicina (10 g, 66,2
10 mmol), formaldehído (33 ml al 37% en peso en agua), HCl 1 N (30 ml) y metanol (30 ml), y se expuso a H2 (0,41 MPa) durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®), y el filtrado se concentró al vacío. El material en bruto resultante se recristalizó en isopropanol para proporcionar la sal de HCl de Cap-1 en forma de agujas de color blanco (4,0 g). Rotación óptica: -117,1˚ [c = 9,95 mg/ml en H2O; A = 589 nm]. RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 500 MHz): 8 7,43 - 7,34 (m, 5H), 4,14 (s, 1H), 2,43 (s, 6H); LC (Cond. I): TR = 0,25;
15 LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C10H14NO2 180,10; encontrado 180,17; HRMS: Anál. calc. para [M+H]+ C10H14NO2 180,1025; encontrado 180,1017.
Cap-2
Se añadió NaBH3CN (6,22 g, 94 mmol) en porciones durante cinco minutos a una mezcla refrigerada (hielo/agua) de
20 (R)-2-Fenilglicina (6,02 g, 39,8 mmol) y metanol (100 ml), y se agitó durante 5 minutos. Se añadió acetaldehído (10 ml) gota a gota durante 10 minutos y se continuó la agitación a la misma temperatura de refrigeración durante 45 minutos y a temperatura ambiente durante ~6,5 horas. La mezcla de reacción se refrigeró de nuevo con un baño de hielo-agua, se trató con agua (3 ml) y a continuación se inactivó mediante la adición gota a gota de HCl concentrado durante ~ 45 minutos hasta que el pH de la mezcla fue de ~1,5-2,0. El baño de refrigeración se retiró y se continuó la
25 agitación mientras se añadía HCl concentrado para mantener el pH de la mezcla en aproximadamente 1,5-2,0. La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se filtró para retirar la suspensión de color blanco, y el filtrado se concentró al vacío. El material en bruto se recristalizó en etanol para proporcionar la sal de HCl de Cap-2 en forma de un sólido de color blanco brillante en dos cosechas (cosecha-1: 4,16 g; cosecha-2: 2,19 g). RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 10,44 (1,00, s a, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 5,30 (s, 1H), 3,15 (m a, 2H), 2,98 (m a, 2H),
1,20 (s a ap, 6H). Cosecha-1: [a]25 -102,21˚ (c = 0,357, H2O); cosecha-2: [a]25 -99,7˚ (c = 0,357, H2O). LC (Cond. I): TR = 0,43 min; LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C12H18NO2: 208,13; encontrado 208,26.
Cap-3
Se añadió de forma secuencial acetaldehído (5,0 ml, 89,1 mmol) y una suspensión de Pd al 10%/C (720 mg) en metanol/H2O (4 ml/1 ml) a una mezcla refrigerada (~15˚C) de (R)-2-fenilglicina (3,096 g, 20,48 mmol), HCl 1 N (30 ml) y metanol (40 ml). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó en un globo de H2 durante 17 horas. Se añadió una cantidad adicional de acetaldehído (10 ml, 178,2 mmol) y la agitación se continuó en atmósfera de H2 durante 24 horas [Nota: el suministro de H2 se repuso según necesidades a lo largo de la reacción]. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®), y el filtrado se concentró al vacío. El material en bruto resultante se recristalizó en isopropanol para proporcionar la sal de HCl del ácido (R)-2-(etilamino)2-fenilacético en forma de un sólido de color blanco brillante (2,846 g). RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 14,15 (s a, 1H), 9,55 (s a, 2H), 7,55 - 7,48 (m, 5H), 2,88 (m a, 1H), 2,73 (m a, 1H), 1,20 (t ap, J = 7,2, 3H). LC (Cond. I): TR = 0,39 min; índice de homogeneidad >95%; LC/MS: Anál. calc. para [1V1+H]+ C10H14NO2: 180,10; encontrado 180,18.
Una suspensión de Pd al 10%/C (536 mg) en metanol/H2O (3 ml/1 ml) se añadió a una mezcla de ácido (R)-2(etilamino)-2-fenilacético/HCl (1,492 g, 6,918 mmol), formaldehído (20 ml al 37% en peso en agua), HCl 1 N (20 ml) y metanol (23 ml). La mezcla de reacción se agitó en un globo de H2 durante un período de ~72 horas, en el que el suministro de H2 se repuso según necesidades. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®) y el filtrado se concentró al vacío. El material en bruto resultante se recristalizó en isopropanol (50 ml) para proporcionar la sal de HCl de Cap-3 en forma de un sólido de color blanco (985 mg). RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 10,48 (s a, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 5H), 5,26 (s, 1H), 3,08 (s a ap, 2H), 2,65 (s a, 3H), 1,24 (m a, 3H). LC (Cond. I): TR = 0,39 min; índice de homogeneidad >95%; LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C11H16NO2: 194,12; encontrado 194,18; HRMS: Anál. calc. para [M+H]+ C11H16NO2: 194,1180; encontrado 194,1181.
Cap-4
Se añadió gota a gota ClCO2Me (3,2 ml, 41,4 mmol) a una semi-solución refrigerada (hielo/agua) en THF (410 ml) de (R)-2-amino-2-fenilacetato de terc-butilo/HCl (9,877 g, 40,52 mmol) y diisopropiletilamina (14,2 ml, 81,52 mmol) durante 6 min, y se agitó a una temperatura similar durante 5,5 horas. Los componentes volátiles se retiraron al vacío, y el residuo se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (25 ml) y una solución saturada de NaHCO3 (30 ml), se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró al vacío. El aceite incoloro resultante se trituró con hexanos, se filtró y se lavó con hexanos (100 ml) para proporcionar (R)-2(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetato de terc-butilo en forma de un sólido de color blanco (7,7 g). RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 7,98 (d, J = 8,0, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 5H), 5,09 (d, J = 8, 1H), 3,56 (s, 3H), 1,33 (s, 9H). LC (Cond. I): TR = 1,53 min; índice de homogeneidad ~90%; LC/MS: Anál. calc. para [M+Na]+ C14H19NNaO4: 288,12; encontrado 288,15.
Se añadió gota a gota TFA (16 ml) a una solución refrigerada (hielo/agua) en CH2Cl2 (160 ml) del producto anterior durante 7 minutos, y el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas. Dado que la desprotección aún no era completa, se añadió una cantidad adicional de TFA (1,0 ml) y la agitación se continuó durante un periodo adicional de 2 horas. Los componentes volátiles se retiraron al vacío, y el residuo de aceite resultante se trató con éter dietílico (15 ml) y hexanos (12 ml) para proporcionar un precipitado. El precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico/hexanos (relación ~1:3; 30 ml) y se secó al vacío para proporcionar Cap-4 en forma de un sólido esponjoso de color blanco (5,57 g). Rotación óptica: -176,9˚ [c = 3,7 mg/ml en H2O; A = 589 nm]. RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 12,84 (s a, 1H), 7,96 (d, J = 8,3, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 5H), 5,14 (d, J = 8,3, 1H), 3,55 (s, 3H). LC (Cond. I): TR = 1,01 min; índice de homogeneidad >95%; LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C10H12NO4 210,08; encontrado 210,17; HRMS: Anál. calc. para [M+H]+ C10H12NO4 210,0766; encontrado 210,0756.
Cap-5
Una mezcla de (R)-2-fenilglicina (1,0 g, 6,62 mmol), 1,4-dibromobutano (1,57 g, 7,27 mmol) y Na2CO3 (2,10 g, 19,8 mmol) en etanol (40 ml) se calentó a 100 ˚C durante 21 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en etanol y se acidificó con HCl 1 N hasta pH 3-4, y los componentes volátiles se retiraron al vacío. El material en bruto resultante se purificó por HPLC de fase inversa (agua/metanol/TFA) para proporcionar la sal de TFA de Cap-5 en forma de una espuma semiviscosa de color blanco (1,0 g). RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5, 500 MHz) 8 10,68 (s a, 1H), 7,51 (m, 5H), 5,23 (s, 1H), 3,34 (s a ap, 2H), 3,05 (s a ap, 2H), 1,95 (s a ap, 4H); TR = 0,30 minutos (Cond. 1); índice de homogeneidad >98%; LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C12H16NO2: 206,12; encontrado 206,25.
Cap-6
La sal de TFA de Cap-6 se sintetizó a partir de (R)-2-fenilglicina y 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano mediante el uso del procedimiento de preparación de Cap-5. RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5, 500 MHz) 8 12,20 (s a, 1H), 7,50 (m, 5H), 4,92 (s, 1H), 3,78 (s a ap, 4H), 3,08 (s a ap, 2H), 2,81 (s a ap, 2H); TR = 0,32 minutos (Cond. I); >98%; LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C12H16NO3: 222,11; encontrado 222,20; HRMS: Anál. calc. para [M+H]+ C12H16NO3: 222,1130; encontrado 222,1121.
Cap-7
Una solución en CH2Cl2 (200 ml) de cloruro de p-toluensulfonilo (8,65 g, 45,4 mmol) se añadió gota a gota a una solución refrigerada (-5˚C) en CH2Cl2 (200 ml) de (S)-2-hidroxi-2-fenilacetato de bencilo (10,0 g, 41,3 mmol), trietilamina (5,75 ml, 41,3 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,504 g, 4,13 mmol), mientras se mantenía la temperatura entre -5 ˚C y 0 ˚C. La reacción se agitó a 0 ˚C durante 9 horas, y a continuación se almacenó en un congelador (-25 ˚C) durante 14 horas. Se dejó que se descongelara a temperatura ambiente y se lavó con agua (200 ml), HCl 1 N (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar 2-fenil-2(tosiloxi)acetato de bencilo en forma de un aceite viscoso que solidificó después de un periodo de reposo (16,5 g). La integridad quiral del producto no se comprobó y el producto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5, 500 MHz) 8 7,78 (d, J = 8,6, 2H), 7,43 - 7,29 (m, 10H), 7,20 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 5,16 (d, J = 12,5, 1H), 5,10 (d, J = 12,5, 1H), 2,39 (s, 3H). TR = 3,00 (Cond. III); índice de homogeneidad >90%; LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C22H20NaO5S: 419,09; encontrado 419,04.
Una solución en THF (75 ml) de 2-fenil-2-(tosiloxi)acetato de bencilo (6,0 g, 15,1 mmol), 1-metilpiperazina (3,36 ml, 30,3 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (13,2 ml, 75,8 mmol) se calentó a 65 ˚C durante 7 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y los componentes volátiles se retiraron al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró al vacío. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo) para proporcionar 2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-fenilacetato de bencilo en forma de un aceite viscoso de color naranjizomarrón (4,56 g). El análisis por HPLC quiral (Chiralcel OD-H) indicó que la muestra es una mezcla de enantiómeros en una proporción 38,2 a 58,7. La separación de los enantiómeros se efectuó como sigue: el producto se disolvió en
120 ml de etanol/heptano (1:1) y se inyectó (5 ml/inyección) en una columna de HPLC quiral (Chiracel OJ, 5 cm ID x 50 cm L, 20 !m) eluyendo con 85:15 de heptano/etanol a 75 ml/min, y monitorizado a 220 nm. El enantiómero 1 (1,474 g) y el enantiómero 2 (2,2149 g) se recuperaron en forma de un aceite viscoso. RMN 1H (CDCl3, 8 = 7,26, 500 MHz) 7,44 - 7,40 (m, 2H), 7,33 - 7,24 (m, 6H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 5,13 (d, J = 12,5, 1H), 5,08 (d, J = 12,5, 1H), 4,02 (s, 1H), 2,65 - 2,38 (s a ap, 8H), 2,25 (s, 3H). TR = 2,10 (Cond. III); índice de homogeneidad >98%; LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C20H25N2O2: 325,19; encontrado 325,20.
Una solución en metanol (10 ml) de cualquiera de los dos enantiómeros del 2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-fenilacetato de bencilo (1,0 g, 3,1 mmol) se añadió a una suspensión de Pd al 10%/C (120 mg) en metanol (5,0 ml). La mezcla de reacción se expuso a un globo de hidrógeno, bajo cuidadosa monitorización, durante un período <50 minutos. Inmediatamente después de la finalización de la reacción, se filtró el catalizador a través de tierra de diatomeas (Celite®) y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar Cap-7, contaminado con ácido fenilacético, en forma de una espuma de color canela (867,6 mg; la masa es superior al rendimiento teórico). El producto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5, 500 MHz) 8 7,44 - 7,37 (m, 2H), 7,37 - 7,24 (m, 3H), 3,92 (s, 1H), 2,63 - 2,48 (s a ap, 2H), 2,48 - 2,32 (m, 6H), 2,19 (s, 3H); TR = 0,31 (Cond. II); índice de homogeneidad >90%; LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C13H19N2O2: 235,14; encontrado 235,15; HRMS: Anál. calc. para [M+H]+ C13H19N2O2: 235,1447; encontrado 235,1440.
La síntesis de Cap-8 y Cap-9 se realizó de acuerdo con la síntesis de Cap-7 mediante el uso de las aminas apropiadas para la etapa de SN2 de desplazamiento (es decir, 4-hidroxipiperidina para Cap-8 y (S)-3-fluoropirrolidina para Cap-9) y la modificación de las condiciones para la separación de los respectivos productos estereoisómeros intermedios, como se describe a continuación.
Cap-8
La separación enantiomérica del producto intermedio 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-fenilacetato de bencilo se efectuó empleando las siguientes condiciones: el compuesto (500 mg) se disolvió en etanol/heptano (5 ml/45 ml). La solución resultante se inyectó (5 ml/inyección) en una columna de HPLC quiral (Chiracel OJ, 2 cm ID x 25 cm L, 10 !m) eluyendo con 80:20 de heptano/etanol a 10 ml/min, monitorizado a 220 nm, para proporcionar 186,3 mg del enantiómero 1 y 209,1 mg del enantiómero 2 en forma de aceites viscosos de color amarillo claro. Estos ésteres de bencilo se hidrogenolizaron de acuerdo con la preparación de Cap-7 para proporcionar Cap-8: RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5, 500 MHz) 7,40 (d, J = 7, 2H), 7,28 - 7,20 (m, 3H), 3,78 (s 1H), 3,46 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,42 (m, 2H). TR = 0,28 (Cond. II); índice de homogeneidad >98%; LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C13H18NO3: 236,13; encontrado 236,07; HRMS: Calc. para [M+H]+ C13H18NO3: 236,1287; encontrado 236,1283.
Cap-9
La separación diastereomérica del producto intermedio 2-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-2-fenilacetato de bencilo se efectuó empleando las siguientes condiciones: el éster (220 mg) se separó en una columna de HPLC quiral (Chiracel OJ-H, 0,46 cm ID x 25 cm L, 5 !m) eluyendo con 95% de CO2 / 5% de metanol con 0,1% de TFA, a una presión de 1 MPa, 70 ml/min caudal, y una temperatura de 35 ˚C. El eluido de HPLC para los respectivos estereoisómeros se concentró, y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (20 ml) y se lavó con un medio acuoso (10 ml agua + 1 ml de una solución saturada de NaHCO3). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar 92,5 mg de fracción 1 y 59,6 mg de fracción 2. Estos ésteres de bencilo se hidrogenolizaron de acuerdo con la preparación de Cap-7 para proporcionar los Caps 9a y 9b. Cap-9a (diastereómero 1; la muestra es una sal de TFA como resultado de la purificación mediante HPLC de fase inversa usando como disolvente H2O/metanol/TFA):
RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5, 400 MHz) 7,55 - 7,48 (m, 5H), 5,38 (d de m, J = 53,7, 1H), 5,09 (s a, 1H), 3,84 - 2,82 (m a, 4H), 2,31 - 2,09 (m, 2H). TR = 0,42 (Cond. I); índice de homogeneidad >95%; LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C12H15FNO2: 224,11; encontrado 224,14; Cap-9b (diastereómero 2): RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5, 400 MHz) 7,43 7,21 (m, 5H), 5,19 (d de m, J = 55,9, 1H), 3,97 (s, 1H), 2,95 - 2,43 (m, 4H), 2,19 - 1,78 (m, 2H). TR = 0,44 (Cond. I); LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C12H15FNO2: 224,11; encontrado 224,14.
Cap-10
A una solución de D-prolina (2,0 g, 17 mmol) y formaldehído (2,0 ml al 37% en peso en H2O) en metanol (15 ml) se añadió una suspensión de Pd al 10%/C (500 mg) en metanol (5 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 23 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®) y se concentró al vacío para proporcionar Cap-10 en forma de un sólido de color blanquecino (2,15 g). RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5, 500 MHz) 3,42 (m, 1H), 3,37 (dd, J = 9,4, 6,1, 1H), 2,85 - 2,78 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,21 - 2,13 (m, 1H), 1,93 - 1,84 (m, 2H), 1,75 - 1,66 (m, 1H). TR = 0,28 (Cond. II); índice de homogeneidad >98%; LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C6H12NO2: 130,09; encontrado 129,96.
Cap-11
Una mezcla de ácido (2S,4R)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (0,50 g, 3,8 mmol), formaldehído (0,5 ml al 37% en peso en H2O), HCl 12 N (0,25 ml) y Pd al 10%/C (50 mg) en metanol (20 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 19 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se recristalizó en isopropanol para proporcionar la sal de HCl de Cap-11 en forma de un sólido de color blanco (337,7 mg). RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5, 500 MHz) 5,39 (d m, J = 53,7, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,90 (ddd, J = 31,5, 13,5, 4,5, 1H), 3,33 (dd, J = 25,6, 13,4, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,60 - 2,51 (m, 1H), 2,39 - 2,26 (m, 1H). TR = 0,28 (Cond. II); índice de homogeneidad >98%; LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C6H11FNO2: 148,08; encontrado 148,06.
