ES2389101T3 - Promotores de apoptosis - Google Patents

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ES2389101T3
ES2389101T3 ES06760042T ES06760042T ES2389101T3 ES 2389101 T3 ES2389101 T3 ES 2389101T3 ES 06760042 T ES06760042 T ES 06760042T ES 06760042 T ES06760042 T ES 06760042T ES 2389101 T3 ES2389101 T3 ES 2389101T3
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alkyl
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Steven Elmore
Christopher Lynch
Xilu Wang
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Abbott Laboratories
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Abbott Laboratories
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Abstract

Un compuesto que tiene la formula (I), **fÓRMULA**o una sal terapeuticamente aceptable del mismo, en el queA1 es CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, C(O)R1, C(O)OR1, SR1, C(O)NH2, C(O)NHR1,C(O)N(R1)2, NHS(O)R1, SO2NHR1, S(O)R1, o SO2R1;n es 1, 2 o 3;R1 es R2, R3, R4 o R5;R2 es alquilo, alquenilo o alquinilo;R3 es perhaloalquilo o perhaloalquenilo;R4 es alquilo C1 o alquenilo C2, cada uno de los cuales esta sin sustituir o sustituido con uno o dos de F, Cl o Br quese seleccionan de forma independiente;R5 es alquilo C2-C6 o alquenilo C3-C6, cada uno de los cuales esta sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres ocuatro de F, Cl o Br que se seleccionan de forma independiente;B1 y X1 estan juntos y son alquileno, cada uno de los cuales esta sin sustituir o sustituido con (O) y cada uno de loscuales tiene un resto CH2 sin sustituir o sustituido con CHCH, O, NH o N(alquilo);D1 es H, alquilo o fenilo;Z1 es Z2, Z3 o Z4;Z2 es fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales esta sustituido con R6, OR6, SR6, S(O)R6 o SO2R6;R6 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cualesesta sin sustituir o sustituido con uno o dos de alquilo, espiroalquilo, F, Cl, Br, I, R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7 que seseleccionan de forma independiente;R7 es alquilo, alquenilo o alquinilo;Z3 es fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales esta sustituido con cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo oheterocicloalquenilo, cada uno de los cuales esta sustituido con CHR8;R8 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cualesesta sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de F, Cl, Br, I, OH, C(O)OH, C(O)OCH3, CN, NH2, NH(CH3),N(CH3)2, CF3, OCF3, CF2CF3 u OCF2CF3 que se seleccionan de forma independiente;Z4 es fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales esta sustituido con fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o dos de R9 u OR9;R9 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales esta sustituido con uno o dos de fenilo, heteroarilo,cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo que se seleccionan de forma independiente,cada uno de los cuales esta sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I,OH, C(O)OH, C(O)OCH3, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3 o R11 que se seleccionan deforma independiente; yR11 es fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales esta sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de F, Cl, Br, I,OH, C(O)OH, C(O)OCH3, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3.

Description

Promotores de apoptosis
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de miembros de proteína de la familia de Bcl–2 antiapoptótica y a una composición que contiene los compuestos. Los compuestos son útiles en procedimientos de tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresan uno o más de uno de un miembro de proteína de familia antiapoptótica.
Antecedentes de la invención
Los miembros de proteína de familia antiapoptótica se asocian con una serie de enfermedades. Por lo tanto, hay en
15 las técnicas terapéuticas una necesidad existente de compuestos que inhiben la actividad de uno o más de uno de un miembro de proteína de familia antiapoptótica.
A partir del documento US 2002/0086887 A1 se conocen derivados de la N–acil–bencenosulfonamida que son inhibidores de las proteínas Bcl–XL y Bcl–2 y son útiles para promover la apoptosis.
Sumario de la invención
Una realización de la presente invención, por lo tanto, se refiere a compuestos que inhiben la actividad de uno o más de uno de un miembro de proteína de familia antiapoptótica, teniendo los compuestos la fórmula (I),
y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, en los que A1 es CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, C(O)R1, C(O)OR1, SR1, C(O)NH2, C(O) NHR1, C(O)N(R1)2, NHS(O)R1, SO2NHR1, S(O)R1, o SO2R1; n es 1, 2 ó 3; R1, es R2, R3, R4o R5; R2 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R3 es perhaloalquilo o perhaloalquenilo, R4 es alquilo C1 (metilo) o alquenilo C2 (vinilo), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos de
35 F, Cl o Br que se seleccionan de forma independiente; R5 es alquilo C2–C6 o alquenilo C3–C6, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres o cuatro de F, Cl o Br que se seleccionan de forma independiente; B1 y X1 están juntos y son alquileno, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con (O) y cada uno de los cuales tiene un resto CH2 sin sustituir o sustituido con CHCH, O, NH o N(alquilo); D1 es H, alquilo o fenilo; Z1 es Z2, Z3oZ4; Z2 es fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con R6, OR6, SR6, S(O)R6 o SO2R6; R6 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos de alquilo, espiroalquilo, F, Cl, Br, I, R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7 que se
45 seleccionan de forma independiente; R7 es alquilo, alquenilo o alquinilo; Z3 es fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sustituido con CHR8; R8 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de F, Cl, Br, I, OH, C(O)OH, C(O)OCH3, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CF3, OCF3, CF2CF3 u OCF2CF3 que se seleccionan de forma independiente; Z4 es fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con fenilo, heteroarilo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos de R9 u OR9; R9 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos de fenilo, heteroarilo,
55 cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo que se seleccionan de forma independiente, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, OH, C(O)OH, C(O)OCH3, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3 o R11 que se seleccionan de forma independiente; R11 es fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de F, Cl, Br, I, OH, C(O)OH, C(O)OCH3, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3.
Otra realización se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), y a sales terapéuticamente aceptables de los mismos, en los que A1 es NO2; n es 1, 2 ó 3; B1 y X1 están juntos y son alquileno, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con (O) y cada uno de los
5 cuales tiene un resto CH2 sin sustituir o sustituido con CHCH, O, NH o N(alquilo); D1 es H, alquilo o fenilo; Z1 es Z2, Z3oZ4; Z2 es fenilo sustituido con R6, OR6, SR6, S(O)R6 o SO2R6; R6 es fenilo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos de alquilo, espiroalquilo, F, Cl, Br o I que se seleccionan de forma independiente; Z3 es fenilo sustituido con heterocicloalquilo que está sustituido con CHR8; R8 es fenilo sustituido con uno o dos o tres de F, Cl, Br, I, OH, C(O)OH, C(O)OCH3, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CF3, OCF3, CF2CF3 u OCF2CF3 que se seleccionan de forma independiente; Z4 es fenilo sustituido con heterocicloalquilo que está sustituido con uno o dos de R9 u OR9;
15 –R9 es alquilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos de fenilo, cicloalquenilo o heterocicloalquenilo que se seleccionan de forma independiente, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, OH, C(O)OH, C(O)OCH3, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CF3, OCF3, CF2CF3 o R11 que se seleccionan de forma independiente; R11 es fenilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de F, Cl, Br, I, OH, C(O)OH, C(O)OCH3, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3.
Aún otra realización se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), y a sales terapéuticamente aceptables de los mismos, en los que A1 es NO2; n es 1;
25 B1 y X1 están juntos y son alquileno sustituido con (O) y que tienen un resto CH2 sustituido con O; D1 es alquilo; Z1 es Z2, Z3oZ4; Z2 es fenilo sustituido con R6 u OR6; R6 es fenilo, piperidinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos de alquilo, espiroalquilo, F, Cl, Br o I que se seleccionan de forma independiente; Z3 es fenilo sustituido con heterocicloalquilo que está sustituido con CHR8; R8 es fenilo sustituido con uno o dos o tres de F, Cl, Br, I, CF3 u OCF3 que se seleccionan de forma independiente; Z4 es fenilo sustituido con piperidinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos de R9 u OR9;
35 R9 es alquilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos de fenilo, cicloalquenilo o heterocicloalquenilo que se seleccionan de forma independiente, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de alquilo alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, OH, C(O)OH, C(O)OCH3, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CF3, OCF3 o R11 que se seleccionan de forma independiente; R11 es fenilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de F, Cl, Br, I, OH, CF3 u OCF3.
Aún otra realización se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), y a sales terapéuticamente aceptables de los mismos, en los que A1 es NO2; n es 1; B1 y X1 están juntos y son alquileno C4 sustituido con (O) y que tienen un resto CH2 sustituido con O;
45 D1 es alquilo C1 (metilo); Z1 es Z2, Z3oZ4; Z2 es fenilo sustituido con R6 u OR6; R6 es fenilo, piperidinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos de alquilo C1, espiroalquilo C4, F, Cl, Br o I que se seleccionan de forma independiente; Z3 es fenilo sustituido con heterocicloalquilo que está sustituido con CHR8; R8 es fenilo sustituido con CF3; Z4 es fenilo sustituido con piperidinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos de R9 u OR9; R9 es alquilo C1 o alquenilo C2–C3, cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos de fenilo que se
55 seleccionan de forma independiente; cicloalquenilo C6–C7 o 5,6–dihidro–2H–piranilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de alquilo C1–C2, F, Cl, Br, I, CF3, o R11 que se seleccionan de forma independiente; R11 es fenilo sustituido con F, Cl, Br o I.
Aún otra realización se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o a sales terapéuticamente aceptables de los mismos, en los que A1 es NO2; n es 1; B1 y X1 de forma junta son C(O)OCH2CH2; D1 es metilo; y
65 Z1 es 4–(4,4–dimetilpiperidin–1–il)fenilo, 4–(4–((2–(4–clorofenil)–1–ciclohexen–1–il)–metil)–piperazin–1–il)fenilo, 4– ((4’–cloro(1,1’–bifen–2–ilmetil)–piperazin–1–il)fenilo, 4–(8–azaespiro[4.5]dec–8–il)fenilo, 4–(4–(2–(trifluorometil)– bencilideno)–piperidin–1–il)fenilo o 4’–fluoro–1,1’–bifen–4–ilo.
