ES2386596T3

ES2386596T3 - Compuesto espiro-anillo y su uso para fines médicos

Info

Publication number: ES2386596T3
Application number: ES08841970T
Authority: ES
Inventors: Takashi Shimada; Hiroshi Ueno; Kazuhiro Tsutsumi; Kouichi Aoyagi; Tomoyuki Manabe; Shin-Ya Sasaki; Susumu Katoh
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 2007-10-26
Filing date: 2008-10-24
Publication date: 2012-08-23
Anticipated expiration: 2028-10-24
Also published as: CY1113352T1; RU2010121160A; JP2016102130A; BRPI0818687A2; CN101835737B; DK2202216T3; ZA201002305B; SI2202216T1; EP2202216B1; MY148469A; US20150299090A1; JP2014221829A; KR101565622B1; CL2008003153A1; PL2202216T3; PT2202216E; ME02338B; JP2009120598A; US20090170908A1; JP2010270137A

Abstract

Un compuesto espiro de la siguiente fórmula general [la]: **Fórmula**donde R1 es(1) un átomo de hidrógeno,(2) un grupo alquilo C1-C6,(3) un grupo alquenilo C2-C6,(4) un grupo alquinilo C2-C6,(5) un grupo alcoxi C1-C6,(6) un grupo hidroxi-alquilo C1-C6,(7) un grupo alcoxi C1-C6-alquilo (C1-C6),(8) -CONR11R12, en el que R11 y R12 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupoalquilo C1-C6,(9) un grupo fenilo o(10) un grupo heteroarilo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo queconsiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y que puede estar sustiutido con ungrupo alquilo C1-C6;R2es(1) un átomo de halógeno,(2) un grupo alquilo C1-C6,(3) un grupo hidroxi o(4) un grupo alcoxi C1-C6;ρ es 0, 1, 2 ó 3;X es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno;m1 es 0, 1 ó 2;m2 es 0 ó 1;un anillo espiro AB puede estar sustituido con 1 a 5 miembros iguales o diferentes seleccionados entre el grupo queconsiste en(1) un grupo hidroxi,(2) un grupo alquilo alquilo C1-C6,(3) un grupo alcoxi C1-C6 y(4) un grupo oxo;n1 es 0, 1, 2, 3 ó 4;n2 es 1, 2, 3 ó 4;n3 es 0, 1 ó 2 con la condición de que n2 + n3 sea 2, 3 ó 4;y un enlace representado por el símbolo:significa un enlace sencillo o un enlace doble con la condición de que tres átomos de carbono contiguos no constituyanun enlace de aleno representado por la fórmula:o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.

Description

Compuesto espiro-anillo y su uso para fines médicos.

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos espiro que tienen actividad agonista de GPR40, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato de los mismos, una composición farmacéutica que contiene los mismos y un uso farmacéutico de los mismos.

Antecedentes de la técnica

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad caracterizada por el trastorno metabólico de los azúcares y los lípidos, y existe el riesgo de que pueda conducir a diversas complejidades patognomónicas resultantes de un nivel anormalmente alto de azúcar en sangre (nivel de glucosa en sangre). Se calcula que el número de pacientes con diabetes mellitus en el mundo supera los 180 millones desde 2006.

Se ha notificado que la aparición de la diabetes mellitus se relaciona con factores ambientales, tales como comer en exceso, la obesidad, la falta de ejercicio, además de factores genéticos. La diabetes mellitus se clasifica principalmente en diabetes mellitus tipo 1 (diabetes mellitus insulinodependiente (DMID)) y diabetes mellitus tipo 2 (diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID)). La mayoría de los pacientes (aproximadamente el 90%) sufren de diabetes mellitus tipo 2.

La diabetes mellitus tipo 1 se caracteriza por la pérdida de células � secretoras de insulina de los islotes de Langerhans en el páncreas y la diabetes mellitus tipo 2 es causada por dos factores que son la secreción deficiente de insulina debido a la sensibilidad reducida a la glucosa de las células � pancreáticas y la sensibilidad reducida a la insulina de los tejidos periféricos tales como el músculo, el tejido adiposo y el hígado.

Actualmente, se utilizan la terapia de ejercicio y la dietoterapia en el tratamiento y la prevención de la diabetes mellitus, y también se utiliza la terapia con medicamentos.

Una terapia con medicamentos típica que se utiliza actualmente incluye la terapia con insulina y agentes hipoglucemiantes orales. Los agentes hipoglucemiantes orales (OHAs) incluyen sulfonilureas (SUs), biguanidas (BGs), inhibidores de la a-glucosidasa (a GIs) y derivados de tiazolidina (TZDs).

Sin embargo, estos medicamentos tienen efectos secundarios tales como la hipoglucemia, el daño hepático y las enfermedades gastrointestinales, y por lo tanto se ha estudiado y desarrollado un procedimiento eficaz para el uso de estos medicamentos. Además, ha estado en marcha activamente la investigación sobre un tratamiento basado en un mecanismo novedoso y un procedimiento de prevención.

Estudios recientes de los receptores acoplados a la proteína G (GPCRs) han conducido al descubrimiento del GPR40 (receptor 40 acoplado a la proteína G), también conocido como receptor 1 de ácidos grasos libres (FFR1), que es una proteína que tiene siete dominios transmembrana y cuyo ligando es un ácido graso libre, en concreto, un ácido graso de cadena media y larga. Se sabe que GPR40 se expresa altamente en el páncreas de roedores, en concreto en las células � pancreáticas. Mientras, se demuestra que GPR40 se expresa en el cerebro, así como en las células � pancreáticas del ser humano.

Con respecto a la función de GPR40, se sabe que un ácido graso libre, un ligando para GPR40, actúa sobre GPR40 en las células � pancreáticas, y de esta manera las células � secretan insulina dependiendo del nivel de glucosa. Además, el análisis de los ratones knock out para GPR40 pone de manifiesto que GPR40 puede estar implicado en la patología de la obesidad y la diabetes mellitus.

Como enfermedades relacionadas con GPR40 se conocen la diabetes mellitus, la hiperglucemia, la intolerancia a la glucosa, la resistencia a la insulina, la glucemia en ayunas alterada, la neuropatía diabética, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética, la cetoacidosis, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la dislipidemia, la hiperlipoproteinemia, el síndrome metabólico, la obesidad, la aterosclerosis, etc. Por estas razones, se ha prestado atención a GPR40 como diana novedosa de la diabetes mellitus.

Moduladores de GPR40 se describen en WO2007/033002, EP1559422, EP1731505, JP2006-083159, JP2007-525516 y WO2006/011615.

Descripción de la invención

Problema a ser resuelto por la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un medicamento para modular la función de GPR40, en concreto, un medicamento como agonista de GPR40 para el tratamiento o la prevención de la diabetes mellitus, la hiperglucemia, la intolerancia a la glucosa, la glucemia en ayunas alterada y similares.

Medios para resolver el problema

Los autores de la presente invención han llevado a cabo investigaciones exhaustivas para desarrollar un medicamento para modular la función de GPR40, en concreto, un medicamento como agonista de GPR40 para el tratamiento o la prevención de la diabetes mellitus, la hiperglucemia, la intolerancia a la glucosa, la glucemia en ayunas alterada y similares, y han descubierto un compuesto espiro con actividad agonista de GPR40. En base a los hallazgos, los autores de la presente invención han llevado a cabo investigaciones adicionales y han completado la presente invención.

Particularmente, la presente invención se refiere a los que se se indican a continuación.

1) Un compuesto espiro de la siguiente fórmula general [la]:

(en la que R1 es

(1): un átomo de hidrógeno,

(2): un grupo alquilo C1-C6,

(3): un grupo alquenilo C2-C6, 15 (4) un grupo alquinilo C2-C6,

(5): un grupo alcoxi C1-C6,

(6): un grupo hidroxialquilo C1-C6,

(7): un grupo alcoxi C1-C6-alquilo (C1-C6),

(8): -CONR11R12 en el que R11 y R12 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo 20 alquilo C1-C6,

(9): un grupo fenilo o

(10): un grupo heteroarilo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y que puede estar sustiutido con un grupo alquilo C1-C6;

25 R2 es

(1): un átomo de halógeno,

(2): un grupo alquilo C1-C6,

(3): un grupo hidroxi or

(4): un grupo alcoxi C1-C6;

30 p es 0, 1, 2 ó 3; X es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; m1 es 0, 1 ó 2; m2 es 0 ó 1; a espiro-anillo AB puede estar sustituido con 1 a 5 miembros iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que

35 consiste en

(1): un grupo hidroxi,

(2): un grupo alquilo C1-C6,

(3): un grupo alcoxi C1-C6 and

(4): un grupo oxo; n1 es 0, 1, 2, 3 ó 4; n2 es 1, 2, 3 ó 4; n3 es 0, 1 ó 2 con la condición de que n2 + n3 sea 2, 3 ó 4; y un enlace representado por el símbolo:

significa un enlace sencillo o un enlace doble con la condición de que tres átomos de carbono contiguos no constituyan 10 un enlace de alqueno representado por la fórmula:

), una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos. 2) El compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con 15 el 1) anterior, en el que el anillo espiro AB se representa por la fórmula:

(en la que cada símbolo es como se ha definido anteriormente).

3) El compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con el 1) anterior, o 2), en el que el número del doble enlace en el anillo A del anillo espiro AB es 0 ó 1.

20 4) El compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores 1) a 3), en el que el número del doble enlace en el anillo B del anillo espiro AB es 0 ó 1,

5) El compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores 1) a 4), en el que n3 es 1 ó 2.

25 6) El compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores 1) a 5), en el que el espiro -anillo AB puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes.

(7) El compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores 1) a 6),

30 en el que R1 es

(1): un átomo de hidrógeno,

(2): un grupo alquilo C1-C6,

(3): un grupo alquenilo C2-C6,

(4): un grupo alquinilo C2-C6,

(5): un grupo alcoxi C1-C6,

(6): un grupo alcoxi C1-C6-alquilo (C1-C6),

(7): -CONR11R12 en el que R11 y R12 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, o

(8): un grupo heteroarilo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y que puede estar sustiutido con un grupo alquilo C1-C6.

8) El compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores 1) a 7),

en el que R1 es

(1): un átomo de hidrógeno,

(2): un grupo alquenilo C2-C6,

(3): un grupo alquinilo C2-C6,

(4): un grupo alcoxi C1-C6 o

(5): un grupo heteroarilo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6.

9) El compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores 1) a 8), en el que p es 0 ó 1,

10) El compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores 1) a 9), en el que R2 es

(1): un grupo alquilo C1-C6,

(2): un grupo hidroxi o

(3): un grupo alcoxi C1-C6.

11) El compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores 1) a 10), en el que m1 es 0 ó 1,

12) Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores 1) a 11), y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13) Un medicamento agonista de GPR40, que comprende el compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores 1) a 11), como ingrediente eficaz.

14) Un agente promotor de la secreción de insulina o un agente hipoglucemiante, que comprende el compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores 1) a 11), como ingrediente eficaz.

15) Una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en la diabetes mellitus, la hiperglucemia, la intolerancia a la glucosa y la glucemia en ayunas alterada, que comprende el compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores 1) a 11), como ingrediente eficaz.

16) Un uso del compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores 1) a 11), para la producción de un medicamento agonista de GPR40.

17) Un uso del compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores 1) a 11), para la producción de agente promotor de la secreción de insulina o un agente hipoglucemiante.

18) Un uso del compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores 1) a 11), para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en la diabetes mellitus, la hiperglucemia, la intolerancia a la glucosa y la glucemia en ayunas alterada.

22) Un compuesto espiro de la siguiente fórmula genral [I]:

(en la que R1 es

(1) un átomo de hidrógeno,

(2) un grupo alquilo C1-C4. 10 (3) un grupo alquenilo C2-C4,

(4): un grupo alquinilo C2-C4,

(5): un grupo alcoxi C1-C4,

(6): un grupo hidroxialquilo C1-C4,

(7): un grupo alcoxi C1-C4-alquilo (C1-C4),

15 (8) -CONR11R12, en el que R11 y R12 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4,

(9) un grupo fenilo o

(10) un grupo heteroarilo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C4; 20 m1 es 0, 1 ó 2;

m2 es 0 ó 1; un espiro-anillo AB puede estar sustituido con 1 a 5 miembros iguales o diferentes seleccionados entre

(1): un grupo hidroxi y

(2): a C1-C4 alquilo group; n1 is 2, 3 ó 4;

25 n2 es 1, 2 ó 3; n3 es 0, 1 ó 2 con la condición de que n2 + n3 sea 2 ó 3; y un enlace representado por el símbolo:

significa un enlace sencillo o un enlace doble con la condición de que tres átomos de carbono contiguos no constituyan un enlace de alqueno representado por la fórmula:

), una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.

23) El compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con el anterior 22), en el que el anillo espiro AB se representa por la fórmula:

(en la que cada símbolo es como se ha definido anteriormente).

25) El compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con el anterior 22), en el que R1 es

(1) un átomo de hidrógeno, 10 (2) un grupo alquilo C1-C4.

(3): un grupo alquenilo C2-C4,

(4): un grupo alquinilo C2-C4,

(5): un grupo alcoxi C1-C4,

(6): un grupo alcoxi C1-C4-alquilo (C1-C4),

15 (7) -CONR11R12 en el que R11 y R12 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, o

(8) un grupo heteroarilo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C4.

26) El compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo 20 con el anterior 23), en el que R1 es

(1): un átomo de hidrógeno,

(2): un grupo alquenilo C2-C4,

(3): un grupo alquinilo C2-C4,

(4): un grupo alcoxi C1-C4 o

25 (5) un grupo heteroarilo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C4.

27) El compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con el anterior 22), en el que m1 es 0 ó 1.

28) El compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo 30 con el anterior 22), en el que m2 es 0.

29) El compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con el anterior 22) , en el que n1 es 2 ó 3.

30) El compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con el anterior 22), en el que n2 es 1 ó 2,

35 31) El compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con el anterior 22). en el que n3 es 1 ó 2.

32) Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con uno cualquira de los anteriores 22) a 31), y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

33) Un medicamento agonista de GPR40, que comprende el compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores 22) a 31), como ingrediente eficaz.

34) Un agente promotor de la secreción de insulina o un agente hipoglucemiante, que comprende el compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores 22) a 31), como ingrediente eficaz.

35) Una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en la diabetes mellitus, la hiperglucemia, la intolerancia a la glucosa y la glucemia en ayunas alterada, que comprende el compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores 22) a 31), como ingrediente eficaz.

36) Un uso del compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores 22) a 31), para la producción de un medicamento agonista de GPR40.

37) Un uso del compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores 22) a 31), para la producción de un agente promotor de la secreción de insulina o un agente hipoglucemiante.

38) Un uso del compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores 22) a 31), para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en la diabetes mellitus, la hiperglucemia, la intolerancia a la glucosa y la glucemia en ayunas alterada.

Efecto de la invención

El compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el solvato del mismo de acuerdo con la presente invención son útiles como medicamento para modular la función de GPR40, en concreto, un agente promotor de la secreción de insulina o un agente hipoglucemiante que sirve como agonista de GPR40. El compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el solvato del mismo también es útil como medicamento para el tratamiento

o la prevención de la diabetes mellitus, la hiperglucemia, la intolerancia a la glucosa, la glucemia en ayunas alterada y similares.

Mejor modo de realizar la invención

Los sustituyentes que se usan el el presente documento son como se definen a continuación.

"alquilo C1-C6" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo y hexilo. Se prefiere un grupo alquilo lineal o ramificado que tenga de 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere más etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o sec-butilo.

"alquenilo C2-C6" se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, n-pentenilo, isopentenilo, neopentenilo, 1-metilpropenilo, n-hexenilo, isohexenilo, 1,1-dimetilbutenilo, 2,2-dimetilbutenilo, 3,3-dimetilbutenilo, 3,3-dimetilpropenilo y 2-etilbutenilo. Se prefiere un grupo alquenilo lineal o ramificado que tenga de 2 a 4 átomos de carbono . Se prefiere más vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo o isopropenilo.

"alquinilo C2-C6 " se refiere a un grupo alquinilo lineal o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, etinilo, prop-2-in-1-ilo (propargilo), prop-1-in-1-ilo, 1-butin-1-ilo, 1-butin-3-ilo, 1-butin-4-ilo, 2-butin-1-ilo, pentinilo y hexinilo. Se prefiere un grupo alquinilo lineal o ramificado que tenga de 2 a 4 átomos de carbono. Se prefiere más etinilo, prop-2-in-1-ilo (propargilo) o prop-1-in-1-ilo.

"alcoxi C1-C6 " es un sustituyentes representado por la fórmula: -O-(alquilo C1-C6), e incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropiloxi, n-butoxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, terc-butiloxi (terc-butoxi), pentiloxi, terc-pentiloxi y hexiloxi. Se prefiere un grupo alcoxi C1-C4, un grupo alcoxi representado por la fórmula: -O-(alquilo C1-C4). Se prefiere más metoxi metoxi, etoxi, n-propoxi o isopropiloxi.

"alquileno C2-C6 " se refiere a a un grupo alquileno lineal de 2 a 6 átomos de carbono y que puede estar sutituido con un grupo alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi u oxo. Sus ejemplos incluyen -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- y -(CH2)6-.

"Hidroxialquilo C1-C6" se refiere al grupo "alquilo C1-C6" definido anteriormente mono o disustituido con un grupo hidroxi, preferiblemente monosustituido con un grupo hidroxi, e incluye, por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 1,2-dihidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo y 6-hidroxihexilo. Se prefiere hidroxialquilo C1-C4. Se prefiere más metoxi hidroxilmetilo.

"alcoxi C1-C6-alquilo (C1-C6)" se refiere al grupo "alquilo C1-C6" definido anteriormente mono o disustituido con el grupo "alcoxi C1-C6" definido anteriormente, e incluye, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, n-propoximetilo, t-butoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxi-1-metiletilo,1,2-dimetoxietilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo, 2,3-dietoxipropilo, 4-metoxibutilo, 5-metoxipentilo, 5-etoxipentilo, 6-metoxihexilo, 6-etoxihexilo, pentiloximetilo y hexiloximetilo. Se prefiere alcoxi C1-C4-alquilo (C1-C4). Se prefiere más mono-(alcoxi C1-C4)-substituted alquilo (C1-C4) tal como metoximetilo, etoximetilo, n-propoximetilo, t-butoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxi-1-metiletilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo y 4-metoxibutilo. E incluso se prefiere más metoximetilo.

El grupo representado por la fórmula: -CONR11R12 incluye, por ejemplo, carbamoílo, metilaminocarbonilo,

dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, metil(etil)aminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, metil(n-propil)aminocarbonilo, r-butilaminocarbonilo, di-n-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, di-n-pentilaminocarbonilo, metil(n-pentil)aminocarbonilo, hexilaminocarbonilo, di-hexilaminocarbonilo y metil(hexil)aminocarbonilo. Se prefiere metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo.

"Un grupo heteroarilo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre", que también se llama un grupo heteroarilo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, es preferiblemente un grupo heteroarilo de cinco miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno. Se prefiere más un grupo heteroarilo de cinco miembros que tenga de 1 a 4 átomos de nitrógeno y, un átomo de oxígeno o/y un átomo de azufre. Los ejemplos del grupo heteroarilo de cinco miembros incluyen pirolilo, imidazolilo, triazolilo ,tetrazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo y 1,3,4-tiadiazolilo. Se prefiere tetrazolilo, oxazolilo o tiazolilo y se prefiere más tetrazolilo u oxazolilo. Se prefiere especialmente tetrazolilo.

Un sustituyente para al el grupo heteroarilo de cinco mimebros es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6, más preferiblemente un grupo alquilo C1-C4. E incluso se prefiere más metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. Se prefiere especialmente metilo.

"Un átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y es preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro.

"Un grupo saliente" se refiere a un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo para-toluenosulfoniloxi, un grupo bencenosulfoniloxi, un grupo acetilo o un grupo trifluorometanosulfoniloxi, y es preferiblemente un átomo de bromo o un átomo de yodo.

En la siguiente explicación del método de preparación, un grupo saliente de Lv1 es preferiblemente un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo para-toluenosulfoniloxi, un grupo bencenosulfoniloxi o un grupo trifluorometanosulfoniloxi, más preferiblemente un átomo de cloro, un átomo de bromo o un gurupo metanosulfoniloxi.

Un grupo saliente de Lv2 es preferiblemente un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo para-toluenosulfoniloxi, un grupo bencenosulfoniloxi, un grupo acetilo o un grupo trifluorometanosulfoniloxi, más preferiblemente un grupo metanosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi o un grupo acetilo.

Preferiblemente, cada uno de L1 y L2 es independientemente un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo para-toluenosulfoniloxi, un grupo bencenosulfoniloxi, un grupo dimetilsulfonio o un grupo trifluorometanosulfoniloxi. Más preferiblemente, cada uno de L1 y L2 es independientemente un átomo de bromo o un grupo metanosulfoniloxi.

"Un grupo protector hidroxi", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo protector hidroxi basado en éter o basado en acetilo. El grupo protector hidroxi basado en éter se refiere a, por ejemplo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo bencilo, un grupo parametoxi bencilo, un grupo terc-butildifenilsililo, un grupo terc-butildimetilsililo o un grupo trimetilsililo, y es preferiblemente un grupo tetrahidropiranilo, un grupo parametoxibencilo, un grupo terc-butildifenilsililo

o un grupo terc-butildimetilsililo. El grupo protector hidroxi basado en acetilo es un grupo acetilo, un grupo benzoílo o un grupo para-nitrobenzoílo, preferiblemente un grupo acetilo.

"El anillo espiro AB" representado por la siguiente fórmula estructural parcial: (en la que cada símbolo es como se ha definido anteriormente)

se refiere a un hidrocarburo monoespiro con dos anillos monocíclicos, en el que un átomo de carbono a del anillo A representado por la siguiente fórmula estructural parcial:

es un átomo de carbono espiro idéntico a un átomo de carbono � del anillo B representado por la siguiente fórmula estructural parcial:

y ambos anillos están espiro condensados (espiro en lazados) en el átomo de carbono espiro. El siguiente símbolo 10 enlazado al anillo B

se refiere a la siguiente fórmula estructuras parcial:

"Anillo A del anillo espiro AB" se refiere a una parte del anillo A del anillo espiro AB mencionado anteriormente, que es 15 un anillo hidrocarburo saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que tiene opcionalmente de 1 a 3 dobles enlaces, preferiblemente un doble enlace en el anillo.

n1 es 0, 1, 2, 3 ó 4, preferiblemente 2 ó 3.

Son ejemplos de "el anillo A del anillo espiro AB" los que se indican a continuación:

anillo A3a, anillo A3b, anillo A4a, anillo A4b, anillo A5a, anillo A5b, anillo A5c,

anillo A5d, anillo A6a, anillo Aeb, anillo A6c, anillo A6d, anillo A6e, anillo A7a,

anillo A7b, anillo A7c, anillo A7d, anillo A7e, anillo A7f, anillo A7g, anillo A7h,

anillo A7i

Se prefiere el anillo A3a, anillo A4a, anillo A5a, anillo A5b, anillo A5c, anillo A5d, anillo A6a, anillo A6b, anillo A6c, anillo A6d, anillo A6e, anillo A7a, anillo A7b, anillo A7c, anillo A7d, anillo A7e, anillo A7f, anillo A7 g, anillo A7h o anillo A7i. Se prefiere más el anillo A3a, anillo A4a, anillo A5a, anillo A5b, anillo A5c, anillo A5d, anillo A6a, anillo A6b, anillo A6c, anillo A6d, anillo A6e, anillo A7a, anillo A7b, anillo A7c o anillo A7d. E incluso se prefiere más el anillo A3a, anillo A4a,

5 anillo A5a, anillo A6a, anillo A6b o anillo A7a.

En otra realización de la presente invención, se prefiere el anillo A5a, anillo A5b, anillo A5c, anillo A5d, anillo A6a, anillo A6b, anillo A6c, anillo A6d, anillo A6e, anillo A7a, anillo A7b, anillo A7c, anillo A7d, anillo A7e, anillo A7f, anillo A7 g, anillo A7h o anillo A7i. Se prefiere más el anillo A5a, anillo A5b, anillo A5c, anillo A6a, anillo A6b, anillo A6c, anillo A7a, anillo A7b, anillo A7c o anillo A7d. E incluso se prefiere más el anillo A5a, anillo A6a, anillo A6b o anillo A7a.

10 "Anillo B del anillo espiro AB" se refiere a una parte del anillo B del anillo espiro AB mencionado anteriormente, que es un anillo hidrocarburo saturado o insaturado de 5, 6 ó 7, que tiene opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces, preferiblemente un doble enlace en el anillo.

n2 es 1, 2, 3 ó 4; n3 es 0, 1 ó 2; y n2 + n3 es 2, 3 ó 4. Preferiblemente, n2 es 1, 2 ó 3; n3 es 0, 1 ó 2; y n2 + n3 es 2 ó 3. Más preferiblemente, n2 es 1 ó 2; n3 es 1 ó 2; y n2 + n3 es 3.

15 Son ejemplos del "el anillo B del anillo espiro AB" los que se indican a continuación:

anillo B5a, , anillo B5b, anillo B5c, anillo B5d, anillo B6a, anillo B6b, , anillo B6c, anillo B6d, anillo B6e, anillo B7a, anillo B7b, anillo B7c, anillo B7d, anillo B7e , anillo B7f, anillo B7g,

o

anillo B7h, anillo B7i.

Se prefiere el anillo B5a, anillo B5b, anillo B5c, anillo B5d, anillo B6a, anillo B6b, anillo B6c, anillo B6d, anillo B6e o anillo B7a. Se prefiere más el anillo B5a, anillo B5b, anillo B5c, anillo B6a, anillo B6b, anillo B6c o anillo B7a. En otra realización de la presente invención, se prefiere el anillo B5a, anillo B5b, anillo B5c, anillo B5d, anillo B6a, anillo B6b, anillo B6c, anillo B6d o anillo B6e.

Para ser más específicos, son ejemplos de "el anillo B del anillo espiro AB" los que se indican a continuación:

anillo B5aa, anillo B5ba, anillo B5ca , anillo B5da, anillo B6aa , anillo B6ba , anillo B6ca , anillo B6da,

anillo B6ea, anillo B7aa.

anillo B5a� , anillo B5b� , anillo B5c� , anillo B5d�, anillo B6a�, anillo B6b� , anillo B6c�, anillo B6d�,

anillo B6e� , anillo B7a�,

anillo B6ay, anillo B6by, anillo B6cy, anillo B6dy, anillo B6ey, anillo B7ay. Se prefieren los que se indican a continuación:

anillo B5a� , anillo B5b� , anillo B5c� , , anillo B5d�. ,anillo B6a� , anillo B6b� , ,anillo B6c� , anillo B6d�,

;

anillo B6e�, anillo B7a�,

anillo B6ay, anillo B6by, anillo B6cy, anillo B6dy. anillo B6ey anillo B7ay. El anillo espiro AB es preferiblemente como se indica a acontinuación:

anillo A3aB5 �, anillo A4aB5 �, anillo A5B5 �, anillo A6B5 �, anillo A7aB5 �,

anillo A3aB6 �, anillo A4aB6 � , anillo A5B6 �anillo A6B6 �, anillo A7aB6 �,

anillo A3aB6y, anillo A4aB6y. anillo A5B6y, anillo A6B6y, anillo A7aB6y, anillo A3aB7 �, anillo A4aB7 �, anillo A5B7�, anillo A6B7�, anillo A7aB7 �,

anillo A3aB7y. anillo A4aB7y, anillo A5B7y. anillo A6B7y, anillo A7aB7y (en los que el símbolo representado por la siguiente fórmula:

significa un enlace sencillo o un doble enlace con la condición de que tres átomos de carbono contiguos no constituyan un enlace aleno representado por la fórmula:

Más preferiblemente, el anillo espiro AB se representa por la siguiente fórmula:

anillo A4aB5a� , anillo A4aB5b� , anillo A5aB5a� , anillo A5aB5b� , anillo A5aB5c ,

anillo A6aB5a� , anillo A6aB5b� , anillo A6aB5c , anillo A7aB5a� ,

anillo A5aB6a� , anillo A5aB6b� , anillo A5aB6c , anillo A6aB6a� , anillo A6aB6b� , anillo A6aB6c , anillo A6bB6a� , anillo A7aB6a� , anillo A7aB6c ,

anillo A5aB6ay, anillo A5aB6cy, anillo A6aB6cy,

anillo A3aB7a� ,

y particularmente, es un anillo espiro que no tiene dobles enlaces, tal como el anillo A4aB5a �, anillo A5aB5a�, anillo A6aB5a�, anillo A7aB5a�, anillo A5aB6a�, anillo A6aB6a� , anillo A7aB6a �, anillo A5aB6ay o A3aB7a�; o un anillo espiro que tiene un doble enlace, tal como el anillo A4aB5b�, anillo A5aB5b�, anillo A5aB5c� , anillo A5aB6b �, anillo A5aB6c �, anillo A6aB6b , anillo A6aB6c�, anillo A6bB6a�, anillo A7aB6c , anillo A5aB6cy o anillo A6aB6cy.

5 E incluso se prefiere más el anillo A5aB6a�, anillo A5aB6b , anillo A5aB6c , anillo A6aB6a�, anillo A6aB6b� o anillo A6aB6c �.

Como un anillo espiro que no tiene dobles enlaces, se prefiere especialmente el anillo A5aB6a� o el anillo A6aB6a�.

Como un anillo espiro que tiene un doble enlace, se prefiere especialmente el anillo A5aB6b �, anillo A5aB6c�, anillo A6aB6b� o anillo A6aB6c�.

10 De forma análoga, en otra realización, el anillo espiro AB es preferiblemente una combinación del anillo A5a, anillo A5b, anillo A5c, anillo A6a, anillo A6b, anillo A6c, anillo A7a, anillo A7b, anillo A7c o anillo A7d con el anillo B5a, anillo B5b, anillo B5c, anillo B6a, anillo B6b o anillo B6c. El anillo espiro AB es más preferiblemente una combinación del anillo A5a, anillo A6a, anillo A6b, anillo A7a o anillo A7d con el anillo B5a, anillo B5b, anillo B5c, anillo B6a, anillo B6b

o anillo B6c.

15 Incluso más preferiblemente, el anillo espiro AB es una combinación del anillo A5a con el anillo B5a, anillo B5b, anillo B5c, anillo B6a, anillo B6b o anillo B6c; una combinación del anillo A6a con el anillo B5a, anillo B5b, anillo B5c, anillo B6a, anillo B6b o anillo B6c; una combinación del anillo A6b con el anillo B6a; una combinación del anillo A7a con el anillo B5a, anillo B6a o anillo B6c; o una combinación del anillo A7d con el anillo B5a, anillo B6a o anillo B6c.

De forma análoga, en otra realización, el anillo espiro AB es más preferiblemente una combinación del anillo B5a con el

20 anillo A5a, anillo A6a, anillo A7a o anillo A7d; una combinación del anillo B5b con el anillo A5a o anillo A6a; una combinación del anillo B5c con el anillo A5a o anillo A6a; una combinación del anillo B6a con el anillo A5a, anillo A6a, anillo A6b, anillo A7a o anillo A7d; una combinación del anillo B6b con el anillo A5a o anillo A6a; o una combinación del anillo B6c con el anillo A5a, anillo A6a, anillo A7a o anillo A7d.

Además, en otra realización de la presente invención, el anillo espiro AB es preferiblemente una combinación del anillo

25 A3a, anillo A4a, anillo A5a, anillo A6a, anillo A6b, anillo A7a o anillo A7d con el anillo B5a, anillo B5b, anillo B5c, anillo B6a, anillo B6b, anillo B6c, anillo B7a o anillo B7b. Más preferiblemente, el anillo espiro AB es una combinación del anillo A3a con el anillo B7a o anillo B7b; una combinación del anillo A4a con el anillo B5a o anillo B5c; una combinación del anillo A5a con el anillo B5a, anillo B5b, anillo B5c, anillo B6a, anillo B6b o anillo B6c; una combinación del anillo A6a con el anillo B5a, anillo B5b, anillo B5c, anillo B6a, anillo B6b o anillo B6c; una combinación del anillo A6b con el anillo

30 B6a; una combinación del anillo A7a con el anillo B5a, anillo B6a o anillo B6c; o una combinación del anillo A7d con el anillo B5a, anillo B6a o anillo B6c.

De forma análoga, en otra realización, el anillo espiro AB es preferiblemente una combinación del anillo B5a con el anillo A5a, anillo A6a, anillo A7a o anillo A7d; una combinación del anillo B5b con el anillo A5a o el anillo A6a; una combinación del anillo B5c con el anillo A5a o anillo A6a; una combinación del anillo B6a con el anillo A5a, anillo A6a, anillo A6b, anillo A7a o anillo A7d; una combinación del anillo B6b con el anillo A5a o anillo A6a; una combinación del

5 anillo B6c con el anillo A5a, anillo A6a, anillo A7a o anillo A7d; una combinación del anillo B7a con el anillo A3a; o una combinación del anillo B7b con el anillo A3a.

"Puede estar sustiutiudo con un sustituyente o sustituyentes iguales o diferntes" significa que un anillo espiro AB está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes.

El sustituyente o sustituyentes de "el anillo espiro AB" es/són de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3, grupos alquilo C1-C6,

10 hidroxi, oxo o alcoxi C1-C6 iguales o diferentes, más preferiblemente de 1 a 3 grupos alquilo C1-C6 o hidroxi iguales o diferentes. El grupo alqulo C1-C6 es preferiblemente un grupo alquilo C1-C4. Además, el sustituyente o sustituyentes del anillo espiro AB es/son incluso más preferiblemente de 1 a 5 grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o hidroxi iguales o diferentes. Se prefieren especialmente de 1 a 3 grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o hidroxi iguales o diferentes.

15 Además, se prefiere un anillo espiro AB no sustituido.

El sustiutyente o sustituyentes de "el anillo A del anillo espiro AB" es/son de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3, grupos alquilo C1-C6, hidroxi, oxo o alcoxi C1-C6 iguales o difernetes, más preferiblemente de 1 a 3 grupos C1-C6 alquilo, hidroxi u oxo iguales o diferntes. El gurpo alquilo C1-C6 es preferiblemente un grupo alquilo C1-C4. Además, el sustituyente o sustituyentes del anillo A es/son incluso más preferiblemente de 1 a 5 grupos metilo, etilo, n-propilo o

20 isopropilo iguales o diferentes. Especialmente, se prefefiren más de 1 a 3 grupos metilo, etilo, n-propilo o isopropilo iguales o diferentes.

Además, "el anillo A del anillo espiro AB" está preferiblemente sin sustiutir.

El sustituyente o sustituyentes de "el anillo B del anillo espiro AB" es/son de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3, grupos alquilo C1-C6, hidroxi, oxo o alcoxi C1-C6 iguales o diferntes. Se prefieren de 1 a 5 (preferiblemente de 1 a 3) grupos

25 alquilo C1-C6, hidroxi u oxo iguales o diferentes. Se prefieren más de 1 a 5 grupos alquilo C1-C4 o hidroxi iguales o diferentes. Incluso se prfieren más de 1 a 3 grupos alquilo C1-C4 o hidroxi iguales o diferntes.

Además, "el anillo B del anillo espiro AB" está preferiblemente sin sustituir.

R1 es preferiblemente un grupo alquinilo C2-C6 o un grupo alcoxi C1-C6.

La configuración del átomo de carbono enlazado a R1 es racemato (RS o (+-)), R, S, (-) o (+), y preferiblemente S o (-).

30 R2 es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-C6.

p es 0, 1, 2 ó 3, preferiblemente 0 ó 1, más preferiblemente 0.

X es preferiblemente un átomo de carbono.

m1 es preferiblemente 0 ó 1, más preferiblemente 1.

m2 es preferiblemente 0.

35 La fórmula general [Ia] es preferiblemente la siguiente:

(en la que cada símbolo es como se ha definido anteriormente).

De forma análoga, se prefiere

(en la que cada símbolo es como se ha definido anteriormente). Se prefier más la fórmula general [Ia-2] o [la-3] en las que "el anillo espiro AB" es como se indica a continuación:

anillo A4aB5a �, anillo A4aB5b �, anillo A5aB5a �, anillo A5aB5b �, anillo A5aB5c �,

anillo A6aB5a �, anillo A6aB5b �, anillo A6aB5c �, anillo A7aB5a� ,

anillo A5aB6a �, anillo A5aB6b �, anillo A5aB6c �, anillo A6aB6a �, anillo A6aB6b �,

anillo A6aB6c �, anillo A6bB6a �, anillo A7aB6a �, anillo A7aB6c , anillo A5aB6a y, anillo A5aB6c y. anillo A6aB6c y,

anillo A3aB7a �.

"El átomo de carbono bencílico" se refiere al átomo de carbono que se representa por "CA" como se indica más adelante y está sustituido con R1 en la fórmula general [la] o [I] (es decir, el átomo de carbono en un grupo metileno):

(en la que cada símbolo es como se ha definido anteriormente) .

5 Si el átomo de carbono es un átomo de carbono quiral, "la quiralidad en el carbono bencílico" se refiere a la quiralidad del "átomo de carbono bencílico" mencionado anteriormente. La quiralidad se exresa como, por ejemplo, racemato, isómero R, isómero S, isómero (-) o isómero (+). Lo mismo se aplicará a dicho átomo de en las fórmulas generales [I] , [Ia] e intermedios de las mismas, como se usa en la presente descripción.

"El átomo de carbono en la unión espiro" se refiere al átomod e carbono representado por C* como se indica más 10 adelante, entre los átomos de carbono del anillo B del anillo espiro AB, en la fórmula general [Ia] o [I]:

(en la que cada símbolo es como se ha definido anteriormente).

Si el átomo de carbono es un átomo de carbono quiral, "la quiralidad del carbono en la unión espiro" se refiere a la quiralidad del "átomo de carbono en la unión espiro" mencionado anteriormente. La quiralidad se expresa como, por

15 ejemplo, racemato, isómero R, isómero S, isómero (-),isómero (+), quiral: A o qiural: B. Lo mismo se aplicará a dicho átomo de carbono en las fórmula generales [I], [la] e intermediates de las mismas, como se usa en la presente descripción.

"Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula general [I] {en lo sucesivo denominado como el compuesto de la presente invención o Compuesto [I])" o "una sal farmacéuticamente aceptable 20 del compuesto representado por la fórmula general [la] (en lo sucesivo denominado como el compuesto de la presente invención o Compuesto [la])" puede ser cualquier sal con la condición de que sea una sal no tóxica formada con el compuesto de la presente invención. Por ejemplo, en el caso del compuesto que tiene un grupo básico, tal como un grupo amino en la molécula, puede usarse una sal con un ácido inorgánico, una sal con un ácido orgánico y una sal con un aminoácido, en el caso del compuesto que tiene un grupo ácido, tal como un grupo carboxilo y un grupo

25 sulfónico en la molécula, puede usarse una sal con una base inorgánica, una sal con una base orgánica y una sal con un aminoácido básico, etc.

Los ejemplos de la sal con un ácido inorgánico incluyen una sal con ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico o similares.

Los ejemplos de la sal con un ácido orgánico incluyen una sal con ácido oxálico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido gllucónico, ácido acórbico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o similares.

Los ejemplos de la sal con un aminoácido incluyen una sal con ácido aspártico, ácido glutámico o similares.

Los ejemplos de la sal con una base inorgánica incluyen una sal sódica, una sal potásica, una sal de calcio, una sal de magnesio o una sal de amonio. Se prefiere una sal sódica, una sal potásica o una sal de calcio, y se prefiere más una sal sódica o una sal de calcio.

Los ejemplos de la sal con una base orgánica incluyen una sal con metilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, tris(hidroximetil)metilamina, diciclohexilamina, N,N-dibenciletilendiamina, guanidina, piridina, picolina, colina, cinconina, meglumina o similar. Se prefiere una sal con etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina o N, N- dibenciletilendiamina.

Los ejemplos de la sal con un aminoácido básico incluyen una sal con lisina, arginina o similar. Se prefiere una sal con lisina.

Cada sal puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [I] o [la] con una base inorgánica, una base orgánica, un ácido inorgánico, un ácido orgánico o un aminoácido básico o ácido de acuerdo con un método conocido por sí mismo.