Cap-12 (igual que cap 52)
Se disolvió L-alanina (2,0 g, 22,5 mmol) en una solución acuosa al 10% de carbonato sódico (50 ml), y a esto se añadió una solución en THF (50 ml) de cloroformiato de metilo (4,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas y se concentró al vacío. El sólido de color blanco resultante se disolvió en agua y se acidificó con HCl 1 N hasta un pH ~ 2-3. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), y la fase orgánica combinada se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar un aceite incoloro (2,58 g). 500 mg de este material se purificaron por HPLC de fase inversa (H2O/metanol/TFA) para proporcionar 150 mg de Cap-12 en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5, 500 MHz) 7,44 (d, J = 7,3, 0,8H), 7,10 (s a, 0,2H), 3,97 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 1,25 (d, J = 7,3, 3H).
Cap-13
Una mezcla de L-alanina (2,5 g, 28 mmol), formaldehído (8,4 g, 37% en peso), HCl 1 N (30 ml) y Pd al 10%/C (500 mg) en metanol (30 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno (0,345 MPa) durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®) y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar la sal de HCl de Cap-13 en forma de un aceite que solidificó después de un periodo de reposo al vacío (4,4 g; la masa está por encima del rendimiento teórico). El producto se usó sin purificación adicional. RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5, 500 MHz) 8 12,1 (s a, 1H), 4,06 (c, J = 7,4, 1H), 2,76 (s, 6H), 1,46 (d, J = 7,3, 3H).
Cap-14
Etapa 1: Una mezcla del éster de terc-butilo de la (R)-(-)-D-fenilglicina (3,00 g, 12,3 mmol), NaBH3CN (0,773 g, 12,3 mmol), KOH (0,690 g, 12,3 mmol) y ácido acético (0,352 ml, 6,15 mmol) se agitó en metanol a 0 ˚C. A esta mezcla se añadió gota a gota dialdehído glutárico (2,23 ml, 12,3 mmol) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó mientras se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó la agitación a la misma temperatura durante 16 horas. Posteriormente se retiró el disolvente y el residuo se repartió entre NaOH acuosa al 10% y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) se filtró y se concentró hasta sequedad para proporcionar un aceite transparente. Este material se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Primesphere C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-0,1% de TFA) para obtener el éster intermedio (2,70 g, 56%) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,53 - 7,44 (m, 3H), 7,40 - 7,37 (m, 2H), 3,87 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,99 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,59 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,07 - 2,02 (m, 2H), 1,82 (d, J = 1,82 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H). LC/MS: Anál. calc. para C17H25NO2: 275; encontrado: 276 (M+H)+.
Etapa 2: A una solución en agitación del éster intermedio (1,12 g, 2,88 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió TFA (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y a continuación se concentró hasta sequedad para obtener un aceite de color amarillo claro. El aceite se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (Primesphere C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-0,1% de TFA). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron al vacío hasta sequedad. A continuación se disolvió el residuo en una cantidad mínima de metanol y se aplicó a unos cartuchos de extracción MCX LP (2 x 6 g). Los cartuchos se aclararon con metanol (40 ml) y a continuación se eluyó el compuesto deseado usando amoniaco 2 M en metanol (50 ml). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron y el residuo se recogió en agua. La liofilización de esta solución proporcionó el compuesto del título (0,492 g, 78%) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (DMSO-d6) 8 7,50 (s, 5H), 5,13 (s, 1H), 3,09 (s a, 2H), 2,92 - 2,89 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,48 (s a, 2H). LC/MS: Anál. calc. para C13H17NO2: 219; encontrado: 220 (M+H)+.
Cap-15
Etapa 1: 2-Bromo-2-fenilacetato de (S)-1-feniletilo: A una mezcla de ácido a-bromofenilacético (10,75 g, 0,050 mol), (S)-(-)-1-feniletanol (7,94 g, 0,065 mol) y DMAP (0,61 g, 5,0 mmol) en diclorometano seco (100 ml) se añadió EDCI sólido (12,46 g, 0,065 mol) todo de una vez. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de Ar durante 18 horas y a continuación se diluyó con acetato de etilo, se lavó (H2O x 2 y salmuera), se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró para obtener un aceite de color amarillo pálido. La cromatografía ultrarrápida (SiO2/ hexanoacetato de etilo, 4:1) de este aceite proporcionó el compuesto del título (11,64 g, 73%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,53 - 7,17 (m, 10H), 5,95 (c, J = 6,6 Hz, 0,5H), 5,94 (c, J = 6,6 Hz, 0,5H), 5,41 (s, 0,5H), 5,39 (s, 0,5H), 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 1,5H), 1,51 (d, J = 6,6 Hz, 1,5H).
Etapa 2: (R)-2-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)-2-fenilacetato de (S)-1-feniletilo: A una solución de 2-bromo-2fenilacetato de (S)-1-feniletilo (0,464 g, 1,45 mmol) en THF (8 ml) se añadió trietilamina (0,61 ml, 4,35 mmol), seguido de yoduro de tetrabutilamonio (0,215 g, 0,58 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y a continuación se añadió una solución de 4-metil-4-hidroxipiperidina (0,251 g, 2,18 mmol) en THF (2 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 55-60˚C (temperatura del baño de aceite) durante 4 horas. A continuación la mezcla refrigerada de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó (H2O x 2 y salmuera), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-60% de acetato de etilo-hexano) para proporcionar primero el isómero (R,S) del compuesto del título (0,306 g, 60%) en forma de un sólido de color blanco y después el isómero (S,S) correspondiente (0,120 g, 23%), también en forma de un sólido de color blanco. Isómero (R,S): RMN 1H (CD3OD) 8 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,41 - 7,25 (m, 8H), 5,85 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 4,05 (s, 1H), 2,56 - 2,45 (m, 2H), 2,41 2,29 (m, 2H), 1,71 - 1,49 (m, 4H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,18 (s, 3H). LCMS: Anál. calc. para C22H27NO3: 353;
encontrado: 354 (M+H)+. Isómero (S,S): RMN 1H (CD3OD) 8 7,41 - 7,30 (m, 5H), 7,20 - 7,14 (m, 3H), 7,06 - 7,00 (m, 2H), 5,85 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 4,06 (s, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 2,51 (dt, J = 6,6, 3,3 Hz, 1H), 2,44 - 2,31 (m, 2H), 1,75
-
1,65 (m, 1H), 1,65 - 1,54 (m, 3H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20 (s, 3H). LCMS: Anál. calc. para C22H27NO3: 353; encontrado: 354 (M+H)+.
Etapa 3: Ácido (R)-2-(4-Hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)-2-fenilacético: A una solución de (R)-2-(4-hidroxi-4metilpiperidin-1-il)-2-fenilacetato de (S)-1-feniletilo (0,185 g, 0,52 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente se eliminaron los componentes volátiles al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Primesphere C-18, 20 x 100 mm; CH3CN-H2O-0,1% de TFA) para obtener el compuesto del título (en forma de la sal de TFA) en forma de un sólido de color azulado pálido (0,128 g, 98%). LCMS: Anál. calc. para C14H19NO3: 249; encontrado: 250 (M+H)+.
Cap-16
Etapa 1: 2-(2-Fluorofenil)acetato de (S)-1-feniletilo: Una mezcla de ácido 2-fluorofenilacético (5,45 g, 35,4 mmol), (S)-1-feniletanol (5,62 g, 46,0 mmol), EDCI (8,82 g, 46,0 mmol) y DMAP (0,561 g, 4,60 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A continuación se concentró el disolvente y el residuo se repartió entre H2O-acetato de etilo. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron (H2O y salmuera), se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage/ 0-20% de acetato de etilo-hexano) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (8,38 g, 92%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,32
-
7,23 (m, 7H), 7,10 - 7,04 (m, 2H), 5,85 (c, J = 6,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 1,48 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Etapa 2: (R)-2-(2-fluorofenil)-2-(piperidin-1-il)acetato de (S)-1-feniletilo: A una solución de 2-(2-fluorofenil)acetato de (S)-1-feniletilo (5,00 g, 19,4 mmol) en THF (1200 ml) a 0 ˚C se añadió DBU (6,19 g, 40,7 mmol) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se mantuvo en agitación durante 30 minutos. Después, la solución se enfrió a -78 ˚C y se añadió una solución de CBr4 (13,5 g, 40,7 mmol) en THF (100 ml) y la mezcla se dejó calentar a 10 ˚C y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron (H2O y salmuera), se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron al vacío. Al residuo se añadió piperidina (5,73 ml, 58,1 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación se concentraron los componentes volátiles al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage/ 0-30% de éter dietílico-hexano) para proporcionar una mezcla pura de diastereómeros (relación
2:1 mediante RMN 1H) en forma de un aceite de color amarillo (2,07 g, 31%), junto con material de partida sin reaccionar (2,53 g, 51%). La cromatografía adicional de la mezcla diastereomérica (Biotage/ 0-10% de éter dietílicotolueno) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,737 g, 11%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,52 (ddd, J = 9,4, 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,40 (m, 1H), 7,23 - 7,23 (m, 4H), 7,02 - 7,23 (m, 4H), 5,86 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 2,39 - 2,45 (m, 4H), 1,52 - 1,58 (m, 4H), 1,40 - 1,42 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS: Anál. calc. para C21H24FNO2: 341; encontrado: 342 (M+H)+.
Etapa 3: Ácido (R)-2-(2-fluorofenil)-2-(piperidin-1-il)acético: Una mezcla de (R)-2-(2-fluorofenil)-2-(piperidin-1il)acetato de (S)-1-feniletilo (0,737 g, 2,16 mmol) y Pd(OH)2/C al 20% (0,070 g) en etanol (30 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente y presión atmosférica (globo de H2) durante 2 horas. A continuación se purgó la solución con Ar, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®), y se concentró al vacío. Esto proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,503 g, 98%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,65 (ddd, J = 9,1, 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,53 (m, 1H), 7,21 - 7,30 (m, 2H), 3,07 - 3,13 (m, 4H), 1,84 (s a, 4H), 1,62 (s a, 2H). LCMS: Anál. calc. para C13H16FNO2: 237; encontrado: 238 (M+H)+.
Cap-17
Etapa 1: (R)-2-(4-Hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-2-fenilacetato de (S)-1-feniletilo: A una solución de 2-bromo-2fenilacetato de (S)-1-feniletilo (1,50 g, 4,70 mmol) en THF (25 ml) se añadió trietilamina (1,31 ml, 9,42 mmol), seguido de yoduro de tetrabutilamonio (0,347 g, 0,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y a continuación se añadió una solución de 4-fenil-4-hidroxipiperidina (1,00 g, 5,64 mmol) en THF 5 (5 ml). La mezcla se agitó durante 16 horas y a continuación se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó (H2O x 2 y salmuera), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (060% de acetato de etilo-hexano) para proporcionar una mezcla de diastereómeros aproximadamente 2:1, como se juzga por los datos de RMN 1H. La separación de estos isómeros se realizó utilizando cromatografía de fluido supercrítico (Chiralcel OJ-H, 30 x 250 mm; 20% de etanol en CO2 a 35 ˚C), para obtener en primer lugar el isómero 10 (R) del compuesto del título (0,534 g, 27%) en forma de un aceite de color amarillo y a continuación el isómero (S) correspondiente (0,271 g, 14%), también en forma de un aceite amarillo. Isómero (R,S): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,55 - 7,47 (m, 4H), 7,44 - 7,25 (m, 10H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 5,88 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 2,82 - 2,72 (m, 1H), 2,64 (dt, J = 11,1, 2,5 Hz, 1H), 2,58 - 2,52 (m, 1H), 2,40 (dt, J = 11,1, 2,5 Hz, 1H), 2,20 (dt, J = 12,1, 4,6 Hz, 1H), 2,10 (dt, J = 12,1, 4,6 Hz, 1H), 1,72 - 1,57 (m, 2H), 1,53 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS: Anál. calc. para C27H29NO3: 415;
15 encontrado: 416 (M+H)+; isómero (S,S): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,55 - 7,48 (m, 2H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 7,38 - 7,30 (m, 5H), 7,25 - 7,13 (m, 4H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 5,88 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 2,95 - 2,85 (m, 1H), 2,68 (dt, J = 11,1, 2,5 Hz, 1H), 2,57 - 2,52 (m, 1H), 2,42 (dt, J = 11,1, 2,5 Hz, 1H), 2,25 (dt, J = 12,1, 4,6 Hz, 1H), 2,12 (dt, J = 12,1, 4,6 Hz, 1H), 1,73 (dd, J = 13,6, 3,0 Hz, 1H), 1,64 (dd, J = 13,6, 3,0 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS: Anál. calc. para C27H29NO3: 415; encontrado: 416 (M+H)+.
20 Los siguientes ésteres se prepararon de una forma similar:
Producto
Diastereómero 1: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,36 (d, J =
intermedio-17a
6,41 Hz, 3H) 2,23 - 2,51 (m, 4H) 3,35 (s, 4H) 4,25 (s, 1H) 5,05 (s, 2H) 5,82 (d, J = 6,71 Hz, 1H) 7,15 - 7,52 (m, 15H). LCMS: Anál. calc. para: C28H30N2O4 458,22; Encontrado: 459,44 (M+H)+ . Diastereómero 2: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,45 (d, J = 6,71 Hz, 3H) 2,27 - 2,44 (m, 4H) 3,39 (s, 4H) 4,23 (s, 1H) 5,06 (s, 2H) 5,83 (d, J = 6,71 Hz, 1H) 7,12 (dd, J = 6,41, 3,05 Hz, 2H) 7,19 7,27 (m, 3H) 7,27 - 7,44 (m, 10H). LCMS: Anál. calc. para: C28H30N2O4 458,22; Encontrado: 459,44 (M+H)+ .
Producto
Diastereómero 1: TR = 11,76 minutos (Cond. II); LCMS: Anál. calc.
intermedio -17b
para: C20H22N2O3 338,16 Encontrado: 339,39 (M+H)+ . Diastereómero 2: TR = 10,05 minutos (Cond. II); LCMS: Anál. calc. para: C20H22N2O3 338,16; Encontrado: 339,39 (M+H)+ .
Producto
Diastereómero 1: TR = 4,55 minutos (Cond. I); LCMS: Anál. calc.
intermedio -17c
para: C21H26N2O2 338,20 Encontrado: 339,45 (M+H)+ . Diastereómero 2: TR = 6,00 minutos (Cond. I); LCMS: Anál. calc. para: C21H26N2O2 338,20 Encontrado: 339,45 (M+H)+ .
(continúa)
Producto intermedio -17d
Diastereómero 1: TR = 7,19 minutos (Cond. I); LCMS: Anál. calc. para: C27H29NO2 399,22 Encontrado: 400,48 (M+H)+ .
Diastereómero 2: TR = 9,76 minutos (Cond. I); LCMS: Anál. calc. para: C27H29NO2 399,22 Encontrado: 400,48 (M+H)+ .
Condiciones de CFS quiral para la determinación del tiempo de retención
Condiciones I
5 Columna: Chiralpak AD-H, 4,62 x 50 mm, 5 !m Disolventes: 90% de CO2-10% de metanol con DEA al 0,1% Temperatura: 35 ˚C Presión: 15 MPa Caudal: 2,0 ml/min.
10 Monitorización UV @ 220 nm Inyección: 1,0 mg/3 ml de metanol
Condiciones II
Columna: Chiralcel OD-H, 4,62 x 50 mm, 5 !m Disolventes: 90% de CO2-10% de metanol con DEA al 0,1%
15 Temperatura: 35 ˚C Presión: 15 MPa Caudal: 2,0 ml/min. Monitorización UV @ 220 nm Inyección: 1,0 mg/ml de metanol
20 Cap 17, Etapa 2; ácido (R)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-2-fenilacético: A una solución de (R)-2-(4-hidroxi-4fenilpiperidin-1-il)-2-fenilacetato de (S)-1-feniletilo (0,350 g, 0,84 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente se retiraron los componentes volátiles al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Primesphere C-18, 20 x 100 mm; CH3CN-H2O-0,1% de TFA) para obtener el compuesto del título (en forma de la sal de TFA) en forma de
25 un sólido de color blanco (0,230 g, 88%). LCMS: Anál. calc. para C19H21NO3: 311,15; encontrado: 312 (M+H)+.
Los siguientes ácidos carboxílicos se prepararon en forma ópticamente pura de una manera similar:
Cap-17a
TR = 2,21 (Cond. II); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,20 - 2,35 (m, 2H) 2,34 - 2,47 (m, 2H) 3,37 (s, 4H) 3,71 (s, 1H) 5,06 (s, 2H) 7,06 - 7,53 (m, 10H). LCMS: Anál. calc. para: C20H22N2O4 354,16; Encontrado: 355,38 (M+H)+ .
Cap-17b
TR = 0,27 (Cond. III); LCMS: Anál. calc. para: C12H14N2O3 234,10; Encontrado: 235,22 (M+H)+ .
(continúa)
Cap-17c
TR = 0,48 (Cond. II); LCMS: Anál. calc. para: C13H18N2O2 234,14; Encontrado: 235,31 (M+H)+ .