Aún otra realización se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o a sales terapéuticamente aceptables de los mismos, en los que A1 es NO2; n es 1; B1 y X1 de forma junta son C(O)OCH2CH2; D1 es metilo; y Z1 es 4–(4–metoxi–
5 4–((Z)–2–feniletenil)–piperidin–1–il)fenilo, 4–(4–(2–fluorobencil)–4–metoxipiperidin–1–il)fenilo, 4–((1,1’–bifen–2– ilmetil)–4–metoxipiperidin–1–il)fenilo, 4–(4–((2–(4–clorofenil)–4,4–dimetilciclohex–1–en–1–il)–metil)–piperazin–1– il)fenilo, 4–(4–((2–(4–clorofenil)ciclohept–1–en–1–il)–metil)–piperazin–1–il)fenilo o 4–(4–(3,3–difenil–2–propenil)– piperazin–1–il)fenilo.
Aún otra realización se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o a sales terapéuticamente aceptables de los mismos, en los que A1 es NO2; n es 1; B1 y X1 de forma junta son C(O)OCH2CH2;D1 es metilo; y Z1 es 4–(4–((1,1’– bifenil)–2–ilmetil)–piperazin–1–il)fenilo, 4–(4–(2–(trifluorometil)–bencil)–piperazin–1–il)fenilo, 4–(4–((2–(4–clorofenil)– 4,4–dietilciclohex–1–en–1–il)–metil)–piperazin–1–il)fenilo, 4–(4–((4–(4–clorofenil)–5,6–dihidro–2H–piran–3–il)– metil)–piperazin–1–il)fenilo, 3–fenoxifenilo o 4–(4–((2–(4–clorofenil)–1–ciclohexen–1–il)–metil)–piperazin–1–il)fenilo.
15 Aún otra realización se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I) que son (2R)–N–(4–(4,4–dimetilpiperidin–1–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2–((fenilsulfanil)–metil)–1,2,3,4,5,6,7,9– octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida, (2R)–N–(4–(4–((2–(4–clorofenil)–1–ciclohexen–1–il)–metil)–piperazin–1–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2– ((fenilsulfanil)–metil)–1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–ll–sulfonamida, (2R)–N–(4–(4–((4’–cloro(1,1’–bifenil)–2–il)–metil)–piperazin–1–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2– ((fenilsulfanil)–metil)–1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida, (2R)–N–(4–(8–azaespiro[4.5]dec–8–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2–((fenilsulfanil)–metil)–1,2,3,4,5,6,7,9– octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida,
25 (2R)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2–((fenilsulfanil)–metil)–N–(4–(4–(2–(trifluorometil)–bencilideno)–piperidin–1–il)– benzoil)–1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida, (2R)–N–((4’–fluoro–(1,1’–bifenil)–4–il)–carbonil)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2–((fenilsulfanil)–metil)–1,2,3,4,5,6,7,9– octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida, (2R)–N–(4–(4–metoxi–4–((Z)–2–feniletenil)–piperidin–1–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2–((fenilsulfanil)– metil)–1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida, (2R)–N–(4–(4–(2–fluorobencil)–4–metoxipiperidin–1–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2–((fenilsulfanil)–metil)– 1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida, (2R)–N–(4–(4–((1,1’–bifenil)–2–ilmetil)–4–metoxipiperidin–1–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2–((fenilsulfanil)– metil)–1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida,
35 (2R)–N–(4–(4–((2–(4–clorofenil)–4,4–dimetilciclohex–1–en–1–il)–metil)–piperazin–1–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro– 9–oxo–2–((fenilsulfanil)–metil)–1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida, (2R)–N–(4–(4–((2–(4–clorofenil)ciclohept–1–en–1–ilmetil)–piperazin–1–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2– ((fenilsulfanil)–metil)–1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida, (2R)–N–(4–(4–(3,3–difenil–2–propenil)–piperazin–1–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2–((fenilsulfanil)–metil)– 1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida, (2R)–N–(4–(4–((1,1’–bifenil)–2–ilmetil)–piperazin–1–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2–((fenilsulfanil)–metil)– 1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida, (2R)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2–((fenilsulfanil)–metil)–N–(4–(4–(2–(trifluorometil)–bencil)–piperazin–1–il)–benzoil)– 1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida,
45 (2R)–N–(4–(4–((2–(4–clorofenil)–4,4–dietilciclohex–1–en–1–il)–metil)–piperazin–1–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro–9– oxo–2–((fenilsulfanil)–metil)–1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida, (2R)–N–(4–(4–((4–(4–clorofenil)–5,6–dihidro–2H–piran–3–il)–metil)–piperazin–1–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro–9– oxo–2–((fenilsulfanil)–metil)–1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida, (2R)–5–metil–13–nitro–9–oxo–N–(3–fenoxibenzoil)–2–((fenilsulfanil)–metil)–1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5– benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida y (2R)–N–(4–(4–((2–(4–clorofenil)–1–ciclohexen–1–il)–metil)–piperazin– 1–il)–benzoil)–5–metil–14–nitro–10–oxo–2–((fenilsulfanil)–metil)–1,3,4,5,6,7,8,10–octahidro–2H–9,1,5– benzoxadiazaciclododecin––12–sulfonamida, y sales terapéuticamente aceptables de los mismos.
55 Aún otra realización se refiere a composiciones para el tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresan una o más de una de la proteína Bcl–XL antiapoptótica, la proteína Bcl–2 antiapoptótica o la proteína Bcl–w antiapoptótica, comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (I).
Los compuestos pueden usarse en procedimientos de tratamiento de enfermedades en un paciente, durante las cuales se expresan una o más de una de la proteína Bcl–XL antiapoptótica, la proteína Bcl–2 antiapoptótica o la proteína Bcl–w antiapoptótica, comprendiendo dichos procedimientos administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (I).
65 Aún otra realización se refiere a composiciones para el tratamiento de cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de pecho, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, tumores malignos linfoides con origen en las células T o las células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de bazo, comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que
5 tiene la fórmula (I).
Los compuestos pueden usarse en procedimientos de tratamiento de cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de pecho, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, tumores malignos linfoides con origen en las células T o las células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de bazo en un paciente, comprendiendo dichos procedimientos administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (I).
15 Aún otra realización se refiere a composiciones para el tratamiento de enfermedades en un paciente, durante las cuales se expresan una o más de una de la proteína Bcl–XL antiapoptótica, la proteína Bcl–2 antiapoptótica o la proteína Bcl–w antiapoptótica, comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Los compuestos pueden usarse en procedimientos de tratamiento de enfermedades en un paciente, durante las cuales se expresa una o más de una de la proteína Bcl–XL antiapoptótica, la proteína Bcl–2 antiapoptótica o la proteína Bcl–w antiapoptótica, comprendiendo dichos procedimientos administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente eficaz de un
25 agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Aún otra realización se refiere a composiciones para el tratamiento de cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de pecho, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, tumores malignos linfoides con origen en las células T o las células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de bazo, comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
35 Los compuestos pueden usarse en procedimientos de tratamiento de cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de pecho, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, tumores malignos linfoides con origen en las células T o las células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de bazo en un paciente, comprendiendo dichos procedimientos administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
45 Descripción detallada de la invención
Los restos variables de los compuestos en el presente documento se representan mediante identificadores (letras mayúsculas con superíndices numéricos y/o alfabéticos) y pueden estar incorporados de forma específica.
Se pretende que se entienda que se mantienen unas valencias apropiadas para todos los restos y combinaciones de los mismos, que los restos monovalentes que tienen más de un átomo están unidos a través de sus restantes extremos.
Se pretende que se entienda también que una realización específica de un resto variable puede ser igual o diferente 55 de otra realización específica que tiene el mismo identificador.
La expresión “cicloalquilo”, tal como se usa en la presente memoria, significa cicloalquilo C3, cicloalquilo C4, cicloalquilo C5 cicloalquilo C6, cicloalquilo C7, cicloalquilo C8, cicloalquilo C9 y cicloalquilo C10.
La expresión “cicloalquenilo”, tal como se usa en la presente memoria, significa cicloalquenilo C4, cicloalquenilo C5, cicloalquenilo C6, cicloalquenilo C7, cicloalquenilo C8, cicloalquenilo C9 y cicloalquenilo C10.
La expresión “heteroarilo”, tal como se usa en la presente memoria, significa furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3–oxadiazoilo, 1,2,5–oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo,
65 pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiofenilo, triazinilo y 1,2,3–triazolilo.
La expresión “heterocicloalquilo”, tal como se usa en la presente memoria, significa cicloalquilo que tiene uno o dos
o tres restos CH2 sustituidos con O, S, S(O), SO2 o NH que se seleccionan de forma independiente y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N y también significa cicloalquilo que tiene uno o dos o tres restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, S, S(O), SO2 o NH que se seleccionan de forma independiente y uno o dos restos CH
5 sustituidos con N.
La expresión “heterocicloalquenilo”, tal como se usa en la presente memoria, significa ciclocicloalquenilo que tiene uno o dos o tres restos CH2 sustituidos con O, S, S(O), SO2 o NH que se seleccionan de forma independiente y uno
o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N y también significa ciclocicloalquenilo que tiene uno o dos o tres restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, S, S(O), SO2 o NH que se seleccionan de forma independiente y uno o dos restos CH sustituidos con N.
La expresión “espiroalquilo”, tal como se usa en la presente memoria, significa espiroalquilo C2, espiroalquilo C3, espiroalquilo C4, espiroalquilo C5 y espiroalquilo C6.
15 La expresión “alquenilo”, tal como se usa en la presente memoria, significa alquenilo C2, alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5 y alquenilo C6.
La expresión “alquilo”, tal como se usa en la presente memoria, significa alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C6.
La expresión “alquinilo”, tal como se usa en la presente memoria, significa alquinilo C2, alquinilo C3, alquinilo C4, alquinilo C5 y alquinilo C6.
25 La expresión “alquenilo C2”, tal como se usa en la presente memoria, significa etenilo (vinilo).
La expresión “alquenilo C3”, tal como se usa en la presente memoria, significa 1–propen–1–ilo, 1–propen–2–ilo (isopropenilo) y 1–propen–3–ilo (alilo).
