ES2388034T3 - Inhibidores de heterociclo de la función de canales de potasio - Google Patents

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John Lloyd
Yoon T. Jeon
Heather Finlay
Lin Yan
Serge Beaudoin
Michael F. Gross
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Un compuesto de la estructura**Fórmula**o un enantiómero, diastereómero, sal o solvato del mismo, en la queR1 es**Fórmula**-C(>=NR8b)R8c, o -C(>=S)R8c ;R6, R7, R8a, y R8a1 son independientemente H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi,(hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, (ariloxi)alquilo, (heterociclooxi)alquilo, (heteroariloxi)alquilo, (ciano)alquilo,(alquenil)alquilo, (alquinli)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo,heterociclo, (heterociclo)alquilo, -C(O)R9, -CO2R9,- C(O)-NR9R10 o NR9R10, cualquiera de los mismos puede estaropcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d;o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo heterociclo de4 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d; o uno de R6 o R7,puede combinarse con uno de R8, R8a o R9 para formar un anillo saturado o insaturado de 5 a 8 miembrosopcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d;R8b es H, alquilo, arilo, ciano, nitro, acilo o -SO2(alquilo) en el que los grupos alquilo y arilo pueden estar opcionalmentesustituidos independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d;R8c es H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alcoxi o ariloxi, cualquiera delos mismos puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d;R9 y R10 son independientemente H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi)alquilo,(alcoxi)alquilo, (ariloxi)alquilo, (heterocicloxi)alquilo, (heteroariloxi)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo,(aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los mismos puede estaropcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1f, T2f o T3f;o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo saturado oinsaturado que puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1f, T2f o T3f;W es >=NR8a1, >=N-CO2R8a1, >=N-COR8a1, >=N-CN, >=N-SO2R8a1, o **Fórmula**