"El solvato" se refiere al compuesto representado por la fórmula general [I] o [la], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al que se coordina una molécula de disolvente, incluyendo un hidrato. El solvato es preferiblemente un solvato farmacéuticamente aceptable, e incluye, por ejemplo, un monohidrato, un 1/2-hidrato, un dihidrato, una sal sódica monohidrato, un monometanolato, un monoetanolato, un 1-propanolato, un 2-propanolato, un monoacetonitrilato y un diclorhidrato 2/3 etanolato del compuesto representado por la fórmula general [I] o [la].

El solvato puede obtenerse por un método conocido por sí mismo.

Además, existen varios isómeros del compuesto representado por la fórmula [I] o [la]. Por ejemplo, pueden existir isómeros geométricos E y Z. También, en el caso en el que un átomo de carbono quiral está presente en la molécula, pueden existir enantiómeros y diastereómeros en forma de un estereoisómero basado en el átomo de carbono quiral. En el caso en el que una quiralidad axial está presente en la molécula, pueden existir estereoisómeros basados en la quiralidad axial. En algunos casos, también pueden existir isómeros tautoméricos. Por consiguiente, todos estos isómeros y una mezcla de los mismos se incluyen en el alcance de la presente invención.

El compuesto representado por la fórmula general [I] o [la] puede marcarse con un isótopo, tal como 3H, 14C y 35S.

Se prefiere que el compuesto representado por la fórmula general [I] o [la], una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo se purifique sustacialmente. Más preferiblemente, el compuesto representado por la fórmula general [I] o [la], una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo se purifica de manera que tenga una pureza de 80% o superior.

De acuerdo con la presente invención, un profármaco del compuesto representado por la fórmula general [I] o [la] puede ser útil como un medicamente. "El profármaco" se refiere a un derivado del compuesto de la presente invención que tiene un grupo degradable química o metabólicamente y revela un efecto farmacéutico original después de recuperrar su forma de compuesto original mediante, por ejemplo, hidrólisis, solólisis o degradación en una condición fisiológica después de administrarse a un cuerpo vivo. Un compuesto enlazado no covalentemente y unan sal también pueden incluirse. El profármaco se usa, por ejemplo, para mejorar la velocidad de absorción en la admistración oral o entregar un fármaco en el sitio diana. Un sitio de modificación del compuesto de la presente invención puede ser un grupo funcional altamente reactivo, tal como un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo amino y un grupo mercapto.

Específicamente, un grupo modificador para un grupo hidroxi incluye un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo isobutirilo, un grupo pivaloilo, un grupo palmitoilo, un grupo benzoílo, 4-metilbenzoílo, un grupo dimetilcarbamoílo, un grupo dimetilaminometilcarbonilo, un grupo sulfo, un grupo alanilo o un grupo fumarilo. También se incluye una sal sódica de un grupo 3-carboxibenzoílo o 2-carboxietilcarbonilo, etc.

Específicamente, un grupo modificador para un grupo carboxilo incluye un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo terc-butilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo carboximetilo, un grupo dimetilaminometilo, un grupo 1-(acetiloxi)etilo, un grupo 1-(etoxicarboniloxi)etilo, un grupo 1-(isopropiloxicarboniloxi)etilo, un grupo 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, un grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, un grupo bencilo, un grupo fenilo, un grupo o-tolilo, un grupo morfolino etilo, un grupo N,N-dietilcarbamoilmetilo o un grupo ftalidilo.

Específicamente, un grupo modificador para un grupo amino incluyen un grupo terc-butilo, un grupo docosanoilo, un grupo pivaloiImetiloxi, un grupo alanilo, un grupo hexilcarbamoílo, un grupo pentilcarbamoílo, un grupo 3-metiltio-1

(acetilamino)propilcarbonilo,: un grupo 1-sulfo-1-(3-etoxi-4-hidroxifenil)metilo, un grupo

(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo,: un grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metoxicarbonilo, un grupo

tetrahidrofuranoilo o un grupo pirolidilmetilo. 5

En la presente invención, el compuesto espiro represetado por la siguiente fórmula genral [IIa] o [II], una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo exibe el mismo efecto que el compuesto representado por la fórmula general [I] o [la], una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y puede usarse como el compuesto representado por la fórmula general [I] o [la], una sal farmacéuticamente aceptable del

10 mismo o un solvato del mismo.

(en la que cada símbolo es como se ha definido anteriormente).

Un ejemplo preferible del compuesto representado por la fórmula general [IIa] es el compuesto represetado por la siguiente fórmula:

(en la que cada símbolo es como se ha definido anteriormente).

También, cada sustituyente en las fórmulas genrales [Ila] y [II] es como se ha definido en la fórmula genral [I] o [la].

La composición farmacéutica de la presente invención puede preparase mezclando adecuadamente el compuesto espiro represetado por la fórmula genreral [I] o [la], una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del

20 mismo, con al menos una clase de un vehículo farmacéuticamente aceptable y similar, en canditdades adecuadas de acuerdo con métodos conocidos por sí mismo en la técnica de preparaciones farmacéuticas. La cantidad del compuesto representado por la fórmula general [I] o [la], una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo en la composición farmacéutica es aproximadamente de 0,1 a 100% en peso del peso total de la composición, pero varía dependiendo de una forma de dosis, una dosis y similares.

25 Ejemplos de la composición farmacéutica de la presente invención incluyen preparaciones orales tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, trociscos, jarabes, emulsiones, suspensiones, etc. o preparaciones parenterales tales como preparaciones externas, supositorios, inyecciones, gotas oculares, agentes transnasales, agentes transpulmonares, etc.

"El vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye diversas sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas utilizadas

30 comúnmente como material para las preparaciones farmacéuticas, y los ejemplos son cargas, disgregantes, aglutinantes, agentes fluidificantes, lubricantes, etc., en forma de preparación sólida, o disolventes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes de tonicidad, agentes tampón, lenitivos, etc., en forma de preparación líquida. Además, en caso necesario pueden utilizarse otros excipientes tales como conservantes, antioxidantes, colorantes y edulcorantes.

Ejemplos de la carga incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, D-sorbitol, almidón de maíz, dextrina, celulosa microcristalina, celulosa cristalina, carmelosa, carmelosa cálcica, almidón de carboximetilo sódico, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, goma arábiga y ácido silícico anhidro ligero.

Ejemplos del disgregante incluyen carmelosa, carmelosa cálcica, carmelosa sódica, almidón de carboximetilo sódico, croscarmelosa sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, hidroxipropilmetilcelulosa y celulosa cristalina.

Ejemplos del aglutinante incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona, celulosa cristalina, sacarosa, dextrina, almidón, gelatina, carmelosa sódica, goma arábiga y polivinil pirrolidona.

Ejemplos del agente fluidificante incluyen ácido silícico anhidro ligero y estearato de magnesio.

Ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato cálcico, talco y sílice coloidal.

Ejemplos del disolvente incluyen agua purificada, etanol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz y aceite de oliva.

Ejemplos del agente solubilizante incluyen propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trietanolamina, carbonato sódico y citrato sódico.

Ejemplos del agente de suspensión incluyen cloruro de benzalconio, carmelosa, hidroxipropil celulosa, propilenglicol, povidona, metilcelulosa y monoestearato de glicerol.

Ejemplos del agente de tonicidad incluyen glucosa, D-sorbitol, cloruro sódico y D-manitol.

Ejemplos del agente tampón incluyen hidrogenofosfato de sodio, acetato sódico, carbonato sódico y citrato sódico.

Ejemplos del lenitivo incluyen alcohol bencílico.

Ejemplos del conservante incluyen parahidroxibenzoato de etilo, clorobutanol, alcohol bencílico, deshidroacetato sódico y ácido sórbico.

Ejemplos del antioxidante incluyen sulfito sódico y ácido ascórbico.

Ejemplos del colorante incluyen un colorante alimentario (por ejemplo, colorante alimentario rojo nº 2 ó 3, o colorante alimentario amarillo nº 4 ó 5, etc.) y �-caroteno.

Ejemplos del edulcorante incluyen sacarina sódica, glicirrizato dipotásico y aspartamo.

La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse por vía oral o parenteral (por ejemplo, por vía tópica, rectal, intravenosa, etc.) no sólo en el ser humano, sino también en otros mamíferos (por ejemplo, ratón, rata, hámster, cobaya, conejo, gato perro, cerdo, bovinos, caballo, oveja, mono, etc.). La dosis difiere de acuerdo con el sujeto, la enfermedad, los síntomas, la forma de dosificación, la vía de administración, etc. Por ejemplo, cuando la composición se administra por vía oral a un paciente adulto que pesa aproximadamente 60 kg, la dosis del compuesto representado por la fórmula general [I] o [Ia] de la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

o un solvato del mismo, que es un ingrediente eficaz, oscila habitualmente entre aproximadamente 1 mg y 2 g al día. La dosis anteriormente mencionada puede administrarse en una sola vez o en varias partes separadas.

El compuesto representado por la fórmula general [I] o [Ia], una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo es adecuado para el tratamiento o la prevención de una enfermedad relacionada con GPR40.

"La enfermedad relacionada con GPR40" incluye la diabetes mellitus, la hiperglucemia, la intolerancia a la glucosa, la resistencia a la insulina, la glucemia en ayunas alterada, la neuropatía diabética, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética, la cetoacidosis, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la dislipidemia, la hiperlipoproteinemia, el síndrome metabólico, la obesidad y la aterosclerosis. En especial, se ejemplifica mediante la diabetes mellitus, la hiperglucemia, la intolerancia a la glucosa y la glucemia en ayunas alterada.

La diabetes mellitus se refiere a la diabetes mellitus tipo 1 y 2 y, preferentemente la diabetes mellitus tipo 2.

Un sujeto adecuado al que se ha administrado el compuesto representado por la fórmula general [I] o [Ia], una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o una composición farmacéutica que contiene cualquiera de ellos es preferentemente un paciente con una enfermedad relacionada con GPR40 de este tipo, lo más preferentemente un paciente con una enfermedad seleccionado del grupo que consiste en la diabetes mellitus, la hiperglucemia, la intolerancia a la glucosa y la glucemia en ayunas alterada.

"Tratar", "que se trata" y "tratamiento" se refieren a mejorar o curar un síntoma o una enfermedad y/o una señal asociada con la misma, y para mejorarlos.

"Prevenir", "que se previene" y "prevención" se refieren a un procedimiento para retrasar o prevenir la aparición de un síntoma o una enfermedad y una señal asociada con la misma, un procedimiento para prevenir que el sujeto adquiera un síntoma o una enfermedad, o un procedimiento para reducir el riesgo de que el sujeto adquiera un síntoma o una enfermedad.

El compuesto representado por la fórmula general [I] o [Ia], una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo es útil como medicamento para modular la función de GPR40 (medicamento agonista de GPR40), y especialmente como agente promotor de la secreción de insulina y agente hipoglucemiante debido a su actividad agonista de GPR40.

Por ejemplo, los criterios diagnósticos para la diabetes mellitus recomendados en Japón, Estados Unidos y la Organización Mundial para la Salud (OMS) son los siguientes.

De acuerdo con el criterio diagnóstico para la diabetes mellitus emitido por la Asociación Japonesa de Diabetes (JDS) en 1999, la diabetes mellitus se refiere a cualquiera de las siguientes afecciones: glucemia plasmática en ayunas (GPA) de 126 mg/dl o superior, nivel de glucosa en plasma 2 horas después de una carga (2hGP) con 75 g en una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) de 200 mg/dl o superior y glucemia plasmática basal de 200 mg/dl o superior.

Además, el caso que no pertenece ni a las diabetes mellitus anteriormente mencionadas ni al tipo normal que tiene una afección de la glucemia plasmática en ayunas inferior a 110 mg/dl o una nivel de glucosa en plasma 2 horas después de una carga con 75 g en una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) inferior a 140 mg/dl, se define como de tipo limítrofe (regulación alterada de la glucosa: IGR).

De acuerdo con los criterios diagnósticos para la diabetes mellitus publicados por la OMS en 1998 y por la Asociación Americana de Diabetes (ADA) en 1997, la diabetes mellitus se refiere a una afección de la glucemia plasmática en ayunas de 126 mg/dl o superior y una nivel de glucosa en plasma 2 horas después de una carga con 75 g en una prueba de tolerancia oral a la glucosa de 200 mg/dl o superior.

Estos criterios también se centran en gran medida en la detección de una población diabética de alto riesgo (prediabetes). Los síntomas durante la transición de la prediabetes a la diabetes mellitus incluye la intolerancia a la glucosa (ITG), la glucemia en ayunas alterada (GAA) y una combinación de las mismas. Intolerancia a la glucosa se refiere a una afección que cumple con una glucemia plasmática en ayunas <126 mg/dl y una nivel de glucosa en plasma 2 horas después de una carga con 75 g en una prueba de tolerancia oral a la glucosa �140 mg/dl pero <200 mg/dl. Glucemia en ayunas alterada se refiere a una afección que cumple con una glucemia plasmática en ayunas � 110 mg/dl pero <126 mg/dl y una nivel de glucosa en plasma 2 horas después de una carga con 75 g en una prueba de tolerancia oral a la glucosa <140 mg/dl (ADA define la glucemia en ayunas alterada como una afección que cumple con una glucemia plasmática en ayunas � 100 mg/dl pero <126 mg/dl).

El compuesto de la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo puede utilizarse también como medicamento para prevenir o tratar la diabetes mellitus, la diabetes mellitus limítrofe, la intolerancia a la glucosa y la glucemia en ayunas alterada determinada por los nuevos criterios anteriormente mencionados . Además, el compuesto de la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo pueden prevenir la diabetes mellitus y la progresión de la diabetes mellitus limítrofe, la intolerancia a la glucosa y la glucemia en ayunas alterada hacia la diabetes mellitus.

El compuesto de la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo es útil como medicamento para tratar la diabetes mellitus con fallo secundario de la terapia con sulfonilureas. En el tratamiento de la diabetes mellitus con fallo secundario de la terapia con sulfonilureas, un compuesto de sulfonilurea o un agente promotor de la secreción de insulina de acción rápida no puede ejercer un efecto promotor de la secreción de insulina, y por lo tanto su efecto hipoglucemiante es insatisfactorio. Incluso para los pacientes con tal diabetes mellitus, puede utilizarse el compuesto de la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.

El compuesto de sulfonilurea se refiere a un compuesto que tiene una estructura de sulfonilurea o un derivado de la misma, y que incluye tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida y glibuzol.

El agente promotor de la secreción de insulina de acción rápida se refiere a un compuesto que no tiene estructuras de sulfonilurea y que promueve la secreción de insulina de las células � pancreáticas como un compuesto de sulfonilurea, e incluye un compuesto de glinida tal como repaglinida, senaglinida, nateglinida, mitiglinida o una sal cálcica hidratada de las mismas.

El compuesto espiro representado por la fórmula general [I] o [Ia], una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo puede utilizarse en combinación (a veces denominado en lo sucesivo en uso combinado) con uno o más fármacos (a veces en lo sucesivo denominado fármacos en uso combinado) de una manera convencional en el campo farmacéutico.

El compuesto espiro representado por la fórmula general [I] o [Ia], una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo y el fármaco en uso combinado puede administrarse sin limitación en cuanto a los tiempos. Estos pueden administrarse al sujeto en forma de una preparación de combinación, o administrarse simultáneamente o por separado en un determinado intervalo. Pueden utilizarse como medicamento en forma de kit que comprende la composición farmacéutica de la presente invención y el fármaco en uso combinado. La dosis del fármaco en uso

5 combinado puede emplearse de conformidad con la dosis utilizada en el campo clínico y puede seleccionarse apropiadamente de acuerdo con el sujeto, la enfermedad, los síntomas, la forma de dosificación, la vía de administración, el tiempo de administración, la combinación, etc. El procedimiento de administración del fármaco en uso combinado no está particularmente limitado y puede emplearse cualquier procedimiento, siempre que se combinen el compuesto de la presente invención, una sal del mismo o un solvato del mismo, y el fármaco en uso combinado.

El fármaco en uso combinado incluye

(1): un fármaco para el tratamiento o la prevención de la hiperlipidemia;

(2): un fármaco para el tratamiento o la prevención de la obesidad;

(3): un fármaco para el tratamiento o la prevención de la diabetes mellitus;

15 (4) un fármaco para el tratamiento o la prevención de las complicaciones diabéticas, y

(5): un fármaco para el tratamiento o la prevención de la hipertensión. Pueden utilizarse de uno a tres de los fármacos combinados anteriormente indicados en combinación con el compuesto espiro representado por la fórmula general [I]

: o [Ia], una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.

"El medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la hiperlipidemia" incluye, por ejemplo, un inductor de la apolipoproteína A1 (Apo-A1), inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP), inhibidor de la lipasa endotelial, inhibidor de la HMG-CoA reductasa, activador de la lipoproteína lipasa (LPL), inhibidor de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP), agonista de los receptores PPARa y agonista de los receptores PPARo.

"El fármaco para el tratamiento y/o la prevención de la obesidad" incluye, por ejemplo, un inhibidor de la acetil-CoA

25 carboxilasa 1 (ACC1), inhibidor de la acetil-CoA carboxilasa 2 (ACC2), agonista del receptor de la bombesina de subtipo 3 (BRS-3), inhibidor de la diacilglicerol aciltransferasa (DGAT), antagonista del receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), agonista del receptor de leptina, agonista del receptor de melanocortina (MC), antagonista del receptor del neuropéptido Y5 (NPY5), inhibidor de perilipina, inductor/activador de la proteína desacopladora (UCP), inhibidor de 11�-HSD-1, agonista del receptor de adiponectina, activador de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), agonista/antagonista del receptor PPARy y agonista del receptor adrenérgico �3.

"El fármaco para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes mellitus" incluye, por ejemplo, una preparación de insulina (inyección), un inhibidor de la fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBPasa), antagonista del receptor de glucagón, antagonista del receptor de glucocorticoides, activador de la glucoquinasa, inhibidor de la glutamina:fructosa-6-fosfato

35 aminotransferasa (GFAT), inhibidor de la glucógeno fosforilasa (GP), inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3), agonista de GPR40, inhibidor de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTPasa 1B), inhibidor de la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDHK), inhibidor de SGLUT, inhibidor de la inositol fosfatasa que contiene el dominio SH2 (SHIP2), inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), análogo del péptido tGLP-1, inhibidor de la a-glucosidasa, potenciador de la sensibilidad a la insulina, agonista del receptor de sulfonilurea (agente SU), fármaco promotor de la secreción de insulina de acción rápida (nateglinida), agonista de bajo peso molecular del receptor de tGLP-1, una preparación de insulina de bajo peso molecular por vía oral, biguanidas, un inhibidor de 11-HSD-1, agonista del receptor de adiponectina, activador de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), agonista/antagonista del receptor de PPARy y agonista del receptor �3 adrenérgico.

"El medicamento para el tratamiento o la prevención de complicaciones diabéticas" incluye, por ejemplo, un inhibidor

45 de la producción de productos finales de glicación avanzada (AGE), inhibidor de la aldosa reductasa, agonista del receptor de la angiotensina II, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) e inhibidor de la proteína quinasa C (PKC �).

"El fármaco para el tratamiento o la prevención de la hipertensión" incluye, por ejemplo, un a-bloqueante, �-bloqueante, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidor de ECA), bloqueador del canal de calcio e inhibidor de la renina.

Un método ejemplar para prepara el compuesto de la presente invención se explicará más adelante en el presente documento, pero la presente invención so se limita al misma. Se entenderá que el compuesto de la presente invención puede prepararse de acuerdo con un método conocido por sí mismo. Después de la preparación del compuesto de la presente invención, el orden de las reacciones puede cambiarse adecuadamente. Particularmente, cualquier etapa

55 puede realizarse en primer lugar o cualquier sustituyente puede someterse a la primera reacción siempre y cuando se considere que es razonable.

Una etapa para convertir un sustituyente (es decir, conversión o modificación adicional de un sustituyente, incluyendo, por ejemplo, oxidación o recducción de un sustituyente) puede insertarse opcionalmente entre cada etapa. Un grupo funcional reactivo, se existe alguno, puede protegerse o desprotegerse adecuadamente. Además, puede usarse aecuadamente cualquier grupo distinto de los reactivos ilustrados para promover el avance de la reacción. También,

5 una reacción puede realizarse en condiciones anhidras (por ejemplo, en una atmósfera de nitrógeno) si se necesita.

Un compuesto obtenido en cada etapa puede aislarse y purificarse por un método convencional seleccionado adecuadamente entre cristalización, recristalización, destilación, separación líquido-líquido, cromatografía en columna y HPLC preparativa, etc. o una combinación de los mismos. En algunos casos, la siguiente etapa puede iniciarse sin aislamiento o purificación de un compuesto obtenido en cada etapa.

10 En los métodos de preparación más adelante en el presente documento, "temperatura ambiente" se refiere a una temperatura de 1 a 40 ºC. También en las siguientes fórmulas, un enlace representado por el símbolo:

se refiere a un enlace sencillo un doble enlace, con la condición de que tres átomos de carbono contiguos no constituyan un enlace de aleno representado por la fórmula:

como se ha descrito anteriormente.

También, por ejemplo, "un compuesto representado por la Fórmula (1) (General) " también puede representarse como "Compuesto (1)". Método de preparación A

(donde R1' es un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo fenilo, un grupo hidroxi, un grupo heteroarilo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6, o un grupo di(alcoxi C1-C6)metilo;

25 R1''es un grupo alcoxi C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6-alquilo (C1-C6), -CONR11R12 (R11 y R12 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6), o un grupo heteroarilo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6;

X51 y X52 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo hidroxi o un grupo saliente;

30 R51 es un grupo alquilo C1-C6; y otros símbolos son como se han definido anteriormente).

Se muestras Ejemplos del Método de Preparación A en en los Métodos de Preparación A1 a A5 a continuación.

Método de Preparación A1

El Compuesto (3) puede obtenerse a partir del Compuesto (1) y el Compuesto (2) de acuerdo con la siguiente Etapa 1

o Etapa 1'.

Etapa 1

El Compeusto (3) puede obtenerse por condensación del Compuesto (1) en el que X51 es un grupo hidroxi y el Compeusto (2) en el que X52 X es un grupo hidroxi, en un disolvente a temperatura ambiente o con calor. El reactivo es preferiblemente 1,1'- (azodicarbonil)dipiperidina, trifenilfosfina o similares. El disolvente es preferiblemente, por ejemplo, un disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano.

Etapa 1'

El Compuesto (3) puede obtenerse por reacción del Compuesto (1), en el que X51 es un grupo hidroxi y el Compuesto (2), en el que X52 es un grupo saliente, o el Compuesto (1), en el que X51 es un grupo saliente y el Compuesto (2), en el que X52 es un grupo hidroxi, en un disolvente, en presencia de una base, a temperatura ambiente o con calor. El grupo saliente es preferiblemente un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo o un grupo metanosulfoniloxi, y más preferiblemente, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. La base es preferiblemente un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato potásico o carbonato de cesio. El disolvente es preferiblemente un disolvente polar, tal como N,N-dimetilformamida.

Método de Preparación A2

Un compuesto representado por la fórmula general [I] puede obtenerse por hidólisis del Compuesto (3) o el Compuesto (3'), en un disolvente, en presencia de una base, a temperatura ambiente o con calor. La base es preferiblemente una solución acuosa de hidróxido sódico, hidróxido potásico, o similar. El disolvente es preferiblemente, por ejemplo, un disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano, un disolvente alcohólico, tal como metanol, o una mezcla de los mismos.

Método de Preparación A3

El Compuesto (3') puede obtenerse a partir del Compuesto (3) de acuerdo con el siguiente método.

Se muestran ejemplos del Método de Preparación A3 en los Métodos de Preparación A3-1 a A3-5 a continuación.

Método de Preparación A3-1

El Compuesto (3'), en el que R1 es un grupo hidroxi-alquilo C1-C6 puede obtenerse a partir del Compuesto (3), en el que R1 es un grupo di(alcoxi C1-C6)metilo de acuerdo con las siguientes etapas.

Etapa 1

Un intermedio de aldehído puede obtenerse por desproteccióndel Coompuesto (3), en el que R1 es un grupo di(alcoxi C1-C6)metilo, en un disolvente en condiciones ácidas a temperatura ambiente o con calor. El ácido es preferiblemente ácido canforsulfónico, ácido trifluoroacético o similares. El disolvente es preferiblemente un disolvente de cetona, tal como acetona.

Etapa 2

El Compuesto (3'), en el que R1'' es un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, puede obterse por reducción del intermedio de aldehído obtenido en la Etapa 1 anterior, en un disolvente a temperatura ambiente o con calor. El agente de reducción es preferiblemente borohidruro sódico. El disolvente es preferiblemente un disolvente alcohólico, tal como metanol.

Método de Preparación A3-2

El Compuesto (3'), en el que R1 es un grupo alcoxi C1-C6-alquilo (C1-C6) puede obtenrese por alquilación del Compuesto (3'), en el que R1'' es un grupo hidroxi-alquilo C1-C6 obtenido en el anterior Método de Preparación A3-1, Etapa 2, en un disolvente, en presencia de una base, y en presencia de un aditivo según se necesite, con refrigeración o calentamiento. La base es preferiblemente un amina orgánica, tal como N,N-diisopropiletilamina o 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina. El agente de alquilación es preferiblemente tetrafluoroborato de tri(alquil C1-C6)oxonio

o bromuro o yoduro de alquilo C1-C6. El tetrafluoroborato de tri(alquil C1-C6)oxonio is preferiblemente tetrafluoroborato de trimetiloxonio o tetrafluoroborato de trietiloxonio. El yoduro de alquilo C1-C6 es preferiblemente yoduro de metilo, yoduro de etilo, yoduro de n-propilo o yoduro de isopropilo. Cuando el agente de alquilación es bromuro o yoduro de alquilo C1-C6, el aditivo es preferiblemente óxido de plata (I) o trifluorometanosulfonato de plata (I). El disolvente es preferiblemente un disolvente de hidrocarburo halogenado, tal como cloroformo o diclorometano.

Método de Preparación A3-3

El Compuesto (3'), en el que R1" es -CONR11R12 (R11 y R12 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6) puede obtenerse a partir del intermedio de aldehído obtenido en el anterior Método de Preparación A3-1 Etapa 1 de acuerdo con las siguientes etapas.

5 Etapa 1

Un intermedio de ácido carboxílico puede obtenerse por oxidación del intermedio de aldehído obtenido en el anterior Método de Preparación A3-1, Etapa 1, en un disolvente, en presencia de un aditivo, a temperatura ambiente o con calor. El oxidante es preferiblemente clorito sódico, y el aditivo es preferiblemente dihidrogenofosfato sódico y 2-metil-2-buteno. El disolvente es preferiblemente un disolvente alcohólico, tal como terc-butanol, un disolvente polar,

10 tal como agua, o una mezcla de los mismos.

Etapa 2

El Compuesto (3'), en el que R1'' es -CONR11R12 (R11 y R12 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6) puede obtenerse por condensación del Intermedio de ácido carboxílico obtenido en la Etapa 1 anterior y HN R11R12 (R11 y R12 son como se han definido anteriormente) de la manera habitual.

15 Método de Preparación A3-4

El Compuesto (3'), en el que R1'' es an grupo N-(alquil C1-C6)tetrazol puede obtenerse por reacción del Compuesto (3'), en el que R1" es -CONR11R12 (R11 es un átomo de hidrógeno aquí, y otros símbolos son como se han definido anteriormente) , obtenido en el anterior Método de Preparación A3-3, Etapa 2, en un disolvente, en presencia de un agente de azidación y un agente de deshidratación a temperatura ambiente o con calor. El agente de deshidratación es

20 preferiblemente anhídrido trifluorometanosulfónico. El agente de azidación es preferiblemente azida sódica. El disolvente es preferiblemente un disolvente polar, tal como acetonitrilo.

Método de Preparación A3-5

El Compuesto (3'), en el que R1 es un grupo alcoxi C1-C6, puede obtenerse a partir del Compuesto (3), en el que R1 es un grupo hidroxi de la misma manera que en el anterior Método de Preparación A3-2.

25 Método de Preparación A4

El Compuesto (4) puede obtenerse a partir del Compuesto (1) y el siguiente Compuesto (20):

(donde los símbolos son como se han definido anteriormnte), de la misma manera que en el anterior Método de Preparación A1, Etapa 1 o Etapa 1'. El Compuesto (20) es

30 preferiblemente 4-hidroxibenlaldehído. Método de Preparación A5 El Compuesto (3) puede obtenerse a partir del Compuesto (4) de acuerdo con el siguiente método. Se muestran ejemplos del Método de Preparación A5 en los Métodos de Preparación A5-1 a A5-2 a continuación. Método de Preparación A5-1

35 El Compuesto (3), en el que R1' es un grupo hidroxi puede obtenerse mediante reacción de aldol del Compuesto (4) con un acetato representado por la fórmula: CH3CO2R51 (el símbolo es como se ha definido anteriormente), en un disolvente, en presencia de una base con refrigeración o a temperatura ambiente. La base es preferiblemente diisopropilamida de litio. El disolvente es preferiblemente un disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano.

Método de Preparación A5-2 40 El Compuesto (3), en el que R1 es un átomo de hidrógeno, puede obtenerse a partir del Compuesto (4) de acuerdo con las siguientes etapas.

Etapa 1

An intermedio de éster a,�-insaturado puede obtenerse por reacción del Compuesto (4) con un reactivo de ácido fosfoacético de dialquilo (C1-C6), en un disolvente, en presencia de una base, a temperatura ambiente o con calor. La base es preferiblemente hidruro sódico o similar. El reactivo de ácido fosfoacético de dialquilo (C1-C6) es

5 preferiblemente fosfonoacetato de trietilo. El disolvente es preferiblemente un disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano.

Etapa 2

El Compuesto (3), en el que R1' es un átomo de hidrógeno, puede obtenerse por reducción del intermedio de éster a,�-insaturado obtenido en la Etapa 1 anterior, en un disolvente, a temperatura ambiente o con calor. El método de

10 reducción es preferiblemente hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador. El catalizador es preferiblemente paladio-carbono. El disolvente es preferiblemente un disolvente polar, tal como acetato de etilo. Opcionalmente, puede añadirse como aditivo sulfuro de difenilo o similar.

Método de Preparación B

15 (en las que Lv1 es un grupo saliente, y otros símbolos son como se han definido anteriormente).

El Compuesto (1) significa Compuesto (la) o el Compuesto (lb), y el Compuesto (lb) puede producirse convirtiendo el Compuesto (la) en un compuesto que tiene un grupo saliente, por un método general. Por ejemplo, el Compuesto (lb) puede obtenerse haciendo reaccionar el Compuesto (la) y un agente de halogenación, en un disolvente, en presencia de un aditivo, a temperatura ambiente o con calor. El agente de halogenación es preferiblemente N-bromosuccinimida.

20 El aditivo es preferiblemente trifenilfosfina. El disolvente es preferiblemente un disolvente de hidrocarburo halogenado, tal como cloroformo.

Método de Preparación C

(donde los símbolos son como se han definido anteriormente).

25 El Compuesto (la) puede obtenerse a partir del Compuesto (5) de acuerdo con el siguiente Método de Preparación C1 para preparar el Compuesto (1a-1). El Compuesto (1a-2) o el Compuesto (1a-5), en el que el átomo de carbono en la unión espiro del anillo B del anillo espiro AB al que una cadena lateral (CH2)m1OH se enlaza en un átomo de carbono sp2; o el siguiente Método de Preparación C2, para preparar el Compuesto (1a-6), El Compuesto (1a-7), El Compuesto (1a-8) o el Compuesto (1a-9), en el que el mísmo átomo de carbono en la unión espiro es un átomo de carbono sp3. Se

30 muestran Ejemplos en los Métodos de Preparación C1 a C2 a continuación.

Método de Preparación C1

(donde los símbolos son como se han definido anteriormente). Se muestran ejemplos del Método de Preparación C1 en los Métodos de Preparación C1-1 a C1-3 a continuación. Método de Preparación C1-1 Cuando n3 es 1 en el Compuesto (1a-1) (en el caso del Compuesto (1a-la)):

10 Etapa 1

El Compuesto (5-1a) puede obtenerse por reacción del Compuesto (5-1) con carbonato de di(alquil C1-C6), en un disolvente, en presencia de una base, a temperatura ambiente o con calor. El carbonato de di(alquil C1-C6) es preferiblemente carbonato de dimetilo. La base es preferiblemente hidruro sódico, terc-butóxido potásico o similares. El disolvente es preferiblemente un disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano.

15 Etapa 2

El Compuesto (5-1b) puede obtenerse por reacción del Compuesto (5-la) con un agente reductor, tal como borohidruro sódico, en un disolvente, a temperatura ambiente con calor, o por reducción catalítica del Compuesto (5-1a) con un catalizador, tal como óxido de platino, en una atmósfera de hidrógeno. El disolvente es preferiblemente un disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano, un disolvente alcohólico, tal como metanol o una mezcla de los mismos.

20 Etapa 3

El Compuesto (5-1c), puede obtenerse por reacción del Compuesto (5-lb) con cloruro de metanosulfonilo o similar, en un disolvente, en condiciones básicas, a temperatura ambiente o con calor. La base es preferiblemente una base orgánica, tal como trietilamina o piridina. El disolvente es preferiblemente un disolvente de hidrocarburo halogenado, tal como cloroformo. Opcionalmente, puede añadirse como aditivo 4-dimetilaminopiridina o similares.

25 Etapa 4

El Compuesto (5-Id) puede obtenerse por reacción del Compuesto (5-1c) en un disolvente, en condiciones básicas, a temperatura ambiente o con calor. La base es preferiblemente una base orgánica, tal como 1,8-diazabiciclo[5,4,O]undec-7-eno. El disolvente es preferiblemente un disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano.

Etapa 5

30 El Compuesto (1a-la) puede obtenerse por reducción del Compuesto (5-1d) en un disolvente, con refrigeración o a temperatura ambiente. El agente de reducción es preferiblemente hidruro de diisobutilaluminio. El disolvente es

preferiblemente un disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano. Método de Preparación C1-2 Cuando n2 es 2 y n3 es 1 en el Compuesto (1a-2) (en el caso del Compuesto (1a-2a)):

5 (donde los símbolos son como se han definido anteriormente).

Etapa 1

El Compuesto (5-2a) puede obtenerse por reacción del Compuesto (5-2) con carbonato de di(alquilo C1-C6), en un disolvente, en presencia de una base, a temperatura ambiente o con calor. El carbonato de di(alquil C1-C6) es preferiblemente carbonato de dimetilo. La base es preferiblemente hidruro sódico o similar. El disolvente es

10 preferiblemente un disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano.

Etapa 2

El Compuesto (5-2b), puede obtenerse por reacción del Compuesto (5-2a) con un agente reductor, tal como borohidruro sódico, en un disolvente, a temperatura ambiente o con calor. El disolvente es preferiblemente un disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano, un disolvente alcohólico, tal como metanol, o una mezcla de los mismos.

15 Etapa 3

El Compuesto (5-2c) puede obtenerse por reacción del Compuesto (5-2b) con cloruro de metanosulfonilo o similar, en un disolvente, en condiciones básicas a temperatura ambiente. La base es preferiblemente una base orgánica, tal como trietilamina o piridina. El disolvente es preferiblemente un disolvente de hidrocarburo halogenado, tal como cloroformo. Opcionalmente, puede añadirse como aditivo 4-dimetilaminopiridina o similares.

20 Etapa 4

El Compuesto (5-2d) puede obtenerse por reacción del Compuesto (5-2c) en un disolvente, en condiciones básicas, a temperatura ambiente o con calor. La base es preferiblemente una base orgánica, tal como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno. El disolvente es preferiblemente un disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano.

Etapa 5

25 El Compuesto (1a-2a) puede obtenerse por reducción del Compuesto (5-2d), en un disolvente con refrigeración o a temperatura ambiente. El agente de reducción es preferiblemente hidruro de diisobutilaluminio. El disolvente es preferiblemente un disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano.

Método de Preparación C1-3

Cuando n2 es 1 y n3 es 2 en el Compuesto (1a-2) (en el caso del Compuesto (1a-5)): (donde los símbolos son como se han definido anteriormente).

Etapa 1

El Compuesto (5-3a) puede obtenerse por reacción del Compuesto (5-2) con un agente de cianación, en presencia de un aditivo, en un disolvente a temperatura ambiente o con calor. El agente de cianación es preferiblemente cianuro de 5 trimetilsililo. El aditivo es preferiblemente fluoruro de tetra-n-butilamonio. El disolvente es preferiblemente un disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano.

Etapa 2

El Compuesto (5-3b) puede obtenerse por reacción del Compuesto (5-3a) con un agente de cloración, en un disolvente, en presencia de una base, a temperatura ambiente o con calor. La base es preferiblemente piridina. El 10 agente de cloración es preferiblemente cloruro de tionilo. El disolvente es preferiblemente un disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano.

Etapa 3

El Compuesto (5-3c) puede obtenerse por reacción del Compuesto (5-3b) en un disolvente en condiciones ácidas a temperatura ambiente o con calor. El ácido es preferiblemente ácido sulfúrico concentrado. El disolvente es 15 preferiblemente un disolvente alcohólico, tal como etanol.

Etapa 4

El Compuesto (1a-5) puede obtenerse por reacción del Compuesto (5-3c) de la misma manera que en el Método de Preparación C1-1, Etapa 5.

Método de Preparación C2

20 (donde los símbolos son como se han definido anteriormente). Se muestran ejemplos del Método de Preparación C2 en los Métodos de Preparación C2-1 a C2-3 a continuación. El Compuesto (1a-6), en el que el átomo de carbono en la unión espiro del anillo B del anillo espiro AB al que una cadena lateral (CH2)m1OH se enlaza en un átomo de carbono sp3, puede obtenerse mediante los siguientes métodos 25 de preparación, asó como reduciendo el compuesto obtenido en el anterior Método de Preparación C1, particularmente C1-1, C1-2 o C1-3 (es decir. El Compuesto (1a-1a). El Compuesto (1a-2a) o el Compuesto (1a-5)) mediante reacción de hidrogenación catalítica. Método de Preparación C2-1 Cuando m1 es 0 en el Compuesto (1a-6) (en el caso del Compuesto (1a-7)):

(donde los símbolos son como se han definido anteriormente).

El Compuesto (1a-7) puede obtenerse por reacción del Compuesto (5) con un agente reductor, tal como borohidruro sódico, en un disolvente a temperatura ambiente o con calor. El disolvente es preferiblemente un disolvente alcohólico,

tal como metanol. Método de Preparación C2-2 Cuando m1 es 1 en el Compuesto (1a-6 ) (en el caso del Compuesto (1a-8)):

5 (donde los símbolos son como se han definido anteriormente). El Compuesto (1a-8) puede obtenerse a través de las siguientes etapas. Etapa 1 El Compuesto (5-4a) puede obtenerse por reacción del Compuesto (5) con un compuesto de diazofosfonato en un

disolvente, en presencia de una base, a temperatura ambiente o con calor. El compuesto de diazofosfonato es 10 preferiblemente dimetil(1-diazo-2-oxo-propil)fosfonato. La base es preferiblemente una sal de metal alcalino, tal como carbonato potásico. El disolvente es preferiblemente un disolvente alcohólico, tal como metanol.

Etapa 2 El Compuesto (5-4b) puede obtenerse por reacción del anterior Compuesto (5-4a), en un disolvente, en condiciones ácidas a temperatura ambiente. El ácido es preferiblemente una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico. El

15 disolvente es preferiblemente un disolvente polar, tal como acetonitrilo. Etapa 3 El Compuesto (1a-8) puede obtenerse por reacción del anterior Compuesto (5-4b) con un agente reductor, tal como

borohidruro sódico, en un disolvente a temperatura ambiente o con calor. El disolvente es preferiblemente un disolvente alcohólico, tal como metanol. 20 Método de Preparación C2-3 Cuando m1 es 2 en el Compuesto (1a-6) (en el caso del Compuesto (1a-9)):

(donde los símbolos son como se han definido anteriormente).

El Compuesto (1a-9) puede obtenerse a través de las siguientes etapas.

25 Etapa 1

El Compuesto (5-5a) puede obtenerse por reacción de Horner-Emmons del Compuesto (5) en un disolvente, en presencia de una base, a temperatura ambiente o con calor. La base es preferiblemente terc-butóxido sódico. El disolvente es preferiblemente un disolvente de hidrocarburo aromático, tal como tolueno.

Etapa 2

30 El Compuesto (5-5b) puede obtenerse por reducción del anterior Compuesto (5-5a), en un disolvente, a temperatura ambiente. El método de reducción es preferiblemente hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador. El catalizador es preferiblemente paladio-carbono. El disolvente es preferiblemente un disolvente alcohólico, tal como etanol.