La expresión “alquenilo C4”, tal como se usa en la presente memoria, significa 1–buten–1–ilo, 1–buten–2–ilo, 1,3– butadien–1–ilo, 1,3–butadien–2–ilo, 2–buten–1–ilo, 2–buten–2–ilo, 3–buten–1–ilo, 3–buten–2–ilo, 2–metil–1– propen–1–ilo y 2–metil–2–propen–1–ilo.
La expresión “alquenilo C5”, tal como se usa en la presente memoria, significa 2–metileno–3–buten–1–ilo, 2–
35 metilenobut–1–ilo, 2–metil–1–buten–1–ilo, 2–metil–1,3–butadien–1–ilo, 2–metil–2–buten–1–ilo, 2–metil–3–buten–1– ilo, 2–metil–3–buten–2–ilo, 3–metliyl–1–buten–1–ilo, 3–metil–1–buten–2–ilo, 3–metil–1,3–butadien–1–ilo, 3–metil– 1,3–butadien–2–ilo, 3–metil–2–buten–1–ilo, 3–metil–2–buten–2–ilo, 3–metil–3–buten–1–ilo, 3–metil–3–buten–2–ilo, 1–penten–1–ilo, 1–penten–2–ilo, 1–penten–3–ilo, 1,3–pentadien–1–ilo, 1,3–penta–dien–2–ilo, 1,3–pentadien–3–ilo, 1,4–pentadien–1–ilo, 1,4–pentadien–2–ilo, 1,4–pentadien–3–ilo, 2–penten–1–ilo, 2–penten–2–ilo, 2–penten–3–ilo, 2,4–pentadien–1–ilo, 2,4–pentadien–2–ilo, 3–penten–1–ilo, 3–penten–2–ilo, 4–penten–1–ilo y 4–penten–2–ilo.
La expresión “alquenilo C6”, tal como se usa en la presente memoria, significa 2,2–dimetil–3–buten–1–ilo, 2,3– dimetil–1–buten–1–ilo, 2,3–dimetil–1,3–butadien–1–ilo, 2,3–dimetil–2–buten–1–ilo, 2,3–dimetil–3–buten–1–ilo, 2,3– dimetil–3–buten–2–ilo, 3,3–dimetil–1–buten–1–ilo, 3,3–dimetil–1–buten–2–ilo, 2–etenil–1,3–butadien–1–ilo, 2–etenil– 45 2–buten–1–ilo, 2–etil–1–buten–1–ilo, 2–etil–1,3–butadien–1–ilo, 2–etil–2–buten–1–ilo, 2–etil–3–buten–1–ilo, 1– hexen–1–ilo, 1–hexen–2–ilo, 1–hexen–3–ilo, 1,3–hexadien–1–ilo, 1,3–hexadien–2–ilo, 1,3–hexadien–3–ilo, 1,3,5– hexatrien–1–ilo, 1,3,5–hexatrien–2–ilo, 1,3,5–hexatrien–3–ilo, 1,4–hexadien–1–ilo, 1,4–hexadien–2–ilo, 1,4– hexadien–3–ilo, 1,5–hexadien–1–ilo, 1,5–hexadien–2–ilo, 1,5–hexadien–3–ilo, 2–hexen–1–ilo, 2–hexen–2–ilo, 2– hexen–3–ilo, 2,4–hexadien–1–ilo, 2,4–hexadien–2–ilo, 2,4–hexadien–3–ilo, 2,5–hexadien–1–ilo, 2,5–hexadien–2–ilo, 2,5–hexadien–3–ilo, 3–hexen–1–ilo, 3–hexen–2–ilo, 3–hexen–3–ilo, 3,5–hexadien–1–ilo, 3,5–hexadien–2–ilo, 3,5– hexadien–3–ilo, 4–hexen–1–ilo, 4–hexen–2–ilo, 4–hexen–3–ilo, 5–hexen–1–ilo, 5–hexen–2–ilo, 5–hexen–3–ilo, 2– metileno–3–metil–3–buten–1–ilo, 2–metileno–3–metilbut–1–ilo, 2–metileno–3–penten–1–ilo, 2–metileno–4–penten– 1–ilo, 2–metilenopent–1–ilo, 2–metilenopent–3–ilo, 3–metileno–1–penten–1–ilo, 3–metileno–1–penten–2–ilo, 3– metilenopent–1–ilo, 3–metileno–1,4–pentadien–1–ilo, 3–metileno–1,4–pentadien–2–ilo, 3–metileno–pent–2–ilo, 2– 55 metil–1–penten–1–ilo, 2–metil–1–penten–3–ilo, 2–metil–1,3–pentadien–1–ilo, 2–metil–1,3–pentadien–3–ilo, 2–metil– 1,4–pentadien–1–ilo, 2–metil–1,4–pentadien–3–ilo, 2–metil–2–penten–1–ilo, 2–metil–2–penten–3–ilo, 2–metil–2,4– pentadien–1–ilo, 2–metil–2,4–pentadien–3–ilo, 2–metil–3–penten–1–ilo, 2–metil–3–penten–2–ilo, 2–metil–3–penten– 3–ilo, 2–metil–4–penten–1–ilo, 2–metil–4–penten–2–ilo, 2–metil–4–penten–3–ilo, 3–metil–1–penten–1–ilo, 3–metil– 1–penten–2–ilo, 3–metil–1,3–pentadien–1–ilo, 3–metil–1,3–pentadien–2–ilo, 3–metil–1,4–pentadien–1–ilo, 3–metil– 1,4–pentadien–2–ilo, 3–metil–2–penten–1–ilo, 3–metil–2–penten–2–ilo, 3–metil–2,4–pentadien–1–ilo, 3–metil–3– penten–1–ilo, 3–metil–3–penten–2–ilo, 3–metil–4–penten–1–ilo, 3–metil–4–penten–2–ilo, 3–metil–4–penten–3–ilo, 4–metil–1–penten–1–ilo, 4–metil–1–penten–2–ilo, 4–metil–1–penten–3–ilo, 4–metil–1,3–pentadien–1–ilo, 4–metil– 1,3–pentadien–2–ilo, 4–metil–1,3–pentadien–3–ilo, 4–metil–1,4–pentadien–1–ilo, 4–metil–1,4–pentadien–2–ilo, 4– metil–1,4–pentadien–3–ilo, 4–metileno–2–penten–3–ilo, 4–metil–2–penten–1–ilo, 4–metil–2–penten–2–ilo, 4–metil–
65 2–penten–3–ilo, 4–metil–2,4–pentadien–1–ilo, 4–metil–2,4–pentadien–2–ilo, 4–metil–3–penten–1–ilo, 4–metil–3– penten–2–ilo, 4–metil–3–penten–3–ilo, 4–metil–4–penten–1–ilo y 4–metil–4–penten–2–ilo.
La expresión “alquilo C1”, tal como se usa en la presente memoria, significa metilo.
La expresión “alquilo C2”, tal como se usa en la presente memoria, significa etilo.
5 La expresión “alquilo C3”, tal como se usa en la presente memoria, significa prop–1–ilo y prop–2–ilo (isopropilo).
La expresión “alquilo C4”, tal como se usa en la presente memoria, significa but–1–ilo, but–2–ilo, 2–metilprop–1–ilo y 2–metilprop–2–ilo (terc–butilo).
La expresión “alquilo C5”, tal como se usa en la presente memoria, significa 2,2–dimetilprop–1–ilo (neo–pentilo), 2– metilbut–1–ilo, 2–metilbut–2–ilo, 3–metilbut–1–ilo, 3–metilbut–2–ilo, pent–1–ilo, pent–2–ilo y pent–3–ilo.
La expresión “alquilo C6”, tal como se usa en la presente memoria, significa 2,2–dimetilbut–1–ilo, 2,3–dimetilbut–1– ilo, 2,3–dimetilbut–2–ilo, 3,3–dimetilbut–1–ilo, 3,3–dimetilbut–2–ilo, 2–etilbut–1–ilo, hex–1–ilo, hex–2–ilo, hex–3–ilo,
15 2–metilpent–1–ilo, 2–metilpent–2–ilo, 2–metilpent–3–ilo, 3–metilpent–1–ilo, 3–metilpent–2–ilo, 3–metilpent–3–ilo, 4– metilpent–1–ilo y 4–metilpent–2–ilo.
La expresión “alquileno”, tal como se usa en la presente memoria, significa alquileno C3, alquileno C4, alquileno C6 y alquileno C6.
La expresión “alquileno C3”, tal como se usa en la presente memoria, significa propil–1,3–eno, los extremos del cual están unidos a átomos diferentes.
La expresión “alquileno C4”, tal como se usa en la presente memoria, significa butil–1,4–eno, los extremos del cual 25 están unidos a átomos diferentes.
La expresión “alquileno C5”, tal como se usa en la presente memoria, significa pentil–1,5–eno, los extremos del cual están unidos a átomos diferentes.
La expresión “alquileno C6”, tal como se usa en la presente memoria, significa hexil–1,6–eno, los extremos del cual están unidos a átomos diferentes.
La expresión “alquinilo C2”, tal como se usa en la presente memoria, significa etinilo (acetilenilo).
35 La expresión “alquinilo C3”, tal como se usa en la presente memoria, significa 1–propin–1–ilo y 2–propin–1–ilo (propargilo).
La expresión “alquinilo C4”, tal como se usa en la presente memoria, significa 1–butin–1–ilo, 1,3–butadiin–1–ilo, 2– butin–1–ilo, 3–butin–1–ilo y 3–butin–2–ilo.
La expresión “alquinilo C5”, tal como se usa en la presente memoria, significa 2–metil–3–butin–1–ilo, 2–metil–3– butin–2–ilo, 3–metil–1–butin–1–ilo, 1,3–pentadiin–1–ilo, 1,4–pentadiin–1–ilo, 1,4–pentadiin–3–ilo, 2,4–pentadiin–1– ilo, 1–pentin–1–ilo, 1–pentin–3–ilo, 2–pentin–1–ilo, 3–pentin–1–ilo, 3–pentin–2–ilo, 4–pentin–1–ilo y 4–pentin–2–ilo.