Description

Inhibidores de heterociclo de la función de canales de potasio
Campo de la invención
La presente invención proporciona compuestos de heterociclilo útiles como inhibidores de la función de canales de potasio (especialmente inhibidores de la subfamilia Kv1 de canales de K+ regulados por voltaje, más especialmente inhibidores Kv1.5 que se han ligado a la corriente de K+ del rectificador retardado ultra-rápidamente activante IKur) y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. La presente invención proporciona además compuestos para su uso en el tratamiento de arritmia, trastornos asociados a IKur y otros trastornos mediados por la función de canales de iones.
Antecedentes de la invención
La importancia de los canales de potasio se reconoció por primera vez hace aproximadamente cincuenta años cuando Hodgkin y Huxley descubrieron que los iones potasio contribuían a la corriente que estimulaba el axón gigante de calamar. Sin embargo, la investigación en el área se dificultó por la falta de ligandos selectivos de alta afinidad para canales de potasio. Pero la llegada de técnicas de ADN recombinante y técnicas de pinzamiento de voltaje de una única célula y de células completas ha cambiado el lento ritmo del campo. De hecho, se han clonado canales de potasio que presentan características funcionales, farmacológicas y de distribución en tejido. Estos canales de potasio clonados son dianas útiles en ensayos para identificar compuestos candidatos para el tratamiento de diversos estados de enfermedad. Los canales de potasio han resultado ser la familia más diversa de canales de iones descubierta hasta la fecha. Modulan varios eventos celulares tales como contracción muscular, secreción neuro-endocrina, frecuencia y duración de los potenciales de acción, homeostasis de electrolitos y potencial de membrana en reposo.
Los canales de potasio se expresan en células eucariotas y procariotas y son elementos en el control de funciones celulares eléctricas y no eléctricas. Los canales de potasio se han clasificado según sus características biofísicas y farmacológicas. Las subclases de estos canales se han llamado basándose en las propiedades de las secuencias de aminoácidos y funcionales. Destacados entre éstos son los canales de potasio dependientes del voltaje, por ejemplo, canales de potasio regulados por voltaje (por ejemplo, Kv1, Kv2, Kv3, Kv4). Los subtipos dentro de estas subclases se han caracterizado en cuanto a su función putativa, farmacología y distribución en células y tejidos (Chandy y Gutman, “Voltage-gated potassium channel genes” en Handbook of Receptors and Channels – Ligand and Voltage-gated Ion Channels, ed. R.A. North, 1995; Doupnik y col., Curr. Opin. Neurobiol. 5:268, 1995). Por ejemplo, la clase Kv1 de los canales de potasio se subdivide adicionalmente dependiendo de la secuencia molecular del canal, por ejemplo, Kv1.1, Kv1.2, Kv1.3, Kv1.4, Kv1.5, Kv1.6 y Kv1.7. El documento US 6303637 desvela compuestos que son inhibidores de los canales de potasio que pueden funcionar por inhibición de Kv1.5. Los canales de K+ regulados por voltaje funcionales pueden existir como estructuras multímeras formadas por la asociación de subunidades tanto idénticas como distintas. Se cree que este fenómeno explica la amplia diversidad de canales de K+. Sin embargo, en la mayoría de los casos, todavía no están claras las composiciones de subunidad de canales de K+ nativos y la función fisiológica que desempeñan canales particulares.
Se ha mostrado que la despolarización de membranas por la inhibición de Kv1.3 es un procedimiento eficaz para evitar la proliferación de linfocitos T y, por tanto, tiene aplicaciones en muchas afecciones autoinmunitarias. Se ha postulado que la inhibición de canales de K+ en la membrana plasmática de linfocitos T humanos desempeña una función en la provocación de respuestas inmunosupresoras regulando la homeostasis de Ca++ intracelular, que se ha encontrado que es importante en la activación de linfocitos T.
El canal de potasio regulado por voltaje Kv1.3 se encuentra en neuronas, glóbulos sanguíneos, osteoclastos y linfocitos
T. Los laboratorios Chandy y Cahalan propusieron una hipótesis de que el bloqueo del canal Kv1.3 provocaría una respuesta inmunodepresora (Chandy y col., J. Exp. Med. 160, 369, 1984; Decoursey y col., Nature, 307, 465, 1984). Sin embargo, los bloqueantes de canales de K+ empleados en sus estudios fueron no selectivos. Hasta la investigación con el péptido margatoxina, un péptido encontrado en veneno de escorpión, no existía inhibidor específico del canal Kv1.3 para probar esta hipótesis. Aunque un laboratorio (Price y col., Proc. Natl. Acad, Sci. USA, 86, 10171, 1989) mostró que la caribdotoxina bloquearía Kv1.3 en linfocitos T humanos, posteriormente se mostró que la caribdotoxina inhibía cuatro canales de K+ diferentes (Kv1.3 y tres canales de K+ activados por Ca++ de pequeña conductancia distintos) en linfocitos T humanos, limitando el uso de esta toxina como sonda para la función fisiológica de Kv1.3 (Leonard y col., Proc. Natl, Acad. Sci, USA, 89,100944, 1992). Por otra parte, la margatoxina sólo bloquea Kv1.3 en linfocitos T, y tiene actividad inmunodepresora tanto en modelos in vitro como in vivo (Lin y col., J. Exp. Med, 177, 637, 1993). Sin embargo, la utilidad terapéutica de este compuesto está limitada por su potente toxicidad. Recientemente se ha informado de una clase de compuestos que puede ser una alternativa atractiva a los fármacos anteriormente mencionados, véanse, por ejemplo las patentes de EE.UU. nº 5.670.504; 5.631.282; 5.696.156; 5.679.705; y
5.696.156. Mientras se tratan algunos de los problemas de actividad/toxicidad de los fármacos previos, estos compuestos tienden a ser de mayor peso molecular y generalmente son producidos por manipulación sintética de un producto natural, cuyo aislamiento es engorroso y laborioso.
Se ha mostrado que existen anomalías inmunorreguladoras en una amplia variedad de enfermedades inflamatorias autoinmunitarias y crónicas, que incluyen lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide crónica, diabetes mellitus de tipo I y II, enfermedad inflamatoria del intestino, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple y otros trastornos tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide bulloso, sarcoidosis, psoriasis, ictiosis, oftalmopatía de Graves y asma.
Aunque la patogénesis subyacente de cada una de estas afecciones puede ser bastante diferente, tienen en común la aparición de una variedad de auto-anticuerpos y linfocitos auto-reactivos. Tal auto-reactividad puede ser debida, en parte, a una pérdida de los controles homeostáticos bajo los cuales opera el sistema inmunitario normal. Similarmente, tras un trasplante de médula ósea o de órganos, los linfocitos huésped reconocen los antígenos de tejido extraño y empiezan a producir anticuerpos que conducen a rechazo de injerto.
Un resultado final de un proceso autoinmunitario o de rechazo es la destrucción de tejido producida por células inflamatorias y los mediadores que liberan. Los agentes antiinflamatorios tales como AINE actúan principalmente bloqueando el efecto o secreción de estos mediadores, pero no hacen nada para modificar la base inmunológica de la enfermedad. Por otra parte, agentes citotóxicos tales como ciclofosfamida actúan de un modo específico tal que suspenden tanto las respuestas normales como autoinmunitarias. De hecho, lo más probable es que los pacientes tratados con tales agentes inmunosupresores no específicos sucumban a infección a medida que son de su enfermedad autoinmunitaria.
La ciclosporina A (CsA), que fue autorizada por la FDA estadounidense en 1983, es actualmente el fármaco más frecuente usado para prevenir rechazo de órganos trasplantados. En 1993, FK-506 (Prograf) fue autorizado por la FDA estadounidense para la prevención de rechazo en trasplante de hígado. CsA y FK-506 actúan inhibiendo el sistema inmunitario del cuerpo de la movilización de su vasto arsenal de agentes protectores naturales para rechazar la proteína extraña del trasplante. En 1994, la CsA fue autorizado por la FDA estadounidense para el tratamiento de psoriasis grave y ha sido autorizada por las agencias reguladoras europeas para el tratamiento de dermatitis atópica. Aunque son eficaces en la lucha contra rechazo de trasplante, CsA y FK-506 son conocidos por producir varios efectos secundarios no deseables que incluyen nefrotoxicidad, neurotoxicidad y malestar gastrointestinal. Por tanto, todavía queda por desarrollar un inmunodepresor selectivo sin estos efectos secundarios. Los inhibidores de canales de potasio prometen ser la solución a este problema.
La fibrilación auricular (FA) y el aleteo auricular son las arritmias cardíacas más comunes en la práctica clínica y es probable que aumenten en prevalencia con el envejecimiento de la población. Actualmente, la FA afecta a más de 1 millón de americanos anualmente, representa más del 5% de todos los ingresos en hospitales para enfermedades cardiovasculares y produce más de 80.000 accidentes cerebrovasculares cada año en los Estados Unidos. Mientras que la FA es raramente una arritmia letal, es responsable de morbilidad sustancial y puede conducir a complicaciones tales como el desarrollo de insuficiencia cardiaca congestiva o tromboembolia. Los fármacos antiarrítmicos de clase I y clase II actualmente disponibles reducen la tasa de reaparición de FA, pero son de uso limitado debido a una variedad de efectos potencialmente adversos que incluyen proarritmia ventricular. Debido a que la presente terapia es inadecuada y está llena de efectos secundarios, hay una clara necesidad de desarrollar nuevos enfoques terapéuticos.
Los agentes antiarrítmicos de clase III son fármacos que producen una prolongación selectiva de la duración del potencial de acción sin depresión cardíaca significativa. Los fármacos disponibles en esta clase están limitados en número. Se ha mostrado que ejemplos tales como sotalol y amiodarona poseen interesantes propiedades de la clase III (Singh B.N., Vaughan Williams E.M. “A Third Class of Anti-Arrhythmic Action: Effect on Atrial And Ventricular Intracellular Potentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle, de MJ 1999 y AH 3747” Br. J. Pharmacol 1970; 39:675-689. y Singh B.N., Vaughan Williams E.M, “The Effect of Amiodarone, A New Anti-Anginal Drug, On Cardiac Muscle”, Br J. Pharmacol 1970; 39:657-667), pero éstos no son agentes de clase III selectivos. El sotalol también posee efectos de clase II que pueden producir depresión cardíaca y está contraindicado en ciertos pacientes susceptibles. Por tanto, la amiodarona no es un agente antiarrítmico de la clase III selectivo debido a que posee múltiples acciones electrofisiológicas y está gravemente limitada por efectos secundarios (Nademanee, K. “The Amiodarone Odessey”. J. Am. Coll. Cardiol. 1992;20:1063-1065). Se espera que los fármacos de esta clase sean eficaces en prevenir fibrilación ventricular. Por definición no se considera que los agentes de la clase III selectivos produzcan depresión miocárdica o una inducción de arritmias debido a la inhibición de la conducción del potencial de acción como se observa con agentes antiarrítmicos de clase I.
Los agentes de clase III aumentan la insensibilidad miocárdica mediante una prolongación de la duración del potencial de acción cardíaco. Teóricamente, la prolongación de este potencial de acción cardíaco puede lograrse potenciando corrientes hacia adentro (es decir, corrientes de Na+ o Ca2+; denominadas en lo sucesivo INa y ICa, respectivamente) o reduciendo las corrientes de potasio (K+) repolarizantes hacia afuera. La corriente de potasio K+ del rectificador retardado (IK) es la principal corriente hacia afuera que participa en el proceso de repolarización global durante la meseta del potencial de acción, mientras que las corrientes de K+ hacia afuera transitorias (Ito) y del rectificador hacia adentro (IKI) son responsables de las rápidas fases iniciales y terminales de la repolarización, respectivamente. Los estudios electrofisiológicos celulares han demostrado que IK consiste en dos subtipos de corrientes de K+ farmacológicamente y cinéticamente distintas, IKr (rápidamente activante y desactivante) y IKs (lentamente activante y desactivante) (Sanguinetti y Jurkiewicz, Two Components of Cardiac Delayed Rectifier K+ Current: Differential Sensitivity To Block By Class III Antiarrhythmic Agents, J Gen Physiol 1990, 96:195-215). Los agentes antiarrítmicos de clase III actualmente en desarrollo, que incluyen d-sotalol, dofetilida (documento UK-68.798), almokalant (H234/09), E-4031 y N-[1'-6-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)-3,4-dihidro-4-hidroxiespiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-6il]monoclorur
o de metanosulfonamida, bloquean predominantemente, si no exclusivamente, IKr. Aunque la amiodarona es un bloqueante de IKs (Balser J.R. Bennett, P.B., Hondeghem, L.M. y Roden, D.M. “Suppression Of Time-Dependent Outward Current In Guinea Pig Ventricular Myocytes: Actions of Quinidine And Amiodarone. Circ. Res. 1991, 69:519-529), también bloquea INa y ICa, efectúa la función tiroidea, es como un bloqueante adrenérgico no específico y actúa de inhibidor de la enzima fosfolipasa (Nademanee, K. “The Amiodarone Odessey”. J. Am. Coll. Cardiol. 1992;20:1063-1065). Por tanto, su procedimiento para tratar arritmia es incierto. La mayoría de los agentes de clase III que son conocidos por estar en desarrollo bloquean predominantemente IKr.
Se ha mostrado que la excitación reentrante (reentrada) es un mecanismo prominente subyacente a las arritmias supraventriculares en el hombre. La excitación reentrante requiere un equilibrio crítico entre la lenta velocidad de conducción y periodos refractarios suficientemente breves para permitir que la iniciación y el mantenimiento de múltiples circuitos de reentrada coexistan simultáneamente y mantengan la FA. El aumento de la insensibilidad miocárdica prolongando la duración del potencial de acción (DPA) previene y/o termina arritmias reentrantes. La mayoría de los agentes antiarrítmicos de clase III selectivos actualmente en desarrollo, tales como d-sotalol y dofetilida, bloquean predominantemente, si no exclusivamente, Ikr, el componente rápidamente activante de IK encontrado tanto en la aurícula como en el ventrículo humano.
Como estos bloqueantes de Ikr aumentan la DPA y la sensibilidad tanto en las aurículas como en el ventrículo sin afectar por sí la conducción, teóricamente representan posibles agentes útiles para el tratamiento de arritmias como FA. Estos agentes tienen una desventaja, ya que tienen un potenciado riesgo de proarritmia a frecuencias cardíacas lentas. Por ejemplo, se han observado taquicardias ventriculares en entorchado cuando se utilizan estos compuestos (Roden, D.M. “Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy”, Am J. Cardiol, 1993; 72:44B-49B). Este efecto exagerado a frecuencias cardíacas lentas se ha llamado “dependencia de la frecuencia inversa” y es una diferencia de acciones independientes de la frecuencia o dependientes de la frecuencia (Hondeghem, L.M. “Development of Class III Antiarrhythmic Agents” J. Cadiovasc. Cardiol. 20 (Suppl. 2):S17-S22).
El componente lentamente activante del rectificador retardado (Iks) vence posiblemente algunas de las limitaciones de los bloqueantes de Ikr asociados a arritmias ventriculares. Sin embargo, debido a su lenta activación cinética, la función de Iks en la repolarización auricular puede limitarse debido a la DPA relativamente corta de la aurícula. Por consiguiente, aunque los bloqueantes de Iks puedan proporcionar una ventaja distinta en el caso de arritmias ventriculares, su capacidad para afectar TSV se considera que es mínima.
Se cree que la corriente de K+ (Ikur) del rectificador retardado ultra-rápidamente activante representa el homólogo nativo para un canal de potasio clonado designado Kv1.5 y, aunque esté presente en la aurícula humana, parece que está ausente en el ventrículo humano. Además, debido a su rapidez de activación y limitada inactivación lenta, se cree que Ikur contribuye significativamente a la repolarización en la aurícula humana. Por consiguiente, un bloqueante específico de Ikur, que es un compuesto que bloquea Kv1.5, vencería la deficiencia de otros compuestos prolongando la sensibilidad retrasando la repolarización en la aurícula humana sin causar los retardos en la repolarización ventricular que subyacen arritmogénicos después de las despolarizaciones y síndrome de QT largo adquirido observado durante el tratamiento con los presentes fármacos de clase III.
En miocitos auriculares humanos intactos se ha identificado una corriente de K+ del rectificador retardado ultra-rápidamente activante Ikur que también se conoce como la corriente hacia afuera sostenida, Isus o Iso, y esta corriente tiene propiedades y cinética idéntica a aquellas expresadas por el clon de canales de K+ humano (hKv1.5, HK2) cuando se aísla del corazón humano y se expresa establemente en líneas celulares humanas (HEK-293) (Wang y col., 1993, Circ Res 73:1061-1076; Fedida y col., 1993, Circ Res 73:210-216; Snyders y col., 1993, J Gen Physiol 101:513-543) y se clona originalmente a partir de cerebro de rata (Swanson y col., 10, Neuron 4:929-939). Aunque ahora están disponibles diversos agentes antiarrítmicos en el mercado, no se han obtenido aquellos que tienen tanto eficacia satisfactoria como un alto margen de seguridad. Por ejemplo, agentes antiarrítmicos de clase I según el esquema de clasificación de Vaughan-Williams (“Classification of Antiarrhythmic Drugs: en: Cardiac Arrythmias, editado por: E. Sandoe, E. Flensted-Jensen, K. Olesen; Sweden, Astra, Soderlalje, pp. 449472, 1981) que producen una inhibición selectiva de la máxima velocidad de la fase ascendente del potencial de acción (Vmáx) son inadecuados para prevenir la fibrilación ventricular. Además, tienen problemas en lo referente a la seguridad, concretamente producen una depresión de la contractilidad miocárdica y tienen una tendencia a inducir arritmias debidas a una inhibición de la conducción de impulsos. Los bloqueantes de beta-adrenoceptores y los antagonistas de calcio que pertenecen a la clase II y IV, respectivamente, tienen un defecto porque sus efectos están tanto limitados a un cierto tipo de arritmia como están contraindicados debido a sus propiedades depresoras cardíacas en ciertos pacientes con enfermedad cardiovascular. Sin embargo, su seguridad es superior a la de los agentes antiarrítmicos de clase L.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona compuestos de heterociclilo de la siguiente estructura útiles como inhibidores de la función de canales de potasio (especialmente inhibidores de la subfamilia Kv1 de canales de K+ regulados por voltaje, más especialmente inhibidores de Kv1.5 que se han ligado a la corriente de K+ del rectificador retardado ultra-rápidamente activante, IKur) para el tratamiento de trastornos tales como arritmia y trastornos asociados a IKur:
o enantiómeros, diastereómeros, sales o solvatos de los mismos, en la que R1 es
5 -C(=NR8b)R8c o -C(=S)R8c;
R8a1
R6, R7, R8a,yson independientemente H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, (ariloxi)alquilo, (heterociclooxi)alquilo, (heteroariloxi)alquilo, (ciano)alquilo, (alquenil)alquilo, (alquinil)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, -C(O)R9,-CO2R9,- C(O)-NR9R10, o -NR9R10, cualquiera de los mismos puede estar
10 opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d;
o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo heterociclo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d;
o uno de R6 o R7, puede combinarse con uno de R8, R8a o R9 para formar un anillo saturado o insaturado de 5 a 8 miembros, opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d T2d o T3d;
15 R8b es H, alquilo, arilo, ciano, nitro, acilo o -SO2(alquilo), en el que el grupo alquilo y arilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d; R8c es H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alcoxi o ariloxi, cualquiera de los mismos puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d; R9 y R10 son independientemente H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi)alquilo,
20 (alcoxi)alquilo, (ariloxi)alquilo, (heterocicloxi)alquilo, (heteroariloxi)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los mismos puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1f,T2f o T3f;
o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo saturado o
insaturado que puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1f, T2f o T3f; 25 W es =NR8a1, =N-CO2R8a1, =N-COR8a1, =N-CN, =N-SO2R8a1, o
T1, T1c, T1d, T1f, T2, T2c, T2d, T2f, T3, T3c, T3d y T3f son cada uno independientemente
(1) hidrógeno o T6, en el que T6 es
(i) alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo,
30 cicloalquenilo, (cicloalquenil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo, o (heteroaril)alquilo;
(ii) un grupo (i) que está por sí mismo sustituido con uno o más de los grupos iguales o diferentes (i); o
(iii) un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido con uno o más (preferentemente 1 a 3) de los siguientes grupos (2) a (13) de la definición de T1, T1c, T1d, T1f, T2, T2c,T2d, T2f, T3 Tc3, T3d y T3f,
35
(2) (3) (4) (5) -OH o -OT6 , -SH o -ST6 , -C(O)tH, -C(O)tT6 o-O-C(O)T6, en los que t es 1 ó 2; -SO3H, -S(O)tT6 o S(O)tN(T9)T6 ,
(6)
halo,
40
(7) ciano,
(8) (9)
nitro, -T4-NT2T8 ,
(10)
-T4-N(T9)-T5-NT7T8
,
(11)
-T4-N(T10)-T5-T6,
(12)
-T4-N(T10)-T5-H,
(13)
oxo,
T4 y T5 son cada uno independientemente
(1)
un enlace sencillo,
(2)
-T11-S(O)t-T12-,
(3)
-T11-C(O)-T12-,
(4)
-T11-C(S)-T12-,
(5)
-T11-O-T12-,
(6)
-T11-S-T12-,
(7)
-T11-O-C(O)-T12-,
(8)
-T11-C(O)-O-T12-,
(9)
-T11-C(=NT9a)-T12-, o
(10)
-T11-C(O)-C(O)-T12-
T7, T8, T9, T9a y T10
(1)
son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo proporcionado en la definición de T6, o
(2)
T7 y T8 pueden ser juntos alquileno o alquenileno, completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos, estando dicho anillo sin sustituir o sustituido con uno o más grupos enumerados en la descripción de T1, T1c, T1d, T1f T2, T2c, T2d, T2f, T3, T3c, T3d y T3f, o
(3)
T7 o T8, junto con T9, puede ser alquileno o alquenileno, completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, estando dicho anillo sin sustituir o sustituido con uno o más grupos enumerados en la descripción de T1, T1c, T1d, T1f, T2, T2, T2d, T2f, T3, T3c, T3d y T3f, o
(4)
T7 y T8 o T9 y T10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un grupo -N=CT13T14, en el que T13 y T14 son cada uno independientemente H o un grupo proporcionado en la definición de T6; y
T11 yT12 son cada uno independientemente
(1)
un enlace sencillo,
(2)
alquileno,
(3)
alquenileno, o
(4)
alquinileno.
La presente invención proporciona nuevos compuestos para su uso en la prevención y tratamiento de arritmia y trastornos asociados con Iknr, empleando uno o más compuestos de la estructura de la reivindicación 1, enantiómeros, diastereómeros o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos. En particular, la presente invención proporciona nuevos compuestos para su uso en la prevención selectiva y tratamiento de arritmias supraventriculares.
Los compuestos preferidos dentro del alcance de la estructura de la reivindicación 1 incluyen compuestos en los que
R6 y R7 son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, (aril)alquilo, (alcoxi)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, (hidroxi)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, (ariloxi)alquilo, -C(O)R9,-CO2R9 o -C (O)-NR9R10, pudiendo estar cualquiera de los mismos opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más T1d, T2d T3d;
o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se combinan para formar un anillo heterociclo opcionalmente sustituido de 4 a 8 miembros, opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d;
R8a
es H, alquilo, o (aril)alquilo, en el que los grupos alquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d;
R8c
es alquilo, arilo, heteroarilo, pudiendo estar cualquiera de los mismos opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más T1d, T2d T3d; y W es =N-CN.
Los compuestos más preferidos dentro del alcance de la estructura de la reivindicación 1 incluyen compuestos en los que
T1 T1c T1d T2, T2c, T2d, T3, T3c y T3d son independientemente halo, ciano, alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, haloalquilo, -OH, -OT6,-C(O)tT6, -SO2T6, -T4NT7T8 o -T4N(T10)T5-T6.
Descripción detallada de la invención
Las siguientes son definiciones de términos usados en la presente memoria descriptiva. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en el presente documento se aplica a dicho grupo o término a lo largo de la presente memoria descriptiva, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique otra cosa.
Los términos "alq" o "alquilo" se refiere a grupos de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc. Generalmente, son grupos más preferidos, grupos alquilo inferior, es decir, grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. La expresión "alquilo sustituido" se refiere a grupos alquilo
5 sustituidos con uno o más grupos enumerados en la definición de T1-1g, T2-2g y T3-3g, seleccionados preferentemente entre ciano, halo, oxo, hidroxi, -OT6,-C(O)tT6,-OC(O)T6, -T4-NT7T8,-T4-N(T9)-T5-T6, -S(O)tT6 o -S(O)tN(T9)T6.
El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono, y al menos un doble enlace carbono a carbono (tanto cis como trans), tales como etenilo. La expresión "alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo sustituidos con uno o más
10 grupos enumerados en la definición de T1-1g, T2-2g y T3-3g, seleccionados preferentemente entre ciano, halo, oxo, hidroxi, -OT6, -C(O)tT6, -OC(O)T6, -T4-NT7T8,-T4-N (T9)-T5-T6, -S(O)tT6 o -S(O)rN(T9)T6.
El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono, y al menos un triple enlace carbono a carbono, tales como etinilo. La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo sustituidos con uno o más grupos enumerados
15 en la definición de T1-1g, T2-2g y T3-3g, seleccionados preferentemente entre ciano, halo, oxo, hidroxi, -OT6,-C(O)tT6, -OC(O)T6,-T4-NT7T8,-T4-N(T9)-T5-T6, -S(O)tT6 o -S(O)tN(T9)T6.
El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono conectados por enlaces sencillos (por ejemplo, -(CH2)x-, en el que x es de 1 a 5), que puede estar sustituido con uno o más grupos enumerados en la definición de T1-1g, T2-2g y T3-3g, seleccionados preferentemente entre ciano, halo, oxo, hidroxi, -OT6,-C(O)tT6,
20 -OC(O)T6,-T4-NT7T8,-T4-N(T9)-T5-T6, -S(O)tT6 o -S(O)tN(T9)T6.
El término "alquenileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene uno o dos dobles enlaces, que está conectado por enlaces sencillos y puede estar sustituido con uno o más grupos enumerados en la definición de T1-1g, T2-2g y T3-3g, seleccionados preferentemente entre ciano, halo, oxo, hidroxi, -OT6, -C(O)tT6, -OC(O)T6,- T4-NT7T8,-T4-N(T9)-T5-T6, -S(O)tT6 o -S(O)tN(T9)T6. Son grupos alquenileno ejemplares -CH=CH-CH=CH-,
25 -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C(CH3)2CH=CH-y -CH(C2H5)-CH=CH-.
El término "alquinileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene un triple enlace en el mismo, está conectado por enlaces sencillos, y puede estar sustituido con uno o más grupos enumerados en la definición de T1-1g, T2-2g y T3-3g, seleccionados preferentemente entre ciano, halo, oxo, hidroxi, -OT6, -C(O)tT6, -OC(O)T6,-T4-NT7T8,-T4-N(T9)-T5-T6, -S(O)tT6 o -S(O)tN(T9)T6. Son grupos alquinileno ejemplares -C�C-, -CH2-C�C-,
30 -CH(CH3)-C�C- y-C�C-CH(C2H5)CH2-.
Los términos "ar" o "arilo" se refieren a grupos aromáticos homocíclicos (es decir, hidrocarburo) que contienen anillos mono-, bi-o tricíclicos, que tienen preferentemente de 6 a 14 miembros, tales como fenilo, naftilo y bifenilo, así como dichos anillos condensados con un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o heteroarilo. Los ejemplos incluyen:
35 y similares.
La expresión "arilo sustituido" se refiere a grupos arilo sustituidos con uno o más grupos enumerados en la definición de T1-1g, T2-2g y T3-3g, preferentemente seleccionados entre ciano, halo, oxo, hidroxi, -OT6, -C(O)tT6, -OC(O)T6, -T4-NT7T8, -T4-N(T9)-T5-T6,-S(O)tT6 o -S(O)tN(T9)T6.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos saturados y parcialmente insaturados (que contienen
40 1 ó 2 dobles enlaces), que contienen de 1 a 3 anillos, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico y alquilo tricíclico, conteniendo un total de 3 a 20 carbonos formando los anillos, preferentemente de 3 a 7 carbonos formando el anillo, y que pueden estar condensados con 1 ó 2 anillos aromáticos o heterociclo, que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, ciclohexenilo,
y similares. La expresión "cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo sustituidos con uno o más grupos enumerados en la definición de T1-1g,T2-2g y T3-3g, seleccionados preferentemente entre ciano, halo, oxo, hidroxi, -OT6, -C(O)tT6, -OC(O)T6, -T4-NT7T8,-T4-N(T9)-T5-T6, -S(O)tT6 o -S(O)tN(T9)T6.
5 Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.
Las expresiones "heterociclo", "heterocíclico", "heterociclilo", "grupo heterocíclico" o "heterociclo" se refieren a grupos cíclicos saturados o parcial o totalmente insaturados (por ejemplo, sistemas monocíclicos de 3 a 13 miembros, bicíclicos de 7 a 17 miembros o tricíclicos de 10 a 20 miembros, que contienen preferentemente un total de 3 a 10 átomos en el anillo) que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. 10 Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente sustituidos o cuaternizados. El grupo heterocíclico puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillos. Los anillos de los heterociclos de anillo múltiple pueden estar condensados, puenteados y/o unidos
15 a través de una o más uniones espiro. Los grupos heterocíclicos ejemplares incluyen
y similares.
Las expresiones "heterociclo sustituido", "heterocíclico sustituido", "grupo heterocíclico sustituido" y "heterociclo" se refieren a grupos heterociclo, heterocíclicos y heterociclos sustituidos con uno o más grupos enumerados en la 5 definición de T1-1g, T2-2g y T3-3g, seleccionados preferentemente entre ciano, halo, oxo, hidroxi, -OT6, -C(O)tT6, -OC(O)T6,-T4-NT7T8,-T4-N(T9)-T5-T6, -S(O)tT6 o -S(O)tN(T9)T6.
El término "heteroarilo" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a anillos aromáticos de 5-, 6- o 7- miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno y/o 1 ó 2 átomos de oxígeno o azufre, con la condición de que el anillo contenga al menos 1 átomo de carbono y no más de 4 heteroátomos. El anillo
10 heteroarilo se une a través de un átomo de carbono o nitrógeno disponible. También se incluyen dentro de la definición de heteroarilo, dichos anillos condensados con un anillo cicloalquilo, arilo, cicloheteroalquilo u otro heteroarilo. Uno, dos o tres átomos de carbono o nitrógeno disponibles en el anillo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituidos con sustituyentes enumerados en la descripción de T1, T2 y T3. También, un átomo de nitrógeno o azufre disponible en el anillo heteroarilo puede oxidarse. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen
etc.
A lo largo de la memoria descriptiva, pueden seleccionarse grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar compuestos y restos estables.
5 Los compuestos de la presente invención forman sales que también están dentro del alcance de la presente invención. En el presente documento, la referencia a un compuesto de la presente invención se entiende que incluye referencia a sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El término "sal" o "sales", como se emplea en el presente documento, representa sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicos y/u orgánicos. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene un resto básico y un resto ácido, pueden formarse zwitteriones ("sales
10 internas") y se incluyen dentro del término "sal" o " sales" como se usa en el presente documento. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación. Pueden formarse sales de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el que la sal precipite o en un medio
15 acuoso seguido de liofilización.
Los compuestos de la presente invención que contienen un resto básico pueden formar sales con una diversidad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos (tales como los que se forman con ácido acético o ácido haloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, 20 ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con bromuro de hidrógeno), yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos,
oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los que se forman con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como los que se han mencionado anteriormente en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos, tales como tosilatos, undecanoatos y similares.
5 Los compuestos de la presente invención que contienen un resto ácido pueden formar sales con una diversidad de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas y
10 sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares.
Pueden cuaternizarse grupos básicos que contienen nitrógeno con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
15 También se contemplan en el presente documento profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco", como se emplea en el presente documento, representa un compuesto que, después de administración a un sujeto, experimenta conversión química por procesos químicos o metabólicos para producir un compuesto de la fórmula I, o una sal y/o solvato del mismo. Los solvatos de los compuestos de fórmula I son preferentemente hidratos.
20 En la medida en que compuestos de la presente invención y sales de los mismos pueden existir en sus formas tautoméricas, todas esas formas tautoméricas se contemplan en el presente documento como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en los diversos sustituyentes R y Z, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir
25 incluso en ausencia de carbonos asimétricos) y formas diastereoméricas, se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los demás estereoisómeros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se ha definido por las Recomendaciones de la IUPAC de 1974.
30 Las expresiones "incluyendo", "tal como", "por ejemplo" y similares pretenden referirse a realizaciones ejemplares y no limitar el alcance de la presente invención.
Esquemas
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse usando la secuencia de etapas que se indica a continuación.
ESQUEMA 1
Pueden prepararse compuestos de fórmula I usando la secuencia de etapas que se indica en el Esquema 1. Específicamente, pueden prepararse compuestos de la fórmula I, en la que R2 es heteroarilo o heteroarilo sustituido y R5 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido usando el Esquema 1. El acetonitrilo de heteroarilo 1 se desprotona y alquila para formar el anillo de piperidina N-protegida 2. La reducción del nitrilo 2 genera la amina primaria 3. Posteriormente la amina se acila con el cloruro de acilo heterociclo 2, se desprotege y la amina resultante se recoge sobre carbamatos de producto final, sulfonamidas, sulfenilureas y cianoguanidinas.
Los compuestos de fórmula I, en la que R3 es
Z1 es O y R5 es -NR6aR7a pueden prepararse como se describe en el Esquema 2.
ESQUEMA 2
10 La protección del átomo de nitrógeno del compuesto 1 da el compuesto 2. Un experto en la materia reconocerá una diversidad de grupos protectores de nitrógeno que se conocen de la bibliografía. En este ejemplo, los grupos protectores de nitrógeno adecuados incluyen los grupos bencilo (Bn), N-terc-butoxicarbonilo (Boc) y carbobenciloxi (CBz). El resto de ácido carboxílico del compuesto 2 puede acoplarse con una amina HNR6aR7a, usando una diversidad de procedimientos de acoplamiento conocidos en la bibliografía para proporcionar el compuesto de
15 carboxamida 3. El átomo de nitrógeno del compuesto 3 puede desprotegerse y hacerse reaccionar con un ácido carboxílico (por ejemplo; R4CO2H; mostrado en el Esquema 1), en presencia de un agente de acoplamiento o un cloruro de ácido (por ejemplo; R4COCl), en presencia de un eliminador de ácido, tal como trietilamina o resina de poliestiren-diisopropiletilamina para dar el compuesto 5, en el que Q es NR1 y R1 es
20 Además de ácidos carboxílicos o cloruros de ácido, un experto en la materia reconocerá que el átomo de nitrógeno de piperidina del compuesto 4 puede hacerse reaccionar con varios materiales de partidas fácilmente disponibles distintos para proporcionar compuestos de fórmula 1. Por ejemplo, el compuesto 4 puede hacerse reaccionar con cloruros de sulfonilo (por ejemplo; R8cSO2Cl), en presencia de un eliminador de ácido, para proporcionar compuestos de fórmula I, en la que Q es NR1 y R1 es
El Compuesto 4 puede hacerse reaccionar con isocianatos (por ejemplo; R7R6NCO) para proporcionar compuestos de fórmula I, en la que Q es NR1 y R1 es
El Compuesto 4 puede hacerse reaccionar con ciertos grupos heteroarilo (por ejemplo, heteroaril-X, en el que X es un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno), en presencia de un eliminador de ácido para proporcionar el compuesto 5, en el que Q es NR1 y R1 es heteroarilo. Esta reacción puede realizarse en un disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano o acetonitrilo, a temperaturas elevadas. Como alternativa, esta reacción puede realizarse en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar el compuesto 5, en el que Q es NR1 y R1 es heteroarilo.
Compuestos adicionales de fórmula I, en la que R3 es
Z1 es O y R5 es-NR6aR7a pueden prepararse usando los que se describe en el Esquema 3 y el Esquema 4.
ESQUEMA 3
Con respecto al Esquema 2, el compuesto 1 puede hacerse reaccionar con N-cianocarbonimidato de difenilo, en un
15 disolvente, tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo o isopropanol, para proporcionar el compuesto 2. Típicamente, esta reacción se realiza a temperaturas elevadas. El Compuesto 2 puede hacerse reaccionar con una amina HNR6R7 para proporcionar el compuesto de cianoguanidina 3, en el que Q es NR1 y R1 es
y W es N-CN.
ESQUEMA 4
Con respecto al Esquema 3, el compuesto 1 puede hacerse reaccionar con el compuesto 2 para proporcionar el compuesto de sulfenilurea 3, en el que Q es NR1 y R1 es
El compuesto 2 puede prepararse haciendo reaccionar 2-cloroetanol con isocianato de clorosulfonilo, seguido de una amina HNR6R7, en presencia de un eliminador de ácido, tal como trietilamina, en un disolvente orgánico, tal como diclorometano. Un experto en la materia reconocerá que ciertas sulfenilureas pueden prepararse a partir de materiales de partida disponibles en el mercado. Por ejemplo, el compuesto 1 puede hacerse reaccionar con cloruro de dimetilsulfamoílo en un disolvente, tal como tetrahidrofurano o diclorometano, en presencia de un eliminador de ácido, tal como trietilamina o resina de poliestireno-diisopropiletilamina para proporcionar el compuesto 3, en el que Q es NR1 y R1 es
y cada uno de R6 y R7 es metilo. El Compuesto 1 puede hacerse reaccionar con sulfamida en un disolvente, tal como 10 1,4-dioxano a temperatura elevada para proporcionar el compuesto 3, en la que Q es NR1 y R1 es
y cada uno de R6 y R7 es hidrógeno. Los compuestos de fórmula I, en la que J es alquileno-C1 (por ejemplo; CH2), R3 es
15 es O y R5 es -NR6aR7a pueden prepararse como se ha descrito en el Esquema 5.
ESQUEMA 5
El compuesto de ácido carboxílico 1 puede tratarse con cloruro de tionilo para convertir el ácido carboxílico en el cloruro de ácido que se hace reaccionar con diazometano, en un disolvente, tal como éter etílico para producir el 20 compuesto intermedio de diazo 2. El compuesto 2 puede irradiarse en luz ultravioleta (A = 365 nM)en un disolvente, tal como metanol para proporcionar un éster que puede hidrolizarse para dar el compuesto de ácido carboxílico 3 por tratamiento con hidróxido de litio acuoso. El resto de ácido carboxílico del compuesto 3 puede acoplarse con una amina HNR6aR7a usando una diversidad de procedimientos de acoplamiento conocidos en la bibliografía para proporcionar el compuesto de carboxamida 4. El átomo de nitrógeno del compuesto 3 puede desprotegerse y el átomo
25 de nitrógeno derivatizarse adicionalmente (véanse Esquemas 1-3) para proporcionar compuestos de fórmula I.
Z1 es O, R5 es -NR6aR7a y R8a es hidrógeno pueden prepararse usando lo que se describe en el Esquema 6.
ESQUEMA 6
El compuesto 1 puede hacerse reaccionar con difenilfosforil azida en un disolvente, tal como clorobenceno, a una temperatura elevada para producir el compuesto de isocianato 2. El compuesto 2 puede hacerse reaccionar con una amina HNR6aR7a para producir el compuesto de urea 3, en el que J es un enlace, R3 es
10 Z1 es O, R5 es -NR6aR7a y R8a es hidrógeno. Los compuestos de fórmula I, en la que J es un enlace, R3 es
Z1 es O y R8a es hidrógeno pueden prepararse usando lo que se describe en el Esquema 7.
ESQUEMA 7
El compuesto de isocianato 1 puede hacerse reaccionar con un alcohol R5OH, en un disolvente, tal como clorobenceno
o terahidrofurano para proporcionar el compuesto 2, en el que J es un enlace, R3 es
Z1 es O y R8a es hidrógeno. 20 Los compuestos de fórmula I, en la que J es un enlace, R3 es
Z1 es O, R5 no es NR6aR7a y R8a es hidrógeno, pueden prepararse usando lo que se describe en el Esquema 8.
ESQUEMA 8
El compuesto 1 (véase Esquema 6; R5 es terc-butilo) puede desprotegerse por tratamiento con ácido trifluoroacético, en un disolvente, tal como diclorometano para proporcionar el compuesto de amina 2. El grupo amino del compuesto 2 puede hacerse reaccionar con un ácido carboxílico (por ejemplo; R5CO2H; mostrado en el Esquema 7), en presencia de un agente de acoplamiento o un cloruro de ácido (por ejemplo; R5COCl), en presencia de un eliminador de ácido, tal como trietilamina o resina de poliestireno-diisopropiletilamina para dar el compuesto 3, en el que J es un enlace, R3 es
10 Z1 es O, R5 no es NR6aR7a y R8a es hidrógeno. Además de ácidos carboxílicos o cloruros de ácidos, un experto en la materia reconocerá que el compuesto 2 puede hacerse reaccionar con varios materiales de partida fácilmente disponibles distintos para proporcionar compuestos de fórmula I. Por ejemplo, el compuesto 2 puede hacerse reaccionar con cloruros de sulfonilo (por ejemplo; R5SO2Cl), en presencia de un eliminador de ácido para proporcionar
15 compuestos de fórmula I, en la que J es un enlace y R3 es
Los compuestos de fórmula I, en la que R3 es R5, R5 es NR6aR7a y R6a es heteroarilo pueden prepararse como se describe en el Esquema 9.
ESQUEMA 9
El compuesto de amina 1 puede hacerse reaccionar con un compuesto de heteroarilo o arilo sustituido, en el que X es un átomo de halógeno, triflato o un grupo saliente similar para proporcionar el compuesto 2. Esta reacción puede realizarse en un disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano o acetonitrilo a una temperatura elevada. Como alternativa, esta reacción puede realizarse en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar el compuesto
25 2, en el que R3 es R5, R5 es NR6aR7a y R6a es heteroarilo.
Los compuestos de fórmula I, en la que R3 es R5 y R5 es heteroarilo pueden prepararse como se describe en el Esquema 10 y el Esquema 11.
Con respecto al Esquema 9, el compuesto de cloruro de ácido 1 puede hacerse reaccionar con el compuesto 2, en un disolvente orgánico, tal como diclormetano para proporcionar el compuesto de carboxamida 3. La ciclación del 5 compuesto 2 en presencia de un ácido, tal como ácido acético a temperatura elevada proporciona el compuesto 3, en el que R3 es R5 y R5 es heteroarilo (por ejemplo; benzimidazol). Un experto en la materia reconocerá que pueden convertirse ácidos carboxílicos o cloruros de ácido en una gran diversidad de grupos heteroarilo. Por ejemplo, el compuesto 1 puede hacerse reaccionar con un 2-aminofenol para proporcionar compuestos de fórmula I, en la que R3 es R5 y R5 es heteroarilo (por ejemplo; benzoxazol). El compuesto 1 puede hacerse reaccionar con un 2-amino
10 bencenotiol para proporcionar compuestos de fórmula I, en la que R3 es R5 y R5 es heteroarilo (por ejemplo; benzotiazol). El compuesto 1 puede hacerse reaccionar con una N-hidroxiamidina para proporcionar compuestos de fórmula 3, en la que R3 es R5 y R5 es heteroarilo (por ejemplo; oxadiazol).
ESQUEMA 11
15 Con respecto al Esquema 10, el compuesto ciano 1 puede hacerse reaccionar con azida sódica, en un disolvente, tal como metilsulfóxido a temperatura elevadas para proporcionar el compuesto de tetrazol 2. El compuesto de tetrazol 2 puede hacerse reaccionar con T1c-X, en el que X es un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno o triflato para proporcionar el compuesto 3, en el que R3 es R5 y R5 es heteroarilo (por ejemplo; tetrazol).
Los compuestos de fórmula I, en la que R2 es alquilo, cicloalquilo o (aril)alquilo pueden prepararse como se describe en 20 el Esquema 12.
ESQUEMA 12
La protección del átomo de nitrógeno del compuesto 1 proporciona el compuesto 2. La desprotonación del compuesto 2 con una base, tal como diisopropilamida de litio en un disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano a baja temperatura, seguido de reacción con un haluro de bencilo, por ejemplo, proporciona el compuesto 3, en el que R2 es (aril)alquilo. Un experto en la materia reconocerá que también pueden hacerse reaccionar aldehídos y cetonas con el
5 compuesto 2 después de desprotonación con diisopropilamida de litio. El grupo ciano del compuesto 3 puede reducirse con hidruro de litio y aluminio en un disolvente, tal como tetrahidrofurano, para proporcionar el compuesto amino 4. Como alternativa, el grupo ciano del compuesto 3 puede hidrolizarse con hidróxido sódico acuoso para proporcionar el compuesto de ácido carboxílico 5. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir de los compuestos 4 y 5 como se ha descrito anteriormente.
10 ESQUEMA 13
Los compuestos de la fórmula 1, en la que p = 3, m = 2, Q = NR1, R2 = arilo pueden prepararse como se describe en el Esquema 13. La lactama se preparó a partir de intermedio ciclohexanona que se sintetizó como se describe en Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 821. El nitrógeno de la lactama se desprotegió usando metodología de grupo
15 protector convencional y el grupo carbonilo de la lactama y el grupo nitrilo se redujeron simultáneamente o posteriormente. La amina primaria se aciló, el grupo protector se retiró y el azapeno se funcionalizó adicionalmente para dar la sulfonilurea, el carbamato, la amida o se alquiló directamente.
ESQUEMA 14
20 Los compuestos de fórmula I, en la que Q es O, R3 es
Z1 es O y R8a es hidrógeno pueden prepararse como se describe en el Esquema 14. El Compuesto 1 puede hacerse reaccionar con bis(2-cloroetil)éter en condiciones de catalizador de transferencia de fase para proporcionar el compuesto de producto ciclado 2. El grupo nitrilo del compuesto 2 puede reducirse usando diversos procedimientos, 25 incluyendo tratamiento con hidruro de litio y aluminio o hidrogenación, en presencia de óxido de platino (IV), para
Pueden prepararse compuestos adicionales dentro del alcance de la presente invención a partir de los compuestos obtenidos por los procedimientos descritos anteriormente a través de la conversión de los grupos sustituyentes en otra funcionalidad por los procedimientos habituales de síntesis química, como se ilustra en los siguientes ejemplos.
Los compuestos de fórmula I que contienen centros quirales pueden obtenerse en forma no racémica por síntesis no racémicas o resolución por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos que no son racémicos se designan como "quiral" en los ejemplos.
En los ejemplos que se designan más adelante puede ser necesario proteger una funcionalidad reactiva, tal como grupos hidroxi, amino, tio o carboxi, cuando éstos se desean en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. La introducción y retirada de grupos protectores son bien conocidas para los expertos en la materia, por ejemplo, véase (Green, T. W. en "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley y Sons, 1991).
Utilidad
Los compuestos dentro del alcance de la presente invención inhiben la subfamilia Kv1 de canales de K+ regulados por voltaje y, como tales, son útiles en el tratamiento y/o la prevención de diversos trastornos: arritmias cardíacas, que incluyen arritmias supraventriculares, arritmias auriculares, aleteo auricular, fibrilación auricular, complicaciones de isquemia cardíaca, y uso como agentes de control de la frecuencia cardíaca; angina de pecho que incluye alivio de síntomas de Prinzmetal, síntomas vasoespásticos y síntomas variantes; trastornos gastrointestinales que incluyen esofagitis por reflujo, dispepsia funcional, trastornos de motilidad (incluyendo estreñimiento y diarrea) y síndrome del intestino irritable; trastornos de músculo liso vascular y visceral que incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome disneico del adulto, enfermedad vascular periférica (incluyendo claudicación intermitente), insuficiencia venosa, impotencia, espasmo cerebral y coronario y enfermedad de Raynaud; enfermedad inflamatoria e inmunológica que incluye enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, rechazo de injerto, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística y aterosclerosis; trastornos proliferativos de células que incluyen reestenosis y cáncer (incluyendo leucemia); trastornos del aparato auditivo; trastornos del aparato visual que incluyen degeneración macular y cataratas; diabetes que incluye retinopatía diabética, nefropatía diabética y neuropatía diabética; enfermedad muscular que incluye miotonía y consunción; neuropatía periférica; trastornos cognitivos; migraña; pérdida de memoria que incluye Alzheimer y demencia; disfunción motora mediada por el SNC que incluye enfermedad de Parkinson y ataxia; epilepsia; y otros trastornos mediados por el canal de iones.
Como inhibidores de la subfamilia Kv1 de los canales de K+ regulados por voltaje, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar una variedad de trastornos que incluyen resistencia por trasplante de órganos o tejido, enfermedades de injerto frente a huésped provocadas por trasplante de médula ósea, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, uveítis por diabetes de tipo I, diabetes mellitus de aparición juvenil o de aparición reciente, uveítis posterior, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, enfermedades infecciosas producidas por microorganismos patógenos, enfermedades de la piel inflamatorias e hiperproliferativas, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide bulloso, epidermólisis bullosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, lupus eritematoso, acné, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis primaveral, uveítis asociada a enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, córnea cónica, distrofia epitelial de la córnea, leucoma corneal, pénfigo ocular, escleritis por úlcera de Mooren, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias al polen, enfermedad respiratoria obstructiva reversible, asma bronquial, asma alérgico, asma intrínseco, asma extrínseco, asma por polvo, asma crónico o inveterado, asma tardío e hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquitis, úlceras gástricas, lesión vascular producida por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedades intestinales isquémicas, enfermedades inflamatorias del intestino, enterocolitis necrosante, lesiones intestinales asociadas a quemaduras térmicas y enfermedades mediadas por leucotrieno B4, enfermedades celíacas, proctitis, gastroenteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, migraña, rinitis, eccema, nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico hemolítico, nefropatía diabética, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeuritis, radiculopatía, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia pura de células rojas, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, leucodermia vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalérgica, linfoma cutáneo de linfocitos T, arteriosclerosis, aterosclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, miocardiosis, esclerodermia, granuloma de Wegener, síndrome de Sjögren, adiposis, fascitis eosinófila, lesiones de encía, periodonto, hueso alveolar, cemento, glomerulonefritis, alopecia masculina o alopecia senil previniendo la depilación o proporcionando germinación de pelo y/o promoviendo la generación de pelo y el crecimiento de pelo, distrofia muscular; piodermia y síndrome de Sezary, enfermedad de Addison, lesión de isquemia por reperfusión de órganos que se produce tras preservación, trasplante o enfermedad isquémica, choque por endotoxinas, colitis pseudomembranosa, colitis producida por fármaco o radiación, insuficiencia renal isquémica aguda, insuficiencia renal crónica, toxinosis producida por oxígeno al pulmón o fármacos, cáncer de pulmón, enfisema pulmonar, cataratas, siderosis, retinitis, pigmentosa, degeneración macular senil, cicatrización del vítreo, quemadura por álcalis de la córnea, eritema multiforme por dermatitis, dermatitis vesicular IgA lineal y dermatitis por cemento, gingivitis, periodontitis, septicemia, pancreatitis, enfermedades producidas por polución medioambiental, envejecimiento, carcinogénesis, metástasis de carcinoma e hipobaropatía, enfermedad producida por liberación de histamina o leucotrieno C4, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, resección parcial del hígado, necrosis hepática aguda, necrosis producida por toxina, hepatitis vírica, choque o anoxia, hepatitis por virus B, hepatitis no A/no B, cirrosis, cirrosis alcohólica, insuficiencia hepática, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de aparición tardía, insuficiencia hepática “aguda sobre crónica”, aumento del efecto quimioterapéutico, infección por citomegalovirus, infección por HCMV, SIDA, cáncer, demencia senil, traumatismo e infección bacteriana crónica.
Los compuestos de la presente invención son agentes antiarrítmicos que son útiles en la prevención y el tratamiento (incluyendo alivio parcial o cura) de arritmias. Como inhibidores de Kv1.5, los compuestos dentro del alcance de la presente invención son particularmente útiles en la prevención selectiva y tratamiento de arritmias supraventriculares tales como fibrilación auricular y aleteo auricular. Por “prevención selectiva y tratamiento de arritmias supraventriculares” se indica la prevención o tratamiento de arritmias supraventriculares en las que la relación de la prolongación del periodo refractario eficaz auricular con respecto a la prolongación del periodo refractario ventricular eficaz es superior a 1:1. Esta relación es preferentemente superior a 4:1, más preferentemente superior a 10:1, y lo más preferentemente de forma que la prolongación del periodo de repuesta refractario auricular eficaz se logre sin prolongación significativamente detectable del periodo refractario ventricular eficaz.
Además, los compuestos dentro del alcance de la presente invención bloquean IKur y, por tanto, pueden ser útiles en la prevención y el tratamiento de todas las afecciones asociadas a IKur. Una “afección asociada a IKur” es un trastorno que puede prevenirse, aliviarse o curarse parcialmente por la administración de un bloqueante de IKur. El gen Kv1.5 es conocido por expresarse en tejido de estómago, tejido intestinal/colon, la arteria pulmonar y células beta pancreáticas. Por tanto, la administración de un bloqueante de IKur podría proporcionar tratamiento útil para trastornos tales como: esofagitis por reflujo, dispepsia funcional, estreñimiento, asma y diabetes. Adicionalmente, Kv1.5 es conocido por expresarse en la pituitaria anterior. Por tanto, la administración de un bloqueante de IKur podría estimular la secreción de hormona de crecimiento. Los inhibidores de IKur pueden ser adicionalmente útiles en trastornos proliferativos de células tales como leucemia, y enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide y rechazo de trasplante.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la presente invención o sales del mismo que pueden prevenir o tratar uno o más de los trastornos anteriormente mencionados en una cantidad eficaz del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se describe más adelante, y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehículos sólidos o líquidos convencionales o diluyentes, además de aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseada (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizadores, aromas, etc.) según técnicas tales como aquellas muy conocidas en la técnica de formulación farmacéutica.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraestemal o técnicas de infusión (por ejemplo, como disoluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); nasalmente tal como por espray de inhalación; tópicamente, tal como en forma de una crema o pomada; o rectalmente tal como en forma de supositorios; en formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos o diluyentes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Los presentes compuestos pueden administrarse, por ejemplo, en una forma adecuada para liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o liberación prolongada puede lograrse usando composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos o, particularmente en el caso de la liberación prolongada, usando dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. En el caso en el que los compuestos de fórmula I estén siendo administrados para prevenir o tratar arritmias, los compuestos pueden administrarse para lograr conversión química al ritmo sinusal normal, o pueden usarse opcionalmente conjuntamente con cardioconversión eléctrica.
Composiciones a modo de ejemplo para administración por vía oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para conferir masa, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad y edulcorantes o aromatizantes tales como aquellos conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, sustancias de relleno, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como aquellos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula I también pueden administrarse por la cavidad bucal por administración sublingual y/o por vía oral. Los comprimidos moldeados, comprimidos o comprimidos liofilizados son formas a modo de ejemplo que pueden usarse. Composiciones a modo de ejemplo incluyen aquellas que formulan el (los) presente(s) compuesto(s) con diluyentes de rápida disolución tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. En tales formulaciones también pueden incluirse excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (Avicel) o polietilenglicoles (PEG). Tales formulaciones también pueden incluir un excipiente para ayudar a la adhesión mucosa tal como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio (SCMC), copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, Gantrez) y agentes para controlar la liberación tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, Carbopol Composiciones a modo de ejemplo para administración por aerosol nasal o inhalación incluyen disoluciones en solución salina que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como aquellos conocidos en la técnica.
Composiciones a modo de ejemplo para administración parenteral incluyen disoluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes no tóxicos parenteralmente aceptables adecuados tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, disolución de Ringer, una solución isotónica de cloruro sódico u otros agentes dispersantes o humectantes y de suspensión adecuados que incluyen mono-o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, que incluyen ácido oleico.
Composiciones a modo de ejemplo para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao, ésteres de glicérido sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas normales, pero que se licuan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Composiciones a modo de ejemplo para administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno).
Un experto en la materia puede determinar la cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención e incluye cantidades de dosificación a modo de ejemplo para un ser humano adulto de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal de compuesto activo por día, que puede administrarse en una dosis única o en forma de dosis divididas individuales, tales como de 1 a 4 veces por día. Se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular puede variarse y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, tasa de secreción, combinación de fármacos y la gravedad de la afección particular. Sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, lo más preferentemente de especies mamíferas tales como seres humanos, y animales domésticos tales como perros, gatos y similares, propensos a los trastornos anteriormente mencionados.
Los compuestos de la presente invención pueden emplearse solos o en combinación entre sí y/u otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados u otros trastornos, que incluyen: otros agentes antiarrítmicos tales como agentes de clase I (por ejemplo, propafenona), agentes de clase II (por ejemplo, carvadiol y propranolol), agentes de clase III (por ejemplo, sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida e ibutilida), agentes de clase IV (por ejemplo, diltiazem y verapamilo), antagonistas de 5HT (por ejemplo, sulamserod, serralina y tropsetron) y dronedarona; bloqueantes de los canales de calcio (tanto tipo L como tipo T) tales como diltiazem, verapamilo, nifedipina, amlodipina y mibefradilo; inhibidores de la ciclooxigenasa (es decir, inhibidores de COX-1 y/o COX-2) tales como aspirina, indometacina, ibuprofeno, piroxicam, naproxeno, celebrex, vioxx y AINE; agentes antiplaquetarios tales como bloqueantes de GPIIb/IIIa (por ejemplo, abciximab, eptifibatida y tirofiban), antagonistas de P2Y12 (por ejemplo, clopidogrel, ticlopidina y CS-747), antagonistas de receptores de tromboxano (por ejemplo, ifetroban), aspirina e inhibidores de PDE-III (por ejemplo, dipiridamol) con o sin aspirina; diuréticos tales como clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico, tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida y espironolactona; agentes antihipertensores tales como bloqueantes alfa adrenérgicos, bloqueantes beta adrenérgicos, bloqueantes de canales de calcio, diuréticos, inhibidores de renina, inhibidores de ACE (por ejemplo, captroprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, ceranoprilo, cilazoprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo), antagonistas de A II (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan), antagonistas de ET (por ejemplo sitaxsentan, atrsentan y compuestos desvelados en las patentes de EE.UU. nº 5.612.359 y 6.043.265), antagonista dual de ET/AII (por ejemplo, compuestos desvelados en el documento WO 00/01389), inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP), inhibidores de vasopepsidasa (inhibidores duales de NEP-ACE) (por ejemplo, omapatrilato y gemopatrilato), nitratos, y combinaciones de tales agentes antihipertensores; agentes antitrombóticos/trombolíticos tales como activador tisular del plasminógeno (tPA), tPA recombinante, tenecteplasa (TNK), lanoteplasa (nPA), inhibidores del factor VIIa, inhibidores del factor Xa, inhibidores de trombina (por ejemplo, hirudina y argatroban), inhibidores de PAI-1 (es decir, inactivadores de inhibidores del activador tisular del plasminógeno), inhibidores de a2-antiplasmina, estreptocinasa, urocinasa, prourocinasa, complejo activador de plasminógeno anisoilado-estreptocinasa y activadores de plasminógeno animal o de las glándulas salivales; anticoagulantes tales como warfarina y heparinas (incluyendo heparinas sin fraccionar y de bajo peso molecular tales como enoxaparina y dalteparina); inhibidores de la HMG-CoA reductasa tales como pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 (también conocida como itavastatina, o nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (también conocida como rosuvastatina, o atavastatina o visastatina); otros agentes hipocolesterolemiantes/hipolipemiantes tales como inhibidores de la escualeno-sintetasa, fibratos y secuestrantes de ácidos biliares (por ejemplo, Questran); agentes antipoliferativos tales como ciclosporina A, taxol, FK 506 y adriamicina; agentes antitumorales tales como taxol, adriamicina, epotilonas, cisplatino y carboplatino; agentes antidiabéticos tales como biguanidas (por ejemplo metformina), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa), insulinas, meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida (es decir,
glucovance), tiazolidindionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-gamma, inhibidores de aP2 e inhibidores de DP4; miméticos tiroideos (incluyendo antagonistas de los receptores tiroideos) (por ejemplo, tirotropina, Polythyroid, KB-130015 y dronedarona); antagonistas de receptores de mineralocorticoides tales como espironolactona y eplerenona; secretagogos de la hormona del crecimiento; agentes antiosteoporéticos (por 5 ejemplo, alendronato y raloxifeno); agentes de terapia sustitutiva hormonal tales como estrógeno (incluyendo estrógenos conjugados en premarina) y estradiol; antidepresivos tales como nefazodona y sertralina; ansiolíticos tales como diazepam, lorazepam, buspirona y pamoato de hidroxizina; anticonceptivos orales; antiulcerosos y agentes para enfermedad por reflujo gastroesofágico tales como famotidina, ranitidina y omeprazol; agentes contra la obesidad tales como orlistat; glucósidos cardíacos que incluyen digitalis y ouabaína; inhibidores de la fosfodiesterasa que incluyen
10 inhibidores de PDE III (por ejemplo, cilostazol) e inhibidores de PDE V (por ejemplo, sildenafilo); inhibidores de proteínas tirosina cinasas; agentes antiinflamatorios esteroideos tales como prednisona y dexametasona; y otros agentes antiinflamatorios tales como enbrel.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en el vademécum (PDR) o como se
15 determina de otro modo por un experto en la materia.
Ensayos para determinar el grado de actividad de un compuesto como inhibidor de IKur son muy conocidos en la técnica y se describen en referencias tales como J. Gen. Physiol. Apr;101(4):513-43, y Br. J. Pharmacol. 1995 May;115(2):267-74.
Ensayos para determinar el grado de actividad de un compuesto como inhibidor de otros miembros de la subfamilia de
20 Kv1 también son muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, la inhibición de Kv1.1, Kv1.2 y Kv1.3 puede medirse usando procedimientos descritos por Grissmer S, y col., Mol Pharmacol 1994 Jun;45(6):1227-34. La inhibición de Kv1.4 puede medirse usando procedimientos descritos por Petersen KR y Nerbonne JM, Pflugers Arch 1999 Feb;437(3):381-92. La inhibición de Kv1.6 puede medirse usando procedimientos descritos por Bowlby MR y Levitan IB, J Neurophysiol 1995 Jun;73(6):2221-9. Y la inhibición de Kv1.7 puede medirse usando procedimientos descritos por Kalman K y col., J Biol
25 Chem 1998 Mar 6;273(10):5851-7.
Compuestos dentro del alcance de la presente invención demuestran la actividad en ensayos de Kv1 tales como los descritos anteriormente.
Los siguientes ejemplos y preparaciones describen el modo y procedimiento de preparación y uso de la invención y son ilustrativos en vez de limitantes. Debe entenderse que puede haber otras realizaciones que se encuentran dentro 30 del alcance de la invención como se define por las reivindicaciones adjuntas a la misma.
Ejemplos
Ejemplo 1 (Comparativo) 2-Metoxi-N-(4-tiofen-2-il-piperidin-4-ilmetil)-benzamida
Compuesto 1: El compuesto 1 está disponible comercialmente.
Compuesto 2: El compuesto 1 (20 g, 0,11 mol) se suspendió en 200 ml de diclorometano. Se añadió cloruro de benzoílo (17 ml, 0,14 mol). A 0 ºC, se añadió lentamente TEA (42 ml, 0,30 mol) en diclorometano (10 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (2 x 250 ml), HCl 1 N (2 x 250 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (4/1, 1/1) como eluyente para dar el compuesto 2 en forma de un aceite de color naranja, 25,85 g (rendimiento del 94%).
Compuesto 3: Se suspendió NaH (6,0 g, 0,25 mol) en DMF (100 ml). A 0 ºC, se añadió 2-tiofenoacetonitrilo (7,5 g, 0,061 mol) seguido de la adición del compuesto 2 (12 g, 0,048 mol) en 100 ml de DMF. La reacción se agitó a 0 ºC durante 0,5 h y después a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo (250 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con LiCl al 10% (2 x 200 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 2/1 y 1/1 de hexano:acetato de etilo para producir 9,14 g (rendimiento aislado del 64%) del compuesto 3 en forma de un sólido de color pardo oscuro. Tr de HPLC 2,87 min, Pureza 100%, columna YMC S5, 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, PPA al 0,2%) detección UV a 220 nm. Tr de CLEM 1,47 min, [M+1] 297,22, columna Phenomenex S5, 4,6 x 30 mm, gradiente de 2 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, TFA al 0,1%) detección UV a 220 nm. RMN H (CDCl3) 1,74 -2,32 ppm, 4H, m; 3,22-3,43 ppm, 2H, m; 3,78 -3,84 ppm, 1H, pico ancho; 4,79 ppm, 1H, pico ancho; 6,94 ppm, 1H, dd, J = 5,0 Hz y 3,6 Hz; 7,08 ppm, 1H, dd, J = 3,3 Hz y 1,1 Hz; 7,24 ppm, 1H, dd, J = 5,0 Hz y 1,1 Hz; 7,34-7,42 ppm, 5H, m.
Compuesto 4: A una solución del compuesto 3 (2,1 g, 7,2 mmol) en THF (40 ml) se le añadió LAH (20 ml, 20 mmol, solución 1,0 M en THF). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución se enfrió a 0 ºC y se inactivó con agua (5,3 ml), NaOH 1 N (3,4 ml) y agua (5,3 ml). La mezcla de reacción inactivada se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La suspensión se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (2 x 100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto 4 en forma de un aceite de color pardo, suficientemente puro para recogerse para la siguiente etapa. Tr de HPLC 0,20 min y 0,59 min, Pureza 100%, columna YMC S5, 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, PPA al 0,2%) detección UV a 220 nm. Tr de CLEM 0,73 min, [M+1] 287,39, columna Phenomenex S5, 4,6 x 30 mm, gradiente de 2 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, TFA al 0,1%) detección UV a 220 nm. RMN H (CDCl3) 1,85 ppm, 2H, m; 2,05 - 2,08 ppm, 2H, m; 2,22 -2,27 ppm, 2H, m; 2,67 ppm, 1H, s; 2,69 ppm, 2H, m; 3,44 ppm, 2H, s; 6,77 -6,78 ppm, 1H, m; 6,94 ppm, 1H, dd, J = 5,0 Hz y 3,3 Hz; 7,17 -7,30 ppm, 6H, m.
Compuesto 5: El compuesto 4 se disolvió en diclorometano (30 ml) y se añadió cloruro de ortro-anisoílo (1,1 ml, 7,4 mmol) seguido de la adición de TEA (2,3 ml, 16 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, se diluyó con diclorometano (200 ml), se lavó con NaHCO3 saturado, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto amida, compuesto 5, se eluyó con 2:1 y 1:1 de hexano:acetato de etilo en forma de una espuma de color blanco (2,19 g, rendimiento del 77% en dos etapas). Tr de HPLC 2,50 min, Pureza 100%, columna YMC S5, 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, PPA al 0,2%) detección UV a 220 nm. Tr de CLEM 1,36 min, [M+1] 421,27, columna Phenomenex S5, 4,6 x 30 mm, gradiente de 2 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, TFA al 0,1%) detección UV a 220 nm. RMN H (CD3OD) 1,98 -2,00 ppm, 2H, m; 2,15-2,18 ppm, 2H, m; 2,44 ppm, 2H, m; 2,74-2,76 ppm, 2H, m; 3,53 ppm, 2H, s; 3,65 ppm, 2H, s; 3,77 ppm, 3H, s; 7,02 -7,09 ppm, 4H, m; 7,25 -7,31 ppm,
Compuesto 6: El compuesto 5 (2,2 g, 5,2 mmol) se disolvió en dicloroetano (40 ml) y se añadió TEA (3,6 ml, 26 mmol). A 0 ºC, se añadió cloroformiato de cloroetilo (1,1 ml, 10 mmol) en dicloroetano (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se añadieron 1,1 ml más de cloroformiato de cloroetilo en dicloroetano 5 (20 ml). La reacción se detuvo hasta que no quedó material de partida de acuerdo con CL-EM. La mezcla de reacción se concentró y se secó en una bomba de aceite durante 0,5 h. Se añadió MeOH (40 ml) al residuo y se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante un lecho de gel de sílice, eluyendo con 1:1 de EtOAc:Hexano y después con 1:1 de MeOH:DCM, produciendo un sólido de color amarillo pálido, 2-metoxi-N-(4-tiofen-2-il-piperidin-4-ilmetil)-benzamida 6 (1,63 g, rendimiento del 95%). Tr de HPLC 2,09 min, Pureza
10 100%, columna YMC S5, 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, PPA al 0,2%) detección UV a 220 nm. Tr de CLEM 1,20 min, [M+1] 331,41 columna Phenomenex S5, 4,6 x 30 mm, gradiente de 2 min, MeOH del 0 al 100% (90% en agua, TFA al 0,1%) detección UV a 220 nm. RMN H (CDCl3) 2,01 -2,04 ppm, 2H, m; 2,14 -2,18 ppm, 2H, m; 2,92 -2,94 ppm, 2H, m; 3,16 ppm, 2H, m; 3,64 ppm, 2H, s; 3,67 ppm, 3H, s; 6,82 -6,86 ppm, 2H, m; 6,96-7,00 ppm, 2H, m; 7,23 -7,25 ppm, 1H, m; 7,32-7,37 ppm, 1H, m; 8,09 - 8,11 ppm, 1H, m.
15 Ejemplo 2 (Comparativo)
Éster etílico del ácido 4-[(2-metoxi-benzoilamino)-metil]-4-tiofen-2-il-piperidin-1-carboxílico Síntesis
20 Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 1.
Compuesto 2: El compuesto 1 (14 mg, 0,043 mmol) se disolvió en diclorometano (0,20 ml). A temperatura ambiente,
se añadió TEA (12 ul, 0,086 mmol) seguido de la adición de cloroformiato de etilo (4,90 mg, 0,045 mmol) en
diclorometano (0,10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h y después se concentró. Se aisló éster etílico del
ácido 4-[(2-metoxibenzoilamino)-metil]-4-tiofen-2-il-piperidin-1-carboxílico 2 (13,7 mg, rendimiento del 79%) por HPLC 25 prep. en forma de un aceite incoloro. Tr de HPLC 3,43 min, Pureza 100%, columna YMC S5, 4,6 x 50 mm, gradiente de
4 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, PPA al 0,2%) detección UV a 220 nm. Tr de CLEM 1,78 min, [M+1]
403,17, columna YMC S5, 4,6 x 30 mm, gradiente de 2 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, TFA al 0,1%)
detección UV a 220 nm. RMN H (CDCl3) 1,18 ppm, 3H, t, J = 7,1 Hz; 1,81 -1,84 ppm, 2H, m; 2,00-2,04 ppm, 2H, m;
3,18-3,2 5 ppm, 2H, m; 3,67 ppm, 3H, s; 3,73-3,77 ppm, 4H, m; 4,05 ppm, 2H, c, J = 7,1 Hz; 6,83 -6,88 ppm, 2H, m; 30 6,98 -7,02 ppm, 2H, m; 7,25 ppm, 1H, dd, J = 5,0 Hz y 0,76 Hz; 7,34-7,39 ppm, 1H, m; 7,83 ppm, 1H, m; 8,10 ppm, 1H,
dd, J = 7,8 Hz y 1,7 Hz.
Ejemplo 3 (comparativo)
El Ejemplo 3 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 2.
Ejemplo
Estructura Nombre [M+1]
3
Éster terc-butílico del ácido 4-[(2-metoxi-benzoilamino)-metil]-4-tiofen-2-il-piperidin-1-carboxílico 430
Ejemplo 4 (comparativo)
2-Metoxi-N-[1-(propano-1-sulfonil)-4-tiofen-2-il-piperidin-4-ilmetil]-benzamida
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 1.
Compuesto 3: El compuesto 1 (14 mg, 0,043 mmol) se disolvió en diclorometano (0,20 ml). A temperatura ambiente,
10 se añadió TEA (12 ul, 0,086 mmol) seguido de la adición de sulfonilcloruro de propilo (6,4 mg, 0,045 mmol) en diclorometano (0,10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se concentró. Se aisló 2-metoxi-N-[1-(propano-1-sulfonil)-4-tiofen-2-il-piperidin-4-ilmetil]-benzamida (14,5 mg, rendimiento del 77%) por HPLC prep. en forma de un aceite incoloro. Tr de HPLC 3,21 min, Pureza 100%, columna YMC S5, 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, PPA al 0,2%) detección UV a 220 nm. Tr de CLEM 1,67 min,
15 [M+1] 437,15, columna YMC S5, 4,6 x 30 mm, gradiente de 2 min MeOH del 0 al 100% (90% en agua, TFA al 0,1%) detección UV a 220 nm. RMN H (CDCl3) 0,97 ppm, 3H, t, J = 7,5 Hz; 1,73-1,79 ppm, 2H, m; 1,92-1,98 ppm, 2H, m; 2,09-2,14 ppm, 2H, m; 2,78-2,82 ppm, 2H, m; 3,19 - 3,25 ppm, 2H, m; 3,40 - 3,45 ppm, 2H, m; 3,66 ppm, 3H, s; 3,71 ppm, 2H, d, J = 6,2 Hz; 6,84 - 6,88 ppm, 2H, m; 6,99 - 7,03 ppm, 2H, m; 7,27 ppm, 1H, dd, J = 5,0 Hz y 0,74 Hz; 7,37 - 7,41 ppm, 1H, m; 7,98 ppm, 1H, m; 8,07 ppm, 1H, dd, J = 7,8 Hz y 1,8 Hz.
20 Ejemplos 5 y 6 (comparativos)
Los Ejemplos 5 y 6 se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 4.
Ejemplo
Estructura Nombre [M+1]
5
N-(1-bencenosulfonil-4-tiofen-2-il-piperidin-4-ilmetil)-2- metoxi-benzamida 470
6
N-[1-(4-Fluoro-bencenosulfonil)-4-tiofen-2-il-piperidin-4-ilmetil]-2- metoxibenzamida 488
Ejemplo 7 (comparativo)
2-Metoxi-N-[4-tiofen-2-il-1-(2,2,2-trifluoro-etilsulfamoil)-piperidin-4-ilmetil]-benzamida Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 está disponible comercialmente.
Compuesto 2: El compuesto 2 está disponible comercialmente.
10 Compuesto 3: El compuesto 1 (26 mg, 0,18 mmol) se disolvió en diclorometano (0,50 ml). A 0 ºC, se añadió el compuesto 2 (15 mg, 0,18 mmol) en diclorometano (0,50 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió trifluoroetilamina (18 mg, 0,18 mmol) en diclorometano (0,50 ml), seguido de la adición de TEA (75 ul, 0,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después a 35 ºC durante 14 h. La reacción se diluyó con diclorometano (20 ml), se lavó con HCl 1 N (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para producir el
15 compuesto 3 suficientemente puro para recogerse para la siguiente etapa.
Compuesto del título: El compuesto 4 (20 mg, 0,060 mmol) y TEA (130 ul, 0,94 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (1,0 ml). A esta mezcla se le añadió el compuesto 3 y la mezcla de reacción se calentó a 95 ºC durante 14 h. La reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC prep. produciendo 5 2-metoxi-N-[4-tiofen-2-il-1-(2,2,2-trifluoro-etilsulfamoil)-piperidin-4-ilmetil]-benzamida (17,2 mg, rendimiento del 58%) en forma de un aceite transparente. Tr de HPLC 3,25 min, Pureza 100%, columna YMC S5, 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, PPA al 0,2%), detección UV a 220 nm. Tr de CLEM 1,66 min, [M+1] 492,14, columna YMC S5, 4,6 x 30 mm, gradiente de 2 min MeOH del 0 al 100% (90% en agua, TFA al 0,1%) detección UV a 220 nm. RMN H (CDCl3) 1,94-1,96 ppm, 2H, m; 2,01 -2,12 ppm, 2H, m; 3,11 -3,13 pm, 2H, m; 3,43 ppm, 2H, m;
10 3,56-3,59 ppm, 2H, m; 3,64 ppm, 2H, s; 3,66 ppm, 3H, s; 4,95 ppm, 1H, t, J = 5,7 Hz; 6,85 - 6,86 ppm, 2H, m; 6,99 -7,00 ppm, 2H, m; 7,25 -7,26 ppm, 1H, m; 7,35 - 7,36 ppm, 1H, m; 7,75 -7,78 ppm, 1H, m; 8,12 ppm, 1H, dd, J = 6,2 Hz y 1,3 Hz.
Ejemplos 8 a 14 (comparativos)
Los ejemplos 8 a 14 se prepararon usando la metodología descrita en el Ejemplo 7.
Ejemplo
Estructura Nombre [M+1]
8
N-(1-Dimetilsulfamoil-4-tiofen-2-il-piperidin-4-ilmetil)-2-metoxibenzamida 437
9
N-[1-(4-Fluoro-bencilsulfamoil)-4-tiofen-2-il-piperidin-4-ilmetil]-2 metoxi-benzamida 517
10
2-{4-[(2-metoxibenzoilamino)-metil]-4-tiofen-2-il-piperidin-1sulfonilamino}-etil éster del ácido (4-fluoro-bencil)-carbámico 604
11
2-Metoxi-N-(1-fenilsulfamoil-4-tiofen-2-il-piperidin-4-ilmetil)benzamida 485
12
2-Metoxi-N-(1-metilsulfamoil-4-tiofen-2-il-piperidin-4-ilmetil)benzamida 423
Ejemplo
Estructura Nombre [M+1]
13
N-{1-[1-(4-Fluoro-fenil)-etilsulfamoil]-4-tiofen-2-ilpiperidin-4-ilmetil}-2-metoxi-benzamida 531
14
2-Metoxi-N-(1-propilsulfamoil-4-tiofen-2-il-piperidin-4-ilmetil)benzamida 451
Ejemplo 15
2-Metoxi-N-(4-fenil-1-sulfamoil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 está disponible comercialmente. Compuesto 2: A 1-N-bencil-4-fenil-4-cianopiperidina.HCl (10,0 g, 31,97 mmol) se le añadieron 220 ml de THF y el
matraz de reacción se enfrió a 0 ºC. Se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (4,85 g, 127,86 mmol) y la reacción se mezcló 12 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de 5 ml de agua, 15 ml de una solución acuosa al 15% de hidróxido sódico seguido de 5 ml de agua. La fracción orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto 2 que se usó sin purificación adicional. Tr de CLEM
5 1,70 min, [M+1] 281,0.
Compuesto 3: A una solución de 1-N-bencil-4-fenil-4-aminometilpiperidina (4,0 g, 14,26 mmol) y trietilamina (3,0 g, 21,39 mmol) en 18 ml de diclorometano se le añadió cloruro de o-anisoílo (425 !l, 2,85 mmol) a 0 ºC. La reacción se agitó durante 12 h y se detuvo con (100 ml) de 1 M ácido clorhídrico. También se añadió diclorometano (100 ml) y la fase acuosa se lavó con diclorometano (porciones de 50 ml, 2 x). Las fracciones orgánicas se combinaron y se lavaron
10 con hidróxido sódico 1 N (porciones de 50 ml, 2 x), seguido de salmuera (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. Se obtuvieron 4,54 g (rendimiento del 77%) del compuesto 3. Tr de CLEM 1,41 min, [M+1] 415,1.
Compuesto 4: A una solución de N-(1-bencil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida (4,54 g, 10,95 mmol) en etanol (100 ml) se le añadió paladio al 10%/carbón (1,40 g). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno
15 (0,34 MPa (50 psi)) durante 78 h. Después de la filtración, el filtrado se concentró y se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando 9:1:0,1 de cloroformo:metanol: hidróxido de amonio como eluyente para dar un aceite de color amarillo. Después de liofilización, se obtuvieron 2,7 g (rendimiento del 76%) del compuesto 4, en forma de un polvo de color blanco/amarillo. Tr de CLEM 1,43 min, [M+1] 325,3.
Compuesto del título: Al compuesto 4 (50 mg, 0,154 mmol) en 1,4-dioxano (1,7 ml) se le añadió sulfamida (148 mg,
20 1,54 mmol) y después se agitó a 100 ºC durante una noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se concentró a presión reducida. El material en bruto se diluyó con diclorometano (10 ml), se lavó con agua (10 ml) (2 x) y salmuera (10 ml) (1x) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un sólido de color blanco. El producto en bruto se purificó usando HPLC preparativa y se liofilizó para dar 54 mg (rendimiento del 87%) de 2-metoxi-N-(4-fenil-1-sulfamoil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida. RMN 1H (CDCl3, tr): 5 ppm)
25 2,11-2,19 (2 H, m), 2,22-2,25 (2 H, m), 3,24-3,26 (2 H, m), 3,35-3,38 (2 H, m), 3,57 (3 H, s), 3,67 (2 H, d, J = 6 Hz), 4,43 (2 H, s), 6,86 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,05 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 7,30-7,45 (6 H, m), 7,63 (1H, s), 8,16 (1 H, d, J = 7,5). Tr de CLEM 1,50 min, [M+1] 404,2.
Ejemplo 16
N-(1-Dimetilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-2-metoxi-benzamida
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 15.
Compuesto del Título: Al compuesto 1 (35 mg, 0,108 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) se le añadió resina d
35 polistireno-diisopropiletilamina (394 mg, 1,4 mmol) y cloruro de dimetilsulfamoílo (35 !l, 0,324 mmol). La reacción se mezcló durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de dimetilsulfamoílo en exceso (35 !l, 0,324 mmol) a la reacción para llevarla a conclusión. A la reacción se le añadió AP-Trisamina (232 mg, 0,972 mmol) y la reacción se mezcló durante 6 h a temperatura ambiente. Después de la filtración, el disolvente se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó usando la HPLC preparativa y se liofilizó para dar N-(1-dimetilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-2-metoxi-benzamida 34,5 mg (rendimiento del 73%). RMN 1H (CDCl3, tr): 5 ppm) 1,94-1,99 (2 H, m), 2,01-2,67 (2 H, m), 2,79 (6 H, s), 3,16-3,24 (2 H, m), 3,42-3,5 (2 H, m), 3,58 (3 H, s), 3,74 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 6,86 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,05 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 7,29-7,46 (6 H, m), 7,59 (1 H, s), 8,18 (1 H, dd, J = 1,7, 7,8 Hz). Tr de CLEM 1,36 min, [M+1] 432,3.
Ejemplo 17
2-Metoxi-N-[1-(2-metoxi-etilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-benzamida
10 Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 está disponible comercialmente.
Compuesto 2: El compuesto 2 está disponible comercialmente.
Compuesto 3: El compuesto 3 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 7, usando 2-metoxi-etilamina 15 en lugar de 2,2,2-trifluoro-etilamina.
Compuesto 4: El compuesto 4 es como se describe en el Ejemplo 15.
Compuesto del Título: Se preparó 2-metoxi-N-[1-(2-metoxi-etilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-benzamida usando la metodología descrita en el Ejemplo 7. RMN 1H (CDCl3, tr): 5 ppm) 1,95-2,03 (2 H, m), 2,2-2,29 (2 H, m), 3,12-3,22 (4 H, m), 3,30 (3 H, s), 3,41-3,48 (4 H, m), 3,58 (3 H, s), 3,73 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 4,55 (1 H, t, J = 5,8, 11,7 Hz),
20 6,86 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,04 (1 H, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,28-7,45 (6 H, m), 7,59 (1 H, t, J = 5,7, 8,65 Hz), 8,17 (1 H, dd, J = 2,0, 7,85 Hz). Tr de CLEM 1,36 min, [M+1] 462.
Ejemplos 18 a 22
Los ejemplos 18 a 22 se prepararon usando la metodología descrita en el Ejemplo 17.
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
18
N-(1-Bencilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-2-metoxi-benzamida 495
19
2-Metoxi-N-(4-fenil-1-propilsulfamoil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida 447
20
N-[1-(4-Fluoro-bencilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxibenzamida 513
21
N-(1-Alilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-2-metoxi-benzamida 445
22
N-[1-(2-Hidroxi-etilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2- metoxi-benzamida 449
2-Metoxi-N-[1-(2-oxo-oxazolidin-3-sulfonil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-benzamida
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 15.
Compuesto del Título: Una solución de isocianato de clorosulfonilo (0,12 ml; 1,4 mmol) en diclorometano (20 ml) se enfrió a 0 ºC y se trató con 2-cloroetanol (0,094 ml; 1,3 mmol). Después de 2 h, una solución del compuesto 1 (0,42 g; 1,3 mmol) y trietilamina (0,72 ml; 5,2 mmol) en diclorometano (15 ml) se añadió gota a gota. Cuando se completó la 10 adición, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió ácido clorhídrico acuoso al 20% se añadió y la fase orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó (sulfato sódico anhidro), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 9:1 de acetato de etilo:hexano como eluyente para dar 0,3 g de 2-metoxi-N-[1-(2-oxo-oxazolidin-3- sulfonil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-benzamida en forma de un sólido de color
15 blanco. CLEM m/z = 475 (M+H)+
Ejemplo 24 (comparativo) Compuesto 1: El compuesto 1 está disponible comercialmente.
Compuesto 2: Se añadieron trifluroetilamina (6,6 mg, 0,067 mmol) y el compuesto 1 (16 mg, 0,067 mmol) en iPrOH 5 (1,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 95 ºC durante 6 h.
Compuesto 3: El compuesto 3 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Compuesto del Título: El compuesto 3 (20 mg, 0,060 mmol) en acetonitrilo (0,50 ml) se añadió al compuesto 2 en iPrOH. La reacción se calentó a 95 ºC durante 14 h y se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC prep. para producir el compuesto del título (4,4 mg, rendimiento del 15%) en forma de un aceite transparente. Tr de HPLC 3,13 10 min, Pureza 91%, columna YMC S5, 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, PPA al 0,2%) detección UV a 220 nm. Tr de CLEM 1,62 min, [M+1] 480,18, columna YMC S5, 4,6 x 30 mm, gradiente de 2 min MeOH del 0 al 100% (90% en agua, TFA al 0,1%) detección UV a 220 nm. RMN H (CDCl3) 1,91 -1,99 ppm, 2H, m; 2,12-2,16 ppm, 2H, m; 3,40-3,47 ppm, 2H, m; 3,65-3,68 ppm, 5H, m; 3,77 -3,83 ppm, 2H, m; 3,94 -3,97 ppm, 2H, m; 5,32 ppm, 1H, m; 6,85 -6,87 ppm, 2H, m; 6,98 -7,02 ppm, 2H, m; 7,27 ppm, 1H, dd, J = 5,0 Hz y 0,8 Hz; 7,35 -7,40
15 ppm, 1H, m; 7,82 ppm, 1H, m; 8,06 -8,09 ppm, 1H, m.
Ejemplo 25
Esquema
20 Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 15.
Compuesto 2: Una solución del compuesto 1 (0,63 g; 1,9 mmol) en acetonitrilo anhidro (20 ml) se trató con N-cianocarbonimidato de difenilo (0,95 g; 4,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 ºC. Después de 19 h, el acetonitrilo se retiró por evaporación y el residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó (sulfato sódico anhidro), se Compuesto del Título: El compuesto 3 (0,1 g; 0,2 mmol) se trató con amoniaco 7 N en metanol (1,5 ml) y se calentó a 45 ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 1 h. El metanol y el amoniaco se retiraron por evaporación y el
5 residuo se repartió entre acetato de etilo e hidróxido sódico1 N. La fase orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó (sulfato sódico anhidro), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por recristalización en acetato de etilo para dar 0,064 g del compuesto del título en forma de cristales de color blanco. CLEM m/z = 392 (M+H)+
10 Los ejemplos 26 a 58 se prepararon usando una metodología descrita en el Ejemplo 24 y el Ejemplo 25.

