ES2386746B2 - Sistema bioadhesivo semisólido para la administración de sustancias activas. - Google Patents
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Abstract
Sistema bioadhesivo semisólido para la administración de sustancias activas. La presente invención describe una preparación líquida o semisólida bioadhesiva para la liberación controlada de sustancias activas a nivel vaginal constituida por una emulsión silicónica A/S caracterizada por estar formada por una fase interna acuosa y fase externa silicónica. Gracias a su composición, la emulsión es capaz de extenderse, recubrir y adherirse a la mucosa vaginal, manteniéndose en el lugar de aplicación sin sufrir el efecto de dilución y lavado de los fluidos vaginales, liberando de manera gradual y prolongada las sustancias activas.
Description
- Sistema bioadhesivo semisólido para la administración de sustancias activas
- Sector de la técnica
- 5
- La invención se dirige a un sistema para la administración de sustancias activas. Más en concreto, se dirige a un sistema para la administración de sustancias activas mediante su liberación controlada.
- Estado de la técnica
- 10 ) 5 20
- La vagina tiene gran potencial como ruta de administración de fánnacos, no sólo a nivel local, sino también a nivel sistémico debido a su gran superficie e irrigación. La vía vaginal tradicionalmente se ha venido empleado para la administración local de fánnacos, generalmente antimicrobianos, antifúngicos, antiprozoarios, antivirales, inductores e inhibidores del parto. Sin embargo, está adquiriendo también relevancia en la administración sistémica de medicamentos, debido a sus peculiaridades. La zona vaginal presenta, debido a sus pliegues y su abundante vascularización, una gran superficie de absorción y penneabilidad. Además, la irrigación que recibe, hace que los fánnacos administrados por esta vía no estén sometidos al efecto de primer paso hepático y que se vean reducidos sus efectos secundarios a nivel hepático, como los que producen por ejemplo los esteroides usados en la anticoncepción, o en la terapia de reemplazo. Por otra parte, debido a que parte de las ramas arteriales que irrigan la vagina son comunes al útero, se ha descrito una vehiculización preferente hacia este último de fármacos administrados y absorbidos a nivel vaginal por lo que presenta gran interés para la vehiculización de moléculas activas a este nivel.
- 25
- Las fonnas convencionales empleadas en la elaboración de formulaciones vaginales como son los geles, las cremas, las espumas, los óvulos y los comprimidos se asocian con problemas derivados de1 corto periodo de residencia de la forma fannacéutica en el lugar de aplicación debido a su baja retención en el epitelio, lo que causa dosificaciones deficientes o molestias en las pacientes debido a las fugas y pérdidas de la forma fannacéutica.
- 30
- Por este motivo numerosas patentes han centrado su atención en el diseño y desarrollo de formulaciones que incrementan su tiempo de permanencia en la zona vaginaJ como son las formulaciones mucoadhesivas. Estos sistemas se elaboran con polímeros
bioadhesivos que se adhieren a la mucosa vaginal incrementando su tiempo de residencia en el lugar de acción. Esto pennite el empleo de intervalos de dosificación más amplios evitando las fugas y pérdidas, 10 que redunda en la mejora de la eficacia de los tratamientos. Existen numerosos ejemplos de patentes que emplean polímeros mucoadhesivos en fonnulaciones para piel y mucosas, incluyendo la vaginal, siendo los polímeros hidrofilicos derivados del ácido a(.:IÍlico los más utilizados como base bioadhesiva. Dentro de los sistemas propuestos elaborados empleando derivados acrilicos como bioadherentes, es frecuente el uso un polímero entrecruzado carboxifuncionales (ej. Policarbofilo) solo (WOI98502092, W0199805303) o en mezclas con otro polímero gelificante, por ejemplo Carbopol 934P (EP0431719, EP0500807, EP0719146, W0199610989, W0l99913862 y W0200124788). En la elaboración de fonnulaciones mucoadhesivas también se han propuesto mezclas de alguna de las variedades de Carbomer (WOI99715314) solas O incluyendo además otros polímeros hidrofiJicos como son los derivados d(~ la celulosa NaCMC y HPMC (FR260939], GB2199495, EP0818194), el Gantrez (EP0818194), los polisacáridos carragenina y agarosa (W0200047 l 44) o con copolím,,,,,s termoplásticos (US5.942.243).
En esta dirección, en los últimos años, varias empresas farmacéuticas han desarrollado diferentes fonnulaciones bioadhesivas dc~ administración vaginal entre los que podemos citar: Replens® gel humectante (LDS Consumer Products) elaborado con mezclas de Carbomer 934P y policarbofil, ACI··JEL® (Janssen-Cilag); Acid Jelly® (Hope Pharmaceuticals), Miphil® (Columbia Laboratories) y ACIDFORM (Amphora gel®) fonnulaciones para la nonnalización del pH vaginal que contienen goma tragacanto y acacia o policarbofil y carbomer 974P como bioadhesivo, que además de las propiedades bioadherentes son JubrifiCémtes y deslizantes; Advantage-S® (Columbia Laboratories) o Advantage-24® (Lake Pharmaceutical), Conceptrol® (Advanced Care Products) y Gynol-U® (Janssen-Cilag) geles anticonceptivos que usan mezclas de policarbofil y carbomer (el primero) o CMCNa y PVP (los últimos) como bioadhesivo; Crinone® vaginal gel (Serono) o lProchieve® (Columbia Laboratories). geles bioadhesivos con progesterona y Clomirex® que contiene clorhexidina, elaborados ambos con mezclas de policarbofil y carbomer 974P como bioadhesivo y Metrogel Vagina]@ o Zidoval® gel (3M Pharmaoeuticals) que contiene metronidazol al 0.75% y Carbomer 974P como bioadhesivo.
La mayor parte de las fonnulaciones están elaboradas con polímeros bioadhesivos hidrofilicos derivados del ácido poJiacrílico, de la celulosa o con polisacáridos naturales (Justin-Temu, M, Damian, F, Kinget, R, Van den Mooter, G. Intravaginal gels as drug delivery systems. Journal of Women 's Health. 13, 834-844, 2004). Pese a las evidentes ventajas de estas formulaciones frente a las convencionales, este tipo de geles presenta el inconveniente de ser sensibles al efecto de dilución y arrastre de los fluidos vaginales, es decir, como consecuencia de la dilución continuada provocada por aporte de fluido vaginal pierden consistencia y adherencia a las mucosas, siendo arrastradas y eliminadas del lugar de aplicación. Por otra parte, debido a la naturaleza hidrofilica de los polímeros utilizados en la elaboración de los geles bioadhesivos es dificil obtener un control efectivo de la liberación de los principios activos sobre todo cuando estos son de naturaleza hidrofilica.