Etapa 3 El Compuesto (1a-9) puede obtenerse por reducción del anterior Compuesto (5-5b), en un disolvente con refrigeración

o a temperatura ambiente. El agente de reducción es preferiblemente hidruro de litio y aluminio, o similar. El disolvente es preferiblemente un disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano.

Método de Preparación D

(donde los símbolos son como se han definido anteriormente). El Compuesto (5) puede obtenerse de acuerdo con el siguiente Método de Preparación D1 para formar un anillo A en un compuesto que tiene el anillo B de un anillo espiro AB, o el siguiente Método de Preparación D2 para formar un

10 anillo B en un compuesto que tiene el anillo A de un anillo espiro AB. Se muestran ejemplos en los Métodos de Preparación D1 a D2 a continuación. Método de Preparación D1 Se muestran ejemplos del Método de Preparación D1 en los Métodos de Preparación D1-1 a D1-2 a continuación. Método de Preparación D1-1

(donde n2'' es 0, 1 ó 2, y otros símbolos son como se han definido anteriormente).

Etapa 1

El Compuesto (5b) puede obtenerse por reacción del Compuesto (6b) con L1-alquileno C2-C6-L2 (L1 y L2 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo saliente) en un disolvente, en presencia de una base, a temperatura

20 ambiente o con calor. La base es preferiblemente terc-butóxido potásico. El L1-alquileno C2-C6-L2 es preferiblemente L-alquileno C2-C6-L (L es preferiblemente un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro o un átomo de bromo). El disolvente es preferiblemente un disolvente de hidrocarburo aromático, tal como tolueno. Opcionalmente, puede usarse ultrasonido para la reacción.

Método de Preparación D1-2

(donde R es un grupo alquilo C1-C6, q1 es 1 ó 2, q2 es 1 ó 2, y otros símbolos son como se han definido anteriormente). Etapa 1

El Compuesto (6c-1) puede obtenerse por reacción de Grignard del Compuesto (6c), en un disolvente con refrigeración

o a temperatura ambiente. El disolvente es preferiblemente un disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano. Etapa 2 El Compuesto (6c-2) puede obtenerse por reacción de Grignard del Compuesto (6c-1) en un disolvente, en presencia

5 de un aditivo, a temperatura ambiente o con calor. El aditivo es preferiblemente un haluro de cobre, tal como yoduro de cobre (I) o un haluro de metal alcalino, tal como bromuro de litio. El disolvente es preferiblemente un disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano.

Etapa 3 El Compuesto (5c) puede obtenerse por reacción del Compuesto (6c-2) en un disolvente, en presencia de un 10 catalizador a temperatura ambiente o con calor. El catalizador es preferiblemente un catalizador de Grubbs, tal como

bencilideno[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno]dicloro(triciclohexilfosfina)rutenio. El disolvente es preferiblemente un disolvente de hidrocarburo aromático, tal como tolueno. Método de Preparación D2 Se muestran ejemplos del Método de Preparación D2 en los Métodos de Preparación D2-1 a D2-3 a continuación.

15 Método de Preparación D2-1

(donde n1'' es 2, 3, 4 ó 5, y otros símbolos son como se han definido anteriormente).

Etapa 1

El Compuesto (6a-1) puede obtenerse por reacción del Compuesto (6a) con metil vinil cetona, en un disolvente, en 20 presencia de un catalizador ácido a temperatura ambiente o con calor. El catalizador ácido es preferiblemente ácido

sulfúrico concentrado. El disolvente es preferiblemente un disolvente de hidrocarburo aromático, tal como tolueno.

Etapa 2 El Compuesto (5a) puede obtenerse por reducción del Compuesto (6a-1) en un disolvente a temperatura ambiente. El método de reducción es preferiblemente hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador. El catalizador es

25 preferiblemente paladio-carbono. El disolvente es preferiblemente un disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano. Método de Preparación D2-2

(donde n1' es 2, 3 ó 4, y otros símbolos son como se han definido anteriormente). Etapa 1

El Compuesto (7-1) puede obtenerse mediante oxidación del Compuesto (5a) obtenido en el Método de Preparación D2-1, en un disolvente, en condiciones básicas, a temperatura ambiente o con calor. La base es preferiblemente hidróxido sódico, y el oxidante es preferiblemente permanganato potásico. El disolvente es preferiblemente un disolvente polar, tal como agua.

5 Etapa 2

El Compuesto (7-2) puede obtenerse por reacción del Compuesto (7-1) en un disolvente, en presencia de an agente de alquilación, en condiciones básicas, a temperatura ambiente o con calor. La base es preferiblemente un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato potásico o carbonato de cesio. El agente de alquilación es preferiblemente bromuro de bencilo. El disolvente es preferiblemente un disolvente polar, tal como acetonitrilo o N,N-dimetilformamida.

10 Etapa 3

El Compuesto (5e) puede obtenerse mediante descarboxilación del Compuesto (7-2) en un disolvente por un método genral. Por ejemplo, el Compuesto (5e) puede obtenerse hidrolizando el Compuesto (7-2) y calentamiento posterior.

Entretanto, el Compuesto (1a-3), en el que n1 es 2, 3 ó 4, puede obtenerse por reacción del Compuesto (7-2) obtenido anteriormente, de la misma manera que en el Método de Preparación C1-1 Etapas 2 a 5.

(donde los símbolos son como se han definido anteriormente). Método de Preparación D2-3

(donde n1''' es 2 ó 3, R52 es un grupo alquilo C1-C6 y otros símbolos son como se han definido anteriormente).

20 Etapa 1 El Compuesto (8-1) puede obtenerse por reacción del Compuesto (6a) con éster metílico del ácido 2-hidroxi-3-butenoico en un disolvente, en presencia de un catalizador ácido a temperatura ambiente o con calor. El catalizador ácido es preferiblemente ácido p-toluenosulfónico o similar. El disolvente es preferiblemente un disolvente de hidrocarburo aromático, tal como tolueno.

25 Etapa 2 El Compuesto (8-2) puede obtenerse por reacción del Compuesto (8-1) con trletilsilano, en un disolvente, en presencia de un catalizador a temperatura ambiente o con calor. El catalizador es preferiblemente cloruro de tris(trlfenilfosfina)rodio (I). El disolvente es preferiblemente un disolvente de hidrocarburo aromático, tal como tolueno. Etapa 3

30 El Compuesto (8-3) puede obtenerse por desprotección del compuesto (8-2) de la manera habitual. El Compuesto (5f) puede obtenerse por reacción del Compuesto (8-3) obtenido anteriormente, de la misma manera que el Método de Preparación C1-1, Etapa 3 a Etapa 5.

Método de Preparación E El Compuesto (2) en el Método de Preparación A puede obtenerse como el siguiente Compuesto (2a), (2b), (2c) o (2d). Se muestran Ejemplos del Método de Preparación E en los Métodos de Preparación E1 a E3 a continuación. Método de Preparación E1

Etapa 1

El Compuesto (9-1) puede obtenerse por reacción de 4 -hidroxibenzaldehído con ácido de Meldrum en un disolvente, a temperatura ambiente o con calor. El disolvente es preferiblemente un disolvente polar, tal como agua. Etapa 2

10 El Compuesto (9-2) puede obtenerse por reacción del Compuesto (9-1) con bromuro de 1-propinilmagnesio, en un disolvente con refrigeración o a temperatura ambiente. El disolvente es preferiblemente disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano.

Etapa 3 El Compuesto (9-3) puede obtenerse calentando el Compuesto (9-2) en un disolvente. El disolvente es preferiblemente

15 un disolvente de cetona, tal como 3-pentanona, un disolvente polar, tal como agua, o una mezcla de los mismos. Etapa 4 El Compuesto óticamente activo (9-4) puede obtenerse por reacción del Compuesto (9-3) con un compuesto básico

ópticamente activo, en un disolvente, seguido de recristalización y desalación de la manera habitual. El disolvente es preferiblemente un disolvente alcohólico, tal como 2-propanol. El compuesto básico ópticamente activo es 20 preferiblemente (1S,2R)-1-amino-2-indanol o (S)-a-metilbencilamina.

Etapa 5 El Compuesto (2a) puede obtenerse por reacción del Compuesto (9-4) con un agente de alquilación, en un disolvente con refrigeración o a temperatura ambiente. El agente de alquilación es preferiblemente trimetilsilildiazometano, o similar. El disolvente es preferiblemente un disolvente de hidrocarburo aromático, tal como tolueno, un disolvente

25 alcohólico, tal como metanol o una mezcla de los mismos. El Compuesto (2a) que es racemato, puede obtenerse a partir del Compuesto (9-3) realizando esta etapa. Método de Preparación E2 El Compuesto (2b) o (2c) puede obtenerse de acuerdo con los siguiente métodos, así como el Método de Preparación

E1. 30 Un ejemplo del Método de Preparación E2 se muestra en el Método de Preparación E2-1 a continuación.

Método de Preparación E2-1

(donde X53es un grupo protector hidroxi, R53 es un grupo alquinilo C2-C6, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 (por ejemplo, un grupo 2-oxazolilo); R54 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6 o un grupo di(alcoxi C1-C6)metilo; R55 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 (por ejemplo, un grupo 2-oxazolilo) o un grupo di(alcoxi C1-C6)metilo; y otros símbolos son como se han definido anteriormente).

Etapa 1

El Compuesto (10-2) puede obtenerse por reacción del Compuesto (10-1) con ácido de Meldrum en un disolvente, en presencia de un catalizador ácido y un aditivo a temperatura ambiente o con calor. El ácido es preferiblemente ácido acético. El aditivo es preferiblemente pirrolidina. El disolvente es preferiblemente un disolvente de hidrocarburo aromático, tal como tolueno.

Etapa 2

El Compuesto (10-3) puede obtenerse por reacción del Compuesto (10-2) con un agente nucleófilo en un disolvente con refrigeración o a temperatura ambiente. El agente nucleófilo es preferiblemente bromuro de alquilmagnesio C2-C6, bromuro de fenilmagnesio o similar. El disolvente es preferiblemente un disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano.

Etapa 3

El Compuesto (10-4) puede obtenerse calentando el Compuesto (10-3) en un disolvente. El disolvente es preferiblemente un disolvente alcohólico, tal como etanol, un disolvente polar, tal como piridina, o una mezcla de los mismos.

Etapa 5

El Compuesto (2b) puede obtenerse por desprotección de X53, que es un grupo protector hidroxi en el Compuesto (10-4) o el Compuesto (10-5), de la manera habitual. Por ejemplo, cuando el grupo protector es un grupo 2-tetrahidropiranilo, el compuesto puede obtenerse por reacción del Compuesto (10-4) o el Compuesto (10-5) en un disolvente, en presencia de un catalizador ácido, a temperatura ambiente o con calor. El ácido es preferiblemente ácido canforsulfónico. El disolvente es preferiblemente un disolvente alcohólico, tal como etanol.

Etapa 6

El Compuesto (2c) puede obtenerse por reacción del Compuesto (2b) con un agente de halogenación en un disolvente, en presencia de un aditivo, a temperatura ambiente o con calor. El agente de halogenación es preferiblemente N-bromo-succinimida. El aditivo es preferiblemente trifenilfosfina. El disolvente es preferiblemente un disolvente de hidrocarburo halogenado, tal como cloroformo.

Etapa 4

El Compuesto (10-5) puede obtenerse a partir del Compuesto (10-4) de acuerdo con los siguientes métodos.

Etapa 4-1

El Compuesto (10-5), en el que R54 es un grupo alquilo C1-C6 puede obtenerse por reducción del Compuesto (10-4), en

5 el que R53 es un grupo alquinilo C2-C6, en un disolvente a temperatura ambiente. El método de reducción es preferiblemente hidrogenación catalítica, y el catalizador es preferiblemente paladio-carbono. El disolvente es preferiblemente un disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano, un disolvente alcohólico, tal como metanol, o una mezcla de los mismos.

Etapa 4-2

10 El Compuesto (10-5), en el que R54 is a C2-C6alquenilo group can be obtained by reducción of Compound (10-4), en el que R53 is a C2-C6alquinilo group en un disolvente a temperatura ambiente. The

reducción method is preferiblemente hidrogenación catalítica, and the catalyst is preferiblemente paladio-barium sulfato. El disolvente es preferiblemente un disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano, un disolvente alcohólico, tal como metanol, o una mezcla de los mismos.

15 Etapa 4-3

El Compuesto (10-5), en el que R54 es un grupo di(alcoxi C1-C6)metilo, puede obtenerse a partir del Compuesto (10-5), en el que R54 es un grupo alquenilo C2-C6, a través de las siguientes etapas.

Etapa 4-3-1

El Compuesto (10-5), en el que R54 es un grupo aldehído puede obtenerse mediante oxidación en dos etapas del

20 Compuesto (10-5), en el que R54 es un grupo alquenilo C2-C6, en un disolvente, en presencia de una base, a temperatura ambiente. La base es preferiblemente 2,6-lutidina. El oxidante para la primera etapa es preferiblemente tetraóxido de osmio, y el oxidante para la segunda etapa es preferiblemente peryodato sódico. El disolvente es preferiblemente un disolvente de éter, tal como 1,4-dioxano, un disolvente polar, tal como agua o una mezcla de los mismos.

25 Etapa 4-3-2

El Compuesto (10-5), en el que R54 es un grupo di(alcoxi C1-C6)metilo puede obtenerse por reacción del Compuesto (10-5), en el que R54 es un grupo aldehído, obtenido en la Etapa 4-3-1 anterior, en un disolvente, en presencia de un catalizador ácido, a temperatura ambiente o con calor. El ácido es preferiblemente ácido canforsulfónico. El disolvente es preferiblemente un disolvente alcohólico, tal como metanol.

30 Método de Preparación E3

El Compuesto (9-4') o el Compuesto (2d) puede obtenerse mediante la misma reacción que en el Método de Preparación E1-1, usando (1R,2S)-1-amino-2-indanol o (R)-a-metilbencilamina, como un compuesto básico ópticamente activo en la Etapa 4.

35 Método de Preparación As de un compuesto representado por la fórmula general [la] (Métodos de Preparación A1s, A2s, A3s, A4s y A5s) puede realizarse de la misma manera que en el Método de Preparación A de un compuesto represented por la siguiente fórmula general [I] (Métodos de Preparación A1, A2 , A3, A4 y A5 ), respectivamente.

Método de Preparación As

(donde los símbolos son como se han definido anteriormente, y en el Método de Preparación A4s, el siguiente Compuesto (20s):

(donde los símbolos son como se han definido anteriormente) puede usarse).

Cuando X es un átomo de nitrógeno y m2 es 0 en la fórmula general [la], se prefiere el Método de Preparación A1s siguiente al Método de Preparación A1 anterior.

Método de Preparación A1s

Etapa 1

El Compuesto (3s), en el que X en la fórmula general [la] es un átomo de nitrógeno, puede obtenerse por reacción del Compuesto (Is), en el que X51 es un grupo hidroxi y el Compuesto (2s), en el que m2 es 0 y X52 es un átomo de bromo

o un átomo de yodo, en un disolvente, en presencia de una base y un aditivo a temperatura ambiente o con calor. La base es preferiblemente carbonato de cesio. El aditivo es preferiblemente acetato de paladio (II), 2(di-terc-butilfosfino)-1,1'-binaftilo o similar. El disolvente es, por ejemplo, preferiblemente, un disolvente de hidrocarburo aromático, tal como tolueno.

Método de Preparación Es

El Compuesto (2s) en el Método de Preparación As puede obtenerse como el siguiente Compuesto (2s-a), Compuesto (2s-b), Compuesto (2s-c) o el Compuesto (2s-d). Estos compuestos pueden obtenerse de la misma manera que en el anterior Método de Preparación E (Método de Preparación E1, E2 o E3).

Se muestran ejemplos del Método de Preparación Es en los Métodos de Preparación Es1 a Es3 siguientes.

Método de Preparación Es1

(donde los símbolos son como se han definido anteriormente). Método de Preparación Es2

(donde los símbolos son como se han definido anteriormente).

Método de Preparación Es3

(donde los símbolos son como se han definido anteriormente).

Ejemplos

5 El método de preparación de la presente invención se explicará más adelante en el presente documento en detalle con

los ejemplos proporcionados, pero la presente invención so se limita a los mismos. En los siguientes ejemplos, "temperatura ambiente" se refiere a una temperatura de 1 a 40 ºC. En los ejemplos, "%" se refiere a % en peso, a menos que se indique otra cosa.

Ejemplo 1 10 Preparación de Ácido (S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

Etapa 1

A una solución de ciclohexanocarbaldehído (10,7 ml) en tolueno (100 ml) se le añadieron sucesivamente metil vinil cetona (15 ml) y ácido sulfúrico concentrado (0,1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 1 hora y después se calentó a reflujo mientras se agitaba durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico se añadió a la mezcla de reacción, seguido de separación de la capa orgánica. Luego, después de que la capa acuosa se extrajera con tolueno, las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna

sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:20 a 1:12) para dar espiro[5,5]undec-1-en-3-ona (8,9 g).

RMN1H (CDCl3) 8: 1,63-1,45 (10H, m), 1,92 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,44 (2H, t, J = 6,5 Hz), 5,89 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,85 (1H, d, J = 10,2 Hz).

Etapa 2

A una solución de espiro[5,5]undec-1-en-3-ona (8,9 g) obtenida en la Etapa 1 en tetrahidrofurano (360 ml) se le añadió paladio al 5% carbón (0,89 g), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno a presión normal durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró para obtener espiro[5,5]undecan-3-ona (9,3 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,54-1,43 (10H, m), 1,71 ( 4H, t, J = 7, 2 Hz ), 2,33 (4H, t, J = 7,2 Hz).

Etapa 3

A una solución de carbonato de dimetilo (17,9 g) en tetrahidrofurano (130 ml) se le añadieron hidruro sódico al 60% (9,9 g) y terc-butóxido potásico (0,14 g). A la mezcla se le añadió una solución de espiro[5,5]undecan-3-ona (20,6 g) obtenida de la misma manera que en la Etapa 2, en tetrahidrofurano (120 ml) a 85 ºC durante 2 horas, seguido de agitación de la mezcla de reacción a 85 ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y de la adición de una solución acuosa al 15% de ácido acético (94,2 ml), la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró para dar éster metílico del ácido 3-oxo-espiro[5,5]undecano-2-carboxílico (29,6 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,26-1,53 (14H, m a), 2,07 (2H, s), 2,26 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,76 (3H, s), 12, 13 (1H,s).

Etapa 4

A una solución de éster metílico del ácido 3-oxo-espiro[5,5jundecano-2-carboxílico (29,6 g) obtenida en la Etapa 3, en un disolvente mixto de metanol (200 ml)-tetrahidrofurano (50 ml), se le añadió en tres porciones borohidruro sódico (4,67 g) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción en refrigeración con hielo durante 1 hora. Luego, después de la adición de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción, los extractos insolubles resultantes se retiraron por filtración. El metanol en el filtrado se evaporó al vacío, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo: hexano (proporción en volumen) = 1:10 a 1:3) para dar éster metílico del ácido trans-3-hidroxi-espiro[5,5]undecano-2-carboxílico (4,15 g) y éster metílico del ácido cis-3-hidroxi-espiro[5,5]undecano-2-carboxílico (4,9 g).

RMN 1H (isómero trans, CDCl3) 8: 1,05-1,25 (3H, m), 1,37-1,52 (10H, m), 1,68-1,76 (1H,m), 1,77-1,85 (1H, m), 1,90-1,97 (1H, m), 2,44-2,51 (1H, m), 2,74 (1H, s a), 3,72 (3H, s), 3,74-3,80 (1H,m).

RMN1H (isómero cis, CDCl3) 8: 1,23-1,31(3H, m), 1,67-1,36 (11H, m), 1,69-1,77 (2H, m), 2,58 (1H, td, J = 8,6, 2,3 Hz), 3,08 (1H, s a), 3,71 (3H,s), 4,16-4,20 (1H, m).

Etapa 5

A una solución de éster metílico del ácido trans-3-hidroxi-espiro[5,5]undecano-2-carboxílico (2,0 g) obtenida de la misma manera que en la Etapa 4 en cloroformo (40 ml), se le añadieron sucesivamente trietilamina (1,7 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,75 ml) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar éster metílico del ácido trans-3-metanosulfoniloxi-espiro[5,5]undecano-2-carboxílico (3,0 g).

RMN1H (CDCl3) 8: 1,14- 1, 31 (5H, m) , 1, 40- 1, 46 (8H, m a) ,1,72-1,81(2H, m),1,95 (1H, d, J = 13,2 Hz), 2,17-2,23 (1H, m), 2,77 (1H, ddd, J = 5,0 ,13, 2, 11, 4 Hz), 3,00 (3H, s), 3,72 (3H, s).

Etapa 5'

A una solución de éster metílico del ácido cis-3-hidroxi-espiro[5,5]undecano-2-carboxílico (1,2 g) obtenida de la misma manera que en la Etapa 4 en cloroformo (25 ml), se le añadieron sucesivamente piridina (0,6 ml), 4-dimetilaminopiridina (32 mg) y cloruro de metanosulfonilo (1,85 ml) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, seguido de extracción con cloroformo dos veces. La capa orgánica se secó y se concentró para dar éster metílico del ácido cis-3-metanosulfoniloxi-espiro[5,5 3undecano-2-carboxílico (1,7 g).

RMN 1H (CDCl3 ) 8: 1,27-1,60 (10H, m a), 1,6 5 (2H, d, J = 8,5 Hz ), 1,70-1,76 (1H, m), 1,84 (1H, dt, J = 15,1, 2,2 Hz), 2,13 (1H, dd, J = 15,1,3,2 Hz) ,2,58 (1H, td, J = 8,5, 2,2 Hz), 2,69 (1H, dt, J = 13,1, 3,2 Hz), 3,00 (3H,s ), 3,07-3,09 (1H,m), 3,72 (3H, s).

Etapa 6

A una solución de éster metílico del ácido trans-3-metanosulfoniloxi-espiro[5,5]undecano-2-carboxílico (3,0 g) obtenida en la Etapa 5 en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (2,65 ml) , seguido de agitación de la mezcla de reacción a 70 ºC durante 6 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente y adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró para dar éster metílico del ácido espiro[5,5]undec-2-eno-2-carboxílico (1,9 g).

RMN1H (CDCl3) 8: 1,23-1,37 (4H, m), 1,41-1,50 (8H, m), 2,10-2,13 (2H, m), 2,16-2,22 (2H, m), 3,74 (3H, s), 6,94-6,96 (1H, m).

Etapa 6'

Éster metílico del ácido cis-3-metanosulfoniloxi-espiro[5,5]undecano-2-carboxílico (1,7 g) obtenido en la Etapa 5' se sometió a la reacción en la misma condición que en la Etapa 6, para dar éster metílico del ácido espiro [5,5]undec-2-eno-2-carboxílico (0,42 g).

Etapa 7

A una solución de éster metílico del ácido espiro[5,5]undec-2-eno-2-carboxílico (1,9 g) obtenida de la misma manera que en la Etapa 6 ó 6' en tetrahidrofurano (40 ml) se le añadió gota a gota una solución 1 M en tolueno de hidruro de diisobutilaluminio (21 ml), en una atmósfera de argón a -70 ºC, seguido de agitación de la mezcla de reacción a -70 ºC durante 1 hora. Luego, después de adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:4) para dar espiro[5,5]undec-2-en-2-il-metanol (1,59 g).

RMN1H (CDCl3) 8: 1, 22-1,35 (4H, m), 1,40-1,49 (8H, m), 1,85-1,88 (2H, m), 2,01-2,07 (2H, m), 3,98 (2H, d, J = 4,9 Hz), 5,61-5,65 (1H, m).

Etapa 8

A una solución de espiro[5,5]undec-2-en-2-il-metanol (0,45 g) obtenida de la misma manera que en la Etapa 7 en tetrahidrofurano (7 ml), se le añadieron sucesivamente éster metílico del ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (0,73 g) obtenido en la Subetapa 5 que se describe más adelante, trifenilfosfina (0,92 g) y 1,1’-azobis(N,N-dimetilformamida) (0,6 g), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:4) para dar éster metílico del ácido (S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (0,82 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,24-1,34 (5H, m), 1,40-1,46 (7H, m), 1,83 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,90 (2H, s), 2,04 (2H, s), 2,64 (1H, dd, J = 15,1, 7,1 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 15,1, 8,3 Hz), 3,66 (3H, s), 4,02-4,09 (1H, m), 4,34 (2H, s), 5,73 (1H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,7 Hz).

Etapa 9

A una solución de éster metílico del ácido (S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (0,82 g) obtenida en la Etapa 8 en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (4 ml)-metanol(4 ml) se le añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (2 ml), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 14 horas. Luego, después de adición de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:1) para dar ácido (S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (0,77 g) como el compuesto deseado.

Subetapa 1

A una suspensión de 4-hidroxibenzaldehído (35 g) en agua (300 ml) calentada hasta 75 ºC se le añadió una suspensión de ácido de Meldrum (43,4 g) en agua (300 ml), seguido de agitación de la mezcla de reacción sucesivamente a 75 ºC durante 8,5 horas, a temperatura ambiente durante 14 horas y en refrigeración con hielo durante 2 horas. El cristal resultante se recogió por filtración, se lavó con agua enfriada con hielo y se secó al vacío para dar 5-(4-hidroxibencilideno)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (47,3 g).

RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,71 (6H, s) , 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz ), 8,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (1H, s), 10,93 (1H, s).

Subetapa 2

A una solución 0,5 M de tetrahidrofurano de bromuro de 1-propinilmagnesio (800 ml) se le añadió gota a gota una solución de 5-(4-hidroxibencilideno)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (47,3 g) obtenida en la Subetapa 1, en tetrahidrofurano (650 ml) en una atmósfera de argón a 11 ºC durante 40 minutos, seguido de agitación de la mezcla de

5 reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, a la mezcla de reacción se le añadieron sucesivamente una solución acuosa de cloruro de amonio (34 g/1 l) y hexano (1 l) seguido de retirada de la capa orgánica. Después de añadir una solución acuosa satura de hidrógeno sulfato potásico a la capa acuosa y ajustar a pH a 1, la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar 5-[1-(4-hidroxifenil)-but-2-inil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (54,8 g).

RMN1H (DMSO-d6) 8: 1,60( 3H, s), 1,77 (3H, s), 1,81 (3H, d, J = 2,6 Hz ),4,60 (1H, t, J = 2,4 Hz), 4,83 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,30 (1H,s).

Subetapa 3

A una suspensión de 5-[1-(4-hidroxifenil)-but-2-inil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (54,8 g) obtenida en la Subetapa 2, en 3-pentanona (200 ml), se le añadió agua (100 ml), seguido de agitación de la mezcla de reacción a 100 ºC

15 durante 2 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la capa acuosa de la mezcla de reacción se saturó con cloruro sódico, seguido de extracción con 3-pentanona. La capa orgánica se secó y se concentró, seguido de recristalización del residuo en un disolvente mixto de acetato de etilo-hexano para dar ácido 3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (34,2 g).

RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,76 (3H, s a), 2,55 (2H, d, J = 7,7 Hz), 3,87 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,68 (2H, dd, J = 8,6, 1,4 Hz), 7,13 (2H, dd, J = 8,6, 1,2 Hz), 9, 28 (1H, s), 12,20 (1H, s).

Subetapa 4

A una solución de ácido 3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (34,2 g) obtenida de la misma manera que en Subetapa 3 en 2-propanol (560 ml) se le añadió una solución de (1S,2R)-1-amino-2-indanol (26,1 g) en 2-propanol (560 ml) a 70 ºC. Después de agitar esta mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas, el cristal resultante se recogió por filtración y

25 se disolvió con calor en 2-propanol (1,1 l). Después de agitar esta mezcla adicionalmente a temperatura ambiente durante 15 horas, el cristal resultante se recogió por filtración y se disolvió con calor en 2-propanol (800 ml). Después agitar esta mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas, el cristal resultante se recogió por filtración y se suspendió en acetato de etilo (150 ml)-agua (60 ml). A la suspensión se le añadió una solución acuosa de hidrógenosulfato potásico con agitación vigorosa hasta que la suspensión se volvió una solución. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró para dar ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (10,9 g, 99,4%ee). La pureza óptica se determinó por análisis de HPLC quiral (columna: DaicelChiralpakAD-RH, fase móvil: solución acuosa al 15% v/v de acetonitrilo que contenía ácido trifluoroacético al 0,01%).

Subetapa 5

35 A una solución de ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (10,9 g) obtenida en la Subetapa 4, en un disolvente de mezcla de tolueno (100 ml)-metanol (33 ml) se le añadió gota a gota una solución de trimetilsilildiazometano hexano (2 M, 32 ml) en refrigeración con hielo durante 10 minutos, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, a la mezcla de reacción se le añadió ácido acético (0,93 ml), seguido de concentración. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:3 a 1:2) para dar éster metílico del ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (10,6 g).

RMN1H (CDCl3) 8: 1, 84 (3H, d, J = 2,6 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 15,2, 7,1 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 15,3, 8,3 Hz), 3,67 (3H, s), 4,03-4,09 (1H, m), 4,80 (1H, s), 6,78 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Ejemplo 2

Preparación de sal sódica del ácido (S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

A una solución del compuesto (0,77 g) obtenido en el Ejemplo 1 en etanol (7 ml) se le añadió una solución acuosa 4 Nde hidróxido sódico (0,5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y después de la adición de etano al residuo, la mezcla de reacción se concentró adicionalmente dos veces por destilación aceotrópica (en lo sucesivo, abreviado como “destilado aceotrópicamente con etanol"). El residuo se secó al vacío para dar sal de sodio del ácido (S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

(0,73 g) como el compuesto deseado. Ejemplo 3 Preparación de ácido (S)-3-[4-(espiro[5,6]dodec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico Etapa 1

5 De la misma manera que en las Etapas 1 a 7 del Ejemplo 1, se obtuvo espiro[5,6]dodec-2-en-2-il-metanol de cicloheptanocarbaldehído. RMN 1H ( CDCl3 ) 8: 1,65-1,20 (14H, m), 1,78-1,80 (2H, m), 2,00-2,06 (2H, m), 3,98 (2H, s), 5,65-5,68 (1H, m). Etapa 2 De la misma manera que en las Etapas 8 a 9 del Ejemplo 1, el ácido 10 (S)-3-[4-(espiro[5,6]dodec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior. Ejemplo 4 Preparación de sal sódica del ácido (S)-3-[4-(espiro[5,6]dodec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico De la misma manera que en el Ejemplo 2, el compuesto deseado se obtuvo del compuesto obtenido en el Ejemplo 3. 15 Ejemplo 5 Preparación de ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-7-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

Etapa 1 De la misma manera que en las Etapas 1 a 7 del Ejemplo 1, se obtuvo espiro[4,5]dec-7-en-7-il-metanol a partir de ciclopentanocarbaldehído.

20 RMN 1H (CDCl3) 8: 1,22 (1H, s a), 1,37-1,42 (4H, m), 1,46 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,61-1,68 (4H, m), 1,89-1,92 (2H, m), 2,06-2,12 (2H, m), 3,98 (2H, s), 5,64-5,68 (1H, m).

Etapa 2 De la misma manera que en las Etapas 8 a 9 del Ejemplo 1, el compuesto deseado se obtuvo del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior.

25 Ejemplo 6 Preparación de sal sódica del ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-7-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico De la misma manera que en el Ejemplo 2, el compuesto deseado se obtuvo del compuesto obtenido de la misma

manera que en el Ejemplo 5. Ejemplo 7 30 Preparación de ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

Etapa 1

A una suspensión de terc-butóxido de potasio (22,4 g) en tolueno (120 ml) se le añadió una solución de ciclohexanona (9,82 g) y 1,4-dibromobutano (21,6 g) en tolueno (30 ml) mientras se agitaba, seguido de agitación de la mezcla de 35 reacción a 95 ºC durante 3,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y de añadir agua enfriada con hielo (100 ml) y una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N (50 ml) a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó.

Luego, después de extraer la capa acuosa con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se destiló al vacío (90 a 100 ºC/3 a 4 mmHg) para dar espiro[4,5]decan-6-ona (7,85 g).

RMN1H (CDCI3) 8: 1,36-1,43 (2H, m), 1,54-1,63 (4H, m), 1,69-1,74 (4H, m), 1,79-1,86 (2H, m), 2,01-2,09 (2H, m), 2,38-2,42 (2H, m).

Etapa 2

A una suspensión de hidruro sódico al 60% (4,59 g) y terc-butóxido potásico (1,52 g) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió carbonato de dimetilo (7,89 ml) en una atmósfera de argón a 85 ºC. A esta mezcla se le añadió gota a gota una solución de espiro[4,5]decan-6-ona (8,74 g) obtenida de la misma manera que en la Etapa 1, en tetrahidrofurano (70 ml) durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar con hielo, a la mezcla de reacción se le añadieron sucesivamente ácido acético (7,3 ml), agua (85 ml) y acetato de etilo (175 ml), seguido de separación de la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:100 a 1:90) para dar éster metílico del ácido 6-oxo-espiro[4,5]decano-7-carboxílico (9,99 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,07-1,18(0,5H, m), 1,39-1,50 (1,5H, m),1,53-1,87 (8,5H, m), 1,98-2,29 (3H, m), 2,37-2,44 (0,5H, m), 3,57(0,5H, dd, J = 12,2, 6,2 Hz), 3,74 (1,5H, s), 3,74 (1,5H, s), 12,41 (0,5H, s).

Etapa 3

A una solución de éster metílico del ácido 6-oxo-espiro[4,5]decano-7-carboxílico (9,99 g) obtenido en la Etapa 2 en metanol (200 ml) se le añadió óxido de platino (0,2 g), seguido de agitación en una atmósfera de hidrógeno (<0,3 Mpa) a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. Después de añadir acetato de etilo (30 ml) y n-hexano (30 ml) al residuo, los extractos insolubles resultantes se retiraron por filtración. El filtrado se concentró y después se secó al vacío para dar éster metílico del ácido 6-hidroxi-espiro[4,5]decano-7-carboxílico (10,11 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,18-2,12 (13H, m), 2,31-2,56 (2H, m), 2,86 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,64-3,75 (4H ,m).

Etapa 4

A una solución de éster metílico del ácido 6-hidroxi-espiro[4,5]decano-7-carboxílico (10,1 g) obtenido en la Etapa 3 y trietilamina (19,9 ml) en cloroformo (100 ml) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (5,2 ml) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, después de la adición de trietilamina (10 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de enfriar con hielo, se añadieron agua helada (30 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) a la mezcla de reacción, seguido de separación de la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró para dar un éster metílico del ácido 6-metanosulfoniloxi-espiro[4,5]decano-7-carboxílico en bruto (22 g).

Etapa 5

A una solución de éster metílico del ácido 6-metanosulfoniloxi-espiro[4,5]decano-7-carboxílico en bruto (22 g) obtenido en la Etapa 4 en tetrahidrofurano (135 ml) se le añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (13,8 ml), seguido de agitación de la mezcla de reacción a 60 ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar con hielo y de añadir una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (102 ml), la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo: hexano (proporción en volumen) = 3:97 a 25:75) para dar éster metílico del ácido espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxílico (5,485 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,44-1, 75 (12H, m) , 2, 22 (2H, ddd, J = 6,3, 6,3, 1,9 Hz ), 3,72 (3H, s), 6,76 (1H, s a).

Etapa 6

A una solución de éster metílico del ácido espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxílico (3,50 g) obtenido en la Etapa 5 en tetrahidrofurano (70 ml) se le añadió gota a gota una solución 1 M en tolueno de hidruro de diisobutilaluminio (54,6 ml), en una atmósfera de argón a -70 ºC durante 15 minutos, seguido de agitación de la mezcla de reacción a -70 ºC durante 2 horas. Después de aumentar la temperatura hasta -15 ºC, a la mezcla de reacción se le añadieron sucesivamente solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (60 ml) y acetato de etilo (100 ml), seguido de separación de la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 3:97 a 15:85) para dar espiro[4,5]dec-6-eno-7-metanol (2,375 g).

RMN1H (CDCl3) 8: 1, 25-1,30 (1H, m), 1,42-1,47 (6H, m), 1,60-1,69 (6H, m), 1,97 (2H, dd a, J = 6,3, 6,3 Hz), 3,98 (2H, s), 5,46 (1H, s).

Etapa 7

A una solución de espiro[4,5]dec-6-eno-7-metanol (1,0 g) obtenida en la Etapa 6, éster metílico del ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (1,77 g) obtenido de la misma manera que en la Subetapa 5 del Ejemplo 1 y trifenilfosfina (2,64 g) en tetrahidrofurano (14 ml), se le añadió 1,1’-(azodicarbonil)dipiperidina (2,26 g) en refrigeración

5 con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de que se concentrara la mezcla de reacción, se añadieron tolueno (15 ml) y hexano (45 ml) se al residuo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Los insolubles resultantes se retiraron por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 4:96 a 8:92) para dar éster metílico del ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5 3 dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (2,085 g).

10 RMN1H (CDCl3) 8: 1,45-1,48 (6H, m), 1,62-1,69 (6H, m), 1,82 (3H, d, J = 2,4 Hz), 2,03 (2H, brdd, J = 6,3, 6,3 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 15,2, 7,0 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 15,2, 8,2 Hz), 3,66 (3H, s), 4,02-4,08 (1H, m), 4,33 (2H, s), 5,58 (1H, s), 6,84-6,88 (2H, m), 7,24-7,27 (2H, m).

Etapa 8

A una solución de éster metílico del ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (1,33 g) obtenido

15 en la Etapa 7 en un disolvente mixto de tetrahidrofurano(13 ml)-metanol (13 ml), se le añadió una solución acuosa del ácido hidróxido sódico 2 N (4,6 ml), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Después, a la mezcla de reacción se le añadieron sucesivamente una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (5,1 ml), acetato de etilo (100 ml) y sulfato sódico (50 g), seguido de agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice

20 (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 20:80) para dar ácido (S)-3-4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (895 mg) como el compuesto deseado.

Ejemplo 8

Preparación de sal sódica del ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

25 A una solución de ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (1,12 g) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 7 en etanol (30 ml), se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (2,97 ml), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se destiló dos veces azeotrópicamente con etanol. El residuo se secó al vacío a 60 ºC durante un día para dar sal sódica del ácido (S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (1,15 g) como el

30 compuesto deseado.

Ejemplo 9

Preparación de ácido (S)-3-[4-(espiro[5,5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

Etapa 1

De la misma manera que en las en Etapas 1 a 6 del Ejemplo 7, se obtuvo espiro[5.5]undec-1-en-2-il-metanol a partir de 35 ciclohexanona y 1,5-dibromopentano.

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,24-1,53 (12H, m), 1,55-1,57 (1H, m), 1,62 (2H, tt, J = 9,2, 3,1 Hz), 1,97 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,99 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,55 (1H, s). Etapa 2 De la misma manera que en las en Etapas 7 a 8 del Ejemplo 7, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto 40 obtenido en la Etapa 1 anterior. Ejemplo 10

Preparación de sal sódica del ácido (S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico De la misma manera que en el Ejemplo 8, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 9.

Etapa 1

5 A una solución de permanganato potásico (55,3 g) en una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (300 ml) se le añadió espiro[4,5]decan-8-ona (10,6 g) obtenida a partoir de ciclopentanocarbaldehído de la misma manera que en las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 1, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de sulfito sódico, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos. Los extractos insolubles de la mezcla de reacción se

10 retiraron por filtración y el filtrado se lavó con éter dietílico. La solución acuosa resultante se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado a la misma y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró para dar un producto bruto (12,75 g) que contenía ácido 3-(1-carboximetil-ciclopentil)-propiónico.

Etapa 2

15 A una solución del producto bruto (12,7 5 g) que contenía ácido 3-(1-carboximetil-ciclopentil)-propiónico obtenido en la Etapa 1, en un disolvente mixto de acetonitrilo (150 ml)-N,N-dimetilformamida(50 ml) se le añadieron sucesivamente bromuro de bencilo (18,3 ml) y carbonato de cesio (57 g) a 50 ºC, seguido de agitación a 50 ºC durante 2 horas. Luego, después de la adición de bromuro de bencilo (9 ml) y carbonato de cesio (30 g), la mezcla de reacción se calentó a 60 ºC durante 45 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente y de añadir agua enfriada con hielo a la mezcla de

20 reacción, la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo (proporción en volumen) = 10:1) para dar un producto en bruto (14,9 g) que contenía éster bencílico del ácido 3-(1-benciloxicarbonilmetil-ciclopentil)-propiónico.