Cap-17d
TR = 2,21 (Cond. I); LCMS: Anál. calc. para: C19H21NO2 295,16; Encontrado: 296,33 (M+H)+ .
Condiciones de LCMS para la determinación del tiempo retención
Condiciones I
5 Columna: Phenomenex-Luna 4,6 x 50 mm S10 Inicio % B = 0 Final % B = 100 Tiempo de gradiente = 4 min Caudal = 4 ml/min
10 Longitud de onda = 220 Disolvente A = 10% de metanol - 90% de H2O - 0,1% de TFA Disolvente B = 90% de metanol - 10% de H2O - 0,1% de TFA
Condiciones II
Columna: Waters-Sunfire 4,6 x 50 mm S5
15 Inicio % B = 0 Final % B = 100 Tiempo de gradiente = 2 min Caudal = 4 ml/min Longitud de onda = 220
20 Disolvente A = 10% de metanol - 90% de H2O - 0,1% de TFA Disolvente B = 90% de metanol - 10% de H2O - 0,1% de TFA
Condiciones III
Columna: Phenomenex 10! 3,0 x 50 mm Inicio % B = 0
25 Final % B = 100 Tiempo de gradiente = 2 min Caudal = 4 ml/min Longitud de onda = 220 Disolvente A = 10% de metanol - 90% de H2O - 0,1% de TFA
30 Disolvente B = 90% de metanol - 10% de H2O - 0,1% de TFA
Cap-18
Etapa 1; (R,S)-2-(4-piridil)-2-bromoacetato de etilo: A una solución de 4-piridilacetato de etilo (1,00 g, 6,05 mmol) en THF seco (150 ml) a 0 ˚C en atmósfera de argón se añadió DBU (0,99 ml, 6,66 mmol). La mezcla de reacción se 5 dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se enfrió a -78 ˚C. A esta mezcla se añadió CBr4 (2,21 g, 6,66 mmol) y se continuó la agitación a -78 ˚C durante 2 horas. A continuación la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl sat. ac. y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó (salmuera), se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró al vacío. El aceite de color amarillo resultante se purificó inmediatamente por cromatografía ultrarrápida (SiO2/ hexano-acetato de etilo, 1:1) para proporcionar el compuesto del título (1,40 g,
10 95%) en forma de un aceite de color amarillo un tanto inestable. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,62 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 5,24 (s, 1H), 4,21 - 4,29 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS: Anál. calc. para C9H10BrNO2: 242, 244; encontrado: 243, 245 (M+H)+.
Etapa 2; (R,S)-2-(4-piridil)-2-(N,N-dimetilamino)acetato de etilo: A una solución de (R,S)-2-(4-piridil)-2-bromoacetato de etilo (1,40 g, 8,48 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente se añadió dimetilamina (2 M en THF, 8,5 ml, 15 17,0 mmol). Después de la finalización de la reacción (como se juzga por cromatografía de capa fina) los componentes volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Biotage, columna 40+M SiO2; 50%-100% de acetato de etilo-hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,539 g, 31%) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,92 (s, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz). LCMS: Anál. calc. para C11H16N2O2: 208;
20 encontrado: 209 (M+H)+.
Etapa 3; Ácido (R,S)-2-(4-piridil)-2-(N,N-dimetilamino)acético: A una solución de (R,S)-2-(4-piridil)-2-(N,Ndimetilamino)acetato de etilo (0,200 g, 0,960 mmol) en una mezcla de THF-metanol-H2O (1:1:1,6 ml) se añadió LiOH en polvo (0,120 g, 4,99 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 3 horas y a continuación se acidificó hasta pH 6 usando HCl 1 N. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo y a continuación se liofilizó para
25 obtener el dihidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (conteniendo LiCl). El producto se usó como tal en etapas posteriores. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,49 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,56 (s, 1H), 2,21 (s, 6H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de forma similar utilizando el procedimiento descrito anteriormente;
Cap-19
LCMS: Anál. calc. para C9H12N2O2: 180; encontrado: 181 (M+H)+ .
Cap-20
LCMS: sin ionización. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,55 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,84 (t ap, J = 5,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (t ap, J = 5,3 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 2,60 (s, 6H).
Cap-21
LCMS: Anál. calc. para C9H11ClN2O2: 214,216; encontrado: 215,217 (M+H)+ .
Cap-22
LCMS: Anál. calc. para C10H12N2O4: 224; encontrado: 225 (M+H)+ .
(continúa)
Cap-23
LCMS: Anál. calc. para C14H15NO2: 229; encontrado: 230 (M+H)+ .
Cap-24
LCMS: Anál. calc. para C11H12F3NO2: 247; encontrado: 248 (M+H)+ .
Cap-25
LCMS: Anál. calc. para C11H12F3NO2: 247; encontrado: 248 (M+H)+ .
Cap-26
LCMS: Anál. calc. para C10H12FNO2: 197; encontrado: 198 (M+H)+ .
Cap-27
LCMS: Anál. calc. para C10H12FNO2: 247; encontrado: 248 (M+H)+ .
Cap-28
LCMS: Anál. calc. para C10H12ClNO2: 213; encontrado: 214 (M+H)+ .
Cap-29
LCMS: Anál. calc. para C10H12ClNO2: 213; encontrado: 214 (M+H)+ .
Cap-30
LCMS: Anál. calc. para C10H12ClNO2: 213; encontrado: 214 (M+H)+ .
Cap-31
LCMS: Anál. calc. para C8H12N2O2S: 200; encontrado: 201 (M+H)+ .
Cap-32
LCMS: Anál. calc. para C8H11NO2S: 185; encontrado: 186 (M+H)+ .
Cap-33
LCMS: Anál. calc. para C8H11NO2S: 185; encontrado: 186 (M+H)+ .
(continúa)
Cap-34
LCMS: Anál. calc. para C11H12N2O3: 220; encontrado: 221 (M+H)+ .
Cap-35
LCMS: Anál. calc. para C12H13NO2S: 235; encontrado: 236 (M+H)+ .
Cap-36
LCMS: Anál. calc. para C12H14N2O2S: 250; encontrado: 251 (M+H)+ .
Cap-37
5 Etapa 1; (R,S)-2-(quinolin-3-il)-2-(N,N-dimetilamino)-acetato de etilo: Una mezcla de N,N-dimetilaminoacetato de etilo (0,462 g, 3,54 mmol), K3PO4 (1,90 g, 8,95 mmol), Pd(t-Bu3P)2 (0,090 g, 0,176 mmol) y tolueno (10 ml) se desgasificó con una corriente de burbujas de Ar durante 15 minutos. Después, la mezcla de reacción se calentó a 100 ˚C durante 12 horas, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H2O. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron (H2O y salmuera), se secaron (Na2SO4), se
10 filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó en primer lugar por HPLC preparativa de fase inversa (Primesphere C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-NH4OAc 5 mM) y a continuación por cromatografía ultrarrápida (SiO2/ hexano-acetato de etilo, 1:1) para proporcionar el compuesto del título (0,128 g, 17%) en forma de un aceite de color naranja. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 - 8,01 (m, 2H), 7,77 (ddd, J = 8,3, 6,8, 1,5 Hz, 1H), 7,62 (ddd, J = 8,3, 6,8, 1,5 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,13 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,15 (t, J
15 = 7,0 Hz, 3H). LCMS: Anál. calc. para C15H18N2O2: 258; encontrado: 259 (M+H)+.
Etapa 2; Ácido (R,S)-2-(quinolin-3-il)-2-(N,N-dimetilamino)acético: Una mezcla de (R,S)-2-(quinolin-3-il)-2-(N,Ndimetilamino)acetato de etilo (0,122 g, 0,472 mmol) y HCl 6 M (3 ml) se calentó a 100 ˚C durante 12 horas. El disolvente se retiró al vacío para proporcionar el dihidrocloruro del compuesto del título (0,169 g, >100%) en forma de una espuma de color amarillo claro. El material sin purificar se usó en etapas posteriores sin purificación
20 adicional. LCMS: Anál. calc. para C13H14N2O2: 230; encontrado: 231 (M+H)+.
Cap-38
Etapa 1; (R)-2-(dimetilamino)-2-(2-fluorofenil)acetato de (S)-1-feniletilo y (S)-2-(dimetilamino)-2-(2-fluorofenil)acetato de (S)-1-feniletilo: A una mezcla de ácido (R,S)-2-(dimetilamino)-2-(2-fluorofenil)acético (2,60 g, 13,19 mmol), DMAP (0,209 g, 1,71 mmol) y (S)-1-feniletanol (2,09 g, 17,15 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) se añadió EDCI (3,29 g, 17,15 mmol) y la mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. A continuación el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo-H2O. Se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron (H2O y salmuera), se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage/ 0-50% de éter dietílico-hexano). La mezcla diastereomérica pura resultante se separó a continuación por HPLC preparativa de fase inversa (Primesphere C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-0,1% de TFA) para obtener en primer lugar (R)-2(dimetilamino)-2-(2-fluorofenil)acetato de (S)-1-fenetilo (0,501 g, 13%) y a continuación (S)-2-(dimetilamino)-2-(2fluorofenil)-acetato de (S)-1-fenetilo (0,727 g. 18%), ambos en forma de sus sales de TFA. Isómero (R,S): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,65 - 7,70 (m, 1H), 7,55 - 7,60 (ddd, J = 9,4, 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,36 - 7,41 (m, 2H), 7,28 - 7,34 (m, 5H), 6,04 (c, J = 6,5 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 2,84 (s, 6H), 1,43 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS: Anál. calc. para C18H20FNO2: 301; encontrado: 302 (M+H)+; isómero (S,S): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,58 - 7,63 (m, 1H), 7,18 7,31 (m, 6H), 7,00 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 2H), 6,02 (c, J = 6,5 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 2,88 (s, 6H), 1,54 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS: Anál. calc. para C18H20FNO2: 301; encontrado: 302 (M+H)+.
Etapa 2; Ácido (R)-2-(dimetilamino)-2-(2-fluorofenil)acético: Una mezcla de la sal de TFA del (R)-2-(dimetil-amino)-2(2-fluorofenil)acetato de (S)-1-feniletilo (1,25 g, 3,01 mmol) y Pd(OH)2/C al 20% (0,125 g) en etanol (30 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente y presión atmosférica (globo de H2) durante 4 horas. La solución se purgó a continuación con Ar, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®), y se concentró al vacío. Esto proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,503 g, 98%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,53 - 7,63 (m, 2H), 7,33 - 7,38 (m, 2H), 5,36 (s, 1H), 2,86 (s, 6H). LCMS: Anál. calc. para C10H12FNO2: 197; encontrado: 198 (M+H)+.
El isómero S se pudo obtener a partir de la sal de TFA del (S)-2-(dimetilamino)-2-(2-fluorofenil)acetato de (S)-1feniletilo de forma similar.
Cap-39
Una mezcla de (R)-(2-clorofenil)glicina (0,300 g, 1,62 mmol), formaldehído (solución acuosa al 35%, 0,80 ml, 3,23 mmol) y Pd(OH)2/C al 20% (0,050 g) se hidrogenó a temperatura ambiente y presión atmosférica (globo de H2) durante 4 horas. La solución se purgó a continuación con Ar, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Primesphere C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-0,1% de TFA) para obtener la sal de TFA del compuesto del título ácido (R)-2-(dimetilamino)-2-(2clorofenil)acético en forma de un aceite incoloro (0,290 g, 55%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,59 - 7,65 (m, 2H), 7,45 - 7,53 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 2,87 (s, 6H). LCMS: Anál. calc. para C10H12ClNO2: 213; encontrado: 214 (M+H)+.
Cap-40
A una solución refrigerada con hielo de (R)-(2-clorofenil)glicina (1,00 g, 5,38 mmol) y NaOH (0,862 g, 21,6 mmol) en H2O (5,5 ml) se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (1,00 ml, 13,5 mmol). La mezcla se mantuvo en agitación a 0 ˚C durante 1 hora y a continuación se acidificó mediante la adición de HCl conc. (2,5 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x) y la fase orgánica combinada se lavó (H2O y salmuera), se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(2-clorofenil)acético en forma de una espuma de color amarillo-naranja (1,31 g, 96%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,39 - 7,43 (m, 2H), 7,29 - 7,31 (m, 2H), 5,69 (s, 1H), 3,65 (s, 3H). LCMS: Anál. calc. para C10H10ClNO4: 243; encontrado: 244 (M+H)+.
Cap-41
A una suspensión de ácido 2-(2-(clorometil)fenil)acético (2,00 g, 10,8 mmol) en THF (20 ml) se añadió morfolina (1,89 g, 21,7 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación la mezcla de
5 reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con H2O (2x). La fase acuosa se liofilizó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage/ 0-10% de metanol-CH2Cl2) para obtener el compuesto del título ácido 2-(2-(morfolinometil)fenil)acético en forma de un sólido incoloro (2,22 g, 87%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,377,44 (m, 3H), 7,29 - 7,33 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,83 (s a, 4H), 3,68 (s, 2H), 3,14 (s a, 4H). LCMS: Anál. calc. para C13H17NO3: 235; encontrado: 236 (M+H)+.
10 Los siguientes ejemplos se prepararon de forma similar utilizando el protocolo descrito para el Cap-41:
Cap-42
LCMS: Anál. calc. para C14H19NO2: 233; encontrado: 234 (M+H)+ .
Cap-43
LCMS: Anál. calc. para C13H17NO2: 219; encontrado: 220 (M+H)+ .
Cap-44
LCMS: Anál. calc. para C11H15NO2: 193; encontrado: 194 (M+H)+ .
Cap-45
LCMS: Anál. calc. para C14H20N2O2: 248; encontrado: 249 (M+H)+ .
Cap-45a
Se añadió HMDS (1,85 ml, 8,77 mmol) a una suspensión de p-toluensulfonato del ácido (R)-2-amino-2-fenilacético (2,83 g, 8,77 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió isocianato de metilo (0,5 g, 8,77 mmol) en una porción continuando la agitación durante 30 minutos. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O (5 ml) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con H2O y n-hexanos, y se secó al vacío. El ácido (R)-2-(3-metilureido)-2-fenilacético (1,5 g; 82%) se recuperó en forma de un sólido de color blanco y se usó sin purificación adicional. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,54 (d, J = 4,88 Hz, 3H) 5,17 (d, J = 7,93 Hz, 1H) 5,95 (c, J = 4,48 Hz, 1H) 6,66 (d, J = 7,93 Hz, 1H) 7,26 - 7,38 (m, 5H) 12,67 (s, 1H). LCMS: Anál. calc. para C10H12N2O3 208,08 encontrado 209,121 (M+H)+; HPLC Phenomenex C-18 3,0 x 46 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% de agua, 10% de metanol, 0,1% de TFA, B = 10% de agua, 90% de metanol, 0,1% de TFA, TR = 1,38 min, índice de homogeneidad = 90%.
Cap-46
El producto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para Cap-45a. RMN 1H (500 MHz, DMSOd6) 8 ppm 0,96 (t, J = 7,17 Hz, 3H) 2,94 - 3,05 (m, 2H) 5,17 (d, J = 7,93 Hz, 1H) 6,05 (t, J = 5,19 Hz, 1H) 6,60 (d, J = 7,63 Hz, 1H) 7,26 - 7,38 (m, 5H) 12,68 (s, 1H). LCMS: Anál. calc. para C11H14N2O3 222,10 encontrado 223,15 (M+H)+.
HPLC XTERRA C-18 3,0 x 506 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% de agua, 10% de metanol, 0,2% de H3PO4, B = 10% de agua, 90% de metanol, 0,2% de H3PO4, TR = 0,87 min, índice de homogeneidad = 90%.
Cap-47
Etapa 1; (R)-2-(3,3-dimetilureido)-2-fenilacetato de terc-butilo: A una solución en agitación de (R)-2-amino-2fenilacetato de terc-butilo (1,0 g, 4,10 mmol) y base de Hunig (1,79 ml, 10,25 mmol) en DMF (40 ml) se añadió gota a gota cloruro de dimetilcarbamoílo (0,38 ml, 4,18 mmol) durante 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con H2O, HCl ac. 1 N y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se obtuvo (R)-2-(3,3-dimetilureido)-2-fenilacetato de terc-butilo en forma de un sólido de color blanco (0,86 g; 75%) y se usó sin purificación adicional. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,33 (s, 9H) 2,82 (s, 6H) 5,17 (d, J = 7,63 Hz, 1H) 6,55 (d, J = 7,32 Hz, 1H) 7,24 - 7,41 (m, 5H). LCMS: Anál. calc. para C15H22N2O3 278,16 encontrado 279,23 (M+H)+; HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100% de B durante 4 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% de agua, 10% de metanol, 0,1% de TFA, B = 10% de agua, 90% de metanol, 0,1% de TFA, TR = 2,26 min, índice de homogeneidad = 97%.