Ejemplos 26 a 58
Ejemplo
Estructura Nombre [M+1]
26 (comparativo)
519
27 (comparativo)
473
28 (comparativo)
439
29 (comparativo)
411
30
392
31
421
Ejemplo
Estructura Nombre [M+1]
32
501
33
407
34
435
35
449
36
461
37
433
Ejemplo
Estructura Nombre [M+1]
38
437
39
447
40
431
41
515
42
447
43
463
Ejemplo
Estructura Nombre [M+1]
44
435
45
439
46
465
47
426
48
426
49
421
50
408
Ejemplo
Estructura Nombre [M+1]
51
391
52
484
53
460
54
495
55
511
56
445
57
463
Ejemplo
Estructura Nombre [M+1]
58
487
Ejemplo 59 (comparativo)
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Compuesto 2: A una solución del compuesto 1 (3,5 g, 12 mmol) en THF seco (70 ml) se le añadió LAH (35 ml, 35 mmol, solución 1,0 M en tetrahidrofurano). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 h, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución se enfrió a 0 ºC y se inactivó con agua (9,2 ml), NaOH 1 N (5,8 ml) y agua 10 (9,2 ml). La mezcla de reacción inactivada se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La suspensión se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (2 x 100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un aceite de color pardo. Este residuo se disolvió en diclorometano (75 ml) y posteriormente se añadieron di-terc-butil éster del ácido carbónico (2,9 g, 13 mmol) y TEA (1,8 ml, 13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se concentró. 15 El producto, compuesto 2, se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, elución con 2:1 de hexano:acetato de etilo (3,5 g, rendimiento del 75% en dos etapas). Tr de HPLC 2,44 min, Pureza 100%, columna YMC S5, 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, PPA al 0,2%) detección UV a 220 nm. Tr de CLEM 1,39 min, [M+1] 387,24, columna Phenomenex S5, 4,6 x 30 mm, gradiente de 2 min MeOH del 0 al 100% (90% en agua, TFA al 0,1%) detección UV a 220 nm. RMN H (CDCl3) 1,32 ppm, 9H, s; 1,80 ppm, 2H, m; 1,96 ppm, 2H,
Compuesto 3: El compuesto 2 (1,7 g, 4,5 mmol) se disolvió en dicloroetano (35 ml) y se añadió TEA (3,1 ml, 22,4 mmol). A 0 ºC, se añadió cloroformiato de cloroetilo (0,97 ml, 8,9 mmol) en dicloroetano (17 ml). La mezcla de reacción
5 se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se añadieron 1,0 ml más de cloroformiato de cloroetilo y 3,0 ml de TEA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h más, después se concentró y se secó a alto vacío durante 0,5 h. Se añadió MeOH (20 ml) al residuo y se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió directamente para la siguiente etapa.
Compuesto 4: El compuesto 3 se disolvió en diclorometano (60 ml). A temperatura ambiente, se añadió TEA (1,9 ml,
10 13,4 mmol), seguido de la adición de cloruro de 4-fluoro-bencenosulfonilo (1,0 g, 5,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h y después se concentró. El compuesto 4 (1,44 g, rendimiento del 71%) se aisló en forma de un sólido de color blanco por cromatografía en columna usando 2:1 de Hexano:EtOAc. Tr de HPLC 3,56 min, Pureza 100%, columna YMC S5, 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, PPA al 0,2%) detección UV a 220 nm. Tr de CLEM 1,82 min, [M+23] 477,13, columna YMC S5, 4,6 x 30 mm, gradiente de 2 min
15 MeOH del 0 al 100% (90% en agua, TFA al 0,1%) detección UV a 220 nm. RMN H (CDCl3) 1,32 ppm, 9H, s; 1,86-1,88 ppm, 2H, m; 2,03 -2,06 ppm, 2H, m; 2,70-2,74 ppm, 2H, m; 3,13 ppm, 2H, d, J = 6,6 Hz; 3,40 -3,42 ppm, 2H, m; 4,30 ppm, 1H, m; 6,70 ppm, 1H, d, J = 3,3 Hz; 6,87 -6,89 ppm, 1H, m; 7,07 -7,10 ppm, 1H, m; 7,13 -7,14 ppm, 1H, m; 7,65 -7,68 ppm, 2H, m.
Compuesto 5: El compuesto 4 (55 mg, 0,12 mmol) se disolvió en diclorometano (1,3 ml). A esta solución se le añadió
20 TFA (180 !l, 2,3 mmol) en diclorometano (0,50 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no se detectó más material de partida según CL-EM. La mezcla de reacción se concentró y se neutralizó con TEA. Al residuo concentrado se le añadió cianocarbonimidato de difenilo (32 mg, 0,13 mmol) y alcohol isopropílico (1,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h.
Compuesto del Título: Se añadió ciclohexilamina (19 mg, 0,19 mmol) al compuesto 5 y la reacción se calentó a 95 ºC
25 durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC prep., columna YMC ODS S5 20 x 100mm, gradiente de 16 min MeOH del 40 al 100% (90% en agua 0,1%TFA) a 20 ml/min, detección UV a 220 nM, para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (23,8 mg, rendimiento del 39%). Tr de HPLC 3,49 min, Pureza 100%, columna YMC S5, 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, PPA al 0,2%) detección UV a 220 nm. Tr de CLEM 1,81 min, [M+1] 504,24, columna YMC S5, 4,6 x 30 mm, gradiente de 2 min MeOH
30 del 0 al 100% (90% en agua, TFA al 0,1%) detección UV a 220 nm. RMN H (CDCl3) 1,01 - 1,24 ppm, 5H, m; 1,56-1,58 ppm, 1H, m; 1,66-1,77 ppm, 4H, m; 1,91 -1,94 ppm, 2H, m; 2,15-2,18 ppm, 2H, m; 2,75 -2,79 ppm, 2H, m; 2,98 -3,01 ppm, 1H, m; 3,27 ppm, 2H, d, J = 6,1 Hz; 3,45 -3,47 ppm, 2H, m; 6,81 ppm, 1H, dd, J = 3,9 Hz y 1,1 Hz; 6,98 ppm, 1H, dd, J = 3,3 Hz y 4,9 Hz; 7,13-7,19 ppm, 2H, m; 7,25-7,29 ppm, 1H, m; 7,71 -7,76 ppm, 2H, m.
35 Los Ejemplos 60 a 63 se prepararon como se ha descrito en el Ejemplo 59.

Ejemplos 60 a 63 (comparativo)
Ejemplo
Estructura Nombre [M+1]
60
435
61
477
Ejemplo 64
Ejemplo
Estructura Nombre [M+1]
62
541
63
505
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 59.
Compuesto 2: A la solución del compuesto 1 (500 mg, 1,1 mmol) en diclorometano (5,0 ml) se le añadió TFA (3,0 ml) en diclorometano (12 ml) y la reacción se agitó durante 1,5 h. Después, la mezcla se concentró y se neutralizó con TEA. A 0 ºC, se añadió 2-cloroetanol (74 !l, 1,1 mmol) en diclormetano (7,5 ml) a las soluciones de isocianato de clorosulfonilo (96 !l, 1,1 mmol) en diclorometano (7,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h. Se añadieron la amina en bruto en diclorometano (5,0 ml) y TEA (460 !l, 3,3 mmol). La reacción se agitó durante 18 h y se concentró. El compuesto 2 (260 mg, rendimiento del 47%) se purificó en forma de un sólido de color blanco por cromatografía en columna usando 1:1 de Hexano:EtOAc. Tr de HPLC 2,86 min, Pureza 100%, columna YMC S5, 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, PPA al 0,2%) detección UV a 220 nm. Tr de CLEM 1,48 min, [M+1] 504,08, columna YMC S5, 4,6 x 30 mm, gradiente de 2 min MeOH del 0 al 100% (90% en agua, TFA al 0,1%) detección UV a 220 nm. RMN H (CDCl3) 1,86 - 1,96 ppm, 2H, m; 2,14-2,17 ppm, 2H, m; 2,56-2,62 ppm, 2H, m; 3,07 ppm, 2H, d, J = 6,9 Hz; 3,51 -3,53 ppm, 2H, m; 3,90 ppm, 2H, t, J = 7,8 Hz; 4,32 ppm, 2H, t, J = 7,8 Hz; 5,17 ppm, 1H, t, J = 6,9 Hz; 6,75 ppm, 1H, d, J = 3,4 Hz; 6,88 -6,90 ppm, 1H, m; 7,07-7,09 ppm, 2H, m; 7,11 -7,18 ppm, 1H, m; 7,63 -7,67 ppm, 2H, m.
Compuesto del Título: Se disolvieron ciclohexilamina (7,7 mg, 0,078 mmol), TEA (130 !l) y el compuesto 2 (26 mg, 0,052 mmol) en acetonitrilo (1,0 ml). La reacción se calentó a 85 ºC durante 18 h y se concentró. El compuesto del título se purificó en forma de un aceite de color naranja (24,1 mg, rendimiento del 90%) por HPLC prep., YMC ODS S5, 20 x 100 mm, gradiente de 16 min de MeOH del 40 al 100% (90% en agua 0,1%TFA) a 20 ml/min, detección UV a 220 nm. Tr de HPLC 3,51 min, Pureza 100%, columna YMC S5, 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, PPA al 0,2%) detección UV a 220 nm. Tr de CLEM 1,82 min, [M+1] 516,16, columna YMC S5, 4,6 x 30 mm, gradiente de 2 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, TFA al 0,1%), detección UV a 220 nm. RMN H (CDCl3)1,051,11 ppm, 3H, m; 1,16-1,21 ppm, 2H, m; 1,49-1,51 ppm, 1H, m; 1,59 - 1,63 ppm, 2H, m; 1,77-1,80 ppm, 2H, m; 1,88- 1,92 ppm, 2H, m; 2,15-2,18 ppm, 2H, m; 2,62-2,68 ppm, 2H, m; 2,94 -2,98 ppm, 3H, m; 3,43 -3,45 ppm, 2H, m; 3,84 ppm, 1H, m; 6,73 -6,74 ppm, 1H, m; 6,88 - 6,89 ppm, 1H, m; 7,01 -7,11 ppm, 2H, m; 7,17 ppm, 1H, dd, J = 1,1 Hz y 5,5 Hz; 7,65-7,67 ppm, 2H, m.
Ejemplos 65 a 73
Los ejemplos 65 a 73 se prepararon usando la metodología descrita en el Ejemplo 64.
Ejemplo
Estructura Nombre [M+1]
65
447
66
489
67
515
68
487
69
539
70
509
71
553
Ejemplo
Estructura Nombre [M+1]
72
523
73
503
Ejemplo 74 (comparativo)
Éster terc-butílico del ácido 4-bencilcarbamoil-4-fenil-piperidin-1-carboxílico
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 está disponible comercialmente.
Compuesto 2: Una solución del compuesto 1 (12,6 g; 33,4 mmol) en 100 ml de hidróxido sódico 1 N y 25 ml de
10 tetrahidrofurano se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (10,3 g; 47,2 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 20 h, se añadió lentamente ácido clorhídrico acuoso al 10% para neutralizar la mezcla de reacción a pH = 7. Se añadió acetato de etilo (aproximadamente 300 ml) y la fase orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó (sulfato sódico anhidro), se filtró y se concentró, dando el compuesto 2 en forma de un sólido de color blanco (10,2 g) que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z = 306 (M+H)+
15 Compuesto del Título: Una solución del compuesto 2 (0,92 g; 3,0 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se trató con hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (1,77 g; 4,0 mmol) y trietilamina (0,63 ml; 4,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 0,5 h, momento en el que se añadió bencilamina (0,39 ml; 3,6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 45 ºC durante 2 h. El tetrahidrofurano se retiró por evaporación y el residuo se trató con acetato de etilo (aproximadamente 150 ml) y ácido clorhídrico acuoso al 5%
20 (aproximadamente 100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 7:3 de hexano:acetato de etilo como eluyente dio 0,93 g de éster terc-butílico del ácido 4-bencilcarbamoil-4-fenilpiperidin-1-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. CLEM m/z = 396 (M+H)+

Ejemplos 75 a 84 (comparativo) Los ejemplos 75 a 84 se prepararon como se ha descrito en el Ejemplo 74.
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
75
Éster terc-butilílico del ácido 4-(2-metoxi-bencilcarbamoil)-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 425
76
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-metoxi-fenil)-etilcarbamoil]-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 439
77
Éster terc-butilílico del ácido 4-(2,4-dimetoxi-bencilcarbamoil)-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 455
78
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 478
79
Éster terc-butílico del ácido 4-fenil-4-(3-fenil-propilcarbamoil)-piperidin-1-carboxílico 423
80
Èster terc-butílico del ácido 4-pentilcarbamoil-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 375
81
Éster terc-butílico del ácido 4-(3-metoxi-propilcarbamoil)-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 377
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
82
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 425
83
Éster terc-butílico del ácido 4-(3,4-difluoro-bencilcarbamoil)-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 431
84
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 413
Ejemplo 85 (comparativo)
Bencilamida del ácido 4-fenil-piperidin-4-carboxílico
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 74,
Compuesto del Título: Una solución del compuesto 1 (0,93 g; 2,4 mmol) en 30 ml de diclorometano se trató con 4 ml
10 de ácido trifluroacético a temperatura ambiente. Después de agitar durante 20 h, se añadieron 100 ml más de diclorometano, seguido de 100 ml de hidróxido sódico 1 N. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y cloruro sódico acuoso saturado, se secó (sulfato sódico anhidro), se filtró y se concentró, dando 0,67 g de bencilamida del ácido 4-fenil-piperidin-4-carboxílico en forma de un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional. CLEM mlz = 295 (M+H)+