Existen varias propuestas como alternativa a estos geles bioadhesivos con la finalidad de incrementar su tiempo de residencia vaginal.
Las emulsiones de agua en aceite (AJO o W/O), son sistemas que pueden poseer propiedades bioadhesivas y que present,m la ventaja de ser resistentes al efecto de los fluidos vaginales, por lo que pueden pro]ongar su permanencia en la vagina en relación a los geles. Ya en 1987, en la patente:: W0198702576, se propone el uso de estos sistemas bifásicos de fase externa lipofilica y una fase interna no lipofilica como sistemas de liberación controlada de fármacos en la vagina. En ella se incluyen emulsiones AJO elaboradas con componentes lipofilicos como son el aceite mineral, grasas, ácidos grasos, parafinas, fosfatidos o alcoholes grasos. En la patente W09531178Al se propone el uso de emulsiones aceite en agua (O/A) y alternativamente de agua en aceite (AJO), preferentemente empleando aceite de parafina como fase oleosa, para la liberación de itraconazol a nivel vaginal. La patente US4.551.148 propone el uso de una emulsión AJO en la que la fase orgánica externa es un lipido y la fase interna agua y/o gliCCJina, para la liberación controlada de nistatina y 9-nonoxinol. Esta patente es la base d(: dos formulaciones existentes en el mercado Gynazole-l ® -nitrato de buconazol al 2% (KV Pharmaceuticals) y Clindesse™-Fosfato de clindamicina 2% (Ther-Rx Corporation / KV Pharmaceuticals).
Como fonnulaciones vaginales se han pn:>puesto también una variante de las emulsiones AJO que son las emulsiones formadas por dos fases orgánicas inmiscibles (O/O). Así en las patentes W02008129l53 y W02003000396 proponen el uso de emulsiones 0 10 que incluyen una fase externa lipídica fonnada por proporción elevadas de componentes grasos como son la parafina y sus derivados, los aceites perfluorados o los lípidos gelificados y fase interna orgánica fonnada por componentes orgánicos como son siliconas encapsuladas en polisacáridos. Las dos fases son orgánicas caracterizadas por elevadas proporciones de componentes grasos y ausencia de agua. Esta fonnulación se propone como agente lubrificante y humectante vaginal.
Las emulsiones silicónicas (A/S o W /S) también llamadas oil-free (libre de grasas), son sistemas bifásicos compuestos por una fase interna acuosa y una externa integrada mayoritariamente por siliconas y sus derivados. Dichas emulsiones se caracterizan por la ausencia de compuestos lipídicos y grasos (vaselinas, aceites vegetales, ácidos grasos etc.) en su composición. La sustitución de los aceites y grasas por los polímeros silicónicos mejora significativamente las propiedades cosméticas de estas emulsiones y pennite su aplicación en zonas y en pa.tologías en las que los aportes de grasa están contraindicados. De este modo, no presentan aspecto graso, no son untuosas, no manchan, se extienden fácilmente y son evanescentes. Debido a sus propiedades, en la actualidad estos sistemas son la base de numerosas fonnulaciones líquidas y semisólidas desarrolladas para el tratamiento cosmético de la piel y anejos (uñas y cabel1o) así como de la zona ocular y labial (P. 80masundaran, 80mil C. Mehta, Parag Purohit. 8ilicone emulsions. Advances in Col/oid and Interface Science 128-130, 103-109, 2006). Debido a que no dejan residuos grasos tienen una buena aceptación en el tratamiento pieles grasas o mixtas y al estar exentas de grasas comedogénicas (vaselinas, aceites vegetales, etc.) no producen comedones, fenómenos de irritación o seborrea reaccional.
Resumen de la invención
Los autores de la presente invención han desarrollado un sistema en fonna de emulsión que es estable y fácilmente administrable, y que pennite realizar una liberación controlada de las sustancias activas que incorporan, destinadas a tratamientos locales o sistémicos. Además, este sistema tiene propiedades bioadhesivas que la hacen adecuada para la administración a mucosas, por ej emplo vía vaginal. De este modo, la invención proporciona sistemas para la liberación de sustancias activas que se mantienen adheridos a la mucosa de fonna más efectiva que otros sistemas, durante más tiempo y que son más resistentes al efecto de lavado por parte de fluidos vaginales. Para la aplicación vaginal, además, estos sistemas deben presentar una consistencia adecuada, que pennita su correcta aplicación, y qU(~ se extienda y se adhiera sobre la superficie de la mucosa vaginal y pennanezca cohesionado para que no se produzca su deslizamiento y existan pérdidas por efecto de la gravedad o el movimiento.
5 Así, en un primer aspecto, la invención s,e dirige a un sistema que comprende
a) una fase continua o externa que comprende derivados silicónicos en una proporción
entre 4% y 28% cn peso respecto al peso total del sistema.
b) una fase interna acuosa en una proporción entre 65 y 95% en peso respecto al peso
total del sistema,
lOe) al menos un emulsificante seleccionado entre componentes silicónicos que tienen un HLB inferior a 10 Y que se encuentra en una proporción entre 1 % Y 7% en peso respecto al peso total del sistema, caracterizado por ser un sistema semisólido, con una viscosidad superior a l Pa.s para una velocidad de defonnación de 1 lis, con la condición de que no contiene aceites.
15 Además, los sistemas pueden comprender de manera opcional otros componentes como por ejemplo un agente estabilizante soluble en agua, un agente solubilizante soluble en agua. un cosolvente soluble en agua o un agente regulador del pH.
En una realización particular, los sistemas descritos anterionnente, comprenden además al menos una sustancia activa.
20 En otro aspecto, la invención se refiere a una composición fannacéutica que comprende el sistema definido anterionnente.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de dicho sistema para la preparación de un medicamento. En una realización particular, dicho uso se refiere a la administración de un medicamento a través de mucosas. De forma más particular, a la administración
25 de un medicamento vía vaginal.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de dicho sistema como antifúngico, antibacteriano, antiviral, anticonceptivo, espennicida, anestésico local, antiinflamatorio, relajante muscular, inductor del parto y agente para el tratamiento de una enfennedad de trasmisión sexual.
En otro aspecto. la invención se dirige a un procedimiento para la obtención del sistema definido anterionnente que comprende
i) dispersar la fase silicónica y el emulsificante.
ii) adicionar la fase acuosa, y
iii) homogeneizar la mezcla.