Etapa 2; Ácido (R)-2-(3,3-dimetilureido)-2-fenilacético: A una solución en agitación de ((R)-2-(3,3-dimetil-ureido)-2fenilacetato de terc-butilo (0,86 g, 3,10 mmol) en CH2Cl2 (250 ml) se añadió gota a gota TFA (15 ml) y la solución resultante se agitó a ta durante 3 horas. A continuación el compuesto deseado se precipitó en la solución con una mezcla de EtOAC:Hexanos (5:20), se filtró y se secó a presión reducida. El ácido (R)-2-(3,3-dimetilureido)-2fenilacético se aisló en forma de un sólido de color blanco (0,59 g, 86%) y se usó sin purificación adicional. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,82 (s, 6H) 5,22 (d, J = 7,32 Hz, 1H) 6,58 (d, J = 7,32 Hz, 1H) 7,28 (t, J = 7,17 Hz, 1H) 7,33 (t, J = 7,32 Hz, 2H) 7,38 - 7,43 (m, 2H) 12,65 (s, 1H). LCMS: Anál. calc. para C11H14N2O3: 222,24; encontrado: 223,21 (M+H)+. HPLC XTERRA C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% de agua, 10% de metanol, 0,2% de H3PO4, B = 10% de agua, 90% de metanol, 0,2% de H3PO4, TR = 0,75
min, índice de homogeneidad = 93%. Cap-48
gota isocianato de ciclopentilo (0,46 ml, 4,10 mmol) durante 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se recogió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró a presión reducida. Se obtuvo (R)-2-(3-ciclopentilureido)-2-fenilacetato de terc-butilo en forma de un aceite opaco (1,32 g; 100%) y se usó sin purificación adicional. RMN 1H (500 MHz, CD3Cl-D) 8 ppm 1,50 - 1,57 (m, 2H) 1,58 - 1,66 (m, 2H) 1,87 - 1,97 (m, 2H) 3,89 - 3,98 (m, 1H) 5,37 (s, 1H) 7,26 - 7,38 (m, 5H). LCMS: Anál. calc. para C18H26N2O3 318,19 encontrado 319,21 (M+H)+; HPLC XTERRA C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de durante 4 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% de agua, 10% de metanol, 0,1% de TFA, B = 10% de agua, 90% de metanol, 0,1% de TFA, TR = 2,82 min, índice de homogeneidad = 96%.
Etapa 2; Ácido (R)-2-(3-ciclopentilureido)-2-fenilacético: A una solución en agitación de (R)-2-(3-ciclopentilureido)-2fenilacetato de terc-butilo (1,31 g, 4,10 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) se añadió TFA (4 ml) y trietilsilano (1,64 ml; 10,3 mmol) gota a gota, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Los componentes volátiles se retiraron a presión reducida y el producto en bruto se recristalizó en acetato de etilo/pentanos para producir ácido (R)-2-(3-ciclopentilureido)-2-fenilacético en forma de un sólido de color blanco (0,69 g, 64%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,17 - 1,35 (m, 2H) 1,42 - 1,52 (m, 2H) 1,53 - 1,64 (m, 2H) 1,67 - 1,80 (m, 2H) 3,75 3,89 (m, 1H) 5,17 (d, J = 7,93 Hz, 1H) 6,12 (d, J = 7,32 Hz, 1H) 6,48 (d, J = 7,93 Hz, 1H) 7,24 - 7,40 (m, 5H) 12,73 (s, 1H). LCMS: Anál. calc. para C14H18N2O3: 262,31; encontrado: 263,15 (M+H)+. HPLC XTERRA C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% de agua, 10% de metanol, 0,2% de H3PO4, B = 10% de agua, 90% de metanol, 0,2% de H3PO4, TR = 1,24 min, índice de homogeneidad = 100%.
Cap-49
A una solución en agitación de ácido 2-(bencilamino)acético (2,0 g, 12,1 mmol) en ácido fórmico (91 ml) se añadió formaldehído (6,94 ml, 93,2 mmol). Después de cinco horas a 70 ˚C, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta 20 ml y precipitó un sólido de color blanco. Después de la filtración, se recogieron las aguas madres y se concentraron de forma adicional a presión reducida proporcionando el producto en bruto. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa (Xterra 30 x 100 mm, detección a 220 nm, caudal 35 ml/min, 0 a 35% de B durante 8 min; A = 90% de agua, 10% de metanol, 0,1% de TFA, B = 10% de agua, 90% de metanol, 0,1% de TFA) proporcionó el compuesto del título ácido 2-(bencil(metil)-amino)acético en forma de su sal de TFA (723 mg, 33%) en forma de una cera incolora. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,75 (s, 3H) 4,04 (s, 2H) 4,34 (s, 2H) 7,29 - 7,68 (m, 5H). LCMS: Anál. calc. para: C10H13NO2 175,05; Encontrado: 180,20 (M+H)+.
Cap-50
A una solución en agitación de ácido 3-metil-2-(metilamino)butanoico (0,50 g, 3,81 mmol) en agua (30 ml) se añadió K2CO3 (2,63 g, 19,1 mmol) y cloruro de bencilo (1,32 g, 11,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2) y la fase acuosa se concentró a presión reducida proporcionando un producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa de fase 5 inversa (Xterra 30 x 100 mm, detección a 220 nm, caudal 40 ml/min, 20 a 80% de B durante 6 min; A = 90% de agua, 10% de metanol, 0,1% de TFA, B = 10% de agua, 90% de metanol, 0,1% de TFA) para proporcionar la sal de TFA del ácido 2-(bencil(metil)amino)-3-metilbutanoico (126 mg, 19%) en forma de una cera incolora. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,98 (d, 3H) 1,07 (d, 3H) 2,33 - 2,48 (m, 1H) 2,54 - 2,78 (m, 3H) 3,69 (s, 1H) 4,24 (s, 2H) 7,29
-
7,65 (m, 5H). LCMS: Anál. calc. para: C13H19NO2 221,14; Encontrado: 222,28 (M+H)+.
10 Cap-51
Se añadió Na2CO3 (1,83 g, 17,2 mmol) a una solución en NaOH (33 ml de 1 M/H2O, 33 mmol) de L-valina (3,9 g, 33,29 mmol) y la solución resultante se enfrió con un baño de hielo-agua. Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (2,8 ml, 36,1 mmol) durante 15 min, se retiró el baño de refrigeración y se agitó la mezcla de reacción a 15 temperatura ambiente durante 3,25 h. La mezcla de reacción se lavó con éter (50 ml, 3x), y la fase acuosa se enfrió con un baño de hielo-agua y se acidificó con HCl concentrado hasta un intervalo de pH de 1-2, y se extrajo con CH2Cl2 (50 ml, 3x). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó al vacío para proporcionar Cap-51 en forma de un sólido de color blanco (6 g). RMN 1H para el rotámero dominante (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 500 MHz): 12,54 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,6, 1H), 3,84 (dd, J = 8,4, 6,0, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 0,87 (m, 6H). HRMS: Anál. calc. para
20 [M+H]+ C7H14NO4: 176,0923; encontrado 176,0922.
Cap-52
Cap-52 se sintetizó a partir de L-alanina de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de Cap-51. Para propósitos de caracterización, se purificó una porción del material en bruto por HPLC de fase inversa
25 (H2O/metanol/TFA) para proporcionar Cap-52 en forma de un aceite viscoso incoloro. RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 500 MHz): 12,49 (s a, 1H), 7,43 (d, J = 7,3, 0,88H), 7,09 (s a ap, 0,12H), 3,97 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 1,25 (d, J = 7,3, 3H).
Cap-53 a cap-64 se prepararon a partir de materiales de partida apropiados de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de Cap-51, con las modificaciones indicadas si existieran.
Cap
Estructura Datos
Cap-53a: (R) Cap-53b: (S)
RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 500 MHz): 8 12,51 (s a, 1H), 7,4 (d, J = 7,9, 0,9H), 7,06 (s ap, 0,1H), 3,86 - 3,82 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 1,75 1,67 (m, 1H), 1,62 - 1,54 (m, 1H), 0,88 (d, J = 7,3, 3H). TR = 0,77 minutos (Cond. 2); LC/MS: Anál. calc. para [M+Na]+ C6H11NNaO4: 184,06; encontrado 184,07. HRMS Calc. para [M+Na]+ C6H11NNaO4: 184,0586; encontrado 184,0592.
Cap-54a: (R) Cap-54b: (S)
RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 500 MHz): 8 12,48 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,6, 0,9H), 7,25 (s ap, 0,1H), 3,52 (s, 3H), 3,36 - 3,33 (m, 1H), 1,10 1,01 (m, 1H), 0,54 - 0,49 (m, 1H), 0,46 - 0,40 (m, 1H), 0,39 - 0,35 (m, 1H), 0,31 - 0,21 (m, 1H). HRMS Calc. para [M+H]+ C7H12NO4: 174,0766; encontrado 174,0771.
(continúa)
Cap
Estructura Datos
Cap-55
RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 500 MHz): 8 12,62 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,2, 0,9H), 7,07 (s ap, 0,1 H), 5,80 - 5,72 (m, 1H), 5,10 (d, J = 17,1, 1H), 5,04 (d, J = 10,4, 1 H), 4,01 - 3,96 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,47 2,42 (m, 1H), 2,35 - 2,29 (m, 1H).
Cap-56
RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 500 MHz): 8 12,75 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,3, 0,9H), 6,96 (s ap, 0,1H), 4,20 - 4,16 (m, 1H), 3,60 - 3,55 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,24 (s, 3H).
Cap-57
RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 500 MHz): 8 12,50 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,7, 0,08H), 7,40 (d, J = 7,9, 0,76H), 7,19 (d, J = 8,2, 0,07H), 7,07 (d, J = 6,7, 0,09H), 4,21 - 4,12 (m, 0,08H), 4,06 - 3,97 (m, 0,07H), 3,96 - 3,80 (m, 0,85H), 3,53 (s, 3H), 1,69 - 1,51 (m, 2H), 1,39 - 1,26 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,4, 3H). LC (Cond. 2): TR = 1,39 LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C7H14NO4: 176,09; encontrado 176,06.
Cap-58
RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 500 MHz): 8 12,63 (s a, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,2, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,33 - 4,29 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,54 (dd, J = 15,5, 5,4, 1H), 2,43 (dd, J = 15,6, 8,0, 1H). TR = 0,16 min (Cond. 2); LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C6H11N2O5: 191,07; encontrado 191,14.
Cap-59a: (R) Cap-59b: (S)
RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 12,49 (s a, 1H), 7,40 (d, J = 7,3, 0,89H), 7,04 (s a, 0,11H), 4,00 - 3,95 (m, 3H), 1,24 (d, J = 7,3, 3H), 1,15 (t, J = 7,2, 3H). HRMS: Anál. calc. para [M+H]+ C5H12NO4: 162,0766; encontrado 162,0771.
Cap-60
El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (H2O/ MeOH/TFA) para proporcionar un aceite viscoso incoloro que cristalizó en un sólido de color blanco tras la exposición al alto vacío. RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 12,38 (s a, 1H), 7,74 (s, 0,82H), 7,48 (s, 0,18H), 3,54/3,51 (dos s, 3H), 1,30 (m, 2H), 0,98 (m, 2H). HRMS: Anál. calc. para [M+H]+ C6H10NO4: 160,0610; encontrado 160,0604.
Cap-61
RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 12,27 (s a, 1H), 7,40 (s a, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,32 (s, 6H). HRMS: Anál. calc. para [M+H]+ C6H12NO4: 162,0766; encontrado 162,0765.
Cap-62
RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 12,74 (s a, 1H), 4,21 (d, J = 10,3, 0,6H), 4,05 (d, J = 10,0, 0,4H), 3,62/3,60 (dos singletes, 3H), 3,0 (s, 3H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,3, 3H), 0,81 (d, J = 6,6, 3H). LC/MS: Anál. calc. para [M-H]C8H14NO4: 188,09; encontrado 188,05.
Cap-63
[Nota: se mantuvo la reacción durante un tiempo mayor que el indicado para el procedimiento general.] RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 12,21 (s a, 1H), 7,42 (s a, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,02 - 1,85 (m, 4H), 1,66 - 1,58 (m, 4H). LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C8H14NO4: 188,09; encontrado 188,19.
Cap-64
[Nota: se mantuvo la reacción durante un tiempo mayor que el indicado para el procedimiento general.] RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 12,35 (s a, 1H), 7,77 (s, 0,82H), 7,56/7,52 (s a solapado, 0,18H), 3,50 (s, 3H), 2,47 - 2,40 (m, 2H), 2,14 - 2,07 (m, 2H), 1,93 - 1,82 (m, 2H).
Cap-65
Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (0,65 ml, 8,39 mmol) durante 5 min a una mezcla refrigerada (hieloagua) de Na2CO3 (0,449 g, 4,23 mmol), NaOH (8,2 ml de 1 M/H2O, 8,2 mmol) y ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-3metilbutanoico (1,04 g, 7,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 45 min, y a continuación se retiró el baño de refrigeración y se continuó la agitación durante un periodo adicional de 3,75 h. La mezcla de reacción se lavó con CH2Cl2, y la fase acuosa se enfrió con un baño de hielo-agua y se acidificó con HCl concentrado hasta un intervalo de pH de 1-2. Los componentes volátiles se retiraron al vacío y se recogió el residuo en una mezcla 2:1 de MeOH/CH2Cl2 (15 ml) y se filtró, y se eliminó el disolvente del filtrado con un rotavapor para proporcionar Cap-65 en forma de una espuma semiviscosa de color blanco (1,236 g). RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 6,94 (d, J = 8,5, 0,9 H), 6,53 (s a, 0,1H), 3,89 (d, J = 8,8, 1H), 2,94 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
Cap-66 y cap-67 se prepararon a partir de materiales de partida disponibles comercialmente empleando el procedimiento descrito para la síntesis de Cap-65.
Cap-66
RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 12,58 (s a, 1H), 7,07 (d, J = 8,3, 0,13H), 6,81 (d, J = 8,8, 0,67H), 4,10 4,02 (m, 1,15H), 3,91 (dd, J = 9,1, 3,5, 0,85H), 3,56 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,2, 3H). [Nota: sólo se indicaron las señales dominantes de NH].
Cap-67
RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 12,51 (s a, 1H), 7,25 (d, J = 8,4, 0,75H), 7,12 (d a, J = 0,4, 0,05H), 6,86 (s a, 0,08H), 3,95 - 3,85 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,3, 3H). [Nota: sólo se indicaron las señales dominantes de NH].
Cap-68
Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (0,38 ml, 4,9 mmol) a una mezcla de NaOH 1 N (ac.) (9,0 ml, 9,0 mmol), NaHCO3 1 M (ac.) (9,0 ml, 9,0 mol), éster de -bencilo del ácido L-aspártico (1,0 g, 4,5 mmol) y dioxano (9 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y a continuación se lavó con acetato de etilo (50 ml, 3x). La fase acuosa se acidificó con HCl 12 N hasta un pH ~ 1-2, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar Cap-68 en forma de un aceite de color amarillo claro (1,37 g; la masa está por encima del rendimiento teórico, y el producto se usó sin purificación adicional). RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 500 MHz): 8 12,88 (s a, 1H), 7,55 (d, J = 8,5, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 5H), 5,13 (d, J = 12,8, 1H), 5,10 (d, J = 12,9, 1H), 4,42 - 4,38 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,87 (dd, J = 16,2, 5,5, 1H), 2,71 (dd, J = 16,2, 8,3, 1H). LC (Cond. 2): TR = 1,90 min; LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C13H16NO6: 282,10; encontrado 282,12.
Cap-69a y -69b
Se añadió NaCNBH3 (2,416 g, 36,5 mmol) en porciones a una solución fría (~15 ˚C) en agua (17 ml)/MeOH (10 ml) de alanina (1,338 g, 15,0 mmol). Unos pocos minutos después se añadió gota a gota acetaldehído (4,0 ml, 71,3 5 mmol) durante 4 min, se retiró el baño de refrigeración, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 h. Se añadió una cantidad adicional de acetaldehído (4,0 ml) y la reacción se agitó durante 2 h. Se añadió lentamente HCl concentrado a la mezcla de reacción hasta alcanzar un pH ~ 1,5, y la mezcla resultante se calentó durante 1 h a 40 ˚C. Se retiraron al vacío la mayoría de los componentes volátiles y el residuo se purificó con una resina de intercambio iónico Dowex ® 50WX8-100 (la columna se lavó con agua, y el compuesto se eluyó con
10 NH4OH diluido, preparado al mezclar 18 ml de NH4OH y 282 ml de agua) para proporcionar Cap-69 (2,0 g) en forma de un sólido higroscópico blando de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 3,44 (c, J = 7,1, 1H), 2,99 - 2,90 (m, 2H), 2,89 - 2,80 (m, 2H), 1,23 (d, J = 7,1, 3H), 1,13 (t, J = 7,3, 6H).
Cap-70 a cap-74x se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de Cap-69 empleando los materiales de partida apropiados.
Cap-70a: (R) Cap-70b: (S)
RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 3,42 (c, J = 7,1, H), 2,68 - 2,60 (m, 4H), 1,53 - 1,44 (m, 4H), 1,19 (d, J = 7,3, 3H), 0,85 (t, J = 7,5, 6H). LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C9H20NO2: 174,15; encontrado 174,13.
Cap-71a: (R) Cap-71b: (S)
RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 500 MHz): 8 3,18 - 3,14 (m, 1H), 2,84 - 2,77 (m, 2H), 2,76 - 2,68 (m, 2H), 1,69 - 1,54 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,2, 6H), 0,91 (t, J = 7,3, 3H). LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C8H18NO2: 160,13; encontrado 160,06.
Cap-72
RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 2,77 - 2,66 (m, 3H), 2,39 - 2,31 (m, 2H), 1,94 - 1,85 (m, 1 H), 0,98 (t, J = 7,1, 6H), 0,91 (d, J = 6,5, 3H), 0,85 (d, J = 6,5, 3H). LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C9H20NO2: 174,15; encontrado 174,15.