Ejemplos 86 a 93 (comparativo) Los Ejemplos 86 a 93 se prepararon como se ha descrito en el Ejemplo 85.
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
86
2,4-Dimetoxi-bencilamida del ácido 4-fenil-piperidin-4-carboxílico 355
87
(4-Fenil-piperazin-1-il)-(4-fenil-piperidin-4-il)-metanona 350
88
2-Metoxi-bencilamida del ácido 4-fenil-piperidin-4-carboxílico 325
89
4-Metoxi-bencilamida del ácido 4-fenil-piperidin-4-carboxílico 325
90
[2-(4-Metoxifenil)-etil]-amida del ácido 4-fenil-piperidin-4-carboxílico 339
91
(3-Fenil-propil)-amida del 4-fenil-piperidin-4-carboxílico 323
92
Pentilamida del ácido 4-fenil-piperidin-4-carboxílico 275
93
(3-Metoxipropil)-amida del ácido 4-fenil-piperidin-4-carboxílico 277
Bencilamida del ácido 4-fenil-1-(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4-carboxílico
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 85.
Compuesto del Título: El compuesto 1 (0,015 g; 0,05 mmol) se disolvió en 1 ml de acetonitrilo. Se añadió resina de poliestireno-diisopropiletilamina (PS-DIEA) (0,1 g) y la suspensión resultante se trató con cloruro de trans-2-fenil-ciclopropanocarbonilo (0,02 g; 0,1 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 21 h, se añadió 10 resina de poliestireno-trisamina (PS-trisamina) (0,1 g) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 24 h más. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar 0,015 g de bencilamida del ácido 4-fenil-1-(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4-carboxílico en forma de un aceite incoloro. CLEM m/z = 440 (M+H)+.
Ejemplo 95 (comparativo)
Bencilamida del ácido 1-(3-fluoro-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 85.
Compuesto del Título: El compuesto 1 (0,015 g; 0,05 mmol) se disolvió en 1 ml de acetonitrilo anhidro. Se añadió 20 resina de poliestireno-diisopropiletilamina (PS-DIEA) (0,1 g) y la suspensión resultante se trató con cloruro de 3-fluoro-bencenosulfonilo (0,02 g; 0,1 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 21 h, se añadió resina de poliestireno-trisamina (PS-trisamina) (0,1 g) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 24 h más. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar 0,012 g de bencilamida del ácido 1-(3-fluoro-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico en forma de un aceite incoloro. CLEM m/z = 454 (M+H)+
Ejemplo 96 (comparativo)
Éster etílico del ácido 4-bencilcarbamoil-4-fenil-piperidín-1-carboxílico Síntesis
10 Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 85.
Compuesto del Título: Se preparó éster etílico del ácido 4-bencilcarbamoil-4-fenil-piperidin-1-carboxílico usando la metodología descrita en el Ejemplo 2. CLEM m/z = 367 (M+H)+ Ejemplos 97 a 269 (comparativo) Los ejemplos 97 a 269 se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 94, Ejemplo 95 y Ejemplo 96.
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
97
2,4-Dimetoxi-bencilamida del ácido 4-fenil-1-(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4- carboxílico 500
98
2,4-Dimetoxi-bencilamida del ácido 1-(4-metoxi-benzoil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 490
99
2,4-Dimetoxi-bencilamida del ácido 1-[2-(4-fluoro-fenil)-acetil]-4-fenil-piperidin-4-carboxílic o 492
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
100
2,4-Dimetoxi-bencilamida del ácido 1-[2-(3-metoxi-fenil)-acetil]-4-fenil-piperidin-4-carboxíli co 504
101
2,4-Dimetoxi-bencilamida del ácido 1-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetil]-4-fenil-piperidin-4-carboxíli co 524
102
2,4-Dimetoxi-bencilamida del ácido 1-(3-ciclopentil-propionil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílic o 480
103
2,4-Dimetoxi-bencilamida del ácido 1-butiril4-fenil-piperidin-4-carboxílico 426
104
2,4-Dimetoxi-bencilamida del ácido 1-(2-fluoro-benzoil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 479
105
2,4-Dimetoxi-bencilamida del ácido 1-ciclohexanocarbonil-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 466
106
(2-Fenil-ciclopropil)-[4-fenil-4-(4-fenilpiperazin-1-carbonil)-piperidin-1-il]-metanona 495
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
107
[1-(4-Metoxi-benzoil)-4-fenil-piperidin-4-il]-(4- fenil-piperazin-1-il)-metanona 485
108
2-(4-Fluoro-fenil)-1-[4-fenil-4-(4-fenilpiperazin-1-carbonil)-piperidin-1-il]-etanona 487
109
2-(3-Metoxi-fenil)-1-[4-fenil-4-(4-fenilpiperazin-1-carbonil)-piperidin-1-il]-etanona 499
110
2-(4-Cloro-fenoxi)-1-[4-fenil-4-(4-fenilpiperazin-1-carbonil)-piperidin-1-il]-etanona 519
111
3-Ciclopentil-1-[4-fenil-4-(4-fenil-piperazin-1carbonil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona 475
112
1-[4-Fenil-4-(4-fenil-piperazin-1- carbonil)-piperidin-1-il]-butan-1-ona 421
113
(2-Fluoro-fenil)-[4-fenil-4-(4-fenil-piperazin-1carbonil)-piperidin-1-il]-metanona 473
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
114
(1-Ciclohexanocarbonil-4-fenil-piperidin-4-il)-(4fenil-piperazin-1-il)-metanona 461
115
4-Metoxi-bencilamida del ácido 4-fenil-1-(2-fenilciclopropanocarbonil)-piperidin-4-carboxílico 470
116
4-metoxi-bencilamida del ácido 1-(4-Metoxi-benzoil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 460
117
4-Metoxi-bencilamida del ácido 1-[2-(4-fluoro-fenil)-acetil]-4-fenil-piperidin-4-carboxílic o 462
118
4-Metoxi-bencilamida del ácido 1-[2-(3-metoxi-fenil)-acetil]-4-fenil-piperidin-4-carboxíli co 474
119
4-Metoxi-bencilamida del ácido 1-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetil]-4-fenil-piperidin-4-carboxíli co 494
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
120
4-Metoxi-bencilamida del ácido 1-(3-ciclopentil-propionil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílic o 450
121
4-Metoxi-bencilamida del ácido 1-butiril4-fenil-piperidin-4-carboxílico 396
122
4-Metoxi-bencilamida del ácido 1-(2-fluoro-benzoil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 448
123
4-Metoxi-bencilamida del ácido 1-ciclohexanocarbonil-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 436
124
2-Metoxi-bencilamida del ácido 4-fenil-1-(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4 -carboxílico 470
125
1-(4-Metoxi-benzoil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 2-metoxi-bencilamida del ácido 460
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
126
2-Metoxi-bencilamida del ácido 1-[2-(4-fluoro-fenil)-acetil]-4-fenil-piperidin-4-carboxílic o 462
127
2-Metoxi-bencilamida del ácido 1-[2-(3-metoxi-fenil)-acetil]-4-fenil-piperidin-4-carboxíli co 474
128
2-Metoxi-bencilamida del ácido 1-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetil]-4-fenil-piperidin-4-carboxíli co 494
129
2-Metoxi-bencilamida del ácido 1-(3-ciclopentil-propionil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílic o 450
130
2-Metoxi-bencilamida del ácido 1-butiril4-fenil-piperidin-4-carboxílico 396
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
131
2-Metoxi-bencilamida del ácido 1-(2-fluoro-benzoil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 448
132
2-Metoxi-bencilamida del ácido 1-ciclohexanocarbonil-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 436
133
Bencilamida del ácido 1-(4-metoxi-benzoil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 440
134
Bencilamida del ácido 1-[2-(4-fluoro-fenil)-acetil]-4-fenil-piperidin-4-carboxílic o 430
135
Bencilamida del ácido 1-[2-(3-metoxi-fenil)-acetil]-4-fenil-piperidin-4-carboxíli co 444
136
Bencilamida del ácido 1-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetil]-4-fenil-piperidin-4-carboxíli co 464
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
137
Bencilamida del ácido 1-(3-ciclopentil-propionil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílic o 420
138
Bencilamida del ácido 1-butiril4-fenil-piperidin-4-carboxílico 365
139
Bencilamida del ácido 1-(2-fluoro-benzoil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 417
140
Bencilamida del ácido 1-ciclohexanocarbonil-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 406
141
(3-Metoxi-propil)-amida del ácido 4-fenil-1-(2-fenilciclopropanocarbonil)-piperidin-4-carboxílico 422
142
(3-Metoxi-propil)-amida del ácido 1-(4-metoxi-benzoil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 412
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
143
(3-Metoxi-propil)-amida del ácido 1-[2-(4-fluoro-fenil)-acetil]-4-fenil-piperidin-4-carboxílic o 414
144
(3-Metoxi-propil)-amida del ácido 1-[2-(3-metoxi-fenil)-acetil]-4-fenil-piperidin-4-carboxíli co 426
145
(3-Metoxi-propil)-amida del ácido 1-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetil]-4-fenil-piperidin-4-carboxíli co 446
146
(3-Metoxi-propil)-amida del ácido 1-(3-ciclopentil-propionil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílic o 402
147
(3-Metoxi-propil)-amida del ácido 1-butiril4-fenil-piperidin-4-carboxílico 347
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
148
(3-Metoxi-propil)-amida del ácido 1-(2-fluoro-benzoil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 399
149
(3-Metoxi-propil)-amida del ácido 1-ciclohexanocarbonil-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 388
150
[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 4-fenil-1-(2-fenilciclopropanocarbonil)-piperidin-4-carboxílico 484
151
[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 1-(4-metoxi-benzoil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 474
152
[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 1-[2-(4-fluoro-fenil)-acetil]-4-fenil-piperidin-4-carboxílic o 476
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
153
[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 1-[2-(3-metoxi-fenil)-acetil]-4-fenil-piperidin-4-carboxíli co 488
154
[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 1-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetil]-4-fenil-piperidin-4-carboxíli co 508
155
[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 1-(3-ciclopentil-propionil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílic o 464
156
[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 1-butiril4-fenil-piperidin-4-carboxílico 410
157
[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-benzoil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 462
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
158
[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 1-ciclohexanocarbonil-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 450
159
(3-Fenil-propil)-amida del ácido 4-fenil-1-(2-fenilciclopropanocarbonil)-piperidin-4-carboxílico 468
160
(3-Fenil-propil)-amida del ácido 1-(4-metoxi-benzoil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 458
161
(3-Fenil-propil)-amida del ácido 1-[2-(4-fluoro-fenil)-acetil]-4-fenil-piperidin-4-carboxílic o 460
162
(3-Fenil-propil)-amida del ácido 1-[2-(3-metoxi-fenil)-acetil]-4-fenil-piperidin-4-carboxíli co 472
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
163
(3-Fenil-propil)-amida del ácido 1-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetil]-4-fenil-piperidin-4-carboxíli co 492
164
(3-Fenil-propil)-amida del ácido 1-(3-ciclopentil-propionil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílic o 448
165
(3-Fenil-propil)-amida del ácido 1-butiril4-fenil-piperidin-4-carboxílico 394
166
(3-Fenil-propil)-amida del ácido 1-(2-fluoro-benzoil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 446
167
(3-Fenil-propil)-amida del ácido 1-ciclohexanocarbonil-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 434
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
168
2,4-Dimetoxi-bencilamida del ácido 1-but-2-enoil-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 424
169
2,4-Dimetoxi-bencilamida del ácido 1-(3-fluoro-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4- carboxílico 514
170
1-[4-Fenil-4-(4-fenil-piperazin-1-carbonil)-piperidin-1-il ]-but-2-en-1-ona 419
171
[1-(3-Fluoro-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4-il]-(4- fenil-piperazin-1-il)-metanona 509
172
4-Metoxi-bencilamida del ácido 1-but-2-enoil-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 394
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
173
4-Metoxi-bencilamida del ácido 1-(3-fluoro-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4- carboxílico 484
174
2-Metoxi-bencilamida del ácido 1-but-2-enoil-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 394
175
2-Metoxi-bencilamida del ácido 1-(3-fluoro-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4- carboxílico 484
176
Bencilamida del ácido 1-but-2-enoil-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 363
177
(3-Metoxi-propil)-amida del ácido 1-but-2-enoil-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 345
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
178
(3-Metoxi-propil)-amida del ácido 1-(3-fluoro-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4- carboxílico 436
179
[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 1-but-2-enoil-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 408
180
[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 1-(3-fluoro-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4- carboxílico 498
181
(3-Fenil-propil)-amida del ácido 1-but-2-enoil-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 392
182
(3-Fenil-propil)-amida del ácido 1-(3-fluoro-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4- carboxílico 482
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
183
Éster bencílico del ácido 4-bencilcarbamoil-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 430
184
4-Bencilamida-1-[(1-fenil-etil)-amida] del ácido 4-fenil-piperidin-1,4-dicarboxílico 443
185
Bencilamida del ácido 1-(4-etil-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílic o 464
186
Bencilamida del ácido 4-fenil-1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidin-4-carboxílico 442
187
Bencilamida del ácido 1-(3-ciano-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4-carboxí lico 461
188
Bencilamida del ácido 1-(2-fluoro-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4- carboxílico 454
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
189
Bencilamida del ácido 1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4- carboxílico 454
190
Bencilamida del ácido 1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4- carboxílico 466
191
Bencilamida del ácido 4-fenil-1-(tolueno-3-sulfonil)-piperidin-4-carboxílico 450
192
Bencilamida del ácido 1-(2-fenoxi-acetil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 430
193
(3-Fenil-propil)-amida del ácido 1-(2-fenoxi-acetil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 458
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
194
Éster bencílico del ácido 4-(3,4-difluoro-bencilcarbamoil)-4-fenil-piperidin1-carboxílico 466
195
3,4-Difluoro-bencilamida del ácido 1-(2-fenoxi-acetil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 466
196
3,4-Difluoro-bencilamida del ácido 1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4- carboxílico 490
197
1-Bencilamida-4-(3,4-difluoro-bencilamida) del ácido 4-fenil-piperidin-1,4-dicarboxílico 465
198
3,4-Difluoro-bencilamida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-acriloil)-piperidin-4-carboxílico 462
199
3,4-Difluoro-bencilamida del ácido 4-fenil-1-fenilacetil-piperidin-4-carboxílico 450
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
200
3,4-Difluoro-bencilamida del ácido 1-benzoil-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 435
201
3,4-Difluoro-bencilamida del ácido 4-fenil-1-propionil-piperidin-4-carboxílico 387
202
3,4-Difluoro-bencilamida del ácido 1-(2-benciloxi-acetil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 480
203
Éster bencílico del ácido 4-(1-bencil-pirrolidin-3-ilcarbamoil)-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 499
204
Éster bencílico del ácido 4-(4-metanosulfonil-bencilcarbamoil)-4-fenil- piperidin-1-carboxílico 508
205
Éster bencílico del ácido 4-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-4-fenil-piperidin-1- carboxílico 448
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
206
Éster bencílico del ácido 4-[2-(3-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-4-fenil-piperidin-1- carboxílico 478
207
Éster bencílico del ácido 4-fenil-4-[2-(3-trifluorometilfenil)-etilcarbamoil]-piperidin-1-carboxílico 512
208
Éster bencílico del ácido 4-[(naftalen-1-ilmetil)-carbamoil]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 480
209
Éster bencílico del ácido 4-fenil-4-(4-trifluorometilbencilcarbamoil)-piperidin-1-carboxílico 498
210
Éster bencílico del ácido 4-[(3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-carbamoil]- 4-fenil-piperidin-1-carboxílico 500
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
211
Éster bencílico del ácido 4-(1-bencil-piperidin-4-ilcarbamoil)-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 513
212
Éster bencílico del ácido 4-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilcarbamoil]-4- fenil-piperidin-1-carboxílico 451
213
Éster bencílico del ácido 4-(ciclopropilmetil-carbamoil)-4-fenil-piperidin1-carboxílico 394
214
Éster bencílico del ácido 4-fenil-4-(2-piridin-2-il-etilcarbamoil)-piperidin1-carboxílico 445
215
Éster bencílico del ácido 4-(indan-1-ilcarbamoil)-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 456
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
216
Éster bencílico del ácido 4-(2-morfolin-4-il-etilcarbamoil)-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 453
217
4-Fluoro-bencilamida del ácido 1-[3-(2-cloro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 480
218
(3-Fenil-propil)-amida del ácido 1-[3-(2-cloro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 490
219
4-Fluoro-bencilamida del ácido 4-fenil-1-[3-(4-trifluorometil-fenil)-propionil]-piperidin-4 -carboxílico 514
220
4-Fluoro-bencilamida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propinoil)-piperidin-4-carboxílico 458
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
221
(3-Fenil-propil)-amida del ácido 4-fenil-1-[3-(4-trifluorometilfenil)-propionil]-piperidin-4-carboxílico 524
222
(3-Fenil-propil)-amida del ácido 1-[3-(3,4-difluoro-fenil)-propionil]-4-fenilpiperidin-4-carboxílico 492
223
(3-Fenil-propil)-amida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propinoil)-piperidin-4-carboxílico 452
224
(3-Fenil-propil)-amida del ácido 1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4- carboxílico 494
225
(Bifenil-2-ilmetil)-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 522
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
226
4-Trifluorometil-bencilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 514
227
4-Fluoro-bencilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 464
228
4-Cloro-bencilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 480
229
3-Trifluorometil-bencilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 514
230
3,5-bis-Trifluorometil-bencilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 582
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
231
(Tiofen-2-ilmetil)-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 452
232
Bencilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 446
233
3-Metil-bencilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 460
234
4-Metil-bencilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 460
235
2-Cloro-bencilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 480
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
236
Indan-1-ilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 472
237
(1,2,3,4-Tetrahidro-naftalen-1-il)-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 486
238
[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 494
239
[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 494
240
[2-(3-Trifluorometil-fenil)-etil]-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 528
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
241
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 488
242
(2-Tiofen-2-il-etil)-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 466
243
[2-(1H-Indol-3-il)-etil)-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 499
244
(4-Fenil-butil)-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 488
245
[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 478
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
246
[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 478
247
(2-Fenoxi-etil)-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 476
248
Ciclohexilmetil-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 452
249
3-(4-Fluoro-fenil)-1-{4-[2-(4-fluorofenil)-piperidin-1-carbonil]-4-fenil-piperidin-1- il}-propan-1-ona 518
250
(5-Cloro-benzooxazol-2-il)-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 507
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
251
(2-Metil-5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 512
252
(4-Fenil-tiazol-2-il)-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 515
253
(1H-Benzoimidazol-2-ilmetil)-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 486
254
Metil-piridin-2-ilmetil-amida del ácido 1-[3-(4-Fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 461
255
Metil-piridin-3-ilmetil-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 461
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
256
[2-(2-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 1-[3-(4-Fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 490
257
[2-(4-Bromo-fenil)-etil]-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 538
258
(2-p-Tolil-etil)-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 474
259
[2-(2,5-Dimetoxifenil)-etil]-amida del ácido 1-(3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 520
260
(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 504
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
261
[2-(3,4-Dicloro-fenil)-etil]-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 528
262
[2-(2,4-Dimetil-fenil)-etil]-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 488
263
[2-(3,4-Dimetil-fenil)-etil]-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 488
264
(2-o-Tolil-etil)-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 474
265
(2-m-Tolil-etil)-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 474
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
266
(3-Metil-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin4-carboxílico 516
267
Éster bencílico del ácido 4-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-piperidin1-carboxílico 431
268
Éster bencílico del ácido 4-fenil-4-(piridin-2-ilcarbamoil)-piperidin-1-carboxílico 416
269
Éster bencílico del ácido 4-(2-Metoxi-piridin-3-ilcarbamoil)-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 447
Síntesis
5 Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 85.
Compuesto 2: Una solución del compuesto 1 (1,26 g; 4,03 mmol) en acetonitrilo anhidro (25 ml) se trató con N-cianocarbonimidato de difenilo (1,0 g; 4,2 mmol) y se calentó a 85 ºC durante 1,5 h. El acetonitrilo se retiró por evaporación y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una gradiente de
7:3 de hexano:acetato de etilo a 1:1 de hexano:acetato de etilo como eluyente para dar 0,51 g del compuesto 2 en 10 forma de un sólido de color blanco. CLEM m/z =338 (M+H)+
Compuesto del Título: Una solución una solución del compuesto 2 (0,081 g; 0,18 mol) en isopropanol (5 ml) se trató con bencilamina (0,04 ml; 0,37 mmol) y se calentó a 90 ºC durante 15 h. El isopropanol se retiró por evaporación y el residuo en bruto se purificó por recristalización en acetato de etilo/hexano, dando 0,061 g del compuesto del título en forma de cristales de color blanco. CLEM m/z = 471 (M+H)+
15 Ejemplos 271 a 274 (comparativos)
Los ejemplos 271 a 274 se prepararon usando la metodología descrita en el Ejemplo 270.
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
271
408
272
423
273
408
274
380

Ejemplo 275 (comparativo)
Bencilamida del ácido 4-fenil-1-sulfamoil-piperidin-4-carboxílico
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 85.
Compuesto del Título: Se preparó 4-fenil-1-sulfamoil-piperidin-4-carboxílico bencilamida del ácido usando la metodología descrita en el Ejemplo 15. RMN 1H (CDCl3, tr): 5 ppm) 2,15-2,24 (2 H, m), 2,50-2,55 (2 H, m), 3,21-3,27 (2 H, m), 3,42-3,49 (2 H, m), 4,28 (2 H, s), 4,36 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,47 (1 H, s a), 7,02 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 7,23 (2 H, d, J = 1,9 Hz), 7,30-7,41 (6 H, m). Tr de CLEM 1,45 min, [M+1] 374,0.
Ejemplo 276 (comparativo)
Bencilamida del ácido 1-dimetilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-carboxílico
Esquema
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 85.
Compuesto del Título: Se preparó bencilamida del ácido 1-dimetilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-carboxílico usando la
15 metodología descrita en el Ejemplo 16. RMN 1H (CDCl3, tr): 5ppm) 2,13-2,22 (2 H, m), 2,42-2,49 (2 H, m), 2,80 (6 H, s), 3,31-3,45 (4 H, m), 4,34 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,28 (2 H, s), 5,47 (1 H, s a), 7,02 (2 H, t, J = 5,0, Hz), 7,21-7,25 (2 H, m), 7,27-7,41 (6 H, m). Tr de CLEM 1,59 min, [M+1] 402,0.
Bencilamida del ácido 1-(2-metoxi-etilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico
Esquema
5 Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 85. Compuesto 2: El compuesto 2 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 17. Compuesto del Título: Se preparó bencilamida del ácido 1-(2-metboxi-etilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico usando la metodología descrita en el Ejemplo 17. RMN 1H (CDCl3, tr): 5 ppm) 2,15-2,24 (2H, m), 2,44-2,51 (2 H, m), 10 3,11-3,25 (2 H, m), 3,30-3,43 (6 H, m), 3,48 (2 H, t, J = 5,2 Hz), 4,34 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,51 (1 H, s a), 5,46 (1 H, s), 7,01-7,25 (4 H, m), 7,29-7,41 (7 H, m). Tr de CLEM 1,47 min, [M+1] 432,3. Ejemplos 278 a 285 (comparativos) Los ejemplos 278 a 285 se prepararon usando la metodología descrita en el Ejemplo 277.
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
278
Piridin-2-ilamida del ácido 1-(4-fluoro-bencilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 470
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
279
Piridin-2-ilamida del ácido 1-(2-metoxi-etilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 420
280
(2-Metoxi-piridin-3-il)-amida del ácido 1-(4-fluoro-bencilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 500
281
(2-Metoxi-piridin-3-il)-amida del ácido 1-(2-metoxi-etilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 450
282
N-[1-(4-Fluoro-bencilsulfamoil)-4- fenil-piperidin-4-ilmetil]-2metoxi-benzamida 482
283
N-(1-Bencilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-2-metoxi-benzamida 464
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
284
2-Metoxi-N-(4-fenil-1-propilsulfamoil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida 416
285
N-(1-Dimetilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-2-metoxi-benzamida 432
Ejemplo 286 (comparativo)
(Bifenil-3-ilmetil)-amida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 está disponible comercialmente. Compuesto 2: Una suspensión del compuesto 1 (3,53 g; 9,35 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano se trató con
trietilamina (2,9 ml; 20,8 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC. Se añadió cloruro de hidrocinamoilo (1,92 g; 11,4 mmol) en forma de una solución en 5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. El tetrahidrofurano se retiró por evaporación y el residuo se trató con acetato de etilo (aproximadamente 150 ml) y ácido clorhídrico acuoso al 10% (aproximadamente 100 ml). La fase
5 orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por recristalización en etanol para dar 1,02 g del compuesto 2 en forma de un sólido de color blanco. CLEM m/z = 338 (M+H)+
Compuesto 3: Una suspensión del compuesto 2 (0,23 g; 0,67 mmol) en 12 ml de diclorometano se trató con trietilamina (0,14 ml; 1,0 mmol) seguido de hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N',-tetrametilformamidinio (0,22 g; 0,83
10 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, el diclorometano se retiró por evaporación para dar 0,23 g del compuesto 3 que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM m/z = 340 (M+H)+
Compuesto del Título: Una solución del compuesto 3 (0,13 g; 0,39 mmol) en 15 ml de diclorometano se trató con trietilamina (0,071 ml; 0,51 mmol) seguido de 2-fenilbencilamina (0,074 ml; 0,043 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 8 h, se añadieron 50 ml más de diclorometano y 40 ml de ácido clorhídrico acuoso al 10%.
15 La fase orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 1:1 de hexano:acetato de etilo como eluyente dio 0,16 g de (bifenil-3-ilmetil)-amida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. m/z = 504 (M+H)+.
Ejemplo 287 (comparativo)
Metil-fenetil-amida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 286.
25 Compuesto del Título: El Compuesto 1 (0,015 g; 0,05 mmol) se disolvió en 1 ml de acetonitrilo. Se añadió resina de poliestireno-diisopropiletilamina (PS-DIEA) (0,1 g) y la suspensión resultante se trató con N-metilfenetilamina 0,02 g; 0,1 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 24 h, se añadió cloruro de poliestireno-tosilo, reina de poliestireno de alta carga (PS-TsCl) (0,2 g) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 24 h más. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar 0,010 g de metilfenetil-amida del ácido
30 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico, en forma de un aceite incoloro. CLEM m/z = 456 (M+H)+
Ejemplos 288 a 322 (comparativo)
Los ejemplos 288 a 322 se prepararon usando la metodología descrita en el Ejemplo 287.
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
288
(Bifenil-3-ilmetil)-amida del ácido 4-Fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 504
289
3-Metil-bencilamida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)piperidin-4-carboxílico 442
290
4-Cloro-bencilamida del ácido 4-denil-1-(3-fenil-propionil)piperidin-4-carboxílico 462
291
(1-Fenil-etil)-amida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)piperidin-4-carboxílico 442
292
(2-Fenil-propil)-amida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 456
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
293
sec-Butilamida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico sec-Butilamida del ácido 394
294
Indan-2-ilamida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 454
295
2,6-Dimetoxi-bencilamida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 488
296
3-Trifluorometil-bencilamida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 496
297
4-Fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico ciclopentilamida del ácido 406
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
298
Bencil-metil-amida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 442
299
(2-Hidroxi-indan-1-il)-amida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 470
300
Bencil-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 522
301
3-Fenil-1-[4-fenil-4-(4-piridin-2-il-piperazin-1carbonil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona 484
302
3-Fenil-1-[4-fenil-4-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1- carbonil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona 485
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
303
1-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-1-carbonil]-4- fenil-piperidin-1-il}-3-fenil-propan-1-ona 517
304
[2-(1H-Indol-3-il)-etil]-amida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 481
305 .
1-[4-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil)-4- fenil-piperidin-1-il]-3-fenil-propan-1-ona 454
306
(5-Fenil-1H-pirazol-3-il)-amida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 480
307
1-{4-[4-(2-Cloro-fenil)-piperazin-1-carbonil]-4- fenil-piperidin-1-il}-3-fenil-propan-1-ona 517
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
308
3,4-Difluoro-bencilamida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 464
309
(1-Bencil-pirrolidin-3-il)-amida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4- carboxílico 497
310
4-Metanosulfonil-bencilamida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 506
311
4-Fluoro-bencilamida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 446
312
[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 476
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
313
[2-(3-Trifluorometil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-Fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 510
314
(Naftalen-1-ilmetil)-amida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 478
315
4-Trifluorometil-bencilamida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 496
316
(3-Metil-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 498
317
(1-bencil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-Fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 511
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
318
[2-(1-Metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 449
319
Ciclopropilmetil-amida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 392
320
(2-Piridin-2-il-etil)-amida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 443
321
Indan-1-ilamida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 454
322
(2-Morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 4-fenil-1-(3-fenil-propionil)piperidin-4-carboxílico 451
Éster bencílico del ácido 4-(Bencilcarbamoil-metilil)-4-fenil-piperidin-1-carboxílico
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 está disponible comercialmente.
Compuesto 2: Se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (4,75 ml, 33,1 mmol) a una solución de p-metilbencenosulfonato del ácido 4-fenil-4-piperidinacarboxílico (10,0 g, 26,5 mmol) en hidróxido sódico 1 M (200 ml)/ diclorometano (100 ml). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se hizo ácida con ácido clorhídrico 1 M (pH = 3), la
10 fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se recogieron, se concentraron y el producto en bruto se lavó con agua (3 x 50 ml) para dar 8,52 g de monobencil éster del ácido 4-fenil-piperidin-1,4-dicarboxílico. EMBR m/z 340,2 (M+H)+.
Compuesto 3: Se añadió cloruro de tionilo (4,29 ml, 58,9 mmol) a monobencil éster del ácido 4-fenil-piperidin-1,4-dicarboxílico (2,00 g, 5,89 mmol) y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se
15 concentró a presión reducida, se recogió en etil éter (25 ml), se enfrió a 0 ºC y se añadió diazometano en éter etílico (30,0 mmol, 100 ml). Después de que se completara la reacción, según se supervisó por cromatografía de capa fina, el exceso de diazometano se inactivó con ácido acético (5 ml). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar 1,27 g de éster bencílico del ácido 4-(2-diazo-acetil)-4-fenil-piperidin-1-carboxílico.
20 Compuesto 4: Se irradió éster bencílico del ácido 4-(2-diazo-acetil)-4-fenil-piperidin-1-carboxílico (1,50 g, 4,12 mmol) en metanol (40 ml) en UV (A = 365 nM) durante 36 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el producto en bruto se recogió en hidróxido de litio 3 M (20 ml)/dioxano (20 ml) y se calentó a 60 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para retirar dioxano, se hizo ácida con ácido clorhídrico 6 M y se extrajo con acetato de etilo (6 x 50 ml). Las fases orgánicas se recogieron, se concentraron y el producto en bruto se
25 purificó por cromatografía en columna, dando 1,16 g de éster bencílico del ácido 4-carboximetil-4-fenil-piperidin-1-carboxílico. RMN 1H (CD3Cl3, 300 MHz) 5 7,32 (m, 10H), 5,10 (s,2H), 3,76(d,2H, J = 13,4 Hz), 3,20(t, 2H, J = 10,7 Hz), 2,56 (s, 2H), 2,3 1 (d, 2H, J = 13,6 Hz), 1,91(t, 2H, J = 13,0 Hz).
Compuesto del Título: Se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (0,120 g, 0,271 mmol) a una solución de bencilamina (0,030 ml, 0,271 mmol), éster bencílico del ácido 30 4-carboximetil-4-fenil-piperidin-1-carboxílico (0,100 g, 0,247 mmol), trietilamina (0,103 ml, 0,741 mmol) en
tetrahidrofurano (5 ml). Después de 1 hora, la mezcla se diluyó con éter etílico (20 ml), se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml) seguido de agua (2 x 10 ml). La fase orgánica se recogió, se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar 0,099 g de éster bencílico del ácido 4-(bencilcarbamoil-metil)-4-fenil-piperidin-1-carboxílico EMBR m/z 443,2 (M+H)+.
Ejemplo 324 (comparativo)
N-[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-2-{1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidiri-4-il}-acetamida
Síntesis
10 Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 323.
Compuesto 2: Se añadió formiato de amonio (1,00 g) a una solución de éster bencílico del ácido 4-{[2-(2-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-metil}-4-fenil-piperidin-1-carboxílico (0,520 g, 1,10 mmol) en metanol (50 ml) que contenía paladio al 10%/carbón (0,500 g) y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se recogió en hidróxido sódico 1 M (100 ml) y se extrajo con acetato
15 de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar 0,328 g (87%) de N-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-2-(4-fenil-piperidin-4-il)-acetamida. EMBR m/z 341,1 (M+H)+.
Compuesto del Título: Se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (0,311 g, 0,704 mmol) a una solución de N-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-2-(4-fenil-piperidin-4-il)-acetamida (0,200 g, 0,587 mmol), ácido 3-(4-fluoro-fenil)-propiónico (0,118 g, 0,704 mmol) y trietilamina (0,245 ml, 1,76 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml).
20 Después de 1 hora, la mezcla se diluyó con éter etílico (20 ml) y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml) seguido de agua (2 x 10 ml). La fase orgánica se recogió, se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 0,098 g (34%) de N-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-2-{1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-fenil-piperidin-4-il}-acetamida. EMBR m/z 491,1 (M+H)+.
Ejemplos 325 a 380 (comparativo)
25 Los Ejemplos 325 a 380 se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 324.
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
325
Éster bencílico del ácido 4-fenil-4-{[(tiofen-2-ilmetil)-carbamoil]-metil}--piperidin-1 -carboxílico 450
326
Éster bencílico del ácido 4-fenil-4-[(1-feniletilcarbamoil)-metil]-piperidin-1-carboxílico 458
327
Éster bencílico del ácido 4-[(2-metoxi-bencilcarbamoil)-metil]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 474
328
Éster bencílico del ácido 4-[(3-metoxi-bencilcarbamoil)-metil]-4-fenil-pipendin1-carboxílico 474
329
Éster bencílico del ácido 4-[(4-metoxi-bencilcarbamoil)-metil]-4-fenil-piperidin-1- carboxílico 474
330
Éster bencílico del ácido 4-[(2,3-dimetoxi-bencilcarbamoil)-metil]-4- fenil-piperidin-1-carboxílico 504
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
331
Éster bencílico del ácido 4-[(2,4-dimetoxi-bencilcarbamoil)-metil]-4-fenil-piperidin -1-carboxílico 504
332
4-[(3-Metil-bencilcarbamoil)-metil]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico éster bencílico del ácido 458
333
Éster bencílico del ácido 4-[(4-metil-bencilcarbamoil)-metil]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 458
334
Éster bencílico del ácido 4-[(4-fluoro-bencilcarbamoil)-metil]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 462
335
Éster bencílico del ácido 4-[(2-cloro-bencilcarbamoil)-metil]-4-fenil-piperidin-1- carboxílico 478
336
Éster bencílico del ácido 4-[(4-cloro-bencilcarbamoil)-metil]-4-fenil-piperidin-1-car boxílico 478
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
337
Éster bencílico del ácido 4-fenil-4-[(3-trifluorometilbencilcarbamoil)-metil]-piperidin-1-carboxílico 512
338
Éster bencílico del ácido 4-fenil-4-[(4-trifluorometilbencilcarbamoil)-metil]-piperidin-1-carboxílico 512
339
Éster bencílico del ácido 4-(fenetilcarbamoil-metil)-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 458
340
Éster bencílico del ácido 4-{[2-(2-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-metil}-4- fenil-piperidin-1-carboxílico 476
341
Éster bencílico del ácido 4-{[2-(3-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-metil}-4- fenil-piperidin-1-carboxílico 476
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
342
Éster bencílico del ácido 4-{[2-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-metil}-4- fenil-piperidin-1-carboxílico 476
343
Éster bencílico del ácido 4-fenil-4-[2-(3-trifluorometilfenil)-etilcarbamoil]-metil}-piperidin-1- carboxílico 526
344
Ester bencílico del ácido 4-{[2-(4-Etil-fenil)-etilcarbamoil]-metil}-4- fenil-piperidin-1-carboxílico 486
345
Éster bencílico del ácido 4-{[2-(2,5-dimetoxifenil)-etilcarbamoil]-metil}-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 518
346
Éster bencílico del ácido 4-Fenil-4-{[(piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-metil}-piperidin-1 -carboxílico 445
347
Éster bencílico del ácido 4-fenil-4-{[(piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-metil}-piperidin-1- carboxílico 445
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
348
Éster bencílico del ácido 4-fenil-4-[(2-piridin-4-iletilcarbamoil)-metil]-piperidin-1-carboxílico 459
349
2-{1-[3-(4-Fluoro-fenil)-propionil]-4-fenilpiperidin-4-il}-N-(1-fenil-etil)-acetamida 474
350
N-(1-Fenil-etil)-2-[4-fenil-1-(3-fenil- propionil)-piperidin-4-il]-acetamida 456
351
2-{1-[2-(4-Fluoro-fenil)-acetil]-4-fenil-piperidin-4- il}-N-(1-fenil-etil)-acetamida 460
352
2-[1-(4-Fluoro-benzoil)-4-fenil-piperidin-4-il]-N-(1- fenil-etil)-acetamida 446
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
353
2-[1-(2,3-Difluoro-benzoil)-4-fenil-piperidin-4- il]-N-(1-fenil-etil)-acetamida 464
354
N-(1-Fenil-etil)-2-[4-fenil-1-(2,4,5-trifluorobenzoil)-piperidin-4-il]-acetamida 482
355
N-[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-2-[4-fenil-1-(3-fenilpropionil)-piperidin-4-il]-acetamida 474
356
2-{1-[2-(4-Fluoro-fenil)-acetil]-4-fenil-piperidin-4- il}-N-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-acetamida 478
357
2-[1-(4-Fluoro-benzoil)-4-fenil-piperidin-4- il]-N-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-acetamida 464
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
358
2-[1-(2,3-Difluoro-benzoil)-4-fenil-piperidin-4- il]-N-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-acetamida 482
359
N-[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-2-[4-fenil-1-(2,4,5trifluoro-benzoil)-piperidin-4-il]-acetamida 500
360
Éster bencílico del ácido 4-[(2-metoxi-fenilcarbamoil)-metil]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 460
361
Éster bencílico del ácido 4-fenil-4-{[(piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-metil}-piperidin-1carboxílico 445
362
Éster bencílico del ácido 4-Fenil-4-[(1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-metil]-piperidin-1-c arboxílico 419
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
363
Éster bencílico del ácido 4-(Isoxazol-3-ilcarbamoilmetil)-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 420
364
Éster bencílico del ácido 4-[(3-metil-isoxazol-5-ilcarbamoil)-metil]-4- fenil-piperidin-1-carboxílico 435
365
Éster bencílico del ácido 4-[(5-metil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-4- fenil-piperidin-1-carboxílico 435
366
Éster bencílico del ácido 4-Fenil-4-(tiazol-2-ilcarbamoilmetil)-piperidin1-carboxílico 437
367
Éster bencílico del ácido 4-Fenil-4-([1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoilmetil)-piperidin-1 -carboxílico 438
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
368
Éster bencílico del ácido 4-fenil-4-[(1H-tetrazol-5-ilcarbamoil)-metil]-piperidin-1- carboxílico 421
369
Éster bencílico del ácido 4-[(2-etil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-metil]-4- fenil-piperidin-1-carboxílico 448
370
Éster bencílico del ácido 4-[(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-metil]4-fenil-piperidin-1-carboxílico 448
371
Éster bencílico del ácido 4-(benzotiazol-2-ilcarbamoilmetil)-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 487
372
Éster bencílico del ácido 4-[(3-metil-isotiazol-5-ilcarbamoil)-metil]-4- fenil-piperidin-1-carboxílico 451
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
373
éster bencílico del ácido 4-fenil-4-[(5-fenil-2H-pirazol3-ilcarbamoil)-metil]-piperidin-1-carboxílico 496
374
Éster bencílico del ácido 4-fenil-4-[(5-fenil-oxazol-2-ilcarbamoil)-metil]-piperidin-1 -carboxílico 497
375
Éster bencílico del ácido 4-[(5-Clorobenzooxazol-2-ilcarbamoil)-metil]-4- fenil-piperidin-1-carboxílico 505
376
Éster bencílico del ácido 4-fenil-4-[(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)metil]-piperidin-1-carboxílico 506
377
Éster bencílico del ácido 4-[(2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-metil]-4-fenil -piperidin-1-carboxílico 510
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
378
Éster bencílico del ácido 4-[(5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)metil]-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 512
379
Éster bencílico del ácido 4-fenil-4-[(4-fenil-tiazol-2-ilcarbamoil)-metil]-piperidin-1- carboxílico 513
380
N-(2-metoxi-fenil)-2-[4-fenil-1-(3-fenilpropionil)-piperidin-4-il]-acetamida 458
Ejemplo 381 (comparativo)
2-[1-(4-Huoro-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4-il]-N-(2-metoxi-fenil)-acetamida
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 324. EMBR m/z 325 (M+H)+.
Compuesto del título: Se preparó 2-[1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4-il]-N-(2-metoxi-fenil)-acetamida usando la metodología descrita en el Ejemplo 95. EMBR m/z 484 (M+H)+. Ejemplo 382 (comparativo)
N-(2-Metoxi-fenil)-2-(4-fenil-1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-acetamida
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 324. EMBR m/z 325 (M+H)+.
Compuesto del Título: N-(2-Metoxi-fenil)-2-(4-fenil-1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-acetamida se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 521. EMBR m/z 403 (M+H)+. Ejemplo 383 (comparativo)
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 324. EMBR m/z 325 (M+H)+. Compuesto 2: El compuesto 2 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 25. EMBR m/z470 (M+H)+. Compuesto del Título: El compuesto del título se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 25. EMBR m/
z 421 (M+H)+. Ejemplos 384 y 385 (comparativo) Los ejemplos 384 y 385 se prepararon usando la metodología descrita en el Ejemplo 383.
Ejemplo
Estructura Nombre (M+H)
384
483
385
497
2-(1-Dimetilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-il)-N-(2-metoxi-fenil)-acetamida
Síntesis
5 Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 324. EMBR m/z 325 (M+H)+. Compuesto del Título: 2-(1-Dimetilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-il)-N-(2-metoxi-fenil)-acetamida se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 16. EMBR m/z 432 (M+H)+. Ejemplo 387 (comparativo)
2-(1-Ciano-4-fenil-piperidin-4-il)-N-(2-metoxi-fenil)-acetamida
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 324. EMBR m/z 325 (M+H)+.
15 Compuesto del Título: Puede prepararse 2-(1-ciano-4-fenil-piperidin-4-il)-N-(2-metoxifenil)-acetamida usando la metodología descrita en el Ejemplo 521 usando bromuro de cianógeno en lugar de 2-cloropirimidina. EMBR m/z 350 (M+H)+.
2-[1-(2-Metoxi-etilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-il]-N-(2-metoxi-fenil)-acetamida
Síntesis
5 Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 324. EMBR m/z 325 (M+H)+. Compuesto del Título: Se preparó 2-[1-(2-metoxi-etilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-il]-N-(2-metoxi fenil)-acetamida usando la metodología descrita en el Ejemplo 17. EMBR m/z 462 (M+H)+. Ejemplo 389 (comparativo) 10 Ejemplo 389 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 388,
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
389
N-(2-Metoxi-fenil)-2-(4-fenil-1-propilsulfamoil-piperidin-4-il)-acetamida 447
Bencilamida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 está disponible comercialmente.
Compuesto 2: Una solución del compuesto 1 (0,86 g; 2,7 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) se trató con trietilamina (0,49 ml; 3,7 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (1,3 g; 2,9 mmol). Después de 0,5 h, se añadió bencilamina (0,33 ml; 3,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante 15 h. Ele
10 tetrahidrofurano se retiró por evaporación y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso al 5%. La fase orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó (sulfato sódico anhidro), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 1:1 de hexano:acetato de etilo como eluyente dio 0,81 g del compuesto 2 en forma de un aceite incoloro. EMBR m/z 410 (M+H)+.
Compuesto 3: Una solución del compuesto 2 (0,41 g; 1,0 mmol) en diclorometano (15 ml) se trató con ácido
15 trifluoroacético (2 ml) a temperatura ambiente. Después de 24 h, se añadió más cantidad de diclorometano (50 ml) e hidróxido sódico 1 N (40 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó (sulfato sódico anhidro), se filtró y se concentró para dar el compuesto 3, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EMBR m/z 309 (M+H)+.
Compuesto del Título: Una solución del compuesto 3 (0,16 g; 0,52 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató con
20 trietilamina (0,09 ml; 0,65 mmol) y cloruro de hidrocinnamoílo (0,1 g; 0,59 mmol) a temperatura ambiente. Después de 16 h, tetrahidrofurano se retiró por evaporación y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso al 5%. La fase orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico saturado, se secó (sulfato sódico anhidro) y se concentró. La cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 1:1 de hexano:acetato de etilo como eluyente dio 0,15 g de bencilamida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico, en forma de un sólido de color
25 blanco. EMBR m/z 442 (M+H)+.
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-(2-fluoro-bencil)-1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-piperidin-4-carboxílico
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 está disponible comercialmente.
Compuesto 2: Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (12,66 g, 58,0 mmol) a una solución de ácido piperidin-4-carboxílico (5,00 g, 38,7 mmol) en dioxano (100 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró a 100 ml a presión reducida y se
10 añadió acetato de etilo (200 ml). La solución se hizo ácida con ácido clorhídrico 6 M (pH = 3), la fase orgánica se recogió y se concentró a presión reducida para dar 7,22 g de mono-terc-butil éster del ácido piperidin-1,4-dicarboxílico. EMBR m/ z 228,1 (M-H)-.
Compuesto 3: Se añadió diisopropilamida de litio (10,9 mmol, tetrahidrofurano 2 M) a una solución de mono-terc-butil éster del ácido piperidin-1,4-dicarboxílico (1,00 g, 4,36 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) a 0 C. Después de 1,5 h, se 15 añadió bromuro de 2-fluorobencilo (0,788 ml, 6,54 mmol), la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con la adición de agua (10 ml) seguido de ácido clorhídrico 1 M (10 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), las fases orgánicas se recogieron, se concentraron a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar 0,330 g,
Compuesto 4: Se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (0,650 g, 1,47 mmol) a una solución de 2-(4-etilfenil)-etilamina (0,235 ml, 1,47 mmol), mono-terc-butil éster del ácido
5 4-(2-fluoro-bencil)-piperidin-1,4-dicarboxílico (0,330 g, 0,978 mmol) y trietilamina (0,409 ml, 2,93 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Después de 1 hora, la mezcla se diluyó con éter etílico (20 ml) y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml), seguido de agua (2 x 10 ml). La fase orgánica se recogió, se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, dando 0,301 g (65%) de éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-etil-fenil)-etilcarbamoil]-4-(2-fluoro-bencil)-piperidin-1-carboxílico. EMBR m/z 469,1 (M+H)+.
10 Compuesto 5: Se añadió ácido trifluoroacético (20 ml) a una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-etil-fenil)-etilcarbamoil]-4-(2-fluoro-bencil)-piperidin-1-carboxílico (0,300 g, 0,64 mmol) en diclorometano (50 ml). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el producto en bruto se recogió en hidróxido sódico 1 M (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se recogieron, se concentraron a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar 0,188 g
15 (80%) de [2-(4-etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-(2-fluoro-bencil)-piperidin-4-carboxílico. EMBR m/z 369,1 (M+H)+.
Compuesto del Título: Se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (0,266 g, 0,602 mmol) a una solución de [2-(4-etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-(2-fluorobencil)-piperidin-4-carboxílico (0,185 g; 0,502 mmol), ácido 3-(4-fluoro-fenil)-propiónico (0,101 g, 0,602 mmol) y trietilamina (0,210 ml, 1,51 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Después de 1 h, la mezcla se diluyó con éter etílico (20 ml), se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (20
20 ml) seguido de agua (2 x 10 ml). La fase orgánica se recogió, se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar 0,105 g (40%) de [2-(4-etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-(2-fluoro-bencil)-1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-piperidin-4-carboxílico EMBR m/z 519,2 (M+H)+.
Ejemplo 392 (comparativo)
Bencilamida del ácido 4-bencil-1-(4-fluoro-benzeaesuifonil)-piperidin-4-carboxílico
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 390. Compuesto del Título: Se preparó bencilamida del ácido 4-bencil-1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-piperidin-4-carboxílico
30 usando la metodología descrita en el Ejemplo 95. EMBR m/z 467 (M+H)+.
Ejemplos 393 a 520 (comparativos)
Los Ejemplos 393 a 530 se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 391 y Ejemplo 392.
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
393
Éster bencílico del ácido 4-bencil-4-bencilcarbamoil-piperidin-1-carboxílico 444
394
Bencilamida del ácido 4-bencil-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-4-carboxílico 444
395
Bencilamida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-acriloil)-piperidin-4-carboxílico 440
396
Bencilamida del ácido 4-bencil-1-fenilacetil-piperidin-4-carboxílico 428
397
Bencilamida del ácido 1-benzoil-4-bencil-piperidin-4-carboxílico 414
398
Bencilamida del ácido 4-bencil-1-propionil-piperidin-4-carboxílico 365
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
399
Bencilamida del ácido 4-bencil-1-(2-benciloxi-acetil)-piperidin-4- carboxílico 458
400
4-Bencil-4-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-piperidin-1-c arboxílico éster terc-butílico del ácido 428
401
Éster terc-butílico del ácido 4-bencil-4-(3-trifluorometilbencilcarbamoil)-piperidin-1-carboxílico 478
402
3-Trifluorometil-bencilamida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4- carboxílico 510
403
3-Trifluorometil-bencilamida del ácido 4-bencil-1-[3-(2-cloro-fenil)-propionil]-piperidin4-carboxílico 544
404
3-Trifluorometil-bencilamida del ácido 4-bencil-1-(4-fluoro-bencil)-piperidin-4-carboxílico 486
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
405
4-Fluoro-bencilamida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 460
406
4-Fluoro-bencilamida del ácido 4-bencil-1-[3-(2-cloro-fenil)-propionil]-piperidin4-carboxílico 494
407
3-Trifluorometil-bencilamida del ácido 4-bencil-1-[3-(4-metoxi-fenil)-propionil]-piperidin-4carboxílico 540
408
3-Trifluorometil-bencilamida del ácido 4-bencil-1-[3-(4-trifluorometilfenil)-propionil]-piperidin-4-carboxílico 578
409
3-Trifluorometil-bencilamida del ácido 4-bencil-1-[3-(3,4-difluorofenil)-propionil]-piperidin-4-carboxílico 546
410
3-Trifluorometil-bencilamida del ácido 4-bencil-1-[3-(4-fluoro-fenil)-acriloil]-piperidin-4- carboxílico 526
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
411
3-Trifluorometil-bencilamida del ácido 4-bencil-1-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-4-carboxílico 500
412
3-Trifluorometil-bencilamida del ácido 4-bencil-1-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetil]-piperidin-4- carboxílico 546
413
4-Fluoro-bencilamida del ácido 4-bencil-1-[3-(4-metoxi-fenil)-propionil]-piperidin-4carboxílico 490
414
4-Fluoro-bencilamida del ácido 4-bencil-1-[3-(4-trifluorometilfenil)-propionil]-piperidin-4-carboxílico 528
415
4-Fluoro-bencilamida del ácido 4-bencil-1-[3-(3,4-difluorofenil)-propionil]-piperidin-4-carboxílico 496
416
4-Fluoro-bencilamida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propinoil)-piperidin-4-carboxílico 456
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
417
4-Fluoro-bencilamida del ácido 4-bencil-1-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-4-carboxílico 450
418
4-Fluoro-bencilamida del ácido 4-bencil-1-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetil]-piperidin-4- carboxílico 496
419
4-Fluoro-bencilamida del ácido 4-bencil-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidin4-carboxílico 498
420
3-Trifluorometil-bencilamida del ácido 4-(4-fluoro-bencil)-1-(3-fenil-propionil)-piperidin4-carboxílico 528
421
3-Trifluorometil-bencilamida del ácido 1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-(4-fluorobencil)-piperidin-4-carboxílico 554
422
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-fluoro-bencil)-4-fenetilcarbamoil-piperidin1-carboxílico 442
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
423
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-etil-fenil)-etilcarbamoil]-4-(4-fluorobencil)-piperidin-1-carboxílico 470
424
Fenetil-amida del ácido 4-(4-fluoro-bencil)-1-(3-fenil-propionil)-piperidin4-carboxílico 474
425
Fenetil-amida del ácido 4-(4-fluoro-bencil)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin4-carboxílico 476
426
Fenetil-amida del ácido 1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-(4-fluoro-bencil)piperidin-4-carboxílico 500
427
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-(4-fluoro-bencil)-1-(3-fenil-propionil)-piperidin4-carboxílico 502
428
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-(4-Fluoro-bencil)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin4-carboxílico 504
429
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-(4-fluoro-bencil)piperidin-4-carboxílico 528
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
430
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 1-bencenosulfonil-4-bencil-piperidin-4-carboxílico 492
431
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4- carboxílico 506
432
4-Bencil-1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-piperidin-4-c arboxílico [2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 510
433
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidin4-carboxílico 522
434
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-piperidin-4- carboxílico 526
435
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(4-trifluorometoxibencenosulfonil)-piperidin-4-carboxílico 576
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
436
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-[2-(4-fluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4- carboxílico 488
437
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(4-cloro-benzoil)-piperidin-4-carboxílico 490
438
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(2-fenilciclopropanocarbonil)-piperidin-4-carboxílico 496
439
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-acetil]-piperidin4-carboxílico 500
440
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-[2-(4-cloro-fenil)-acetil]-piperidin-4- carboxílico 504
441
[2-(2-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4- carboxílico 486
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
442
[2-(4-Bromo-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 535
443
(2-p-Tolil-etil)-amida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 470
444
[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 516
445
(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-amida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 500
446
[2-(3,4-Dicloro-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 525
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
447
[2-(2,4-Dimetil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 484
448
[2-(3,4-Dimetil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 484
449
(2-o-Tolil-etil)-amida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 470
450
(2-m-Tolil-etil)-amida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 470
451
(3-Metil-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 512
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
452
[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 490
453
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 484
454
[2-(3-Trifluorometil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 524
455
2-Cloro-bencilamida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 476
456
Fenetil-amida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico
456
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
457
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- carbonil)-piperidin-4-carboxílico 537
458
[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 474
459
(3-Fenil-propil)-amida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 470
460
3-Metil-bencilamida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 456
461
4-Cloro-bencilamida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 476
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
462
[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 474
463
[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-carboxílico 474
464
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-carboxílico 424
465
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 1-benzoil-4-bencil-piperidin-4-carboxílico 456
466
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-fenilacetil-piperidin-4-carboxílico 470
467
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(4-metil-benzoil)-piperidin-4-carboxílico 470
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
468
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-4-carboxílico 474
469
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-4-carboxílico 486
470
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-ciclohexanocarbonil-piperidin-4- carboxílico 462
471
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(isoxazol-5-carbonil)-piperidin-4- carboxílico 447
472
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(2,4,5-trifluoro-benzoil)-piperidin-4carboxílico 510
473
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-but-2-enoil-piperidin-4-carboxílico 420
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
474
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-pentanoil-piperidin-4-carboxílico 436
475
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(3-metil-butiril)-piperidin-4-carboxílico 436
476
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 1-acetil-4-bencil-piperidin-4-carboxílico 394
477
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(piridin-4-carbonil)-piperidin-4- carboxílico 457
478
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(piridin-2-carbonil)-piperidin-4- carboxílico 457
479
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(piridin-3-carbonil)-piperidin-4- carboxílico 457
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
480
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(2-cloro-piridin-3-carbonil)-piperidin4-carboxílico 491
481
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(3-piperidin-1-il-propionil)-piperidin-4- carboxílico 491
482
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(1H-indolo-2-carbonil)-piperidin-4carboxílico 495
483
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propinoil)-piperidin-4-carboxílico 480
484
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(3-piridin-3-il-propionil)-piperidin-4 -carboxílico 485
485
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-[2-(1-metil-1H-imidazol-4- il)-acetil]-piperidin-4-carboxílico 474
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
486
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(6-metil-piridin-3-carbonil)-piperidin4-carboxílico 471
487
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4- carboxílico 437
488
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(1H-indazol-3-carbonil)-piperidin-4- carboxílico 496
489
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(pirazin-2-carbonil)-piperidin-4- carboxílico 458
490
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4- carboxílico 465
491
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(2-oxo-imidazolidin-4- carbonil)-piperidin-4-carboxílico 464
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
492
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(1H-pirazol-4-carbonil)-piperidin-4carboxílico 446
493
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-([1,2,3]tiadiazol-4-carbonil)-piperidin4-carboxílico 464
494
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-[3-(4-cloro-fenil)-propionil]-piperidin4-carboxílico 518
495
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 1-(1H-benzoimidazol-5-carbonil)-4-bencilpiperidin-4-carboxílico 496
496
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(1-cianociclopropanocarbonil)-piperidin-4-carboxílico 445
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
497
[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-(1-metil1H-imidazol-2-ilmetil)-amida del ácido 4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4- carboxílico 584
498
[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-(1-metil-1H-imidazol2-ilmetil)-amida del ácido 4-bencil-1-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-4- carboxílico 574
499
[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil )-amida del ácido 4-Bencil-1-fenilacetil-piperidin-4-carboxílico 570
500
[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-(1-metil-1H-imidazol2-ilmetil)-amida del ácido 4-bencil-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-4-carboxílico 586
501
[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-(1-metil1H-imidazol-2-ilmetil)-amida del ácido 4-bencil-1-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetil]-piperidin-4- carboxílico 621
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
502
[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil )-amida del ácido 1-acetil-4-bencil-piperidin-4-carboxílico 494
503
[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-(1-metil1H-imidazol-2-ilmetil)-amida del ácido 4-bencil-1-ciclohexanocarbonil-piperidin-4- carboxílico 562
504
[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-(1-metil-1H-imidazol2-ilmetil)-amida del ácido 4-bencil-1-(3-metil-butiril)-piperidin-4-carboxílico 536
505
[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-(1-metil1H-imidazol-2-ilmetil)-amida del ácido 4-bencil-1-(isoxazol-5-carbonil)-piperidin-4- carboxílico 547
506
[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-(1-metil-1H-imidazol2-ilmetil)-amida del ácido 4-bencil-1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-carboxílico 524
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
507
[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-(1-metil-1H-imidazol2-ilmetil)-amida del ácido 1-bencenosulfonil-4-bencil-piperidin-4-carboxílico 592
508
[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-(1-metil1H-imidazol-2-ilmetil)-amida del ácido 4-bencil-1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-piperidin-4- carboxílico 610
509
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-4-(4-metoxibencil)-piperidin-4-carboxílico 532
510
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-(3-Cloro-bencil)-1-[3-(4-fluorofenil)-propionil]-piperidin-4-carboxílico 536
Ejemplo 521 (comparativo)
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-pirimidin-2-il-piperidín-4-carboxílico
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 390. EMBR m/z352 (M+H)+.
Compuesto del Título: Una solución del compuesto 1 (0,05 g; 0,14 mmol) en acetonitrilo anhidro (1 ml) se trató con 2-cloropirimidina (0,024 g; 0,21 mmol) y diisopropiletilamina (0,036 ml; 0,21 mmol) y se calentó a 90 ºC durante 1 h. El acetonitrilo se retiró por evaporación y el residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa para dar (4-etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-pirimidin-2-il-piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. EMBR m/z 430 (M+H)+.
Ejemplo 522 (comparativo)
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-dimetilsulfamoil-piperidin-4-carboxílico
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 390. EMBR m/z 352 (M+H)+. 15 Compuesto del Título: Se preparó [2-(4-etil-fenil)-etil]-amida del ácido
4-bencil-1-dimetilsulfamoil-piperidin-4-carboxílico usando la metodología descrita en el Ejemplo 16. EMBR m/z 458 (M+H)+. Ejemplo 523 (comparativo) Ejemplo 523 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 522.
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
523
[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)amida del ácido 4-bencil-1-dimetilsulfamoil-piperidin-4-carboxílico 559