En una realización particular, en una etapa adicional j') entre la etapa i) y la etapa ii) se incopora uno o varios principios activos si son hidrosolubles, o un agente estabilizante soluble en agua, o un agente solubilizante soluble en agua o un cosolvente soluble en agua o una mezcla de los mismos. En oh'a realización particular, una o varias sustancias activas se homogeinizan con la fase siJicónica en la etapa i), cuando estas son insolubles en agua.
Descripción de las figuras
Figura l. Valores de viscosidad diferencial de emulsiones conteniendo dos proporciones diferentes de fase silicónic;a (ciclometicona pentámera) y un 8 y un 15% de progesterona.
Figura 2. Valores de modulo elástico (O") y viscoso (O') obtenidos para las emulsiones con dos proporciones diferentes de fase silicónica. empleando ciclometicona pentámera. Los valores obtenidos muestran que las fonnulaciones son consistentes y se tratan de sistemas estructurados
Figura 3. Valores de jeringabilidad de las emulsiones elaboradas con diferentes proporciones de fase silicónica, empleando dos cicJometiconas diferentes. Los valores obtenidos muestran que todas las formulaciones elaboradas pueden administrarse fácHmente empleando un sistema de émholo.
Figura 4. Valores de extensibilidad de las emulsiones elaboradas con diferentes proporciones de fase silicónica. empleando dos ciclometiconas diferentes. Peso empleado para la medida 250 g. Todas las fonnulaciones muestran una excelente extensibilidad.
Figura S. Trabajo de adhesión empleando piel curtida como substrato obtenido para emulsiones silicónicas elaboradas a partir de dos ciclometiconas con diferentes proporciones de fase acuosa !silicónic:a y para tres fonnulaciones comerciales de referencia. Vemos como la adhesión de las emulsiones A/S aumenta a medida que se incrementa la proporción de fase interna acuosa y que presentan valores de adhesión similares o superiores a las fonnulaciones comerciales de referencia.
5 Figura 6. Trabajo de bioadhesión obtenido empleando mucosa vaginal Bovina o piel curtida como substrato, de una emulsión silicónica elaborada a partir de ciclometicona tetrámera conteniendo aproximadamente un 15% de fase silicónica y de las tres fonnulaciones comerciales empleadas como referencia. Vemos como el trabajo de adhesión es similar en piel yen mucus, siendo la adhesión de la emulsiones A/S similar
lOa las fonnulaciones comerciales de refen!ncia.
Figura 7. Efecto de la presencia de flu.ido vaginal sobre la bioadhesividad expresada como trabajo de bioadhesión. La presencia de fluido vaginal disminuye los valores de bioadhesion de las fonnulaciones comerciales desde el primer momento, no así en la emulsion AJS de la invención. Se obs(~rva como la emulsión silicónica mantiene su
15 bioadherencia, indicando su resistenci::l al lavado, mientras que las comerciales de referencia pierden su capacidad bioadhesiva al incrementar el tiempo de contacto con el fluido vaginal.
Figura 8. Liberación in vitro de progesterona a partir de las emulsiones elaboradas con diferentes proporciones de ciclometicona pentámera y un 8% de fánnaco incluyendo la 20 fonnulación comercial CRINONE como referencia.
Figura 9. Liberación in vitro de progest,erona a partir de las emulsiones elaboradas con diferentes proporciones de ciclometicona tetrámera y un 8% de fánnaco incluyendo la fonnulación comercial CRINONE como referencia.
Figura lO. Liberación in vitro de progestterona a partir dc las emulsiones elaboradas con 25 un 15 y un 20 % de ciclometicona pentámer~ un 8 y un 15% de fánnaco, en presencia y ausencia de Hidroxipropil-beta-ciclodextrina KJeptose Crismeb (HPB) en la fase interna
Descripción detallada de la invención
En la presente invención, se entiende por "Gel" las fonnulaciones semisólidas fonnadas 30 por una fase líquida contenida en una n~ o matriz polimérica tridimensional fonnada
por el establecimiento de umones o reticulaciones fisicas entre sus componentes
(Semisolid Preparations, Encyclopedia of Phannaceutical Technology Third Edition,
Infonna HeaIthcare 2006, pp 3257-3274.).
Es importante diferenciar los geles de las emulsiones objeto de la presente invención. Se
entiende por cremas O emulsiones, las fo:nnulaciones semisólidas de aspecto opaco cuya
consistencia y propiedades reológicas dependen de la composición y signo de la
emulsión. (Semisolid Preparations, Encyclopedia of Phannaceutical Technology Third
Edition, Infonna HeaJthcare 2006, pp 3257-3274). Las emulsiones semisólidas no están
constituidas por redes o matrices tridimensionales y habitualmente son nombradas como
cremas.
La presente invención se dirige al diseño y desarrollo de un sistema que comprende
a) una fase continua o externa que comprende derivados silicónicos en una proporción
entre 4% y 28% en peso,
b) una fase interna acuosa en una proporción entre 65 y 95% en peso,
c) al menos un emulsificante seleccionado entre componentes silicónicos que tienen un
HLB inferior a 10 y que se encuentra en una proporción entre 1% y 7% en peso,
caracterizado por ser un sistema semisólido, con una viscosidad superior a 1 Pa.s para
una velocidad de defonnación de 1 l/s, con la condición de que no contiene aceites.
La fase externa silicónica se refiere a una fase apolar que comprende un polímero
silicónico o una mezcla de varios polímeros silicónicos. Los polímeros silicónicos se
seleccionan entre polisiloxanos lineales, I::iclosiloxanos y mezclas de los mismos.
Los polisiloÁanos lineales son preferiblemente los polidimetil siloxanos y los
polimetilalquil siloxanos. Los polidimetiI siloxanos presentan la siguiente f6nnula,
donde n está comprendido entre 1 y 1000.
Los polimetilaJquil siloxanos son silicoD2LS que presentan la siguiente fónnula:
R = Ct4.,8
donde R es un grupo alquilo de entre 24 y 28 átomos de carbono.
Los polisiloxanos citados comprenden siliconas de baja, media y alta viscosidad.
El término ciclosiloxanos se refiere a oligómeros cíclicos volátiles de siloxano también
llamados ciclometiconas, que presentan la siguiente fónnula:
'---...... ----.... --..
donde n está comprendido entre 3 y 7.