Cap-73
RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 500 MHz): 8 9,5 (s a, 1H), 3,77 (dd, J = 10,8, 4,1, 1H), 3,69 - 3,61 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,99 - 2,88 (m, 4H), 1,13 (t, J = 7,2, 6H).
Cap-74
RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 500 MHz): 8 7,54 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,81 (t, J = 6,6, k, 1H), 2,82 - 2,71 (m, 4H), 2,63 (dd, J = 15,6, 7,0, 1 H), 2,36 (dd, J = 15,4, 6,3, 1 H), 1,09 (t, J = 7,2, 6H). TR = 0,125 minutos (Cond. 2); LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C8H17N2O3 : 189,12; encontrado 189,13.
Cap-74x
LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C10H22NO2 : 188,17; encontrado 188,21.
Cap-75
Cap-75, etapa a
Se añadió NaBH3CN (1,6 g, 25,5 mmol) a una solución refrigerada (baño de hielo/agua) en agua (25 ml)/metanol (15 ml) de H-D-Ser-OBzl HCl (2,0 g, 8,6 mmol). Se añadió gota a gota acetaldehído (1,5 ml, 12,5 mmol) durante 5 min, se retiró el baño de refrigeración, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se inactivó cuidadosamente con HCl 12 N y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua y se purificó por HPLC de fase inversa (MeOH/H2O/TFA) para proporcionar la sal de TFA del (R)-2-(dietilamino)-3-hidroxipropanoato de bencilo en forma de un aceite viscoso incoloro (1,9 g). RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 500 MHz): 8 9,73 (s a, 1H), 7,52 - 7,36 (m, 5H), 5,32 (d, J = 12,2, 1H), 5,27 (d, J = 12,5, 1H), 4,54 - 4,32 (m, 1H), 4,05 - 3,97 (m, 2H), 3,43 3,21 (m, 4H), 1,23 (t, J = 7,2, 6H). LC/MS (Cond. 2): TR = 1,38 min; LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C14H22NO3: 252,16; encontrado 252,19.
Cap-75
Se añadió NaH (0,0727 g, 1,82 mmol, 60%) a una solución refrigerada (hielo-agua) en THF (3,0 ml) de la sal de TFA del (R)-2-(dietilamino)-3-hidroxipropanoato de bencilo (0,3019 g, 0,8264 mmol) preparado anteriormente, y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió yoduro de metilo (56 !l, 0,90 mmol) y se continuó la agitación durante 18 h mientras se dejó que el baño se descongelara a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con agua y se cargó en un cartucho MCX (6 g) preacondicionado con MeOH, y se lavó con metanol seguido de la elución del compuesto con NH3/Metanol 2 N. La retirada al vacío de los componentes volátiles proporcionó Cap-75, contaminado con ácido (R)-2-(dietilamino)-3-hidroxipropanoico, en forma de un semi-sólido de color amarillo (100 mg). El producto se usó como tal sin purificación adicional.
Cap-76
Se añadió NaCNBH3 (1,60 g, 24,2 mmol) en porciones a una solución refrigerada (~15 ˚C) en agua/MeOH (12 ml de cada uno) de ácido (S)-4-amino-2-(terc-butoxicarbonilamino) butanoico (2,17 g, 9,94 mmol). Unos pocos minutos después se añadió gota a gota acetaldehído (2,7 ml, 48,1 mmol) durante 2 min, se retiró el baño de refrigeración, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. Se añadió una cantidad adicional de acetaldehído (2,7 ml, 48,1 mmol) y la reacción se agitó durante 20,5 h. Se retiró al vacío la mayor parte del componente de MeOH, y la mezcla resultante se trató con HCl concentrado hasta que su pH alcanzó un valor de ~ 1,0 y a continuación se calentó durante 2 h a 40 ˚C. Se retiraron al vacío los componentes volátiles, y el residuo se trató con HCl/dioxano 4 M (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 7,5 h. Se retiraron al vacío los componentes volátiles y el residuo se purificó con una resina de intercambio iónico Dowex ® 50WX8-100 (la columna se lavó con agua y el compuesto se eluyó con NH4OH diluido, preparado a partir de 18 ml de NH4OH y 282 ml de agua) para proporcionar el producto intermedio ácido (S)-2-amino-4-(dietilamino)butanoico en forma de un sólido de color blanquecino (1,73 g).
Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (0,36 ml, 4,65 mmol) durante 11 min a una mezcla refrigerada (hieloagua) de Na2CO3 (0,243 g, 2,29 mmol), NaOH (4,6 ml de 1M/H2O, 4,6 mmol) y el producto interior (802,4 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 55 min, y a continuación se retiró el baño de refrigeración y se continuó la agitación durante un periodo adicional de 5,25 h. La mezcla de reacción se diluyó con un volumen igual de agua y se lavó con CH2Cl2 (30 ml, 2x), y la fase acuosa se enfrió con un baño de hielo-agua y se acidificó con HCl concentrado hasta un valor de pH de 2. A continuación se retiraron al vacío los componentes volátiles y el material en bruto se
purificó una resina MCX (6,0 g; la columna se lavó con agua, y la muestra se eluyó con NH3/MeOH 2,0 M) para proporcionar Cap-76 impuro en forma de un sólido de color blanquecino (704 mg). RMN 1H (MeOH-d4, 8 = 3,29 ppm, 400 MHz): 8 3,99 (dd, J = 7,5, 4,7, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,25 - 3,06 (m, 6H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 2,04 - 1,96 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,3, 6H). LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C10H21N2O4: 233,15; encontrado 233,24.
Cap-77a y -77b
La síntesis de Cap-77 se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito para Cap-7 utilizando 7-azabiciclo [2,2,1]heptano para la etapa de SN2 de desplazamiento, y efectuando la separación enantiomérica del producto intermedio 2-(7-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)-2-fenilacetato de bencilo usando las siguientes condiciones: el producto intermedio (303,7 mg) se disolvió en etanol, y la solución resultante se inyectó en una columna de HPLC quiral (columna Chiracel AD-H, 30 x 250 mm, 5 um) eluyendo con 90% de CO2-10% de EtOH a 70 ml/min, y a una temperatura de 35 ˚C para proporcionar 124,5 mg del enantiómero 1 y 133,8 mg del enantiómero 2. Estos ésteres de bencilo se hidrogenolizaron acuerdo con la preparación de Cap-7 para proporcionar Cap-77: RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 7,55 (m, 2H), 7,38 - 7,30 (m, 3H), 4,16 (s, 1H), 3,54 (s a ap, 2H), 2,08 - 1,88 (m, 4H), 1,57 1,46 (m, 4H). LC (Cond. 1): TR = 0,67 min; LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C14H18NO2: 232,13; encontrado 232,18. HRMS: Anál. calc. para [M+H]+ C14H18NO2: 232,1338; encontrado 232,1340.
Cap-78
Se añadió NaCNBH3 (0,5828 g, 9,27 mmol) a una mezcla de la sal de HCl del ácido (R)-2-(etilamino)-2-fenilacético (un producto intermedio en la síntesis de Cap-3; 0,9923 mg, 4,60 mmol) y (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (1,640 g, 9,40 mmol) en MeOH (10 ml), y la mezcla semi-heterogénea se calentó a 50 ˚C con un baño de aceite durante 20 h. Se añadieron más (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (150 mg, 0,86 mmol) y NaCNBH3 (52 mg, 0,827 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante un periodo adicional de 3,5 h. A continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente y se acidificó hasta un valor de pH de ~2 con HCl concentrado, y la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó en un rotavapor. El material en bruto resultante se recogió en i-PrOH (6 ml) y se calentó para efectuar la disolución, y la parte no disuelta se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. Aproximadamente 1/3 del material en bruto resultante se purificó por HPLC de fase inversa (H2O/MeOH/TFA) para proporcionar la sal de TFA de Cap-78 en forma de un aceite viscoso incoloro (353 mg). RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz; después de intercambio de D2O): 8 7,56 - 7,49 (m, 5H), 5,35 (s, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,06 (s a ap, 1H), 2,66 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,3, 3H), 0,92 (m, 1H), 0,83 - 0,44 (m, 3H). LC (Cond. 1): TR = 0,64 min; LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C13H18NO2: 220,13; encontrado 220,21. HRMS: Anál. calc. para [M+H]+ C13H18NO2: 220,1338; encontrado 220,1343.
Cap-79
Se burbujeó ozono a través de una solución refrigerada (-78 ˚C) en CH2Cl2 (5,0 ml) de Cap-55 (369 mg, 2,13 mmol) durante aproximadamente 50 min hasta que la mezcla de reacción alcanzó un tinte de color azul. Se añadió Me2S (10 gotas de pipeta), y la mezcla de reacción se agitó durante 35 min. El baño a -78 ˚C se cambió por un baño a -10 ˚C y se continuó la agitación durante un periodo adicional de 30 min, y a continuación se eliminaron al vacío los componentes volátiles para proporcionar un aceite viscoso incoloro.
Se añadió NaBH3CN (149 mg, 2,25 mmol) a una solución en MeOH (5,0 ml) del material en bruto anterior y morfolina (500 !l, 5,72 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se enfrió a la temperatura del hieloagua y se trató con HCl concentrado para conseguir un pH de ~2,0, y después se agitó durante 2,5 h. Se retiraron al vacío los componentes volátiles, y el residuo se purificó con una combinación de resina MCX (lavado con MeOH; elución con NH3/MeOH 2,0 N) y HPLC de fase inversa (H2O/MeOH/TFA) para proporcionar Cap-79 conteniendo una cantidad desconocida de morfolina.
Para consumir la morfolina contaminante, el material anterior se disolvió en CH2Cl2 (1,5 ml) y se trató con Et3N (0,27 ml, 1,94 mmol) seguido de anhídrido acético (0,10 ml, 1,06 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadieron THF (1,0 ml) y H2O (0,5 ml) y la agitación se continuó durante 1,5 h. Se retiraron al vacío los componentes volátiles, y el residuo resultante se pasó a través de una resina MCX (lavado con MeOH; elución con NH3/MeOH 2,0 N) para proporcionar Cap-79 impuro en forma de un aceite viscoso de color pardo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Cap-80a y -80b
Se añadió gota a gota SOCl2 (6,60 ml, 90,5 mmol) durante 15 min a una mezcla refrigerada (hielo-agua) de ácido (S)-3-amino-4-(benciloxi)-4-oxobutanoico (10,04 g, 44,98 mmol) y MeOH (300 ml), se retiró el baño de refrigeración y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 29 h. Se retiraron al vacío la mayor parte de los componentes volátiles y el residuo se repartió cuidadosamente entre EtOAc (150 ml) y una solución saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (150 ml, 2x), y la fase orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar (S)-2-aminosuccinato de 1-bencilo y 4-metilo en forma de un aceite incoloro (9,706 g). RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 7,40 - 7,32 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 3,72 (t ap, J = 6,6, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,68 (dd, J = 15,9, 6,3, 1H), 2,58 (dd, J = 15,9, 6,8, 1H), 1,96 (s, 2H). LC (Cond. 1): TR = 0,90 min; LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C12H16NO4: 238,11; encontrado 238,22.
Se añadió Pb(NO3)2 (6,06 g, 18,3 mmol) durante 1 min a una solución en CH2Cl2 (80 ml) de (S)-2-aminosuccinato de 1-bencilo y 4-metilo (4,50 g, 19,0 mmol), 9-bromo-9-fenil-9H-fluoreno (6,44 g, 20,0 mmol) y Et3N (3,0 ml, 21,5 mmol), y la mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se filtró y el filtrado se trató con MgSO4 y se filtró de nuevo, y el filtrado final se concentró. El material en bruto resultante se sometió a purificación con Biotage (350 g de gel de sílice, elución con CH2Cl2) para proporcionar (S)-2-(9-fenil-9H-fluoren-9ilamino)succinato de 1-bencilo y 4-metilo en forma de un aceite altamente viscoso incoloro (7,93 g). RMN 1H (DMSOd6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 7,82 (m, 2H), 7,39 - 7,13 (m, 16H), 4,71 (d, J = 12,4, 1H), 4,51 (d, J = 12,6, 1H), 3,78 (d, J = 9,1, NH), 3,50 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,50 - 2,41 (m, 2H, parcialmente solapado con el disolvente). LC (Cond. 1): TR = 2,16 min; LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C31H28NO4: 478,20; encontrado 478,19.
Se añadió gota a gota LiHMDS (9,2 ml de 1,0 M/THF, 9,2 mmol) durante 10 min a una solución refrigerada (-78 ˚C) en THF (50 ml) de (S)-2-(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino)succinato de 1-bencilo y 4-metilo (3,907 g, 8,18 mmol) y se agitó durante ~1 h. Se añadió gota a gota MeI (0,57 ml, 9,2 mmol) durante 8 min a la mezcla, y se continuó la agitación durante 16,5 h mientras se dejó que el baño de refrigeración se descongelara a temperatura ambiente. Después de inactivar con una solución saturada de NH4Cl (5 ml), se retiraron al vacío la mayoría de los componentes orgánicos y se repartió el residuo entre CH2Cl2 (100 ml) y agua (40 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró al vacío, y el material en bruto resultante se purificó con Biotage (350 g de gel de sílice; 25% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 3,65 g de una mezcla diastereomérica de 2S/3S y 2S/3R 3-metil-2(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino)succinato de 1-bencilo y 4-metilo en una relación ~1,0:0,65 (RMN 1H). La estereoquímica del isómero dominante no se determinó en este momento, y la mezcla se sometió a la siguiente etapa sin separación. Datos parciales de RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): diastereómero mayoritario, 8 4,39 (d, J = 12,3, 1H de CH2), 3,33 (s, 3H, solapado con la señal de H2O), 3,50 (d, J = 10,9, NH), 1,13 (d, J = 7,1, 3H); diastereómero minoritario, 8 4,27 (d, J = 12,3, 1H de CH2), 3,76 (d, J = 10,9, NH), 3,64 (s, 3H), 0,77 (d, J = 7,0, 3H). LC (Cond. 1): TR = 2,19 min; LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C32H30NO4: 492,22; encontrado 492,15.
Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (20,57 ml de 1,0 M en hexanos, 20,57 mmol) durante 10 min a una solución refrigerada (-78 ˚C) en THF (120 ml) del (2S)-3-metil-2-(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino)succinato de 1bencilo y 4-metilo (3,37 g, 6,86 mmol) preparado anteriormente, y se agitó a -78 ˚C durante 20 h. La mezcla de reacción se retiró del baño de refrigeración y se vertió rápidamente en H3PO4/H2O ~1 M (250 ml) con agitación, y la mezcla se extrajo con éter (100 ml, 2x). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía (25% de EtOAc/hexanos; elución por gravedad) para proporcionar 1,1 g de (2S,3S)-4-hidroxi-3-metil
2-(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino)butanoato de bencilo, contaminado con alcohol bencílico, en forma de un aceite viscoso incoloro y (2S,3R)-4-hidroxi-3-metil-2-(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino) butanoato de bencilo conteniendo el estereoisómero (2S,3R) como impureza. La última muestra se sometió de nuevo a las mismas condiciones de purificación de cromatografía en columna para proporcionar 750 mg de material purificado en forma de una espuma de color blanco. [Nota: el isómero (2S,3S) eluye antes que el isómero (2S,3R) en las condiciones anteriores]. Isómero (2S,3S): RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 7,81 (m, 2H), 7,39 - 7,08 (m, 16H), 4,67 (d, J = 12,3, 1H), 4,43 (d, J = 12,4, 1H), 4,21 (t ap, J = 5,2, OH), 3,22 (d, J = 10,1, NH), 3,17 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), ~2,5 (m, 1H, solapado con la señal del disolvente), 1,58 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,8, 3H). LC (Cond. 1): TR = 2,00 min; LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C31H30NO3: 464,45; encontrado 464,22. Isómero (2S, 3R): RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 7,81 (d, J = 7,5, 2H), 7,39 - 7,10 (m, 16H), 4,63 (d, J = 12,1, 1H), 4,50 (t ap, J = 4,9, 1H), 4,32 (d, J = 12,1, 1H), 3,59 - 3,53 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,44 (dd, J = 9,0, 8,3, 1H), 1,70 (m, 1H), 0,57 (d, J = 6,8, 3H). LC (Cond. 1): TR = 1,92 min; LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C31H30NO3: 464,45; encontrado 464,52.