Etapa 3

25 A una solución del producto bruto (14,9 g) que contenía éster bencílico del ácido 3-(1-benciloxicarbonilmetil-ciclopentil)-propiónico obtenido en la Etapa 2 en tetrahidrofurano (150 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (6,6 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de ácido acético (5 ml) en agua (100 ml) en refrigeración con hielo, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se

30 purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo (proporción en volumen) = 20:1 a 10:1) para dar un producto bruto (5,23 g) que contenía éster bencílico del ácido 3-oxo-espiro[4.4]nonano-2-carboxílico.

Etapa 4

A una solución del producto bruto (5,23 g) que contenía éster bencílico del ácido 3-oxo-espiro[4.4]nonano-2-carboxílico obtenido en la Etapa 3, en metanol (100 ml), se le añadió borohidruro sódico 35 (254 mg) en refrigeración con hielo, seguido de agitación en refrigeración con hielo durante 30 minutos. Luego, después de la adición de una solución acuosa al 10% de hidrogenosulfato potásico (10 ml) a la mezcla de reacción, el metanol se evaporó al vacío seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo (proporción en volumen) = 10:1 a 3:1) para dar éster bencílico del ácido 3-hidroxi-espiro[4,43nonano-2-carboxílico (isómero menos polar; 1,29

40 g, isómero más polar; 2,23 g).

Isómero menos polar

RMN 1H ( CDCl3 ) 8: 1,45-1,66 (9H, m), 1,78 (1H, dd, J = 13,1, 10,1 Hz), 1,93-2,02 (2H, m), 2,13 (1H, d, J = 3,8 Hz), 2,80-2,88 (1H, m), 4,46 (1H, ddd, J = 15,1, 7,4, 3,8 Hz), 5,17 (2H, s), 7,30-7,42 (5H, m). Isómero más polar RMN 1H (CDCl3) 8: 1, 37-1,51 (2H, m), 1, 68- 1,52 (7H, m), 1,74 (1H, dd, J = 14,1, 3,2 Hz), 1,82-1,91 (2H, m), 2,88-2,94

(2H, m), 4,45-4,51 (1H, m), 5,17 (2H, d, J = 1,9 Hz), 7,29-7,42 (5H, m). Etapa 5 Se sometió éster bencílico del ácido 3-hidroxi-espiro[4.4]nonano-2-carboxílico (isómero menos polar; 1,29 g, isómero

más polar; 2,23 g) obtenido en la Etapa 4 a la reacción, en las mismas condiciones que en la Etapas 5, 5’ y 6 del Ejemplo 1 para dar éster bencílico del ácido espiro[4.4]non-2-eno-2-carboxílico (3,2 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,71-1,44 (8H, m), 2,42 (2H, c, J = 2,5 Hz ), 2,52 (2H, c, J = 2,2 Hz), 5,18 (2H, s), 6,75-6,78 (1H, m), 7,29-7,39 (5H, m).

Etapa 6 Se sometió éster bencílico del ácido espiro[4.4]non-2-eno-2-carboxílico (3,2 g) obtenido en la Etapa 5 a la reacción, en las mismas condiciones que en la Etapa 7 del Ejemplo 1 para dar espiro[4.4]non-2-en-2-il-metanol (1,8 g).

RMN1H (CDCl3) 8: 1,58-1,54 (4H, m), 1,62-1,68 (4H, m), 2,25-2,30 (4H, m), 4,16 (2H, s), 5,53-5,57 (1H, m). Etapa 7 Se sometieron a la reacción espiro[4.4]non-2-en-2-il-metanol (0,8 g) obtenido en la Etapa 6 y éster metílico del ácido

(S)-3-(4-hidroxi-fenil)-hex-4-inoico (1,6 g) obtenido de la misma manera que en la Subetapa 5 del Ejemplo 1, en las mismas condiciones que en la Etapa 8 del Ejemplo 1 para dar éster metílico del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.4]non-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (1,55 g).

RMN1H (CDCl3) 8: 1,59-1,56 (4H, m), 1,62-1,67 (4H, m), 1,84 (3H, d, J = 2,5 Hz), 2,29-2,33 (4H, m), 2,66 (1H, dd, J = 15,3, 6,8 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 15,3, 8,3 Hz), 3,67 (3H, s), 4,03-4,09 (1H, m), 4,52 (2H, s), 5,64-5,68 (1H, m), 6,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (3H, d, J = 8,3 Hz).

Etapa 8 Se sometió a la reacción éster metílico del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.4]non-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (1,55 g)

obtenido en la etapa 7, en las mismas condiciones que en la Etapa 9 del Ejemplo 1 para dar ácido (S)-3-[4-(espiro[4.4]non-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (1,37 g) como el compuesto deseado. Ejemplo 12 Preparación de sal sódica del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.4]non-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico De la misma manera que en el Ejemplo 2 ó 4, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el

Ejemplo 11. Ejemplo 13 Preparación de ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico Etapa 1 De la misma manera que en las Etapas 1 a 6 del Ejemplo 11, se obtuvo espiro[4,5]dec-2-en-2-il-metanol a partir de

ciclohexanocarbaldehído. RMN1H (CDCl3) 8: 1,49-1,36 (10H, m), 2,14-2,19 (4H, m), 4,12 -4,16 (2H, m), 5,47-5,50 (1H, m). Etapa 2 De la misma manera que en las Etapas 7 a 8 del Ejemplo 11, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto

obtenido en la Etapa 1 anterior. Ejemplo 14 Preparación de sal sódica del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

De la misma manera que en el Ejemplo 12, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 13. Ejemplo 15 Preparación de ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

Etapa 1

A una solución de ciclohexanocarbaldehído (6,3 ml) y éster metílico del ácido 2-hidroxi-3-butenoico (5 ml) en tolueno (40 ml) se le añadió ácido para-toluenosulfónico monohidrato (20 mg) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo usando un aparato Dean-Stark durante 16,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción

10 se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo (proporción en volumen) = 50:1 a 10:1) para dar éster metílico del ácido 4-(1-formil-ciclohexil)-but-2-enoico (3,7 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,30-1,42 (4H, m), 1,53-1,58 (4H, m), 1,85-1,91 (2H, m), 2,33 (2H, dd, J = 7,7, 1,3 Hz), 3,72 (3H, s), 5,84 (1H, dt, J = 15,7, 1,3 Hz), 6,81 (1H, ddd, J = 7,7, 15,7, 7,8 Hz), 9,48 (1H, s).

Etapa 2

15 A una solución de éster metílico del ácido 4-(1-formil-ciclohexil)-but-2-enoico (3,7 g) obtenido en la Etapa 1 y cloruro de tris(trifenilfosfina) de rodio (I) (163 mg) en tolueno ( 80 ml), se le añadió gota a gota trietilsilano (5,9 ml) en una atmósfera de argón durante 10 minutos, seguido de agitación de la mezcla de reacción a 55 ºC durante 27 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y de añadir una solución acuosa de bicarbonato sódico, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se

20 purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo (proporción en volumen) = 20:1) para dar éster metílico del ácido 1-trietilsiloxi-espiro[4.5]decano-2-carboxílico (5,0 g).

Etapa 3

A una solución de éster metílico del ácido 1-trietilsiloxi-espiro[4.5]decano-2-carboxílico (5,0 g) obtenido en la Etapa 2 en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió una solución 1 M en tetrahidrofurano de fluoruro de tetra-n-butilamonio (18,4

25 ml), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego, después de la adición de una solución acuosa de cloruro de amonio, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo (proporción en volumen) = 5:1) para dar éster metílico del ácido 1-hidroxi-espiro[4.5]decano-2-carboxílico (isómero menos polar; 1,6 g, isómero más polar; 0,95 g).

30 Isómero más polar.

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,17-1,53 (6H, m), 1,58-1,61 (4H, m), 1,76-1,85 (2H, m), 1,89-1,98 (1H, m), 2,02 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,71-2,79 (1H, m), 3,72 (3H,s), 3,77 (1H, dd, J = 9,0, 4,2 Hz).

Etapa 4

Éster metílico del ácido 1-hidroxi-espiro[4.5]decano-2-carboxílico obtenido en la Etapa 3 (isómero más polar; 0,95 g)

35 se sometió a la reacción en las mismas condiciones que en las Etapas 5 y 6 del Ejemplo 1 para dar éster metílico del ácido espiro[4.5]dec-1-eno-2-carboxílico (800 mg).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,39-1,52 (10H, m a), 1,77 (2H, t, J = 7,4 Hz ), 2,56 (2H, td, J = 7,4, 1,8 Hz), 3,73 (3H,s), 6,69 (1H, s) .

Etapa 5

Se sometió a la reacción éster metílico del ácido espiro[4.5]dec-1-eno-2-carboxílico (800 mg) obtenido en la Etapa 4 en las mismas condiciones que en la Etapa 7 del Ejemplo 1 para dar espiro[4.5]dec-1-en-2-il-metanol (675 mg).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,33-1,50 (14H, m a), 1,73 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,31 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,16 (2H, d, J = 6,5 Hz), 5,56 (1H, s).

Etapa 6

A una solución de espiro[4.5]dec-1-en-2-il-metanol (50 mg) obtenido en la Etapa 5 en cloroformo (1 ml) se le añadieron trifenilfosfina (87 mg) y N-bromo-succinimida (87 mg) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano) para dar 2-bromometil-espiro[4.5]dec-1-eno (55 mg).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,36-1,51 (10H, m a), 1,75 (2H, t, J = 7,4 Hz ), 2,42 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,04 (2H, s), 5,71 (1H, s).

Etapa 7

A una solución de 2-bromometil-espiro[4.5]dec-1-eno (55 mg) obtenido en la Etapa 6 en N,N-dimetilformamida (1 ml) se le añadieron (éster metílico del ácido S)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (60 mg) obtenido de la misma manera que en la Subetapa 5 del Ejemplo 1 y carbonato potásico (93 mg), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 horas. Luego, después de la adición de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo (proporción en volumen) = 50:1 a 20:1) para dar éster metílico del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (71 mg).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,40-1,59 (10H, m a), 1,76 (2H, t, J = 8,0 Hz), 1,84 (3H, d, J = 2,3 Hz), 2,39 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 15,3, 7,0 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 15,3, 7,8 Hz), 3,67 (3H, s), 4,04-4,08 (1H, m), 4,52 (2H, s), 5,68 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,7 Hz).

Etapa 8

Se sometió a la reacción éster metílico del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (71 mg) obtenido en la Etapa 7 en las mismas condiciones que en la Etapa 9 del Ejemplo 1 para dar ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (57 mg) como el compuesto deseado.

Ejemplo 16

Preparación de sal sódica del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

De la misma manera que en el Ejemplo 2 ó 4, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 15.

Ejemplo 17

Preparación de ácido (S)-3-[4-(espiro[4.4]non-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

Etapa 1

De la misma manera que en las en Etapas 1 a 5 del Ejemplo 15, se obtuvo espiro[4.4]non-1-en-2-il-metanol a partir de ciclopentanocarbaldehído.

RMN 1H (CDC13) 8: 1,56-1,47 (4H, m), 1,69-1,63 (4H, m), 1,80 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,33 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,18 (2H, d, J = 4,6 Hz), 5,48 (1H, s) .

Etapa 2

De la misma manera que en las en Etapas 6 a 8 del Ejemplo 15, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior.

Ejemplo 18

Preparación de sal sódica del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.4]non-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

De la misma manera que en las en el Ejemplo 16, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 17.

Etapa 1

5 A una solución de 4,4-dimetil-ciclohexano-1,3-diona (6,0 g) en metanol (80 ml) se le añadió ácido para-toluenosulfónico monohidrato (813 mg), seguido de calentamiento de la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo (proporción en volumen) = 3:1) para dar un isómero menos polar (3,7 g) y un isómero más polar (1,1 g).

10 Isómero menos polar

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,12( 6H, s), 1, 81 (2H, t, J = 6,3 Hz ), 2,44 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,69 (3H, s), 5,27 (1H,s).

Isómero más polar

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,20 (6H, s), 1,83 (2H, t, J = 6,7 Hz ), 2,41 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,68 (3H, s), 5,26 (1H, s).

Etapa 2

15 A magnesio (237 mg) se le añadió gota a gota una solución de 5-bromo-1-penteno (1,15 ml) en tetrahidrofurano (15 ml) en una atmósfera de argón durante 20 minutos, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución del isómero menos polar (1,0 g) obtenido en la Etapa 1 en tetrahidrofurano (10 ml) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Luego, después de la adición de una solución acuosa al 12% de

20 ácido clorhídrico (10 ml) en refrigeración con hielo, la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo (proporción en volumen) = 10:1) para dar 4,4-dimetil-3-pent-4-enil-ciclohex-2-enona (1,07 g).

RMN 1H (CDCl3 ) 8: 1,17 (6H, s), 1,61 (2H, tt, J = 7,5, 7,5 Hz), 1,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,12 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,22 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,45 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,95-5,08 (2H, m), 5,75-5,87 (2H, m).

25 Etapa 3

A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (250 mg) en éter dietílico (20 ml) se le añadió gota a gota una solución de 4,4-dimetil-3-pent-4-enil-ciclohex-2-enona (1,05 g) obtenida en la Etapa 2, en éter dietílico (5 ml), en refrigeración con hielo y una atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación de la mezcla de reacción en refrigeración con hielo durante 30 minutos. Luego, después de la adición sucesiva gota a gota de agua (0,25 ml), una solución acuosa 4 N de

30 hidróxido sódico (0,25 ml) y agua (0,75 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de retirar los extractos insolubles resultantes por filtración, el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo (proporción en volumen) = 15:1 a 10:1) para dar 4,4-dimetil-3-pent-4-enil-ciclohex-2-enol (830 mg).

RMN 1H (CDCl3) 8: 0,98 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,32-1,65 (5H, m), 1,83-1,92 (1H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,08 (2H, c, J = 35 7,3 Hz), 4,12-4,21 (1H, m), 4,93-5,06 (2H, m), 5,37- 5,41 (1H, m), 5,75-5,90 (1H, m).

Etapa 4

Al 4,4-dimetil-3-pent-4-enil-ciclohex-2-enol (810 mg) obtenido en la Etapa 3 se le añadió ácido fórmico (60 ml), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y después a 50 ºC durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se redujo en las mismas condiciones que en la Etapa 3 para dar 11,11-dimetil-espiro[5.5]undec-7-en-2-ol (340 mg).

RMN 1H (CDCI3) 8: 0,86 (3H, s), 0,89 (3H, s), 1,11 (1H, dc, J = 4,6, 11,6 Hz), 1,21-1,44 (4H, m), 1,49-1,71 (3H, m), 1,79 (1H, dc, J = 11,6, 2,1 Hz), 1,98-2,03 (3H, m), 3,82-3,89 (1H, m), 5,57-5,63 (1H, m), 5,71 (1H, dd, J = 10,3, 2,0 Hz).

Etapa 5

A una solución de 11,11-dimetil-espiro[5.5]undec-7-en-2-ol (320 mg) obtenida en la Etapa 4 en cloroformo (10 ml) se le añadió 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3-(1H)-ona (peryodinano de Dess-Martin; 735 mg) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción en refrigeración con hielo durante 3 horas. Luego, después de la adición de una solución acuosa de sulfito sódico a la mezcla de reacción, el cloroformo se evaporó al vacío. Al residuo se le añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo (proporción en volumen) = 20:1) para dar 11,11-dimetil-espiro[5.5]undec-7-en-2-ona (290 mg).

Etapa 6

A una solución de 11,11-dimetil-espiro[5.5]undec-7-en-2-ona (290 mg) obtenida en la Etapa 5 y (1-diazo-2-oxopropil)-fosfonato de dimetilo (435 mg) obtenido en la siguiente Subetapa, en metanol (6 ml) se le añadió carbonato potásico (420 mg) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Luego, después de la adición de una solución acuosa de cloruro de amonio, la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo (proporción en volumen) = 15:1) para dar 8-(1-metoximetilideno)-5,5-dimetil-espiro[5.5]undec-1-eno (240 mg).

Etapa 7

A una solución de 8-(1-metoximetilideno)-5,5-dimetil-espiro[5.5]undec-1-eno (240 mg) obtenida en la Etapa 6 en acetonitrilo (6 ml) se le añadió una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (1,1 ml), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego, después de la adición de salmuera saturada, la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo resultante se disolvió en un disolvente mixto de metanol (5,4 ml)-agua (0,6 ml). A la solución se le añadió carbonato potásico (150 mg), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo (proporción en volumen) = 40:1) para dar 11,11-dimetil-espiro[5,5)undec-7-eno-2-carbaldehído (195 mg).

RMN 1H (CDCl3) 8: 0,91-0,86 (6H, m), 1,08-1,79 (9H, m), 1,94-2,06 (3H, m), 2,45-2,56 (1H, m), 5,62-5,70 (1H, m), 5,76-5,83 (1H, m), 9,59-9,63 (1H, m).

Etapa 8

A una solución de 11,11-dimetil-espiro[5.5]undec-7-eno-2-carbaldehído (195 mg) obtenida en la Etapa 7 en metanol (5 ml) se le añadió borohidruro sódico (55 mg) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción en refrigeración con hielo durante 15 minutos. Luego, después de la adición de una solución acuosa 0,5 N de hidróxido sódico (10 ml), la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo (proporción en volumen) = 10:1 a 5:1) para dar (11,11-dimetil-espiro[5.5]undec-7-en-2-il)-metanol (190 mg).

RMN 1H ( CDCl3 ) 8: 0,85 (6H, d, J = 2,3 Hz), 1,04 (1H, t, J = 12,2 Hz ), 1,17-1,85 (10H, m), 1,95-2,02 (2H, m), 3,40-3,47 (2H, m), 5,59 (1H, dt, J = 10,2, 3,0 Hz), 5,85 (1H, dt, J = 10,2, 2,3 Hz).

Etapa 9

Se sometieron (11,11-dimetil-espiro[5.5]undec-7-en-2-il)-metanol (67 mg) obtenido en la Etapa 8 y éster metílico del ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (77 mg) obtenido de la misma manera que en la Subetapa 5 del Ejemplo 1 a la reacción en las mismas condiciones que en la Etapa 8 del Ejemplo 1 para dar éster metílico del ácido (3S)-3-[4-(11,11-dimetil-espiro[5.5]undec-7-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (119 mg).

RMN1H (CDCl3) 8: 0, 87 (6H, s), 0,90-0,96 (1H, m), 1,15 (1H, t, J = 12,4 Hz), 1,68-1,33 (7H, m), 1,83 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,93 (1H, d, J = 12,5 Hz), 1,98-2,12 (3H, m), 2,66 (1H, dd, J = 15,3, 7,0 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 15,3, 8,3 Hz), 3,67 (3H, s), 3,69-3,76 (2H, m), 4,03-4,09 (1H, m), 5,62 (1H, td, J = 3,0, 10,2 Hz), 5,89 (1H, dt, J = 10,2, 2,0 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 9,4 Hz).

Etapa 10

Se sometió éster metílico del ácido (3S)-3-[4-(11,11-dimetil-espiro[5.5]undec-7-en-2-iImetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (119 5 mg) obtenido en la Etapa 9 a la reacción, en las mismas condiciones que en la Etapa 9 del Ejemplo 1 para dar ácido (3S)-3-[4-(11,11-dimetil-espiro[5.5]undec-7-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (104 mg) como el compuesto deseado.

Subetapa

A una suspensión de hidruro sódico al 60% (2,5 g) en tolueno (100 ml)-tetrahidrofurano (40 ml) se le añadió gota a gota una solución de 2-oxopropilfosfonato de dimetilo (10 g) en tetrahidrofurano (40 ml) en refrigeración con hielo y en una 10 atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos, seguido de agitación de la mezcla de reacción en refrigeración con hielo durante 1 hora. Después, a la mezcla de reacción se añadió gota a gota una solución de para-dodecilbencenosulfonilazida (22 g) en tetrahidrofurano (40 ml) durante 10 minutos, seguido de agitación en el intervalo de refrigeración con hielo a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato

15 de etilo (proporción en volumen) = 1:1) para dar (1-diazo-2-oxo-propil)-fosfonato de dimetilo (4,2 g).

Ejemplo 20

Preparación de sal sódica del ácido (3S)-3-[4-(11,11-dimetil-espiro[5.5]undec-7-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

De la misma manera que en el Ejemplo 2 ó 4, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 19.

20 Ejemplo 21

Preparación de ácido 3-[4-(espiro[4.6]undec-2-ilmetoxi)fenil]-propiónico

Etapa 1

A una solución de 3-etoxiciclopent-2-enona (2,37 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió gota a gota una solución

25 0,5 M en tetrahidrofurano de bromuro de 3-butenilmagnesio (38,4 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -78 ºC durante 10 minutos, seguido de agitación a -78 ºC durante 3 horas y después a temperatura ambiente durante una noche. Luego, después de la adición de una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y después se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar

30 3-(3-butenil)ciclopent-2-enona (1,1 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 2,37(4H, dtd, J = 17,90, 5,65, 2,95 Hz), 2,50-2,61 (4H, m), 5,04-5,09 (2H, m), 5,75-5,89 (1H, m), 5,98 (1H, s).

Etapa 2

A una suspensión de yoduro de cobre (I) (2,6 g) y bromuro de litio (1,2 g) en tetrahidrofurano (25 ml) se le añadió gota

35 a gota una solución 0,5 M en tetrahidrofurano de bromuro de 3-butenilmagnesio (26,5 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -78 ºC durante 6 minutos, seguido de agitación de la mezcla de reacción a -78 ºC durante 40 minutos. Luego, 5 minutos después de la adición del complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (0,554 ml), a la mezcla de reacción se le añadió 3-(3-butenil)ciclopent-2-enona (0,6 g) obtenida en la Etapa 1. Media hora más tarde, después de la adición de complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico de (0,250 ml), la mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante

40 2 horas y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante una noche después de retirar en un baño de hielo seco/etanol. Luego, después de la adición de una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y una solución acuosa al 28% de amoniaco, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de amoniaco y salmuera, se seco y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 3,3-dibut-3-enilciclopentanona (380 mg).

RMN 1H (CDC13) 8: 1,48-1,57 (4H, m), 1,84 (2H, t, J = 8,0 Hz), 1,95-2,09 (4H, m), 2,11 (2H, s), 2,28 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,95-5,08 (4H, m), 5,79-5,85 (2H, m).

Etapa 3

Una solución de 3,3-dibut-3-enilciclopentanona (380 mg) obtenida en la Etapa 2, en tolueno (80 ml), se desgasificó con argón. Después de la adición de bencilideno [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno dicloro(triciclohexilfosfina) rutenio (84 mg), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar espiro[4.6]undec-8-en-2-ona (350 mg).

Etapa 4

A una solución de espiro[4.6]undec-8-en-2-ona (350 mg) obtenida en la Etapa 3 y (1-diazo-2-oxo-propil)-fosfonato de dimetilo (768 mg) obtenido de la misma manera que en la Subetapa del Ejemplo 19 en metanol (10 ml) se le añadió carbonato potásico (830 mg) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción en refrigeración con hielo durante 2,5 horas. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó y se concentró para dar 2-(1-metoximetilideno)espiro[4.6]undec-8-eno (900 mg) como un producto en bruto.

Etapa 5

A una solución del bruto 2-(1-metoximetilideno)espiro[4.6]undec-8-eno (900 mg) obtenida en la Etapa 4, en acetonitrilo (10 ml), se añadió una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (2 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por columna cromatografía sobre gel de sílice para dar espiro[4.6]undec-8-eno-2-carbaldehído (44 mg).

Etapa 6

A una solución de espiro[4.6]undec-8-eno-2-carbaldehído (44 mg) obtenida en la Etapa 5, en metanol (1 ml), se le añadió borohidruro sódico (9 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Luego, después de la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico, la mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró para dar espiro[4.6]undec-8-eno-2-metanol (44 mg).

Etapa 7

Una suspensión de espiro[4.6]undec-8-eno-2-metanol (44 mg) obtenida en la Etapa 6 y paladio al 5%-carbón (4 mg) en tetrahidrofurano (1 ml)-etanol (1 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar espiro[4.6]undecano-2-metanol (43 mg).

RMN 1H (CDCl3) 8: 0,98 (1H, dd, J = 12,43, 9,42 Hz), 1,24-1,36 (3H, m), 1,44-1,53 (12H, m), 1,69 (1H, dd, J = 12,40, 7,72 Hz ), 1,74-1,83 (1H, m), 2,12-2,22 (1H, m), 3,53 (2H, d, J = 5,27 Hz).

Etapa 8

A una solución de espiro[4.6]undecano-2-metanol (43 mg) obtenida en la Etapa 7, éster metílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)propiónico (51 mg) y trifenilfosfina (74 mg) en tetrahidrofurano (1 ml), se le añadió 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) (49 mg) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar éster metílico del ácido 3-[4-(espiro[4.6]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (75 mg).

RMN 1H (CDCl3 ) 8: 1,08 (1H, dd, J = 12,6, 9,3 Hz ), 1,41-1,49 (15H, m), 1,77-1,85 (2H, m), 2,40-2,43 (1H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,66 (3H, s), 3,80 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7 ,09 (2H, d, J = 8,7 Hz).

Etapa 9

A una solución de éster metílico del ácido 3-[4-(espiro[4.6]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (75 mg) obtenida en la Etapa 8 en un disolvente mixto de etanol (1 ml)-tetrahidrofurano (1 ml) se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (0, 22 ml), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas. Luego, después de la concentración de la mezcla de reacción, al residuo se le añadió gota a gota una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar ácido

3-[4-(espiro[4.6]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (70,6 mg) como el compuesto deseado. Ejemplo 22 Preparación de ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-8-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

5 Etapa 1

A una solución de espiro[4.5]decan-8-ona (4,2 g) producida a partir de ciclopentanocarbaldehído de la misma manera que en las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 1 en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadieron sucesivamente cianuro de trimetilsililo (2,9 ml) y una solución en tetrahidrofurano de fluoruro de tetra-n-butilamonio (1 M, 22 ml), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego, después de la adición de una solución acuosa

10 saturada de bicarbonato sódico, la mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró para dar 8-hidroxi-espiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (3,9 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,41-1,47 (4H, m), 1,54-1,65 (8H, m), 1,76-1,80 (4H ,m).

Etapa 2

A una solución de 8-hidroxi-espiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (3,9 g) obtenida en la Etapa 1 en tetrahidrofurano (30 ml)

15 se le añadieron sucesivamente piridina (4,4 ml) y cloruro de tionilo (1,8 ml), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 horas. Luego, después de la adición de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y salmuera saturada, se secó y se concentró para dar espiro[4.5]dec-7-eno-8-carbonitrilo (2,8 g).

20 RMN 1H (CDCl3 ) 8: 1,35-1,44 (4H, m), 1,54 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,62-1,67 (4H, m), 2,06 (2H, dd, J = 6,4, 2,4 Hz), 2,24-2,30 (2H, m), 6,55-6,59 (1H, m).

Etapa 3

A una solución de espiro[4.5]dec-7-eno-8-carbonitrilo (2,8 g) obtenida en la Etapa 2, en etanol (30 ml), se le añadió ácido sulfúrico concentrado (3 ml), seguido de calentamiento de la mezcla de reacción a reflujo mientras se agitaba

25 durante 5 días. Después de enfriar a temperatura ambiente y de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:4) para dar éster etílico del ácido espiro[4.5]dec-7-eno-8-carboxílico (2,8 g).

30 RMN 1H (CDCl3) 8: 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,36-1,42 (4H, m), 1,52 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,61-1,66 (4H, m), 2,07 (2H, dd, J = 6,4, 2,6 Hz), 2,29-2,31 (2H, m), 4,18 (2H, c, J = 7,0 Hz), 6,90-6,94 (1H, m).

Etapa 4

A una solución de éster etílico del ácido espiro[4.5]dec-7-eno-8-carboxílico (2,8 g) obtenido en la Etapa 3, en tetrahidrofurano (40 ml) se le añadió gota a gota una solución en tolueno de hidruro de diisobutilaluminio (0,99 M, 41

35 ml), en una atmósfera de argón a -78 ºC, seguido de agitación de la mezcla de reacción a -78 ºC durante 1 hora. Luego, después de la adición de una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico y de aumentar la temperatura a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:4) para dar espiro[4.5]dec-7-en-8-il-metanol (1,95 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,37-1,41 (4H, m), 1,51 (2H, t, J = 6, 5 Hz), 1,59-1,65 (4H, m), 1,90-1,93 (2H, m), 2,04-2,06 (2H, m), 4,00 (2H, s), 5,62 (1H, s).

Etapa 5

A una solución de espiro[4.5]dec-7-en-8-il-metanol (0,7 g) obtenido en la Etapa 4, en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (7 ml)-metanol (7 ml), se le añadió paladio al 5%-carbón (70 mg), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente, a presión normal, en una atmósfera de hidrógeno durante 1, 5 horas y después a presión aumentada de 0,3 MPa, en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en metanol (5 ml). A la solución se le añadió borohidruro sódico (0,14 g), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la adición de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, la mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:4) para dar espiro[4.5]dec-8-il-metanol (0,528 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1, 00-1,12 (2H, m), 1,23-1,64 (15H, brm), 3,46 (2H, d ,J = 6,4 Hz).

Etapa 6

Se sometió a la reacción espiro[4.5]dec-8-il-metanol (0,528 g) obtenido en la Etapa 5, en las mismas condiciones que en la Etapa 8 del Ejemplo 1 para dar éster metílico del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-8-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (1,1 g).

RMN 1H (CDCl3 ) 8: 1,13-1,21 (2H, m), 1,27-1,29 (3H, m), 1,33-1,43 (3H, m), 1,48-1,60 (6H, m), 1,71-1,76 (3H, m), 1,82 (3H, d, J = 2,3 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 15,3, 7,0 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 15,3, 8,5 Hz), 3,66 (3H, s), 3,74 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,02-4,07 (1H,m), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Etapa 7

Se sometió a la reacción éster metílico del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-8-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (1,3 g) obtenido de la misma manera que en la Etapa 6, en las mismas condiciones que en la Etapa 9 del Ejemplo 1 para dar ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-8-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (1,09 g) como el compuesto deseado.

Ejemplo 23

Preparación de sal sódica del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-8-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

De la misma manera que en el Ejemplo 2 ó 4, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 22.

Ejemplo 24

Preparación de ácido (S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

Etapa 1

De la misma manera que en las Etapas 1 a 5 del Ejemplo 22, se obtuvo espiro[5.5]undec-3-il-metanol a partir de espiro[5.5]undecan-3-ona obtenida en la Etapa 2 del Ejemplo 1.

RMN 1H (CDC13) 8: 1,12-1,02 (4H, m), 1,26-1,21 (4H, m), 1,42-1,39 (7H, m), 1,57-1,51 (2H, m), 1,68-1,65 (2H, m), 3,47 (2H, sa).

Etapa 2

De la misma manera que en las Etapas 6 a 7 del Ejemplo 22, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior.

Ejemplo 25

Preparación de ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-7-en-8-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

Etapa 1

Se sometieron a la reacción espiro[4.5]dec-7-en-8-il-metanol (0,5 g) obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 22 y éster metílico del ácido (S)-3-(4-hidroxi-fenil)-hex-4-inoico (0,803 g) obtenido de la misma manera que en la Subetapa 5 del Ejemplo 1, en las mismas condiciones que en la Etapa 8 del Ejemplo 1 para dar éster metílico del ácido

5 (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-7-en-8-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (1,05 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,37-1,40 (4H, m), 1,52-1,56 (2H, m), 1,60-1,65 (4H, m), 1,82 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,93-1,96 (2H, m), 2,08-2,13 (2H, m), 2,64 (1H, dd, J = 15,1, 7,0 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 15,1, 8,3 Hz), 3,66 (3H, s), 4,03-4,08 (1H, m), 4,36 (2H, s), 5,73 (1H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Etapa 2

10 Se sometió a la reacción émetílico del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-7-en-8-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (1,0 g) obtenido en la Etapa 1, en las mismas condiciones que en la Etapa 9 del Ejemplo 1 para dar ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-7-en-8-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (0,924 g) como el compuesto deseado.

Ejemplo 26

Preparación de ácido (3S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

Etapa 1

A una solución de espiro[4.5]dec-1-en-2-il-metanol (50 mg) obtenido en la Etapa 5 del Ejemplo 15 en tetrahidrofurano (1 ml) se le añadió paladio al 5%-carbón (5 mg), seguido de agitación de la mezcla de reacción a presión normal en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de

20 Celite y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en metanol (1 ml). A la solución se le añadió borohidruro sódico (10 mg), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, después de la adición de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró para dar espiro[4.5]dec-2-il-metanol (30 mg).

RMN1H (CDCl3) 8: 0,95-1,03 (1H, m), 1,31-1,47 (12H, ma),1,66-1,81 (3H, m), 2,13-2,23 (1H, m), 3,53 (2H, d, J = 6,8 25 Hz).

Etapa 2

Se sometieron a la reacción espiro[4.5]dec-2-il-metanol (30 mg) obtenido en la Etapa 1 y éster metílico del ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (52 mg) obtenido de la misma manera que en la Subetapa 5 del Ejemplo 1, en las mismas condiciones que en la Etapa 8 del Ejemplo 1 para dar éster metílico del ácido

30 (3S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (49 mg).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,10 (1H, dd, J = 13,0, 9,2 Hz), 1,36-1,49 (10H, m), 1,78-1,83 (5H, m), 2,38-2,46 (1H, m), 2,65 (1H, dd, J = 15,3, 7,0 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 15,3, 8,5 Hz), 3,66 (3H, s), 3,81 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,02-4,07 (1H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,7 Hz).

Etapa 3

35 Se sometió a la reacción éster metílico del ácido (3S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (49 mg) obtenido en la Etapa 2 en las mismas condiciones que en la Etapa 9 del Ejemplo 1 para dar ácido (3S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (20 mg) como el compuesto deseado.

RMN 1H ( CDCl3) 8: 1,11(1H, dd, J = 12,4, 9,6 Hz), 1,48-1,29 (13H, m), 1,85-1,79 (5H, m), 2,44-2,42 (1H, m), 2,84-2,69 (2H, m), 2,84-2,69 (2H, m), 3,82 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,06-4,04 (1H, ma), 6,85 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,1

40 Hz).

Ejemplo 27 Preparación de sal sódica del ácido (3S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico De la misma manera que en el Ejemplo 2 ó 4, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido de la

misma manera que en el Ejemplo 26. Ejemplo 28 Preparación de ácido (3S)-3-[4-{espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico Etapa 1 De la misma manera que en la Etapa 1 del Ejemplo 26, se obtuvo espiro[5.5]undec-2-il-metanol a partir de

espiro[5.5]undec-2-en-2-il-metanol obtenido de la misma manera que en la Etapa 7 del Ejemplo 1. RMN 1H (CDC13) 8: 0,65 (1H, t, J = 13,2 Hz), 0,75-0,97 (2H, m), 1,81-1,18 (16H, m), 3,41 (2H, d, J = 4,1 Hz). Etapa 2 De la misma manera que en las Etapas 2 a 3 del Ejemplo 26, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto

obtenido en la Etapa 1 anterior. Ejemplo 29 Preparación de sal sódica del ácido (3S)-3-[4-{espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico De la misma manera que en las el Ejemplo 27, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido de la

misma manera que en el Ejemplo 28. Ejemplo 30 Preparación de ácido (3S)-3-[4-{espiro[4.4]non-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico Etapa 1 De la misma manera que en la Etapa 1 del Ejemplo 26, se obtuvo espiro[4.4]non-2-il-metanol a partir de

espiro[4.4]non-1-en-2-il-metanol obtenido de la misma manera que en la Etapa 1 del Ejemplo 17.

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,18 (1H, td, J = 9,0, 3,3 Hz), 1,38-1,31 (1H, m), 1,53-1,42 (6H, m), 1,64-1,57 (4H, m), 1,69 (1H, dd, J = 12,6, 8,0 Hz),1,85-1,75 (1H, m), 2,22 (1H, tt, J = 16,0, 5,3 Hz), 3,54 (2H, d, J = 7,0 Hz). Etapa 2 De la misma manera que en las Etapas 2 a 3 del Ejemplo 26, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto

obtenido en la Etapa 1 anterior. Ejemplo 31 Preparación de sal sódica del ácido (3S)-3-[4-(espiro[4.4]non-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico De la misma manera que en las el Ejemplo 27, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el

Etapa 1

A una solución de éster metílico del ácido espiro[5.5]undec-2-eno-2-carboxílico (300 mg) obtenido de la misma manera que en la Etapa 6 del Ejemplo 1, en tetrahidrofurano (15 ml), se le añadió paladio al 5%-carbón (50 mg), seguido de agitación de la mezcla de reacción a una presión aumentada de 0, 3 MPa en una atmósfera de hidrógeno a

5 temperatura ambiente durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío para dar éster metílico del ácido espiro[5.5]undecano-2-carboxílico (300 mg).

RMN 1H (CDCl3) 8: 0,98 (1H, td, J = 13,2, 4,1 Hz), 1,16 (1H, t, J = 13,2 Hz), 1,22-1,50 (13H, m), 1,65 (1H, d, J = 12,3 Hz), 1,82-1,94 (2H, m), 2,47 (1H, tt, J = 12,3, 3,6 Hz), 3,67 (3H, s).

Etapa 2

10 A una solución de éster metílico del ácido espiro[5.5]undecano-2-carboxílico (500 mg) obtenido de la misma manera que en la Etapa 1, en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (5 ml)-metanol (5 ml), se le añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (3,57 ml), seguido de agitación de la mezcla de reacción a 50 ºC durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (3,57 ml) se añadió a la mezcla de reacción. Metanol en la mezcla de reacción se evaporó al vacío seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa

15 orgánica se secó y después se concentró para dar ácido espiro[5.5]undecano-2-carboxílico (440 mg) .

Etapa 3

A una solución de ácido espiro[5.5]undecano-2-carboxílico (570 mg) obtenida de la misma manera que en la Etapa 2 en cloroformo (6 ml) se le añadieron cloruro de tionilo (0,425 ml) y N,N-dimetilformamida (0,06 ml), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después, la mezcla de reacción se 20 concentró y el residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (6 ml). A la solución se le añadieron sucesivamente trietilamina (1,21 ml), (R)-4-bencil-2-oxazolidinona (670 mg) y 4-dimetilaminopiridina (35 mg) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego, después de la adición de agua enfriada con hielo, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrógenosulfato potásico, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en

25 columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo (proporción en volumen) = 20:1) para dar (4R)-4-bencil-3-(espiro[5.5]undecano-2-carbonil)-oxazolidin-2-ona (isómero menos polar (quiral: A); 430 mg, isómero más polar (quiral: B); 390 mg).

Isómero menos polar (quiral: A):

RMN 1H (CDCl3 ) 8: 0, 98-1,06 (1H, m), 1,12-1,29 (3H, m), 1,38-1,63 (11H, m), 1,70 (1H, d, J = 13,2 Hz), 1,78-1,85 (1H,

30 m), 1,92 (1H, dd, J = 12,6, 2,2 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 13,4, 9,5 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 13,4, 3,2 Hz), 3,67-3,75 (1H, m), 4,14-4,23 (2H, m), 4,65-4,71 (1H, m), 1,22-1,31 (5H, m).

Isómero más polar (quiral: B):

RMN 1H (CDCI3) 8: 1,02 (1H, td, J = 13,0, 4,6 Hz), 1,18-1,28 (3H, m), 1,37-1,66 (11H, m), 1,67-1,82 (2H, m), 1,91-1,98 (1H, m), 2,77 (1H, dd, J = 13,2, 9,5 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 13,2, 3,3 Hz), 3,72 (1H, tt, J = 12,1, 3,3 Hz), 4,14-4,24 (2H, m), 35 4,63-4,69 (1H, m), 7,17-7,40 (5H, m).

Como se usa en la presente memoria, cuando un átomo de carbono en la unión espiro es carbono quiral como se representa, por ejemplo, en la siguiente fórmula:

quiral: A se refiere a una quiralidad de un átomo de carbono en la unión espiro en un isómero menos polar. También,

40 los siguientes compuestos obtenidos a partir de los compuestos que tienen la quiralidad anterior se representarán mediante nombres con (quiral: A) al final de los mismos. De forma análoga, quiral: B se refiere a una quiralidad de un átomo de carbono en la unión espiro en un isómero más polar. También, los siguientes compuestos obtenidos a partir de los compuestos que tienen la quiralidad anterior se representarán mediante nombres con (quiral: B) al final de los mismos.