En una realización particular, el polímero silicónico se selecciona entre las
10 ciclometiconas cíclicas, como la tetrámera, pentámera y hexámera, o las lineales como la dimeticona o sus mezclas. En una realización particular, los emulsificantes se seleccionan entre componentes silic6nicos con un HLB inferior a 10, que pueden ser por ejemplo, dimeticonas anfifilicas, polidimetilsiloxanos jónicos, poliglucósidos de silicona, o mezclas de los
15 mismos. En una realización particular, se seleccionan entre dimeticonas anfifilicas sustituidas con grupos etoxi. En una realización preferida los emulsificantes se seleccionan entre dimeticona copolio], cetildimeticona copoliol. laurildimeticona copoliol. o mezclas de los mismos. Se entiende por dimeticona copoliol los copolímeros de polidimetilsiloxanos y
20 polioxialquilen eter. que poseen la siguiente fónnula
fH, IfH,llfH,l r
~ L(tH,~JmL !H, Jn ~,
o
I
(CH.CH,o¡"-(CH,YIIOJ,-R CH,
donde R representa grupos alquilo, de I a 20 átomos de carbono, y donde x toma valores de 1 o 2, y, z, toman valores de 1 a 100, m de 1 a 100 y n de 100 a 1000. Se entiende por cetildimeticona copoliol y laurildimeticona copoliol los copolímeros de
5 polidimetilsiloxanos-polialquilpolieter que presentan la siguiente fónnu1a
O-(CH.cH,()),.-(C¡ ·R
donde R corresponde a un ester del alcohol cetilico para la cetildimeticona copoliol y un éster de alcohol láurico para la laurildimeticona copoliol, x puede tomar valores de 1 a 20, y puede tomar valores de lOa 100 Y z puede tomar valores de lOa 200.
10 El emulsificante se selecciona entre componentes silicónicos porque estabilizan mejor la emulsión que los no silic6nicos. Los emulsificantes seleccionados deben de presentar un "LB inferior a 10 para obtener una emulsión en la que la fase externa es silicónica y la interna acuosa; emulsificantes con "LB superiores a 10 conducen a emulsiones de signo contrario.
15 En una realización particular, el emulsificante se selecciona entre dimeticonas copoliol
o mezclas de las mismas. En otra reahzación particular, el emulsificante se selecciona entre cetiJdimetioonas copoliol o mezclas de las mismas. En una realización aún más particular, el emulsificante es ABIL WE09. ABIL WE09 es una mezcla comercial de cetildimeticona
20 copoliol con isoestearato de glicerilo y laurato de hexilo comercializada por Dow Coming.
Los sistema a los que se refiere la invención están especialmente diseñados para que puedan incorporar sustancias activas y después liberarlas de forma controlada y sostenida en el tiempo. Esta liberación s(~ puede modular variando los componentes del sistema o la relación de sus proporciones. Además, la bioadhesividad de estos sistemas es adecuada para la aplicación a mucosas de forma eficaz ya que incrementan en el tiempo su permanencia en la mucosa y resisten incluso al lavado por parte de flujos vaginales. La emulsión ha de ser un semisólido y poseer la consistencia adecuada para su correcta administración a mucosas, ya que es la (xmsistencia de la emulsión la que permite que una vez que se aplica a la mucosa establezca uniones con la misma y permanezca cohesionada a ella sin deslizarse. Los d:ispositivos que se pueden utilizar con este fin son cualquiera de aquellos conocidos cm el estado de la técnica, sin limitarse, por ejemplo, un aplicador con émbolo, jeringa o manualmente. Los sistemas con una proporción de fasc~ acuosa entre 65% y 95% en peso respecto al peso total del sistema y una proporción de fase silicónica entre 4% y 28% en peso respecto al peso total del sistema, y que además tengan una viscosidad superior a 1 Pa.s para una velocidad de defonnación de I l/s, penniten una adecuada adherencia a las mucosas, superior a 0.15 mJ y una adecuada jeringabilidad de entre 25 y 300 mJ. Para proporciones diferentes de fase acuosa y fase silicónica y con un valor inferior de viscosidad, los sistemas son líquidos y por lo tanto no pennanecerían en la mucosa de forma efectiva. Los sistemas obtenidos en los rangos indicados y dentro del valor de viscosidad, según se describió anteriormente, son sistemas pseudoplásticos caracterizados porque su viscosidad aparente decrece cuando aumenta el gradiente de velocidad de deformación (figura 1). Esto es una ventaja ya que en reposo son consistentes y viscosos, por lo que dificultan su elimina..:ión de las superficies mucosas, pero disminuyen su viscosidad cuando se aplica una fuena suficiente facilitando su administración mediante, por ejemplo, un aplicador de émbolo. En una realización particular, la viscosid.ad está comprendida entre l Pa.s y 1000 Pa.s, cuando se mide según el procedimiento descrito en la presente memoria, a una velocidad de deformación de l/s. En uan realización más particular, la viscosidad está comprendida entre 1 Pa.s y 500 Pa.s, para una velocidad de deformación de 1 1/s. En una realización particular, el sistema comprende una fase continua o externa que comprende derivados silicónicos en una proporción entre 4% y 28% en peso, b) una fase interna acuosa en una proporción entre 65 y 95% en peso, c) al menos un emulsificante seleccionado entre componentes silic6nicos que tienen un HLB inferior a 10 Y que se encuentra en una proporción entre 1 % Y 7% en peso, caracterizado por ser un sistema semisólido, con una viscosidad superior a 1 Pa.s para una velocidad de defonnación de 1 lis, una jerigabilidad de entre 25 y 300 mJ y una adhesión superior a
5 0.15 mJ, con la condición de que no contiene aceites. Los sistemas con mejor bioadhesión son aquellos en los que la proporción de la fase silicónica es inferior o igual a 17% en peso. Por ello, en una realización preferida, los sistemas definidos anterionnente comprenden una fase a) que comprende derivados silicónicos en una proporción entre 4% y 17% en peso respecto al peso total del sistema.
lOEn cuanto a la fase acuosa, puede comprender de fonna opcional otros componentes solubles en la misma, como por ejemplo, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, cosolventes y agentes reguladores de pH. Sin embargo, para conseguir las propiedades de bioadhesión antes descritas y la consistencia adecuada, es necesario que la fase acuosa contenga agua en una proporción superior al 50% en peso respecto al peso totaJ
15 del sistema. Así, en una realización preferida, la fase acuosa b) comprende una proporción de agua superior al 50% en peso respecto al peso total del sistema. En una realización aún más preferida, la proporción de agua es superior al 55%. En una realización todavía más preferida, la proplOrción de agua es superior al 65%. Hay que tener en cuenta que a medida que se incrementa la fase acuosa los sistemas de
20 la invención se vuelven más viscosos y consistentes. Sin embargo, debido a su naturaleza pseudoplástica (figuras 1 y 2), el incremento de consistencia no impide que las emulsiones posean una jeringabilidad y extensibiJidad excelentes, (figuras 3 y 4) incluso cuando se emplean los mayores porcentajes de agua, indicando que se aplican con facilidad y son capaces de extenderse adecuadamente una vez administrados.