Ejemplo 524 (comparativo)
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(2-metoxi-etilsulfamoil)-piperidin-4-carboxílico
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 390. EMBR m/z 352 (M+H)+. Compuesto del Título: Se preparó [2-(4-etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(2-metoxi-etilsulfamoil)-piperidin-4-carboxílico, usando la metodología descrita en el Ejemplo 17. EMBR m/z
10 488 (M+H)+. Ejemplos 525 a 526 (comparativos) Los ejemplos 525 a 526 se prepararon usando la metodología descrita en el Ejemplo 524.
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
525
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-bencilsulfamoil-piperidin-4-carboxílico 521
526
[2-(4-Etil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-bencil-1-(4-fluoro-bencilsulfamoil)-piperidin-4-carboxílico 539

Ejemplo 527 (comparativo)
1-[4-(Isoquinolin-1-ilaminometil)-4-fenil-piperidin-1-il]-3-fenil-propan-1-ona
Compuesto 1: Una suspensión de 1-bencil-4-fenil-piperidin-4-carbonitrilo (6,24 g; 20 mmol) en tetrahidrofurano se enfrió a 0 ºC y se trató con hidruro de litio y aluminio (3,04 g; 80 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar
5 lentamente a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se enfrió en un baño de hielo-acetona y se detuvo con agua (12 ml) e hidróxido sódico acuoso al 15% (3 ml). La suspensión resultante se filtró a través de celite eluyendo con éter etílico y se evaporó, dando 4,51 g del compuesto 1 en forma de un aceite incoloro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EMBR m/z 281 (M+H)+.
Compuesto 2: Se añadieron Pd(OAc)2 (4,5 mg, 0,02 mmol), 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (11,9 mg, 0,04 mmol) y
10 t-butóxido sódico (0,54 g, 5,6 mmol) a tolueno (8 ml) y la mezcla se roció con argón. Se añadieron 1-cloroisoquinolina (0,65 g, 4 mmol) y el compuesto 1 (1,35 g, 4,8 mmol) y la reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de argón. Después de 48 horas, se añadieron una segunda porción de Pd(OAc)2 (4,5 mg, 0,02 mmol) y (di-t-butilfosfino)bifenilo (11,9 mg, 0,04 mmol). La reacción se dejó a reflujo durante 24 horas y después se diluyó con agua (8 ml). La mezcla se filtró a través un lecho de celite y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó (sulfato
15 de magnesio anhidro), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de diclorometano a acetato de etilo como eluyente dio 0,29 g del compuesto 2. EMBR m/z 408 (M+H)+.
Compuesto 3: Una solución del compuesto 2 (0,250 g) en metanol (20 ml) se trató con Pd(OH)2 (50 mg), se puso en una atmósfera de hidrógeno (0,41 MPa (60 psi)) y se calentó a 40 ºC hasta que no quedó material de partida según se juzgó mediante CLEM. La mezcla de reacción se filtró a través de celite usando acetato de etilo como eluyente y se
20 evaporó para dar 0,19 g del compuesto 3, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EMBR m/z 318 (M+H)+.
Compuesto del Título: Se preparó 1-[4-(isoquinolin-1-ilaminometil)4-fenil-piperidin-1-il]-3-fenil-propan-1-ona usando la metodología descrita en el Ejemplo 390. EMBR m/z 451 (M+H)+.
Ejemplo 528 (comparativo)
[1-(4-Fluoro-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-isoquinolin-1-il-amina
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 527.
Compuesto del Título: Se preparó [1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-isoquinolin-1-il-amina usando la metodología descrita en el Ejemplo 95. EMBR m/z 477 (M+H)+. Ejemplo 529 (comparativo)
Isoquinolin-1-il-(4-fenil-1-pirimidin-2-il-piperidin-4-iilmetil)-amina
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 527.
Compuesto del Título: Isoquinolin-1-il-(4-fenil-1-pirimidin-2-il-piperidin-4-ilmetil)-amina se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 521. EMBR m/z 396 (M+H)+. Ejemplo 530 (comparativo)
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 527. Compuesto 2: El compuesto 2 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 25. EMBR m/z 463 (M+H)+. Compuesto del Título: El compuesto del título se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 25. EMBR m/
z 413 (M+H)+. Ejemplo 531 (comparativo)
Dimetilamida del ácido 4-(isoqumolin-1-ilaminometil)-4-fenil-piperidin-1-sulfónico
10 Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 527,. Compuesto del Título: Se preparó dimetilamida del ácido 4-(isoquinolin-1-ilaminometil)-4-fenil-piperidin-1-sulfónico usando la metodología descrita en el Ejemplo 16. EMBR m/z 426 (M+H)+. 15 Ejemplo 532 (comparativo)
Bencilamida del ácido 4-(isoquinolin-1-ilaminometil)-4-fenil-piperidin-1-sulfónico
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 527.
Compuesto del Título: Se preparó bencilamida del ácido 4-(isoquinolin-1-ilaminometil)-4-fenil-piperidin-1-sulfónico, usando la metodología descrita en el Ejemplo 17. EMBR m/z 4,88 (M+H)+. Ejemplo 533 (comparativo)
1-[4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Síntesis
Compuesto 2: Una mezcla del compuesto 1 (0,60 g, 2,14 mmol), 2-fluronitrobenceno (0,25 ml, 2,35 mmol) y carbonato potásico (exceso) en N,N-dimetilformamida, se agitó durante una noche a 70 ºC. La reacción se diluyó con agua (4 ml), después se extrajo con éter etílico (4 x 15 ml). Los extractos combinados se evaporaron y el residuo se purificó por
5 cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de diclorometano a 1:1 de diclorometano/acetato de etilo. Las fracciones de producto se combinaron y se evaporaron para dar 0,75 g (87%) del compuesto 2. EMBR m/z 403 (M+H)+.
Compuesto 3: El compuesto 2 (0,75 g, 1,87 mmol) se disolvió en metanol y se añadió una cantidad catalítica de paladio al 10%/carbón. La mezcla se agitó en una atmósfera de H2 (presión de globo) hasta que el color desapareció.
10 La reacción se filtró a través de una capa de celite y se evaporó para dar 0,58 g (84%) del compuesto 3. EMBR m/z 373 (M+H)+.
Compuesto 4: Una solución del compuesto 3 (76,3 mg, 0,206 mmol) en diclorometano (4 ml) se trató con trietilamina (63 !l, 0,45 mmol) y una solución de difosgeno (13,7 !l, 0,113 mmol) en diclorometano (2 ml). Después de agitar durante una noche, la reacción se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso saturado y se separó. La fase orgánica
15 se secó (sulfato de magnesio anhidro), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano como eluyente dio 0,077 g del compuesto 4. EMBR m/z 399 (M+H)+.
Compuesto 5: El compuesto 4 (63,1 mg, 0,159 mmol) se disolvió en metanol y se añadió Pd(OH)2/C (húmedo). La mezcla se hidrogenó a 0,41 MPa (60 psi) y 50 ºC durante una noche. La reacción se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 59:40:1 de metanol:cloroformo:hidróxido de amonio como
20 eluyente para dar 10 mg (20%) de del compuesto 5. EMBR m/z 508 (M+H)+.
Compuesto del Título: Se preparó 1-[4-fenil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin4-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona usando la metodología descrita en el Ejemplo 390. EMBR m/z 441 (M+H)+.
Ejemplo 534 (comparativo)
1-[1-(4-FIuoro-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metil-1H-benzoimidazol
Síntesis
Compuesto 2: Una solución del compuesto 1 (0,2508 g, 0,676 mmol) en ácido acético (2 ml) se trató con EEDQ (0,170 g, 0,678 mmol) y se calentó a 120 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo (4 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (3 ml). Las fases acuosas se separaron y se
5 lavaron con diclorometano (2 x 4 ml). Las fases orgánicas combinadas se combinaron, se secaron (sulfato de magnesio anhidro), se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo a metanol al 10%:acetato de etilo como eluyente ido 0,21 g del compuesto 2. EMBR m/z 397 (M+H)+
Compuesto 3: El compuesto 3 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 533. EMBR m/z 306 (M+H)+
10 Compuesto del Título: Se preparó 1-[1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metil-1Hbenzoimidazol usando la metodología descrita en el Ejemplo 95. EMBR m/z 464 (M+H)+
Ejemplo 535 (comparativo)
1-[4-(2-Metil-benzoimidazol-1-ilmetil)-4-fenil-piperidin-1-il]-3-fenil-propan-1-ona
15 Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 534. Compuesto del Título: Se preparó 1-[4-(2-metil-benzoimidazol-1-ilmetil)-4-fenil-piperidin-1-il]-3-fenil-propan-1-ona usando la metodología descrita en el Ejemplo 94. EMBR m/z 439 (M+H)+. 20 Ejemplo 536 (comparativo)
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 534. Compuesto 2: El compuesto 2 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 25. EMBR m/z 451 (M+H)+. Compuesto del Título: El compuesto del título se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 25. EMBR m/
z 402 (M+H)+. Ejemplo 537 (comparativo) El ejemplo 537 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 536.
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
537
464
10 Ejemplo 538 (comparativo)
N-(4-Bencil-piperidin-4-ilmetil)-2-metoxi-benzamida
Compuesto 1: El compuesto 1 está disponible comercialmente.
Compuesto 2: Al compuesto 1 (1,0 g, 9,08 mmol) en diclorometano (30 ml) a 0 ºC se le añadió trietilamina (1,5 ml, 10,7 mmol) seguido de cloruro de benzoílo (1,1 ml, 9,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyó con éter etílico (100 ml), se lavó con HCl saturado 1 N, NaOH 1 N, agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando Hexanos/EtOAc (2/1) como eluyente para dar un sólido de color blanco, compuesto 2,1,41 g (rendimiento del 73%). Tr de CLEM 1,06 min, [M+1] 215,2.
Compuesto 3: A una solución de diisopropilamina (0,35 ml, 2,52 mmol) en tetrahidrofurano seco (2,5 ml) a 0 ºC se le añadió 1,58 ml (2,52 mmol) de n-BuLi 1,6 M en hexanos. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a -78 ºC. El compuesto 2 (360 mg, 1,68 mmol) en tetrahidrofurano seco (2,5 ml) se añadió gota a gota. Después de 1 h, se añadió BnBr (0,22 ml, 1,85 mmol). Después de agitar de -78 ºC a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se diluyó con Et2O (30 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando Hexanos/EtOAc (1/4) como eluyente para dar un sólido de color blanco, compuesto 3, 0,472 g (rendimiento del 92%). RMN 1H (CDCl3) 5 ( ppm) 1,40-2,05 (4 H, m), 2,89 (2 H, s), 3,00-3,42 (2 H, m), 3,70-3,90 (1 H, s a), 4,70-4,90 (1 H, s a), 7,26-7,43 (10 H, m).
Compuesto 4: Al compuesto 3 en tetrahidrofurano seco (5 ml) se le añadieron 231 mg (mmol) de LAH, después se agitó a 65 ºC durante 20 h. La solución se enfrió a 0 ºC y se inactivó con agua (0,23 ml), NaOH al 15% (0,69 ml) y agua (0,23 ml). La mezcla de reacción inactivada se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. El sólido se filtró y se lavó con Et2O. La solución orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite incoloro, compuesto 4, suficientemente puro para recogerse para la siguiente etapa. CLEM [M+1] 295,2.
Compuesto 5: Al compuesto 4 (1,52 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 ºC se le añadieron 0,43 ml (3,06 mmol) de Et3N seguido de 0,25 ml (1,68 mmol) de cloruro de o-anisoílo. Después de agitar 2 horas de 0 ºC a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con Et2O (30 ml), se lavó con NaOH 1 N, agua, cloruro sódico sat., se secó sobre sulfato sódico anh. y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc como eluyente para dar un sirope de color amarillo claro, compuesto 5, 0,551 g (rendimiento del 85%). RMN 1H (CDCl3) 5 ( ppm) 1,45-2,0 (4 H, m), 2,02-2,70 (4 H, m), 2,69 (2 H, s), 3,40 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 3,55 (2 H, s), 4,00 (2 H, s), 7,00 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,08-7,40 (12 H, m), 7,45 (1 H, dt, J = 1,7, 11,1 Hz), 8,05 (1 H, s a), 8,23 (1 H, dd, J = 1,8, 7,8 Hz). Tr de CLEM 1,72 min, [M+1] 429,2.
Compuesto del Título: Se preparó N-(4-bencil-piperidin-4-ilmetil)-2-metoxi-benzamida usando la metodología descrita en el Ejemplo 1, CLEM [M+1] 339,1.
Éster etílico del ácido 4-bencil-4-[(2-metoxi-benzoilamiiio)-metil]-piperidin-1-carboxílico
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 538.
Compuesto del Título: Éster etílico del ácido 4-bencil-4-[(2-metoxi-benzoilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 2. RMN 1H (CDCl3) 5 ( ppm) 1,24 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,47-1,51(4 H, m), 2,70 (2 H, s), 3,41-3,50 (4 H, m), 3,65-3,72 (2 H, m), 4,01 (3 H, s), 4,11 (2 H, c, J = 7,1 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 8,2
10 Hz), 7,09-7,33 (6 H, m), 8,06 (1 H, s a), 7,48 (1 H, td, J = 1,7, 7,5 Hz), 8,22 (1 H, dd, J = 2,2, 7,8 Hz). Tr de CLEM 1,72 min, [M+1] 411,1.
Ejemplo 540 (comparativo)
N-[4-Bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida
15 Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 538.
Compuesto del Título: Se preparó N-[4-bencil-1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida usando la metodología descrita en el Ejemplo 94. RMN 1H (CDCl3) 5 ( ppm) 1,26-1,38 (2 H, m), 1,43-1,50 (2 H, m 2,59-2,64 (2 H,
20 m), 2,65 (2 H, s), 2,93-2,98 (2 H, m), 3,23-3,62 (5 H, m), 3,95-4,05 (1 H, m), 4,01 (3 H, s), 7,02 (1 H, c J= 8,2 Hz), 7,09-7,34 (11 H, m), 7,45-7,55 (1 H, m), 8,07 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 8,21 (1 H, dd, J = 1,8,7,8 Hz). Tr de CLEM 1,77 min, [M+1] 471,1.
N-[4-Bencil-1-(4-fluoro-bencilsulfamoil)-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 538.
Compuesto del Título: Se preparó N-[4-bencil-1-(4-fluoro-bencilsulfamoil)-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida usando la metodología descrita en el Ejemplo 17. RMN 1H (CDCl3) 5 ( ppm) 1,50-1-70 (4 H, m), 2,66 (2 H, s), 3,20-3,50 (6 H, m), 4,02 (3 H, s), 4,19 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,58 (1 H, s a), 6,99-7,33 (10 H, m), 7,48 (1 H, td, J = 1,7, 8,0 Hz), 8,08
10 (1 H, t a, J =5,7 Hz), 8,20 (1 H, dd, J = 1,8, 7,8 Hz).
Ejemplo 542 (comparativo)
El ejemplo 542 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 541.
Ejemplo
Estructura Nombre (M+1)+
542
N-[4-Bencil-1-(2-metoxi etilsulfamoil)-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 476,2
Ejemplo 543 (comparativo)
N-(4-Bencil-1-dimetilsulfamoil-piperidin-4-ilmetil)-2-metoxi-benzamida
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 538.
Compuesto del Título: N-(4-Bencil-1-dimetilsulfamoil-piperidin-4-ilmetil)-2-metoxi-benzamida se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 16. EMBR m/z 446 (M+H)+.
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-cloro-beii2il)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 10 yÉster terc-butílico del ácido 4-[1-(4-cloro-bencil)-1H-tetrazo]-5-il]-4-fenil-piperidin-1-carboxílico
« Síntesis
15 Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 74. EMBR m/z 287 (M+H)+.
Compuesto 2: El compuesto 1 (286 mg, 1,0 mmol), azida sódica (325 mg, 5,0 mmol) y cloruro de amonio (268 mg, 5,0 mmol) en DMF (1,5 ml), se calentó a 145 ºC durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, cloruro sódico saturado, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se
20 concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando CHCl3/MeOH (95:5) como eluyente para dar un sólido de color blanco, compuesto 2, 250 mg (rendimiento del 76%). RMN 1H (CDCl3) 5 ( ppm) 1,42 (9 H, s), 2,05-2,20 (2 H, m), 2,60-3,30 (4 H, m), 3,90 (2 H, d a, J = 13,6 Hz), 7,15-7,30 (5 H, m).
Compuestos del título: El compuesto 2 (240 mg, 0,73 mmol), K2CO3 (111 mg, 0,8 mmol), bromuro de 4-clorobencilo (164 mg, 0,8 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se calentó a 70 ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25 temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con agua, cloruro sódico saturado, se secó sobre cloruro sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando
hexanos/acetato de etilo (3:1) como eluyente para dar un sólido de color blanco éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenil-piperidin-1-carboxílico, 244 mg (rendimiento del 74%), RMN 1H (CDCl3) 5 ( ppm) 1,44 (9 H, s), 2,10-2,25 (2 H, m), 2,75-2,90 (4 H, m), 3,95 (2 H, s a), 5,68 (2 H, s), 7,16-7,35 (9 H, m). Tr de CLEM 1,38 min, [M+1] 454,0 y un sólido de color blanco, éster terc-butílico del ácido 4-[1-(4-cloro-bencil)-1Htetrazol-5-il]-4-fenil-piperidin-1-carboxílico, 38 mg (rendimiento del 11%) RMN 1H (CDCl3) 5 ( ppm) 1,43 (9 H, s), 2,00-2,55 (4 H, m), 2,75-2,90 (2 H, m), 3,00 (1 H, s a), 3,35 (1 H, s a), 3,82 (2 H, s a), 5,92 (2 H, s a), 6,71 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (2 H, d, J = 1,4 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 7,22-7,38 (4 H, m). Tr de CLEM 1,38 min, [M+1] 454,2
Ejemplo 546 (comparativo)
Éster etílico del ácido 4-[2-(4-cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenil-piperidin-1-carboxílico
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 544.
Compuesto 2: El compuesto 1 (236 mg, 0,52 mmol) en diclorometano (3 ml) y TFA (1 ml) se agitó a temperatura
15 ambiente durante 1 hora y después se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml), se lavó con NaOH 1 N (2x5 ml), agua, cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró dar un aceite, compuesto 2, 181 mg (98%). RMN H (CDCl3) 5 ( ppm) 1,24 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,11 (2 H, s a), 2,43 (2 H, s a), 3,05 (1 H, s a), 3,35 (1 H, s a), 3,85-3,95 (2 H, s a), 4,11 (2 H, c, J = 7,0 Hz), 4,91 (2 H, s), 6,72 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 721 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 7,29-7,38 (3 H, m). [M+1] 426,0
20 Compuesto del Título: Éster etílico del ácido 4-[2-(4-cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 2. EMBR mlz 455 (M+H)+.
Ejemplo 547 (comparativo)
{4-[2-(4-cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenil-piperidin-1-il}-fenil-metanona
25 Síntesis
Compuesto del Título: Se preparó {4-[2-(4-cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenil-piperidin- 1-il}-fenil-metanona usando la metodología descrita en el Ejemplo 94. EMBR m/z 459 (M+H)+. Ejemplo 548 (comparativo)
Fenilamida del ácido 4-[2-(4-cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenil-piperidin-1-carboxílico
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 544.
10 Compuesto del Título: Se preparó fenilamida del ácido 4-[2-(4-cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico, usando la metodología que se ha descrito en el Ejemplo 390. EMBR m/z 474 (M+H)+.
Los ejemplos 549 a 598 se prepararon usando la metodología descrita en el Ejemplo 546, el Ejemplo 547 y el Ejemplo 15 548.

Ejemplos 549 a 598 (comparativo)
Ejemplo
Estructura Nombre (M+1)+
549
Éster etílico del ácido 4-(2-bencil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 392,2
550
Éster etílico del ácido 4-fenil-4-[2-(3-trifluorometoxi bencil)-2H-tetrazol-5-il]-piperidin-1-carboxílico 476,2
551
Éster etílico del ácido 4-[2-(3-metil-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 406,2
Ejemplo
Estructura Nombre (M+1)+
552
Éster etílico del ácido 4-[2-(3-bromo-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 470,1
553
Éster etílico del ácido 4-{2-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-2H-tetrazol-5-il}4-fenil-piperidin-1-carboxílico 450,2
554
Éster etílico del ácido 4-[2-(3,4-dicloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 460,1
555
Éster etílico del ácido 4-[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-2H-tetrazol-5-il]4-fenil-piperidin-1-carboxílico 478,2
556
Éster etílico del ácido 4-[2-(4-metil-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 406,2
557
Éster etílico del ácido 4-[2-(2-oxo-2-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 420,2
558
Éster etílico del ácido 4-[2-(4-terc-butil-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 448,2
559
Éster etílico del ácido 4-fenil-4-[2-(4-trifluorometoxi-bencil)-2H-tetrazol-5- il]-piperidin-1-carboxílico 476,2
Ejemplo
Estructura Nombre (M+1)+
560
Éster etílico del ácido 4-(2-naftalen-2-ilmetil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 442,2
561
Éster etílico del ácido 4-[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-2H-tetrazol-5-il]4-fenil-piperidin-1-carboxílico 478,2
562
Éster etílico del ácido 4-[2-(4-bromo-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 470,1
563
Éster etílico del ácido 4-[2-(3,5-difluoro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 428,2
564
Éster etílico del ácido 4-[2-(2,4-dicloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 460,1
565
Éster etílico del ácido 4-[2-(2-cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 426,1
566
Éster etílico del ácido 4-[2-(3-cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 426,1
567
Éster etílico del ácido 4-[2-(4-cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 426,1
Ejemplo
Estructura Nombre (M+1)+
568
Éster etílico del ácido 4-[2-(2-oxo-propil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenil-piperidin1-carboxílico 358,2
569
4-(2-Alil-2H-tetrazol-5-il)-4-fenil-piperidin-1-éster dietílico del ácido 342,2
570
Éster etílico del ácido 4-[2-(3-metoxi-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 422,2,
571
Éster etílico del ácido 4-[2-(4-metoxi-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 422,2
572
Éster etílico del ácido 4-[2-(2-metoxi-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 422,2
573
Éster etílico del ácido 4-[2-(3,5-dimetoxi-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 452,2
574
Éster etílico del ácido 4-[2-(2-metil-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 406,2
575
Éster etílico del ácido 4-fenil-4-[2-(2-trifluorometoxi-bencil)-2H-tetrazol-5- il]-piperidin-1-carboxílico 476,1
Ejemplo
Estructura Nombre (M+1)+
576
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 454,2
577
Éster etílico del ácido 4-[2-(2-fluoro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 410,2
578
Éster etílico del ácido 4-[2-(3-fluoro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 410,2
579
Éster etílico del ácido 4-[2-(4-fluoro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 410,2
580
Éster etílico del ácido 4-fenil-4-[2-(2-trifluorometil-bencil)-2H-tetrazol-5- il]-piperidin-1-carboxílico 460,2
581
Éster etílico del ácido 4-fenil-4-[2-(3-trifluorometil-bencil)-2H-tetrazol-5- il]-piperidin-1-carboxílico 460,2
582
Éster etílico del ácido 4-fenil-4-[2-(4-trifluorometil-bencil)-2H-tetrazol-5- il]-piperidin-1-carboxílico 460,2
Ejemplo
Estructura Nombre (M+1)+
583
{4-[2-(4-Cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona 476,1
584
{4-[2-(4-Cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-il}-p-tolil-metanona 472,2
585
1-{4-[2-(4-Cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-il}-2-fenil-etanona 472,2
586
1-{4-[2-(4-Cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-il}-2-(4-fluoro-fenil)-etanona 490,2
587
1-{4-[2-(4-Cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-il}-2-p-tolil-etanona 486,2
588
1-{4-[2-(4-Cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-il}-3-fenil-propan-1-ona 486,2
Ejemplo
Estructura Nombre (M+1)+
589
1-{4-[2-(4-Cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-il}-3-(4-fluoro-fenil)-propan-1-ona 504,2
590
1-{4-[2-(4-Cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-il}-3-p-tolil-propan-1-ona 500,2
591
1-{4-[2-(4-Cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona 488,1
592
Éster bencílico del ácido 4-[2-(4-cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 488,1
593
1-{4-[2-(4-Cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-il}-2-metoxi-etanona 426,2
594
(4-Fluoro-fenil)-amida del ácido 4-[2-(4-Cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 491,2
Ejemplo
Estructura Nombre (M+1)+
595
Fenilamida del ácido 4-[2-(4-cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carbotiónico 489,1
596
{4-[2-(4-Cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-il}-piridin-4-il-metanona 459,2
597
{4-[2-(4-Cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-il}-piridin-2-il-metanona 459,2
598
1-{4-[2-(4-Cloro-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-il}-2-tiofen-2-il-etanona 478,1
Ejemplo 599
Éster etílico del ácido 4-[1-(4-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-4-fenil-piperidin-1-carboxílico
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 545.
Compuesto 2: El compuesto 1 (31 mg, 0,068 mmol) en diclorometano (0,75 ml) y TPA (0,25 ml) se agitó a temperatura
5 ambiente durante 1,5 horas y después se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (10 ml), se lavó con NaOH 1 N (2 x 5 ml), agua, cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar un aceite, compuesto 6, 20 mg (83%). RMN H (CDCl3) 5 ( ppm) 1,72 (1 H, s a), 2,12-2,21 (2 H, m), 2,46 (2 H, d a, J = 13,7 Hz), 2,94 (4 H, s a), 4,92 (2 H, s), 6,71 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,16 (2H, d, J = 11,3 Hz), 7,21-7,36 (3H,m).
10 Compuestos del Título: Se preparó éster etílico del ácido 4-[1-(4-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-4-fenilpiperidin-1-carboxílico usando la metodología descrita en el Ejemplo 2. RMN H (CDCl3) 5 ( ppm) 1,24 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,11 (2 H, s a),2,43 (2 H, s a),3,05 (1 H, s a),3,35 (1 H, s a), 3,85-3,95 (2 H, s a), 4,11 (2 H, c, J = 7,0 Hz), 4,91 (2 H, s), 6,72 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 7,29-7,38 (3 H, m). [M+1] 426,0
15 Ejemplo 600 (comparativo)
1-{4-[1-(4-cloro-bencil)-1H-tetxazol-5-il]-4-fenil-piperidin-1-il}-3-fenil-propan-1-ona
Síntesis
20 Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 599.
Compuesto del Título: Se preparó 1-{4-[1-(4-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-4-fenil-piperidin-1-il}-3-fenil-propan-1-ona usando la metodología descrita en el Ejemplo 390. RMN H (CDCl3) 5 ( ppm) 1,72-1,77 (1 H, m), 2,09-2,27 (2 H, m), 2,48-2,62 (3 H, m), 2,69-2,77 (1 H, m), 2,92-2,96 (2 H, m), 3,63 (2 H, dd, J = 3,0, 8,0 Hz), 4,31-4,35 (1 H, m), 4,81 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 4,98 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,06-7,38 (8H, m). [M+1]
25 486,3
1-[4-(5-Fenetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-piperidin-1-il]-3-fenil-propan-1-ona
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 74.
Compuesto 2: A clorhidrato de hidroxilamina (4,25 g, 61,2 mmol) y metóxido sódico (3,30 g, 61,2 mmol) en PrOH (100 ml) se le añadió el compuesto 1 (5,8 g, 20,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche, se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua, cloruro sódico sat., se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
10 concentró para dar un sólido de color blanco, compuesto 2, 4,60 g (rendimiento del 72%). Tr de CLEM 1,06 min, [M+1] 320,2.
Compuesto 3: El compuesto 2 (31 mg, 0,10 mmol), Et3N (15 mg, 0,15 mmol) y cloruro hidrocinamoilo (19 mg, 0,11 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml) se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (5 ml), se lavó con bicarbonato sódico saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido de color blanco, compuesto 3, 0,03 g (rendimiento del 66%).
5 Compuesto 4: Al compuesto 3 (30 mg, 0,066 mmol) en tetrahidrofurano seco (0,5 ml) se le añadió 0,13 ml (0,132 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio. Después de agitar durante dos horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (5 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido de color blanco, compuesto 4, suficientemente puro para recogerse para la siguiente etapa.
10 Compuesto 5: El compuesto 5 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 85 usando ácido clorhídrico en lugar de ácido trifluoroacético para completar la desprotección de nitrógeno. EMBR m/z 334 (M+H)+.
Compuesto del Título: Se preparó 1-[4-(5-fenetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenil-piperidin-1-il]-3-fenil-propan-1-ona usando la metodología descrita en el Ejemplo 94. EMBR m/z 466 (M+H)+.
15 Los ejemplos 602 a 626 se prepararon como se ha descrito en el Ejemplo 601.