Etapa 4 A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (55 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió gota a gota una solución de (4R)-4-bencil-3-(espiro[5.5]undecano-2-carbonil)-oxazolidin-2-ona (quiral: A) (425 mg) obtenida en la Etapa 3, en tetrahidrofurano (5 ml), en refrigeración con hielo y en una atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación de la mezcla de reacción en el intervalo de refrigeración con hielo a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadieron sucesivamente agua (0,06 ml), una solución acuosa 4 N de hidróxido sódico (0,06 ml) y agua (0,18 ml), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los extractos insolubles precipitados en la mezcla de reacción se retiraron por filtración y el filtrado se concentró al vacío.

El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:20 a 1:10) para dar espiro[5.5]undec-2-il-metanol (quiral: A) (185 mg). RMN 1H (CDCl3) 8: 0,65 (1H, t, J = 13,2 Hz ), 0,75-0,97 (2H, m), 1,81-1,18 (16H, m), 3,41 (2H, d, J = 4,1 Hz). Etapa 5 Se sometieron a la reacción espiro[5.5]undec-2-il-metanol (quiral: A) (100 mg) obtenido en la Etapa 4 y éster metílico

del ácido (S)-3-(4-hidroxi-fenil)-hex-4-inoico obtenido de la misma manera que en la Subetapa 5 del Ejemplo 1, en las mismas condiciones que en la Etapa 8 del Ejemplo 1, para dar éster metílico del ácido (3S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (quiral: A) (200 mg).

RMN 1H (CDCl3) 8: 0,76 (1H, t, J = 12,6 Hz), 0,86-0,99 (2H, m), 1,30-1,20 (3H, m), 1,49-1,37 (9H, m), 1,65-1,79 (2H, m), 1,82 (3H, d, J = 2,4 Hz), 1,87-1,99 (2H, m), 2,65 (1H, dd, J = 15,2, 8,4 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 15,2, 8,4 Hz), 3,65-3,72 (5H, m), 4,03-4,07 (1H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,4 Hz).

Etapa 6 Se sometió a la reacción éster metílico del ácido (3S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (quiral: A)

(200 mg) obtenido en la Etapa 5, en las mismas condiciones que en la Etapa 9 del Ejemplo 1 para dar ácido (3S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (quiral: A) (190 mg) como el compuesto deseado. Ejemplo 33 Preparación de sal sódica del ácido (3S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico De la misma manera que en el Ejemplo 2 ó 4, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el

Ejemplo 32. Ejemplo 34 Preparación de ácido (3S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (quiral: B) Etapa 1 De la misma manera que en la Etapa 4 del Ejemplo 32, se obtuvo espiro[5.5]undec-2-il-metanol (quiral: B) a partir del

isómero más polar (quiral:B) obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 32. RMN 1H (CDCl3) 8: 0,65 (1H, t, J = 13,2 Hz ), 0,75-0,97 (2H, m), 1,81-1,1 8 (16H, m), 3,41 (2H, d, J = 4,1 Hz). Etapa 2 De la misma manera que en las Etapas 5 a 6 del Ejemplo 32, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto

obtenido en la Etapa 1 anterior. Ejemplo 35 Preparación de sal sódica del ácido (3S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (quiral: B) De la misma manera que en las el Ejemplo 33, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido de la

misma manera que en el Ejemplo 34. Ejemplo 36 Preparación de ácido (3S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (quiral: A) Etapa 1 De la misma manera que en las Etapas 1 a 3 del Ejemplo 32, se obtuvieron el isómero menos polar (quiral: A) y el

isómero más polar (quiral: B) de (4R)-4-bencil-3-(espiro[4.5]decano-7-carbony1)-oxazolidin-2-ona, a partir de éster metílico del ácido espiro[4.5]dec-7-eno-7-carboxílico obtenido a paritr de ciclopentanocarbaldehído de la misma

manera que en las Etapas 1 a 6 y 6’ del Ejemplo 1. Isómero menos polar (quiral: A): RMN 1H (CDCl3) 8: 1,22-1,75 (15H,m), 1,90-1,96 (1H, m), 2,77 (1H, dd, J = 13,2, 9,5 Hz), 3,27 (1H, dd, J = 13,2, 3,4

Hz), 3,59-3,67 (1H, m), 4,15-4,23 (2H, m), 4,63-4,69 (1H, m), 7,20-7,23 (2H, m), 7,26-7,36 (3H, m) Isómero más polar (quiral: B): RMN 1H (CDCl3) 8: 1, 23-1,83 (16H, m), 2,76 (1H, dd, J = 13,2, 9,6 Hz), 3,27 (1H, dd, J = 13,2, 3,2 Hz), 3,57-3,65 (1H,

m), 4,15-4,22 (2H, m), 4,65-4,71 (1H, m), 7,20-7,24 (2H, m), 7,25-7,36 (3H, m). Etapa 2 De la misma manera que en las la Etapa 4 del Ejemplo 32, se obtuvo espiro[4.5]dec-7-il-metanol (quiral: A) a partir del

isómero menos polar (quiral: A) obtenido en la Etapa 1.

RMN 1H (CDCl3) 8: 0,84 (1H, dddd, J = 12,7, 12,7, 12,7, 3,9 Hz), 0,92 (1H, dd, J = 12,7, 12,7 Hz), 1,15 (1H, ddd, J = 12,7, 12,7, 3,9 Hz), 1,25-1,67 (14H, m), 1,71-1,78 (1H, m), 3,43 (2H, t, J = 5,1 Hz). Etapa 3 De la misma manera que en las Etapas 5 a 6 del Ejemplo 32, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto

obtenido en la Etapa 2. Ejemplo 37 Preparación de sal sódica del ácido (3S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (quiral: A) De la misma manera que en el Ejemplo 33, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el

Ejemplo 36. Ejemplo 38 Preparación de ácido (3S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (quiral: B) Etapa 1 De la misma manera que en las la Etapa 4 del Ejemplo 32, se obtuvo espiro[4.5]dec-7-il-metanol (quiral: B) a partir del

isómero más polar (quiral: B) obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 36.

RMN 1H (CDCl3) 8: 0,84 (1H, dddd, J = 12,7, 12,7, 12,7, 3,9 Hz), 0,92 (1H, dd, J = 12,7, 12,7 Hz),1,15 (1H, ddd, J = 12,7, 12,7, 3,9 Hz), 1,24-1,67 (14H, m),1,71-1,78 (1H, m), 3,43 (2H, sa). Etapa 2 De la misma manera que en las Etapas 5 a 6 del Ejemplo 32, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto

obtenido en la Etapa 1 anterior. Ejemplo 39 Preparación de sal sódica del ácido (3S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (quiral: B) De la misma manera que en el Ejemplo 33, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el

Ejemplo 38.

Etapa 1

5 A una solución de ácido 3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (3,0 g) obtenida de la misma manera que en la Subetapa 3 del Ejemplo 1, en un disolvente mixto de tolueno (30 ml)-metanol (10 ml), se le añadió gota a gota a una solución en hexano de trimetilsilidiazometano (2 M, 8,8 ml) en refrigeración con hielo durante 8 minutos, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en cloroformo (60 ml). A la solución se le añadieron sucesivamente 3,4-dihidro-2H-pirano (1,6 ml) y ácido

10 canforsulfónico (0,17 g) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción en refrigeración con hielo durante 2 horas. Luego, después de la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción, se evaporó metanol al vacío, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:4 a 1:3) para dar éster metílico del ácido

15 3-[4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-hex-4-inoico (4,07 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,57-1,73 (3H, m), 1,82-1,89 (5H, m), 1,96-2,06 (1H, m), 2,66 (1H, dd, J = 15,3, 7,0 Hz), 2,7 6 (1H, dd, J = 15,3, 8,6 Hz), 3,59-3,61 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,87-3,94 (1H, m), 4,05-4,09 (1H, m), 5,40 (1H, t, J = 3,3 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Etapa 2

20 A una solución de éster metílico del ácido 3-[4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-hex-4-inoico (4,07 g) obtenida en la Etapa 1, en acetato de etilo (70 ml), se le añadieron sucesivamente quinolina (1,52 ml) y paladio al 5%-sulfato de bario (0,4 g), seguido de agitación de la mezcla de reacción a presión normal en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 15,5 horas. Luego, después de filtrar la mezcla de reacción a través de Celite, se añadieron agua y una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N al filtrado, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica

25 se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y salmuera saturada, se secó y se concentró para dar éster metílico del ácido (Z)-3-[4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-hex-4-enoico (3,83 g).

Etapa 3

A una solución de éster metílico del ácido (Z)-3-[4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-hex-4-enoico (3,83 g) obtenida en la Etapa 2, en un disolvente mixto de dioxano (60 ml)-agua (15 ml), se le añadió 2,6-lutidina (2,8 ml). Después, a esto se 30 le añadió gota a gota una solución en terc-butanol de tetraóxido de osmio (5 mg/ml, 12 ml) durante 5 minutos, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 minutos. Después, a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución acuosa de peryodato sódico (10,3 g/25 ml) durante 7 minutos, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la adición de acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 N

35 de ácido clorhídrico, agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:4 a 1:3) para dar éster metílico del ácido 4oxo-3-[4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-butírico (2,59 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,57-1,72 (3H, m), 1,84-1,88 (2H, m), 1,95-2,03 (1H, m), 2,58 (1H, dd, J = 16,9,6,2 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 16,9, 8,3 Hz), 3,58-3,64 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,85-3,93 (1H, m), 4,15-4,07 (1H, m), 5,41 (1H, c, J = 3,1 Hz), 7,04-7,12 (4H, m), 9,67 (1H, s).

Etapa 4

A una solución de éster metílico del ácido 4-oxo-3-[4-(tetrahidropiran- 2-iloxi)-fenil]-butírico (1,29 g) obtenida en la Etapa 3 en metanol (13 ml) se le añadió ácido canforsulfónico (98 mg), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 horas. Luego, después de la adición de una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (0,42 ml), la mezcla de reacción se concentró. Al residuo se le añadió agua, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por columna cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:2 a 2:3) para dar éster metílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)-4,4-dimetoxi butírico (0,99 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 2,60 (1H, dd, J = 15,7, 9,0 Hz ), 2,85 (1H, dd, J = 15,7, 5,7 Hz), 3,29 (3H, s), 3,39-3,43 (1H, m), 3,58 (3H, s), 4,38 (1H, d, J = 6,0 Hz), 4,95 (1H, s), 6,74 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,2 Hz).

Etapa 5

A una solución de éster metílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)-4,4-dimetoxibutírico (0,257 g) obtenido en la Etapa 4 y 2-bromometil-espiro[5.5]undecano (0,225 g) obtenido en la siguiente Subetapa 1 en N,N-dimetilformamida (3 ml) se le añadió carbonato de cesio (0,597 g), seguido de agitación de la mezcla de reacción a 80 ºC durante 2,5 horas. Luego, después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:20 a 1:6) para dar éster metílico del ácido 4,4-dimetoxi-3-[4-([5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-butírico (0,297 g).

Etapa 6

A una solución de éster metílico del ácido 4,4-dimetoxi-3-[4-([5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-butírico (820 mg) obtenida de la misma manera que en la Etapa 5, en acetona (8 ml), se le añadió ácido trifluoroacético (6 ml) en tres porciones cada hora, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego, después de la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico en refrigeración con hielo, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada, se secó y se concentró para dar un aldehído bruto. A una solución de aldehído bruto en un disolvente mixto de terc-butanol (6 ml)-agua (1,5 ml) se le añadieron sucesivamente dihidrogenofosfato sódico (88 mg), 2-metil-2-buteno (0,3 ml) y clorito sódico (218 mg), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, después de la adición de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró para dar 4-éster metílico del ácido 2-[4-([5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-succínico (310 mg).

Etapa 7

A una solución de 4-metil éster del ácido 2-[4-([5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-succínico (310 mg) obtenida en la Etapa 6 en N,N-dimetilformamida (4 ml) se le añadieron sucesivamente clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (115 mg) y una solución en tetrahidrofurano de metilamina (2 M, 0,53 ml), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 13 horas. Luego, después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico acuoso, agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:1) para dar éster metílico del ácido N-metil-3-[4-([5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-succinámico (278 mg).

RMN 1H ( CDC13) 8: 0,77 (1H, t, J = 15,1 Hz ), 0,88-1,02 (2H, m), 1,21-1,29 (2H, m), 1,38-1,54 (10H, m), 1,66-2,02 (4H, m), 2,61 (1H, dd, J = 16,6, 6,3 Hz), 2,75 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 16,6, 8,5 Hz), 3,66 (3H, s), 3,70 (2H, dd, J = 5,6, 2,8 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 8,6, 6,3 Hz), 5,36-5,43 (1H, m), 6,86 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz).

Etapa 8

A una solución de éster metílico del ácido N-metil-3-[4-([5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-succinámico (178 mg) obtenida en la Etapa 7, en acetonitrilo (5 ml), se le añadieron sucesivamente azida sódica (85 mg) y anhídrido trifluorometanosulfónico (0,29 ml), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Luego, después de la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de capa fina sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:1) para dar éster metílico del ácido 3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-([5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (41 mg).

RMN 1H (CDCl3) 8: 0, 75 (1H, t, J = 12,1 Hz), 0,86-0,99 (2H, m), 1,19-1,28 (2H, m), 1,36-1,99 (14H, m), 3,00 (1H, dd, J = 17,4, 5,5 Hz), 3,53 (1H, d d, J = 17,4, 8,8 Hz), 3,63-3,70 (5H, m), 3,82 (3H, s), 4,57 (1H, dd, J = 5,5 ,8,8 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz).

Etapa 9

A una solución de éster metílico del ácido 3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-([5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (41

5 mg) obtenida en la Etapa 8 en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (1 ml)-metanol (0,5 ml)-agua (0,5 ml) se le añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (0,144 ml), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Luego, después de la adición de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (0,3 ml), la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de capa fina sobre gel de sílice (ácido

10 acético:acetato de etilo: cloroformo (proporción en volumen) = 0,1:1:10) para dar ácido 3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-([5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (39 mg) como el compuesto deseado.

Subetapa 1

A una solución de [5.5]undec-2-ilmetanol (0,65 g) obtenida de la misma manera que en la Etapa 1 del Ejemplo 26 de [5.5]undec-2-en-2-il-metanol obtenido de la misma manera que en la Etapa 7 del Ejemplo 1, en cloroformo (10 ml) se le

15 añadieron sucesivamente trifenilfosfina (1,12 g) y N-bromosuccinimida (0,76 g), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 19 horas. Luego, después de la adición de hexano, el precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:4) para dar 2-bromometil-espiro[5.5]undecano (0,83 g).

RMN 1H (CDCI3) 8: 0,69 (1H, t, J = 13,2 Hz), 0,81-0,96 (2H, m), 1,19-1,24 (2H, m), 1,91-1,36 (14H, m), 3,25 (2H, d, J = 20 5,7 Hz).

Ejemplo 41

Preparación de ácido 3-etoxi-3-[4-([5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

Etapa 1

25 A una suspensión de terc-butóxido potásico (24,4 g) en tolueno (100 ml) se le añadió una solución de ciclohexanona (10,67 g) y 1,5-dibromopentano (25 g) en tolueno (50 ml) mientras se agitaba. La mezcla se agitó a 100 ºC durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido resultante se retiró por filtración y se lavó con tolueno. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:15) para dar [5.5]undecan-1-ona (11,85 g).

30 RMN 1H (CDCl3) 8: 1,30-1, 51 (8H, m), 1,66-1, 74 (4H, m),1,79-1,91 (4H, m), 2,38 (2H, t, J = 6,8 Hz).

Etapa 2

A una suspensión de hidruro sódico al 60% (5,7 g) y terc-butóxido potásico (1,6 g) en tetrahidrofurano (200 ml) se le añadió carbonato de dimetilo (9,6 ml) a temperatura ambiente mientras se agitaba. La mezcla de reacción se calentó a reflujo. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de [5.5]undecan-1-ona (11,85 g) obtenida en la 35 Etapa 1 en tetrahidrofurano (40 ml) durante 1 hora, seguido de calentamiento de la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas. Después de refrigeración con hielo, se añadió gota a gota ácido acético (14, 6 ml) a la mezcla de reacción. Después, la mezcla de reacción se vertió en salmuera saturada, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:15) para dar éster metílico del

ácido 1-oxo-espiro[5.5]undecano-2-carboxílico (13,02 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,29-1,74(8H, m),1,78-1,98 (6H, m), 2,16-2,22 (2H, m), 3,74 (3H, s), 12,64 (1H, m).

Etapa 3

A una solución de éster metílico del ácido 1-oxo-espiro[5.5]undecano-2-carboxílico (13,02 g) obtenida en la Etapa 2 en metanol (300 ml), se le añadió en pequeñas porciones borohidruro sódico (2,2 g) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción en refrigeración con hielo durante 30 minutos. Luego, después de la adición de salmuera saturada, se añadió adicionalmente gota a gota una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción hasta que el desprendimiento de gas cesó, seguido de la extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:8 a 1:5) para dar éster metílico del ácido trans-1-hidroxi-espiro[5.5]undecano-2-carboxílico (2,74 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 0,82 (1H, tt, J = 13,6, 5,0 Hz), 1,07-1,22 (2H, m), 1,31-1,67 (10H, m), 1,84-2,01 (2H, m), 2,17 (1H, dt, J = 12,0, 4,2 Hz), 2,39 (1H, d, J = 4,4 Hz), 2,52-2,59 (1H, m), 3,42 (1H, dd, J = 10,7, 4,2 Hz), 3,71 (3H, s).

Etapa 4

A una solución de éster metílico del ácido trans-1-hidroxi-espiro[5.5]undecano-2-carboxílico (2,74 g) obtenida en la Etapa 3 en cloroformo (20 ml) se le añadió trietilamina (2,02 ml). A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (1,03 ml), en cloroformo (5 ml), en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Luego, después de la adición de agua, la mezcla de reacción se lavó con la misma. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró. Al residuo se le añadieron tetrahidrofurano (30 ml) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (3,62 ml), seguido de calentamiento de la mezcla de reacción a 60 ºC durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:8) para dar éster metílico del ácido [5.5]undec-1-eno-2-carboxílico (2,075 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,32-1, 65 (14H, m), 2,20-2,27 (2H, m), 3,73 (3H, s), 6,84 (1H, s).

Etapa 5

A una solución de éster metílico del ácido [5.5]undec-1-eno-2-carboxílico (2,07 g) obtenida en la Etapa 4 en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió gota a gota una solución 1 M en tolueno de hidruro de diisobutilaluminio (30 ml) a -100 ºC, en una atmósfera de argón durante 15 minutos, seguido de agitación de la mezcla de reacción a -70 ºC durante 1 hora. Luego, después de una cuidadosa adición de metanol (2 ml) y una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico (5 ml) a la mezcla de reacción, la temperatura se elevó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en salmuera saturada, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:5) para dar [5.5]undec-1-eno-2-metanol (1,685 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,24-1,53 (12H, m), 1,55-1,57 (1H, m), 1,62 (2H, tt, J = 9,2, 3,1 Hz), 1,97 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,99 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,55 (1H, s).

Etapa 6

A una solución de [5.5]undec-1-eno-2-metanol (3,189 g) obtenida de la misma manera que en la Etapa 5, 4-hidroxibenzaldehído (2,589 g) y trifenilfosfina (5,56 g) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió gota a gota una solución de azodicarboxilato de 1,1'-diisopropilo al 94% (4,446 ml), en tetrahidrofurano (3 ml), en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:9) para dar 4-([5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-benzaldehído (4,27 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,24-1,51 (12H, m), 1,60-1,68 (2H, m), 2,03 (2H, dt, J = 6,2, 2,7 Hz), 4,46 (2H, s), 5,70 (1H, s), 7,01 (2H, dt, J = 9,3, 2,3 Hz), 7,82 (2H, dt, J = 9,3, 2,3 Hz), 9,89 (1H, s).

Etapa 7

A una solución de acetato de etilo (2,2 ml) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió gota a gota una solución 2 M en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno de diisopropilamida de litio (11,25 ml) a -78 ºC, en una atmósfera de argón durante 15 minutos, seguido de agitación de la mezcla de reacción a -78 ºC durante 30 minutos. Después, a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de 4-([5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-benzaldehído (4,27 g), obtenida en la Etapa 6 en tetrahidrofurano (15 ml) durante 10 minutos, seguido de agitación de la mezcla de reacción a -78 ºC durante 40 minutos. Después de elevar la temperatura a temperatura ambiente, se añadió cuisadosamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:4 a 1:3) para dar éster etílico del ácido 3-hidroxi-3-[4-([5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (4,98 g).

5 RMN 1H (CDCl3) 8: 1,26 (3H, dc, J = 10,4, 2,7 Hz ), 1,30-1,49 (8H, m), 1,54 (2H, s), 1,64 (2H, tt, J = 9,2, 3,1 Hz), 2,01-2,04 (4H, m), 2,67 (1H, dd, J = 16,2, 3,9 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 16,4, 9,3 Hz), 3,11 (1H, d, J = 3,4 Hz), 4,15-4,22 (2H, m), 4,36 (2H, s), 5,08 (1H, dt, J = 9,1, 3,4 Hz), 5,67 (1H, s), 6,90 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz), 7,25-7,29 (2H, m).

Etapa 8

A una solución de éster etílico del ácido 3-hidroxi-3-[4-([5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (4,98 g) obtenida

10 en la Etapa 7 y N,N-diisopropiletilamina (6,97 ml), en cloroformo (100 ml), se le añadió gota a gota una solución 1 M en diclorometano de tetrafluoroborato de trietiloxonio (20 ml) en refrigeración con hielo durante 5 minutos, seguido de agitación de la mezcla de reacción en refrigeración con hielo durante 10 minutos y después a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por

15 cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:5) para dar éster etílico del ácido 3-etoxi-3-[4-([5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (2,175 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,13 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,22 (3H, td, J = 7,6, 3,1 Hz), 1,31-1,50 (10H, m), 1,53 (2H, d, J = 4,8 Hz),1,64 (2H, tt, J = 9,2, 3,1 Hz), 2,06 (2H, dt, J = 12,8, 7,1 Hz), 2,5 (1H, dd, J = 15,0, 5,1 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 15,0, 8,9 Hz), 3,28-3,41 (2H, m), 4,12 (2H, ddd, J = 14,3, 7,1, 2,1 Hz), 4,35 (2H, s), 4,68 (1H, dd, J = 8,9, 5,1 Hz), 5,67 (1H, s),

20 6,89 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,23 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz).

Etapa 9

A una solución de éster etílico del ácido 3-etoxi-3-[4-([5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (3,169 g) obtenida de la misma manera que en la Etapa 8, en un disolvente mixto de etanol (10 ml)-tetrahidrofurano(10 ml) se le añadió una solución acuosa 4 N de hidróxido sódico (4 ml) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de

25 reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego, después de la adición de etanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con salmuera saturada y se añadió una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (8 ml) a la misma, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró para dar ácido 3-etoxi-3-[4-([5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (2,95 g).

30 Ejemplo 42

Preparación de ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

Etapa 1

A una solución de ácido 3-etoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (2,95 g) obtenida en el

35 Ejemplo 41 y trietilamina (3,3 ml) en tetrahidrofurano (60 ml) se le añadió gota a gota una solución de cloruro de pivaloílo (1,265 ml) en tetrahidrofurano (5 ml) a -35 ºC, seguido de agitación de la mezcla de reacción a de -35 a -30 ºC durante 30 minutos. Después, a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de (R)-4-bencil-2-oxazolidinona (1,82 g) y bromuro de litio (892 mg) en tetrahidrofurano (10 ml), seguido de elevación de la temperatura hasta 0 ºC durante 2 horas mientras se agitaba la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de media presión sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:5) para dar (R)-4-bencil-3-{3-etoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propionil)oxazolidin-2-ona.

Diastereómero menos polar (1,24 g)

RMN 1H ( CDCl3) 8: 1,14 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,34-1,54 (15H, m), 1,64 (2H, tt, J = 9,2, 3,1 Hz), 2,02-2,10 (1H, m), 2,78 (1H, dd, J = 13,5, 9,4 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 16,1, 5,0 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 13,5, 3,1 Hz), 3,37 (2H, ddt ,J = 16,5, 7,0, 2,7 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 16,2, 8,7 Hz), 4,36 (2H, s), 4,62-4,68 (1H, m), 4,82 (1H, dd, J = 8,7, 5,1 Hz), 5,67 (1H, s), 6,88-6,92 (2H, m), 7,21-7,36 (7H, m).

Diastereómero más polar (1,18 g)

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,14 (3H, t, J = 7,12 Hz), 1,34-1,49 (9H, m), 1,55 (2H, s), 1,64 (2H, tt, J = 9,2, 3,1 Hz), 2,04 (2H, c, J = 3,5 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 13,4, 9,5 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 16,2, 4,1 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 13,4, 3,3 Hz), 3,34-3,41 (2H, m), 3,50 (1H, dd, J = 16,2, 9,4 Hz), 4,18 (2H, dt, J = 12,6, 5,0 Hz), 4,36 (2H, s), 4,67-4,72 (1H, m), 4,84 (1H, dd, J = 9,4, 4,1 Hz), 5,67 (1H, s), 6,90 (2H, dt, J = 9,3, 2,4 Hz), 7,15-7,18 (2H, m), 7,27-7,34 (5H, m).

Etapa 2

A una solución de (R)-4-bencil-3-{3-etoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propionil)oxazolidin-2-ona (diastereómero más polar 1,178 g) obtenida en la Etapa 1 en tetrahidrofurano (20 ml) y agua (5 ml) se le añadió una mezcla de una solución acuosa 4 N de hidróxido de litio (1,1 ml) y una solución al 30% de peróxido de hidrógeno (0,88 ml) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 1,5 y 5,5 horas, a la mezcla de reacción se le añadió adicionalmente una mezcla de una solución acuosa 4 N de hidróxido de litio (0,55 ml) y una solución al 30% de peróxido de hidrógeno (0,44 ml), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 7 horas, a la mezcla de reacción se le añadieron sucesivamente sulfito sódico (2,785 g) y una solución acuosa (30 ml) de hidrogenosulfato potásico (1,2 g) en refrigeración con hielo, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:3) para dar ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenilo 3-propiónico (443 mg) como el compuesto deseado. La rotación óptica específica de este compuesto fue como se indica a continuación.

[a]D25 = -33,3 º(cl. 020, EtOH)

Ejemplo 43

Preparación de sal sódica del ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenilo]-propiónico

De la misma manera que en el Ejemplo 2 ó 4, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 42.

Ejemplo 44

Preparación de ácido (+)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenilo 3-propiónico

De la misma manera que en la Etapa 2 del Ejemplo 42, el compuesto deseado se obtuvo a partir del diastereómero menos polar obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 42.

Ejemplos 45 a 89

Los compuestos mostrados en las Tablas 1 a 13 se prepararon por el mismo procedimiento de preparación que en cualquiera de los Ejemplos 1 a 44.

Ejemplo 90

Preparación de sal de calcio 0,5 del ácido (S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

A una solución de sal sódica del ácido (S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (2,33 g) obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 2, en agua (60 ml), se le añadió una solución acuosa 0,1 M de cloruro de calcio (30 ml), seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se recogió por filtración y se secó para dar sal de calcio 0,5 del ácido (S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (1,82 g).

Ejemplo 91

Preparación de sal de calcio 0,5 del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

A una solución de sal sódica del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (2,50 g) obtenida de

10 la misma manera que en el Ejemplo 8, en agua (35 ml), se le añadieron sucesivamente una solución acuosa 0,1 M de cloruro de calcio (33,4 ml) y agua (20 ml), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 0,5 horas. El precipitado se recogió por filtración y se secó para dar sal de calcio del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil)-hex-4-inoico 0,5 (2,47 g).

Ejemplo 92

15 Preparación de sal de L-lisina del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenilo 3-hex-4-inoico

A una solución de ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenilo]-hex-4-inoico (82,5 mg) obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 7, en 2-propanol (1,75 ml) se le añadió una solución de L-Iisina (32,5 mg) en agua (0,14 ml) a 60 ºC. La mezcla se agitó a 50 ºC durante 12 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. El

20 precipitado se recogió por filtración, se lavó con 2-propanol y se secó para dar sal de L-lisina del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil)-hex-4-inoico (87,8 mg).

Ejemplo 93

Preparación de ácido (R)-3-[4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

Etapa 1

A una solución de ácido 3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (100 mg) obtenido de la misma manera que en la Subetapa 3 del Ejemplo 1, en 2-propanol (2 ml), se le añadió (R)-a-metilbencilamina (58 mg) a 85 ºC. La mezcla se agitó sucesivamente a 85 ºC durante 0,5 horas, a 40 ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante una noche. El cristal resultante se recogió por filtración y después se secó para dar sal (R)-a-metilbencilamina del ácido (R)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (68 mg, 66%ee). Entretanto, a una solución de ácido (R)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (300 g, 58%ee), que se obtuvo por concentración del filtrado producido de la misma manera que después de recristalización en la Subetapa 4 del Ejemplo 1 y extracción del concentrado en condiciones ácidas de la misma manera que después de cristalización en la Subetapa 4 del Ejemplo 1, en 2-propanol (6 l), se le añadió (R)-a-metilbencilamina (151 g) a 75 ºC. Esta solución se calentó a 80 ºC y se le añadió sal (R)-a-metilbencilamina del ácido (R)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (30 mg) obtenida anteriormente. La mezcla se agitó a 80 ºC durante 2 horas y se agitó adicionalmente durante 20 horas mientras se enfríaba gradualmente a temperatura ambiente. El cristal resultante se recogió por filtración y después se disolvió en 2-propanol (5,5 l) mientras se calentaba. La mezcla se agitó a 65 ºC durante 4 horas y se agitó adicionalmente durante una noche mientras se enfriaba gradualmente a temperatura ambiente. El cristal resultante se recogió por filtración y se secó para dar sal (R)-a-metilbencilamina del ácido (R)--(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (181 g, 98%ee). La pureza óptica se determinó por análisis HPLC quiral (columna: DaicelChiralpalcAD-RH, fase móvil: solución acuosa al 15% v/v de acetonitrilo que contenía ácido trifluoroacético al 0,01%).

RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,28 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,75 (3H, d, J = 3,0 Hz), 2,32-2,55 (2H, m), 3,88 (1H, ddd, J = 8,0, 3,0, 8,5 Hz), 4,04 (1H, c, J = 6,5 Hz), 6,67 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,17-7,25 (1H, m), 7,27-7,35 (2H, m), 7,35-7,42 (2H, m).

Etapa 2

Se suspendió sal (R)-a-metilbencilamina del ácido (R)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (40 g) obtenida en la Etapa 1, en acetato de etilo (300 ml)-solución acuosa saturada de hidrógenosulfato potásico (30 ml). La suspensión se agitó vigorosamente hasta que se volvió una solución, seguido de extracción dos veces de la mezcla de reacción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó y se concentró para dar ácido (R)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (25 g).

RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,76 (3H, sa), 2,55 (2H, d, J = 7,7 Hz), 3,87 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,68 (2H, dd, J = 8,6,1,4 Hz), 7,13 (2H, dd, J = 8,6, 1,2 Hz), 9,28 (1H, s), 12,20 (1H, s).

Etapa 3

A una solución de ácido (R)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (25 g) obtenida en la Etapa 2 en metanol (125 ml) se le añadió ácido sulfúrico concentrado (1,25 ml), seguido de agitación de la mezcla a 80 ºC durante 2,5 horas. Después de enfriar temperatura ambiente, se le añadieron agua (100 ml) y bicarbonato sódico (4,14 g) a la mezcla de reacción, seguido de concentración de la mezcla. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno para dar éster metílico del ácido (R)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (28,5 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,84 (3H, d, J = 2,6 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 15,2, 7,1 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 15,3, 8,3 Hz), 3,67 (3H, s), 4,03-4,09 (1H, m), 4,80 (1H, s), 6,78 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Etapa 4

A una solución de éster metílico del ácido (R)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (15 g) obtenido en la Etapa 3 y 7-bromometil-espiro[4.5]dec-6-eno (17,3 g) obtenido en la siguiente Subetapa en N,N-dimetilformamida (150 ml) se le añadió carbonato potásico (12,4 g), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 19 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, seguido de la extracción dos veces con n-hexano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:100 a 1:30) para dar éster metílico del ácido (R)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (23,5 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,45-1,48 (6H, m), 1,62-1,69 (6H, m), 1,82 (3H, d, J = 2,4 Hz), 2,03 (2H, add, J = 6,3, 6,3 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 15,2, 7,0 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 15,2, 8,2 Hz), 3,66 (3H, s), 4,02-4,08 (1H, m), 4,33 (2H, s), 5,58 (1H, s), 6,84-6,88 (2H, m), 7,24-7,27 (2H, m).

Etapa 5

A una solución de éster metílico del ácido (R)-3-[4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (23,5 g) obtenida en la Etapa 4 en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (94 ml)-metanol ( 94 ml) se le añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (48 ml), seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (48 ml), seguido de la extracción dos veces con n-hexano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron para dar ácido (R)-3-[4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (26 g).

Supetapa

A una solución de espiro[4,5]dec-6-eno-7-metanol (21,1 g) obtenida de la misma manera que en la Etapa 6 del Ejemplo

5 7 en tetrahidrofurano (320 ml) se le añadió trietilamina (1,25 ml) en refrigeración con hielo y después a esto se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (10,8 ml), seguido de agitación de la mezcla en refrigeración con hielo durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió bromuro de litio (33 g), seguido de agitación de la mezcla en refrigeración con hielo durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, seguido de la extracción con n-hexano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró para dar

10 7-bromometil-espiro[4,5]dec-6-eno (29,2 g).

RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,31-1,46 ( 6H, m), 1,53-1,68 (6H, m), 1,98-2,06 (2H, m), 4,07 (2H, s), 5,72 (1H, s).

Ejemplo 94

Preparación de sal de L-lisina del ácido (R)-3-[4-(espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

15 A una solución de ácido (R)-3-[4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (5,0 g) obtenido en el Ejemplo 93 en 2-propanol (75 ml) se le añadió una solución de L-Iisina (2,07 g) en agua (5,75 ml) a 70 ºC, seguido de agitación durante una noche mientras se enfriaba gradualmente la mezcla a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración y después se secó para dar sal de L-lisina del ácido (R)-3-[4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (5,64 g).

20 Ejemplo 95

Preparación de sal de calcio 0,5 del ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenilo ]-propiónico

A una solución de sal sódica del ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenilo]-propiónico (3,71 g) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 43, en agua (70 ml), se le añadió una solución acuosa 0,1 M de cloruro

25 de calcio (47,1 ml), seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 horas. El precipitado se recogió por filtración y después se secó para dar sal de calcio 0,5 del ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenilo]-propiónico (3,60 g).

Ejemplo 96

Preparación de ácido (3S)-3-[4-((5S)-2-oxo-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico De la misma manera que en el Ejemplo 102, se obtuvo ácido (3S)-3-[4-((5S)-2-oxo-espiro[4,5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (40 mg) a partir de éster metílico del ácido (3S)-3-[4-((2S,5S)-2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (120 mg) obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 98.

Ejemplo 97

Preparación de sal sódica del ácido (3S)-3-[4-((5S)-2-oxo-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil)-hex-4-inoico

A una solución de ácido (3S)-3-[4-((5S)-2-oxo-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (82 mg) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 96, en un disolvente mixto de etanol (5 ml)-agua(1 ml), se le añadió gota a gota

10 una solución acuosa 0,1 N de hidróxido sódico (2,13 ml) a -10 ºC, seguido de agitación de la mezcla de reacción a -10 ºC durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se destiló azeotrópicamente con etanol. El residuo se secó al vacío para dar sal sódica del ácido (3S)-3-[4-({5S)-2-oxo-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (87 mg).

Ejemplo 98

15 Preparación de ácido (3S)-3-[4-((2S,5S)-2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

Etapa 1

A una solución de (S)-1,4-dibromo-2-butanol (5,0 g) en N,N-dimetilformamida ( 30 ml) se le añadieron imidazol (1,91 g) y terc-butilclorodifenilsilano (7,1 ml) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla a temperatura 20 ambiente durante 13 horas. A la mezcla de reacción se le añadió adicionalmente imidazol (0,59 g) y terc-butilclorodifenilsilano (1,77 ml), seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 7 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice

25 (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:50) para dar ((S)-3-bromo-1-bromometil-propoxi)-terc-butildifenilsilano (8,56 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,09 (9H, s), 2,16-2,26 (2H, m), 3,27 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,01-4,06 (1H, m), 7,38-7,50 (6H, m), 7,73- 7,70 (4H, m).

Etapa 2

30 De la misma manera que en las Etapas 4 a 7 del Ejemplo 104, se obtuvo [(2S,5S)-2-(terc-butildifenilsilaniloxi)-espiro[4.5]dec-6-en-7-il]-metanol (0,90 g) a partir de ((S) -3-bromo-1-bromometil-propoxi)-terc-butildifenilsilano (9,7 g) obtenido de la misma manera que en la Etapa 1.

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,06 (9H, s), 1,18-1,23 (1H, m), 1,35-1,43 (1H, m), 1,62-1,85 (8H, m), 1,93-1,98 (2H, m), 3,94 (2H, d, J = 4,4 Hz), 4,34 (1H, tt, J = 5,1, 5,1 Hz), 5,32 (1H, s), 7,35-7,45 (6H, m), 7,65-7,68 (4H, m).

35 Etapa 3

De la misma manera que en las Etapas 8 a 9 del Ejemplo 104, se obtuvo éster metílico del ácido (3S)-3-[4-((2S,5S)2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (335 mg) a partir de [(2S,5S)-2-(terc-butildifenilsilaniloxi)-espiro[4.5]dec-6-en-7-il]-metanol (452 mg) obtenido en la Etapa 2.

5 RMN 1H (CDCl3) 8: 1, 38-1,78 (9H, m), 1, 83 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,89 (1H, dd, J = 13,8, 5,4 Hz), 1,98-2,07 (3H, m), 2,66 (1H, dd, J = 15,1, 7,0 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 15,1, 8,3 Hz), 3,67 (3H, s), 4,03-4,09 (1H, m), 4,32 (2H, s), 4,38-4,44 (1H, m), 5,56 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Etapa 4

De la misma manera que en la Etapa 9 del Ejemplo 1, se obtuvo ácido

10 (3S)-3-[4-{(2S,5S)-2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (37 mg) a partir de éster metílico del ácido (3S)-3-[4-((2S,5S)-2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (77 mg) obtenido en la Etapa 3. La configuración de la estructura se determinó por espectro de RMN (NOESY, HSQC).

Ejemplo 99

Preparación de sal sódica del ácido (3S)-3-[4-((2S,5S)-2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

De la misma manera que en el Ejemplo 97, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 98. Ejemplo 100 Preparación de ácido (3S)-3-[4-((2R,5S)-2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi )-fenil]-hex-4-inoico

De la misma manera que en el Ejemplo 106, se obtuvo ácido (3S)-3-[4-((2R,5S)-2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (33 mg) a partir de éster metílico del ácido (3S)-3-[4-((2S,5S)-2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (65 mg) obtenido de la misma manera que en la etapa 3 del Ejemplo 98. La configuración de la estructura se determinó por espectro de RMN (NOESY,

25 HSQC).

Ejemplo 101

Preparación de sal sódica del ácido (3S)-3-[4-((2R,5S)-2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

De la misma manera que en el Ejemplo 97, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el 30 Ejemplo 100.

A una solución de éster metílico del ácido

5 (3S)-3-[4-((2R,5R)-2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (195 mg) obtenida en la Etapa 9 del Ejemplo 104 en cloroformo (2 ml) se le añadió 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3-(IH)-ona (peryodinano de Dess-Martin; 259 mg) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla en refrigeración con hielo durante 3 horas y después a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de sulfito sódico, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una

10 solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:6 a 1:4) para dar éster metílico del ácido (3S)-3-[4-((5R)-2-oxo-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (190 mg).

RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1, 43-1, 71 (4H, m), 1,77 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1-79-1,84 (2H, m), 1,98-2,07 (3H, m), 2,15-2,26 (3H, m), 2,68 (2H, d, J = 7,9 Hz), 3,56 (3H, s), 3,94-3,99 (1H, m), 4,36 (2H, s), 5,69 (1H, s), 6,87 (2H, d ,J = 8,6 Hz), 7,25 (2H, 15 d, J = 8,6 Hz).

Etapa 2

De la misma manera que en la Etapa 9 del Ejemplo 1, se obtuvo ácido (3S)-3-[4-((5R)-2-oxo-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (129 mg) a partir de éster metílico del ácido (3S)-3-[4-((5R)-2-oxo-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (190 mg) obtenido en la Etapa 1.