25 Cuanto mayor es su consistenacia mayor es su bioadhesividad. En una realización particular, la invención se dirige a un sistema que comprende una fase continua o externa que comprende derivados silicónicos en una proporción entre 4% y 17% en peso, una fase interna acuosa en una proporción entre 76 y 95% en peso en la que la proporción de agua es superior al 50%, al menos un emulsificante
30 seleccionado entre componentes silicónicos que tienen un "LB inferior a 10 y que se encuentra en una proporción entre 1 % y 7% en peso, caracterizado por ser un sistema semis6lido, con una viscosidad superior a 1 Pa.s para una velocidad de defonnación de l l is, con la condición de que no contiene aceites.
Los agentes estabilizantes o estabilizadores tienen como fin asegurar la estabilidad fisicoquímica de la emulsión y facilitar la actuación de los agentes tensoactivos silicónicos. Son agentes estabilizantes por ejemplo las sales inorgánicas, como el cloruro de sodio y análogos, el 1,2-propanodiol, la glicerina y análogos. Preferiblemente, se utilizan cloruro de sodio y glicerina en cantidades comprendidas entre el 0.1 y 10% en peso respecto al peso total del sistema. De fonna particular cloruro sódico entre 0.1 y 3% Y glicerina entre 2 y 5%, El ténnino agente solubilizante se refieTt~ a sustancias que se adicionan a la disolución para aumentar la solubilidad acuosa de los agentes biológicamente activos. Los agentes solubilizantes incluyen ciclodextrinas, plOlímeros hidrofilicos, cosolventes, etc., o sus mezclas.
En una aplicación particular se sdecciona como agentes solubilizantes las ciclodextrinas que incluyen: a-, p-, y y-dclodextrina y sus mezclas ; a-, p-, y y-alquilciclodextrinas y sus mezclas; a-, Jh y y-hidroxialquil-ciclodextrinas como la hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, y la hidroxipropil-yciclodextrina, y sus mezclas; a-, p-, y y-sulfoalquil-eter-ciclodextrina como la sulfobutileter-p-ciclodextrina, y sus mezclas; a-, p-, y y-cyclodextrinas ramificadas en las que se unen uno o dos residuos de glucosa o maltosa al anillo y sus mezclas; y a-, p-, y y-alquil-carboxialquil-ciclodextrinas y sus mezclas; o mezclas de ellas. En una realización particular, se encuentran en una proporción de entre 0,1% Y 20% en peso en relación con el peso total del sistema. El grupo "Alquil" se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales, ramificadas o no ramificadas, de entre I y 6 átomos de carbono.
Los polímeros hidrofilicos podrán sdeccionarse entre el grupo consistente en poloxámeros, poloxaminas, urea, polietilenglicoles, poliviniJ pirrolidona, polisorbatos o alcohol polivinílico.
Los cosolventes podrán ser seleccionados entre el grupo consistente en, polio les como el propilenglicol y la glicerina, etano], metanol, acetona o sus mezclas. En una realización particular, los cosolventes se rencuentran en una proporción de entre O y 20% en relación con el peso total del sistema ..
Los agentes reguladores de pH o sistemas tampón comprenden mezclas de cantidades apropiadas de un ácido tal como ácido ládico, cítrico, clorhídrico, fosfórico, succÍnico y tartárico y una base, en particular hidróx:ido sódico o fosfato disódico. Preferiblemente, dichos sistemas tampón mantienen el pH de la fonnulación entre l y 8, más preferiblemente entre 3 y 7. Alternativamente, el pH de la composición puede ajustarse por adición de uno de los ácido o de las hase enumeradas.
Los sistemas de la invención son capaces de incorporar sustancias activas independientemente de las caractensticas de solubilidad de las mismas. El ténnino "sustancia activa" se refier,e a cualquier sustancia que se utiliza en el tratamiento, cura, prevención o diagnós·tico de una enfennedad o que se utiliza para mejorar el bienestar fisico y mental de s.eres humanos y animales. La sustancia activa podrá ser por ejemplo un fánnaco, una vitamina, etc. La proporción de sustancia activa incorporada dependerá en cada caso de la sustancia activa que va a incorporarse, la indicación para la que se utiliza y la eficiencia de administración. Cuando una o varias sustancias activas se incorporan al sistema de la invención éstas podrán encontrarse dispersas a nivel molecular, de partículas, glóbulos, fonnando complejos con componentes de la emulsión o incluidas en sistemas que pennitan mejorar su solubilidad o controlar su liberación. Sustancias activas de interés para la invención, pero sin limitarse exclusivamente a ellas, son honnonas, antifúngicos, antibacterianos, antivirales, espennicidas, anestésicos locales, antiinflamatorios, relajantes musculares, inductores del parto, agentes para el tratamiento de enfennooad de trasmisión sexuaJ, etc. A modo de ejemplos no limitativos cabe citar los siguientes: progesterona, medrogestona, medroxi-progesterona, ciclopirox olamina, metronidazol, c1otrimazol, ketoconazol, miconazol, fenticonazol, tioconazol, sertaconazol, oxiconazol, itraconazol butaconazol, terconazol, saperconazol, troconazol, fluconazol, econazol, nistatina, amfotericina B, c1indamicina, trimetoprim, sulfametoxazol, penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas, doxiciclina, bacitracina, lim:omicina, colistina., polimixinaB, vancomicina,
- gentamicina,
- kanamicina, neomicina, estreptomicina, eritromicina, amikacina,
- tohramicina,
- nonoxinol-9, octoxinol··9, menfegol, ciclodextrinas, tetracaína,
- mepivacaína,
- Iidocaína, benzocaína., procaína, beta-metasona, hidrocortisona,
- triarncinolona,
- mometasona, diclofen.ac, etodolac, ibuprofeno, indometacina,
meloxicarn, piroxicam, prostaglandina, ,estriol, 17-p-estradiol, terhutalina, ritodrina, isoxsuprina, fenolerol, salambutol, hexoprenalina, metaproterenol, bitolterol y pirbuterol, prostaglandina PGF2(dinoprostona), PGF2(dinoprost), carboprost, sulprostona, misoprostol, gemeprost.