Ejemplos 602 a 626 (comparativos)
Ejemplo
Estructura Nombre (M+H)+
602
1-{4-[5-(2-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-4- fenil-piperidin-1-il}-3-fenil-propan-1-ona 468,2
603
1-[4-(5-Fenetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenilpiperidin-1-il]-2-fenil-etanona 452,2
604
2-(4-Fluoro-fenil)-1-[4-(5-fenetil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-4-fenil-piperidin-1-il]-etanona 470,2
605
1-[4-(5-Fenetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenilpiperidin-1-il]-2-p-tolil-etanona 466,2
606
3-(4-Fluoro-fenil)-1-[4-(5-fenetil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-4-fenil-piperidin-1-il]-propan-1-ona 484,2
Ejemplo
Estructura Nombre (M+H)+
607
1-[4-(5-Fenetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenilpiperidin-1-il]-3-p-tolil-propan-1-ona 480,3
608
1-{4-[5-(4-Cloro-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-4- fenil-piperidin-1-il}-2-fenil-etanona 472,2
609
1-{4-[5-(4-Cloro-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-4- fenil-piperidin-1-il}-2-(4-fluoro-fenil)-etanona 490,2
610
1-{4-[5-(4-Cloro-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-4- fenil-piperidin-1-il}-2-p-tolil-etanona 486,2
611
1-{4-[5-(4-Cloro-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-4- fenil-piperidin-1-il}-3-fenil-propan-1-ona 486,2
612
1-{4-[5-(4-Cloro-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-4- fenil-piperidin-1-il}-3-(4-fluoro-fenil)-propan-1-ona 504,2
613
1-{4-[5-(4-Cloro-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-4- fenil-piperidin-1-il}-3-p-tolil-propan-1-ona 500,2
Ejemplo
Estructura Nombre (M+H)+
614
1-{4-[5-(4-Cloro-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-4- fenil-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona 488,2
615
[4-(5-Bencil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenilpiperidin-1-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona 442,2
616
1-[4-(5-Bencil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenilpiperidin-1-il]-2-fenil-etanona 438,2
617
1-[4-(5-Bencil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenilpiperidin-1-il]-2-(4-fluoro-fenil)-etanona 456,2
618
1-[4-(5-Bencil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenilpiperidin-1-il]-2-p-tolil-etanona 452,2
619
1-[4-(5-Bencil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenilpiperidin-1-il]-3-fenil-propan-1-ona 452,2
620
1-[4-(5-Bencil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenilpiperidin-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-propan-1-ona 470,2
Ejemplo
Estructura Nombre (M+H)+
621
1-[4-(5-Bencil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenilpiperidin-1-il]-3-p-tolil-propan-1-ona 466,2
622
1-[4-(5-Fenetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenilpiperidin-1-il]-2-tiofen-2-il-etanona 458,2
623
Éster bencílico del ácido 4-[5-(4-cloro-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-4- fenil-piperidin-1-carboxílico 488,2
624
1-[4-(5-Bencil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-fenilpiperidin-1-il]-2-tiofen-2-il-etanona 444,2
625
1-{4-[5-(4-Metoxi-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-4- fenil-piperidin-1-il}-3-fenil-propan-1-ona 482,2
626
3-(4-Fluoro-fenil)-1-{4-[5-(4-metoxi-bencil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]-4-fenil-piperidin-1-il}-propan-1-ona 500,2
Éster bencílico del ácido 4-(5-fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-fenil-piperidín-1-carboxílico Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 está disponible comercialmente.
Compuesto 2: Se agitaron 2,5-difluoronitrobenceno (1,0 g, 6,29 mmol), clorhidrato de metilamina (2,12 g, 31,43 mmol) y carbonato potásico (4,34 g, 31,43 mmol) en DMSO (10 ml) durante 24 horas, se diluyeron con Et2O (200 ml), se lavaron con agua (3 veces) y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron para dar el
10 compuesto 2 en forma de un sólido de color naranja 1,1 g (100%).
Compuesto 3: Se agitaron el compuesto 2 (1,1 g, 6,29 mmol) y Pd al 10% sobre carbón (300 mg) en metanol (20 ml) en una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas, se filtraron sobre celite y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (2:1) como eluyente para dar un sólido de color blanco, compuesto 3, 672 mg (rendimiento del 74%). RMN 1H (CDCl3) 5 ( ppm) 2,83 (3 H, s), 3,28 (3 H, s a), 6,40-6,60
15 (3 H, m).
Compuesto 4: El compuesto 4 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 323.
Compuestos 5 y 6: El compuesto 4 (700 mg, 2,06 mmol) en cloruro de tionilo se calentó a reflujo durante 2 horas y después se concentró. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (3,5 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadieron el compuesto 3 (289 mg, 2,06 mmol) en CH2Cl2 (3,5 ml) seguido de Et3N (1,44 ml, 10,3 mmol). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se
20 diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con NaOH 1 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anh. y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (2:1) como eluyente para dar un sólido de color blanco, compuesto 5 y compuesto 6 521 mg (rendimiento del 55%) en forma de una mezcla inseparable. Tr de CLEM 1,42 min y 1,52, [M+1] 462,2.
Compuesto del Título: La mezcla del compuesto 5 y el compuesto 6 (521 mg, 1,12 mmol) en ácido acético glacial (5
25 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (2:1) como eluyente para dar un sólido de color blanco éster bencílico del ácido 4-(5-fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-fenil-piperidin-1-carboxílico, 365 mg (rendimiento del 73%). RMN 1H Los ejemplos 628 a 646 se prepararon como se ha descrito en el Ejemplo 627.

Ejemplos 628 a 646 (comparativos)
Ejemplo
Estructura Nombre (M+1)+
628
Éster bencílico del ácido 4-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4-fenil-piperidin-1- carboxílico 426,2
629
Éster bencílico del ácido 4-(1-Metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4-fenilpiperidin-1-carboxílico 440,2
630
Éster bencílico del ácido 4-(1H-benzoimidazol-2-il)-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 412,2
631
1-[4-(5-Fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-fenilpiperidin-1-il]-3-fenil-propan-1-ona 442,2
632
1-[4-(5-Fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-fenilpiperidin-1-il]-2-fenoxi-etanona 444,2
633
5-Fluoro-2-[1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-fenilpiperidin-4-il]-1-metil-1H-benzoimidazol 468,2
Ejemplo
Estructura Nombre (M+1)+
634
485,2
635
1-[4-(5-Fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-fenilpiperidin-1-il]-2-(4-fluoro-fenoxi)-etanona 462,2
636
1-[4-(5-Fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-4-fenil-piperidin1-il]-3-(4-metoxi-fenil)-propan-1-ona 458,2
637
1-[4-(5-Fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-4-fenil-piperidin1-il]-4-fenil-butan-1-ona 442,2
638
1-[4-(5-Fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-4-fenil-piperidin1-il]-2-(3-trifluorometil-fenil)-etanona 482,2
639
5-Cloro-2-[1-(3-fluoro-bencenosulfonil)-4-fenilpiperidin-4-il]-1H-benzoimidazol 470,1
Ejemplo
Estructura Nombre (M+1)+
640
5-Cloro-2-[1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-fenilpiperidin-4-il]-1H-benzoimidazol 470,1
641
467,2
642
495,2
643
481,2
644
1-[4-(1-Metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4-fenilpiperidin-1-il]-3-fenil-propan-1-ona 438,3
645
2-[1-(4-Metoxi-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4- ilmetil]-1-metil-1H-benzoimidazol 476,2
Ejemplo
Estructura Nombre (M+1)+
646
Éster dietílico del ácido 4-(5-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-4-fenil-piperidin-1- carboxílico 384,1
Ejemplo 647 (comparativo)
Éster bencílico del ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-fenil-piperidin-1-carboxílico
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 323.
Compuesto 2: Una solución del compuesto 1 (0,62 g;1,8 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se enfrió a 0 ºC y se trató con trietilamina (0,38 ml; 2,7 mmol) y difenilfosforilazida (0,44 ml; 2,0 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la
10 mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. El tetrahidrofurano se retiró por evaporación y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 8:2 hexano:acetato de etilo como eluyente para dar 0,67 g del compuesto 2. EMBR m/z 365 (M+H)+.
Compuesto del Título: Una solución del compuesto 2 (0,67 g; 1,8 mmol) en clorobenceno (15 ml) se trató con t-butanol (25 ml) y se calentó a 115 ºC durante 20 h. El clorobenceno se retiró por evaporación y el residuo se sometió
15 a cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de 8:2 de hexano:acetato de etilo a 1:1 de hexano:acetato de etilo como eluyente, dando 0,05 g de éster bencílico del ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-fenil-piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro EMBR m/z 411 (M+H)+ y 0,2 g del compuesto 3 en forma de un aceite incoloro EMBR m/z 337 (M+H)+.
Éster bencílico del ácido 4-(2-metoxi-benzoilanmo)-4-fenil-piperidin-1-carboxílico
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 626.
Compuesto 2: Una solución del compuesto 1 (0,05 g; 0,1 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h, momento en el que análisis por CLEM indicó la consumición completa del compuesto 1. Se añadió más cantidad de diclorometano (20 ml) e hidróxido sódico
10 1 N (20 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó (sulfato sódico anhidro), se filtró y se concentró, dando 0,03 g del compuesto 2, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM m/z = 311 (M+H)+
Compuesto del Título: Una solución del compuesto 2 (0,03 g; 0,009 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se trató con trietilamina (0,1 ml; 0,7 mmol) y cloruro de o-anisoílo (0,05 g; 0,3 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar
15 durante 15 h, el tetrahidrofurano se retiró por evaporación y el residuo se purificó por CL prep. para dar 0,011 g del compuesto éster bencílico del ácido 4-(2-metoxi-benzoilamino)-4-fenil-piperidin-1-carboxílico, en forma de un sólido de color blanco. CLEM m/z = 461 (M+H)+
Ejemplo 649 (comparativo)
Éster bencílico del ácido 4-[3-(2-metoxi-bencil)-ureido]-4-fenil-piperidin-1-carboxílico
Síntesis
Compuesto del Título: Una solución del compuesto 1 (0,05 g; 0,15 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) se trató con 2-metoxibencilamina (0,041 g; 0,30 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, el tetrahidrofurano se retiró por evaporación y el residuo se purificó por CL prep. para dar 0,015 g de éster bencílico del ácido 4-[3-(2-metoxi-bencil)-ureido]-4- fenil-piperidin-1-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. CLEM m/z = 475 (M+H)+.
Los ejemplos 650 a 652 se prepararon como se ha descrito en el Ejemplo 649.

Ejemplos 650 a 652 (comparativo)
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
650
Éster bencílico del ácido 4-[3-(2-metoxi-fenil)-ureido]-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 461
651
Éster bencílico del ácido 4-(3-fenetil-ureido)-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 459
652
Éster bencílico del ácido 4-(3-isoquinolin-1-il-ureido)-4-fenil-piperidin-1-carboxílico 482
10 Ejemplo 653 (comparativo)
(4-Fenil-piperidin-4-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico
Compuesto 1: El compuesto 1 está disponible comercialmente.
Compuesto 2: Una solución del compuesto 1 (20 g; 90 mmol) en hidróxido sódico 1 N (200 ml) y tetrahidrofurano (50
5 ml) se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (19,7 g; 90,3 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 24 h, la mezcla de reacción se ajustó a pH = 7 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N y se lavó con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se recristalizó en la cantidad mínima de etanol para dar 20 g del compuesto 2, en forma de un sólido de color blanco. EMBR m/z = 287 (M+H)+
10 Compuesto 3: Una solución del compuesto 2 (4,5 g; 15,7 mmol) en etanol (42,5 ml) y ácido acético (7,5 ml) se trató con óxido de platino (250 mg) y se hidrogenó a 0,4 MPa (60 psi) durante 12 h. El análisis por cromatografía de capa fina indicó que la reacción no se había completado. Se añadió más cantidad de óxido de platino (124 mg) y la mezcla de reacción se hidrogenó a 0,41 MPa (60 psi) durante 12 h más. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró para dar 4,6 g del compuesto 3 en forma de un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional. EMBR
15 m/z = 291 (M+H)+
Compuesto 4: Una suspensión de ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico (2,9 g; 20,8 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se trató con trietilamina (7 ml; 50 mmol) seguido de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio (8,8 g; 19,9 mmol) a temperatura ambiente. Después de 15 minutos de agitación, la mezcla de reacción se volvió homogénea y el compuesto 3 (4,6 g; 15,8 mmol) se añadió en forma de una
20 solución en tetrahidrofurano (20 ml). La reacción se calentó a 60 ºC durante 12 h. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el producto en bruto se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 1:1 de acetato de etilo:hexano como eluyente para dar 2,0 g del compuesto 4 en forma de una espuma de color blanco. EMBR m/z = 412 (M+H)+
Compuesto del Título: Una solución del compuesto 4 (1,9 g; 4,6 mmol) en diclorometano anhidro (50 ml) se trató con
25 ácido trifluoroacético (50 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 19 h, la mezcla de reacción se hizo básica (pH = 12) con NaOH 6 N y se añadió más cantidad de diclorometano (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró, dando 1,4 g del compuesto del título en forma de una espuma de color blanco que se usó sin purificación adicional. EMBR m/z = 312 (M+H)+
Ejemplo 654 (comparativo)
[4-(3-Fluoro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico
Compuesto 1: El compuesto 1 está disponible comercialmente.
Compuesto 2: El compuesto 1 (5,0 g, 28,0 mmol) se suspendió en 100 ml de diclorometano. Se añadieron dicarbonato di-terc-butilo (6,1 g, 28,0 mmol) y diisopropiletilamina (10,7 ml, 61,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (300 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1 N (2 x 100 ml), bicarbonato sódico saturado (100 ml), agua (100 ml) y cloruro sódico acuoso saturado (100 ml). La fase orgánica se secó (sulfato sódico) y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 9:1 de hexano:éter dietílico como eluyente para dar 3,46 g del compuesto 2 en forma de un aceite incoloro.
Compuesto 3: Se suspendió hidruro sódico (1,9 g, 79,0 mmol) en dimetilformamida (30 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió lentamente 3-fluorofenilacetonitrilo (2,61 g, 19,3 mmol) lentamente seguido de la adición del compuesto 2 (3,68 g, 15,2 mmol) en forma de una solución en dimetilformamida (30 ml). La reacción se agitó a 0 ºC durante 0,5 horas y se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con litio cloruro al 10% (2 x 100 ml), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando 9:1 de hexano:acetato de etilo como eluyente para dar 4,04 g del compuesto 3 en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCl3) 5 1,48 (9H, s), 1,92 (2H, td, J = 4,3, 13,1), 2,05 (2H, t, J =10,2), 3,19 (2H,t, J =12,4), 4,29 (2H, d, J = 13,7), 7,01-7,45 (4H, m). EMBR m/z 305 (M+H)+.
Compuesto 4: El compuesto 3 (4,04 g, 13,27 mmol) en 50 ml de ácido acético al 15% en etanol se trató con óxido de platino (IV) (0,210 g, 0,925 mmol) y se hidrogenó a 0,41 MPa (60 psi) (Aparato Parr) durante 48 h. La mezcla de reacción se filtró a través un lecho espeso de celite y se concentró. Al concentrado se le añadieron 200 ml de éter dietílico, la solución orgánica se lavó con hidróxido sódico 1 N (2 x 50 ml), se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró, dando 4,07 g del compuesto 4. EMBR m/z 309 (M+H)+.
Compuesto 5: Al compuesto 4 (0,562 g, 1,94 mmol) en 15 ml de tetrahidrofurano se LE añadió ácido 3-aminopirazin-2-carboxílico (0,270 g, 1,94 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio (0,858 g, 1,94 mmol) y trietilamina (0,271 ml, 1,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, después se diluyó con éter dietílico (50 ml), se lavó con agua (3 x 50 ml), cloruro sódico saturado (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo en bruto se purificó usando cromatografía ultrarrápida (1:1 de hexano/éter dietílico) para dar 0,69 g del compuesto 5. EMBR m/z 430 (M+H)+.
Compuesto del Título: El compuesto 5 (0,691 g, 1,61 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano (5 ml) y ácido clorhídrico 4 N en 1,4-dioxano (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en agua (15 ml) y la fase acuosa se lavó con éter dietílico (2 x 15 ml). Se añadió hiróxido sódico 6 N para basificar la fase acuosa que después se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron para dar 0,47 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo que se usó sin purificación adicional. EMBR m/z 330 (M+H)+.
Los ejemplos 655-695 se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 1 y Ejemplo 654.

Ejemplos 655 a 695 (comparativo)
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
655
[1-Bencil-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 422
656
N-[1-Bencil-4-(2-fluoro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]2-hidroxi-6-metoxi-benzamida 450
657
N-[4-(2-Fluoro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-2- metoxi-benzamida 343
658
N-[4-(2-Fluoro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-2- hidroxi-6-metoxi-benzamida 359
659
1-Benzoil-4-(3-cloro-fenil)-piperidin-4-carbonitrilo 326
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
660
1-Benzoil-4-(2,5-difluoro-fenil)-piperidin-4- carbonitrilo 327
661
C-[1-Bencil-4-(3-cloro-fenil)-piperidin-4- il]-metilamina 316
662
N-[1-Bencil-4-(3-cloro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]2-metoxi-benzamida 450
663
N-[1-Bencil-4-(3-cloro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]2-hidroxi-6-metoxi-benzamida 466
664
[1-Bencil-4-(3-cloro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 437
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
665
N-[4-(3-Cloro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-2- metoxi-benzamida 360
666
N-[4-(3-Cloro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-2- hidroxi-6-metoxi-benzamida 376
667
[4-(3-Clorofenil)-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 347
668
Éster terc-butílico del ácido 4-ciano-4-(2,5-difluorofenil)-piperidin-1-carboxílico 323
669
Éster terc-butílico del ácido 4-ciano-4-(3-fluoro-fenil)-piperidin-1-carboxílico 305
670
Éster terc-butílico del ácido 4-aminometil-4-(3-fluoro-fenil)-piperidin-1- carboxílico 309
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
671
Éster terc-butílico del ácido 4-(3-fluoro-fenil)-4-[(2- metoxi-benzoilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico 444
672
N-[4-(3-Fluoro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-2- metoxi-benzamida 343
673
[1-Bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 433
674
Éster terc-butílico del ácido 4-{[(3-amino-pirazin-2-carbonil)-amino]-metil}4-(3-fluoro-fenil)-piperidin-1-carboxílico 430
675
[4-(3-Metoxi-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 342
676
[4-(3-Fluorofenil)-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 330
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
677
Éster terc-butílico del ácido 4-aminometil-4-(2,5-difluoro-fenil)-piperidin-1- carboxílico 327
678
Éster terc-butílico del ácido 4-(2,5-difluoro-fenil)-4-[(2-metoxibenzoilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico 462
679
Éster terc-butílico del ácido 4-(2,5-difluoro-fenil)-4-[(2-hidroxi-6-metoxibenzoilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico 478
680
Éster terc-butílico del ácido 4-{[(3-amino-pirazin-2-carbonil)-amino]-metil} -4-(2,5-difluoro-fenil)-piperidin-1-carboxílico 448
681
N-[4-(2,5-Difluoro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-2metoxi-benzamida 361
682
[4-(2,5-Difluorofenil)-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 348
683
(1-Bencil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico 428
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
684
N-(1-Bencil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-5-cloro-2- metoxi-benzamida 450
685
N-[1-Bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-b enzamida 446
686
2-Metoxi-N-[4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-ilmetil]benzamida 355
687
N-(1-Bencil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-2-hidroxi6-metoxi-benzamida 432
688
2-Hidroxi-6-metoxi-N-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida 341
689
Éster terc-butílico del ácido 4-(3-fluoro-fenil)-4-[(2-hidroxi-6-metoxibenzoilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico 460
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
690
N-[1-Bencil-4-(2-fluoro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]2-metoxi-benzamida 434
691
Éster terc-butílico del ácido 4-(3,5-difluoro-fenil)-4-[(2-hidroxi-6-metoxibenzoilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico 478
692
Éster terc-butílico del ácido 4-{[(3-amino-pirazin-2-carbonil)-amino]-metil}4-(3,5-difluoro-fenil)-piperidin-1-carboxílico 448
693
Éster terc-butílico del ácido 4-[(2-hidroxi-6-metoxi-benzoilamino)-metil]-4-(3- trifluorometil-fenil)-piperidin-1-carboxílico 510
694
Éster terc-butílico del ácido 4-{[(3-Amino-pirazin-2-carbonil)-amino]-metil}4-(3-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-carboxílico 481
695
Éster terc-butílico del ácido 4-[(2-metoxi-benzoilamino)-metil]-4-(3- trifluorometil-fenil)-piperidin-1-carboxílico 494
N-(1-Ciclohexilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-2-metoxi-benzamida
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 15.
Compuesto 2: El compuesto 2 se preparó como se describe en J. Org. Chem. 2003, 68, 115-119.
Compuesto 3: El compuesto 2 (3,34 g, 8,6 mmol) se suspendió en 15 ml de acetonitrilo y se enfrió a 0 ºC. El compuesto 1 (2,14 g, 6,6 mmol) se añadió lentamente. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 10 una noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó directamente por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando 3:1 de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 1,92 g del compuesto 3. EMBR m/z 469 (M+H)+.
Compuesto 4: El compuesto 3 (1,9 g, 4,05 mmol) se suspendió en 16 ml de diclorometano y se enfrió a 0 ºC. Una solución de triflato de metilo (0,505 ml, 4,46 mmol) en diclorometano (16 ml) se añadió lentamente. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 2 h y se concentró. El compuesto 4 se usó en la siguiente etapa sin
15 purificación adicional. EMBR m/z 483 (M+H)+.
Compuesto del Título: Al compuesto 4 (0,075 g, 0,118 mmol) y ciclohexilamina (0,016 ml, 0,142 mmol) se le añadieron 0,695 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 4 h y se concentró. El material en bruto se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa para dar 0,026 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EMBR m/z 488 (M+H)+.
20 Ejemplos 697 a 843
Los ejemplos 697 a 843 se prepararon usando la metodología descrita en el Ejemplo 15, el Ejemplo 16, el Ejemplo 17 y el Ejemplo 696.
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
697 (comparativo)
Bencil-metil-amida del ácido 4-fenil-1-sulfamoil-piperidin-4-carboxílico 390
698 (comparativo)
Bencil-metil-amida del ácido 1-(4-fluoro-bencilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 498
699 (comparativo)
[2-(3-Trifluorometil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-fenil-1-sulfamoil-piperidina4-carboxílico 457
(Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
700 (comparativo)
[2-(3-Trifluorometil-fenil)-etil]-amida del ácido 1-(4-fluoro-bencilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 566
701
N-[1-(lmidazol-1-sulfonil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 457
702 (comparativo)
(Bifenil-3-ilmetil)-amida del ácido 4-fenil-1-sulfamoil-piperidin-4-carboxílico 452
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
703 (comparativo)
(Bifenil-3-ilmetil)-amida del ácido 1-(4-fluoro-bencilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 560
704 (comparativo)
N-(4-Ciclohex-1-enil-1-dimetilsuifamoil-piperidin-4-ilmetil)-2-metoxi-benzamida 438
705 (comparativo)
N-(4-Ciclohex-1-enil-1-dimetilsuifamoil-piperidin-4-ilmetil)-2,4-dimetoxi-benzamida 468
706 (comparativo)
N-(4-Ciclohex-1-enil-1-dimetilsuifamoil-piperidin-4-ilmetil)-2,6-diinetoxi-benzamida 468
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
707 (comparativo)
N-(4-Ciclohex-1-enil-1-dimetilsulfamoil-piperidin-4-ilmetil)-2-trifluorometoxi- benzamida 492
708 (comparativo)
N-(4-Ciclohex-1-enil-1-dimetilsulfamoil-piperidin-4-ilmetil)-2-fluoro-benzamida 426
709 (comparativo)
Dimetilamida del ácido 4-ciclohex-1-enil-4-[(2-trifluorometoxi-bencenosuifonilamino)-metil]-piperidin-1-sulfónico 528
710 (comparativo)
Amida del ácido 4-fenil-4-[(2-trifluorometoxi-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidin-1-sulfónico 496
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
711 (comparativo)
4-Fluoro-bencilamida del ácido 4-fenil-4-[(2-trifluorometoxi-bencenosuifonilamino)-metil]-piperidin-1-sulfónico 604
712
5-Cloro-2-metoxi-N-(4-fenil-1-sulfamoil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida 440
713
5-Cloro-N-[1-(4-fluoro-bencilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 548
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
714 (comparativo)
Metil-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amida del ácido 4-fenil-1-sulfamoil-piperidin-4-carboxílico 472
715 (comparativo)
Metil-[2-(3-trifiuorometil-fenil)-etil]-amida del ácido1-(4-fluoro-bencilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-carboxílico 580
716
(4-Fenil-1-suifamoil-piperidin-4-ilmetil)-amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico 418
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
717
[1-(4-Fluoro-bencilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico 526
718 (comparativo)
N-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-dimetilsulfamoil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 440
719 (comparativo)
2-Metoxi-N-(1-sulfamoil-4-tiofen-3-il-pipendin-4-ilmetil)-benzamida 412
720
N-[4-(4-Fluoro-fenil)-1-suifamoil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 423
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
721 (comparativo)
Dimetilamida del ácido 4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)-metil]-4-fenil-piperidin-1-sulfónico 391
722
N-[4-(3-Fluoro-fenil)-1-sulfamoil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 423
723
N-(1-Dimetilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-2-fluoro-benzamida 422
724
2,3-Dimetoxi-N-(4-fenil-1-sulfamoil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida 436
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
725
N-[4-(2-Fluoro-fenil)-1-sulfamoil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 423
726
2-Metoxi-N-{4-fenil-1-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-piperidin-4-ilmetil}-benzamida 497
727
2-Metoxi-N-[4-(3-metoxi-fenil)-1-sulfamoil-piperidin-4-ilmetil]-benzamida 436
728
2-{4-[(2-Metoxi-benzoilamino)-metil]-4-fenil-piperidin-1-sulfonilamino}-etil éster del ácido carbámico 493
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
729
2-{4-[(2-Metoxi-benzoilamino)-metil]-4-fenil-piperidin-1-sulfonilamino}-etil éster del ácido etil-carbámico 521
730
2-Metoxi-N-[4-fenil-1-(2-piridin-4-il-etilsulfamoil)-piperidin-4-ilmetil]-benzamida 511
731
N-(4-Fenil-1-sulfamoil-piperidin-4-ilmetil)-2-trifluorometoxi-benzamida 459
732
2,6-Dimetoxi-N-(4-fenil-1-sulfamoil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida 436
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
733
2-{4-[(2-Metoxi-benzoilamino)-metil]-4-fenil-piperidin-1-sulfonilamino}-etil éster del ácido ciclopropil-carbámico 533
734
2-Metoxi-N-[1-(2-metil-imidazol-1-sulfonil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-benzamida 471
735
2-Metoxi-N-(1-metilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida 420
736
N-(1-Etilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-2-metoxi-benzamida 434
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
737
N-(1-Ciclopropilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-2-metoxi-benzamida 446
738
2-Metoxi-N-{4-fenil-1-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-sulfamoil]-piperidin-4-ilmetil}-benzamida 490
739
N-[1-(lsopropil-metil-sulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 462
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
740
2-Metoxi-N-{4-fenil-1-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-piperidin-4-ilmetil}-benzamida 497
741
2-Metoxi-N-{4-fenil-1-[(piridin-4-ilmetil)-sulfamoil]-piperidin-4-ilmetil}-benzamida 497
742
N-[1-(2-Hidroxi-propilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 464
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
743
Éster terc-butílico del ácido (2-{4-[(2-metoxi-benzoilamino)-metil]-4-fenil-piperidin-1-sulfonilamino}-etil)-carbámico 549
744
N-{1-[(2-Hidroxi-etil)-metil-sulfamoil]-4-fenil-piperidin-4-ilmetil}-2-metoxi-benzamida 464
745 (comparativo)
N-(1-Dimetilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-2-metoxi-nicotinamida 435
746
(1-Dimetilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-amida del ácido quinolin-8-carboxílico 455
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
747
N-[1-(Ciclopropilmetil-sulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 460
748
N-[1-(3-Hidroxi-pirrolidin-1-sulfonil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 476
749
N-[1-(2-Dimetilamino-etilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 477
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
750
N-[1-(2-Fluoro-etilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 452
751
N-[1-(Carbamoil metil-sulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 463
752
Amida del ácido1-{4-[(2-metoxi-benzoilamino)-metil]-4-fenil-piperidin-1-sulfonil}-pirrolidin-2-carboxílico 503
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
753
N-(1-lsopropilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-2-metoxi-benzamida
754
N-[1-(2-Amino-etilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida
755
2-Metoxi-N-{4-fenil-1-[2-(pirimidin-2-ilamino)-etilsulfamoil]-piperidin-4-ilmetil}-benzamida
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
756
2-Metoxi-N-{4-fenil-1-[3-(pirimidin-2-ilamino)-propilsulfamoil]-piperidin-4-ilmetil}-benzamida 541
757
2-Metoxi-N-[4-fenil-1-(piridin-4-ilsulfamoil)-piperidin-4-ilmetil]-benzamida 483
758
2-Metoxi-N-[4-fenil-1-(piridin-3-ilsulfamoil)-piperidin-4-ilmetil]-benzamida 483
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
759
2-Metoxi-N-[4-fenil-1-(piridin-2-ilsulfamoil)-piperidin-4-ilmetil]-benzamida 483
760
N-[1-(4-Hidroxi-piperidin-1-sulfonil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 490
761
N-[1-(3,4-Difluoro-fenilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 518
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
762
N-[1-(2,4-Difluoro-fenilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 518
763
2-Metoxi-N-(4-fenil-1-fenilsulfamoil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida 482
764
N-[1-(2-Hidroxi-propilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 464
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
765
N-[1-(2-Hidroxi-1-metil-etilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 464
766
N-[1-(1-Hidroximetil-propilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 478
767
N-[1-(2-Hidroxi-propilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 464
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
768
N-[1-(1-Hidroximetil-propilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 478
769
N-[1-(2-Hidroxi-1-metil-etilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 464
770
2-Metoxi-N-[1-(2-fenoxi-etilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-benzamida 526
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
771
Éster metílico del ácido {4-[(2-metoxi-benzoilamino)-metil]-4-fenil-piperidin-1-sulfonilamino}-acético 478
772
Éster metílico del ácido 2-{4-[(2-metoxi-benzoilamino)-metil]-4-fenil-piperidin-1-sulfonilamino}-propiónico 492
773
Éster metílico del ácido 2-{4-[(2-metoxi-benzoilamino)-metil]-4-fenil-piperidin-1-sulfonilamino}-3-fenil-propiónico 568
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
774
N-(1-Dimetilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-2-hidroxi-6-metoxi-benzamida 450
775
N-(1-Dimetilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-2-fluoro-6-metoxi-benzamida 452
776
2-Difluorometoxi-N-(1-dimetilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida 470
777 (comparativo)
(1-Dimetilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 421
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
778
N-[1-(4-Fluoro-fenilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 500
779
2-Metoxi-N-[1-(metoxi-metil-sulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-benzamida 450
780
N-(1-Hidroxisulfamoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-2-metoxi-benzamida 422
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
781
N-[1-(2-Fluoro-fenilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 500
782
N-[1-(3-Fluoro-fenilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 500
783
N-[1-(1,1-dioxo-tetrahidro-1lambda*6*-tiofen-S-ilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-ilmetil]-2-metoxibenzamida 524
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
784
N-[1-(4-Hidroximetil-piperidin-1-sulfonil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 504
785
N-{1-[(2-Fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-fenil-piperidin-4-ilmetil}-2-metoxi-benzamida 514
786
N-{1-[(3-Fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-fenil-piperidin-4-ilmetil}-2-metoxi-benzamida 514
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
787
N-[1-(Hidroxi-metil-sulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 436
788
2-Metoxi-N-(1-metilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida 419
789
N-(1-terc-Butilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-2-metoxi-benzamida 462
790
N-[1-(4,4-Dimetil-oxazolidin-3-sulfonil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 490
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
791
N-[1-(2,6-Dimetil-morfolin-4-sulfonil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 504
792
N-[1-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-sulfonil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2- metoxi-benzamida 487
793
N-[1-(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 478
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
794
N-[1-(4-Hidroxi-bencilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 512
795
N-[1-(3-Hidroxi-fenilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 498
796
N-[1-(2-Hidroxi-ciclohexilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 504
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
797
2-Metoxi-N-[1-(2-metoximetil-pirrolidin-1-sulfonil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-benzamida 504
798
N-[1-(1-Hidroximetil-2-metil-propilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2- metoxi-benzamida 492
799
N-[1-(1-Hidroximetil-2-metil-propilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2- metoxi-benzamida 492
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
800
N-[1-(2-Ciclohexil-1-hidroximetil-etilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2- metoxi-benzamida 546
801
N-[1-(2-Hidroxi-indan-1-ilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 538
802
N-[1-(2-Hidroxi-indan-1-ilsulfamoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 538
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
803
N-[1-(3-Hidroxi-pirrolidin-1-sulfonil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 476
804
Éster metílico del ácido 1-{4-[(2-metoxi-benzoilamino)-metil]-4-fenil-piperidin-1-sulfonil}-pirrolidin-2- carboxílico 518
805
Éster metílico del ácido 2-{4-[(2-metoxi-benzoilamino)-metil]-4-fenil-piperidin-1-sulfonilamino}-3-metilbutírico 520
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
806
2-Hidroxi-6-metoxi-N-{1-[(2-metoxi-etil)-metil-sulfamoil]-4-fenil-piperidin-4-ilmetil}-benzamida 494
807
2-Hidroxi-6-metoxi-N-(4-fenil-1-sulfamoil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida 422
808
N-[4-(3-Fluoro-fenil)-1-sulfamoil-piperidin-4-ilmetil]-2-hidroxi-6-metoxi-benzamida 439
809
N-[4-(3-Fluoro-fenil)-1-(2-metil-imidazol-1-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-2-hidroxi-6- metoxi-benzamida 505
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
810
N-[4-(3-Fluoro-fenil)-1-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-piperidin-4-ilmetil]-2-hidroxi-6- metoxi-benzamida 484
811
N-[1-(Ciclopropilmetil-sulfamoil)-4-(3-fluoro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-2-hidroxi-6- metoxi-benzamida 494
812
N-[4-(3-Fluoro-fenil)-1-(4-fluoro-fenilsulfamoil)-piperidin-4-ilmetil]-2-hidroxi-6-metoxi-benzamida 534
813
N-[4-(3-Fluoro-fenil)-1-(4-hidroxi-bencilsulfamoil)-piperidin-4-ilmetil]-2-hidroxi-6- metoxi-benzamida 546
814
N-[4-(3-Fluoro-fenil)-1-(2-hidroxi-1-metil-etilsulfamoil)-piperidin-4-ilmetil)-2hidroxi-6-metoxi-benzamida 498
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
815
N-[4-(3-Fluoro-fenil)-1-(1-hidroximetil-propilsulfamoil)-piperidin-4-ilmetil]-2hidroxi-6-metoxi-benzamida 512
816
N-[4-(3-Fluoro-fenil)-1-(2-hidroxi-propilsulfamoil)-piperidin-4-ilmetil]-2-hidroxi-6- metoxi-benzamida 498
817
N-[4-(3-Fluoro-fenil)-1-(3-hidroxi-pirrolidin-1-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-2-hidroxi6-metoxi-benzamida 510
818
2-Hidroxi-6-metoxi-N-[1-(2-metil-imidazol-1-sulfonil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-benzamida 487
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
819
Trifluoro-metanosulfonato de 3-{4-(3-fluoro-fenil)-4-[(2-hidroxi-6-metoxibenzoilamino)-metil]-piperidin-1-sulfonil}-1,2-dimetil-3H-imidazol-1-io; 669
820
N-[4-(3-Fluoro-fenil)-1-(2-fenoxi-etilsulfamoil)-piperidin-4-ilmetil]-2-hidroxi-6- metoxi-benzamida 560
821
N-{4-(3-Fluoro-fenil)-1-[(2-hidroxi-etil)-metil-sulfamoil]-piperidin-4-ilmetil}-2hidroxi-6-metoxi-benzamida 498
822
N-{4-(3-Fluoro-fenil)-1-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-sulfamoil]-piperidin-4-ilmetil}-2- hidroxi-6-metoxi-benzamida 524
823
N-(1-Dimetilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-2-hidroxi-benzamida 420
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
824
N-[1-Dimetilsulfamoil-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-2-hidroxibenzamida 488
825
N-[1-Dimetilsulfamoil-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi- benzamida 502
826
N-[4-(2-Fluoro-fenil)-1-sulfamoil-piperidin-4-ilmetil]-2-hidroxi-6-metoxi-benzamida 439
827
N-[1-Dimetilsulfamoil-4-(2-fluoro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-2-hidroxi-6-metoxi- benzamida 468
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
828
N-[4-(3-Cloro-fenil)-1-sulfamoil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 440
829
N-[4-(3-Cloro-fenil)-1-dimetilsulfamoil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 468
830
N-[4-(3,5-Difluoro-fenil)-1-sulfamoil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 441
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
831
N-[4-(3,5-Difluoro-fenil)-1-dimetilsulfanoil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 470
832
N-[4-(3,5-Difluoro-fenil)-1-sulfamoil-piperidin-4-ilmetil]-2-hidroxi-6-metoxi- benzamida 457
833 (comparativo)
[4-(3,5-difluoro-fenil)-1-sulfamoil-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 428
834 (comparativo)
(4-Fenil-1-sulfamoil-piperidin-4-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 392
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
835
2-Hidroxi-6-metoxi-N-[1-sulfamoil-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-benzamida 489
836 (comparativo)
[1-Sulfamoil-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 460
837 (comparativo)
[4-(3-Cloro-fenil)-1-sulfamoil-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 427
838 (comparativo)
[4-(3-Fluoro-fenil)-1-sulfamoil-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 410
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
839
N-[4-(2,5-Difiuoro-fenil)-1-sulfamoil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 441
840 (comparativo)
[4-(2,5-Difiuoro-fenil)-1-sulfamoil-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 428
841
2-Metoxi-N-[1-sulfamoil-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-benzamida 472
842
N-[4-(2,3-Difluoro-fenil)-1-sulfamoil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 440
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
843 (comparativo)
[4-(2,3-Difluoro-fenil)-1-sulfamoil-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 427
[1-(Amino-metanosulfonilimino-metil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 653.
Compuesto 2: Una solución del compuesto 1 (0,15 g; 0,47 mmol) en acetonitrilo anhidro (8 ml) a temperatura ambiente se trató con N-difenoximetileno-metanosulfonamida (para preparación véase la Patente de Estados Unidos 4871765) (0,17 g; 0,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 ºC durante 2 h. El disolvente se retiró por
10 evaporación rotatoria y el residuo en bruto se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 9:1 de acetato de etilo:hexano como eluyente para dar 0,2 g del compuesto 2 en forma de un sólido de color blanco. EMBR m/z = 510 (M+H)+
Compuesto del Título: El compuesto 2 (0,060 g; 0,12 mmol) se trató con amoniaco 7 N en metanol (2 ml) y se calentó a 85 ºC durante 15 minutos en un tubo cerrado herméticamente. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el
15 residuo en bruto se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 10:1 de cloroformo:metanol como eluyente para dar 0,024 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EMBR m/z = 433 (M+H)+
s
Los ejemplos 845 a 852 se prepararon usando la metodología descrita en el Ejemplo 844.
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
845
N-[1-(Metanosulfonilimino-fenoxi-metil)-4-fenilpiperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 523
846
N-[1-(Amino-metanosulfonilimino-metil)-4-fenilpiperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 446
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
847
N-[1-(Ciclopropilamino-metanosulfonilimino-metil)-4- fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 486
848
N-{1-[(Ciclopropilmetil-amino)-metanosulfoniliminometil]-4-fenil-piperidin-4-ilmetil}-2-metoxi-benzamida 500
849
N-(1-{Metanosulfonilimino-[(piridin-2- ilmetil)-amino]-metil}-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-2- metoxi-benzamida 537
850
N-{1-[Metanosulfonilimino-(2-piridin-4-il-etilamino) metil]-4-fenil-piperidin-4-ilmetil}-2-metoxi-benzamida 551
851
N-{1-[(2-Hidroxi-etilamino)-metanosulfonilimino-metil]4fenil-piperidin-4 -ilmetil}-2-metoxi-benzamida 490
852
N-{1-[(3-Imidazol-1-il-propilamino)-metanosulfoniliminometil]-4-fenil-piperidin-4-ilmetil}-2-metoxi-benzamida 554
Síntesis
5 Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 653.
Compuesto 2: Una solución del compuesto 1 (0,211 mg; 0,68 mmol) en acetonitrilo anhidro (5 ml) se trató con difenil-N-cianocarbonimida (0,180 mg; 0,76 mmol) y se calentó a 85 ºC durante 1 h. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo en bruto se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 7:3 de acetato de etilo:hexano como eluyente para dar 0,273 g del compuesto 2 en forma de una espuma de
10 color blanco. EMBR m/z = 457 (M+H)+
Compuesto del Título: El compuesto 2 (0,061 g; 0,13 mmol) se trató con amoniaco 7 N en metanol (2 ml) y se calentó a 60 ºC durante 1 h en un tubo cerrado herméticamente. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar 0,030 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EMBR m/z = 379 (M+H)+
15 Ejemplos 854 a 915
Los ejemplos 854 a 915 se prepararon usando la metodología descrita en el Ejemplo 25 y el Ejemplo 853.
Ejemplo
Estructura M+H
854
411
855
440
Ejemplo
Estructura M+H
856
503
857
520
858
478
859
477
860
499
Ejemplo
Estructura M+H
861
434
862
408
863
480
864
551
865
451
866
489
Ejemplo
Estructura M+H
867
411
868
440
869
503
870
503
871
508
Ejemplo
Estructura M+H
872
478
873
501
874
423
875
452
876
515
Ejemplo
Estructura M+H
877
515
878
478
879
487
880
409
881
454
882
438
Ejemplo
Estructura M+H
883
505
884
427
885
512
886
505
887
507
Ejemplo
Estructura M+H
888
429
889
523
890 (comparativo)
494
891
445
892 (comparativo)
416
893 (comparativo)
458
Ejemplo
Estructura M+H
894 (comparativo)
408
895
428
896 (comparativo)
465
897 (comparativo)
408
898 (comparativo)
492
Ejemplo
Estructura M+H
899 (comparativo)
476
900
555
901
477
902 (comparativo)
415
903 (comparativo)
398
904
507
Ejemplo
Estructura M+H
905 (comparativo)
494
906
428
907 (comparativo)
415
908 (comparativo)
447
909 (comparativo)
393
910 (comparativo)
423
911 (comparativo)
438
Ejemplo
Estructura M+H
912 (comparativo)
425
913 (comparativo)
471
914
428
915 (comparativo)
415
Ejemplo 916 (comparativo)
(4-Fenil-1-pirimidin-2-il-piperidin-4-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 653.
Compuesto del Título: El compuesto del título se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 521 y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar un sólido de color blanco. EMBR m/z 390 (M+H)+.
s
Los ejemplos 917 a 924 se prepararon usando la metodología descrita en el Ejemplo 916.
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
917 (comparativo)
[1-Pirimidin-2-il-4-(3-triffuorometilfenil)-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 459
918 (comparativo)
[1-(4-Metoxi-pirimidin-2-il)-4-fenil-piperidin4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 421
919 (comparativo)
[4-Fenil-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2- il)-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 459
920 (comparativo)
[4-(3-Fluoro-fenil)-1-pirimidin-2-il-piperidm-4ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 409
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
921 (comparativo)
[4-(3,5-difluoro-fenil)-1-pirimidin-2-ilpiperidin4- ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 410
922 (comparativo)
[4-(2,5-Difluoro-fenil)-1-pirimidin-2-il-piperidin -4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 427
923 (comparativo)
N-[4-(2,3-Difluoro-fenil)-1-pirimidin-2-ilpiperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 439
924 (comparativo)
[4-(2,3-Difluoro-fenil)-1-pirimidin-2-il-piperidin -4- ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 426
Ejemplo 925 (comparativo)
(4-Fenil-1-pirimidin-2-il-piperidin-4-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 653.
Compuesto del Título: Una solución del compuesto 1 (0,072 g; 0,23 mmol) en acetonitrilo anhidro (2 ml) se trató con
5 poliestireno-diisopropiletilamina (300 mg) y cloruro de hidrocinamoilo (0,045 g; 0,27 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 24 h, se filtró y se concentró por evaporación rotatoria. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar 0,054 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EMBR m/z = 444 (M+H)+
10 Los ejemplos 926 a 929 se prepararon usando la metodología descrita en el Ejemplo 925.