20 Ejemplo 103

Preparación de sal sódica del ácido (3S)-3-[4-((5R)-2-oxo-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

De la misma manera que en el Ejemplo 97, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 102. 25 Ejemplo 104 Preparación de ácido (3S)-3-[4-((2R,5R)-2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

Etapa 1

A (4R)-4-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (10,27 g) se le añadió una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (20 ml), seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se disolvió en piridina (40 ml) y a éste se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (10,87 ml) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la adición de una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico en refrigeración con hielo, la mezcla de reacción se extrajo sucesivamente dos veces con acetato de etilo y una vez con acetato de etilo:tetrahidrofurano (proporción en volumen) =1:1. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y después se concentraron. El residuo se recristalizó en acetato de etilo para dar (R)-3-hidroxi-4-metanosulfoniloxi-butil éster del ácido metanosulfónico (7,88 g).

RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,66 -1,75 (1H ,m), 1,83-1,91 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,79-3,87 (1H, m), 4,03-4,08 (1H, m), 4,11-4,16 (1H, m), 4,27-4,32 (2H, m), 5,35 (1H, sa).

Etapa 2

A una solución de (R)-3-hidroxi-4-metanosulfoniloxi-butil éster del ácido metanosulfónico (7,5 g) obtenida en la Etapa 1, en N,N-dimetilformamida (30 ml), se le añadieron imidazol (2,9 g) y terc-butilclorodifenilsilano (10,3 ml) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua en refrigeración con hielo, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:2 a 1:1) para dar (R)-3-(terc-butildifenilsilaniloxi)-4-metanosulfoniloxibutil éster del ácido metanosulfónico (11,4 g).

RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,01 (9H, s), 1,91 (2H, dt, J = 6,1, 6,1 Hz), 3,00 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,99-4,12 (3H, m), 4,15-4,29 (2H, m), 7,41-7,51 (6H, m), 7,61-7,66 (4H, m).

Etapa 3

A una solución de (R)-3-((terc-butildifenilsilanil)-oxi)-4-metanosulfoniloxi-butil éster del ácido metanosulfónico (10,9 g) obtenida en la Etapa 2 en N,N-dimetilformamida (80 ml) se le añadió bromuro de litio (5,7 g), seguido de agitación de la mezcla a 105 ºC durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua en refrigeración con hielo, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno para dar ((R)-3-bromo-1-bromometil-propoxi)-terc-butildifenilsilano (10,8 g) como un producto en bruto.

RMN 1H (CDCl3 ) 8: 1,09 (9H, s), 2,16-2,26 (2H, m), 3,27 (2H, d, J = 4,9 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,01-4,06 (1H, m), 7,38-7,49 (6H, m), 7,67-7,73 (4H, m).

Etapa 4

De la misma manera que en las Etapas 1 a 2 del Ejemplo 7, se obtuvo éster metílico del ácido (2R,5R)-2-(terc-butildifenilsilaniloxi)-6-oxo-espiro[4.5]decano-7-carboxílico (1,65 g) como un producto en bruto a partir de ((R)-3-bromo-1-bromometil-propoxi)-terc-butildifenilsilano en bruto (10,3 g) obtenido en la Etapa 3.

RMN 1H (CDCI3) 8: 1,06 (9H, s), 1,47-2,22 (12H, m), 3,67-3,71 (0,5H, m), 3,73 (3H, s), 4,44-4,49 (1H, m), 7,35-7,45 (6H, m), 7,62-7,71 (4H, m), 12,27 (0,5H, s).

Etapa 5

A una solución de éster metílico del ácido (2R,5R)-2-(terc-butildifenilsilaniloxi)-6-oxo-espiro[4.5]decano-7-carboxílico en bruto (1,65 g) obtenido en la Etapa 4, en tolueno (1,6 ml), se le añadieron ácido trifluoroacético (5 ml) y trietilsilano (0,52 ml) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla en refrigeración con hielo durante 3 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de carbonato potásico (4,95 g) en agua (20 ml) y la mezcla se agitó en refrigeración con hielo durante 10 minutos seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró para dar éster metílico del ácido (2R,5R)-2-(terc-butildifenilsilaniloxi)-6-hidroxi-espiro[4, 5]decano-7-carboxílico (1,76 g) como un producto en bruto.

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,06 (9H, s), 1,21-2,04 (13H, m), 3,50-3,73 (2H, m), 3,69 (3H, s), 4,27-4,39 (1H, m), 7,35-7,44 (6H, m), 7,64-7,69 (4H, m).

Etapa 6

A una solución de éster metílico del ácido (2R,5R)-2-(terc-butildifenilsilaniloxi)-6-hidroxi-espiro[4.5]decano-7-carboxílico en bruto (1,76 g) obtenido en la Etapa 5, en piridina (5 ml), se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,25 ml) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadió agua, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml). A esta solución se le añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,88 ml), seguido de agitación de la mezcla a 70 ºC durante 3,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y de añadir agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:30 a 1:25) para dar éster metílico del ácido (2R,5R)-2-(terc-butildifenilsilaniIoxi)-espiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxílico (0,615 g).

RMN H1 (CDCl3) 8: 1,06 (9H, s), 1,46-1,54 (1H, m), 1,61-1,85 (8H, m), 2,19-2,23 (2H, m), 2,37 (1H, s), 3,70 (3H, s), 4,38 (1H, tt, J = 5,8, 3,9 Hz ), 6,60 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,35-7,46 (6H, m), 7,64-7,68 (4H, m).

Etapa 7

A una solución de éster metílico del ácido (2R,5R)-2-(terc-butildifenilsilaniloxi)-espiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxílico (615 mg) obtenido en la Etapa 6, en tolueno (7 ml), se le añadió gota a gota hidruro sódico de bis(2-metoxietoxi)aluminio (solución de tolueno al 65%; 486 mg) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla en refrigeración con hielo durante 0,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota solución acuosa 1 M de sal de Rochelle (10 ml), seguido de agitación de a temperatura ambiente durante 2 horas y la mezcla de reacción se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:6 a 1:5) para dar [(2R,5R)-2-(terc-butildifenilsilaniloxi)-espiro[4.5]dec-6-en-7-il]-metanol (539 mg).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,06 (9H, s), 1,18-1,23 (1H, m), 1,35-1,43 (1H, m), 1,62-1,86 (8H, m), 1,93-1,98 (2H, m), 3,94 (2H, d, J = 4,2 Hz), 4,34 (1H, tt, J = 5,1, 5,1 Hz), 5,32 (1H, s), 7,35-7,45 (6H, m), 7,65-7,69 (4H,m).

Etapa 8

De la misma manera que en la Etapa 7 del Ejemplo 7, se obtuvo éster metílico del ácido (3S)-3-{4-[(2R,5R)-2-(terc-butildifenilsilaniloxi)-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inoico (738 mg) a partir de [(2R,5R)-2-(terc-butildifenilsilaniloxi)-espiro[4,53dec-6-en-7-il]-metanol (529 mg) obtenido en la Etapa 7.

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,06 (9H, s), 1,37-1,44 (1H, m), 1,64-1,81 (9H, m), 1,83 (3H, d, J = 2,6 Hz), 2,00-2,05 (2H, m), 2,65 (1H, dd, J = 15,2, 6,8 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 15,2, 8,3 Hz), 3,67 (3H, s), 4,02-4,08 (1H, m), 4,28 (2H, s), 4,32-4,37 (1H, m), 5,44 (1H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,25 (2H, d ,J = 8,8 Hz), 7,35-7,45 (6H, m), 7,65-7,69 (4H, m).

Etapa 9

A una solución de éster metílico del ácido (3S)-3-(4-[(2R,5R)-2-(terc-butildifenilsilaniloxi)-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inoico (738 mg) obtenido en la etapa 8, en tetrahidrofurano (3,7 ml), se le añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (solución de tetrahidrofurano 1 M; 2,97 ml), seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:3) para dar éster metílico del ácido (3S)-3-[4-((2R,5R)-2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (395 mg).

RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,34-1,42 (2H, m), 1,47-1,63 (6H, m), 1,65-1,71 (1H, m), 1,77 (3H, d, J = 2,6 Hz), 1,80-1,89 (1H, m), 1,92-1,97 (2H, m), 2,68 (2H, d, J = 7,9 Hz), 3,56 (3H, s), 3,92-4,00 (1H, m), 4,12-4,20 (1H,m), 4,31 (2H, s), 4,49 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,57 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Etapa 10

De la misma manera que en la Etapa 9 del Ejemplo 1, se obtuvo ácido (3S)-3-[4-((2R,5R)-2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (71 mg) a partir de éster metílico del ácido (3S)-3-[4-((2R,5R)-2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (75 mg) obtenido en la Etapa 9. La configuración de la estructura se determinó por espectro de RMN (NOESY, HSQC).

Ejemplo 105

Preparación de sal sódica del ácido (3S)-3-[4-((2R,5R)-2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

De la misma manera que en el Ejemplo 97, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 104. Ejemplo 106 Preparación de ácido (3S)-3-[4-((2S,5R)-2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

Etapa 1

A una solución de éster metílico del ácido (3S)-3-[4-((2R,5R)-2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (133 mg) obtenido de la misma manera que en la Etapa 9 del Ejemplo 104 en tetrahidrofurano (1,5 ml) se le añadieron sucesivamente trifenilfosfina (119 mg),

10 ácido acético (0,03 ml) y azodicarboxilato de dimetilo (0,168 ml), en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de capa fina sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:5) para dar éster metílico del ácido (3S)-3-[4-((2S,5R)-2-acetoxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (107 mg).

RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,41-1,70 (8H, m), 1,77 (3H, d, J = 2,6 Hz), 1,84-1,91 (1H, m), 1,94-1,98 (5H, m), 1,99-2,07 (1H, 15 m), 2,68 (2H, d, J = 7,9 Hz), 3,56 (3H, s), 3,93-4,00 (1H, m), 4,34 (2H, s), 5,04-5,10 (1H, m), 5,66 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 (2H,d, J = 8,6 Hz).

Etapa 2

A una solución de éster metílico del ácido (3S)-3-[4-((2S,5R)-2-acetoxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (107 mg) obtenido en la Etapa 1, en un 20 disolvente mixto de metanol (0,65 ml)-tetrahidrofurano (0,65 ml), se le añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (0,28 ml) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (0,28 ml), seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de capa fina sobre gel de sílice (ácido acético:metanol:cloroformo (proporción

25 en volumen) = 0,1:1:20) para dar ácido (3S)-3-[4-((2S,5R) -2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (79 mg). La configuración de la estructura se determinó por espectro de RMN (NOESY, HSQC).

Ejemplo 107

Preparación de sal sódica del ácido (3S)-3-[4-((2S,5R)-2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi )-fenil]-hex-4-inoico

30 De la misma manera que en el Ejemplo 97, el compuesto deseado se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 106. Ejemplo 108 Preparación de ácido 3-[2-clorr-4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

De la misma manera que en las Etapas 2 y 4 a 6 del Ejemplo 110, se obtuvo ácido 3-[2-cloro-4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (75 mg) a partir de 2-cloro-4-hidroxibenzaldehído (250 mg).

Ejemplo 109

Preparación de ácido 3-[2-metil-4-(espiro[4.5] dec-6-en- 7-ilmetoxi) -fenil]-propiónico

De la misma manera que en Etapas 2 y 4 a 6 del Ejemplo 110, se obtuvo 3-[2-metil-4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (107 mg) a partir de 4-hidroxi-2-metilbenzaldehído (507 mg).

10 Ejemplo 110

Preparación de ácido 3-[3-hidroxi-4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

Etapa 1

A una solución de 3,4-dihidroxibenzaldehído (5,0 g) en N,N-dimetilformamida (36 ml) se le añadió hidruro sódico al

15 60% (1,45 g) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego, después de adición de anhídrido acético (3,6 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico en refrigeración con hielo, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por

20 cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:2 a 1:1) para dar éster del ácido 5-formil-2-hidroxifenilacético (4,9 g).

RMN 1H (acetona-d6) 8: 2,29 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 9,35 (1H, sa), 9,85 (1H, s).

Etapa 2

25 A una solución de 5-formil-2-hidroxifenil éster del ácido acético (2,1 g) obtenida en la Etapa 1, en tetrahidrofurano (20 ml), se le añadieron sucesivamente trifenilfosfina (4,3 g), espiro[4.5]dec-6-eno-7-metanol (3,55 g), obtenido de la misma manera que en la Etapa 6 del Ejemplo 7, y 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) (2,8 g) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de la adición de éter dietílico a la mezcla de reacción, los extractos insolubles se retiraron por filtración y el filtrado se concentró. El

30 residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:9 a 1:6) para dar una mezcla (1,8 g) de 5-formil-2-(espiro [4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil éster del ácido acético y 3-hidroxi-4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-benzaldehído.

RMN 1H (3-hidroxi-4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-benzaldehído, CDCl3) 8: 1,45-1,50 (6H, m), 1,63-1,70 (6H, m), 2,04 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,54 (2H, s), 5,64 (1H, s), 5,79 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 35 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,85 (1H, s).

Etapa 3

A una solución de una mezcla (1,7 g) de 5-formil-2-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil éster del ácido acético y 3-hidroxi-4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-benzaldehído obtenido en la Etapa 2, en cloroformo (9 ml), se le añadieron trietilamina (1,7 ml) y cloruro de acetilo (0,4 ml) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de

5 reacción en refrigeración con hielo durante 1 hora. Después de la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:19 a 1:9) para dar 5-formil-2-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil éster del ácido acético (1,59 g).

10 RMN 1H (CDCl3) 8: 1,46-1,49 (6H, m), 1,63-1,71 (6H, m), 1,99 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,33 (3H, s), 4,48 (2H, s), 5,61 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 9,87 (1H,s).

Etapa 4

A una solución de hidruro sódico al 60% (0,118 g) en tetrahidrofurano (11,5 ml) se le añadió fosfonoacetato de trietilo (0,64 ml), en una atmósfera de argón y en refrigeración con hielo, seguido de agitación en refrigeración con hielo 15 durante 10 minutos. A esta mezcla se le añadió una solución de 5-formil-2-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil éster del ácido acético (0,75 g) obtenido en la Etapa 3 en tetrahidrofurano (3,8 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de la adición de agua enfriada con hielo, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:19 a 1:9)

20 para dar éster etílico del ácido (E)-3-[3-acetoxi-4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-acrílico (0,9 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,28-1,38 (3H, m), 1,43-1,53 (6H, m), 1,60-1,69 (6H, m), 1,99 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,32 (3H, s), 4,26 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,42 (2H, s), 5,58 (1H, s), 6,29 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 16,0 Hz).

Etapa 5

25 A una solución de éster etílico del ácido (E)-3-[3-acetoxi-4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-acrílico (0,43 g) obtenido en la Etapa 4, en acetato de etilo (8 ml), se le añadieron paladio al 10%-carbón (86 mg) y una solución 0,1 M en acetato de etilo de sulfuro de difenilo (1,08 ml), seguido de agitación a presión aumentada (0,4 MPa), en una atmósfera de hidrógeno, a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de

30 etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:19 a 1:9) para dar éster etílico del ácido 3-[3-acetoxi-4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (0,332 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,44-1,51 (6H, m), 1,62-1,68 (6H, m), 1,99 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,30 (3H, s), 2,59 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,13 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,35 (2H, s), 5,56 (1H, s), 6, 89 (2H, t, J = 4,1 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz).

35 Etapa 6

De la misma manera que en la Etapa 9 del Ejemplo 1, se obtuvo ácido 3-[3-hidroxi-4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (51 mg) a partir de éster etílico del ácido 3-[3-acetoxi-4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (100 mg) obtenido en la Etapa 5.

Ejemplo 111

40 Preparación de ácido 3-[3-metoxi-4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

Etapa 1

A una solución de ácido 3-[3-hidroxi-4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (188 mg) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 110, en N, N-dimetilformamida (2 ml), se le añadieron yoduro de metilo (0,082 ml) y 45 carbonato potásico (0,30 mg), seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:40 a 1:10) para dar

éster metílico del ácido 3-[3-metoxi-4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (176 mg). RMN 1H (CDCl3) 8: 1,43-1,47 (6H, m), 1,61-1,68 (6H, m), 2,04-2,09 (2H, m), 2,60-2,64 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,68 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,42 (2H, s), 5,56 (1H, s), 6,69 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,1 Hz). 5 Etapa 2 Se sometió a la reacción éster metílico del ácido 3-[3-metoxi-4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (176

mg) obtenido en la Etapa 1, en las mismas condiciones que en la Etapa 9 del Ejemplo 1, para dar ácido 3-[3-metoxi-4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (159 mg). Ejemplo 112

10 Preparación de ácido 3-[3-fluoro-4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

De la misma manera que en las Etapas 2 y 4 a 6 del Ejemplo 110, se obtuvo ácido 3-[3-fluoro-4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (80 mg) a partir de 3-fluoro-4-hidroxibenzaldehído (500 mg).

15 Ejemplo 113

Preparación de clorhidrato del ácido 3-[6-(espiro[4.5]dec-7-ilmetoxi)-piridin-3-il]-propiónico

Etapa 1

A una solución de éster metílico del ácido espiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxílico (4,5 g), obtenido de la misma manera que

20 en la Etapa 5 del Ejemplo 7, en tetrahidrofurano (45 ml), se le añadió paladio al 5%-carbón (0,5 g), seguido de agitación a presión aumentada (0,4 MPa), en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el residuo se lavó con tetrahidrofurano (50 ml). A este filtrado se le añadió gota a gota una solución 1 M en tolueno de hidruro de diisobutilaluminio (70 ml), en una atmósfera de argón a -70 ºC, seguido de elevación de la temperatura a -20 ºC durante 1,5 horas mientras se agitaba la mezcla de reacción. Se

25 añadió una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción y la temperatura se elevó a temperatura ambiente, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:9) para dar espiro[4.5]dec-7-il-metanol (3,6 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 0,84 (1H, cd, J = 12,6, 4, 2 Hz), 0,92 (1H, t, J = 12,6 Hz), 1,15 (1H, td, J = 12,6, 4,2 Hz), 1,27 (1H, t, 30 J = 4,2 Hz), 1,31-1,67 (13H, m), 1,71-1,78 (1H, m), 3,42 (2H, t, J = 6,0 Hz).

Etapa 2

A una mezcla de acetato de paladio (II) (135 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)-1,1’-binaftilo (478 mg) y carbonato de cesio (3,9 g) se le añadió tolueno (15 ml), seguido de agitación de en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esta mezcla de reacción se le añadieron espiro[4.5]dec-7-il-metanol (1,0 g) obtenido en la Etapa

35 1 y 6-bromopiridina-3-carboxaldehído (1,1 g), seguido de agitación de la mezcla a 90 ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:49 a 1:9) para dar 6-(espiro[4.5]dec-7-ilmetoxi)-piridina-3-carboxaldehído (0,313 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 0,95-1,23 (4H, m), 1,32-1,52 (4H, m), 1,55-1,68 (9H, m), 1,82-1,97 (2H, m), 4,19 (2H, d, J = 6,4 Hz), 40 6,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 8,60 (1H, dd, J = 2,3, 0,6 Hz), 9,94 (1H, d, J = 0,6 Hz).

Etapa 3

Se sometió a la reacción 6-(espiro[4.5]dec-7-ilmetoxi)-piridina-3-carboxaldehído (0,313 g) obtenido en la Etapa 2, en las mismas condiciones que en las Etapas 4 y 5 del Ejemplo 110, para dar éster etílico del ácido 3-[6-(espiro[4.5]dec-7-ilmetoxi)-piridin-3-il]-propiónico (36 mg).

5 RMN 1H (CDCl3) 8: 0, 90-1,08 (4H, m), 1,15-1,31 (3H, m), 1,38-1,50 (7H, m), 1,56-1,67 (9H, m), 1,83-1,93 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,03 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,13 (2H, g, J = 7,2 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,6 Hz),7,42 (1H, dd, J = 8,6, 2,5 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Etapa 4

A una solución de éster etílico del ácido 3-[6-(espiro[4.5]dec-7-ilmetoxi)-piridin-3-il]-propiónico (36 mg) obtenido en la

10 Etapa 3, en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (0,36 ml)-etanol (0,36 ml), se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (0,21 ml), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1, 5 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se disolvió en una solución en 1,4-dioxano de cloruro de hidrógeno (4 M, 0,5 ml) y a esto se le añadió hexano (0,5 ml) mientras se

15 agitaba. El sólido resultante se recogió por filtración y después se secó para dar clorhidrato del ácido 3-[6-(espiro[4.5]dec-7-ilmetoxi)-piridin-3-il]-propiónico (33 mg).

Ejemplo 114

Preparación de ácido 3-[4-(9-metoxi-espiro[5,5]undec-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

20 Etapa 1

A una solución de ciclohexano-1,4-dimetanol (10,0 g) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se le añadieron sucesivamente terc-butildimetilclorosilano (8,9 g) e imidazol (9,5 g), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron hielo y una solución acuosa saturada de bromuro de litio, seguido de extracción con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa

25 saturada de bromuro de litio y salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:9 a 2:3) para dar [4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-ciclohexil]-metanol (8,7 g).

RMN 1H (CDCl3) 8 : 0, 04 (6H, s), 0,85-1,05 (3H, m), 0,89 (9H, s), 1,21-1,31 (2H, m), 1,33-1,56 (3,4H, m), 1,61-1,72 (0,6H, m), 1,82 (2H, d, J = 10,4 Hz), 3,41(1,4H, d, J = 6,7 Hz), 3,47 (2H, c, J = 6,3 Hz), 3,55 (0,6H, dd, J = 6,7, 5,8 Hz).

30 Etapa 2

A una solución de [4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-ciclohexil]-metano 1 (8,5 g) obtenido en la Etapa 1, en cloroformo (85 ml), se le añadió 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3-(1H)-ona (peryodinano de Dess-Martin; 15,3 g) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla en refrigeración con hielo durante 2,5 horas. Después de la adición de una solución acuosa de sulfito sódico y una solución acuosa de bicarbonato sódico, la mezcla de reacción

35 se filtró a través de Celite, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:19 a 1:9) para dar 4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-ciclohexanocarbaldehído (6,9 g).

RMN 1H (CDCI3) 8: 0,06 (6H, s), 0,85-0,93 (9H, m), 0,93-1,09 (2H, m), 1,23-1,33 (1H, m), 1,40-1,69 (3H, m), 1,88-1,92 40 (2H, m), 2,00-2,04 (1H ,m), 2,09-2,22 (1H, m), 3, 38-3,44 (2H, m), 9,63 (0,5H, d, J = 1,6 Hz ), 9, 71 (0,5H, s).

Etapa 3

De la misma manera que en las Etapas 1 a 2 del Ejemplo 1, se obtuvo 9-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-espiro[5.5]undecan-3-ona (1,5 g) a partir de 4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-ciclohexanocarbaldehído (1,16 g) obtenido en la Etapa 2.

RMN 1H (CDCl3) 8: 0,04 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,12 (2H, cd, J = 12,8, 3,4 Hz), 1,25 (2H, td, J = 12,8, 3,4 Hz), 1,43-1,54 (1H, m), 1,61-1,67 (4H, m), 1,73-1,79 (4H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,35 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,45 (2H, d, J = 6,3 Hz).

Etapa 4

A una solución de 9-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-espiro[5.5]undecan-3-ona (1,5 g) obtenida en la Etapa 3 en

5 metanol (24 ml) se le añadió borohidruro sódico (0,17 g) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción en refrigeración con hielo durante 0,5 horas. Después de la adición de una solución acuosa saturada de ácido cítrico, la mezcla de reacción se concentró al vacío, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:19 a 1:4) para dar

10 9-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-espiro[5.5]undecan-3-ol (0,47 g).

RMN 1H (CDCI3) 8: 0,01 (6H, s), 0,84 (9H, s), 0,87-1,21 (7H, m), 1,29-1,55 (5H, m), 1,65-1,73 (3H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 3,38 (2H, d, J = 6,2 Hz ), 3,57-3,61 (1H, m).

Etapa 5

A una solución de 9-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-espiro[5,5]undecan-3-ol (309 mg) obtenido en la Etapa 4 en

15 N,N-dimetilformamida (5 ml), se le añadió hidruro sódico al 60% (60 mg) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió yodometano (0,19 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió adicionalmente hidruro sódico al 60% (120 mg) y yodometano (0,38 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico en

20 refrigeración con hielo, seguido de la extracción tres veces con éter dietílico. La capa orgánica se secó y después se concentró para dar terc-butil-(9-metoxiespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)-dimetilsilano (39 3 mg) como un producto en bruto.

RMN 1H (CDCl3) 8: 0,04 (6H, s), 0,90 (9H, s), 0,95-1,20 (8H, m), 1,27-1,58 (4H, m), 1,72-1,87 (5H, m), 3,12-3,18 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,42 (2H, d, J = 6,5 Hz).

Etapa 6

25 A una solución de terc-butil-(9-metoxiespiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)-dimetilsilano en bruto (393 mg) obtenido en la Etapa 5, en tetrahidrofurano (5 ml), se le añadió una solución 1 M en tetrahidrofurano de fluoruro tetra-n-butilamonio (3 ml) en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice

30 (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:19 a 1:4) para dar (9-metoxiespiro[5,5]undec-3-il)metanol (217 mg).

RMN 1H (CDCl3) 8: 0,94-1,51 (4H, m), 1,56 (4H, m), 1,70-1,89 (7H, m), 3,12-3,18 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,47 (2H, d, J = 6,0 Hz).

Etapa 7

35 De la misma manera que en las Etapas 8 a 9 del Ejemplo 21, se obtuvo ácido 3-[4(9-metoxi-espiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (109 mg) a partir de (9-metoxiespiro[5.5]undec-3-il)metanol (208 mg) obtenido en la Etapa 6.

Ejemplo 115

Preparación de ácido 3-[4-(9,9-dimetil-espiro[4.5]dec-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

Etapa 1 De la misma manera que en las Etapas 1 a 2 del Ejemplo 7, se obtuvo éster metílico del ácido 9,9-dimetil-6-oxo-espiro[4.5]decano-7-carboxílico (461 mg) a partir de 4, 4-dimetilciclohexanona (800 mg).

RMN1H (CDCl3) 8: 0,96 (4,2H, s), 1,02 (0,9H, s), 1,21 (0,9H, s), 1,49-1,89 (8H, m), 2,01-2,07 (4H, m), 3,74 (3H, s), 3,78 (0,3H, dd, J = 13,9, 5,3 Hz),12,46 (0,7H, s).

Etapa 2

5 A una solución de éster metílico del ácido 9,9-dimetil-6-oxo-espiro[4.5]decano-7-carboxílico (450 mg) obtenido en la Etapa 1, en metanol (4,5 ml), se le añadió cloruro de calcio dihidrato (417 mg), seguido de agitación en refrigeración con hielo durante 15 minutos. Después, a la mezcla de reacción se le añadió en tres porciones borohidruro sódico (90 mg), seguido de agitación de la mezcla de reacción en refrigeración con hielo durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron sucesivamente una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico, tolueno y salmuera saturada y

10 la mezcla se agitó durante 5 minutos, seguido de separación de la capa acuosa. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:19 a 1:6) para dar éster metílico del ácido 6-hidroxi-9,9-dimetil-espiro[4.5]decano-7-carboxílico (341 mg).

RMN 1H (CDCl3) 8: 0,91-1,02 (6H, m), 1,18-1,72 (8H, m), 1,73-2,01 (4H, m), 2,44 (0,6H, d, J = 4,4 Hz), 2,63 (0,6H, ddd, 15 J = 13,6, 10,1, 3,0 Hz), 2,76 (0,4H, dc, J = 13,5, 1,8 Hz), 2,89 (0,4H, d, J = 2,6 Hz), 3,62 (0,6H, dd, J = 10,6, 4,1 Hz), 3,69 (0,4H, s), 3,72 (3H, s).

Etapa 3

De la misma manera que en la Etapa 6 del Ejemplo 104, se obtuvo (9,9-dimetil-espiro[4.5]dec-6-en-7-il)-metanol (243 mg) a partir de éster metílico del ácido 6-hidroxi-9,9-dimetil-espiro[4.5]decano-7-carboxílico (330 mg) obtenido en la 20 Etapa 2.

RMN 1H (CDCl3) 8: 0,96 (6H, s), 1,49-1,54 (4H, m), 1,56 (2H, s), 1,62-1,70 (4H, m), 1,78 (2H, s), 3,99 (2H, d, J = 4,9 Hz), 5,50 (1H, s).

Etapa 4

De la misma manera que en la Etapa 5 del Ejemplo 22, se obtuvo (9,9-dimetil-espiro[4.5]dec-7-il)-metanol (169 mg) a 25 partir de (9,9-dimetil-espiro[4.5]dec-6-en-7-il)-metanol (199 mg) obtenido en la Etapa 3.

RMN 1H (CDCl3) 8: 0,90 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,23-1,57 (10H, m), 1,57-1,69 (4H, m), 1,69-1,81 (1H, m), 3,45 (2H, d, J = 4,4 Hz).

Etapa 5

De la misma manera que en las Etapas 8 a 9 del Ejemplo 21, se obtuvo ácido

30 3-[4-(9,9-dimetil-espiro[4.5]dec-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (129 mg) a partir de (9,9-dimetil-espiro[4.5]dec-7-il)-metanol (100 mg) obtenido en la Etapa 4.

Ejemplo 116

Preparación de ácido (3S)-3-[4-(espiro[2.6]non-5-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

35 Etapa 1

A una suspensión de terc-butóxido potásico (3,48 g) en terc-butanol (32 ml) se le añadió cicloheptanona (1,9 ml) mientras se agitaba en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadió yoduro de (2-cloroetil)-dimetilsulfonio (3,7 g) en ocho porciones durante 1,6 horas, seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 16,5 horas. A la mezcla de 40 reacción se le añadió agua, seguido de la extracción con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter

dietílico:hexano (proporción en volumen) = 1:15) para dar espiro[2,6]nonan-4-ona (1,40 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 0,67 (2H, ddd, J = 3,4, 3,4, 3,4 Hz ), 1,24 (2H, ddd, J = 3,4, 3,4, 3,4 Hz), 1,66-1,73 (6H, m), 1,73-1,78 (2H, m), 2,63-2,66 (2H, m).

Etapa 2

De la misma manera que en la Etapa 2 del Ejemplo 7 y en la Etapa 2 del Ejemplo 115, se obtuvo éster metílico del ácido 4-hidroxi-espiro[2.6]nonano-5-carboxílico (1,47 g) a partir de espiro[2,6]nonan-4-ona (1,40 g) obtenida en la Etapa 1.

RMN1H (CDCl3) 8: 0,31-0,44 (3H, m), 0,57-0,63 (1H, m), 0,74-0,80 (1H, m), 1,55-1,71 (3H, m), 1,77-1,84 (2H, m), 2,08-2,25 (2H, m), 2,66 (1H, dt, J = 11,1, 2,2 Hz), 2,71 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,22 (1H, s), 3,69 (3H, s).

Etapa 3

A una solución de éster metílico del ácido 4-hidroxi-espiro[2.6]nonano-5-carboxílico (0,899 g) obtenido en la Etapa 2, en cloroformo (18 ml), se le añadieron sucesivamente trietilamina (6,33 ml), 4-dimetilaminopiridina (0,11 g) y anhídrido acético (2,15 ml) en una atmósfera de argón y en refrigeración con hielo, seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Después de refrigeración con hielo de la mezcla de reacción y de la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la misma, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter dietílico:hexano (proporción en volumen) = 1:9) para dar éster metílico del ácido 4-acetoxi-espiro[2.6]nonano-5-carboxílico (1,06 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 0,35-0,40 (1H, m), 0,43-0,48 (1H, m), 0,50-0,55 (1H, m), 0,72-0,77 (1H, m), 0,82-0,89 (1H, m), 1,55-1,74 (3H, m), 1,77-1,85 (1H, m), 1,87-1-95 (1H, m), 1,97-2,15 (2H, m), 2,07 (3H, s), 2,78 (1H, dc, J = 11,2, 1,8 Hz), 3,63 (3H, s), 4,64 (1H, t, J = 0,9 Hz).

Etapa 4

A una solución de éster metílico del ácido 4-acetoxi-espiro[2.6]nonano-5-carboxílico (1,06 g) obtenido en la Etapa 3, en tolueno (11 ml), se le añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (3,3 ml), seguido de agitación de la mezcla de reacción a 120 ºC durante 5,5 horas. Después de refrigeración con hielo de la mezcla de reacción, se añadieron agua (25 ml) y una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (25 ml) a la misma, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por columna cromatografía sobre gel de sílice (éter dietílico:hexano (proporción en volumen) = 1:20) para dar espiro[2.6]non-4-en-5-il-metanol (0,32 g).

RMN 1H (CDCl3) 8: 0,49-0,57 (4H, m), 1,27 (1H, sa), 1,46 (2H, t, J = 5,7 Hz), 1,65-1,75 (4H, m), 2,22 (2H, dd, J = 6,8, 4,1 Hz), 3,95 (2H, s), 5,24 (1H, s).

Etapa 5

A una solución de espiro[2.6]non-4-en-5-il-metanol (170 mg) obtenida en la Etapa 4 en etanol (3,4 ml) se le añadió óxido de platino (35 mg), seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente a presión normal en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:7) para dar espiro[2,6]non-5-il-metanol (164 mg).

RMN 1H (CDCl3) 8: 0,23-0,36 (3,6H, m), 0,86-0,93 (0,4H, m), 1,12 -1,37 (4H, m), 1,44-1,83 (7H, m), 3,35-3,44 (2H,m).

Etapa 6

De la misma manera que en Etapas 8 a 9 del Ejemplo 1, se obtuvo ácido (3S)-3-[4-(espiro[2.6]non-5-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (157 mg) a partir de espiro[2.6]non-5-il-metanol (100 mg) obtenido en la Etapa 5.

Ejemplo 117

Preparación de ácido 3-[4-(espiro[3.4]oct-5-en-6-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

Etapa 1

A una solución de cloruro de litio (2,12 g) en tetrahidrofurano (60 ml) se le añadió yoduro de samario (II) (5,0 g) en una atmósfera de argón, seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. A esta mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de ciclobutanona (825 mg) en tetrahidrofurano (5 ml), seguido de

5 agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico en refrigeración con hielo, seguido de extracción tres veces con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano (proporción en volumen) = 1:19 a 3:2) para dar biciclobutil-1,1’-diol (399 mg).

10 RMN 1H (CDC13) 8: 1,58-1,71 (2H, m), 1,93-2,07 (6H, m), 2,15 (2H, s), 2,27-2,37 (4H, m).

Etapa 2

A biciclobutil-1,1’-diol (1,95 g) obtenido de la misma manera que en la Etapa 1 se le añadió una solución acuosa al 10% de ácido sulfúrico (20 ml), seguido de agitación de la mezcla a 90 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se refrigeró con hielo y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera

15 saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-éter dietílico:hexano (proporción en volumen) = 1:6) para dar espiro[3,4]octan-5-ona (583 mg).

RMN1H (CDCl3) 8: 1,77-1,86 (4H, m), 1, 90-2,03 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,23-2,30 (2H, m).

Etapa 3

De la misma manera que en las Etapas 2 a 4 del Ejemplo 116, se obtuvo espiro[3.4]oct-5-en-6-il-metanol (116 mg) a 20 partir de espiro[3.4]octan-5-ona (545 mg) obtenido en la Etapa 2.

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,77-1,90 (2H, m), 1,92-2,10 (6H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,17 (2H, s), 5,73 (1H, s).

Etapa 4

De la misma manera que en las Etapas 8 a 9 del Ejemplo 21, se obtuvo ácido 3-[4-(espiro[3.4]oct-5-en-6-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (108 mg) a partir de espiro[3.4]oct-5-en-6-il-metanol (58 mg)

25 obtenido en la Etapa 3.

Ejemplo 118

Preparación de ácido (3S)-3-[4-(espiro[3.4]oct-6-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

Etapa 1

30 De la misma manera que en la Etapa 5 del Ejemplo 116, se obtuvo espiro[3.4]oct-6-il-metanol (53 mg) a partir de espiro[3.4]oct-5-en-6-il-metanol (50 mg) obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 117.

RMN 1H (CDCl3) 8: 1,24-1,32 (3H, m), 1,63 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,70-1,79 (1H, m), 1,79-1,91 (7H, m), 2,08-2,20 (1H, m), 3,49 (2H, d, J = 7,2 Hz).

Etapa 2

35 De la misma manera que en las Etapas 8 a 9 del Ejemplo 1, se obtuvo ácido (3S)-3-[4-(espiro[3.4]oct-6-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (88 mg) a partir de espiro[3.4]oct-6-il-metanol (50 mg) obtenido en la Etapa 1.

Ejemplo 119 Preparación de sal de L-lisina del ácido (S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

A una solución de ácido (S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (50 mg) obtenido de la misma

5 manera que en el Ejemplo 1, en un disolvente mixto de N,N-dimetilformamida (0,75 ml)-agua (0,059 ml) se le añadió una solución acuosa al 50% de L-lisina (0,032 ml) a 50 ºC, seguido de agitación durante una noche mientras se enfriaba gradualmente la mezcla a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración y después se secó para dar sal de L-lisina del ácido (S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (45 mg).

Ejemplo 120

10 Preparación de sal de L-lisina del ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

A una solución de ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (50 mg) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 42, en un disolvente mixto de N,N-dimetilformamida (0,75 ml)-agua (0,044 ml), se le añadió una solución acuosa al 50% de L-lisina (0,0 32 ml) a 50 ºC, seguido de agitación durante una noche mientras se

15 enfriaba gradualmente la mezcla a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración y después se secó para dar sal de L-lisina del ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (52 mg).

La fórmula estructural de los compuestos obtenidos en los Ejemplos 1 a 120 se muestra en las Tablas 1 a 17. En las Tablas 1 a 17, la quiralidad del átomo de carbono en un grupo metino sustituido por un grupo fenilo o un grupo piridilo está representada como "la quiralidad en el carbono bencílico".

20 Con respecto a los compuestos obtenidos en Ejemplos 1 a 120, los nombres de los compuestos y los datos de RMN se muestran en las Tablas 18 a 26 y en las Tablas 27 a 38, respectivamente.