Los sistemas de la invención penniten modular la liberación de las sustancias activas en función de los componentes que comprenden la fase externa. de su naturaleza volátil o no, y de las proporciones empleadas en su composición. Cuanto menor es la proporción de componentes silicónicos en la fase externa mayor es la velocidad de liberación de la 5 sustancia activa. Sin embargo, y aún en ]os casos en los que se ensayaron proporciones de la fase externa de aproximadamente un 5%, la liberación tuvo lugar a lo largo de al menos 14 días. Así, los sistemas que comprenden una fase a) que comprende derivados silicónÍcos en una proporción entre 4% y 10% en peso respecto al peso total del sistema. proporcionan la mejor bioadhesión y la liberación de las sustancias activas está
10 sostenida en el tiempo.
En otra realización particular, los sistemas descritos anteriormente son útiles para el
tratamiento o prevención de candidiasis, trioomaniasis, vaginitis, vaginosis.
En una realización particular, la sustancia activa es progesterona natural micronizada;
preferiblemente en concentraciones entre: el 2 yel 40% en peso de la fonnulación. Estos
15 sistemas son útiles en tratamientos de deficiencias de la fase lútea. en particular en procedimientos de fertilización "'in vitro" y son administradas de manera que se obtienen niveles séricos de progesterona de 7 a 20 ng/ml.
En una realización particular, la sustancia activa es ciclopirox olamina entre 0.1 % Y 50% en peso de la formulación. Estos sistemas son útiles en el tratamiento o la
20 prevención de candidiasis.
En una realización particular de la invención, la sustancia activa es metronidazol entre
0.1 % Y 50% en peso de la fonnulación. Estos sistemas son útiles en el tratamiento de tricomoniasis y vaginitis.
En una realización particular de la invención, la sustancia activa es
triamcinolona entre 0.01% y 5% en peso de la fonnulación. Estos sistemas son útiles en el tratamiento de enfennedades inflamatorias o que se acompañan de inflamación.
En una realización particular de la invención, la sustancia activa es clindamicina 5 entre I y 30% en peso de la formulación
Estos sistemas son útiles en el tratamiento o la prevención de vaginosis por agentes infecciosos.
En una realización particular, la sustancia activa es estriol en una cantidad entre
lOAcontinuación, para una mejor comprensión de la invención se proporcionan los siguientes ejemplos, sin que éstos supongan una limitación a la invención.
Ejemplo 1. Preparación de ellnulsiones silicónicas conteniendo un 80/0 progesterona, empleando como fase externa diferentes derivados silicónicos .
Se prepararon emulsiones siliconas de diferente composición, incorporando un 8% 15 PIP de progesterona. La composición de la base emulsión empleada para la preparación de las emulsiones conteniendo el fánnaco se muestra a continuación.
- Formulación
- A B C D E
- Cic1ometicona pentámera
- 5.45% 10.9% 16.35% 21.8% 27.25%
- Ciclometicona tetramera
- ---- _._-- ---- ---- -----
- Dimeticona
- ---- _._-- ---- ---- -----
- CINa
- 2.17% 2.17% 2.17% 2.17% 2.17%
- Abi1 WE 09
- 5.45% 5.45% 5.45% 5.45% 5.45%
- Glicerol
- 3.26% 3.26% 3.26% 3.26% 3.26%
- Agua
- 83.67% 78.22% 72.77% 67.32% 61.87%
- Fonnulación
- F G H I J K
- Ciclometicona Ipentámera
- ---- ---- ---- ---- ---- ----
- Cic1ometicona
- 5.45% 10.9% 16.35% 21.8% 27.25% ----
- tetramcra
- Dimeticona
- ---- ---- ---- ---- ---- 10.9%
- CINa
- 2.17% 2.17% 2.17% 2.17% 2.17% 2.17%
- Abil WE09
- 5.45% 5.45% 5.45% 5.45% 5.45% 5.45%
- Glicerol
- 3.26% 3.26% 3.26% 3.26% 3.26% 3.26%
- Agua
- 83.67% 78.22% 72.77% 67.32% 61.87% 78.22%
La emulsión se elaboró mediante emulsificación directa empleando procedimientos conocidos en la técnica. En estos ejemplos hemos empleado un método de emulsificación directa usando un homogeneizador Unguator 2 (Microcaya). De forma 5 resumida, se pesan la progesterona y la fase silicónica y el emulsificante (Ciclometicona pentámera y el Abil '.vE 09) en el recipiente del Unguator y se homogeniza durante 15 segundos a velocidad media. Se disuelve el cloruro sódico en agua y se incorpora el glicerol. Se adiciona aproximadamente un tercio de la disolución acuosa sobre la fase silicónica y se homogeniza durante 30 segundos. Se repite la
10 operación hasta incorporar completamente la fase acuosa. Se obtiene una crema consistente homogénea de color blanco brillante.
Las emulsiones se caracterizaron, detenninando su reología, extensibilidad, jeringabilidad, bioadhesión y liberación de progesterona, tal como se detalla a continuación.
15 Caracterización reológica. Se llevó a cabo en un reómetro Rheolyst AR-IOOON (TA Instruments) con un analizador AR2500, un plato Peltier y un cono de 6 cm de diámetro y 2.1°. Para la realización de los ensayos la muestra se equilibra durante 2 minutos a 25° y se hace un barrido de frecuencia de (:ntre 0,1 y 50 rad/s, aplicando una fuerza de oscilación de O, I Pa, determinándose el módulo elástico, módulo viscoso y viscosidad a
20 diferentes velocidades de deformación. Los resultados se muestran en la figura 1 y 2. Los valores indicados en la memoria están medidos a un velocidad de deformación de I lis.
JeringabiJidad (estudios de extrusión). Se detennina como el trabajo necesario para la descarga de 0.2 mi de fonnulación a través de una jeringa de 1 mi de capacidad cargada
25 con la emulsión empleando texturómetro T A.XT.plus. Los resultados se muestran en la figura 3.
- Extensibilidad. Se empleó el método del Fonnulario Nacional l a EO. Los resultados se muestran en la figura 4.