Ejemplos 926 a 929 (comparativo)
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
926
Éster etílico del ácido 4-{[(3-amino-pirazin-2-carbonil)-amino]-metil}-4- fenil-piperidin-1-carboxílico 385
927
(1-Benzoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 417
928
[4-Fenil- 1-(piridin-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 418
929
[4-Fenil- 1-(piridin-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-4-carboxílico 418
[1-(1-Amino-2-nitrovinil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico
Síntesis
Compuesto 2: Una solución del compuesto 1 (0,065 g; 0,21 mmol) en acetonitrilo anhidro (3 ml) se trató con 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno (0,058 g; 0,35 mmol) y se calentó a 85 ºC durante 3 h. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo en bruto se purificó por recristalización en acetato de etilo para dar 0,068 g del
10 compuesto 2 en forma de un sólido de color amarillo brillante. EMBR m/z = 430 (M+H)+
Compuesto del Título: El compuesto 2 (0,042 g; 0,098 mmol) se trató con amoniaco 7 N en metanol (1 ml) y se calentó a 85 ºC durante 15 min en un tubo cerrado herméticamente. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo en bruto se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 9:1 de acetato de etilo:hexano como eluyente para dar 0,018 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EMBR m/z
15 = 398 (M+H)+
Ejemplo 931 (comparativo)
[1-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-suifonil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 653.
Compuesto del Título: Una solución del compuesto 1 (0,043 mg; 0,14 mmol) en acetonitrilo anhidro (1 ml) se trató con trietilamina (0,1 ml; 0,7 mmol) y cloruro de 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilo (0,040 mg; 0,2 mmol) y se dejó en agitación Los ejemplos 932 a 936 se prepararon usando la metodología descrita en el Ejemplo 931.

Ejemplos 932 a 936 (comparativo)
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
932
[1-(3-Fluoro-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4- ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 471
933
[1-(4-Fluorobencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 471
934
[1-(3-Cianobencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 478
935
[1-(2-Metanosulfonil-bencenosulfonil)-4-fenilpiperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 531
936
[4-Fenil-1-(propano-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 419
Ejemplo 937 (comparativo)
1-{4-[(1H-Indazol-3-ilamino)-metil]-4-fenil-piperidm-1-il}-3-fenil-propan-1-ona
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 653.
Compuesto 2: Al compuesto 1 (0,89 g, 3,06 mmol) y trietilamina (0,95 g, 9,36 mmol) en diclorometano (5 ml) se les añadió cloruro de 2-fluorobenzoílo (0,53 g, 3,37 mmol). Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (20 ml), después se lavó con hidróxido sódico 1 N, agua y cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando
2:1 de hexanos:acetato de etilo como eluyente dio el compuesto 2 (344 mg, 27%) en forma de un aceite incoloro. RMN1H (CDCl3, 300 MHz) 51,43 (9H, s), 1,82-1,91 (2 H, m), 2,15-2,20 (2 H, m), 3,18-3,26 (2 H, m), 3,68-3,74 (4 H, m), 6,32-6,36 (1 H, m), 7,03 (1 H, dd, J = 6,1, 12,0 Hz), 7,20-7,46 (7 H, m), 8,03 (1 H, td, J = 1,8, 7,9 Hz). EMBR m/z 357 (M+H)+.
Compuesto 3: El compuesto 2 (340 mg, 0,82 mmol) y reactivo de Lawesson (433 mg, 1,07 mmol) en tolueno (3 ml) se calentaron a 100 ºC durante 3 h, después se enfriaron a temperatura ambiente. Se añadieron agua (1 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (3 ml) y acetato de etilo (3 ml). Después de agitar durante 20 min, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con agua y cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando 3:1 de hexanos:acetato de etilo como eluyente dio el compuesto 3 (255 mg, 72%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) 51,44 (9 H, s), 1,94-1,98 (2 H, m), 2,17-2,25 (2 H, m), 3,27-3,34 (2 H, m), 3,67-3,75 (2 H, m), 4,15 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 6,95-7,01 (1 H, m), 7,15 (1 H, td, J = 1,0, 7,4 Hz), 7,27-7,63 (7 H, m), 8,07 (1 H, td, J = 1,9, 8,0 Hz). EMBR m/z 429 (M+H)+.
Compuesto 4: El compuesto 3 (250 mg, 0,58 mmol) e hidrazina (187 mg, 5,80 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se calentó a 100 ºC durante 3 días y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml), después se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y cloruro sódico acuoso saturado.La fase orgánica se separó, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando 3:1 de hexanos:acetato de etilo como eluyente dio el compuesto 4 (149 mg, 63%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) 5 1,43 (9 H, s), 1,90-1,97 (2 H, m), 2,20-2,25 (2 H, m), 3,16-3,25 (2 H, m), 3,64 (2 H, s), 3,64-3,69 (3 H, m), 6,98 (1 H, td, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,29-7,35 (5 H, m), 7,42 (4 H, d, J = 4,4 Hz). EMBR m/z 407 (M+H)+.
Compuesto 5: El compuesto 4 (143 mg, 0,35 mmol) en diclorometano (0,75 ml) y ácido trifluoroacético (0,25 ml) se agitó durante 1,5 h y después se concentró a presión reducida. Se añadió hidróxido sódico 1 N (5 ml) y después se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato sódico), se filtró y se concentró para dar el compuesto 5 (107 mg, 100%) en forma de un sólido de color blanco. EMBR m/z 307 (M+H)+.
Compuesto del Título: El compuesto del título se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 390. EMBR m/ z 440 (M+H)+.
Dimetilamida del ácido 4-[(2-metoxi-benzoilamino)-metil]-4-fenil-piperidin-1-carboxílico
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 15.
Compuesto 2: Una solución del compuesto 1 (0,63 g; 1,9 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) se trató con trietilamina (0,33 ml; 2,4 mmol) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,47 g; 2,3 mmol) a temperatura ambiente. Después de 24 h, el disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo en bruto se purificó directamente por cromatografía en
10 columna sobre gel de sílice usando 1:1 de acetato de etilo:hexano como eluyente para dar 0,53 g del compuesto 2 en forma de una espuma de color blanco. EMBR m/z 491 (M+H)+.
Compuesto del Título: El compuesto 2 (0,050 g; 0,10 mmol) se trató con dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano (2 ml) y se calentó a 65 ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 12 h. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar 0,018 g del compuesto del título en
15 forma de un sólido de color blanco. EMBR m/z 396 (M+H)+.
Los ejemplos 939 a 942 se prepararon usando la metodología descrita en el Ejemplo 938.

Ejemplos 939 a 942
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
939
N-[1-(3-Hidroxi-pirrolidin-1-carbonil)-4-fenil-piperidin-4 -ilmetil]-2-metoxi-benzamida 440
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
940
2-Metoxi-N-[1-(morfolin-4-carbonil)-4-fenil-piperidin4-ilmetil]-benzamida 440
941
2-Metoxi-N-[4-fenil-1-(pirrolidin-1-carbonil)-piperidin-4ilmetil]-benzamida 424
942
Isopropil-metil-amida del ácido 4-[(2-metoxi-benzoilamino)-metil]-4-fenil-piperidin-1-c arboxílico 426
Ejemplo 943 (comparativo)
2-Metoxi-N-(4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-tiobenzamida
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 653.
Compuesto 2: Una solución del compuesto 1 (0,32 g; 0,76 mmol) y reactivo de Lawesson (0,38 g; 0,95 mmol) en
10 piridina al 10% en tolueno (5 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (5 ml), agua (2 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml), y se agitó durante 0,5 h. Se añadió más cantidad de acetato de etilo y la fase orgánica se separó, se lavó con agua y cloruro sódico acuoso saturado, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por Compuesto del Título: El compuesto 2 (0,044 g; 0,10 mmol) se trató con 0,75 ml de diclorometano y 0,25 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Los disolventes se retiraron por evaporación rotatoria para dar 0,040 g del compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético en forma de un sólido de color blanco que se usó sin purificación adicional. EMBR m/z 341 (M+H)+.
Los Ejemplos 944 a 947 se prepararon usando metodologías descritas en el Ejemplo 943 y el Ejemplo 15, Ejemplo 16
o Ejemplo 25.

Ejemplos 944 a 947 (comparativo)
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
944
N-(1-Dimetilsulfamoil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-2- metoxi-tiobenzamida 450
945
2-Metoxi-N-(4-fenil-1-sulfamoil-piperidin-4-ilmetil)-tiobenzamida 422
946
487
947
410
Ejemplo 948
N-[1-(N-Etilcarbarnimidoil)-4-fenil-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 15.
Compuesto 2: El compuesto 2 se preparó como se describe en J. Org. Chem. 2002, 67, 7553-7556.
5 Compuesto 3: Una solución del compuesto 1 (0,63 g; 1,9 mmol) y el compuesto 2 (0,45 g; 2,8 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se calentó a 50 ºC durante 24 h. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo se trató con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua y cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró para, dando 0,7 g del compuesto 3 en forma de una espuma de color amarillo clara que se usó sin purificación adicional. EMBR m/z 419 (M+H)+.
10 Compuesto del Título: El compuesto 3 (0,059 g; 0,14 mmol) se trató con etilamina 2 M en tetrahidrofurano (2,5 ml) y se calentó a 60 ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 48 h. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar 0,022 mg del compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético en forma de un sólido de color blanco. EMBR m/z 396 (M+H)+.
Ejemplo 949 (comparativo)
(4-p-Tolil-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 está disponible comercialmente.
20 Compuesto 2: Una solución del compuesto 1 (0,71 g; 5 mmol), cianuro de 4-metilbencilo (0,66 g; 5 mmol) y bromuro de hexadeciltributilfosfonio (0,13 g; 0, 25 mmol) en NaOH al 50% en agua (8 ml) se calentó a 100 ºC durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y cloruro sódico acuoso saturado, se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 8,5:1,5 de hexano: acetato de etilo como eluyente para dar 0,776 g del compuesto 2 en forma de un aceite de color
5 amarillo. EMBR m/z 202 (M+H)+.
Compuesto 3: El compuesto 3 se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 15. EMBR m/z 206 (M+H)+.
Compuesto del Título: El compuesto del título se preparó usando la metodología descrita en el Ejemplo 653. EMBR m/ z 327 (M+H)+.
10 Los ejemplos 950 a 955 se prepararon usando la metodología descrita en el Ejemplo 949.

Ejemplos 950 a 955 (comparativos)
Ejemplo
Estructura Nombre M+H
950
(4-Fenil-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 313
951
[4-(4-Cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 348
952
[4-(3-Fluoro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 331
953
[4-(4-Metoxi-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 343
954
[4-(2,4-Difluoro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 349
955
[4-(4-Fluoro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 331
2-Metoxi-N-(4-fenil-azepan-4-ilmetil)-benzamida
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 está disponible comercialmente.
Compuesto 2: A una solución de la cetona 1 (500 mg, 2,51 mmol) en ácido acético glacial (30 ml) se le añadió ácido sulfúrico concentrado (0,3 ml) a temperatura ambiente. La solución se calentó a 65 ºC y se añadió azida sódica (0,50 g, 7,7 mmol) en 3 porciones iguales durante 5 min a 65 ºC. Después de 5 min más a 65 ºC, la mezcla de reacción se dejó 10 enfriar y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La suspensión resultante se vertió cuidadosamente en una solución saturada de NaHCO3 (aprox. 100 ml), se transfirió a un embudo de separación y la porción acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se decantaron y se concentraron, produciendo un aceite de color amarillo pálido. Se añadió metanol (aprox. 5 ml) al aceite y el precipitado de color blanco se recogió y se secó a alto vacío (153 mg). La solución de metanol se 15 purificó por HPLC preparativa. YMC ODS S5 30 x 50 mm, gradiente de 10 min, MeOH al 0-100% (90% en agua, TFA al 0,1%), detección UV 220 nM, caudal 50 ml/min. El tiempo de retención del producto fue 5,23 min. El producto se neutralizó con NaHCO3 saturado y se extrajo en diclorometano. Se aislaron 119 mg más de producto y se combinaron con el producto aislado por precipitación, (masa combinada 272 mg, rendimiento 51%). Tr de HPLC 2,17 min, Pureza 98%, columna Phenomenex Luna S5 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, 0,1%
20 PPA) detección UV a 220 nm. Tr de CLEM 1,12 min, [M+1] 215,42 columna Phenomenex S5, 4,6 x 30 mm, gradiente de 2 min MeOH del 0 al 100% (90% en agua, TFA al 0,1%) detección UV a 220 nm. RMN H (DMSO) 1,98 ppm, 1H, multiplete; 2,10 ppm), 1H, multiplete; 2,30 ppm, 1H, multiplete; 2,78 ppm, 1H, multiplete; 3,21 ppm, 1H, multiplete; 3,43 ppm, 1H, multiplete; 7,31 ppm, 1H, t, J = 7,9 Hz; 7,42 ppm, 2H, dd, J = 7,9 Hz y J=7,9 Hz; 7,55 ppm, 2H, d, J = 8,4 Hz; 7,82 ppm, 1H, s.
25 Compuesto 3: Se añadieron anhídrido benzoico (4,22 g, 18,7 mmol) y piridina (3,1 ml, 37 mmol) a una suspensión del compuesto 2 (2,00 g, 9,33 mmol) en tolueno (20 ml). Después de calentar a 100 ºC durante 18 horas, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por ISCO hexano/EtOAc, EtOAc al 0%-EtOAc al 10% durante 10 minutos, EtOAc 10% - EtOAc al 30% durante 10 minutos, EtOAc al 30% durante 20 minutos, EtOAc al 30% - EtOAc al 100% durante 2 minutos, EtOAc al 100% durante 5 minutos. El compuesto 3 se eluyó a un tiempo de retención de 12,8 min en forma de
30 un sólido de color blanco (2,62 g, rendimiento del 88%). Tr de HPLC 3,08 min, Pureza 86%, columna Phenomenex Luna S5 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, PPA al 0,1%) detección UV a 220 nm. Tr de CLEM 1,57 min, [M+1] 319,18 columna Phenomenex S5, 4,6 x 30 mm, gradiente de 2 min MeOH del 0 al 100% (90% en agua, TFA al 0,1%) detección UV a 220 nm. RMN H (CDCl3) 2,23 ppm, 2H, multiplete; 2,37 ppm, 1H, multiplete; 2,47 ppm, 1H, multiplete; 2,76 ppm, 1H, multiplete; 3,34 ppm, 1H, multiplete; 3,91 ppm, 1H, dd, J = 12,0 y
35 16,0 Hz; 4,66 ppm, 1H, dd, J = 12,0 y 16,0 Hz; 7,44 ppm, 8H, multiplete; 7,57 ppm, 2H, multiplete.
Compuesto 4: A una solución del compuesto 3 (500 mg, 1,57 mmol) en CH2Cl2 (8 ml) y THF (4 ml) se le añadió una solución 1,0 M de hidruro de litio y aluminio en THF (9,4 ml, 9,4 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se interrumpió con H2O (1,7 ml), NaOH 1 N (1,0 ml) y H2O (1,7 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la reacción se filtró y el filtrado se 5 concentró. El residuo resultante se disolvió en CH2Cl2 (75 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró se concentró y el residuo resultante se disolvió en CH2Cl2 (2,0 ml). La solución se añadió a una solución de ácido O-anísico (215 mg, 1,42 mmol) y EDCI (296 mg, 1,54 mmol) en CH2Cl2 (2 ml). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por ISCO Hexano/EtOAc; EtOAc al 0%-EtOAc al 30% durante 10 minutos, EtOAc al 30% - EtOAc al 50% durante 10 minutos, EtOAc al 50% durante 10 minutos, EtOAc al 50% - EtOAc 10 al 100% durante 5 minutos, EtOAc al 100% durante 5 minutos. El compuesto N+2 se eluyó a un tiempo de retención de 13,3 min en forma de un compuesto sólido de color blanco (211 mg, 31%). Tr de HPLC 2,40 min, Pureza 100%, columna Phenomenex Luna S5, 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, PPA al 0,1%) detección UV a 220 nm. Tr de CLEM 1,46 min, [M+1] 429,22 columna Phenomenex S5, 4,6 x 30 mm, gradiente de 2 min MeOH del 0 al 100% (90% en agua, TFA al 0,1%) detección UV a 220 nm. RMN H (CDCl3) 1,63 ppm, 1H,
15 multiplete; 1,75 ppm, 1H, multiplete; 1,89 ppm, 1H, multiplete; 1,99 ppm, 1H, multiplete; 2,22 ppm, 2H, multiplete; 2,61 ppm, 4H, multiplete; 2,92 ppm, 3H, s; 3,54 ppm, 2H, s; 3,64 ppm, 2H, d, J = 4,0 Hz; 6,75 ppm, 1H, d, J = 8,0 Hz; 6,96 ppm, 1H,t, J = 6,0 Hz; 7,20 ppm, 6H, multiplete; 7,30 ppm, 5H, multiplete; 7,50 ppm, 1H, multiplete; 8,11 ppm, 1H, dd, J = 4,0 y 8,0 Hz.
Compuesto del Título: A 0 ºC, se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (159 !l, 1,48 mmol) a una solución del
20 compuesto 4 (211 mg, 0,492 mmol) y TEA (341 !l, 2,45 mmol) en dicloroetano (5 ml). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y se secó en una bomba de aceite durante 0,5 horas. La solución del residuo resultante en MeOH (5 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa YMC ODS S5, 30 x 100 mm, columna Ballistic, gradiente de MeOH al 10-100% (90% en agua, TFA al 0,1%) durante 10 min con un caudal de 40 ml/min y detección
25 UV a 220 nm. El compuesto 5 se eluyó a un tiempo de retención de 6,6 min y se aisló en forma de un aceite de color amarillo (101,3 mg, rendimiento del 61%) RMN H (CDCl3) 1,60 ppm, 1H, multiplete; 1,91 ppm, 3H, multiplete; 2,34 ppm, 2H, multiplete; 3,22 ppm, 2H, multiplete; 3,36 ppm, 1H, multiplete; 3,52 ppm, 1H, multiplete; 3,53 ppm, 3H, s; 3,62 ppm, 2H, multiplete; 6,76 ppm, 1H, d, J = 1,8 Hz; 6,80 ppm, 1H, d, J = 7,9 Hz; 6,98 ppm, 1H, t, J = 7,7 Hz; 7,06 ppm, 1H, d, J = 1,8 Hz; 7,22 ppm, 1H, multiplete; 7,34 ppm, 3H, multiplete; 7,56 ppm, 1H, t, J = 5,7 Hz; 8,11 ppm, 1H, dd, J = 1,8
30 y 7,5 Hz.
Ejemplo 957 (comparativo)
N-(1-Bencil-4-fenil-azepan-4-ilmetil)-2-metoxi-beiizamida
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 956.
Compuesto 2: Se añadió NaH (95%) (71 mg, 2,8 mmol) a la suspensión del compuesto 1 (500 mg, 2,33 mmol) en DMF (10 ml). Después de 30 minutos, se añadió bromuro de bencilo (333 !l, 2,80 mmol) y la reacción se agitó durante 18 horas. Se añadió LiCl (10%, 50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las fases orgánicas 40 combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron por ISCO Hexano/EtOAc, EtOAc al
Compuesto del Título: A temperatura ambiente, una solución 1,0 M de hidruro de litio y aluminio en THF (480 !l,
5 0,480 mmol) se añadió a una solución del compuesto 2 (48,5 mg, 0,160 mmol) en THF (1 ml). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se inactivó con H2O (60 !l), NaOH 1 N (36 !l) y H2O (60 !l). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La solución del residuo resultante en CH2Cl2 (1 ml) se añadió a la mezcla de ácido o-anísico (27 mg, 0,18 mmol) y EDCI (37 mg, 0,19 mmol) en CH2Cl2 (1 ml). Después de 1 hora, la reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa, produciendo el compuesto N+2
10 en forma de un aceite de color amarillo (17,5 mg, 26%).
Ejemplo 958 (comparativo)
2-Metoxi-N-(4-fenil-1-sulfamoil-azepan-4-ilmetil}-benzamida
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 956.
Compuesto 2: A 0 ºC, se añadió sal mono-metil triflato de N,N'-sulfuril-bis-2-metilimidazol (317 mg, 0,390 mmol) se
añadió a una solución del compuesto 1 (101 mg, 0,300 mmol) en acetonitrilo (10 ml), seguido de la adición de TEA (100
!l). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se concentró y se 20 purificó por ISCO hexano (TEA al 0,1%)/EtOAc, EtOAc al 0% - EtOAc al durante 15 minutos, EtOAc al durante 15
minutos, EtOAc al 50% -EtOAc al 100% durante 5 minutos, EtOAc al 100% durante 5 minutos. El compuesto 2 se eluyó
a un tiempo de retención de 26 min en forma de un aceite de color amarillo (78,8 mg, rendimiento del 54%) RMN H
(CDCl3) 1,58 ppm, 1H, multiplete; 1,89 ppm, 3H, multiplete; 2,35 ppm, 2H, multiplete; 2,45 ppm, 3H, s; 3,20 ppm, 2H,
multiplete; 3,37 ppm, 1H, multiplete; 3,51 ppm, 1H, multiplete; 3,53 ppm, 3H, s; 3,62 ppm, 2H, multiplete; 6,76 ppm, 1H, 25 d, J = 1,8 Hz; 6,80 ppm, 2H, multiplete; 6,98 ppm, 1H, t, J = 7,5 Hz; 7,06 ppm, 1H, d, J = 1,8 Hz; 7,23 ppm, 2H,
multiplete; 7,33 ppm, 3H, multiplete; 7,56 ppm, 1H, t, J = 5,7 Hz; 8,10 ppm, 1H, dd, J = 1,8 y 7,9 Hz
Compuesto del Título: A una solución del compuesto 2 (34 mg, 0,070 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se le añadió trifluorometanosulfonato de metilo (8 !l, 0,08 mmol) a 0 ºC. Después de 1,5 horas, la reacción se concentró para dar el producto en bruto del compuesto 3 en forma de una espuma de color blanco. Este producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. Una solución 2,0 M de NH3 en MeOH (170 !l, 0,35 mmol) se añadió a una 5 solución del compuesto 4 y TEA (100 !l) en acetonitrilo (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción concentrada se purificó por HPLC preparativa, YMC ODS S5 30 x 100 mm, columna Ballistic, gradiente de MeOH al 10-100% (90% en agua, TFA al 0,1%) durante 12 min con caudal 40 ml/min y detección UV a 220 nm. El compuesto 5 se eluyó a un tiempo de retención de 9,6 min y se aisló en forma de un aceite transparente (18,27 mg, rendimiento del 63% del compuesto 3). Tr de HPLC 2,91 min, Pureza 100%, columna 10 Phenomenex Luna S5, 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, PPA al 0,1%) detección UV a 220 nm. Tr de CLEM 1,60 min, [M+1] 418,17, columna YMC-ODS S5, 4,6 x 33 mm, gradiente de 2 min MeOH del 0 al 100% (90% en agua, NH4OAc 10 mM) detección UV a 220 nm. RMN H (CDCl3) 1,65 ppm, 1H, multiplete; 1,84 ppm, 2H, multiplete; 1,99 ppm, 2H, multiplete; 2,25 ppm, 1H, multiplete; 2,37 ppm, 2H, multiplete; 3,23 ppm, 2H, multiplete; 3,31 ppm, 1H, multiplete; 3,52 ppm, 3H, s; 3,57 ppm, 2H, s; 3,69 ppm, 1H, multiplete; 4,40 ppm, 2H, bs; 6,79
15 ppm, 1H, d, J = 8,4 Hz; 6,97 ppm, 1H, t, J = 7,5 Hz; 7,23 ppm, 1H, multiplete; 7,34 ppm, 5H, multiplete; 7,61 ppm, 1H, multiplete; 8,09 ppm, 1H, dd, J = 1,7 y 7,9 Hz.
Los compuestos 959 a 963 se sintetizaron usando la metodología descrita en el Ejemplo 958,