45 La expresión “alquinilo C6”, tal como se usa en la presente memoria, significa 2,2–dimetil–3–butin–1–ilo, 3,3–dimetil– 1–butin–1–ilo, 2–etil–3–butin–1–ilo, 2–etinil–3–butin–1–ilo, 1–hexin–1–ilo, 1–hexin–3–ilo, 1,3–hexadiin–1–ilo, 1,3,5– hexatriin–1–ilo, 1,4–hexadiin–1–ilo, 1,4–hexadiin–3–ilo, 1,5–hexadiin–1–ilo, 1,5–hexadiin–3–ilo, 2–hexin–1–ilo, 2,5– hexadiin–1–ilo, 3–hexin–1–ilo, 3–hexin–2–ilo, 3,5–hexadiin–2–ilo, 4–hexin–1–ilo, 4–hexin–2–ilo, 4–hexin–3–ilo, 5– hexin–1–ilo, 5–hexin–2–ilo, 5–hexin–3–ilo, 2–metil–3–pentin–1–ilo, 2–metil–3–pentin–2–ilo, 2–metil–4–pentin–1–ilo, 2–metil–4–pentin–2–ilo, 2–metil–4–pentin–3–ilo, 3–metil–1–pentin–1–ilo, 3–metil–4–pentin–1–ilo, 3–metil–4–pentin– 2–ilo, 3–metil–1,4–pentadiin–1–ilo, 3–metil–1,4–pentadiin–3–ilo, 3–metil–4–pentin–1–ilo, 3–metil–4–pentin–3–ilo, 4– metil–1–pentin–1–ilo y 4–metil–2–pentin–1–ilo.
La expresión “cicloalquenilo C3”, tal como se usa en la presente memoria, significa cicloprop–1–en–1–ilo y cicloprop– 55 2–en–1–ilo.
La expresión “cicloalquenilo C4”, tal como se usa en la presente memoria, significa ciclobut–1–en–1–ilo y ciclobut–2– en–1–ilo.
La expresión “cicloalquenilo C5”, tal como se usa en la presente memoria, significa ciclopent–1–en–1–ilo, ciclopent– 2–en–1–ilo, ciclopent–3–en–1–ilo y ciclopenta–1,3–dien–1–ilo.
La expresión “cicloalquenilo C6”, tal como se usa en la presente memoria, significa ciclohex–1–en–1–ilo, ciclohex–2– en–1–ilo, ciclohex–3–en–1–ilo, ciclohexa–1,3–dien–1–ilo, ciclohexa–1,4–dien–1–ilo, ciclohexa–1,5–dien–1–ilo,
65 ciclohexa–2,4–dien–1–ilo y ciclohexa–2,5–dien–1–ilo.
La expresión “cicloalquenilo C7”, tal como se usa en la presente memoria, significa biciclo[2.2.1]hept–2–en–1–ilo, biciclo[2.2.1]hept–2–en–2–ilo, biciclo[2.2.1]hept–2–en–5–ilo, biciclo[2.2.1]hept–2–en–7–ilo, biciclo[2.2.1]hepta–2,5– dien–1–ilo, biciclo[2.2.1]hepta–2,5–dien–2–ilo, biciclo[2.2.1]hepta–2,5–dien–7–ilo, ciclohept–1–en–1–ilo, ciclohept– 2–en–1–ilo, ciclohept–3–en–1–ilo, ciclohept–4–en–1–ilo, ciclohepta–1,3–dien–1–ilo, ciclohepta–1,4–dien–1–ilo,
5 ciclohepta–1,5–dien–1–ilo, ciclohepta–1,6–dien–1–ilo, ciclohepta–2,4–dien–1–ilo, ciclohepta–2,5–dien–1–ilo, ciclohepta–2,6–dien–1–ilo, ciclohepta–3,5–dien–1–ilo, ciclohepta–1,3,5–trien–1–ilo, ciclohepta–1,3,6–trien–1–ilo, ciclohepta–1,4,6–trien–1–ilo y ciclohepta–2,4,6–trien–1–ilo.
La expresión “cicloalquenilo C8”, tal como se usa en la presente memoria, significa biciclo[2.2.2]oct–2–en–1–ilo, biciclo[2.2.2]oct–2–en–2–ilo, biciclo[2.2.2]oct–2–en–5–ilo, biciclo[2.2.2]oct–2–en–7–ilo, biciclo[2.2.2]octa–2,5–dien– 1–ilo, biciclo[2.2.2]octa–2,5–dien–2–ilo, biciclo[2.2.2]octa–2,5–dien–7–ilo, biciclo[2.2.2]octa–2,5,7–trien–1–ilo, biciclo[2.2.2]octa–2,5,7–trien–2–ilo, ciclooct–1–en–1–ilo, ciclooct–2–en–1–ilo, ciclooct–3–en–1–ilo, ciclooct–4–en–1– ilo, cicloocta–1,3–dien–1–ilo, cicloocta–1,4–dien–1–ilo, cicloocta–1,5–dien–1–ilo, cicloocta–1,6–dien–1–ilo, ciclooctal,7–dien–1–ilo, cicloocta–2,4–dien–1–ilo, cicloocta–2,5–dien–1–ilo, cicloocta–2,6–dien–1–ilo, cicloocta–2,7– 15 dien–1–ilo, cicloocta–3,5–dien–1–ilo, cicloocta–3,6–dien–1–ilo, cicloocta–1,3,5–trien–1–ilo, cicloocta–1,3,6–trien–1– ilo, cicloocta–1,3,7–trien–1–ilo, cicloocta–1,4,6–trien–1–ilo, cicloocta–1,4,7–trien–1–ilo, cicloocta–1,5,7–trien–1–ilo, cicloocta–2,4,6–trien–1–ilo, cicloocta–2,4,7–trien–1–ilo, cicloocta–2,5,7–trien–1–ilo y cicloocta–1,3,5,7–tetraen–1–ilo.
La expresión “cicloalquenilo C9”, tal como se usa en la presente memoria, significa ciclonon–1–en–1–ilo, ciclonon–2– en–1–ilo, ciclonon–3–en–1–ilo, ciclonon–4–en–1–ilo, ciclonon–5–en–1–ilo, ciclonona–1,3–dien–1–ilo, ciclonona–1,4– dien–1–ilo, ciclonona–1,5–dien–1–ilo, ciclonona–1,6–dien–1–ilo, ciclonona–1,7–dien–1–ilo, ciclonona–1,8–dien–1– ilo, ciclonona–2,4–dien–1–ilo, ciclonona–2,5–dien–1–ilo, ciclonona–2,6–dien–1–ilo, ciclonona–2,7–dien–1–ilo, ciclonona–2,8–dien–1–ilo, ciclonona–3,5–dien–1–ilo, ciclonona–3,6–dien–1–ilo, ciclonona–3,7–dien–1–ilo, ciclonona–4,6–dien–1–ilo, ciclonona–1,3,5–trien–1–ilo, ciclonona–1,3,6–trien–1–ilo, ciclonona–1,3,7–trien–1–ilo,
25 ciclonona–1,3,8–trien–1–ilo, ciclonona–1,4,6–trien–1–ilo, ciclonona–1,4,7–trien–1–ilo, ciclonona–1,4,8–trien–1–ilo, ciclonona–1,5,7–trien–1–ilo, ciclonona–1,5,8–trien–1–ilo, ciclonona–1,6,8–trien–1–ilo, ciclonona–2,4,8–trien–1–ilo, ciclonona–2,4,6–trien–1–ilo, ciclonona–2,4,7–trien–1–ilo, ciclonona–2,4,8–trien–1–ilo, ciclonona–2,5,7–trien–1–ilo, ciclonona–2,5,8–trien–1–ilo, ciclonona–1,3,5,7–tetraen–1–ilo, ciclonona–1,3,5,8–tetraen–1–ilo, ciclonona–1,3,6,8– tetraen–1–ilo, ciclonona–1,4,6,8–tetraen–1–ilo y ciclonona–2,4,6,8–tetraen–1–ilo.
La expresión “cicloalquenilo C10”, tal como se usa en la presente memoria, significa ciclodec–1–en–1–ilo, ciclodec– 2–en–1–ilo, ciclodec–3–en–1–ilo, ciclodec–4–en–1–ilo, ciclodec–5–en–1–ilo, ciclodeca–1,3–dien–1–ilo, ciclodeca– 1,4–dien–1–ilo, ciclodeca–1,5–dien–1–ilo, ciclodeca–1,6–dien–1–ilo, ciclodeca–1,7–dien–1–ilo, ciclodeca–l,8–dien– l–ilo, ciclodeca–1,9–dien–1–ilo, ciclodeca–2,4–dien–1–ilo, ciclodeca–2,5–dien–1–ilo, ciclodeca–2,6–dien–1–ilo, 35 ciclodeca–2,7–dien–1–ilo, ciclodeca–2,8–dien–1–ilo, ciclodeca–2,9–dien–1–ilo, ciclodeca–3,5–dien–1–ilo, ciclodeca– 3,6–dien–1–ilo, ciclodeca–3,7–dien–1–ilo, ciclodeca–3,8–dien–1–ilo, ciclodeca–4,6–dien–1–ilo, ciclodeca–4,7–dien– 1–ilo, ciclodeca–1,3,5–trien–1–ilo, ciclodeca–1,3,6–trien–1–ilo, ciclodeca–1,3,7–trien–1–ilo, ciclodeca–1,3,8–trien–1– ilo, ciclodeca–1,3,9–trien–1–ilo, ciclodeca–1,4,6–trien–1–ilo, ciclodeca–1,4,7–trien–1–ilo, ciclodeca–1,4,8–trien–1– ilo, ciclodeca–1,4,9–trien–1–ilo, ciclodeca–1,5,7–trien–1–ilo, ciclodeca–1,5,8–trien–1–ilo, ciclodeca–1,5,9–trien–1– ilo, ciclodeca–1,6,8–trien–1–ilo, ciclodeca–1,6,9–trien–1–ilo, ciclodeca–1,7,9–trien–1–ilo, ciclodeca–2,4,6–trien–1– ilo, ciclodeca–2,4,7–trien–1–ilo, ciclodeca–2,4,8–trien–1–ilo, ciclodeca–2,4,9–trien–1–ilo, ciclodeca–2,5,7–trien–1– ilo, ciclodeca–2,5,8–trien–1–ilo, ciclodeca–2,5,9–trien–1–ilo, ciclodeca–2,6,8–trien–1–ilo, ciclodeca–3,5,7–trien–1– ilo, ciclodeca–3,5,8–trien–1–ilo, ciclodeca–1,3,5,7–tetraen–1–ilo, ciclodeca–1,3,5,8–tetraen–1–ilo, ciclodeca–1,3,5,9– tetraen–1–ilo, ciclodeca–1,3,6,8–tetraen–1–ilo, ciclodeca–1,3,6,9–tetraen–1–ilo, ciclodeca–1,3,7,9–tetraen–1–ilo,
45 ciclodeca–1,4,6,8–tetraen–1–ilo, ciclodeca–1,4,6,9–tetraen–1–ilo, ciclodeca–1,4,7,9–tetraen–1–ilo, ciclodeca– 1,5,7,9–tetraen–1–ilo, ciclodeca–2,4,6,8–tetraen–1–ilo, ciclodeca–2,4,6,9–tetraen–1–ilo, ciclodeca–2,4,7,9–tetraen– 1–ilo y ciclodeca–1,3,5,7,9–pentaen–1–ilo.