Tabla 1 Tabla 2 Tabla 3 Tabla 4 Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7 Tabla 8 Tabla 9 Tabla 10 Tabla 11 Tabla 12 Tabla 13 Tabla 14 Tabla 15 Tabla 16 Tabla 17 Tabla 18

Ej. Nº: Fórmula estructural Quiralidad en el carbono bencílico Quiralidad de carbono en la unión espiro Otro carbono quiral

1: Isómero S - -

2: Isómero S - -

3: Isómero S - -

4: Isómero S - -

5: Isómero S - -

6: Isómero S - -

7: Isómero S - -

8: Isómero S - -

9: Isómero S - -

10: Isómero S - -

11: Isómero S - -

12: Isómero S - -

13: Isómero S - -

14: Isómero S - -

15: Isómero S - -

16: Isómero S - -

17: Isómero S - -

18: Isómero S - -

19: Isómero S racemato espiro-C6: racemato

20: Isómero S racemato espiro-C6: racemato

21: - racemato -

22: Isómero S - -

23: Isómero S - -

24: Isómero S - -

25: Isómero S - -

26: Isómero S racemato -

27: Isómero S racemato -

28: Isómero S racemato -

29: Isómero S racemato -

30: Isómero S racemato -

31: Isómero S racemato -

32: Isómero S quiral:A -

33: Isómero S quiral:A -

34: Isómero S quiral:B -

35: Isómero S quiral:B -

36: Isómero S quiral:A -

37: Isómero S quiral:A

38: Isómero S quiral:B -

39: Isómero S quiral:B -

40: racemato racemato -

41: racemato - -

42: (-) -isómero - -

43: (-) -isómero - -

44: (+)-isómero - -

45: racemato - -

46: - racemato -

47: racemato racemato -

48: - racemato espiro-C6: racemato

49: - racemato -

50: - racemato espiro-C6, C11: racemato

51: - racemato espiro-C7, C11: racemato

52: - racemato -

53: - racemato espiro-C6: racemato

54: - racemato -

55: - racemato espiro-C6: racemato

56: - racemato espiro-C6: racemato

57: - - -

58: Isómero R racemato

59: racemato racemato -

60: racemato racemato -

61: - racemato -

62: - racemato -

63: Isómero S - -

64: Isómero S racemato -

65: racemato racemato -

66: racemato racemato -

67: - racemato tiazolidina-diona-C5: racemato

68: Isómero S racemato tiazolidina-diona-C5: racemato

69: racemato racemato -

70: Isómero S racemato espiro-C1-C2: cis-isómero S

71: racemato racemato -

72: Isómero S racemato -

73: Isómero S - -

74: Isómero S racemato -

75: racemato racemato -

76: Isómero S racemato -

77: Isómero R racemato -

78: Isómero S racemato -

79: racemato racemato -

80: racemato racemato -

81: racemato racemato -

82: racemato racemato -

83: racemato racemato -

84: racemato racemato -

85: racemato racemato -

86: racemato racemato -

87: racemato racemato -

88: - quiral:A -

89: - quiral:B -

90: Isómero S - -

91: Isómero S - -

92: Isómero S - -

93: Isómero R - -

94: Isómero R -

95: (- ) -isómero - -

96: Isómero S - espiro-C5: Isómero S

97: Isómero S - espiro-C5: Isómero S

98: Isómero S - espiro-C2: Isómero S espiro-C5: Isómero S

99: Isómero S - espiro-C2: Isómero S espiro-C5 : Isómero S

100: Isómero S - espiro-C2: Isómero R espiro-C5: Isómero S

101: Isómero S - espiro-C2: Isómero R espiro-C5: Isómero S

102: Isómero S - espiro-C5: Isómero R

103: Isómero S - espiro-CS: Isómero R

104: Isómero S - espiro-C2: Isómero R espiro-C5: Isómero R

105: Isómero S - espiro-C2: Isómero R espiro-C5: Isómero R

106: Isómero S - espiro-C2: Isómero S espiro-C5: Isómero R

107: Isómero S - espiro-C2: Isómero S espiro-C5: Isómero R

108: - - -

109: - - -

110: - - -

111: - - -

112: - - -

113: - racemato -

114: - - estructura espiro (quiralidad axial):racemato

115: - racemato -

116: Isómero S racemato -

117: - - -

118: Isómero S racemato -

119: Isómero S - -

120: (-)-isómero - -

Ej. Nº: Nombre del compuesto

1: Ácido (S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-he x-4-inoico

2: Sal sódica del ácido (S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

3: Ácido (S)-3-[4-(espiro[5.6]dodec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

4: Sal sódica del ácido (S)-3-[4-(espiro[5.6]dodec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

5: Ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-7-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

6: Sal sódica del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-7-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

7: Ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

8: Sal sódica del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

9: Ácido (S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

10: Sal sódica del ácido (S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

11: Ácido (S)-3-[4-(espiro[4.4]non-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

12: Sal sódica del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.4]non-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

13: Ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

14: Sal sódica del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

Tabla 19

Ej. Nº: Nombre del compuesto

15: Ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

16: Sal sódica del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

17: Ácido (S)-3-[4-(espiro[4.4]non-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

18: Sal sódica del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.4]non-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

19: Ácido (3S)-3-[4-(11,11-dimetil-espiro[5.5]undec-7-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

20: Sal sódica del ácido (3S)-3-[4-(11,11-dimetil-espiro[5.5]undec-7-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

21: Ácido 3-[4-(espiro[4.6]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

22: Ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-8-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

23: Sal sódica del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-8-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

24: Ácido (S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

25: Ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-7-en-8-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

26: Ácido (3S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

27: Sal sódica del ácido (3S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

28: Ácido (3S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

Tabla 20

Ej. Nº: Nombre del compuesto

29: Sal sódica del ácido (3S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

30: Ácido (3S)-3-[4-(espiro[4.4]non-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

31: Sal sódica del ácido (3S)-3-[4-(espiro[4.4]non-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

32: Ácido (3S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (quiral: A)

33: Sal sódica del ácido (3S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (quiral: A)

34: Ácido (3S)-3-t 4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (quiral: B)

35: Sal sódica del ácido (3S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (quiral: B)

36: Ácido (3S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (quiral: A)

37: Sal sódica del ácido (3S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (quiral: A)

38: Ácido (3S)-3-[4-(espiro[4,5]dec-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (quiral: B)

39: Sal sódica del ácido (3S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico (quiral: B)

40: Ácido 3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

41: Ácido 3-etoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

42: Ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

Tabla 21

Ej. Nº: Nombre del compuesto

43: Sal sódica del ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

44: Ácido (+)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

45: Sal sódica del ácido 3-etoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

46: Ácido 3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

47: Ácido 3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

48: Ácido 3-[4-(8,8-dimetil-espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

49: Ácido 3-[4-(espiro[5.6]dodec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

50: Ácido 3-[4-(7,11-dimetil-espiro[5.5]undec-7-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

51: Ácido 3-[4-(7,11-dimetil-espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

52: Ácido 3-[4-(espiro[4.5]dec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

53: Ácido 3-[4-(9,9-dimetil-espiro[5.5]undec-7-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

54: Ácido 3-[4-(9,9-dimetil-espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

55: Ácido 3-[4-(11,11-dimetil-espiro[5.5]undec-7-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

56: Ácido 3-[4-(7,7-dimetil-espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

Tabla 22

Ej. Nº: Nombre del compuesto

57: Ácido 3-[4-(espiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

58: Ácido (3R)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

59: Ácido N,N-dimetil-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-succinámico

60: Ácido 3-fenil-3-(4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

61: Ácido 3-[4-(espiro[5.5]undec-2-iloxi)-fenil]-propiónico

62: Ácido 3-[4-(2-espiro[5.5]undec-2-il-etoxi)-fenil]-propiónico

63: Ácido (3S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-3-iIoxi)-fenil]-hex-4-inoico

64: Ácido (3S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-iloxi)-fenil]-hex-4-inoico

65: Ácido N-metil-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-succinámico

66: Ácido 3-oxazol-2-il-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

67: 5-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-bencil]-tiazolidina-2,4-diona

68: 5-{(1S)-1-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-but-2-inil}-tiazolidina-2,4-diona

69: Ácido 4-hidroxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-butírico

70: Ácido (3S)-3-[4-(1-hidroxi-espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

Tabla 23

Ej. Nº: Nombre del compuesto

71: Ácido 4-metoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-butírico

72: Ácido (3S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

73: Ácido (3S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-en-3-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

74: Sal sódica del ácido (3S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-iloxi)-fenil]-hex-4-inoico

75: Ácido 3-etoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

76: Sal sódica del ácido (3S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

77: Ácido (Z)-(3R)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-he x-4-enoico

78: Ácido (3S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hexanoico

79: Sal sódica del ácido 3-etoxi-3-[4- (espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

80: Ácido 3-metoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

81: Ácido 3-isopropoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

82: Ácido 3-[4-(espiro[5.5]undec-2-iloximetil)-fenil]-hex-4-inoico

83: Ácido 3-propoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

84: Ácido 3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-hept-4-inoico

Tabla 24

Ej. Nº: Nombre del compuesto

85: Ácido 3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-pent-4-inoico

86: Ácido 3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-pent-4-enoico

87: Ácido 3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-pentanoico

88: Ácido 3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (quiral: A)

89: Ácido 3-[4-(espiro[5.5]undec-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (quiral: B)

90: Sal de calcio 0,5 del ácido (S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

91: Sal de calcio 0,5 del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

92: Sal de L-lisina del ácido (S)-3-[4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

93: Ácido (R)-3-[4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

94: Sal de L-lisina del ácido (R)-3-[4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

95: Sal de calcio 0,5 del ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

96: Ácido (3S)-3-[4-((5S)-2-oxo-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

97: Sal sódica del ácido (3S)-3-[4-((5S)-2-oxo-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

98: Ácido (3S)-3-[4-((2S,5S)-2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

Tabla 25

Ej. Nº: Nombre del compuesto

99: Sal sódica del ácido (3S)-3-[4-((2S,5S)-2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

100: Ácido (3S)-3-[4-((2R,5S)-2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

101: Sal sódica del ácido (3S)-3-[4-((2R,5S)-2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

102: Ácido (3S)-3-[4-((5R)-2-oxo-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

103: Sal sódica del ácido (3S)-3-[4-((5R)-2-oxo-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

104: Ácido (3S)-3-[4-((2R,5R)-2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

105: Sal sódica del ácido (3S)-3-[4-((2R,5R)- 2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

106: Ácido (3S)-3-[4-((2S,5R)- 2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

107: Sal sódica del ácido (3S)-3-[4-((2S,5R)-2-hidroxi-espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

108: Ácido 3-[2-cloro-4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil] -propiónico

109: Ácido 3-[2-metil-4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil] -propiónico

110: Ácido 3-[3-hidroxi-4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

111: Ácido 3-[3-metoxi-4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

112: Ácido 3-[3-fluoro-4-(espiro[4.5]dec-6-en-7-ilmetoxi)-fenil] -propiónico

Tabla 26

Ej. Nº: Nombre del compuesto

113: Clorhidrato del ácido 3-[6-(espiro[4.5]dec-7-ilmetoxi)-piridin-3-il]-propiónico

114: Ácido 3-[4-(9-metoxi-espiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

115: Ácido 3-[4-(9,9-dimetil-espiro[4.5]dec-7-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

116: Ácido (3S)-3-[4-(espiro[2.6]non-5-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

117: Ácido 3-[4-(espiro[3.4]oct-5-en-6-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

118: Ácido {3S)-3-[4-(espiro[3,4]oct-6-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

119: Sal de L-lisina del ácido (S)-3-[4-(espiro[5.5]undec-2-en-2-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico

120: Sal de L-lisina del ácido (-)-3-etoxi-3-[4-(espiro[5.5]undec-1-en-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

Tabla 27

Ej. Nº: Datos de RMN del compuesto

1: RMN 1H (CDCl3) 8: 1,42-1,28 (12H, m), 1,84 (3H, d, J = 2,6 Hz), 1,90 (2H, s), 2,05 (2H, s), 2,70 (1H, dd, J = 15,8, 6,8 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 15,8, 8,5 Hz), 4,06-4,04 (1H, m), 5,73 (1H, s), 4,34 (2H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (2H. d, J = 8,7 Hz).

2: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,29-1,18 (4H, m), 1,32-1,43 (8H, m), 1,74 (3H, d, J = 2,6 Hz), 1,84 (2H, s), 1,95-2,02 (2H, m), 2,09 (1H, dd, J = 14,6, 7,42 Hz), 2,2 (1H, dd, J = 14,6, 6,7 Hz), 3,92-4,00 (1H, m), 4,32 (2H, s), 5,68-5,73 (1H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz).

3: RMN 1H (CDCl3) 8: 1,36-1,30 (2H, m), 1,40-1,55 (12H, m), 1,81-1,86 (5H, m), 2,00-2,09 (2H, m), 2,71 (1H, dd, J = 15,8, 6,7 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 15,8, 8,6 Hz), 4,02-4,09 (1H, m), 4,35 (2H, s), 5,76-5,80 (1H, m), 6,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz).

4: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,50-1,23 (14H, m), 1,47 (2H, s), 1,74 (3H, d, J = 2,6 Hz), 1,95-2,02 (2H, m), 2,11 (1H, dd, J = 14,6, 7,2 Hz), 2,26 (1H, dd, J = 14,6, 6,5 Hz), 3,93-4,00 (1H, m), 4,32 (2H, s), 5,71-5,76 (1H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz).

5: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,31-1,36 (4H, m), 1,41 (2H, dd, J = 6,4, 6,4 Hz), 1,56-1,61 (4H, m), 1,78 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,89 (2H, s a), 2,03-2,07 (2H, m), 2,55-2,61 (2H, m), 3,90-3,96 (1H, m), 4,35 (2H, s), 5,74 (1H, s), 6,84-6,88 (2H, m), 7,22-7,26 (2H, m), 12,23 (1H, s).

6: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,37-1,31 (4H, m), 1,41 (2H, t, J = 6,3 Hz), 1,55-1,62 (4H. m), 1,76 (3H, d, J = 2,4 Hz), 1,87-1,90 (2H, m), 2,01-2,08 (2H, m), 2,11 (1H, dd, J = 14,5, 7,2 Hz), 2,2 7 (1H, dd, J = 14,5, 7. 2 Hz ), 3,94-4,01 (1H, m), 4,33 (2H, s), 5,71-5,75 (1H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz).

7: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,39-1,44 (6H, m), 1,57-1,66 (6H, m), 1,78 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,98 (2H, dd, J = 5,7, 5,7 Hz), 2,57-2,60 (2H, m), 3,91-3,96 (1H, m), 4,33 (2H, s), 5,59 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H. d, J = 8,4 Hz), 12,23 (1H. a s).

8: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,40-1,45 (6H, m), 1,57-1,65 (6H, m), 1,75 (3H, d. J = 2,6 Hz), 1,98 (2H, dd, J = 5,6, 5,6 Hz), 2,13 (1H, dd, J = 14,7, 7,3 Hz), 2,28 (1H, dd, J = 14,7, 7,3 Hz), 3,94-4,00 (1H, m), 4,31 (2H, s), 5,59 (1H, s). 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J= 8,8 Hz).

9: RMN 1H (CDCl3) 8: 1,66-1,34 (14H, m), 1,84 (3H, d, J = 2,3 Hz), 2,03 (2H, t, J = 5,1 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 15,5, 6,8 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 15,5, 8,5 Hz), 4,06-4,03 (1H, m), 4,34 (2H, s), 5,66 (1H, S), 6,87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,7 Hz).

Ej. Nº: Datos de RMN del compuesto

10: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,27-1,48 (12H, m), 1,54-1,60 (2H, m), 1,74 (3H. d, J = 2,3 Hz), 2,00-1,95 (2H, m), 2,10 (1H, dd, J = 14,6, 6,7 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 14,6, 6,7 Hz), 3,93-4,00 (1H, m), 4,31 (2H, s), 5,66 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz).

Tabla 28

Ej. Nº: Datos de RMN del compuesto

11: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,45-1,55 (4H, m), 1,63-1,57 (4H, m), 1,77 (3H. d, J = 2,6 Hz), 2,23-2,26 (4H, m), 2,55-2,61 (2H, m), 3,90-3,96 (1H, m), 4,52 (2H, s), 5,61-5,65 (1H, m), 6,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 9,0 Hz), 12,23 (1H, sa).

12: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,63-1,48 (8H, m), 1,75 (3H, d, J = 2,0 Hz), 2,12 (1H, dd, J = 14,6, 7,4 Hz), 2,23-2,30 (5H, m), 3,94-4,01 (1H, m), 4,50 (2H, s), 5,61-5,65 (1H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,7 Hz),

13: RMN 1H (CDCl3) 8: 1,49-1,35 (10H, m), 1,83 (3H, d, J = 2,4 Hz), 2,18-2,23 (4H, m), 2,70 (1H, dd, J = 15,7, 8,5 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 15,7, 8,5 Hz), 4,01-4,08 (1H, m), 4,5 (2H, s), 5,58-5,62 (1H, m), 6,86 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz).

14: RMN 1H (DMSO- d 6) 8: 1,45-1,32 (10H, m), 1,7 5 (3H, d, J = 2,4 Hz), 2,08-2,17 (5H, m), 2,26 (1H, dd, J = 14,5, 6,8 Hz), 3,95-3,99 (1H, m), 4,49 (2H, s), 5,56-5,60 (1H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz).

15: RMN 1H (CDCl3) 8: 1,54-1,27 (10H, m), 1,76 (2H, t, J = 9,6 Hz), 1,85 (3H, d, J = 3,0 Hz), 2,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 15,7, 6,6 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 15,7, 8,5 Hz), 4,52 (2H, s), 4,08-4,03 (1H, m), 5,68 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 9,4 Hz).

16: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,47-1,30 (10H, m), 1,68 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,74 (3H, d, J = 2,3 Hz), 2,10 (1H, dd, J = 14,6, 7,4 Hz), 2,26 (1H, dd, J = 14,6, 6,8 Hz), 2,33 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,99-3,94 (1H, m), 4,49 (2H, s), 5,66 (1H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz).

17: 1H RMN (CDCl3) 8: 1,68-1,48 (7H, m), 1,86-1,82 (6H, m), 2,40 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 15,7, 6,6 Hz), 4,08-4,04 (1H, m), 4,53 (2H, s), 5,60 (1H, s a), 6,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,6 Hz).

18: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,58-1,50 (8H, m), 1,76-1,73 (5H, m), 2,12 (1H, dd, J = 14,7, 7,5 Hz), 2,28 (1H, dd, J = 14,7, 6,7 Hz), 2,34 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,00-3,94 (1H, m), 4,50 (2H, s), 5,59 (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,7 Hz).

19: RMN 1H (CDCl3) 8: 0,98-0,84 (7H, m), 1,14 (1H, t, J = 12,5 Hz), 1,26-1,72 (7H, m), 1,83 (3H, d, J = 2,4 Hz), 1,88-2,13 (4H, m), 2,70 (1H, dd, J = 15,7, 6,8 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 15,7, 8,4 Hz), 3,67-3,74 (2H, m), 4,01-4,08 (1H, m), 5,61 (1H, dt, J = 10,6, 3. 5 Hz ), 5,88 (1H, dt, J = 10,6, 2,0 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz).

20: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,95-0,81 (7H, m), 1,13 (1H, t, J = 12,4 Hz), 1,29-1,47 (4H, m), 1,51-1,62 (3H, in), 1,74 (3H, d, J = 2,4 Hz), 1,79-1,87 (1H, m), 1,92-2,01 (3H, m), 2,08 (1H, dd, J = 14,7, 7,5 Hz), 2,24 (1H, dd, J = 14,7, 6,7 Hz), 3,70 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,92-3,99 (1H, m), 5,59 (1H, dt, J = 10,4, 3,5 Hz), 5,88 (1H, dt, J = 10, 4, 2,0 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Tabla 29 Tabla 30 Tabla 31 Tabla 32 Tabla 33

Ej. Nº: Datos de RMN del compuesto

21: RMN 1H (CDCl3) 8: 1,10 (1H, dd, J = 12,8, 9,3 Hz), 1,48 (15H, m), 1,91-1,77 (2H, m), 2,47-2,39 (1H, m), 2,66 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,82 (2H, d, J = 7,0 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz).

22: RMN 1H (CDCl3) 8: 1,44-1,11 (8H, m), 1,65-1,50 (7H, m), 1,77-1,73 (2H, m), 1,84 (3H, d, J = 2,6 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 15,5, 6,7 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 15,5, 8,5 Hz), 3,76 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,07-4,04 (1H, m), 6,85 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Ej. Nº: Datos de RMN del compuesto

23: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,78-1,04 (17H, m), 1,74 (3H, d, J = 2,3 Hz), 2,12 (1H, dd, J = 14,5, 7,42 Hz), 2,3 (1H, dd, J = 14,5, 6,8 Hz), 3,73 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,93-3,99 (1H, m), 6,78 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz),

24: RMN 1H (CDCl3) 8: 1,28-1,02 (7H, m), 1,40-1,37 (8H, m), 1,68-1,65 (2H, m), 1,80 (3H, d, J = 2,2 Hz), 2,77-2,67 (2H, m), 3,73 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,04-4,01 (1H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,7 Hz).

25: RMN 1H (CDCl3) 8: 1,41-1,38 (4H, m), 1,65-1,51 (6H, m), 1,83 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,94 (2H, s), 2,11 (2H, s), 2,70 (1H, dd, J = 6,8, 14,6 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 14,6, 7,7 Hz), 4,07-4,01 (1H, m), 4,36 (2H, s), 5,73 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,7 Hz).

26: RMN 1H (CDCl3) 8: 1,11 (1H, dd, J = 12,4, 9,6 Hz), 1,48-1,29 (13H, m), 1,85-1,79 (5H, m), 2,44-2,42 (1H, m), 2,84-2,69 (2H, m), 2,84-2,69 (2H, m), 3,82 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,06-4,04 (1H, ma), 6,85 (2H, d, J = 8 ,1 Hz ), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz).

27: 1H RMN (DMSO-d6) 8: 1,07 (1H, dd, J = 12,9, 10,4 Hz), 1,47-1,30 (14H, m), 1,78-1,73 (5H, m), 2,11 (1H, dd, J = 14,6, 7,4 Hz), 2,26 (1H, dd, J = 14,6, 6,7 Hz), 2,26 (1H, dd, J = 14,6, 6,7 Hz), 2,26 (1H, dd, J = 14,6, 6,7 Hz), 2,36 (1H, td, J = 15,5, 7,9 Hz), 3,79 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,00-3,94 (1H, m), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,2 (2H, d, J = 8,8 Hz),

28: RMN 1H (CDCl3) 8: 0,76 (1H, t, J = 12,6 Hz), 0,97-0,89 (2H, m), 1,26-1,21 (3H, m), 1,53-1,41 (8H, m), 1,72 (3H, t, J = 16,9 Hz), 1,83 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,92-1,88 (2H, m), 2,70 (1H, dd, J = 15,8, 6,8 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 15,6, 8,5 Hz), 3,71-3,67 (2H, m), 4,06-4,03 (1H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,7 Hz).

29: RMN 1H (DMSO-d6) o: 0,75 (1H, i, J = 12,9 Hz), 0,96-0,83 (2H, m), 1,53-1,16 (12H, m), 1,61-1,75 (5H, m), 1,76-1,91 (2H, m), 2,07 (1H, dd, J = 14,6, 7,4 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 14,6, 6,7 Hz), 3,64-3,72 (2H, m), 3,92-3,98 (1H, m), 6,77 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz).

30: RMN 1H (CDCl3) 8: 1,28 (1H, dd, J = 12,8, 8,7 Hz), 1,63-1,40 (9H, ma), 1,86-1,79 (5H, m), 2,47-2,44 (1H, m), 2,47-2,44 (1H, m), 2,47-2,44 (1H, m), 2,47-2,44 (1H, m), 2,70 (1H, dd, J = 15,6, 6,8 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 15,6, 8,5 Hz), 3,82 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,06-4,03 (1H, ara), 6,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,7 Hz).

Ej. Nº: Datos de RMN del compuesto

31: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,25 (1H, dd, J = 12,6, 8,5 Hz), 1,62-1,37 (11H, m), 1,71-1,69 (1H, m), 1,74 (3H, d, J = 2,4 Hz), 1,86-1,77 (1H, m), 2,12 (1H, dd, J = 14,5, 7,5 Hz), 2,28 (1H, dd, J = 14,5, 6,9 Hz), 2,44-2,33 (1H, m), 3,80 (2H, dd, J = 7,0, 2,0 Hz), 3,98-3,96 (1H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz).

32: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,75 (1H, t, J = 12,6 Hz), 0,96-0,84 (2H, m), 1,17-1,21 (2H, m), 1,33-1,54 (IOH, m), 1,61-1,75 (2H, m), 1,77 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,79-1,92 (2H, m), 2,58 (2H, dd, J = 7,5, 1,7 Hz), 3,66-3,73 (2H, m), 3,90-3,94 (1H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,1 Hz), 12,23 (1H, sa).

33: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,75 (1H, t, J = 12,68 Hz), 0,97-0,84 (2H, m), 1,16-1,22 (2H, m), 1,32-1,46 (9H, m), 1,47-1,54 (1H, m), 1,61-1,72 (2H, m), 1,75 (3H, d, J = 2,4 Hz), 1,80-1,90 (2H, m), 2 .10 (1H, dd, J = 14,7, 6,8 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 14,7, 6,8 Hz), 3,65-3,72 (2H, m), 3,93-4,00 (1H, m), 6,78 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz) .

34: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,75 (1H, t, J = 12,5 Hz), 0,96-0,84 (2H, m), 1,15-1,24 (2H, m), 1,33-1,45 (9H, m). 1,47-1,54 (1H, m), 1,62-1,91 (7H, m), 2,56-2,59 (2H, m), 3,66-3,73 (2H, m), 3,89-3,95 (1H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,23 (1H, sa) .

35: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,75 (1H, t, J = 12,7 Hz), 0,84-0,96 (2H, m), 1,17-1,24 (2H, m), 1,34-1,52 (IOH, m), 1,63-1,71 (2H, m), 1,74 (3H, d, J = 2,7 Hz), 1,79-1,91 (2H, m), 2,08 (1H, dd, J = 14,5, 7,5 Hz), 2,24 (1H, dd, J = 14,5, 6. 8 Hz ), 3,65-3,72 (2H, m), 3,93-3,99 (1H, m), 6,77 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz).

Ej. Nº: Datos de RMN del compuesto

36: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,93 (1H, dddd, J = 12,8, 12,8, 12,8, 3,7 Hz), 1,02 (1H, dd, J = 12,8, 12,8 Hz), 1,15 (1H, ddd, J = 12,8, 12,8, 3,7 Hz), 1,30-1,48 (6H, m), 1,51-1,63 (6H, m), 1,76-1,82 (2H, m), 1,77 (3H, d, J = 2, 4 Hz). 2,57-2,60 (2H, m), 3,68-3,75 (2H, m), 3,90-3,96 (1H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 12,21 (1H, sa).

37: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,92 (1H, dddd, J = 12,7, 12,7, 12,7, 3,7 Hz), 1,01 (1H, dd, J = 12,7, 6,3 Hz), 1,15 (1H, ddd, J = 12,7, 12,7, 3,7 Hz), 1,29-1,47 (6H, m), 1,50-1,62 (6H, m), 1,75 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,75-1,82 (2H, m), 2,13 (1H, dd, J = 14,6, 6,9 Hz), 2,28 (1H, dd, J = 14,6, 6,9 Hz), 3,66-3,73 (2H, m), 3,94-4,00 (1H, m), 6,78 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz).

38: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,93 (1H, dddd, J = 12,8, 12,8, 12,8, 3,8 Hz), 1,02 (1H, dd, J = 12,8, 12,8 Hz), 1,15 (1H, ddd, J = 12,8, 12,8, 3,8 Hz), 1,29-1,47 (6H, m), 1,51-1,63 (6H, m), 1,76-1,82 (2H, m), 1,78 (3H, d, J = 2,4 Hz), 2,53-2,63 (2H, m), 3,68-3,75 (2H, m), 3,90-3,96 (1H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,21 (1H, sa).

39: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,92 (1H, dddd, J = 12,7, 12,7, 12,7, 3,7 Hz), 1,01 (1H, dd, J = 12,7, 12,7 Hz), 1,15 (1H, ddd, J = 12,7, 12,7, 3,7 Hz), 1,29-1,47 (6H, m), 1,50-1,62 (6H, m), 1,75 (3H, d, J = 2,6 Hz), 1,76-1,83 (2H, m), 2,24 (1H, dd. J = 14,8, 7,3 Hz), 2,37 (1H, dd, J = 14,8, 7,3 Hz), 3,66-3,73 (2H, m), 3,93-3,98 (1H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz).

Ej. Nº: Datos de RMN del compuesto

40: RMN 1H (CDCl3) 8: 0,76 (1H, t, J = 12,52 Hz), 0,86-0,99 (2H, m), 1,19-1,25 (2H, m), 1,35-1,60 (9H, m), 1,66-1,77 (2H, m), 1,83-2,00 (2H, m), 2,06-2,09 (1H, m), 2,88-3,04 (1H, m), 3,41-3,54 (1H, m), 3,64-3,69 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,50-4,63 (1H, m), 6,82 (2H, d, J = 8. 4 Hz ), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz).

41: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,99-1,04 (3H, m), 1,23-1,49 (12H, m), 1,54-1,60 (2H, m), 1,95-2,00 (2H, m), 2,45 (1H, dd, J = 5,2, 14,8 Hz), 2,60 (1H, dd, J = 8,7, 14,8 Hz), 3,17-3,26 (2H, m), 4,35 (2H, s), 4,57 (1H, dd, J = 8,7, 5,2 Hz), 5,66 (1H, s), 6,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9,0 Hz), 12,11 (1H, s a).

42: RMN 1H (CDCl3) 8: 1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,30-1,51 (12H, m), 1,64 (2H, tt, J = 9,2, 3 .1 Hz ), 2,01-2,16 (2H, m), 2,62 (1H, dd. J = 15,7, 4,1 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 15,7, 9,7 Hz), 3,34-3,47 (2H, m), 4,36 (2H, s). 4,66 (1H, dd, J = 9,5, 4,0 Hz), 5,67 (1H, S), 6,91 (2H, dt, J = 9,3, 2. 4 Hz ), 7,22 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz).

43: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,02 (3H, dt, J = 22,9, 7,9 Hz), 1,30-1,60 (13H, m), 1,97-2,07 (3H, m), 2,32 (1H, dd, J = 14,5, 7,0 Hz), 3,13-3,29 (4H, m), 4,34 (2H, s), 4,59 (1H, t, J = 6,5 Hz), 5,67 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,7 Hz).

44: RMN 1H (CDCl3) 8 :1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,30-1,51 (12H, m), 1,64 (2H, tt, J = 9,2, 3,1 Hz), 2,01-2,16 (2H, m), 2,62 (1H, dd, J = 15,7, 4,1 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 15,7, 9,7 Hz), 3,34-3,47 (2H, m), 4,36 (2H, s), 4,66 (1H, dd, J = 9,5, 4,0 Hz), 5,67 (1H, s), 6,91 (2H, dt, J = 9,3, 2. 4 Hz ), 7,22 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz).

45: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,01 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,48-1,24 (12H, m), 1,55-1,61 (2H, m), 1,96-2,04 (3H, m), 2,30 (1H, dd, J = 14,4, 7,0 Hz), 3,12-3,25 (2H, m). 4,33 (2H, s), 4,58 (1H, t, J = 6,6 Hz), 5,67 (1H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,15 (2H, d, J = 9,3 Hz).

46: RMN 1H (CDCl3) 8: 0,76 (1H, t, J = 12,6 Hz), 0,97-0,90 (2H, m), 1,30-1,23 (3H, m), 1,57-1,42 (9H, m), 1,76-1,69 (2H, m), 1,96-1,92 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,71-3,67 (2H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz) .

47: RMN 1H (CDCl3) 8: 0,75 (1H, t, J = 12,6 Hz), 0,99-0,83 (2H, m), 1,49-1,24 (11H, m a), 1,87-1,74 (8H, m), 2,67 (1H, dd, J = 6,6, 15,6 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 8,6, 15,6 Hz), 3,70-3,65 (2H, m), 4,06-4,00 (1H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,7 Hz).

48: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,72-1,03 (10H, m), 1,15-1,48 (IOH1 m), 1,64-1,99 (3H, m), 2,45 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,72 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,68 (2H, t, J = 13,6 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,10 (1H, s) .

Ej. Nº: Datos de RMN del compuesto

49: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,74 (1H, t, J = 12,6 Hz), 0,94-0,87 (2H, m), 1,67 (1H, d, J = 12,4 Hz), 1,50-1,36 (15H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,81-1,77 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 7. 5 Hz), 3,32 (2H, s), 3,68 (2H, d, J = 7,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,7 Hz).

Ej. Nº: Datos de RMN del compuesto

50: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,81 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,01-0,89 (1H, m), 1,18 (1H, t, J = 12,9 Hz), 1,28-2,08 (14H, m), 2,12-2,20 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,73 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,70 (2H, dd, J = 1,9, 6,2 Hz), 5,28-5,33 (1H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 12,06 (1H, s).

51: RMN 1H (DMSO-d6) aprox., mezcla diastereomérica 2:1 8: 0,76 (2H Me, d, J = 6,8 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,98 (1H Me, d, J = 7,3 Hz), 1,15-2,10 (17H, m), 2,47 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,66-3,76 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,06 (1H, s).

52: RMN 1H (CDCl3) 8: 1,10 (1H, dd, J = 13,0, 9,2 Hz), 1,42 (13H, tt, J = 17,7, 5,8 Hz), 1,86-1,77 (2H, m), 2,47-2,37 (1H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,81 (2H, d, J = 7,2 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,3 Hz).

53: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,94-1,12 (9H, m), 1,33-1,65 (8H, m), 1,78-2,01 (2H, m), 2,46 (2H, d, J = 7,6 Hz), 2,73 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,66-3,73 (2H, m), 5,11 (0,5H, d, J = 9,9 Hz), 5,29 (0,5H, d, J = 9,9 Hz), 5,34 (0,5H, d, J = 10,4 Hz), 5,82 (0,5H, d, J = 10,4 Hz), 6,81 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,07 (1H, s).

54: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,71-0,94 (9H, m), 1,16-1,26 (6H, m), 1,34-1,54 (4H, m), 1,64-1,92 (4H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,65-3,73 (2H, m), 6,79-6,82 (2H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,07 (1H, s).

55: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,83 (6H, s), 0,86-0,95 (1H, m), 1,13 (1H, t, J = 12,5 Hz), 1,46-1,29 (4H, m), 1,51-1,62 (3H, m), 1,78-1,86 (1H, m), 1,92-2,03 (3H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,70 (2H, d, J = 7,4 Hz), 5,59 (1H, dt, J = 9,9, 3,1 Hz), 5,9 (1H, dt, J = 10,0, 2,0 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,05 (1H, s).

56: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,77-0,87 (7H, m), 1,02 (1H, t, J = 12,6 Hz), 1,20-1,53 (12H, m), 1,61-1,68 (1H, m), 1,74-1,92 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,65-3,74 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 12,06 (1H, s).

57: RMN 1H (CDCl3) 8: 1,10-1,06 (2H, m), 1,27-1,21 (4H, m), 1,45-1,40 (8H, m), 1,79-1,63 (5H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,76 (2H, d, J = 6,5 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8, 6 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz).

58: RMN 1H (CDCl3) 8: 0,73 (1H, t, J = 12,8 Hz), 0,96-0,88 (2H, m), 1,51-1,21 (11H, m), 1,69-1,65 (6H, m), 1,88-1,84 (2H, m), 2,51 (1H, dd, J = 15,6, 6,8 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 15,6, 8,6 Hz), 3,62-3,57 (2H, m), 3,98-3,95 (1H, m), 6,73 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz).

59: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,75 (1H, t, J = 12,7 Hz), 0,86-0,96 (2H, m), 1,16-1,22 (2H, m), 1,33-1,54 (IOH, m), 1,61-1,92 (4H, m), 2,36 (1H, dd, J = 16,8, 4,6 Hz), 2,79 (3H, s), 2,85-2,93 (4H, m), 3,67-3,72 (2H, m), 4,21 (1H, dd, J = 10,1, 4, 6 Hz ), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,06 (1H, sa).

Ej. Nº: Datos de RMN del compuesto

60: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,74 (1H, dd, J = 12,6, 12,6 Hz), 0,83-0,95 (2H, m), 1,16-1,24 (2H, m), 1,32-1,52 (10H, m), 1,61-1,73 (2H, m), 1,76-1,90 (2H, m), 2,96 (2H, d. J = 8,0 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 8,7, 6,3 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 8,7, 6,3 Hz), 4,34 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12-7,20 (3H, m), 7,23-7,29 (4H, m), 12,06 (1H, sa).

61: RMN 1H (CDCl3) 8: 0,87-0,90 (1H, m), 1,02-1,17 (2H, m), 1,24-1,69 (13H, m), 2,03-2,10 (2H, m), 2,65 (2H, dt, J = 7,4, 3,6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,32 (1H, tt, J = 10,6, 4,2 Hz), 6,81 (2H, dt, J = 9,2, 2,5 Hz), 7,08-7,11 (2H, m).

62: RMN 1H (CDCl3) 8: 0,65-0,94 (3H, m), 1,17-1,52 (12H, m), 1,59-1,78 (6H, m), 2,65 (2H, dt, J = 7,2, 3,6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,83 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz), 7,11 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz).

63: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,18-1,60 (14H, m), 1,74-1,78 (5H, m), 2,50 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,92 (1H, td, J = 7,6, 2,4 Hz), 4,28 (1H, td, J = 8,3, 4,0 Hz), 6,85 (2H, t, J = 4,3 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,22 (1H, s).

64: RMN 1H (CDCl3) 8: 1,79-0,92 (16H. m), 1,82-1,85 (3H, m), 2,02-2,12 (2H, m), 2,68-2,83 (2H, m), 4,01-4,08 (1H, m), 4,29-4,38 (1H, m), 6,81-6,86 (2H, m), 7,25-7,29 (2H, m).

65: RMN 1H (CDCl3) 8: 0,72-0,81 (1H, m), 0,87-0,99 (2H, m), 1,18-1,27 (2H, m), 1,37-1,50 (8H, m), 1,51-1,60 (1H, m), 1,65-1,79 (2H, m), 1,83-2,01 (2H, m), 2,67 (1H, dd, J = 16,3, 4,63 Hz), 2,75 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,26 (1H, dd. J = 16,3, 9,0 Hz), 3,65-3,77 (2H, m), 3,85 (1H, dd, J = 9,0, 4,6 Hz), 5,49-5,69 (1H, m), 6,81-6,89 (2H, m), 7,12-7,21 (2H, m).

66: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,74 (1H, dd, J = 12,6, 12,6 Hz), 0,84-0,95 (2H, m), 1,17-1,24 (2H, m), 1,34-1,52 (IOH, m), 1,62-1,73 (2H, m), 1,77-1,92 (2H, m), 2,78 (1H, dd, J = 16,5, 6,3 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 16,5, 9,2 Hz), 3,65-3,73 (2H, m), 4,48 (1H, dd, J = 9,2, 6,3 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (1H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,95 (1H, S). 12,39 (1H, sa).

67: RMN 1H (CDCl3) 8: 0,77 (1H, t, J = 12,6 Hz), 1,00-0,87 (2H, m), 1,28-1,20 (3H, m), 1,45 (9H, m), 1,73 (2H, t, J = 15,8 Hz), 1,98-1,86 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J = 14,1, 9,4 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 14,1, 4,0 Hz), 3,69 (2H, dd, J = 7,0, 2,0 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 9,6, 4,0 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,13 (2H. d, J = 8,7 Hz), 7,87 (1H, S) -

68: RMN 1H (CDCl3) 8: 0,79-0,75 (1H, m), 0,96-0,90 (2H, m), 1,28-1,20 (3H, m), 1,48-1,41 (10H, m), 1,72 (2H, t, J = 15,3 Hz), 1,89 (3H, &, J = 2,8 Hz), 1,96-1,95 (1H, m), 3,70-3,67 (2H, m), 4,49 (1H, d, J = 3,4 Hz), 4,6 5-4,64 (1H, m), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,7 Hz).

69: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,76 (1H, dd, J = 12,6, 12,6 Hz), 0,85-0,96 (2H, m), 1,17-1,22 (2H, m), 1,33-1,53 (10H, m), 1,63-1,75 (2H, m), 1,78-1,92 (2H, m), 2,37 (1H, dd, J = 15,5, 9,6 Hz), 2,72 (1H, dd, J = 15,5, 5,4 Hz), 3,00-3,07 (1H, m), 3,39 (1H, dd, J = 10,0, 7,5 Hz), 3,46 (1H, dd, J = 10,0, 6,0 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 9,6, 6,0 Hz), 3,70 (1H, dd, J = 9,6, 6,0 Hz), 4,69 (1H, sa), 6,80 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,5 Hz), 11,88 (1H, sa).

Tabla 34

Ej. Nº: Datos de RMN del compuesto

70: RMN 1H (CDCl3) 8: 1,52-1,24 (16H, m), 1,83 (3H, d, J = 2,64 Hz), 2,14 (1H, s), 2,69 (1H, dd, J = 15,64, 6,59 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 15,60, 7,80 Hz), 3,70 (1H, s), 3,87 (1H, dd, J = 9,23, 5,46 Hz), 4,04-4,01 (2H, m), 6,86 (2H, d, J = 8,67 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,70 Hz).

71: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,76 (1H, dd, J = 12,6, 12,6 Hz), 0,85-0,96 (2H, m), 1,17-1,24 (2H, m), 1,35-1,53 (10H, m), 1,63-1,75 (2H, m), 1,79-1,91 (2H, m), 2,37 (1H, dd, J = 15,7, 8,7 Hz). 2,58 (1H, dd, J = 15,7, 6,1 Hz), 3,19 (3H, s), 3,21-3,24 (1H, m), 3,36-3,40 (2H, m), 3,67 (1H, dd, J = 9,5, 6,0 Hz), 3,70 (1H, dd, J = 9,5, 6,0 Hz). 6,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Ej. Nº: Datos de RMN del compuesto

72: RMN 1H (CDCl3) 8: 1,05-0,99 (1H, m), 1,17-1,10 (1H, m), 1,80-1,21 (16H, m), 1,83 (3H, d, J = 2,4 Hz), 1,91-1,87 (1H, m). 2,71 (1H, dd, J = 15,6, 6,7 Hz), 2,80 (1H, dd. J = 15,6, 8,4 Hz), 3,74 (1H, t, J = 8,8 Hz), 4,07-4,02 (1H, m), 4,15 (1H, dd, J = 9,3, 4,0 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 (6H, d, J = 8,8 Hz) .

73: RMN 1H (CDCl3) 8: 1,30-1,24 (4H. m), 1,50-1,40 (8H, m), 1,83 (3H, d, J = 2,2 Hz), 1,90 (2H, s), 2,05 (2H, s), 2,70 (1H, dd, J = 15,7, 6,6 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 15,7, 8,6 Hz), 4,06-4,02 (1H, m), 4,34 (2H, s), 5,70 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz).