Las asignaciones estereoquímicas relativas de los productos de reducción del DIBAL se hicieron en base a estudios NOE realizados en derivados de lactona preparados a partir de cada isómero empleando el siguiente protocolo: se añadió LiHMDS (50 ml de 1,0 M/THF, 0,05 mmol) a una solución refrigerada (hielo-agua) en THF (2,0 ml) de (2S,3S)-4-hidroxi-3-metil-2-(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino)butanoato de bencilo (62,7 mg, 0,135 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura similar durante ~2 h. Se retiraron al vacío los componentes volátiles y el residuo se repartió entre CH2Cl2 (30 ml), agua (20 ml) y una solución acuosa saturada de NH4Cl (1 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró al vacío, y material en bruto resultante se sometió a una purificación en Biotage (40 g de gel de sílice; 10-15% de EtOAc/hexanos) para proporcionar (3S,4S)-4-metil-3-(9-fenil-9H-fluoren-9ilamino)dihidrofuran-2(3H)-ona en forma de una película de sólido incoloro (28,1 mg). El (2S,3R)-4-hidroxi-3-metil-2(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino)butanoato de bencilo se elaboró de una forma similar para obtener (3S,4R)-4-metil-3-(9fenil-9H-fluoren-9-ilamino)dihidrofuran-2(3H)-ona. Isómero (3S,4S)-lactona: RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz), 7,83 (d, J = 7,5, 2H), 7,46 - 7,17 (m, 11H), 4,14 (t ap, J = 8,3, 1H), 3,60 (d, J = 5,8, NH), 3,45 (t ap, J = 9,2, 1H), ~2,47 (m, 1H, parcialmente solapado con la señal del disolvente), 2,16 (m, 1H), 0,27 (d, J = 6,6, 3H). LC (Cond. 1): TR = 1,98 min; LC/MS: Anál. calc. para [M+Na]+ C24H21NNaO2: 378,15; encontrado 378,42. Isómero (3S,4R)lactona: RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz), 7,89 (d, J = 7,6, 1H), 7,85 (d, J = 7,3, 1H), 7,46 - 7,20 (m, 11H), 3,95 (dd, J = 9,1, 4,8, 1H), 3,76 (d, J = 8,8, 1H), 2,96 (d, J = 3,0, NH), 2,92 (dd, J = 6,8, 3, NCH), 1,55 (m, 1H), 0,97 (d, J = 7,0, 3H). LC (Cond. 1): TR = 2,03 min; LC/MS: Anál. calc. para [M+Na]+ C24H21NNaO2: 378,15; encontrado 378,49.
Se añadieron TBDMS-Cl (48 mg, 0,312 mmol) seguido de imidazol (28,8 mg, 0,423 mmol) a una solución en CH2Cl2 (3 ml) de (2S,3S)-4-hidroxi-3-metil-2-(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino)butanoato de bencilo (119,5 mg, 0,258 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14,25 h. A continuación se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2 (30 ml) y se lavó con agua (15 ml), y la fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró al vacío. El material en bruto resultante se purificó con Biotage (40 g de gel de sílice; 5% de EtOAc/hexanos) para proporcionar (2S,3S)4-(terc-butildimetilsililoxi)-3-metil-2-(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino)butanoato de bencilo, contaminado con impurezas basadas en TBDMS, en forma de un aceite viscoso incoloro (124,4 mg). El (2S,3R)-4-hidroxi-3-metil-2-(9-fenil-9Hfluoren-9-ilamino)butanoato de bencilo se procesó de forma similar para obtener (2S,3R)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-3metil-2-(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino)butanoato de bencilo. Isómero (2S,3S)-silil éter: RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz), 7,82 (d, J = 4,1, 1H), 7,80 (d, J = 4,0, 1H), 7,38 - 7,07 (m, 16 H), 4,70 (d, J = 12,4, 1H), 4,42 (d, J = 12,3, 1H), 3,28 - 3,19 (m, 3H), 2,56 (dd, J = 10,1, 5,5, 1H), 1,61 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,8, 3H), 0,70 (s, 9H), -0,13 (s, 3H), -0,16 (s, 3H). LC (Cond. 1, donde el tiempo de ejecución se extendió a 4 min): TR = 3,26 min; LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C37H44NO3Si: 578,31; encontrado 578,40. Isómero (2S,3R)-silil éter: RMN 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz), 7,82 (d, J = 3,0, 1H), 7,80 (d, J = 3,1, 1H), 7,39 - 7,10 (m, 16H), 4,66 (d, J = 12,4, 1H), 4,39 (d, J = 12,4, 1H), 3,61 (dd, J = 9,9, 5,6, 1H), 3,45 (d, J = 9,5, 1H), 3,41 (dd, J = 10, 6,2, 1H), 2,55 (dd, J = 9,5, 7,3, 1H), 1,74 (m, 1H), 0,77 (s, 9H), 0,61 (d, J = 7,1, 3H), -0,06 (s, 3H), -0,08 (s, 3H).
Se acopló un globo de hidrógeno a una mezcla de (2S,3S)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-3-metil-2-(9-fenil-9H-fluoren-9ilamino)butanoato de bencilo (836 mg, 1,447 mmol) y Pd al 10%/C (213 mg) en EtOAc (16 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante ~21 h, en la que el globo se recargó con H2 según necesidades. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 y se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas (Celite-545®), y la capa se lavó con EtOAc (200 ml), EtOAc/MeOH (mezcla 1:1, 200 ml) y MeOH (750 ml). La fase orgánica combinada se concentró, y se preparó una malla de gel de sílice a partir del material en bruto resultante y se sometió a cromatografía ultrarrápida (mezcla 8:2:1 de EtOAc/i-PrOH/H2O) para proporcionar ácido (2S,3S)-2-amino-4-(terc-butildimetilsililoxi)3-metilbutanoico en forma de un sólido esponjoso de color blanco (325 mg). El (2S,3R)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-3metil-2-(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino)butanoato de terc-butilo se procesó de forma similar para obtener ácido (2S,3R)2-amino-4-(terc-butildimetilsililoxi)-3-metilbutanoico. Isómero (2S,3S)-aminoácido: RMN 1H (Metanol-d4, 8 = 3,29 ppm, 400 MHz), 3,76 (dd, J = 10,5, 5,2, 1H), 3,73 (d, J = 3,0, 1H), 3,67 (dd, J = 10,5, 7,0, 1H), 2,37 (m, 1H), 0,97 (d, J = 7,0, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, 6H). LC/MS: Anál. calc. para [M+H]+ C11H26NO3Si: 248,17; encontrado 248,44. Isómero (2S,3R)-aminoácido: RMN 1H (etanol-d4, 8 = 3,29 ppm, 400 MHz), 3,76 - 3,75 (m, 2H), 3,60 (d, J = 4,1, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,06 (d, J = 7,3, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,09 (s, 6H). Anál. calc. para [M+H]+ C11H26NO3Si: 248,17; encontrado 248,44.
Se añadieron agua (1 ml) y NaOH (0,18 ml de 1,0 M/H2O, 0,18 mmol) a una mezcla de ácido (2S,3S)-2-amino-4(terc-butildimetilsililoxi)-3-metilbutanoico (41,9 mg, 0,169 mmol) y Na2CO3 (11,9 mg, 0,112 mmol) y se sometió a ultrasonidos durante aproximadamente 1 min para efectuar la disolución de los reactivos. A continuación se refrigeró la mezcla con un baño de hielo-agua, se añadió cloroformiato de metilo (0,02 ml, 0,259 mmol) durante 30 s, y se continuó la agitación vigorosa a una temperatura similar durante 40 min y a continuación a temperatura ambiente durante 2,7 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml), se refrigeró con un baño de hielo-agua y se trató gota a gota con una solución acuosa de HCl 1,0 N (~0,23 ml). La mezcla se diluyó adicionalmente con agua (10 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (15 ml, 2x). La fase orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar Cap-80a en forma de un sólido de color blanquecino. El ácido (2S,3R)-2-amino-4-(tercbutildimetilsililoxi)-3-metil-butanoico se procesó de forma similar para obtener Cap-80b. Cap-80a: RMN 1H (DMSOd6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz), 12,57 (s a, 1H), 7,64 (d, J = 8,3, 0,3H), 7,19 (d, J = 8,8, 0,7H), 4,44 (dd, J = 8,1, 4,6, 0,3H), 4,23 (dd, J = 8,7, 4,4, 0,7H), 3,56/3,53 (dos singletes, 3H), 3,48 - 3,40 (m, 2H), 2,22 - 2,10 (m, 1H), 0,85 (s, 9H), ~0,84 (d, 0,9H, solapado con la señal de t-Bu), 0,79 (d, J = 7, 2,1H), 0,02/0,01/0,00 (tres singletes solapados, 6H). LC/MS: Anál. calc. para [M+Na]+ C13H27NNaO5Si: 328,16; encontrado 328,46. Cap-80b: RMN 1H (CDCl3, 8 = 7,24 ppm, 400 MHz), 6,00 (d a, J = 6,8, 1H), 4,36 (dd, J = 7,1, 3,1, 1H), 3,87 (dd, J = 10,5, 3,0, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,58 (dd, J = 10,6, 4,8, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,03 (d, J = 7,1, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,08 (s, 6H). LC/MS: Anál. calc. para [M+Na]+ C13H27NNaO5Si: 328,16; encontrado 328,53. Los productos en bruto se utilizaron sin purificación adicional.
Cap-81
Preparado de acuerdo con el protocolo descrito por Falb et al. Synthetic Communications 1993, 23, 2839.
Cap-82 a Cap-85
Cap-82 a Cap-85 se sintetizaron a partir de materiales de partida apropiados de acuerdo con el procedimiento descrito para Cap-51 o Cap-13. Las muestras exhiben perfiles espectrales similares a los de sus enantiómeros (es decir, Cap-4, Cap-13, Cap-51 y Cap-52, respectivamente)
A una mezcla de O-metil-L-treonina (3,0 g, 22,55 mmol) y NaOH (0,902 g, 22,55 mmol) en H2O (15 ml) se añadió gota a gota ClCO2Me (1,74 ml, 22,55 mmol) a 0 ˚C. La mezcla se mantuvo en agitación durante 12 h y se acidificó a pH 1 usando HCl 1 N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml) y MeOH al 10% en CH2Cl2 (250 ml) y las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío para proporcionar un aceite incoloro (4,18 g, 97%) que poseía una pureza suficiente para su uso en etapas posteriores. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 4,19 (s, 1H), 3,92 - 3,97 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,17 (d, J = 7,7 Hz, 3H). LCMS: Anál. calc. para C7H13NO5: 191; encontrado: 190 (M-H)-.
Cap-87
A una mezcla de L-homoserina (2,0 g, 9,79 mmol) y Na2CO3 (2,08 g, 19,59 mmol) en H2O (15 ml) se añadió gota a gota ClCO2Me (0,76 ml, 9,79 mmol) a 0 ˚C. La mezcla se mantuvo en agitación durante 48 h y se acidificó a pH 1 usando HCl 1 N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml) y las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío para proporcionar un sólido incoloro (0,719 g, 28%) que poseía una pureza suficiente para su uso en etapas posteriores. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 4,23 (dd, J = 4,5, 9,1 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,43 - 3,49 (m,
2H), 2,08 - 2,14 (m, 1H), 1,82 - 1,89 (m, 1H). LCMS: Anál. calc. para C7H13NO5: 191; encontrado: 192 (M+H)+.
Cap-88
Una mezcla de L-valina (1,0 g, 8,54 mmol), 3-bromopiridina (1,8 ml, 18,7 mmol), K2CO3 (2,45 g, 17,7 mmol) y CuI (169 mg, 0,887 mmol) en DMSO (10 ml) se calentó a 100 ˚C durante 12h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se vertió en H2O (aprox. 150 ml) y se lavó con EtOAc (x 2). Las fases orgánicas se extrajeron con una pequeña cantidad de H2O y las fases acuosas combinadas se acidificaron hasta un valor de pH de aproximadamente 2 con HCl 6 N. Se redujo el volumen a aproximadamente un tercio y se añadieron 20 g de una resina de intercambio catiónico (Strata). La suspensión se dejó en reposo durante 20 min y se cargó sobre una capa de resina de intercambio catiónico (Strata) (aprox. 25 g). La capa se lavó con H2O (200 ml), MeOH (200 ml), y a continuación con NH3 (3 M en MeOH, 2 x 200 ml). Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío y el residuo (aprox. 1,1 g) se disolvió en H2O, se congeló y se liofilizó. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma (1,02 g, 62%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,00 (s, a, 1H), 7,68 - 7,71 (m, 1H), 7,01 (s, a, 1H), 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,75 (s, a, 1H), 3,54 (s, 1H), 2,04 - 2,06 (m,1H), 0,95 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS: Anál. calc. para C10H14N2O2: 194; encontrado: 195 (M+H)+.
Cap-89
Una mezcla de L-valina (1,0 g, 8,54 mmol), 5-bromopirimidina (4,03 g, 17,0 mmol), K2CO3 (2,40 g, 17,4 mmol) y CuI (179 mg, 0,94 mmol) en DMSO (10 ml) se calentó a 100 ˚C durante 12h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se vertió en H2O (aprox. 150 ml) y se lavó con EtOAc (x 2). Las fases orgánicas se extrajeron con una pequeña cantidad de H2O y las fases acuosas combinadas se acidificaron hasta un valor de pH de aproximadamente 2 con HCl 6 N. Se redujo el volumen a aproximadamente un tercio y se añadieron 20 g de una resina de intercambio catiónico (Strata). La suspensión se dejó en reposo durante 20 min y se cargó sobre una capa de resina de intercambio catiónico (Strata) (aprox. 25 g). La capa se lavó con H2O (200 ml), MeOH (200 ml), y a continuación con NH3 (3 M en MeOH, 2 x 200 ml). Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío y el residuo (aprox. 1,1 g) se disolvió en H2O, se congeló y se liofilizó. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma (1,02 g, 62%). Los datos de RMN 1H (400 MHz, CD3OD) mostraron que la mezcla contenía valina y no se pudo estimar la pureza. El material se usó como tal en reacciones posteriores. LCMS: Anál. calc. para C9H13N3O2: 195; encontrado: 196 (M+H)+.
Cap-90
Cap-90 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación de Cap-1. El material en bruto se usó como tal en etapas posteriores. LCMS: Anál. calc. para C11H15NO2: 193; encontrado: 192 (M-H)-.
Los siguientes caps se prepararon de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación de cap 51 a menos que se indique otra cosa:
Cap
Estructura LCMS
Cap-91
LCMS: Anál. calc. para C11H13NO4: 223; encontrado: 222 (M-H).
(continúa)
Cap
Estructura LCMS
Cap-92
LCMS: Anál. calc. para C11H13NO4: 223; encontrado: 222 (M-H).
Cap-93
LCMS: Anál. calc. para C10H12N2O4: 224; encontrado: 225 (M+H)+ .
Cap-94
LCMS: Anál. calc. para C8H11N3O4: 213; encontrado: 214 (M+H)+ .
Cap-95
LCMS: Anál. calc. para C13H17NO4: 251; encontrado: 250 (M-H).
Cap-96
LCMS: Anál. calc. para C12H15NO4: 237; encontrado: 236 (M-H).
Cap-97
LCMS: Anál. calc. para C9H15NO4: 201; encontrado: 200 (M-H).
Cap-98
LCMS: Anál. calc. para C9H15NO4: 201; encontrado: 202 (M+H)+ .
Cap-99
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 3,88 - 3,94 (m, 1H), 3,60, 3,61 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,20 (m 1H), 1,82 1,94 (m, 3H), 1,45 - 1,71 (m, 2H).
(continúa)
Cap
Estructura LCMS
Cap-99a
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 3,88 - 3,94 (m, 1H), 3,60, 3,61 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,20 (m 1H), 1,82 1,94 (m, 3H), 1,45 - 1,71 (m, 2H).
Cap-100
LCMS: Anál. calc. para C12H14NO4F: 255; encontrado: 256 (M+H)+ .
Cap- 101
LCMS: Anál. calc. para C11H13NO4: 223; encontrado: 222 (M-H).
Cap- 102
LCMS: Anál. calc. para C11H13NO4: 223; encontrado: 222 (M-H)-
Cap- 103
LCMS: Anál. calc. para C10H12N2O4: 224; encontrado: 225 (M+H)+ .
Cap- 104
1RMN (400 MHz, CD3OD) 8 3,60 (s, 3H), 3,50 - 3,53 (m, 1H), 2,66 - 2,69 y 2,44 - 2,49 (m, 1H), 1,9 - 2,01 (m, 2H), 1,62 - 1,74 (m, 4H), 1,51 - 1,62 (m, 2H).
Cap- 105
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 3,60 (s, 3H), 3,33 3,35 (m, 1H, parcialmente oscurecido por el disolvente), 2,37 - 2,41 y 2,16 - 2,23 (m, 1H), 1,94 - 2,01 (m, 4H), 1,43 - 1,53 (m, 2H), 1,17 - 1,29 (m, 2H).
Cap-106
Preparado a partir de ácido cis-4aminociclohexano carboxílico y acetaldehído de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de Cap-2 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 3,16 (c, J = 7,3 Hz, 4H), 2,38 - 2,41 (m, 1H), 2,28 - 2,31 (m, 2H), 1,79 1,89 (m, 2H), 1,74 (ddd ap, J = 3,5, 12,5, 15,9 Hz, 2H), 1,46 (dt ap, J = 4,0, 12,9 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 6H)
(continúa)
Cap
Estructura LCMS
Cap-107
LCMS: Anál. calc. para C8H10N2O4S: 230; encontrado: 231 (M+H)+ .
Cap-108
LCMS: Anál. calc. para C15H17N3O4: 303; encontrado: 304 (M+H)+ .
Cap- 109
LCMS: Anál. calc. para C10H12N2O4: 224; encontrado: 225 (M+H)+ .
Cap-110
LCMS: Anál. calc. para C10H12N2O4: 224; encontrado: 225 (M+H)+ .
Cap-111
LCMS: Anál. calc. para C12H16NO8P: 333; encontrado: 334 (M+H)+ .
Cap- 112
LCMS: Anál. calc. para C13H14N2O4: 262; encontrado: 263 (M+H)+ .
Cap-113
LCMS: Anál. calc. para C18H19NO5: 329; encontrado: 330 (M+H)+ .