La expresión “cicloalquilo C3”, tal como se usa en la presente memoria, significa cicloprop–1–ilo.
La expresión “cicloalquilo C4”, tal como se usa en la presente memoria, significa ciclobut–1–ilo.
La expresión “cicloalquilo C5”, tal como se usa en la presente memoria, significa ciclopent–1–ilo.
55 La expresión “cicloalquilo C6”, tal como se usa en la presente memoria, significa ciclohex–1–ilo.
La expresión “cicloalquilo C7”, tal como se usa en la presente memoria, significa biciclo[2.2.1]hept–1–ilo, biciclo[2.2.1]hept–2–ilo, biciclo[2.2.1] hept–7–ilo y ciclohept–1–ilo.
La expresión “cicloalquilo C8”, tal como se usa en la presente memoria, significa biciclo[2.2.2]oct–1–ilo, biciclo[2.2.2]oct–2–ilo, biciclo[2.2.2]oct–7–ilo, biciclo[3.2.1]oct–1–ilo, biciclo[3.2.1]oct–2–ilo, biciclo[3.2.1]oct–3–ilo, biciclo[3.2.1]oct–6–ilo, biciclo[3.2.1]oct–8–ilo y ciclooct–1–ilo.
La expresión “cicloalquilo C9”, tal como se usa en la presente memoria, significa biciclo[3.3.1]non–1–ilo, 65 biciclo[3.3.1]non–2–ilo, biciclo[3.3.1] non–3–ilo, biciclo[3.3.1]non–9–ilo y ciclonon–1–ilo.
La expresión “cicloalquilo C10”, tal como se usa en la presente memoria, significa adamant–1–ilo, adamant–2–ilo y ciclodec–1–ilo.
La expresión “perhaloalquilo”, tal como se usa en la presente memoria, significa perhaloalquilo C1, perhaloalquilo C2, 5 perhaloalquilo C3, perhaloalquilo C4, perhaloalquilo C5 y perhaloalquilo C6.
La expresión “perhaloalquilo C1”, tal como se usa en la presente memoria, significa alquilo C1, habiéndose sustituido cada uno de los átomos de hidrógeno del mismo por átomos de F, Cl o Br que se seleccionan de forma independiente.
La expresión “perhaloalquilo C2”, tal como se usa en la presente memoria, significa alquilo C2, habiéndose sustituido cada uno de los átomos de hidrógeno del mismo por átomos de F, Cl o Br que se seleccionan de forma independiente.
15 La expresión “perhaloalquilo C3”, tal como se usa en la presente memoria, significa alquilo C3, habiéndose sustituido cada uno de los átomos de hidrógeno del mismo por átomos de F, Cl o Br que se seleccionan de forma independiente.
La expresión “perhaloalquilo C4”, tal como se usa en la presente memoria, significa alquilo C4, habiéndose sustituido cada uno de los átomos de hidrógeno del mismo por átomos de F, Cl o Br que se seleccionan de forma independiente.
La expresión “perhaloalquilo C5”, tal como se usa en la presente memoria, significa alquilo C5, habiéndose sustituido cada uno de los átomos de hidrógeno del mismo por átomos de F, Cl o Br que se seleccionan de forma
25 independiente.
La expresión “perhaloalquilo C6”, tal como se usa en la presente memoria, significa alquilo C6, habiéndose sustituido cada uno de los átomos de hidrógeno del mismo por átomos de F, Cl o Br que se seleccionan de forma independiente.
La expresión “espiroalquilo C2”, tal como se usa en la presente memoria, significa et–1,2–ileno, ambos extremos del cual están unidos al mismo carbono de un resto CH2 mediante la sustitución de los átomos de hidrógeno del mismo.
La expresión “espiroalquilo C3”, tal como se usa en la presente memoria, significa prop–1,3–ileno, ambos extremos
35 del cual están unidos al mismo carbono de un resto CH2 mediante la sustitución de los átomos de hidrógeno del mismo.
La expresión “espiroalquilo C4”, tal como se usa en la presente memoria, significa but–1,4–ileno, ambos extremos del cual están unidos al mismo carbono de un resto CH2 mediante la sustitución de los átomos de hidrógeno del mismo.
La expresión “espiroalquilo C5”, tal como se usa en la presente memoria, significa pent–1,5–ileno, ambos extremos del cual están unidos al mismo carbono de un resto CH2 mediante la sustitución de los átomos de hidrógeno del mismo.
45 La expresión “espiroalquilo C6”, tal como se usa en la presente memoria, significa hex–1,6–ileno, ambos extremos del cual están unidos al mismo carbono de un resto CH2 mediante la sustitución de los átomos de hidrógeno del mismo.
Los compuestos de la presente invención pueden contener átomos de carbono asimétricamente sustituidos en la configuración R o S, en los que los términos “R” y “S” son tal como se define en Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13–10. Los compuestos que tienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos con unas cantidades iguales de configuraciones R y S son racémicos en esos átomos. A los átomos que tienen un exceso de una configuración sobre la otra se les asigna la configuración en exceso, preferiblemente un exceso de aproximadamente un 85 %–90
55 %, más preferiblemente un exceso de aproximadamente un 95 %–99 %, y aún más preferiblemente un exceso mayor de aproximadamente un 99 %. Por consiguiente, se pretende que la presente invención abarque las mezclas racémicas y los diaestereoisómeros relativos y absolutos de los compuestos de los mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden contener también dobles enlaces carbono–carbono o dobles enlaces carbono–nitrógeno en la configuración Z o E, en la que la expresión “Z” representa los mayores dos sustituyentes al mismo lado un doble enlace carbono–carbono o carbono–nitrógeno y la expresión “E” representa los mayores dos sustituyentes en lados opuestos de un doble enlace carbono–carbono o carbono–nitrógeno. Los compuestos de la presente invención pueden existir también como una mezcla de isómeros “Z” y “E”.
65 Los compuestos de la presente invención pueden existir también en forma de tautómeros o de mezclas en equilibrio de los mismos, en los que un protón de un compuesto se desplaza de un átomo a otro. Los ejemplos de tautómeros incluyen, pero sin limitación, ceto–enol, fenol–ceto, oxima–nitroso, nitro–aci, imina–enamina y similares.
Los metabolitos de los compuestos que tienen la fórmula (I), producidos mediante procesos metabólicos in vitro o in vivo, pueden tener también utilidad para el tratamiento de enfermedades asociadas con la expresión de un miembro 5 de proteína de familia antiapoptótica tal como de la proteína BC1–XL, la proteína Bcl–2 o la proteína Bcl–w.
Ciertos compuestos precursores que pueden metabolizarse in vitro o in vivo para formar compuestos que tienen la fórmula (I) pueden tener también utilidad para el tratamiento de enfermedades asociadas con la expresión de un miembro de proteína de familia antiapoptótica tal como de un la proteína BC1–XL, la proteína Bcl–2 o la proteína Bcl–w.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden existir como sales de adición de ácido, sales de adición de base o zwitteriones. Las sales de los compuestos que tienen la fórmula (I) se preparan durante su aislamiento o a continuación de su purificación. Las sales de adición de ácido son las obtenidas a partir de la reacción de un 15 compuesto que tiene la fórmula (I) con ácido. Por consiguiente, se pretende que las sales que incluyen las sales de acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, butirato, canforato, canforsufonato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, lactobionato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trifluoroacético, para–toluenosulfonato y undecanoato de los compuestos que tienen la fórmula (I) estén abarcadas por la presente invención. Las sales de adición de base de los compuestos son las obtenidas a partir de la reacción de los compuestos que tienen la fórmula (I) con el bicarbonato, carbonato, hidróxido
o fosfato de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio.
25 Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden administrarse, por ejemplo, por vía bucal, por vía oftálmica, por vía oral, por vía osmótica, por vía parenteral (por vía intramuscular, por vía intraperitoneal, por vía intrasternal, por vía intravenosa, por vía subcutánea), por vía rectal, por vía tópica, por vía transdérmica y por vía vaginal.
Las cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto que tiene la fórmula (I) dependen del receptor del tratamiento, la enfermedad tratada y la gravedad de la misma, la composición que comprende el mismo, el tiempo de administración, la vía de administración, la duración del tratamiento, la potencia, la velocidad de aclaramiento y de si se está administrando o no de forma conjunta con otro fármaco. La cantidad de un compuesto que tiene la fórmula (I) usado para fabricar una composición para administrarse diariamente a un paciente en una dosis única o en dosis divididas es de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal. Las
35 composiciones de dosis única contienen estas cantidades o una combinación de submúltiplos de las mismas.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden administrarse con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, pero sin limitación, encapsulantes y aditivos tal como aceleradores de absorción, antioxidantes, aglutinantes, tampones, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes disgregantes, emulsionantes, extendedores, cargas, agentes aromatizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservantes, propulsores, agentes de liberación, agentes esterilizantes, edulcorantes, agentes solubilizantes, agentes humectantes, mezclas de los mismos y similares.
Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) para
45 administrarse por vía oral incluyen, pero sin limitación, goma de agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1,3–butilen–glicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, crospovidona, diglicéridos, etanol, etil–celulosa, laureato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácidos grasos, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de cacahuete, hidroxipropilmetil–celulosa, isopropanol, solución salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de cacahuete, sales de fosfato de potasio, almidón de patata, povidona, propilenglicol, disolución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, carboximetil–celulosa de sodio, sales de fosfato de sodio, lauril–sulfato de sodio, sodio sorbitol, aceite de soja, ácido esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, agentes tensioactivos, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfurílico, triglicéridos, agua, mezclas de los mismos y similares. Los excipientes para la preparación de
55 composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) para administrarse por vía oftálmica o por vía oral incluyen, pero sin limitación, 1,3–butilen–glicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, etanol, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, aceite de germen, aceite de cacahuete, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de sésamo, agua, mezclas de los mismos y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) para administrarse por vía osmótica incluyen, pero sin limitación, clorofluorohidrocarburos, etanol, agua, mezclas de los mismos y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) para administrarse por vía parenteral incluyen, pero sin limitación, 1,3–butanodiol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, dextrosa, aceite de germen, aceite de cacahuete, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuete, disolución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, disolución de cloruro
65 de sodio U.S.P. o isotónica, agua, mezclas de los mismos y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) para administrarse por vía rectal o por vía vaginal incluyen, pero sin limitación, manteca de cacao, polietilenglicol, cera, mezclas de los mismos y similares.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden administrarse con uno, o más de uno, agentes terapéuticos adicionales, en los que los agentes terapéuticos adicionales incluyen agentes quimioterapéuticos o de radiación, en
5 los que los agentes quimioterapéuticos incluyen, pero sin limitación, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, dexametasona, docetaxel, doxorubicina, etopósido, fludarabina, irinotecán, CHOP (C: Cytoxan® (ciclofosfamida); H: Adriamicina® (hidroxidoxorubicina); O: Vincristina (Oncovin®); P: prednisona), paclitaxel, rapamicina, Rituxin® (rituximab), vincristina y similares.
Los péptidos BAX y BAD se notifican en Zhang, H. C., Nimmer, P., Rosenberg, S. H., Ng, S. C., y Joseph, M. (2002). Development of a High–Throughput Fluorescence Polarization Assay for Bcl–XL. Analytical Biochemistry 307, 70–75.
La afinidad de unión de los compuestos que tienen la fórmula (I) a la proteína Bcl–XL es indicio de la inhibición de la actividad de esta proteína. Para determinar la afinidad de unión de los compuestos que tienen la fórmula (I) a la 15 proteína Bcl–XL, unos ejemplos representativos se diluyeron en DMSO a unas concentraciones entre 100 µM y 1 pM y se añadieron a cada pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos. Una mezcla que comprende 125 µl por pocillo de tampón de ensayo (20 mM de tampón de fosfato (pH 7,4), 1 mM de EDTA, 50 mM de NaCl, 0,05 % de PF–68), 6 nM de la proteína Bcl–XL (que se prepara tal como se describe en el documento Science 1997, 275, 983– 986), 1 nM de péptido BAD marcado con fluoresceína (que se prepara dentro de la empresa) y la disolución de DMSO del compuesto se agitó durante 2 minutos y se colocó en un LJL Analyst (LJL Bio Systems, CA). Un control negativo (DMSO, 15 nM de péptido BAD, tampón de ensayo) y un control positivo (DMSO, 1 nM de péptido BAD, 6 nM de Bcl–XL, tampón de ensayo) se usaron para determinar el intervalo del ensayo. La polarización se midió a temperatura ambiente usando una lámpara de fluoresceína continua (excitación 485 nm, emisión 530 nm). El porcentaje de inhibición se determinó por (1–((valor de mP de control negativo de pocillo)/ intervalo)) x 100 %. Los
25 valores de Ki, calculados usando Microsoft Excel, fueron < 1,0 nM, < 1,0 nM, < 1,0 nM, < 1,0 nM, < 1,0 nM, < 1,0 nM, < 1,0 nM, < 1,0 nM, < 1,0 nM, < 1,0 nM, < 1,0 nM, 1,2 nM, 2,0 nM, 2,5 nM, 5,8 nM, 9,2 nM y 227 nM.
La afinidad de unión de los compuestos que tienen la fórmula (I) a la proteína Bcl–2 es indicio de la inhibición de la actividad de esta proteína. Para determinar la afinidad de unión de los compuestos que tienen la fórmula (I) a Bcl–2, unos ejemplos representativos se diluyeron en DMSO a unas concentraciones entre 10 µM y 10 pM y se añadieron a cada pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos. Una mezcla que comprende 125 µl por pocillo de tampón de ensayo (20 mM de tampón de fosfato (pH 7,4), 1 mM de EDTA, 50 mM de NaCl, 0,05 % de PF–68), 10 nM de la proteína Bcl–2 (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en PNAS 2001, 98, 3012 – 3017), 1 nM de péptido BAD marcado con fluoresceína (que se prepara dentro de la empresa) y la disolución de DMSO del ejemplo
35 representativo se agitó durante 2 minutos y se colocó en un LJL Analyst (LJL Bio Systems, CA. La polarización se midió a temperatura ambiente usando a una lámpara de fluoresceína continua (excitación 485 nm, emisión 530 nm). Los valores de Ki, calculados usando Microsoft Excel, fueron < 1,0 nM, < 1,0 nM, < 1,0 nM, < 1,0 nM, < 1,0 nM, < 1,0 nM, < 1,0 nM, < 1,0 nM, < 1,0 nM, < 1,0 nM, < 1,0 nM, 3,5 nM, 14,4 nM, 16,1 nM, 31,2 nM y 893 nM.
Estos datos muestran la utilidad de los compuestos que tienen la fórmula (I) como aglutinantes para, e inhibidores de, la proteína BC1–XL antiapoptótica y Bcl–2 antiapoptótica.
Se espera que, debido a que los compuestos que tienen la fórmula (I) se unen a, e inhiben, la actividad de BC1–XL y Bcl–2, estos tengan también utilidad como inhibidores de miembros de proteína de familia antiapoptótica que tienen
45 una homología estructural cercana a BC1–XL y Bcl–2 tal como, por ejemplo, la proteína Bcl–w antiapoptótica.
Por consiguiente, se espera que los compuestos que tienen la fórmula (I) tengan utilidad en el tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresan la proteína Bcl–XL antiapoptótica, la proteína Bcl–2 antiapoptótica, la proteína Bcl–w antiapoptótica o una combinación de las mismas.
Las enfermedades durante las cuales se expresan la proteína Bcl–XL antiapoptótica, la proteína Bcl–2 antiapoptótica, la proteína Bcl–w antiapoptótica o una combinación de las mismas incluyen, pero sin limitación, cáncer y trastornos autoinmunes, en los que cáncer incluye, pero sin limitación, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de pecho, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer
55 hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, tumores malignos linfoides con origen en las células T o las células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata y cáncer de pulmón de células pequeñas (documento del mismo solicitante de la presente invención US 2005/0159427A1, Cancer Res., 2000, 60, 6101–10); los trastornos autoinmunes incluyen, pero sin limitación, síndrome de enfermedad de inmunodeficiencia adquirida, síndrome linfoproliferativo autoinmune, anemia hemolítica, enfermedades inflamatorias, y trombocitopenia (Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3:378–384; Br. J. Haematol., sep. de 2000; 110(3): 584–90; Blood, 15 de feb. de 2000; 95(4): 1283–92; y New England Journal of Medicine, sep. de 2004; 351(14): 1409–1418).
Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden fabricarse mediante procesos químicos sintéticos, ejemplos de los
65 cuales se muestran a continuación en el presente documento. Se pretende que se entienda que el orden de las etapas en los procesos puede variarse, que reactivos, disolventes y condiciones de reacción pueden sustituir a los que se mencionan específicamente, y que pueden protegerse y desprotegerse restos vulnerables, según sea necesario.
Los grupos de protección para los restos C(O)OH incluyen, pero sin limitación, acetoximetilo, alilo, benzoilmetilo,
5 bencilo, benciloximetilo, terc–butilo, terc–butildifenilsililo, difenilmetilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, difenilmetilsililo, etilo, para–metoxibencilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, metilo, metiltiometilo, naftilo, para– nitrobencilo, fenilo, n–propilo, 2,2,2–tricloroetilo, trietilsililo, 2–(trimetilsilil)etilo, 2–(trimetilsilil)–etoximetilo, trifenilmetilo y similares.
10 Los grupos de protección para los restos C(O) y C(O)H incluyen, pero sin limitación, 1,3–dioxilcetal, dietilcetal, dimetilcetal, 1,3–ditianilcetal, O–metiloxima, O–feniloxima y similares.
Los grupos de protección para los restos NH incluyen, pero sin limitación, acetilo, alanilo, benzoílo, bencilo (fenilmetilo), bencilideno, benciloxicarbonilo (Cbz), terc–butoxicarbonilo (Boc), 3,4–dimetoxibenciloxicarbonilo,
15 difenilmetilo, difenilfosforilo, formilo, metanosulfonilo, para–metoxibenciloxicarbonilo, fenilacetilo, ftaloílo, succinilo, tricloroetoxicarbonilo, trietilsililo, trifluoroacetilo, trimetilsililo, trifenilmetilo, trifenilsililo, para–toluenosulfonilo y similares.