74: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,00-1,58 (16H, m), 1,74 (3H, d, J = 2,4 Hz), 2,03-1,90 (2H, m), 2,08 (1H, dd, J = 14,3, 6,6 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 14,3, 6,6 Hz), 3,92-3,99 (1H, m), 4,32-4,40 (1H, m). 6,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz).

75: RMN 1H (CDCl3) 8: 0,88-0,99 (2H, m), 1,17-1,28 (6H, m), 1,42-2,01 (14H, m), 2,62 (1H, dd, J = 15,66, 3,97 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 15,8, 9,6 Hz), 3,34-3,47 (2H, m), 3,71 (2H, ddd, J = 13,5, 7,3, 4,7 Hz), 4,66 (1H, dd, J = 9,7, 4,0 Hz ), 6,88 (2H, dt, J = 10,9, 3,5 Hz), 7,22 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz) .

76: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,02-0,99 (1H, m), 1,75-1,13 (17H, m), 1,90-1,85 (1H, m), 2,12 (1H, dd, J = 14,7, 7,4 Hz), 2,28 (1H, dd, J = 14,7, 6,8 Hz), 3,72 (1H, t, J = 8,6 Hz) 3,98-3,93 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 9,6, 4,0 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz).

77: RMN 1H (CDCl3) 8: 0,75 (1H, t, J = 12,6 Hz), 0,97-0,90 (2H. m). 1,22-1,20 (3H, m), 1,77-1,41 (13H, m), 1,90-1,85 (3H, m), 2,63 (1H, dd, J = 15,1, 8,7 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 15,1, 6,8 Hz), 3,68 (2H, dd, J = 6,0, 3,0 Hz), 4,16-4,10 (1H, m), 5,55-5,51 (2H, m), 6,82 (2H, d. J = 8,6 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz).

78: RMN 1H (CDCl3) 8: 1,00-0,72 (6H, m), 1,22-1,14 (4H, m), 1,75-1,51 (13H, m), 1,97-1,86 (2H, m), 2,66-2,51 (2H, m), 3,08-2,98 (1H1 m), 3,62 (2H, m), 3,70-3,66 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,2 Hz).

79: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,73-0,96 (3H, m), 1,01 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,18-1,88 (16H, m), 2,05 (1H, dd, J = 14,5, 6,5 Hz), 2,33 (1H, dd, J = 14,5, 7,0 Hz), 3,13-3,26 (2H, m), 3,66-3,74 (2H, m), 4,59 (1H, t, J = 6,6 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,6Hz), 7, 16 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Tabla 35 Tabla 36 Tabla 37 (continuación)

Ej. Nº: Datos de RMN del compuesto

80: RMN 1H (CDCl3) 8: 0,75-1,00 (3H, m), 1,21-1,26 (2H, m), 1,43-2,01 (14H, m), 2,63 (1H, dd, J = 15,7, 4,1 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 15,7, 9,5 Hz), 3,24 (3H, S), 3,69-3,77 (2H, m), 4,57 (1H, dd, J = 9,5, 4,2 Hz), 6,90 (2H, ddd, J = 9,0, 4,4, 2,1 Hz), 7,24 (2H, dt, J = 9,3, 2,4 Hz).

81: RMN 1H (CDCl3) 8: 0,75-1,00 (3H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,21-1,26 (2H, m), 1,43-1,79 (12H, m), 1,88-2,04 (2H, m), 2,61 (1H, dd, J = 15,7, 3,8 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 15,7, 9,6 Hz), 3,53-3,62 (1H, m), 3,73 (2H, dc, J = 15,6, 5,0 Hz), 4,79 (1H, dd, J = 9,6, 3,8 Hz), 6,87-6,90 (2H, m), 7,22-7,27 (2H, m).

82: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,77-1,57 (16H, m), 1,78 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,87-1,99 (2H, m), 2,62 (2H, d, J = 7,7 Hz), 3,34-3,53 (1H, m), 3,96-4,01 (1H, m), 4,45 (2H, s), 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,1 Hz), 12,26 (1H, sa).

83: RMN 1H (CDCl3) 8: 0,78 (1H, t, J = 12,6 Hz), 0,90 (3H, dd, J = 12,6, 5,2 Hz), 0,94-1,00 (1H, m), 1,22 (2H, dt, J = 17,9, 5,2 Hz), 1,43-1,79 (15H, m), 1,88-2,03 (2H, m), 2,63 (1H, dt, J = 11,8, 3,9 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 15,7, 9,9 Hz ), 3,26-3,37 (2H, m), 3,73 (2H, tt, J = 10,2, 4,1 Hz), 4,66 (1H, dd, J = 9,7, 3,7 Hz), 6,88-6,91 (2H, m), 7,23 (2H, ddd, J = 9,7, 5,3, 2,9 Hz).

84: RMN 1H (CDCl3) 8: 0,76 (1H, t, J = 12,7 Hz), 0,86 - 0,99 (2H, m), 1,13 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,20-1,27 (3H, m), 1,37-2,03 (13H, m), 2,21 (2H, ddd, J = 15,0, 7,5, 2,2 Hz), 2,75 (2H, ddd, J = 33,4, 15,5, 7,6 Hz), 3,65-3,73 (2H, m), 4,06 (1H, td, J = 6,5, 2,1 Hz), 6,82-6,85 (2H, m), 7,27-7,30 (2H, m).

85: RMN 1H (CDCl3) 8: 0,76 (1H, t, J = 12,6 Hz), 0,86-0,99 (2H, m), 1,20-1,24 (2H, m), 1,38-1,49 (8H, m), 1,51-1,59 (1H, m), 1,65-1,79 (2H, m), 1 ,85-2,00 (2H, m), 2,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 15,9, 6,4 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 15,9, 8,4 Hz), 3,65-3,73 (2H, m), 4,08-4,13 (1H, m), 6,85 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz).

Ej. Nº: Datos de RMN del compuesto

86: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,75 (1H, dd, J = 12,6, 12,6 Hz), 0,85-0,96 (2H, m), 1,18-1,24 (2H, m), 1,34-1,53 (IOH, m), 1,62-1,75 (2H, m), 1,79-1,92 (2H, m), 2,54 (1H, dd, J = 15,4, 7,5 Hz), 2,63 (1H, dd, J = 15,4, 7,5 Hz), 3,65-3,73 (3H, m), 4,98 (2H, ad, J = 14,0 Hz), 5,89-5,98 (1H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,06 (1H, sa).

87: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,69 (3H, dd, J = 7,4, 7,4 Hz), 0,76 (1H, dd, J = 12,6, 12,6 Hz), 0,85-0,97 (2H, m), 1,18-1,24 (2H, m), 1,35-1,53 (11H, m), 1,56-1,75 (3H, m), 1,79-1,92 (2H, m), 2,39 (1H, dd, J = 15,3, 8,0 Hz), 2,53 (1H, dd, J = 15,3, 6,5 Hz), 2,77-2,84 (1H, m), 3,65-3,73 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz), 11,93 (1H, sa).

88: RMN 1H (CDCl3) 8: 0,77 (1H, t, J = 12,6 Hz), 1,00-0,87 (2H, m), 1,21-1,27 (2H, m), 1,39-1,59 (10H, m), 1,67-1,81 (2H, m), 1,88-2,01 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,66-3,74 (2H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz).

89: RMN 1H (CDCl3) 8: 0,77 (1H, t, J = 12,6 Hz), 1,01-0,87 (2H, m), 1,20-1,27 (2H, m), 1,39-1,59 (10H, m), 1,66-1,80 (2H, m), 1,86-2,01 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,66-3,74 (2H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Ej. Nº: Datos de RMN del compuesto

90: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,19-1,43 (12H, m), 1,74 (3H, S), 1,82-1,84 (2H, m), 1,95-2,02 (2H, m), 2,19-2,28 (1H, m), 2,34-2,44 (1H, m), 3,97-4,06 (1H, m), 4,31 (2H, s), 5,69 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 7,2 Hz).

91: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,38-1,45 (6H, m), 1,55-1,65 (6H, m), 1,74 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,96 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,19-2,28 (1H, m), 2,34-2,44 (1H, m), 4,05-3,97 (1H, m), 4,29 (2H, s), 5,57 (1H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz),

92: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,27-1,39 (8H, m), 1,47-1,74 (13H, m), 1,91 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 14,7, 7,0 Hz), 2,31 (1H, dd, J = 14,7, 8,0 Hz), 2,73 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,28 (1H, t, J = 6,0 Hz), 3,84-3,91 (1H, m), 4,27 (2H, s), 5,53 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz).

93: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,38-1,44 (6H, m), 1,56-1,65 (6H, m), 1,77 (3H, d, J = 2,6 Hz), 1,97 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,58 (2H, dd, J = 8,1, 1,9 Hz), 3,89-3,96 (1H, m), 4,32 (2H, s), 5,59 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 12,22 (1H, s).

94: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,27-1,42 (8H, m), 1,44-1,52 (2H, m), 1,53-1,70 (8H, m), 1,73 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,94 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,28 (2H, dc, J = 40,2, 7,4 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,19 (1H, t, J = 6,6 Hz), 3,88-3,95 (1H, m), 4,2 9 (2H, s), 5,56 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz).

95: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,02 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,27-1,48 (12H, m), 1,54-1,62 (2H, m), 1,95-2,01 (2H, m), 2,08-2,17 (1H, m), 2,31-2,44 (1H, m), 3,15-3,28 (2H, m), 4,34 (2H, s), 4,61 (1H, t, J = 6,7 Hz), 5,67 (1H, s), 6,85 (2H, d, J = 8, 6 Hz ), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz).

96: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,42-1,71 (4H, m), 1,77 (3H, d, J = 2,6 Hz), 1,79-1,85 (2H, m), 1,98-2,07 (3H, m), 2,16-2,27 (3H, m), 2,56-2,60 (2H, m), 3,90-3,96 (1H, m), 4,36 (2H, s), 5,69 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,8 Hz),12,13 (1H, sa).

97: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,42-1,71 (4H, m), 1,74 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,79-1,85 (2H, m), 1,98-2,11 (4H, m), 2,17-2,27 (4H, m), 3,92-3,99 (1H, m), 4,33 (2H, s), 5,69 (1H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz).

98: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,35-1,42 (2¾, re), 1,47-1,63 (6H, m), 1,65-1,71 (1H, m), 1,77 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,80-1,90 (1H, m), 1,92-1,97 (2H, m), 2,55-2,59 (2H, m), 3,89-3,95 (1H, m), 4,13-4,19 (1H, m), 4,30 (2H, s), 4,48 (1H, sa), 5,57 (1H, S), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (3H, d, J = 8,8 Hz), 12,28 (1H, sa).

Ej. Nº: Datos de RMN del compuesto

99: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,34-1,42 (2H, m), 1,47-1,62 (6H, m), 1,64-1,71 (1H, m), 1,74 (3H, d, J = 2,6 Hz), 1,80-1,89 (1H, m), 1,92-1,97 (2H, m), 2,09 (1H, dd, J = 14,6, 7,0 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 14,6, 7,0 Hz), 3,96 (1H, td, J = 7,0, 2, 6 Hz), 4,12-4,18 (1H, m), 4,29 (2H, s), 4,55 (1H, sa), 5,56 (1H, S), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Ej. Nº: Datos de RMN del compuesto

100: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,35-1,42 (4H, m), 1,47-1,71 (5H, m), 1,77 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1, 78-1,85 (1H, m), 1,92-1,97 (2H, m), 2,56 (2H, dd, J = 7,7, 2,3 Hz), 3,93 (1H, td, J = 7,7, 2,3 Hz), 4,13-4,18 (1H, m), 4,32 (2H, s), 5,69 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,6 Hz).

101: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,35-1,42 (4H, m), 1,47-1,71 (5H, m), 1,74 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,77-1,85 (1H, m), 1,91-1,96 (2H, m), 2,09 (1H, dd, J = 14,6, 7,4 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 14,6, 7,4 Hz), 3,96 (1H, td, J = 7,4, 2,3 Hz), 4,12-4,18 (1H, m), 4,30 (2H, s), 4,52 (1H, sa), 5,67 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz).

102: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,44-1,70 (4H, m), 1,77 (3H, d, J = 2,4 Hz), 1,80-1,85 (2H, m), 1,99-2,08 (3H, m), 2,16-2,27 (3H, m), 2,57 (2H, dd, J = 8,2, 2,4 Hz), 3,94 (1H, td, J = 8,2, 2,4 Hz), 4,36 (2H, s), 5,70 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (3H, d, J = 8,6 Hz)

103: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,42-1, 70 (4H, m), 1 ,74 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,78-1,85 (2H, m), 1,98-2,30 (8H, m), 3,96 (1H, td, J = 7,0, 2,3 Hz), 4,33 (2H, s), 5,69 (1H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz).

104: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,36-1,44 (2H, m), 1,48-1,64 (6H, m), 1,66-1,73 (1H, m), 1,77 (3H, d, J = 2,4 Hz), 1,81-1,90 (1H, m), 1,93-1,98 (2H, m), 2,57 (2H, dd, J = 7,6, 2,4 Hz), 3,93 (1H, td, J = 7,6, 2,4 Hz), 4,14-4,20 (1H, m), 4,31 (2H, s), 5,58 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,6 Hz).

105: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,35-1,43 (2H, m), 1,48-1,63 (6H, m), 1,68 (1H, dd, J = 13,3, 6,7 Hz), 1,74 (3H, d, J = 2,4 Hz), 1,80-1,89 (1H, m), 1,93-1,98 (2H, m), 2,09 (1H, dd, J = 14,6, 7,5 Hz), 2,24 (1H, dd, J = 14,6, 7,5 Hz), 3,93-4,00 (1H, m), 4,13-4,19 (1H, m), 4,29 (2H, s), 4,53 (1H, sa), 5,56 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz).

106: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,35-1,43 (4H, m), 1,47-1,71 (5H, m), 1,77 (3H, d, J = 2,3 Hz), 1,78-1,85 (1H, m), 1,92-1,97 (2H, m), 2,52-2,57 (2H, m), 3,93 (1H, td, J = 7,5, 2,3 Hz), 4,13-4,19 (1H, m), 4,32 (2H, s), 5,69 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz).

107: RMN 1H (DMSO- d6) 8: 1,35-1,42 (4H, m), 1,47-1,71 (5H, m), 1,74 (3H, d, J = 2,6 Hz), 1,77-1,85 (1H, m), 1,92-1,97 (2H, m), 2,09 (1H, dd, J = 14,5, 7,5 Hz), 2,24 (1H, dd, J = 14,6, 7,5 Hz), 3,96 (1H, td, J = 7,5, 2,6 Hz), 4,12-4,19 (1H, m), 4,30 (2H, s), 4,51 (1H, sa), 5,67 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz).

Ej. Nº: Datos de RMN del compuesto

108: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,38-1,43 (6H, m), 1,55-1,65 (6H, m), 1,94-1,96 (2H, m), 2,45-2,52 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,34 (2H, d, J = 15,3 Hz), 5,60 (1H, s), 6,85 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 7,00 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,7 Hz), 12,17 (1H, s).

109: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,46-1,49 (6H, m), 1,62-1,70 (6H, m), 1,96 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,21 (3H, s), 2,42 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,71 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,29 (2H, s), 5,58 (1H, s), 6,66 (1H, dd, J = 8,4, 2,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,88 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 12,08 (1H, s).

Tabla 38

Ej. Nº: Datos de RMN del compuesto

110: RMN 1H (CDCl3) 8: 1,46-1,49 (6H, m), 1,62-1,70 (6H, m), 2,02-2,05 (2H, m), 2,65 (2H, dt, J = 7,3, 3,5 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,40 (2H, s), 5,59 (1H, s), 5,64 (1H, d, J = 12,5 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 6,79 (2H, t, J = 4,1 Hz).

111: RMN 1H (CDCl3) 8: 1,41-1,51 (6H, m), 1,59-1,70 (6H, m), 2,06 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,67 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,91 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,85 (3H, S), 4,42 (2H, S), 5,57 (1H, s), 6,67-6,78 (2H, m), 6,80-6,87 (1H, m).

112: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,38-1,42 (6H, m), 1,55-1,63 (6H, m), 1,98 (2H, t, J = 5,68 Hz), 2,47-2,50 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 7,54 Hz), 4,40 (2H, d, J = 9,3 Hz), 5,58 (1H, s), 6,93 (1H, dd, J = 8,45, 1,2 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7 ,05-7 ,08 (1H, m), 12,11 (1H, s).

113: RMN 1H (CDCl3) 8: 0,97-1,22 (3H, m), 1,35-1,50 (6H, m), 1,54-1,69 (6H, m), 1,88 (1H, d, J = 12,8 Hz), 1,95-2,03 (1H, m), 2,75 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 9,5, 6,2 Hz), 4,35 (1H, dd, J = 9,5, 6,2 Hz),7,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,2 Hz).

114: RMN 1H (CDCl3) 8: 0,99-1,30 (6H, m), 1,34-1,52 (4H, m), 1,67-1,91 (7H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,14-3,20 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,75 (2H, d, J = 6,3 Hz), 6,82 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz).

115: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,89 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,22-1,62 (IOH, m), 1,60-1,66 (4H, m), 1,97 (1H, sa), 2,45-2,51 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,68-3,75 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,06 (1H, s).

116: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,26-0,31 (4H, m), 1,17-1,26 (2H, m), 1,36-1,38 (1H, m), 1,56-1,65 (6H, m), 1,76-1,83 (4H, m), 1,93-2,03 (1H, m), 2,55-2,59 (2H, m), 3,64-3,72 (2H, m), 3,90-3,94 (1H, m), 6,83 (2H, dt, J = 9,4, 2,5 Hz), 7,23 (2H, dt, J = 9,4, 2,5 Hz), 12,23 (1H, s).

117: RMN 1H (CDCl3) 8: 1,78-1,90 (2H, m), 1,93-2,11 (6H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,66 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,92 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,52 (2H, s), 5,85 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz).

118: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,30-1,40 (2H, m), 1,61-1,66 (2H, m), 1,71-1,91 (8H, m), 1,77 (3H, d, J = 2,4 Hz), 2,26-2,38 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J = 15,1, 7,2 Hz), 2,60 (1H, dd, J = 15,1, 8,0 Hz), 3,78 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,93 (1H, ddc, J = 8,0, 7,2, 2,4 Hz), 6,83-6,86 (2H, m), 7,22-7,26 (2H, m), 12,26 (1H, sa).

119: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,15-1,40 (14H, m), 1,45-1,52 (2H, m), 1,60-1,68 (1H, m), 1,71 (3H, d, J = 2,6 Hz), 1,79 (2H, sa), 1,95 (2H, sa), 2,21 (1H, dd, J = 14,7, 7,4 Hz), 2,31 (1H, dd, J = 14,7, 7,4 Hz) 2,71 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,24 (1H, t, J = 6,2 Hz), 3,85-3,93 (2H, m), 4,30 (2H, S), 5,67 (1H, S), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz).

120: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,98 (3H, t, J - 7,1 Hz), 1,24-1,68 (21H, m), 1,93 (2H, t, J = 5 ,8 Hz), 2,14 (1H, dd, J= 14,6, 5,8 Hz), 2,38 (1H, dd, J = 14,6, 7,9 Hz), 2,71 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,18 (3H, m), 4, 30 (2H, S), 4,56 (1H, dd, J = 7,9, 5 ,8 Hz), 5,62 (1H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Ejemplos de preparación de la presente invención son los siguientes, pero la presente invención no se limita a los mismos. Ejemplo de Preparación 1 (preparación de cápsulas) 1) Compuesto del Ejemplo 1 30 mg 5 2) Celulosa microcristalina 10 mg 3) Lactosa 19 mg 4) Estearato de magnesio 1 mg Los ingredientes 1) a 4) se mezclan y se introducen en una cápsula de gelatina. Ejemplo de Preparación 2 (preparación de comprimidos) 10 1) Compuesto del Ejemplo 1 10 g 2) Lactosa 50 g 3) Almidón de maíz 15 g 4) Carmelosa cálcica 44 g 5) Estearato de magnesio 1 g

15 Las cantidades totales de 1), 2) y 3) y 30 g de 4) se amasan con agua, se secan al vacío y se tamizan para dar un polvo granular. Se mezclan 14 g de 4) y 1 g de 5) con el polvo granular y se comprime la mezcla mediante una máquina de comprimir. De esta manera, se preparan 1.000 comprimidos que contienen 10 mg del compuesto del Ejemplo 1 por comprimido.

Ejemplo de ensayo 1

20 Evaluación del efecto de los compuestos de ensayo sobre la movilización de Ca2+ utilizando una célula estable que expresa GPR40. Procedimiento de ensayo

(1) Célula

Se utilizó una célula estable HEK293 que expresa GPR40 humano.

25 (2) Preparación del medio celular y del cultivo celular

Se preparó una suspensión de células de manera que las células anteriormente mencionadas estuvieran presentes en una cantidad de 6 x 105 células/ml en un medio de cultivo celular (D-MEM (Nikken Bio Medical Laboratory) complementado con suero fetal bovino al 10% (v/v) (Biowest) y solución de penicilina-estreptomicina al 1% (v/v) (Invitrogen)). Se sembró la suspensión de células en una placa de 384 pocillos (placa recubierta con poli-D-lisina;

30 Falcon) en un volumen de 25 μl/pocillo, y se incubó la placa a 37°C en una atmósfera de CO2 al 5% durante toda la noche. Se añadió a la célula cada compuesto de ensayo a cada concentración como se indica más adelante, y a continuación se midió el cambio en el nivel de calcio intracelular mediante FLIPRTETRA (Molecular Devices). Antes del ensayo FLIPR, se prepararon las siguientes soluciones de preparación.

(3) Preparación de las soluciones de preparación para el ensayo FLIPR

35 En primer lugar, se preparó un tampón de ensayo para su uso en la preparación de una solución de colorante fluorescente y una solución tampón diluyente. El tampón de ensayo se preparó añadiendo solución de HEPES 1M (Invitrogen), a Solución Salina Equilibrada de Hanks (Invitrogen), seguido del ajuste del pH a 7,4 con NaOH 1M (Nacalai Tesque). A continuación, se prepararon la solución de colorante fluorescente y la solución tampón diluyente. La solución de colorante fluorescente se preparó de acuerdo con el manual de instrucciones adjunto al kit de ensayo

40 de calcio Fluo-4NW (Invitrogen), seguido de la adición de albúmina de suero bovino (Sigma) a una concentración final de 0,1% (p/v). La solución tampón diluyente se preparó añadiendo albúmina de suero bovino (Sigma) al tampón de ensayo para dar una concentración final de 0,1% (p/v).

(4) Tratamiento previo para el ensayo FLIPR

Después de separar el sobrenadante del medio de la placa de cultivo de células incubada durante toda la noche, se 45 añadió a la placa la solución de colorante fluorescente en un volumen de 25 μl/pocillo. Se incubó la placa a 37°C en una atmósfera de CO2 al 5% durante 90 minutos para promover la absorción de colorante fluorescente en la célula.

Mientras, los compuestos de ensayo (es decir, los compuestos preparados en los Ejemplos) disueltos en dimetil sulfóxido (DMSO; Nacalai Tesque) se diluyeron con la solución tampón diluyente, para preparar cada solución de compuesto a cada concentración. Además, se preparó una solución de ácido palmítico como solución de control positivo (en adelante abreviada como PosiC). Se añadió un alícuota de 40 μl de cada solución de muestra preparada

5 como se ha indicado anteriormente a cada pocillo de una placa de polipropileno de 384 pocillos para preparar una placa de compuesto. Finalmente, después de una absorción suficiente del colorante fluorescente en la célula, la placa de células y la placa de compuesto se sometieron a FLIPRTETRA .

(5) Ensayo FLIPR

Después del tratamiento previo anteriormente indicado, se midió el cambio en el nivel de calcio intracelular mediante 10 FLIPRTETRA tras la adición de 25 μl de cada solución de compuesto de ensayo a cada concentración.

Se determinó la actividad agonista de GPR40 de cada compuesto de ensayo a cada concentración como un nivel de actividad relativa (% de PosiC) con el nivel de calcio intracelular inducido por el ácido palmítico 80 μM (un agonista de GPR40) establecido al 100%. A continuación, se calculó cada concentración de compuesto correspondiente una PosiC del 50% en base al valor del % de PosiC, para la comparación entre las actividades agonistas de los

15 compuestos de ensayo.

(6) Resultado

Los resultados se muestran en las tablas 39 a 42. En las tablas, "++++" indica 0,01 μM o más pero menos de 0,1 μM, "+++" indica 0,1 μM o más pero menos de 1 μM, "++" indica 1 μM o más, pero menos de 10 μM, y "+" indica 10 μM o más para un valor de PosiC del 50%.

20 En las tablas, "N.T.", indica "no sometido a ensayo".

Tabla 39 Tabla 40 Tabla 41 Tabla 42

Nº de Ej.: Valor de PosiC del 50%

1: ++++

2: ++++

3: N...

4: ++++

5: N...

6: +++

7: N...

8: +++

9: +++

10: N...

11: +++

12: N...

13: N...

14: +++

15: N...

16: +++

17: +++

18: N...

19: ++++

20: N...

21: +

22: +++

23: N...

24: +++

25: +++

26: N...

27: +++

28: ++++

29: +++

30: +++

Nº de Ej.: Valor de PosiC del 50%

31: N...

32: +++

33: N...

34: +++

35: N...

36: N...

37: +++

38: N...

39: +++

40: ++++

41: ++++

42: ++++

43: N...

44: ++

45: N...

46: ++

47: +++

48: ++

49: ++

50: +++

51: ++

Nº de Ej.: Valor de PosiC del 50%

52: ++

53: ++

54: ++

55: +++

56: ++

57: ++

58: ++

59: +++

60: ++

Nº de Ej.: Valor de PosiC del 50%

61: +

62: +

63: +++

64: +++

65: ++

66: +++

67: +

68: ++

69: ++

70: +++

71: ++

72: ++

73: +++

74: N...

75: +++

76: N...

77: +++

78: ++

79: N...

80: ++

81: +++

82: ++

83: +++

84: ++

85: ++

86: ++

87: ++

88: ++

89: ++

90: N...

Nº de Ej.: Valor de PosiC del 50%

91: ++ +

92: ++ +

93: N.T.

94: ++

95: N.T.

96: N.T.

97: +++

98: N.T.

99: ++

100: N.T.

101: +++

102: N.T.

103: +++

104: N.T.

105: ++

106: N.T.

107: +++

108: ++

109: ++

110: +++

111: +

112: +

113: ++

Nº de Ej.: Valor de PosiC del 50%

114: +

115: ++

116: ++

117: ++

118: +++

119: +++

120: +++

Ejemplo de ensayo 2

Evaluación de los compuestos de ensayo sobre la secreción de insulina utilizando islotes de Langerhans aislados de rata

Procedimiento de ensayo

5 (1) Se aíslan islotes de Langerhans de rata a partir de ratas macho Wistar (Charles River Laboratories).

(2) Preparación de cada solución para su uso en el aislamiento de islotes de Langerhans

Se prepara cada solución para su uso en el aislamiento de islotes de Langerhans. Se prepara una solución de colagenasa disolviendo colagenasa a una concentración de 1 mg/ml en Solución Salina Equilibrada de Hanks (Invitrogen), que contiene sulfato de kanamicina al 1% (v/v) (Invitrogen) (denominado en lo sucesivo en el presente 10 documento HBSS/solución de kanamicina al 1% (v/v)). Se prepara la solución Ficoll-Conray A disolviendo Ficoll (Nacalai Tesque) en agua Milli Q, seguido de la adición a la misma de Conray400 (Conray es la marca comercial registrada por Daiichi Pharmaceutical Co.). Se prepara solución Ficoll-Conray D mezclando volúmenes iguales de la solución A anteriormente indicada y agua destilada Otsuka (Otsuka Pharmaceutical Factory). Se prepara la solución Ficoll-Conray C mezclando volúmenes iguales de las soluciones Ficoll-Conray A y D, y se prepara la solución

15 Ficoll-Conray B mezclando volúmenes iguales de las soluciones Ficoll-Conray A y C. Se prepara un medio de cultivo para islotes de Langerhans completando D-MEM (glucosa de bajo peso molecular) (Nikken Bio Medical Laboratory) con suero fetal bovino al 10% (v/v) (Biowest) y sulfato de kanamicina al 1% (v/v) (Invitrogen) (en lo sucesivo denominado en el presente documento D-MEM (LG)/SFV al 10%/kanamicina al 1%).

(3) procedimiento para aislar islotes de Langerhans de ratas Wistar

20 Las ratas se anestesian con pentobarbital y se someten a laparotomía para exponer los órganos abdominales. Después de pinzar el conducto biliar común en el lado duodenal y a continuación canalizarlo desde el lado del hígado, se inyecta lentamente una solución de colagenasa (1 mg/ml) para rellenar el páncreas. El páncreas se aísla y a continuación se incuba a 37°C en una atmósfera de CO2 al 5% durante aproximadamente 20 minutos. El páncreas digerido se suspende en solución de HBSS/kanamicina al 1% (v/v) y la suspensión se transfiere a un tubo de vidrio.

25 Después de centrifugar la suspensión y a continuación separar el sobrenadante, el precipitado resultante se suspende en 3,8 ml de solución Ficoll-Conray A. En ésta, se superponen sucesivamente 1,8 ml de solución Ficoll-Conray B, 1,8 ml de solución Ficoll-Conray C y 2,0 ml de solución Ficoll-Conray D. Después de la centrifugación, los islotes de Langerhans presentes en el límite entre las soluciones C y D se recogen en 6 ml de D-MEM (LG)/SFB al 10%/kanamicina al 1%, seguido de centrifugación adicional. Después de separar el sobrenadante, el precipitado se

30 resuspende en 6 ml de D-MEM (LG)/SFB al 10%/kanamicina al 1%. Después de eliminar los contaminantes, los islotes de Langerhans se mantienen a 37°C en una atmósfera de CO2 al 5% hasta su utilización para la evaluación de los compuestos.

(4) Procedimiento para evaluar los compuestos de ensayo sobre la secreción de insulina

Se añade D-MEM (LG)/SFB al 10%/kanamicina al 1% a una placa de 6 pocillos (Falcon) en un volumen de

35 1,5 ml/pocillo. Después de seleccionar los islotes de Langerhans que tienen casi el mismo tamaño con un microscopio estereoscópico, se colocan 5 islotes en cada pocillo. Los islotes de Langerhans se transfieren a otra placa de 6 pocillos (Falcon) llenada con bicarbonato Krebs-Ringer que contiene glucosa 3,3 mM/albúmina de suero bovino sin ácidos grasos libres al 0,2% (p/v) (Sigma) (denominado en lo sucesivo en el presente documento solución KRB/BSA al 0,2%), y se incuba a 37°C en una atmósfera de CO2 al 5%. Después de 60 minutos, la solución KRB/BSA al 0,2%

40 anteriormente indicada se sustituye con solución KRB que contiene glucosa 3,3 mM ó 11,2 mM/BSA al 0,2% que contiene los compuestos de ensayo respectivos, seguido de incubación a 37°C en una atmósfera de CO2 al 5% durante 60 minutos. Los compuestos de ensayo respectivos se disuelven en dimetilsulfóxido (DMSO; Nacalai Tesque) y la concentración final de DMSO es del 1% (v/v) tras la adición a la célula del compuesto de ensayo. 60 minutos después de la adición de los compuestos de ensayo respectivos, se recogen los sobrenadantes. El nivel de insulina en el sobrenadante se determina utilizando un kit de insulina de rata ultrasensible (Morinaga Institute of Biological Science). El resultado de la evaluación se muestra como un nivel de actividad relativa (% de control), que se representa como el nivel de secreción de insulina del grupo tratado con el compuesto de ensayo con respecto al del grupo de control.

5 Ejemplo de ensayo 3

Ensayo de tolerancia a la glucosa en ratas Wistar

Se mantienen en ayunas ratas macho Wistar (Charles River Laboratories) durante aproximadamente 16 horas desde el día antes del día del experimento. 30 minutos después de la administración oral de los compuestos de ensayo respectivos a una dosis de 0,1 a 30 mg/kg de peso corporal, se administra a las ratas por vía oral una solución de 10 glucosa a una dosis de 2 g/kg de peso corporal. Se recogen muestras de sangre (aproximadamente 200 μl) 0, 30, 60 y 120 minutos después de la administración, a través de la vena de la cola de cada rata, para determinar los niveles de glucosa en plasma y los niveles de insulina en plasma. Los niveles de glucosa en plasma se determinan mediante el procedimiento de la hexoquinasa utilizando un analizador automático de bioquímica. Los niveles de insulina en plasma se determinan mediante ELISA utilizando un kit de insulina de rata ultrasensible (Morinaga Institute of Biological

15 Science). Los compuestos de ensayo respectivos se suspenden en metilcelulosa al 0,5% (p/v) para su uso en la administración por vía oral. Se administra al grupo de control solución de metilcelulosa al 0,5% (p/v). Para la evaluación, se realiza un ensayo de comparación múltiple o pareada con el grupo de control para determinar la eficacia.

Aaplicabilidad industrial

20 El compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo de la presente invención es útil como medicamento agonista de GPR40 para el tratamiento o la prevención de la diabetes mellitus, la hiperglucemia, la intolerancia a la glucosa, la glucemia en ayunas alterada y similares.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto espiro de la siguiente fórmula general [la]:

(2)

un grupo alquilo C1-C6,

(3)

un grupo alquenilo C2-C6,

(4)

un grupo alquinilo C2-C6,

(5) un grupo alcoxi C1-C6, 10 (6) un grupo hidroxi-alquilo C1-C6,

(7)

un grupo alcoxi C1-C6-alquilo (C1-C6),

(8)

-CONR11R12, en el que R11 y R12 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6,

(9)

un grupo fenilo o

15 (10) un grupo heteroarilo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y que puede estar sustiutido con un grupo alquilo C1-C6;

R2 es

(1) un átomo de halógeno, 20 (2) un grupo alquilo C1-C6,

(3)

un grupo hidroxi o

(4)

un grupo alcoxi C1-C6; p es 0, 1, 2 ó 3; X es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno;

25 m1 es 0, 1 ó 2; m2 es 0 ó 1; un anillo espiro AB puede estar sustituido con 1 a 5 miembros iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que

consiste en

(1) un grupo hidroxi, 30 (2) un grupo alquilo alquilo C1-C6,

(3)

un grupo alcoxi C1-C6 y

(4)

un grupo oxo; n1 es 0, 1, 2, 3 ó 4;

n2 es 1, 2, 3 ó 4; n3 es 0, 1 ó 2 con la condición de que n2 + n3 sea 2, 3 ó 4; y un enlace representado por el símbolo:

significa un enlace sencillo o un enlace doble con la condición de que tres átomos de carbono contiguos no constituyan un enlace de aleno representado por la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.
2. El compuesto espiro de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el anillo espiro AB se representa por la fórmula:

en la que cada símbolo es como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del imsmo, o solvato del mismo.
3. El compuesto espiro de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el número de dobles enlaces en anillo A del anillo espiro AB es 0 ó 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.

15 4. El compuesto espiro de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en el que el número de dobles enlaces en anillo B del anillo espiro AB es 0 ó 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.
5. El compuesto espiro de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en el que n3 es 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.

20 6. El compuesto espiro de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en el que el anillo espiro AB se representa por la siguiente fórmula:

y en el que el anillo espiro AB puede estar sustituido con 1 a 5 miembros iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi, un grupo oxo y un grupo alcoxi C1-C6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.

5 7. El compuesto espiro de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que el anillo espiro AB puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyents iguales o diferentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.
8. El compuesto espiro de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en el que R1 es

(1)

un átomo de hidrógeno, 10 (2) un grupo alquilo C1-C6,

(3)

un grupo alquenilo C2-C6,

(4)

un grupo alquinilo C2-C6,

(5)

un grupo alcoxi C1-C6,

(6)

un grupo alcoxi C1-C6-alquilo (C1-C6),

(7)

-CONR11R12 en que R11 y R12 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, o

(8)

un grupo heteroarilo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que

5 consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y que puede estar sustiutido con un grupo alquilo C1-C6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.
9. El compuesto espiro de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, en el que R1 es

(1) un átomo de hidrógeno,

(2) un grupo alquenilo C2-C6, 10 (3) un grupo alquinilo C2-C6,

(4)

un grupo alcoxi C1-C6 o

(5)

un grupo heteroarilo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y que puede estar sustiutido con un grupo alquilo C1-C6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.

15 10. El compuesto espiro de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en el que p es 0 ó 1,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.
11. El compuesto espiro de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, en el que R2 es

(1) un grupo alquilo C1-C6,

(2) un grupo hidroxi o 20 (3) un grupo alcoxi C1-C6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.
12.

El compuesto espiro de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, en el que m1 es 0 ó 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.
13.

Un compuesto espiro de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula general [I]:

25 en la que R1 es

(1)

un átomo de hidrógeno,

(2)

un grupo alquilo C1-C4,

(3)

un grupo alquenilo C2-C4,

(4) un grupo alquinilo C2-C4, 30 (5) un grupo alcoxi C1-C4,

(6)

un grupo hidroxialquilo C1-C4,

(7)

un grupo alcoxi C1-C4 -alquilo (C1-C4),

(8)

-CONR11R12, en el que R y R son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4,

(9)

un grupo fenilo o

(10)

un grupo heteroarilo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C4;

5 m1 es 0, 1 ó 2;

m2 es 0 ó 1;

un anillo espiro AB puede estar sustituido con 1 a 5 miembros iguales o diferentes seleccionados entre

(1)

un grupo hidroxi y

(2)

un grupo alquilo C1-C4;

10 n1 es 2, 3 ó 4; n2 es 1, 2 ó 3; n3 es 0, 1 ó 2 con la condición de que n2 + n3 sea 2 ó 3; y un enlace representado por el símbolo:

significa un enlace sencillo o un enlace doble con la condición de que tres átomos de carbono contiguos no constituyan 15 un enlace de aleno representado por la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.
14. El compuesto espiro de acuerdo con la Reivindicación 1, que se representa por una de las siguientes fórmulas:

20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo; o que se representa por una de las siguientes fórmulas:

o solvato del mismo.
15. El compuesto espiro de acuerdo con la Reivindicación 1, que se representa por la siguiete fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.
16. El compuesto espiro de acuerdo con la Reivindicación 1, que se representa por la siguiente fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.
17. El compuesto espiro de acuerdo con la Reivindicación 1, que se representa por la siguiente fórmula:

o un solvato solvato del mismo.
18. El compuesto espiro de acuerdo con la Reivindicación 1, que se representa por la siguiente fórmula:

10 o un solvato del mismo.
19. El compuesto espiro de acuerdo con la Reivindicación 1, que se representa por la siguiente fórmula:

o un solvato dle mismo.
20. El compuesto espiro de acuerdo con la Reivindicación 1, que se representa por la siguiente fórmula:

o solvato del mismo.
21.

Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto espiro como se ha definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
22.

Un medicamento agonista de GPR40, que comprende un compuesto spiro como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, como ingrediente eficaz.
23.

Un agente promotor de la secreción de insulina o un agente hipoglucemiante, que comprende un compuesto spiro como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, como ingrediente eficaz.
24.

Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en la diabetes mellitus, la hiperglucemia, la intolerancia a la glucosa y la glucemia en ayunas alterada, que comprende un compuesto spiro como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, como ingrediente eficaz.
25.

El uso de un compuesto spiro como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para la producción de un agente promotor de la secreción de insulina o un agente hipoglucemiante.
26.

El uso de un compuesto spiro como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en la diabetes mellitus, la hiperglucemia, la intolerancia a la glucosa y la glucemia en ayunas alterada.
27.

El compuesto spiro como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para su uso en la promoción de la secreción de insulina o la disminución del nivel de glucosa en sangre.
28.

El compuesto spiro como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en la diabetes mellitus, la hiperglucemia, la intolerancia a la glucosa y la glucemia en ayunas alterada.
29.

La composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad según la reivindicación 24, en la que la enfermedad es la diabetes mellitus.
30.

El uso de un compuesto spiro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, según la reivindicación 26, en el que la enfermedad es la diabetes mellitus.
31.

El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad según la reivindicación 28, en el que la enfermedad es la diabetes mellitus.
32.

La composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad según la reivindicación 24, en la que la enfermedad es la diabetes mellitus tipo 2.
33.

El uso de un compuesto spiro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, según la reivindicación 26, en el que la enfermedad es la diabetes mellitus tipo 2.
34.

El compuesto spiro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad según la reivindicación 28, en el que la enfermedad es la diabetes mellitus tipo 2.