- 5
- Bioadhesión. Se empleó el método descrito Blanco Fuente el al en 1996 (BlancoFuente, H, Vila-Dorrio, B, Anguiano-Igea, S, Otero-Espinar, Fl, Blanco-Méndez, J. Tanned leather: a good model for detennining hydrogels Bioadhesion. International Journal 01 Pharmaceutics. 138, 103-112, 1996) empleando piel curtida y mucosa vaginal bovina como sustrato y un texturómetro TA-XT2i (Stahle Micro Systems Ltd., Surrey, UK). Se incluyeron en el estudio varias fonnuJaciones vaginales bioadhesivas comerciales como referencia: Crinone, KYjelly y Zidoval.
- ) O
- Crinone vaginal gel (Serono) es un gel bioadhesivo que contiene un 8% de progesterona fonnado por ácido sórbico (E-200), glicerol (E-422), parafina líquida ligera, glicéridos de aceite de palma hidrogenados, carbo:mer 974P, policarbofilo, hidróxido de sodio y agua purificada. Viene en aplicadores vaginal que contiene 1,125 g de gel vaginal (equivalen a 90 mg de progesterona).
- 15
- K-Y Jelly (Johnson & lohnson) es un gel lubrificante vaginal que incorpora hidroxietilcelulosa como polímero mucoadhesivo además incluye glicerina gluconado de clorhexidina , glucono delta-lactona, metilparahen e hidróxido sódico.
- 20
- Zidoval (3M Phannaceuticals) es un gel que contiene 7,5 mg de Metronidazol y cuyos excipientes son Carbómero (Carbopol) 974P, edetato disódico, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo, propilenglicoJ, hidróxido sódico yagua purificada.
- 25
- Las condiciones para la realización de los ensayos fueron: Fuerza inicial aplicada 0.5 N (piel curtida) O 0.1 N (mucosa vaginal) durante 60 segundos empleando una velocidad de descenso de I mmlseg; velocidad de tracción 1 mm/s (piel curtida) o 5 mm/s (mucosa vaginal). Los resultados se muestran en las figuras 5 y 6.
- 30
- Se determinó también el efecto de la presencia del fluido vaginal sobre las propiedades bioadhesivas de las fonnulaciones usando piel curtida como sustrato. Para ello, se adicionó fluido vaginal simulado a 37°C en cantidad suficiente para recubrir toda la muestra y se inicia el ensayo. Finalizado el ciclo se hace retomar el punzón superior a una altura de 2 cm y pasado un minuto s~e repite el ciclo de compresión extensión en las mismas condiciones. De esta manera se realizan 10 determinaciones consecutivas con la
muestra sumergida en el fluido vaginal, detenninándosc el trabajo realizado en cada uno de los periodos de extensión. Los resultados se muestran en la figura 7.
Ensayo de liberación
Se neva a cabo en células de Franz empReando membranas de diálisis y tampón fosfato a 370C como solución. Los resultados se muestran en las figuras 8, 9 y 10, incluyendo la fonnulación erinone descrita en el ensayo anterior como referencia.
Resultados:
Desde el punto de vista de su capacidad bioadhesiva (figuras 5 y 6) , todas las emulsiones silicónicas poseen niveles de mucoadhesión similares o superiores a los geles bioadhesivos empleados como reft:rencia. Cuanto mayor es el contenido en agua mayor es la bioadhesión que presentan las emulsiones. Los ensayos realizados indican también que la silicona pentámera da lugar a emulsiones ligeramente más bioadhesivas que las elaborados con ciclometicona tetrámera.
El estudio de la influencia de la presencia de fluidos vaginales sobre la capacidad bioadhesiva de las emulsiones muestra que las fonnulaciones de referencia disminuyen y pierden su capacidad bioadhesiva co:mo consecuencia del lavado y dilución que sufren por efecto de los fluidos vaginales. Por el contrario, las emulsiones siliconicas A/S que se describen en la presente mt:moria son capaces de mantener su capacidad bioadhesiva sin alterarla por la presencia de estos fluidos acuosos (figura 7).
Las figuras 8 y 9 muestran las cinéticas de liberación obtenidas a partir de emulsiones conteniendo un 8% de Progesterona. Como se ve con ambas siJiconas se obtienen perfiles constantes de liberación siguiendo un patrón típico de un proceso cinético de orden O. Las emulsiones elaboradas con la ciclometicona pentámera, menos volátil, liberan más lentamente el fármaco y de manera prácticamente independiente a su proporción, salvo en los periodos de tiempo más elevados donde existe la tendencia de que una menor proporción de silicona aumenta la liberación. Todas las formulaciones ensayadas, induidas las preparadas con menor proporción de silicona presentan un control de la liberación es muy efectivo en períodos de tiempo prolongado (por lo menos 14 días).
Ejemplo 2. Preparación de emulsiones silicónicas conteniendo un 15% de progesterona.
Se prepararon emulsiones siliconas incorporando 15% de progesterona empleando las emulsiones base descritas en la tabla siguiente.
- Formulación
- L M
- Ciclometicona pentámera
- 17.7% 23.6%
- CINa
- 2.36% 2.36%
- Abil WE 09
- 5.9% 5.9"10
- Glicerol
- 3.54% 3.54%
- A2ua
- 70.5% 64.6%
5 Las emulsiones se elaboraron mediante emulsificación directa empleando el procedimiento descrito para el ejemplo 1. Se obtiene cremas consistentes, homogéneas de color blanco brillante.
Los resultados de los ensayos de liberación realizados con el mismo método que para el
10 ejemplo 1, muestra como la velocidad de liberación de progesterona es independiente de la dosis que incorporen, indicando que sólo la fase continua de silicona es la causante del control de la liberación (Figura 10).
Ejemplo 3. I~reparación de emulsiollles silicónicas conteniendo progesterona y ciclodextrinas como solubilizante.
15 Se prepararon emulsiones siliconas inco rporando un 8% o un 15% de progesterona incorporando hidroxipropil-p-ciclodextrina (Kleptose HPB) Crysmeb o P-ciclodextrina parcialmente metilada (Kleptose Crysmeb) en la fase acuosa interna. La composición de las bases de emulsiones empleadas se muestra a continuación.
- Fonnulaci6n
- N O P Q
- Cic1ometicona I pentámera
- 16.35% 16.35% 17.7% 17.7%
- Abil We08
- 5.45% 5.45% 5.9% 5.9%
- Glicerol
- 3.27% 3.27% 3.54% 3.54%
- Cloruro de sodio
- 2.18% 2.18% 2.36% 2.36%
- K1eptost~ . Cry~meb
- 14.25% 14.25%
- Kleptose HPB
- 14.25% 14.25%
- A2Ua
- 58.50% :58.50% 56.25% 56.25%
La emulsión se elaboró mediante emulsificación directa empleando el procedimiento descrito para d ejemplo 1, disolviendo las ciclodextrinas en la fase acuosa. Se obtiene una crema consistente homogénea de color blanco brillante.