Los grupos de protección para los restos OH y SH incluyen, pero sin limitación, acetilo, alilo, aliloxicarbonilo,
20 benciloxicarbonilo (Cbz), benzoílo, bencilo, terc–butilo, terc–butildimetilsililo, terc–butildifenilsililo, 3,4– dimetoxibencilo, 3,4–dimetoxibenciloxicarbonilo, 1,1–dimetil–2–propenilo, difenilmetilo, formilo, metanosulfonilo, metoxiacetilo, 4–metoxibenciloxicarbonilo, para–metoxibencilo, metoxicarbonilo, metilo, para–toluenosulfonilo, 2,2,2– tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2–tricloroetilo, trietilsililo, trifluoroacetilo, 2–(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2–trimetilsililetilo, trifenilmetilo, 2–(trifenilfosfino)etoxicarbonilo y similares.
25 Las siguientes abreviaturas tienen los significados que se indican. CDI significa carbonildiimidazol; DIBAL significa hidruro de diisobutilaluminio; DIEA significa diisopropiletilamina; DMAP significa N,N–dimetilaminopiridina; DMSO significa dimetilsulfóxido; EDAC significa 1–(3–dimetilaminopropil)–3–etilcarbodiimida; HATU significa O–(7– azabenzotriazol–1–il)–N,N’N’N’–tetrametiluronio; PyBOP significa hexafluorofosfato de benzotriazol–1–
30 iloxitripirrolidinofosfonio; TEA significa trietilamina; TFA significa ácido trifluoroacético; THF significa tetrahidrofurano y PPh3 significa trifenilfosfina.
35 Tal como se muestra en el esquema 1, los compuestos que tienen la fórmula (1a) pueden convertirse en compuestos que tienen la fórmula (1) haciendo que reaccione lo anterior, metanol y cloruro de hidrógeno. Los compuestos que tienen la fórmula (1) pueden convertirse en compuestos que tienen la fórmula (2) haciendo que reaccione lo anterior, ácido clorosulfónico y amoníaco.
40 Los compuestos que tienen la fórmula (2) pueden convertirse en compuestos que tienen la fórmula (4) haciendo que reaccione lo anterior, compuestos que tienen la fórmula (3) y DIEA.
Tal como se muestra en el esquema 2, los compuestos que tienen la fórmula (5) pueden convertirse en compuestos que tienen la fórmula (6) mediante la química usada para convertir los compuestos que tienen la fórmula (1) en compuestos que tienen la fórmula (4) en el esquema 1. Los compuestos que tienen la fórmula (6) pueden convertirse en compuestos que tienen la fórmula (6a) haciendo que reaccione lo anterior y CH3CH2S–Na+.
10 Tal como se muestra en el esquema 3, los compuestos que tienen la fórmula (4) pueden convertirse en compuestos que tienen la fórmula (7) haciendo que reaccione lo anterior y dicarbonato de di(terc-butilo) seguido de DPPA y DIEA para proporcionar un producto intermedio de isocianato que puede hidrolizarse a continuación con agua para proporcionar compuestos que tienen la fórmula (7).
Tal como se muestra en el esquema 4, los compuestos que tienen la fórmula (4) pueden convertirse en compuestos que tienen la fórmula (8) haciendo que reaccione lo anterior e hidróxido de litio, a continuación diazometano, a continuación óxido de plata (I) para proporcionar compuestos que tienen la fórmula (8). Este procedimiento puede
20 repetirse, según sea necesario, para proporcionar otros homólogos.
Tal como se muestra en el esquema 5, los compuestos que tienen la fórmula (9a) pueden convertirse en compuestos que tienen la fórmula (9) haciendo que reaccione lo anterior y DIBAL. Los compuestos que tienen la 5 fórmula (9) pueden convertirse en unos compuestos que tienen la fórmula (10) haciendo que reaccione lo anterior y Ph3P=CH2 o(CH3CH2O)2P(O)CH3 e hidruro de sodio.
Los compuestos que tienen las fórmulas (4), (6), (7), (8) y (10) son ejemplos de productos intermedios que contienen heterobifuncionalidad que puede usarse para cierres de anillo intramolecular para preparar compuestos precursores 10 a compuestos que tienen la fórmula (11),
Por ejemplo, cuando X2 es alquilo C2–C4 sustituido con Cl, Br o I, y un OH intramolecular está disponible, el
15 compuesto puede tratarse con NaH para proporcionar éteres; cuando X2 es alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4 sustituido con Cl, Br o I, y un NH2 o NH(alquilo) intramolecular está disponible, el compuesto puede tratarse con carbonato de potasio para proporcionar aminas; cuando X2 es alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4 sustituido con NH2 o NH(alquilo), y un CO2H intramolecular está disponible, el compuesto puede tratarse con EDAC para proporcionar amidas; cuando X2 es alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4 sustituido con CO2H, y un NH2 o NH(alquilo) intramolecular
20 está disponible, el compuesto puede tratarse con EDAC para proporcionar amidas; cuando X2 es alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4 sustituido con OH, y un CO2H intramolecular está disponible, el compuesto puede tratarse con EDAC para proporcionar ésteres; cuando X2 es alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4 sustituido con CO2H, y un OH intramolecular está disponible, el compuesto puede tratarse con EDAC para proporcionar ésteres y cuando X2 es alquenilo C3 o alquenilo C4, y un alquenilo C2 o alquenilo C3 intramolecular está disponible, el compuesto puede
25 tratarse con MoCl2(NO)(Ph3P)2·CH3CH2AlCl2 para proporcionar alquenos que pueden reducirse con hidrógeno y paladio para proporcionar alcanos.
Los compuestos que tienen la fórmula (11) pueden convertirse en compuestos que tienen la fórmula (I) haciendo que reaccione lo anterior y compuestos que tienen la fórmula Z1–CO2H y EDCI, con o sin DIEA.
30 Los compuestos que tienen la fórmula (11) pueden convertirse en compuestos que tienen la fórmula (I) haciendo que reaccione lo anterior y compuestos que tienen la fórmula Z1–COCl y la primera base.
Las condiciones de reacción (disolventes, tiempos, temperaturas, concentraciones) varían y dependen de los 35 materiales de partida y productos y de si el proceso es intermolecular o intramolecular.
Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y fácil de comprender de los procedimientos y aspectos conceptuales de la presente invención.
Ejemplo 1A
5 Ácido 2–cloro–3–nitrobenzoico (5 g) y ácido clorosulfónico (30 ml) a 150 ºC se agitaron durante 72 horas, se enfriaron, se añadieron a hielo y se extrajo acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado en alcohol isopropílico (100 ml) y THF (100 ml) a –78 ºC se trató con un 38 % de hidróxido de amonio (30 ml), se agitó durante 2 horas, se acidificó con ácido clorhídrico 12 M y se concentró. El concentrado se repartió entre agua y acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se
10 secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
Ejemplo 1B
El ejemplo 1A (4,5 g) y ácido sulfúrico concentrado (3 ml) en metanol (300 ml) a reflujo se agitó durante una noche,
15 se enfrió y se concentró. El concentrado se repartió entre agua y acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con un 20 % de acetato de etilo/ hexanos.
Ejemplo 1C
20 3–(R)–((carbobenciloxi)amino)–γ–butirolactona, que se prepara tal como se describe en el documento J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943–4952, (7,72 g) en THF (100 ml) a temperatura ambiente se saturó con dimetilamina, se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se filtró a través de gel de sílice con un 50 % de acetona/ hexanos.
25 Ejemplo 1D
El ejemplo 1C (8,45 g), tributilfosfina (9,76 ml) y difenildisulfuro (7,3 g) en tolueno (15 ml) a 80 ºC se agitó durante 16 horas, se enfrió y se concentró. El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con un 0–50 % de acetato de etilo/ hexanos.
30 Ejemplo 1E
El ejemplo 1D (7,5 g) y cloruro hidruro de bis(ciclopentadienil–zirconio (IV) (10,31 g) en THF (100 ml) bajo argón se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente y se concentró. El concentrado se cromatografió sobre gel de
35 sílice con un 50 % de acetato de etilo/ hexanos.
Ejemplo 1F
El ejemplo 1E (4,5 g) en 1,2–dicloroetano (100 ml) se trató con 2–(metilamino)etanol (1,5 g) y triacetoxiborohidruro
40 de sodio (6,5 g), se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con diclorometano, se lavó con NaOH 1 M, agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con un 6 % de acetato de etilo/ amoníaco–diclorometano saturado y un 5 % de metanol/ amoníaco–diclorometano saturado.
45 Ejemplo 1G
El ejemplo 1F (6 g) se trató con un 30 % de HBr en ácido acético (20 ml), se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se dividió entre agua y hexanos. La capa de agua se lavó con hexano, se hizo básica con K2HPO4 y NaOH sólidos (5 g), se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se concentró. El concentrado se repartió
50 entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
Ejemplo 1H
El ejemplo 1B (3,7 g), el ejemplo 1G (3,2 g) y diisopropietilamina (15 ml) en dimetilacetamida (50 ml) a 60 ºC se agitó
55 durante 3 horas, se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con un 20 % de K2HPO4, agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con un 1, 2 y 3 % de metanol en amoníaco–diclorometano saturado.
Ejemplo 1I
60 El ejemplo 1H (4,1 g) en diclorometano (60 ml) a temperatura ambiente se trató con trietilamina (1,6 ml), di–terc– butildicarbonato (1,93 g) y DMAP (97 mg), se agitó durante una noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 acuoso, agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con un 5 y 10 % de metanol en amoníaco–diclorometano saturado.
Ejemplo 1J
Una disolución del ejemplo 1I (1,2 g) en THF (10 ml), metanol (5 ml) y agua (2,5 ml) a temperatura ambiente se trató con LiOH·H2O (364 mg), se agitó durante una noche, se neutralizó con HCl 2 M (4,5 ml) y se concentró con un 5 azeótropo de tolueno.
Ejemplo 1K
El ejemplo 1J (1,17 g), 2,2’–dipiridil–disulfuro (518 mg) y trifenilfosfina (617 mg) en benceno (40 ml) a temperatura
10 ambiente se agitó durante 2 horas, se trató con acetonitrilo (100 ml) y se añadió gota a gota a una disolución a reflujo de perclorato de plata (1,24 g) en acetonitrilo (150 ml). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y se concentró. El concentrado se repartió entre acetato de etilo y cianuro de potasio acuoso. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con un 3–5 % de metanol/ amoníaco–diclorometano saturado.