(continúa)
Cap
Estructura LCMS
Cap-114
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 4,82 - 4,84 (m, 1H), 4,00 - 4,05 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,56 (s, a, 2H)
Cap-115
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 5,13 (s, a, 1H), 4,13 (s, a, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,61 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 1,28 (d, J = 9,1 Hz, 3H).
Cap-116
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 5,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,74 - 3,83 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,54 - 2,61 (m, 2H), 1,88 (sept, J = 7,0 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Cap-117 a Cap-123
Para la preparación de los caps Cap-117 a Cap-123 se dispuso de aminoácidos Boc disponibles comercialmente y se desprotegieron por tratamiento con TFA al 25% en CH2Cl2. Después de completar la reacción como se juzga mediante LCMS, se retiraron los disolventes al vacío y la correspondiente sal de TFA del aminoácido se carbamoiló con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento para Cap-51.
Cap
Estructura LCMS
Cap-117
LCMS: Anál. calc. para C12H15NO4: 237; encontrado: 238 (M+H)+ .
Cap-118
LCMS: Anál. calc. para C10H13NO4S: 243; encontrado: 244 (M+H)+ .
Cap-119
LCMS: Anál. calc. para C10H13NO4S: 243; encontrado: 244 (M+H)+ .
Cap-120
LCMS: Anál. calc. para C10H13NO4S: 243; encontrado: 244 (M+H)+ .
(continúa)
Cap
Estructura LCMS
Cap-121
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 4,06 - 4,16 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,43 (s, 1H), 2,82 y 2,66 (s, a, 1H), 1,86 - 2,10 (m, 3H), 1,64 - 1,76 (m, 2H), 1,44 - 1,53 (m, 1H).
Cap-122
El perfil de RMN 1H es similar al de su enantiómero, Cap121.
Cap-123
LCMS: Anál. calc. para C27H26N2O6: 474; encontrado: 475 (M+H)+ .
Preparación de Cap-124. Ácido (4S,5R)-5-metil-2-oxooxazolidina-4-carboxílico
5 La sal de hidrocloruro del éster de terc-butilo de la L-treonina se carbamoiló de acuerdo con el procedimiento para Cap-51. La mezcla de reacción en bruto se acidificó con HCl 1 N hasta pH ~1 y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío para obtener un aceite incoloro que solidificó después de un periodo de reposo. La fase acuosa se concentró al vacío y la mezcla resultante de producto y sales inorgánicas se trituró con EtOAc-CH2Cl2-MeOH (1:1:0,1) y a continuación la fase orgánica se concentró al vacío para
10 obtener un aceite incoloro que mostró ser el producto deseado mediante LCMS. Ambas cosechas se combinaron para obtener 0,52 g de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 4,60 (m, 1H), 4,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS: Anál. calc. para C5H7NO4: 145; encontrado: 146 (M+H)+.
Preparación de Cap-125. Ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(dimetilamino)butanoico.
15 A una suspensión de Pd(OH)2, (20%, 100 mg), formaldehído acuoso (37% en peso, 4 ml) y ácido acético, (0,5 ml) en metanol (15 ml) se añadió ácido (S)-4-amino-2-(terc-butoxicarbonilamino)butanoico (1 g, 4,48 mmol). La reacción se purgó varias veces con hidrógeno y se agitó durante una noche con un globo de hidrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas (Celite®), y se retiraron al vacío los componentes volátiles. El material en bruto resultante se usó como tal para la siguiente etapa. LC/MS: Anál. calc.
20 para C11H22N2O4: 246; encontrado: 247 (M+H)+.
Preparación de 3-metil-N-[(metiloxi)carbonil]-L-histidina (Cap-126).
Este procedimiento es una modificación del que se usa para preparar Cap-51. A una suspensión de 3-metil-Lhistidina (0,80 g, 4,70 mmol) en THF (10 ml) y H2O (10 ml) a 0 ˚C se añadió NaHCO3 (0,88 g, 10,5 mmol). La mezcla resultante se trató con ClCO2Me (0,40 ml, 5,20 mmol) y la mezcla se mantuvo en agitación a 0 ˚C. Después de agitar
5 durante aproximadamente 2h, los datos de LCMS mostraron que no había restos del material de partida. La reacción se acidificó a pH 2 con HCl 6 N.
Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se suspendió en 20 ml de MeOH al 20% en CH2Cl2. La mezcla se filtró y se concentró para obtener una espuma de color amarillo claro (1,21 g,). Los datos de LCMS y RMN 1H mostraron que el material era una mezcla 9:1 del éster de metilo y del producto deseado. Este material se recogió en 10 THF (10 ml) y H2O (10 ml), se enfrió a 0 ˚C y se añadió LiOH (249,1 mg, 10,4 mmol). Después de agitar durante aproximadamente 1h, los datos de LCMS mostraron que no había restos del éster. Por lo tanto la mezcla se acidificó con HCl 6 N y los disolventes se retiraron al vacío. Los datos de LCMS y RMN 1H confirmaron la ausencia del éster. El compuesto del título se obtuvo en forma de su sal de HCl contaminado con sales inorgánicas (1,91 g, >100%). El compuesto se usó como tal en las etapas posteriores sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,84,
15 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,52 (dd, J = 5,0, 9,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,35 (dd, J = 4,5, 15,6 Hz, 1H, parcialmente oscurecido por el disolvente), 3,12 (dd, J = 9,0, 15,6 Hz, 1H). LCMS: Anál. calc. para C9H13N3O4: 227,09; encontrado: 228,09 (M+H)+.
Preparación de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propanoico (Cap-127).
20 Cap-127 se preparó de acuerdo con el procedimiento anterior para Cap-126 partiendo de ácido (S)-2-amino-3-(1metil-1H-imidazol-4-il)propanoico (1,11 g, 6,56 mmol), NaHCO3 (1,21 g, 14,4 mmol) y ClCO2Me (0,56 ml, 7,28 mmol). El compuesto del título se obtuvo en forma de su sal de HCl (1,79 g, >100%) contaminado con sales inorgánicas. Los datos de LCMS y RMN 1H mostraron la presencia de aproximadamente un 5% del éster de metilo. La mezcla en bruto se usó como tal sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,90 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,48 (dd, J =
25 5,0, 8,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,08 (m, 1H); LCMS: Anál. calc. para C9H13N3O4: 227,09; encontrado: 228 (M+H)+.
Preparación de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)propanoico (Cap-128).
Etapa 1. Preparación de (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)pent-4-inoato de bencilo (cj-27b).
A una solución de cj-27a (1,01 g, 4,74 mmol), DMAP (58 mg, 0,475 mmol) e iPr2NEt (1,7 ml, 9,8 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) a 0 ˚C se añadió Cbz-Cl (0,68 ml, 4,83 mmol). La solución se mantuvo en agitación durante 4 h a 0 ˚C, se lavó (KHSO4 1 N y salmuera), se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (TLC 6:1 de hex:EtOAc) para obtener el compuesto del título (1,30 g, 91%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,35 (s, 5H), 5,35 (d, a, J = 8,1 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,48 - 4,53 (m, 1H), 2,68 - 2,81 (m, 2H), 2,00 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H). LCMS: Anál. calc. para C17H21NO4: 303; encontrado: 304 (M+H)+.
Etapa 2. Preparación de (S)-3-(1-bencil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoato de bencilo (cj28).
A una mezcla de (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)pent-4-inoato de bencilo (0,50 g, 1,65 mmol), ascorbato sódico (0,036 g, 0,18 mmol), CuSO4-5H2O (0,022 g, 0,09 mmol) y NaN3 (0,13 g, 2,1 mmol) en DMF-H2O (5 ml, 4:1) a ta se añadió BnBr (0,24 ml, 2,02 mmol) y la mezcla se calentó a 65 ˚C. Después de 5 h los datos de LCMS indicaron una baja conversión. Se añadió una cantidad adicional de NaN3 (100 mg) y se continuó el calentamiento durante 12 h. La reacción se vertió en EtOAc y H2O y se agitó. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con 3 x EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron (H2O x 3 y salmuera), se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Biotage, 40+M 0-5% de MeOH en CH2Cl2; TLC 3% de MeOH en CH2Cl2) para proporcionar un aceite de color amarillo claro que solidificó después de un periodo de reposo (748,3 mg, 104%). Los datos de RMN eran consistentes con el producto deseado pero sugerían la presencia de DMF. El material se usó como tal sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,84 (s, 1H), 7,27 - 7,32 (m, 10H), 5,54 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,16 (dd, J = 1,0, 5,3 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 5,3, 14,7 Hz), 2,96 (dd, J = 9,1, 14,7 Hz, 1H), 1,31 (s, 9H). LCMS: Anál. calc. para C24H28N4O4: 436; encontrado: 437 (M+H)+.
Etapa 2. Preparación de (S)-3-(1-bencil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(metoxicarbonilamino)propanoato de bencilo (cj-29).
A una solución de (S)-3-(1-bencil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoato de bencilo (0,52 g, 1,15 mmol) en CH2Cl2 se añadió TFA (4 ml). La mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 2
h. La mezcla se concentró al vacío para obtener un aceite incoloro que solidificó después de un periodo de reposo. Este material se disolvió en THF-H2O y se enfrió a 0˚C. Se añadió NaHCO3 sólido (0,25 g, 3,00 mmol) seguido de ClCO2Me (0,25 ml, 3,25 mmol). Después de agitar durante 1,5 h la mezcla se acidificó a pH ~2 con HCl 6 N y después se vertió en H2O-EtOAc. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con 2 x EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron (H2O, salmuera), se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener un aceite incoloro (505,8 mg, 111%, los datos de RMN sugieren la presencia de una impureza sin identificar) que solidificó después de un periodo de reposo en la bomba. El material se usó como tal sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,87 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 - 7,32 (m, 10H), 5,54 (s, 2H), 5,10 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,32 - 4,37 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,09 (dd, J = 5,6, 14,7 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 9,6, 14,7 Hz, 1H). LCMS: Anál. calc. para C21H22N4O4: 394; encontrado: 395 (M+H)+.
Etapa 3. Preparación de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)propanoico (Cap-128).
Se hidrogenó (S)-3-(1-bencil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(metoxicarbonilamino)propanoato de bencilo (502 mg, 1,11 mmol) en presencia de Pd-C (82 mg) en MeOH (5 ml) a presión atmosférica durante 12h. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®) y se concentró al vacío. Se obtuvo el ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-(1H-1,2,3triazol-4-il)propanoico en forma de una goma incolora (266 mg, 111%) que estaba contaminado con aproximadamente un 10% del éster de metilo. El material se usó como tal sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,78 (s, a, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,19 - 4,24 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,12 (dd, J = 4,8 Hz, 14,9 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 9,9, 15,0 Hz, 1H). LCMS: Anál. calc. para C7H10N4O4: 214; encontrado: 215 (M+H)+.
Preparación de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-(1H-pirazol-1-il)propanoico (Cap-129).
Etapa 1. Preparación de ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-3-(1H-pirazol-1-il)propanoico (cj-31).
Una suspensión de (S)-2-oxooxetan-3-ilcarbamato de bencilo (0,67 g, 3,03 mmol) y pirazol (0,22 g, 3,29 mmol) en CH3CN (12 ml) se calentó a 50 ˚C durante 24 h. La mezcla se enfrió a ta durante una noche y se filtró el sólido para proporcionar ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-3-(1H-pirazol-1-il)propanoico (330,1 mg). El filtrado se concentró al vacío y a continuación se trituró con una pequeña cantidad de CH3CN (aprox. 4 ml) para proporcionar una segunda cosecha (43,5 mg). Rendimiento total 370,4 mg (44%). p.f. 165,5 - 168˚C. p.f. lit. 168,5 - 169,5 [Vederas et al. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7105]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,48 (s, J = 1,5 Hz, 1H), 7,24 7,34 (m, 5H), 6,23 (m, 1H), 5,05 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,59 - 4,66 (m, 2H), 4,42 - 4,49 (m, 1H). LCMS: Anál. calc. para C14H15N3O4: 289; encontrado: 290 (M+H)+.
Etapa 2. Preparación de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-(1H-pirazol-1-il)propanoico (Cap-129).
Se hidrogenó ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-3-(1H-pirazol-1-il)propanoico (0,20 g, 0,70 mmol) en presencia de Pd-C (45 mg) en MeOH (5 ml) a presión atmosférica durante 2 h. El producto parecía ser insoluble en MeOH, por lo tanto la mezcla de reacción se diluyó con 5 ml de H2O y unas gotas de HCl 6 N. La solución homogénea se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®), y se retiró el MeOH al vacío. La solución resultante se congeló y se liofilizó para obtener una espuma de color amarillo (188,9 mg). Este material se suspendió en THF-H2O (1:1, 10 ml) y a continuación se enfrió a 0 ˚C. A la mezcla fría se añadió cuidadosamente NaHCO3 (146,0 mg, 1,74 mmol) (evolución de CO2). Después de que hubiera cesado la evolución de gas (aprox. 15 min) se añadió gota a gota ClCO2Me (0,06 ml, 0,78 mmol). La mezcla se mantuvo en agitación durante 2 h y se acidificó a pH ~2 con HCl 6 N y se vertió en EtOAc. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x5). Las fases orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron para obtener el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (117,8 mg, 79%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,04 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,19 (t ap, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,47 (dd, J = 3,0, 12,9 Hz, 1H), 4,29 - 4,41 (m, 2H), 3,48 (s, 3H). LCMS: Anál. calc. para C8H11N3O4: 213; encontrado: 214 (M+H)+.
Cap-130. N-Acetil-(R)-Fenilglicina
Cap-130 se preparó por acilación de (R)-fenilglicina disponible comercialmente de forma análoga al procedimiento proporcionado en: Calmes, M.; Daunis, J.; Jacquier, R.; Verducci, J. Tetrahedron, 1987, 43(10), 2285.
Cap-131:
Etapa a: Se añadió lentamente cloruro de dimetilcarbamoílo (0,92 ml, 10 mmol) a una solución de hidrocloruro de (S)-2-amino-3-metilbutanoato de bencilo (2,44 g; 10 mmol) y base de Hunig (3,67 ml, 21 mmol) en THF (50 ml). La suspensión de color blanco resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche (16 horas) y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró a presión reducida. El aceite de color amarillo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo:hexanos (1:1). Las fracciones recogidas se concentraron al vacío proporcionando 2,35 g (85%) de un aceite transparente. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,84 (d, J = 6,95 Hz, 3H) 0,89 (d, J = 6,59 Hz, 3H) 1,98 - 2,15 (m, 1H) 2,80 (s, 6H) 5,01 - 5,09 (m, J = 12,44 Hz, 1H) 5,13 (d, J = 12,44 Hz, 1H) 6,22 (d, J = 8,05 Hz, 1H) 7,26 - 7,42 (m, 5H). LC (Cond. 1): TR = 1,76 min; MS: Anál. calc. para [M+H]+ C16H22N2O3: 279,17; encontrado 279,03.
Etapa b: A una solución en MeOH (50 ml) del producto intermedio preparado anteriormente (2,35 g; 8,45 mmol) se añadió Pd/C (10%; 200 mg) y la suspensión de color negro resultante se lavó abundantemente con N2 (3x) y se colocó a una presión de 1 atm de H2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se filtró a través de un filtro de microfibra para retirar el catalizador. La solución transparente resultante se concentró a continuación a presión reducida para obtener 1,43 g (89%) de Cap-131 en forma de una espuma de color blanco, que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,87 (d, J = 4,27 Hz, 3H) 0,88 (d, J = 3,97 Hz, 3H) 1,93 - 2,11 (m, 1H) 2,80 (s, 6H) 3,90 (dd, J = 8,39, 6,87 Hz, 1H) 5,93 (d, J = 8,54 Hz, 1H) 12,36 (s, 1H). LC (Cond. 1): TR = 0,33 min; MS: Anál. calc. para [M+H]+ C8H17N2O3: 1898,12; encontrado 189,04.
Cap-132
Cap-132 se preparó a partir del hidrocloruro de (S)-2-aminopropanoato de bencilo de acuerdo con el procedimiento descrito para Cap-131. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,27 (d, J = 7,32 Hz, 3H) 2,80 (s, 6H) 4,06 (ct, 1H) 6,36 (d, J = 7,32 Hz, 1H) 12,27 (s, 1H). LC (Cond. 1): TR = 0,15 min; MS: Anál. calc. para [M+H]+ C6H13N2O3: 161,09; encontrado 161,00.
Cap-133 Cap-133 se preparó a partir del hidrocloruro de (S)-2-amino-3-metilbutanoato de terc-butilo y cloroformiato de 2fluoroetilo de acuerdo con el procedimiento descrito para Cap-47. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,87 (t, J = 6,71 Hz, 6H) 1,97 - 2,10 (m, 1H) 3,83 (dd, J = 8,39, 5,95 Hz, 1H) 4,14 - 4,18 (m, 1H) 4,20 - 4,25 (m, 1H) 4,50 - 4,54 (m, 1H) 4,59 - 4,65 (m, 1H) 7,51 (d, J = 8,54 Hz, 1H) 12,54 (s, 1H).
Cap-134
Cap-134 se preparó a partir de (S)-dietil alanina y cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento descrito para Cap-51. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,72 - 0,89 (m, 6H) 1,15 - 1,38 (m, 4H) 1,54 - 1,66 (m, 1H) 3,46 - 3,63 (m, 3H) 4,09 (dd, J = 8,85, 5,19 Hz, 1 H) 7,24 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 12,55 (s, 1 H). LC (Cond. 2): TR = 0,66 min;
10 MS: Anál. calc. para [M+H]+ C9H18NO4:204,12; encontrado 204,02.
Actividad biológica
Se utilizó un ensayo de VHC Replion en la presente divulgación, y se preparó, condujo y válido como se describe en el documento de Patente del mismo solicitante PCT/US2006/022197 y en O’Boyle et. al. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr; 49 (4):1346-53.