Los ensayos de liberación de las emulsiones conteniendo HPB realizados empleando el
5 método descrito para el ejemplo 1 (figura 10) indican que la Solubilización de la progesterona en la fase interna acuosa de la emulsión mediante la adición de ciclodextrinas HPB no modifican la vdocidad de liberación del fánnaco, que sólo depende de la fase externa silicónica
Ejemplo 4. Preparación de emulsionel, silicónicas conteniendo ciclopirox olamina lO 811%.
Se prepararon emulsiones silicónicas conteniendo un 1% de ciclopirox o]amina empleando la hase emulsión descrita en la tabla siguiente
15 La emulsión se elaboró mediante emulsificación directa empleando el procedimiento descrito para el ejemplo 1, disolviendo el ciclopirox olamina en la fase acuosa. Se obtiene una crema consistente homogénea de color blanco brillante.
- Ciclometicona pentámera
- 10%
- CINa
- 2%
- Abil WE 09
- 5%
- Glicerol
- 3%
- Agua
- 80%
Ejemplo 5. Preparación de emulsiones silicónicas conteniendo metronidazol al 1 20 0;0.
Se prepararon emulsiones silicónicas conteniendo un 1 % de metronidazol empleando la base emulsión descrita en la tabla siguiente
- Ciclometlcona pen1támera
- 10%
- CINa
- 2%
- Abil WE 09
- 5%
- Glicerol
- 3%
- Agua
- 80%
La emulsión se elaboró mediante emulsificación directa empleando el procedimiento
descrito para el ejemplo 1. Se obtiene una crema consistente homogénea de color blanco
brillante.
Ejemplo 6. Preparación de emulsiones silicónicas conteniendo acetónido de triamcinolona al 0.1 %.
Se prepararon emulsiones silicónicas conteniendo un 0.1% de acetónido de triarncinolona empleando la base emulsión descrita en la tabla siguiente
- Ciclometicona pentámera
- 10% 10%
- CINa
- 2% 2%
- Abil WE09
- 5% 5%
- Glicerol
- 3% 3%
- Kleptose CRYSMEB®
- - 1%
- Agua
- 80% 79%
La emulsión se elaboró mediante emulsificación directa empleando el procedimiento descrito para el ejemplo l. Se obtiene una crema consistente homogénea de color blanco brillante.
Claims (18)
- REIVINDICACIONES1. Un sistema que comprende,a) una fase continua o externa de derivados silicónicos en una proporción entre 4% y 28% en peso, b) una fase interna acuosa en una proporción entre 65 y 95% en peso, e) al menos un emulsificante seleccionado entre componentes silicónicos que tienen un HLB inferior a 10 y que se encuentra en una proporción entre 1% y 7% en peso, con la condición de que no contiene aceites, y una sustancia activa que se selecciona de entre ciclopirox o sus sales, progesterona, medrogestona, medroxi-progesterona, prostaglandina, estriol, 17-p-estradiol, terbutalina, ritodrina, isoxsuprina, fenoterol, salambutol, hexoprenalina, metaproterenol, bitolterol y pirbuterol, prostaglandina PGF2(dinoprostona), PGF2(dinoprost), carboprost, sulprostona, misoprostol, gemeprost.
-
- 2.
- Sistema, según las reivindicación 1, donde los derivados silicónicos de la fase a) están en una proporción entre 4% y 17% en peso.
-
- 3.
- Sistema, según las reivindicaciones 1 a 2, donde la fase acuosa b) comprende una proporción de agua superior al 50% en peso.
-
- 4.
- Sistema, según las reivindicaciones anteriores, donde los derivados silicónicos se seleccionan entre polisiloxanos 1ineales, ciclosiloxanos y una mezcla de los mismos.
-
- 5.
- Sistema, según la reivindicación 4, donde los ciclosiloxanos se seleccionan entre ciclometicona tetrámera, pentámera o hexámera, y mezclas de las mismas.
-
- 6.
- Sistema, según las reivindicaciones 1 a 5, donde el derivado silicónico es dimeticona.
-
- 7.
- Sistema, según la reivindicación 1, donde el emulsificante se selecciona entre dimeticonas anfifilicas, polidirnetilsiloxanos iónicos, po1iglucósidos de silicona, y mezclas de las mismas.
-
- 8.
- Sistema, según la reivindicación 7, donde el emulsificante se selecciona entre dimeticona copoliol, cetildimeticona copoliol, laurildimeticona copoliol, y mezclas de las mismas.
-
- 9.
- Sistema, según la reivindicación 1, que además comprende al menos un agente estabilizante soluble en agua.
lO. Sistema, según la reivindicación 9, donde el agente estabilizante se selecciona entre sales inorgánicas y alcoholes. -
- 11.
- Sistema, según la reivindicación 1, que además comprende al menos un agente solubilizante soluble en agua.
-
- 12.
- Sistema, según la reivindicación 11 , donde el agente solubilizante se selecciona de entre ciclodextrinas, polímeros hidrofilicos y cosolventes.
-
- 13.
- Sistema, según la reivindicación 12, donde el polímero hidrofilico se selecciona entre poloxámero, poloxamina, polietilenglicol, urea, polivinil pirrolidona O alcohol polivinílico.
-
- 14.
- Sistema, según la reivindicación 12, donde el cosolvente se selecciona entre propilenglicol, etanol, metanol, acetona y glicerina.
-
- 15.
- Sistema, según la reivindicación 1, que además comprende un agente regulador del pH.
-
- 16.
- Uso de un sistema, según se ha descrito en la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para administrar dichas sustancias activas en mucosas.
-
- 17.
- Uso de un sistema, según la reivindicación 16, donde la mucosa es la vagina.
-
- 18.
- Uso de un sistema, según la reivindicación 16, en la preparación de un medicamento antiintlamatorio, relajante muscular, inductor del parto, o para el tratamiento de una enfennedad de trasmisión sexual.
-
- 19.
- Uso de un sistema, según la reivindicación 16, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de candidiasis o vaginitis.
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| ES201130133A ES2386746B2 (es) | 2011-02-02 | 2011-02-02 | Sistema bioadhesivo semisólido para la administración de sustancias activas. |
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Family Applications (1)
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-
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