Ejemplos 959 a 963 (comparativo)
Ejemplo
Estructura Nombre [M+1]
959
2-Metoxi-N-[1-(2-metoxi-etilsulfamoil)-4-fenil-azepan-4-ilmetil]benzamida 476
960
N-[1-(2-Hidroxi-etilsulfamoil)-4-fenil-azepan-4-ilmetil]-2- metoxi-benzamida 462
961
2-Metoxi-N-{1-[(2-metoxi-etil)-metil-sulfamoil]-4-fenilazepan-4-ilmetil}-benzamida 490
962
N-(1-Ciclopropilsulfamoil-4-fenil-azepan-4-ilmetil)-2-metoxibenzamida 458
963
2-Metoxi-N-(1-metilsulfamoil-4-fenil-azepan-4-ilmetil)-benzamida 432
N-(1-Dimetilsiilfamoil-4-fenil-azepan-4-ilmetil)-2-metoxi-benzamida
Síntesis
Compuesto 1: El compuesto 1 se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 956.
Compuesto del Título: Se añadió cloruro de dimetilsulfamoilo (3,44 mg, 0,0240 mmol) se añadió a una solución del compuesto 1 (6,76 mg, 0,0200 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml). Se añadió TEA (5 !l) se añadió y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción concentrada se purificó por HPLC preparativa, columna 10 YMC ODS S5 30 x 100 mm Ballistic, MeOH al 20-100% (90% en agua, TFA al 0,1%) gradiente durante 10 min con caudal 40 ml/min y detección UV a 220 nm. El compuesto 2 se eluyó a un tiempo de retención de 9,0 min y se aisló en forma de un aceite transparente (5,7 mg, rendimiento del 64%). Tr de HPLC 3,30 min, Pureza 100%, columna Phenomenex Luna S5, 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, 0,1% PPA) detección UV a 220 nm. Tr de CLEM 1,68 min, [M+1] 446,21 columna Phenomenex S5, 4,6 x 30 mm, gradiente de 2 min MeOH
15 del 0 al 100% (90% en agua, 10 mM NH4OAc) detección UV a 220 nm. RMN H (CDCl3) 1,61 ppm, 1H, multiplete; 1,89 ppm, 3H, multiplete;2,34 ppm,2H, multiplete; 2,61 ppm, 6H, s; 3,18 ppm, 2H, multiplete; 3,26 ppm, 1H, multiplete; 3,54 ppm, 3H, s; 3,57 ppm, 3H, multiplete; 6,80 ppm, 1H, d, J = 8,0 Hz; 6,98 ppm, 1H, t, J = 8,0 Hz; 7,23 ppm, 1H, multiplete; 7,33 ppm, 5H, multiplete; 7,58 ppm, 1H, multiplete; 8,11 ppm, 1H, multiplete.
Ejemplo 965 (comparativo)
Éster terc-butílico del ácido 4-aminometil-4-(3-fluoro-fenil)-azepano-1-carboxílico
Compuesto 1: El compuesto 1 se sintetizó mediante la ciclohexanona intermedia de acuerdo con los procedimientos descritos en Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 821. La ciclohexanona intermedia se convirtió en la lactama como se ha descrito para el Ejemplo 956.
Compuesto 2: A una suspensión del compuesto en bruto 1 en THF (20 ml) se le añadió posteriormente dicarbonato de di-terc-butilo (2,33 ml, 10,1 mmol) y dimetilaminopiridina (1,24 g, 10,1 mmol). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (2 x 50 ml) y se secó sobre MgSO4. La evaporación y purificación por ISCO (hexano/EtOAc, EtOAc al 0% - EtOAc al 10% durante 10 minutos, EtOAc al 10% - EtOAc al 30% durante 10 minutos, EtOAc al 30% durante 15 minutos, EtOAc al 30% - EtOAc al 100% durante 5 minutos, EtOAc al 100% durante 5 minutos) produjo el compuesto 2 con un tiempo de retención de 16 min, en forma de un sólido de color blanco (2,69 g, 88% de cetona) RMN H (CDCl3)2,03 ppm, 1H, multiplete; 2,28 ppm, 3H, multiplete; 2,76 ppm, 1H, dd, J = 7,2 y 15,6 Hz; 3,21 ppm, 1H, multiplete; 3,75 ppm, 1H, dd, J = 10,5 and 16,3 Hz; 4,44 ppm, 1H, dd, J = 6,5 and 15,9 Hz; 7,05 ppm, 1H, multiplete; 7,16 ppm, 1H, multiplete; 7,26 ppm, 1H, multiplete; 7,38 ppm, 1H, multiplete.
Compuesto 3: A -78 ºC, una solución 1,0 M de trietilborohidruro de litio en THF (4,87 ml, 4,87 mmol) se añadió a una solución del compuesto 2 (1,35 g, 4,06 mmol) en THF (25 ml). Después de 30 minutos, la reacción se interrumpió con NaHCO3 saturado (7,6 ml) y se calentó a 0 ºC. A 0 ºC, se añadió H2O2 (12 gotas) y la reacción se agitó durante 20 minutos. Se retiró THF y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El aceite espeso resultante se disolvió en CH2Cl2 (50 ml). A -78 ºC, se añadió trietilsilano (648 !l, 4,06 mmol), seguido de adición gota a gota de trifluoruro eterato de boro (566 !l, 4,47 mmol). Después de 30 minutos, se añadió otra porción de trietilsilano (648 !l, 4,06 mmol) y trifluoruro eterato de boro (566 !l, 4,47 mmol) y la reacción se continuó en agitación durante 2 horas a -78 ºC. La reacción se interrumpió con NaHCO3 saturado (15 ml). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto 3 en bruto (1,19 g) en forma de un aceite. Este producto en bruto se usó para la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
Compuesto del Título: A una solución del compuesto 3 en bruto (1,19 g, 3,73 mmol) en MeOH (35 ml) se le añadió cloruro hexahidrato de cobalto (II) (1,41 g, 7,46 mmol). La mezcla de color púrpura resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A 0 ºC, se añadió NaBH4 (1,41 g, 37,3 mmol) en tres porciones durante 25 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró para dar un residuo de color negro. EL residuo de color negro se disolvió en una solución al 30% de hidróxido de amonio (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar un sólido en bruto de color rosa del compuesto 4 (1,46 g). Este sólido en bruto se usó directamente para la siguiente reacción de acilación.
N-[4-(3-Fluoro-fenil)-azepan-4-ilmetil]-2-metoxi-benzaimda
Síntesis
Compuesto 1: La síntesis del compuesto 1 se ha descrito para el Ejemplo 965.
Compuesto 2: A una solución de del compuesto 1 en bruto (729 mg, 2,26 mmol), ácido o-anísico (345 mg, 2,26 mmol) y TEA (314 !l, 2,26 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se le añadió PyBrOP (1,05 g, 2,26 mmo) a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando Hexano/EtOAc(2/1) 10 para producir el compuesto 2 en forma de un sólido de color blanco (536,2 mg, 58% del compuesto N+13). Tr de HPLC 3,79 min, Pureza 100%, columna Phenomenex Luna S5, 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, PPA al 0,1%) detección UV a 220 nm. Tr de CLEM 2,04 min, [M+1] 357,43 columna Phenomenex S5, 4,6 x 30 mm, gradiente de 2 min MeOH del 0 al 100% (90% en agua, TFA al 0,1%) detección UV a 220 nm. RMN H (CDCl3) 1,38 ppm, 9H, d, J = 12,8 Hz; 1,64 ppm, 1H, multiplete; 1,78ppm. 3H, multiplete; 2,32 ppm, 2H, multiplete; 3,31 15 ppm, 3H, multiplete; 3,65 ppm, 6H, multiplete; 6,89 ppm, 1H,d, J = 8,4 Hz; 6,99 ppm, 1H, multiplete; 7,06 ppm, 2H, multiplete; 7,16 ppm, 1H, d, J = 7,5 Hz; 7,40 ppm, 2H, multiplete; 7,62 ppm, 1H, multiplete; 8,20 ppm, 1H, d, J = 7,5 Hz.
Compuesto del Título: A una solución del compuesto 2 (526 mg, 1,24 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió una solución de TFA (1 ml) en CH2Cl2 (4 ml) a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas la reacción se diluyó con CH2Cl2 (50 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (2 x 20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un
20 producto en bruto del compuesto N+18 en forma de un sólido de color blanco (483 mg, rendimiento cuantitativo). El producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplos 967 a 970 (comparativos)
Los compuestos 967 a 970 se prepararon usando la metodología descrita para el Ejemplo 966 y el Ejemplo 958.
Ejemplo
Estructura Nombre [M+1]
967
N-[4-(3-Fluoro-fenil)-1-(2-metil-imidazol-1-sulfonil)-azepan4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida 501
968
N-[1-Ciclopropilsulfamoil-4-(3-fluoro-fenil)-azepan-4-ilmetil]2-metoxi-benzamida 476
969
N-{4-(3-Fluoro-fenil)-1-[(2-metoxi-etil)-metilsulfamoil]-azepan-4-ilmetil}-2-metoxi-benzamida 508
970
N-[4-(3-Fluoro-fenil)-1-sulfamoil-azepan-4-ilmetil]-2-metoxibenzamida 436

Ejemplo 971 (comparativo)
Síntesis
Compuesto 2: A una solución del compuesto 1 en bruto (729 mg, 2,26 mmol) y ácido 3-aminopirazin-2-carboxílico (377 mg, 2,26 mmol) en dimetil éter de etilenglicol (10 ml) se le añadió gota a gota cianuro de dietil fosforilo (411 !l 2,71 mmol) y TEA (630 !l, 4,52 mmol), respectivamente, a 0 ºC. La reacción se agitó a 0 ºC durante 1 hora y a 40 ºC durante 5 1 hora en una atmósfera de N2. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó sucesivamente con H2O (25 ml), NaHCO3 saturado (25 ml) y H2O (25 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por ISCO Hexano/EtOAc; EtOAc al 0% - EtOAc al 50% durante 10 minutos, EtOAc al 50% durante 25 minutos, EtOAc al 50% -EtOAc al 100% durante 5 minutos, EtOAc al 100% durante 5 minutos. EL compuesto 2 se eluyó a un tiempo de retención de 14 min en forma de un sólido de color amarillo (432,7 mg, 51% del 10 compuesto 1). Tr de HPLC 3,67 min, Pureza 100%, columna Phenomenex Luna S5, 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, PPA al 0,1%) detección UV a 220 nm. Tr de CLEM 1,90 min, [M+1] 344,45, columna Phenomenex S5, 4,6 x 30 mm, gradiente de 2 min MeOH del 0 al 100% (90% en agua, TFA al 0,1%) detección UV a 220 nm. RMN H (CDCl3) 1,38 ppm, 9H, d, J = 12,8 Hz; 1,62 ppm, 1H, multiplete; 1,71 ppm, 1H, mutiplete; 1,87 ppm, 2H, multiplete; 2,34 ppm, 2H, multiplete; 3,17 ppm, 2H, multiplete; 3,38 ppm, 1H, multiplete; 3,46
15 ppm, 2H, multiplete; 3,67 ppm, 1H, multiplete; 6,99 ppm, 2H, multiplete; 7,11 ppm, 1H, multiplete; 7,37 ppm, 1H, multiplete; 7,71 ppm,2H, multiplete; 8,11 ppm, 1H, s.
Compuesto del Título: A una solución del compuesto 2 (457 mg, 1,03 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió una solución de TFA (1 ml) en CH2Cl2 (4 ml) a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, la reacción se diluyó con CH2Cl2 (50 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (2 x 20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un
20 producto en bruto del compuesto 3 en forma de un sólido de color amarillo (291 mg, rendimiento en bruto 82%). El producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Los compuestos 972 a 974 se prepararon usando la metodología descrita para el Ejemplo 971 y el Ejemplo 961.

Ejemplos 972 a 974 (comparativo)
Ejemplo
Estructura Nombre [M+1]
972
N-[1-Dimetilsulfamoil-4-(3-fluoro-fenil)-azepan-4-ilmetil]-2- metoxi-benzamida 464
973
[1-Dimetilsulfamoil-4-(3-fluoro-fenil)-azepan-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 451
974
[4-(3-Fluoro-fenil)-1-(2-metil-imidazol-1-sulfonil)-azepan-4-ilmetil]-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico 488
Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 671.
Compuesto 3: Se preparó N-(terc-Butoxicarbonil)-N-[4-(dimetilazanioilideno)-1,4-dihidropiridin-1-ilsulfonil]azanida de acuerdo con Organic Letters, 2001, Vol. 3,, No. 14,2241-2243. El compuesto 1 (19 mg, 0,058 mmol) se añadió al compuesto 2 (20 mg, 0,064 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El residuo se concentró y se purificó por cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (placa de 25 x 25 cm, sílice de espesor 1 mm con indicador de UV) usando Hexano/BtOAc (1/2) como eluyente para producir el compuesto 3 en forma de un aceite transparente (26 mg, rendimiento del 87%) RMN H (CDCl3) 1,44 ppm, 9H,s;1,64 ppm, 1H, multiplete; 1,98 ppm, 3H, multiplete; 2,37 ppm, 2H, multiplete; 3,24 ppm, 2H, multiplete; 3,49 ppm, 3H, multiplete; 3,81 ppm, 1H, multiplete; 6,99 ppm, 2H, multiplete; 7,35 ppm, 1H, multiplete; 7,67 ppm, 1H, multiplete; 7,69 ppm, 1H, d, J = 4,0 Hz; 8,00 ppm, 1H, s; 8,12 ppm, 1H, d, J = 4,0 Hz.
Compuesto del Título: A temperatura ambiente, una solución de TFA (0,25 ml) en CH2Cl2 (1 ml) se añadió a una solución del compuesto 3 (26 mg, 0,050 mmol). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa, columna YMC ODS S5, 30 x 100 mm Ballistic, MeOH al 20-100% (90% en agua, TFA al 0,1%) gradiente durante 10 min con caudal de 40 ml/min y detección UV a 220 nm. El compuesto 4 se eluyó a un tiempo de retención de 7,0 min y se aisló en forma de un aceite transparente (20,2 mg, rendimiento del 95%). Tr de HPLC 2,68 min, Pureza 100%, columna Phenomenex Luna S5, 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min de MeOH del 0 al 100% (90% en agua, 0,1% PPA) detección UV a 220 nm. Tr de CLEM 1,39 min, [M+1] 423,31, columna Phenomenex S5, 4,6 x 30 mm, gradiente de 2 min MeOH del 0 al 100% (90% en agua, NH4OAc 10 mM) detección UV a 220 nm. RMN H (CDCl3) 1,66 ppm, 1H, multiplete; 1,90 ppm, 2H, multiplete; 2,00 ppm, 1H, multiplete; 2,30 ppm, 1H, multiplete; 2,41 ppm, 1H, multiplete; 3,16 ppm, 2H, multiplete; 3,41 ppm, 1H, multiplete; 3,51 ppm, 2H, multiplete; 3,66 ppm, 1H, multiplete; 7,00 ppm, 2H, multiplete; 7,10 ppm, 1H, d, J = 8,0 Hz; 7,38 ppm, 1H, multiplete; 7,60 ppm, t, J = 6,0 Hz; 7,81 ppm, 1H, d, J=4,0 Hz; 7,93 ppm, 1H, multiplete.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la estructura
    o un enantiómero, diastereómero, sal o solvato del mismo, en la que 5 R1 es
    -C(=NR8b)R8c, o -C(=S)R8c ; R6, R7, R8a, y R8a1 son independientemente H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, (ariloxi)alquilo, (heterociclooxi)alquilo, (heteroariloxi)alquilo, (ciano)alquilo,
    10 (alquenil)alquilo, (alquinli)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, -C(O)R9,-CO2R9,- C(O)-NR9R10 oNR9R10, cualquiera de los mismos puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d;
    o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo heterociclo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d; o uno de R6 o R7,
    15 puede combinarse con uno de R8, R8a o R9 para formar un anillo saturado o insaturado de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d; R8b es H, alquilo, arilo, ciano, nitro, acilo o -SO2(alquilo) en el que los grupos alquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d; R8c es H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alcoxi o ariloxi, cualquiera de
    20 los mismos puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d; R9 y R10 son independientemente H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, (ariloxi)alquilo, (heterocicloxi)alquilo, (heteroariloxi)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los mismos puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1f, T2f o T3f;
    25 o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo saturado o insaturado que puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1f, T2f o T3f; W es =NR8a1, =N-CO2R8a1, =N-COR8a1, =N-CN, =N-SO2R8a1, o
    T1, T1c, T1d, T1f, T2, T2c, T2d, T2f, T3, T3c, T3d y T3f son cada uno independientemente 30 (1) hidrógeno o T6, en el que T6 es
    (i)
    alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo;
    (ii)
    un grupo (i) que está por sí mismo sustituido con uno o más de los grupos iguales o diferentes (i); o
    (iii) un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido con uno o más (preferentemente 1 a 3) de los 35 siguientes grupos (2) a (13) de la definición de T1,T1c,T1d,T1f, T2, T2c, T2d, T2f, T3, T3c, T3d y T3f,
    (2)
    -OH o -OT6,
    (3)
    -SH o -ST6,
    (4)
    -C(O)tH, -C(O)tT6 o-O-C(O)T6, en los que t es 1 ó 2;
    (5) -SO3H, -S(O)tT6 o S(O)tN(T9)T6, 40 (6) halo,
    (7)
    ciano,
    (8)
    nitro,
    (9)
    -T4-NT7T8,
    (10)
    -T4-N(T9)-T5-NT7T8,
    (11)
    -T4-N(T10)-T5-T6,
    (12)
    -T4-N(T10)-T5-H,
    (13)
    oxo,
    T4 y T5 son cada uno independientemente
    (1)
    un enlace sencillo,
    (2)
    -T11-S(O)t-T12-,
    (3)
    -T11-C(O)-T12-,
    (4)
    -T11-C(S)-T12-,
    (5)
    -T11-O-T12-,
    (6)
    -T11-S-T12-,
    (7)
    -T11-O-C(O)-T12-,
    (8)
    -T11-C(O)-O-T12-,
    (9)
    -T11-C(=NT9a)-T12- o
    (10)
    -T11-C(O)-C(O)-T12-
    T7, T8, T9, T9a y T10
    (1)
    es cada uno independientemente hidrógeno o un grupo proporcionado en la definición de T6, o
    (2)
    T7 y T8 pueden ser juntos alquileno o alquenileno, completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos, estando dicho anillo sin sustituir o sustituido con uno o más grupos enumerados en la descripción de T1, T1c, T1d, T1f, T2, T2c, T2d, T2f, T3, T3c, T3d y T3f, o
    (3)
    T7 o T8, junto con T9, puede ser alquileno o alquenileno, completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, estando dicho anillo sin sustituir o sustituido con uno o más grupos enumerados en la descripción de T1, T1c, T1d, T1f, T2, T2c, T2d, T2f, T3, T3c, T3d y T3f, o
    (4)
    T7 y T8 o T9 y T10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un grupo -N=CT13T14, en el que T13 y T14 son cada uno independientemente H o un grupo proporcionado en la definición de T6; y
    T11 yT12 son cada uno independientemente
    (1)
    un enlace sencillo,
    (2)
    alquileno,
    (3)
    alquenileno, o
    (4)
    alquinileno.
  2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 y R7 son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, (aril)alquilo, (alcoxi)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, (hidroxi)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, (ariloxi)alquilo, -C(O)R9,-CO2R9 o -C(O)-NR9R10, pudiendo estar cualquiera de los mismos opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más T1d, T2d T3d;
    o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos están combinados para formar un anillo heterociclo opcionalmente sustituido de 4 a 8 miembros, opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d;
    R8a
    es H, alquilo, o (aril)alquilo en el que los grupos alquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d;
    R8c
    es alquilo, arilo, heteroarilo, pudiendo estar cualquiera de los mismos opcionalmente sustituido independientemente con uno o más T1d, T2d T3d; y W es =N-CN.
  3. 3.
    Un compuesto de la reivindicación 2, en el que T1, T1c, T1d, T2, T2c, T2d, T3, T3c y T3d son independientemente halo, ciano, alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, haloalquilo, -OH, -OT6,-C(O)tT6, -SO2T6, -T4NT7T8, o -T4N(T10)T5-T6.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos uno de T1c, T2c o T3c es alcoxi.
  5. 5.
    Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la reivindicación 1 junto con un vehículo
    o excipiente adecuado para el mismo.
  6. 6.
    Una composición farmacéutica de la reivindicación 5 que comprende además al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de agentes antiarrítmicos, bloqueantes de los canales de calcio, agentes antiplaquetarios, agentes antihipertensores, agentes antitrombóticos/trombolíticos, anticoagulantes, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, agentes antidiabéticos, miméticos tiroideos, antagonistas de receptores de mineralocorticoides o glucósidos cardíacos.
  7. 7.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 6 en la que
    (a)
    el agente antiarrítmico adicional está seleccionado de sotalol, dofetilida, diltiazem y verapamilo;
    (b)
    el agente antiplaquetario está seleccionado de clopidogrel, ifetroban y aspirina;
    (c)
    el agente antihipertensor está seleccionado de bloqueantes beta adrenérgicos, inhibidores de ACE, antagonistas de A II, antagonistas de ET, antagonistas duales de ET/A II e inhibidores de vasopepsidasa;
    (d)
    el agente antitrombótico/trombolítico está seleccionado de tPA, tPA recombinante, TNK, nPA, inhibidores del factor VIIa, inhibidores del factor Xa e inhibidores de trombina;
    (e)
    el agente anticoagulante está seleccionado de warfarina y heparinas;
    (f)
    el inhibidor de HMG-CoA reductasa está seleccionado de pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 y ZD-4522;
    (g)
    el agente antidiabético está seleccionado de biguanidas y combinaciones de biguanida/gliburida;
    (h)
    el antagonista de receptores de mineralocorticoides está seleccionado de espironolactona y eplerenona; y
    (i)
    el glucósido cardíaco está seleccionado de digitalis y ouabaína.
  8. 8.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que
    (a)
    los inhibidores de ACE está seleccionado de captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, ceranoprilo, cilazoprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo y lisinoprilo; y
    (b)
    los inhibidores de vasopepsidasa está seleccionado de omapatrilato y gemopatrilato.
  9. 9.
    Uno o más compuestos de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de trastornos asociados a IKur
  10. 10.
    El uno o más compuestos para el uso de la reivindicación 9, en el que la afección asociada a IKur es arritmia.
  11. 11.
    El uno o más compuestos para el uso de la reivindicación 10, en el que la arritmia es una arritmia supraventricular.
  12. 12.
    El uno o más compuestos para el uso de la reivindicación 11, en el que la arritmia supraventricular es fibrilación auricular.
  13. 13.
    El uno o más compuestos para el uso de la reivindicación 11, en el que la arritmia supraventricular es aleteo auricular.
  14. 14.
    El uno o más compuestos para el uso de la reivindicación 9, en el que la afección asociada a IKur es un trastorno gastrointestinal.
  15. 15.
    El uno o más compuestos para el uso de la reivindicación 14, en el que el trastorno gastrointestinal es esofagitis por reflujo.
  16. 16.
    El uno o más compuestos para el uso de la reivindicación 14, en el que el trastorno gastrointestinal es un trastorno de motilidad.
  17. 17.
    El uno o más compuestos para el uso de la reivindicación 14, en el que la afección asociada a IKur es una enfermedad inflamatoria o inmunológica.
  18. 18.
    El uno o más compuestos para el uso de la reivindicación 17, en el que la enfermedad inflamatoria es enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
  19. 19.
    Uno o más compuestos de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de diabetes.
  20. 20.
    Uno o más compuestos de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de trastornos cognitivos.
  21. 21.
    Uno o más compuestos de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de migraña.
  22. 22.
    Uno o más compuestos de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de epilepsia.
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Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
US7435824B2 (en) 2002-04-19 2008-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of potassium channel inhibitors
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
BR0317230A (pt) * 2002-12-13 2005-10-25 Smithkline Beecham Corp Composto, composição, métodos de antagonizar uma atividade do receptor de quimiocina ccr-5, e de tratar uma infecção viral em um paciente, e, uso de um composto
FR2854158B1 (fr) 2003-04-25 2006-11-17 Sanofi Synthelabo Derives de 2-acylamino-4-phenylethiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0310724D0 (en) * 2003-05-09 2003-06-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TWI290140B (en) 2003-08-25 2007-11-21 Schering Corp 2-Substituted benzimidazole derivatives as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for thr treatment of obesity and related disorders
AR045496A1 (es) * 2003-08-29 2005-11-02 Schering Corp Analolgos de benzimidazolpiperidinas 2- substiyuidas como antagonistas de los receptores de la hormona que concentra melanina selectivos para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados
ES2298832T3 (es) * 2003-10-24 2008-05-16 Glaxo Group Limited Compuestos heterociclicos.
US20070105902A1 (en) * 2003-11-12 2007-05-10 Lindsley Craig W 4-Phenyl piperdine sulfonyl glycine transporter inhibitors
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
BRPI0507278A (pt) * 2004-01-30 2007-06-26 Vertex Pharma moduladores dos transportadores do cassete de ligação ao atp
CA2552087C (en) 2004-01-30 2011-01-25 Euro-Celtique S.A. Methods for making 4-tetrazolyl-4-phenylpiperidine compounds
US7825135B2 (en) * 2004-03-24 2010-11-02 Merck Sharp & Dohme Limited Heteroaryl piperidine glycine transporter inhibitors
EP1736467A4 (en) * 2004-04-06 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW SULFONIC ACID AMID DERIVATIVE
US7772232B2 (en) 2004-04-15 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function
CN1696115B (zh) * 2004-05-11 2010-06-09 中国科学院上海药物研究所 合成砌块4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物、其制备方法和用途
GB0412865D0 (en) 2004-06-09 2004-07-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2872813B1 (fr) 2004-07-09 2007-01-19 Sanofi Synthelabo Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
JP4646984B2 (ja) 2004-09-30 2011-03-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション シクロプロピルピペリジングリシン輸送体阻害剤
FR2876692B1 (fr) * 2004-10-19 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-amido-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
US20060167044A1 (en) * 2004-12-20 2006-07-27 Arnaiz Damian O Piperidine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
JP5055493B2 (ja) * 2004-12-21 2012-10-24 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド Ｇｌｙｔ１阻害薬としてのピペリジンおよびアゼチジン誘導体
WO2006106423A2 (en) * 2005-04-07 2006-10-12 Pfizer Inc. Amino sulfonyl derivatives as inhibitors of human 11-.beta.-hydrosysteroid dehydrogenase
US7833979B2 (en) * 2005-04-22 2010-11-16 Amgen Inc. Toxin peptide therapeutic agents
JP4324221B2 (ja) 2005-08-26 2009-09-02 株式会社医薬分子設計研究所 Ｐｐａｒアゴニスト活性を有する誘導体
EP1922311A2 (en) * 2005-09-09 2008-05-21 Brystol-Myers Squibb Company Acyclic ikur inhibitors
EP2270014A1 (en) 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
AU2006309050B2 (en) * 2005-10-28 2012-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidine glycine transporter inhibitors
CN102775396B (zh) 2005-11-08 2014-10-08 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白的杂环调控剂
EP2455382B1 (en) 2005-12-13 2016-10-26 Incyte Holdings Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as Janus kinase inhibitors
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CA2856037C (en) * 2005-12-28 2017-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
FR2895989B1 (fr) 2006-01-06 2010-04-30 Sanofi Aventis Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US7838550B2 (en) 2006-02-17 2010-11-23 Wyeth Llc Selective N-sulfonylation of 2-amino fluoro- and trifluoroalkyl substituted alcohols
PE20080169A1 (es) 2006-02-17 2008-04-11 Wyeth Corp Metodo para preparar alcoholes sustituidos con sulfonamidas y sus compuestos intermedios
WO2007125321A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds
DE102006049527A1 (de) * 2006-10-20 2008-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Inhibitoren des TASK-1 und TASK-3 Ionenkanals
US7666888B2 (en) 2006-07-20 2010-02-23 Amgen Inc. Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11β-HSD-1
WO2009010810A2 (en) * 2006-08-07 2009-01-22 Wockhardt Limited Cardiovascular combinations comprising ace and hmg-co-a inhibitors
EP2059506A1 (en) * 2006-08-30 2009-05-20 Neurosearch A/S Novel piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
PE20081140A1 (es) * 2006-10-25 2008-09-22 Amgen Inc Agentes terapeuticos a base de peptidos derivados de toxinas
DK2354124T3 (da) 2006-12-19 2013-03-11 Hoffmann La Roche Heteroarylpyrrolidinyl og piperidinylketonderivater
EP2121692B1 (en) * 2006-12-22 2013-04-10 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
EP2114415A4 (en) * 2007-02-23 2012-10-17 Univ Louisville Res Found METHOD AND COMPOUNDS FOR THE TARGETED RELEASE OF ACTIVE SUBSTANCES IN BONES FOR INTERACTION THEREOF
WO2008109780A1 (en) * 2007-03-06 2008-09-12 University Of Louisville Research Foundation, Inc Methods and compounds for the targeted delivery of agents to bone for interaction therewith
CN104447716A (zh) 2007-05-09 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
EP2162540A2 (en) * 2007-05-22 2010-03-17 Amgen Inc. Compositions and methods for producing bioactive fusion proteins
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
EP3070090B1 (en) 2007-06-13 2018-12-12 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
PL2201012T3 (pl) 2007-10-11 2014-11-28 Astrazeneca Ab Pochodne pirolo[2,3-d]pirymidyny jako inhibitory kinazy białkowej b
MX365732B (es) 2007-12-07 2019-06-12 Vertex Pharma Procesos para producir acidos cicloalquilcarboxamido-piridin benzoicos.
EP3683218B1 (en) 2007-12-07 2024-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
US20100036130A1 (en) * 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
WO2009076512A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-18 Epix Delaware, Inc. Carboxamidξ compounds and their use as chemokine receptor agonists
NZ720282A (en) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
US8158616B2 (en) 2008-03-11 2012-04-17 Incyte Corporation Azetidine and cyclobutane derivatives as JAK inhibitors
NZ616097A (en) * 2008-03-31 2015-04-24 Vertex Pharma Pyridyl derivatives as cftr modulators
TW200944526A (en) 2008-04-22 2009-11-01 Vitae Pharmaceuticals Inc Carbamate and urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
GB0814340D0 (en) * 2008-08-05 2008-09-10 Smithkline Beecham Corp Anhydrous crystol form fo a pyridine derivative
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
WO2010080183A1 (en) 2009-01-08 2010-07-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Potent non-urea inhibitors of soluble epoxide hydrolase
US8324250B2 (en) * 2009-03-19 2012-12-04 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives as NK3 receptor antagonists
EP2413701A4 (en) 2009-03-31 2012-10-03 Univ Vanderbilt SULFONYL-AZETIDIN-3-YL-METHYLAMINE AMIDE ANALOGUES AS GLYT1 INHIBITORS, METHODS OF MAKING THEM AND USE THEREOF IN THE TREATMENT OF PSYCHIATRIC DISORDERS
WO2010130638A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Evotec Ag Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP5775070B2 (ja) * 2009-05-22 2015-09-09 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾール−４−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびピロール−３−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのＮ−（ヘテロ）アリール−ピロリジン誘導体
SG176111A1 (en) * 2009-05-22 2011-12-29 Incyte Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
AR078012A1 (es) * 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
KR101921850B1 (ko) 2009-10-09 2018-11-23 인사이트 홀딩스 코포레이션 3-（4-（7Ｈ-피롤로〔2,3-ｄ〕피리미딘-4-일）-1Ｈ-피라졸-1-일）-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 하이드록실, 케토 및 글루쿠로나이드 유도체
EP2536729A1 (en) * 2010-02-18 2012-12-26 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
PT3354652T (pt) 2010-03-10 2020-07-20 Incyte Holdings Corp Derivados de piperidin-4-ilazetidina como inibidores de jak1
JP2013523833A (ja) 2010-04-07 2013-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の医薬組成物およびその投与
RS54824B1 (sr) 2010-05-21 2016-10-31 Incyte Holdings Corp Topikalna formulacija za inhibiciju jak-a
CN106243023A (zh) * 2010-09-03 2016-12-21 福马Tm有限责任公司 用于抑制nampt的胍化合物和组合物
CA2818542A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
CA2827673C (en) 2011-02-18 2020-10-27 Novartis Pharma Ag Mtor/jak inhibitor combination therapy
EP2694056B1 (en) 2011-04-01 2019-10-16 AstraZeneca AB Therapeutic treatment
JP2014159375A (ja) * 2011-06-15 2014-09-04 Takeda Chem Ind Ltd アゼパン化合物
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
PH12014500943A1 (en) 2011-11-30 2014-06-30 Astrazeneca Ab Combination treatment of cancer
UA117095C2 (uk) 2011-12-22 2018-06-25 Аліос Біофарма, Інк. Нуклеозидна сполука або її фармацевтично прийнятна сіль
NZ727015A (en) 2012-01-25 2017-12-22 Vertex Pharma Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
WO2013112751A1 (en) * 2012-01-25 2013-08-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Potent non-urea inhibitors of soluble epoxide hydrolase
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EP2836482B1 (en) 2012-04-10 2019-12-25 The Regents of The University of California Compositions and methods for treating cancer
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
EP2845851A1 (en) * 2012-05-01 2015-03-11 Sumitomo Chemical Company Limited Piperidine compound and pest-control use therefore
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
TWI598325B (zh) 2012-10-12 2017-09-11 Ｈ 朗德貝克公司 苯甲醯胺類
TW201427947A (zh) 2012-10-12 2014-07-16 Lundbeck & Co As H 環狀胺
CN113384546A (zh) 2012-11-15 2021-09-14 因赛特公司 鲁索利替尼的缓释剂型
EP2925322B1 (en) 2012-11-29 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9573961B2 (en) 2012-12-19 2017-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2014126944A2 (en) 2013-02-18 2014-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2014138168A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Incyte Corporation Processes and intermediates for making a jak inhibitor
EP2968288B1 (en) 2013-03-15 2018-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP3027625B1 (en) 2013-07-31 2018-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiro-fused derivatives of piperidine useful for the treatment of inter alia hypertension and acute or chronic heart failure
SG10201801069QA (en) 2013-08-07 2018-03-28 Incyte Corp Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
WO2015065866A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
AU2014349010C1 (en) 2013-11-12 2020-08-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
RU2691136C2 (ru) 2014-11-18 2019-06-11 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ проведения высокопроизводительной тестовой высокоэффективной жидкостной хроматографии
GB201601301D0 (en) * 2016-01-25 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
EP3572403A4 (en) * 2017-01-23 2020-07-29 Nippon Chemiphar Co., Ltd. T-TYPE CALCIUM CHANNEL INHIBITOR
JP7208931B2 (ja) 2017-06-20 2023-01-19 ミッション セラピューティクス リミティド Ｄｕｂ阻害剤としての活性をもつ置換シアノピロリジン類
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
EA202091830A1 (ru) 2018-01-30 2020-12-29 Инсайт Корпорейшн Способы и промежуточные соединения для получения ингибитора jak
MD3773593T2 (ro) 2018-03-30 2024-10-31 Incyte Corp Tratament hidradenitei supurative utilizând inhibitori ai JAK
EP3802517B1 (en) 2018-06-07 2022-12-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Alkoxy-substituted pyridinyl derivatives as lpa1 receptor antagonists and their use in the treatment of fibrosis
US10512620B1 (en) 2018-08-14 2019-12-24 AltaThera Pharmaceuticals, LLC Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing
US12396970B2 (en) 2021-08-20 2025-08-26 AltaThera Pharmaceuticals LLC Anti-arrhythmic compositions and methods
US11696902B2 (en) 2018-08-14 2023-07-11 AltaThera Pharmaceuticals, LLC Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing
US11344518B2 (en) 2018-08-14 2022-05-31 AltaThera Pharmaceuticals LLC Method of converting atrial fibrillation to normal sinus rhythm and loading oral sotalol in a shortened time frame
US11610660B1 (en) 2021-08-20 2023-03-21 AltaThera Pharmaceuticals LLC Antiarrhythmic drug dosing methods, medical devices, and systems
AR119162A1 (es) * 2019-06-18 2021-12-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridin-3-ilo
CN115038443A (zh) 2019-11-22 2022-09-09 因西特公司 包含alk2抑制剂和jak2抑制剂的组合疗法
KR20220109439A (ko) 2019-12-04 2022-08-04 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 섬유증 질환의 치료에서 사용하기 위한 아제티딘 lpa1 수용체 길항제와 피르페니돈 및/또는 닌테다닙의 조합
TWI794742B (zh) 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI775313B (zh) 2020-02-18 2022-08-21 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
AU2021224588B2 (en) 2020-02-18 2024-07-18 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP4323362B1 (en) 2021-04-16 2025-05-07 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
AU2022328698B2 (en) 2021-08-18 2025-02-20 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
EP4511125A1 (en) * 2022-04-22 2025-02-26 Univerza V Ljubljani Mitochondriotropic benzamide potassium channel k1.3 inhibitors

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3278541A (en) * 1966-10-11 Di-substituted-n-alkyl piperidines
NL130088C (es) 1960-03-14
DK162087D0 (da) * 1987-03-31 1987-03-31 Ferrosan As Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
JPH01131172A (ja) 1987-08-28 1989-05-24 Toyama Chem Co Ltd アミン誘導体およびその塩、それらの製造法、並びにそれらを含有する抗潰瘍剤
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5670504A (en) * 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
ATE288444T1 (de) * 1995-05-29 2005-02-15 Pfizer Dipeptide, die die ausschüttung von wachstumshormonen stimulieren
US5631282A (en) 1995-06-07 1997-05-20 Merck & Co., Inc. Triterpenes
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US5696156A (en) 1995-10-31 1997-12-09 Merck & Co. Inc. Triterpene derivatives with immunosuppressant activity
US5679705A (en) 1995-10-31 1997-10-21 Merck & Co., Inc. Triterpene derivatives with immunosuppressant activity
US5880128A (en) * 1996-05-08 1999-03-09 Schering Corporation Carbonyl piperazinyl and piperidinyl compounds
US6245773B1 (en) * 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
US6083986A (en) 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
DE19705133A1 (de) 1997-02-11 1998-08-13 Hoechst Ag Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19706675A1 (de) 1997-02-20 1998-08-27 Hoechst Ag Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19707656A1 (de) 1997-02-26 1998-08-27 Hoechst Ag Sulfonamid-substituierte anellierte 7-Ring-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US6159990A (en) * 1997-06-18 2000-12-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Oxazolidinones as α1A receptor antagonists
BR9812118A (pt) * 1997-07-31 2000-07-18 Elan Pharm Inc Compostos do tipo 4-amino-fenilalanina que inibem adesão de leucócito mediada por vla-4
AU1415099A (en) * 1997-11-18 1999-06-07 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
WO2000001389A1 (en) 1998-07-06 2000-01-13 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6423519B1 (en) * 1998-07-15 2002-07-23 Gpc Biotech Inc. Compositions and methods for inhibiting fungal growth
US6303637B1 (en) * 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
EP1038872A1 (en) * 1999-02-22 2000-09-27 Pfizer Products Inc. 4-Phenyl-4-heteroarylpiperdine derivatives as opioid receptor ligands
WO2000074679A1 (en) * 1999-06-04 2000-12-14 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
US6633780B1 (en) * 1999-06-07 2003-10-14 The Johns Hopkins University Cardiac shock electrode system and corresponding implantable defibrillator system
BR0113585A (pt) * 2000-08-31 2003-07-29 Hoffmann La Roche Derivados quinazolina como antagonistas adrenérgicos alfa-1
JP5010089B2 (ja) 2000-09-19 2012-08-29 スピロジェン リミテッド Ｃｃ−１０６５およびデュオカルマイシンのアキラルアナログの組成物およびその使用方法
JP2004532838A (ja) * 2001-03-02 2004-10-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー メラノコルチン受容体のモデュレーターとして有用な化合物及びそれを含む製薬組成物
JP2005506286A (ja) * 2001-03-02 2005-03-03 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー サイクリック−ａｍｐ関連疾患の治療を目的としたメラノコルチン受容体アゴニストおよびホスホジエステラーゼ阻害剤の併用投与
ES2193839B1 (es) * 2001-06-22 2005-02-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de 6-fenildihidropirrolpirimidindiona.
BR0213327A (pt) * 2001-10-15 2004-10-13 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 4-fenil-4-[1h-imidazol-2-il]-piperidina substituìdos e sua aplicação como agonistas de delta opióides não-peptìdicos seletivos
NZ531733A (en) * 2001-10-15 2006-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 4-phenyl-4-[1H-imidazol-2-YL]- piperidine derivatives for reducing ischaemic damage
KR100960827B1 (ko) * 2001-12-20 2010-06-08 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드 피롤로피리미딘 Ａ₂ｂ 선택성 길항 화합물, 그의 합성방법 및 용도
TW200403058A (en) * 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US7435824B2 (en) * 2002-04-19 2008-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of potassium channel inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2228065B1 (en) 2012-12-26
EP1501467B1 (en) 2012-05-09
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JP2005529114A (ja) 2005-09-29
PE20040685A1 (es) 2004-10-08
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US20060014792A1 (en) 2006-01-19
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US7005436B2 (en) 2006-02-28
TW200403058A (en) 2004-03-01
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JP4729259B2 (ja) 2011-07-20
EP2228065A2 (en) 2010-09-15
JP5209670B2 (ja) 2013-06-12
ATE557005T1 (de) 2012-05-15
EP1501467A4 (en) 2009-08-19
US7582654B2 (en) 2009-09-01
WO2003088908A2 (en) 2003-10-30
US20040110793A1 (en) 2004-06-10
EP2371366A1 (en) 2011-10-05
AU2003223651A1 (en) 2003-11-03
PL373313A1 (en) 2005-08-22
US20090312307A1 (en) 2009-12-17
JP2010215666A (ja) 2010-09-30
AR040407A1 (es) 2005-04-06

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