15 Las células de replicón 1b-377-neo del VHC se usaron para ensayar los compuestos representativos descritos en de la presente divulgación dado que eran células resistentes al compuesto A debido a una mutación Y2065H en la proteína NS5A (descrito en el documento de solicitud de Patente PCT/US2006/022197). Se determinó que los compuestos ensayados tenían una actividad inhibitoria aproximadamente 10 veces inferior en las células resistentes al compuesto A que en las células de tipo salvaje indicando un mecanismo de acción relacionado entre las dos
20 series de compuestos. Por lo tanto, los compuestos pueden ser eficaces para inhibir de forma eficaz la función de la proteína NS5A del VHC y se entiende que son tan eficaces en combinaciones como se describió anteriormente en el que documento de solicitud de Patente PCT/US2006/022197 y en el documento de Patente del mismo solicitante WO/O4014852. Además, los compuestos son eficaces contra el genotipo 1b del VHC. También se debería entender que los compuestos de la presente divulgación pueden inhibir múltiples genotipos del VHC. La Tabla 2 muestra los
25 valores EC50 de los compuestos representativos de la presente divulgación contra el genotipo 1b del VHC. Los intervalos son los siguientes: A = 1-10 !M; B = 100-999 nM; C = 1-99 nM; y D = 10-999 pM.
Tabla 2 (continúa) (continúa)
Número de Ejemplo
Estructura Actividad
30
C
Número de Ejemplo
Estructura Actividad
31
D
32
D
33
D
34
D
35
C
36
D
Número de Ejemplo
Estructura Actividad
37
D
38
D
Los compuestos de la presente divulgación pueden inhibir el VHC a través de mecanismos adicionales a los de la inhibición de la proteína NS5A. En una realización los compuestos de la presente divulgación inhiben el replicón del 5 VHC y en otra realización los compuestos de la presente divulgación inhiben la proteína NS5A.
Será evidente para un experto en la materia que la presente divulgación no se limita a los ejemplos ilustrativos precedentes, y que se puede realizar de otras formas específicas sin apartarse de los atributos esenciales de la misma. Es por lo tanto deseable que los ejemplos se consideren en todos los aspectos como ilustrativos y no como restrictivos, siendo hecha referencia a las reivindicaciones adjuntas, más que a los ejemplos precedentes.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula (I)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A y B son cada uno fenilo; D y E son cada uno un anillo aromático de cinco miembros que contiene uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; a condición de que al menos uno de los grupos D y E sea distinto de imidazol; R1 y R2 están seleccionados independientemente entre hidrógeno, R3-C(O)-; y cada R3 están seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxialquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd)alquenilo, (NRcRd)alquilo, y (NRcRd)carbonilo.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que uno de los grupos D y E es imidazol.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que al menos uno de los grupos D y E está seleccionado entre pirazol, triazol, y oxadiazol.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 está seleccionado entre alcoxi y arilalquilo.
  5. 5.
    Un compuesto de Fórmula (II)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que D y E son cada uno un anillo aromático de cinco miembros que contiene en uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; a condición de que al menos uno de los grupos D y E sea distinto de imidazol; R3 y R4 están seleccionados independientemente entre hidrógeno y R3-C(O)-; y cada R3 están seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxialquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd)alquenilo, (NRcRd)alquilo, y (NRcRd)carbonilo.
  6. 6. Un compuesto de Fórmula (III)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que D y E son cada uno un anillo aromático de cinco miembros que contiene uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; a condición de que al menos uno de los grupos D y E sea distinto de imidazol; y a condición de que tanto D como E estén cada uno sustituidos a través de los átomos de carbono; R1 y R2 están seleccionados independientemente entre hidrógeno y R3-C(O)-; y cada R3 es seleccionado independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxialquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd)alquenilo, (NRcRd)alquilo, y (NRcRd)carbonilo.
  7. 7.
    El compuesto de la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que D y E es seleccionado independientemente entre imidazol, pirazol, triazol, y oxadiazol; a condición de que al menos uno de los grupos D y E sea distinto de imidazol; y a condición de que tanto D como E estén cada uno sustituidos a través de los átomos de carbono; y R3 es seleccionado entre alcoxi y arilalquilo.
  8. 8.
    Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  9. 9.
    La composición de la reivindicación 8 que comprende de forma adicional uno o más compuestos adicionales que poseen actividad anti-VHC.
  10. 10.
    La composición de la reivindicación 9 en la que al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina.
  11. 11.
    La composición de la reivindicación 10 en la que el interferón es seleccionado entre interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A, e interferón tau linfoblastoide.
  12. 12.
    Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una infección por el VHC.
  13. 13.
    El compuesto de la reivindicación 12 que comprende adicionalmente el uso de uno o más compuestos adicionales que poseen actividad anti-VHC antes de, después de, o de forma simultánea al compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14.
    El compuesto de la reivindicación 13 en el que al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina.
  15. 15.
    El compuesto de la reivindicación 14 en el que el interferón es seleccionado entre interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A, e interferón tau linfoblastoide.
ES08755524T 2007-05-17 2008-05-15 Inhibidores del virus de la hepatitis C Active ES2386590T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US120494 1993-09-14
US93853407P 2007-05-17 2007-05-17
US938534P 2007-05-17
US12/120,494 US7741347B2 (en) 2007-05-17 2008-05-14 Hepatitis C virus inhibitors
PCT/US2008/063689 WO2008144380A1 (en) 2007-05-17 2008-05-15 Hepatitis c virus inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2386590T3 true ES2386590T3 (es) 2012-08-23

Family

ID=39619004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08755524T Active ES2386590T3 (es) 2007-05-17 2008-05-15 Inhibidores del virus de la hepatitis C

Country Status (6)

Country Link
US (1) US7741347B2 (es)
EP (1) EP2146984B1 (es)
JP (1) JP2010527373A (es)
CN (1) CN101754966B (es)
ES (1) ES2386590T3 (es)
WO (1) WO2008144380A1 (es)

Families Citing this family (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7759495B2 (en) * 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8303944B2 (en) 2006-08-11 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8618097B2 (en) * 2007-07-05 2013-12-31 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
KR20100123717A (ko) 2008-02-12 2010-11-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Ｃ형 간염 바이러스 억제제로서의 헤테로시클릭 유도체
HRP20120440T1 (hr) * 2008-02-12 2012-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitori virusa hepatitisa c
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2009233711B2 (en) * 2008-04-09 2015-02-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2010075380A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2010075376A2 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2210882A1 (en) * 2009-01-16 2010-07-28 Commissariat à l'Énergie Atomique et aux Énergies Alternatives Synthesis of new protected azahistidine, their processes and their use in synthesises
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
TWI438200B (zh) * 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
WO2010096777A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
US9765087B2 (en) 2009-02-27 2017-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
ES2606717T3 (es) 2009-02-27 2017-03-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores del virus de la hepatitis C
US8507522B2 (en) 2009-03-06 2013-08-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
MX2011010132A (es) * 2009-03-27 2011-10-14 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibidores de anillo fusionado de hepatitis c.
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2419404B1 (en) * 2009-04-15 2015-11-04 AbbVie Inc. Anti-viral compounds
RS56654B8 (sr) * 2009-05-13 2021-06-30 Gilead Pharmasset Llc Antiviralna jedinjenja
CA2763140A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
US8211928B2 (en) * 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8772505B2 (en) * 2009-05-29 2014-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as hepatitis C
AU2012203474B2 (en) * 2009-06-11 2014-09-18 Abbvie Ireland Unlimited Company Anti-Viral Compounds
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
EA020031B1 (ru) * 2009-06-11 2014-08-29 Эббви Бахамаз Лтд. Противовирусные соединения
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8609648B2 (en) 2009-07-02 2013-12-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EP2454254A2 (en) 2009-07-16 2012-05-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2473056A4 (en) 2009-09-04 2013-02-13 Glaxosmithkline Llc CHEMICAL COMPOUNDS
US8759332B2 (en) 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8927709B2 (en) 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US9156818B2 (en) 2009-09-11 2015-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8815928B2 (en) 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
AU2010324871A1 (en) 2009-11-25 2012-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
US20110137633A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Abbott Laboratories Anti-viral compounds and methods of identifying the same
TWI429645B (en) * 2009-12-04 2014-03-11 Proline derivatives
US8653070B2 (en) 2009-12-14 2014-02-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
SG181797A1 (en) 2009-12-18 2012-07-30 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
CA2785488A1 (en) 2009-12-22 2011-07-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
CN102843909A (zh) 2010-01-25 2012-12-26 埃南塔制药公司 丙型肝炎病毒抑制剂
US8178531B2 (en) 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US8623814B2 (en) 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
CN102858157A (zh) 2010-03-04 2013-01-02 埃南塔制药公司 作为hcv复制的抑制剂的组合药物活性剂
EP2545060B1 (en) 2010-03-09 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic silyl compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
MX2012010918A (es) * 2010-03-24 2013-01-18 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
WO2011127350A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US8778938B2 (en) 2010-06-04 2014-07-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
NZ605440A (en) * 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
EP2585447A2 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP2013531011A (ja) 2010-06-28 2013-08-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染の処置または予防のための化合物および方法
WO2012018534A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Schering Corporation Substituted biphenylene compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2603080A4 (en) 2010-08-12 2014-01-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
MX2013001869A (es) 2010-08-17 2013-06-28 Vertex Pharma Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones virales por flaviviridae.
EP2616461A4 (en) 2010-08-26 2014-03-26 Rfs Pharma Llc POTENTIVE AND SELECTIVE INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
WO2012039132A1 (ja) * 2010-09-22 2012-03-29 三井化学アグロ株式会社 含フッ素カルバマート基を有するアミノ酸アミド誘導体の製造方法、その製造中間体、及びエチレンジアミン誘導体の製造方法
WO2012040389A2 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic hcv inhibitors
EP2621279B1 (en) 2010-09-29 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012050918A2 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Presidio Pharmaceutical, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis c
AU2014203655B2 (en) * 2010-10-13 2016-07-07 Abbvie Ireland Unlimited Company Anti-viral compounds
DK2692346T3 (en) * 2010-10-13 2016-02-29 Abbvie Bahamas Ltd Antiviral 1-phenyl-2,5-DIBENZIMIDAZOL-5-yl-pyrrolidine derivative
WO2012068234A2 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
RU2452735C1 (ru) * 2010-11-30 2012-06-10 Александр Васильевич Иващенко Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
US20150232455A1 (en) * 2010-12-15 2015-08-20 Allan C. Krueger Anti-viral compounds
CN106986862A (zh) 2010-12-22 2017-07-28 Abbvie 公司 丙型肝炎抑制剂及其用途
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
EP2709455A4 (en) 2011-05-18 2014-11-05 Enanta Pharm Inc PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 5-AZASPIRO [2.4] HEPTANE-6-CARBOXYLIC ACID AND ITS DERIVATIVES
US20150126747A1 (en) * 2011-05-26 2015-05-07 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2012162580A2 (en) * 2011-05-26 2012-11-29 Abbvie Inc Anti-viral compounds
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
AU2012286853A1 (en) 2011-07-26 2013-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene compounds
WO2013030750A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Lupin Limited Antiviral compounds
WO2013039876A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Silyl-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
SI2709613T2 (sl) 2011-09-16 2020-12-31 Gilead Pharmasset LLC c/o Gilead Sciences, Inc. Postopki za zdravljenje HCV
PT2907816T (pt) 2011-11-16 2018-10-18 Gilead Pharmasset Llc Imidazolilimidazóis condensados como compostos antivirais
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
IN2014MN01547A (es) 2012-02-10 2015-05-08 Lupin Ltd
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
US20130309196A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
TWI570120B (zh) 2012-06-04 2017-02-11 艾克泰聯製藥有限公司 苯并咪唑脯胺酸衍生物
AU2013328301A1 (en) 2012-10-10 2015-05-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Orexin receptor antagonists which are [ortho bi (hetero-)aryl]-[2-(meta bi (hetero-)aryl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone derivatives
US9233974B2 (en) * 2012-12-21 2016-01-12 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
NZ729172A (en) 2013-01-31 2018-06-29 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
TW201526899A (zh) 2013-02-28 2015-07-16 Alios Biopharma Inc 醫藥組成物
JP2014172851A (ja) * 2013-03-07 2014-09-22 Chiba Univ ピラゾール誘導体の製造方法およびイソオキサゾール誘導体の製造方法
CN105051040A (zh) 2013-03-12 2015-11-11 埃科特莱茵药品有限公司 作为食欲素受体拮抗剂的氮杂环丁烷酰胺衍生物
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
EP2990406B1 (en) * 2013-04-26 2018-12-26 Seoul National University R&DB Foundation Benzidine derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing benzidine derivative for treating liver disease caused by hepatitis c virus
KR101507914B1 (ko) * 2013-04-26 2015-04-07 서울대학교산학협력단 신규한 바이페닐다이아마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 c형 간염 바이러스 관련 간질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
CN105530933B (zh) 2013-07-17 2018-12-11 百时美施贵宝公司 用于治疗hcv的包含联苯衍生物的组合产品
JP2016529293A (ja) 2013-08-27 2016-09-23 ギリアド ファーマセット エルエルシー ２つの抗ウイルス化合物の組合せ製剤
WO2015042375A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US10167298B2 (en) 2013-10-30 2019-01-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Pseudopolymorphs of an HCV NS5A inhibitor and uses thereof
KR101628933B1 (ko) * 2013-12-03 2016-06-10 서울대학교산학협력단 벤지딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 c형 간염 바이러스에 의한 간질환 치료용 약학적 조성물
KR102330133B1 (ko) 2013-12-04 2021-11-23 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 벤즈이미다졸-프롤린 유도체의 용도
WO2015089810A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracyclic heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
CA2945205C (en) * 2014-05-09 2024-09-10 Abbvie Inc. Crystal forms
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
WO2017023631A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
KR101766822B1 (ko) * 2015-09-10 2017-08-24 서울대학교산학협력단 디페닐설페이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 c형 간염 바이러스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN109020821A (zh) * 2017-06-12 2018-12-18 上海百灵医药科技有限公司 一种l-n,n-二甲基苯丙氨酸的合成方法
US20220099637A1 (en) 2018-12-04 2022-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring
JP7725617B2 (ja) 2021-05-21 2025-08-19 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジカウイルス阻害剤としての五環式誘導体
CA3219397A1 (en) 2021-05-21 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds for the treatment of zika virus infection

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2153987A1 (en) 1993-01-14 1994-07-21 U. Prasad Kari Amino acids and peptides having modified terminals
US5654451B1 (en) 1993-01-14 2000-02-22 Magainin Pharma Amino acids and peptides having modified c-terminals and modified n-terminals
US6713502B2 (en) * 2000-05-05 2004-03-30 Smithkline Beecham Corporation Anti-infectives
GB2438802A (en) 2005-02-28 2007-12-05 Univ Rockefeller Structure of the hepatitis C virus NS5A protein
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
AU2006290442B2 (en) 2005-09-16 2010-07-29 Arrow Therapeutics Limited Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis C
WO2007058384A1 (en) 2005-11-17 2007-05-24 Osaka University Method of suppressing replication of hepatitis c virus, inhibitor of replication of the virus and method of screening for the same
SG133452A1 (en) 2005-12-30 2007-07-30 Novartis Ag Peptide deformylase inhibitors for treatment of mycobacterial and other parasitic diseases
EP2038253A1 (en) 2006-05-30 2009-03-25 Arrow Therapeutics Limited Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis c
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2146984A1 (en) 2010-01-27
CN101754966A (zh) 2010-06-23
EP2146984B1 (en) 2012-05-30
US20080311075A1 (en) 2008-12-18
US7741347B2 (en) 2010-06-22
CN101754966B (zh) 2013-06-19
JP2010527373A (ja) 2010-08-12
WO2008144380A1 (en) 2008-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2391600T3 (es) Imidazoli bifenil imidazoles como inhibidores del virus de la hepatitis C
ES2502667T3 (es) Inhibidores del virus de la hepatitis C
ES2384911T3 (es) Inhibidores del virus de la hepatitis C
EP2146984B1 (en) Hepatitis c virus inhibitors
ES2524542T3 (es) Inhibidores del virus de la hepatitis C
ES2415208T3 (es) Derivados bifenilo con conformación restringida para su uso como inhibidores del virus de la hepatitis C
EP2435425B1 (en) Hepatitis c virus inhibitors
ES2589010T3 (es) Proceso para preparar inhibidores del virus de la hepatitis C
ES2400951T3 (es) Inhibidores del virus de la hepatitis C
ES2383388T3 (es) Inhibidores del virus de la hepatitis C
EP2242751B1 (en) Heterocyclic derivatives as hepatitis c virus inhibitors
CN102177141B (zh) 作为丙型肝炎病毒抑制剂的联-1h-苯并咪唑
EP2601188B1 (en) Hepatitis c virus inhibitors
ES2382005T3 (es) Inhibidores del virus de la hepatitis C
HK1144195B (en) Conformationally restricted biphenyl derivatives for use as hepatitis c virus inhibitors
HK1143812B (en) Hepatitis c virus inhibitors