15 Ejemplo 1L
El ejemplo 1K (30 mg), ácido 4–(4,4–dimetilpiperidin–1–il)–benzoico, que se prepara tal como se describe en la patente de EE.UU. 6.720.338, (14,5 mg), DMAP (11,5 mg) y EDAC·HCl (18 mg) en diclorometano (1 ml) a
20 temperatura ambiente se agitó durante 24 horas, se concentró, se diluyó con metanol (0,5 ml) y dimetilsulfóxido (0,5 ml) y se purificó por HPLC preparativa sobre una columna Waters Symmetry C8 de 25 mm × 100 mm (tamaño de partícula 7 µm) con un 10–100 % de acetonitrilo/ 0,1 % de TFA acuoso a lo largo de 8 minutos (tiempo de ejecución: 10 minutos) a un caudal de 40 ml/min. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) δ 12,14 (a, 1H), 10,10 (br), 9,74 (a, 1H, 8,49 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,03 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 6,83 (m, 2H), 5,16 (m,
25 1H), 3,77 (m, 12H), 2,93 (m, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,37 (m, 4H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 2
El presente ejemplo se preparó sustituyendo por ácido 4–(4–(2–(4–clorofenil)ciclohex–1–enilmetil)–piperazin–1–il)–
30 benzoico, que se prepara tal como se describe en el documento del mismo solicitante de la presente invención US 2005/0159427A1, el ácido 4–(4,4–dimetilpiperidin–1–il)–benzoico en el ejemplo 1L. RMN de 1H (300 MHz, DMSO– d6) δ 8,34 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,13 (m, 7H), 6,76 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,10 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,27 (m, 4H), 2,18 (m, 6H), 1,99 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,65 (m, 4H).
35 Ejemplo 3
El presente ejemplo se preparó sustituyendo por ácido 4–(4–(4’–cloro–bifenil–2–ilmetil)–piperazin–1–il)–benzoico, que se prepara tal como se describe en el documento del mismo solicitante de la presente invención US 2005/0159427A1, el ácido 4–(4,4–dimetilpiperidin–1–il)–benzoico en el ejemplo 1L. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–
40 d6) δ 10,19 (a, 1H), 9,82 (a, 2H), 8,48 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,36 (m, 3H), 7,00 (m, 5H), 6,81 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 3,19 (m, 23H).
Ejemplo 4
45 El presente ejemplo se preparó sustituyendo por ácido 4–(8–aza–espiro[4.5]dec–8–il)–benzoico, que se prepara tal como se describe en la patente de EE.UU. 6.720.338, el ácido 4–(4,4–dimetilpiperidin–1–il)–benzoico en el ejemplo 1L. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) δ 12,15 (a, 1H), 10,08 (a, 1H), 9,72 (a, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 6,83 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 3,76 (m, 12H), 2,92 (m, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,59 (m, 4H), 1,43 (s, 8H).
50 Ejemplo 5
El presente ejemplo se preparó sustituyendo por ácido 4–(4–(2–trifluorometilbencilideno)–piperidin–1–il)–benzoico, que se prepara tal como se describe en la patente de EE.UU. 6.720.338, el ácido 4–(4,4–dimetilpiperidin–1–il)–
55 benzoico en el ejemplo 1L. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) δ 12,17 (a, 1H), 10,07 (a,1H), 9,72 (a, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,02 (m, 5H), 6,84 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 5,16 (m, 1H), 3,18 (m, 21H).
Ejemplo 6
60 El presente ejemplo se preparó sustituyendo por ácido 4’–fluoro–bifenil–4–carboxílico, que se prepara tal como se describe en la patente de EE.UU. 6.720.338, el ácido 4–(4,4–dimetilpiperidin–1–il)–benzoico en el ejemplo 1L. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) δ 10,04 (a, 1H), 9,71 (a, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,79 (m, 4H), 7,32 (t, 2H), 7,05 (m, 3H), 6,87 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 3,77 (m, 8H), 2,94 (m, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,09 (m, 1H).
65 Ejemplo 7
El presente ejemplo se preparó sustituyendo por ácido 4–(4–metoxi–4–estiril–piperidin–1–il)–benzoico, que se prepara tal como se describe en el documento del mismo solicitante de la presente invención US 2005/0159427A1,
5 10/988.338, el ácido 4–(4,4–dimetilpiperidin–1–il)–benzoico en el ejemplo 1L. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) δ 12,15 (a, 1H), 10,06 (a, 1H), 9,69 (a, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,00 (m, 5H), 6,84 (m, 2H), 6,61 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 5,16 (m, 1H), 3,74 (m, 12H), 3,04 (s, 3H), 2,93 (m, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 8
El presente ejemplo se preparó sustituyendo por ácido 4–(4–(2–fluorobencil)–4–metoxipiperidin–1–il)–benzoico, que se prepara tal como se describe en el documento del mismo solicitante de la presente invención US 2005/0159427A1, el ácido 4–(4,4–dimetilpiperidin–1–il)–benzoico en el ejemplo 1L. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–
15 d6) δ 12,12 (a, 1H), 10,06 (a, 1H), 9,71 (a, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,75 (d, 2H, 7:25 (m, 2H), 7,06 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 6,84 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 3,59 (m, 23H), 2,81 (s, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,48 (m, 2H).
Ejemplo 9
El presente ejemplo se preparó sustituyendo por ácido 4–(4–bifenil–2–ilmetil–4–metoxi–piperidin–1–il)–benzoico, que se prepara tal como se describe en el documento del mismo solicitante de la presente invención US 2005/0159427A1, el ácido 4–(4,4–dimetilpiperidin–1–il)–benzoico en el ejemplo 1L. RMN de 1H (300 MHz, DMSO– d6) δ 12,11 (a, 1H), 10,06 (a, 1H), 9,71 (a, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,33 (m, 9H),
25 7,15 (m, 1H), 7,02 (m, 3H), 6,82 (m, 4H), 5,16 (m, 1H), 3,74 (m, 11H), 3,02 (s, 3H), 2,88 (m, 6H), 2,27 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,46 (m, 2H), 1,17 (m, 2H).
Ejemplo 10
El presente ejemplo se preparó sustituyendo por ácido 4–(4–(2–(4–clorofenil)–4,4–dimetilciclohex–1–enilmetil)– piperazin–1–il)–benzoico el ácido 4–(4,4–dimetilpiperidin–1–il)–benzoico en el ejemplo 1L. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) δ 10,20 (a, 1H), 9,84 (a, 1H), 9,36 (a, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,03 (m, 8H), 6,82 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 3,51 (m, 20H), 2,27 (m, 4H), 2,05 (m, 3H), 1,49 (m, 2H), 0,97 (s, 6H).
35 Ejemplo 11
El presente ejemplo se preparó sustituyendo por ácido 4–(4–(2–(4–clorofenil)ciclohept–1–enilmetil)–piperazin–1–il)– benzoico, que se prepara tal como se describe en el documento del mismo solicitante de la presente invención US 2005/0159427A1, el ácido 4–(4,4–dimetilpiperidin–1–il)–benzoico en el ejemplo 1L. RMN de 1H (300 MHz, DMSO– d6) δ 10,21 (a, 1H), 9,85 (a, 1H), 9,30 (a, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,01 (m, 6H), 6,82 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 3,20 (m, 27H), 1,82 (m, 2H), 1,57 (m, 4H).
Ejemplo 12
45 El presente ejemplo se preparó sustituyendo por ácido 4–(4–(3,3–difenil–alil)–piperazin–1–il)–benzoico, que se prepara tal como se describe en el documento del mismo solicitante de la presente invención US 2005/0159427A1, el ácido 4–(4,4–dimetilpiperidin–1–il)–benzoico en el ejemplo 1L. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) δ 10,02 (a, 3H), 8,48 (d, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,41 (m, 7H), 7,26 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,02 (m, 5H), 6,82 (m, 2H), 6,24 (t, 1H), 5,15 (m, 1H), 3,17 (m, 23H).
Ejemplo 13
El presente ejemplo se preparó sustituyendo por ácido 4–(4–(bifenil–2–ilmetil)–piperazin–1–il)–benzoico, que se prepara tal como se describe en el documento del mismo solicitante de la presente invención US 2005/0159427A1,
55 el ácido 4–(4,4–dimetilpiperidin–1–il)–benzoico en el ejemplo 1L. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) δ 12,23 (a, 1H), 10,17 (a, 1H), 9,80 (a, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,43 (m, 7H), 6,99 (m, 5H), 6,82 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 3,18 (m, 25H).
Ejemplo 14
El presente ejemplo se preparó sustituyendo por ácido 4–(4–(2–trifluorometil–bencil)–piperazin–1–il)–benzoico, que se prepara tal como se describe en el documento del mismo solicitante de la presente invención US 2005/0159427A1, el ácido 4–(4,4–dimetilpiperidin–1–il)–benzoico en el ejemplo 1L. RMN de 1H (300 MHz, DMSO– d6) δ 12,20 (a, 1H), 10,16 (a, 1H), 9,79 (a, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,81 (m, 5H), 7,60 (m, 1H),
65 7,04 (m 6H), 6,83 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 3,26 (m, 23H).
Ejemplo 15
El presente ejemplo se preparó sustituyendo por ácido 4–(4–(2–(4–clorofenil)–4,4–dietil–ciclohexilmetil)–piperazin– 1–il)–benzoico el ácido 4–(4,4–dimetilpiperidin–1–il)–benzoico en el ejemplo 1L. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) δ
5 10,20 (a, 1H), 9,8,1 (a, 1H), 9,33 (a, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,01 (m, 6H), 6,82 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 3,51 (m, 22H), 2,23 (m, 3H), 2,02 (s, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,30 (m, 4H), 0,79 (t, 6H).
Ejemplo 16
10 El presente ejemplo se preparó sustituyendo por ácido 4–(4–((4–(4–cholofenil)–5,6–dihidro–2H–piran–3–ilmetil)– piperazin–1–il)–benzoico, que se prepara tal como se describe en el documento del mismo solicitante de la presente invención US 2005/0159427A1, el ácido 4–(4,4–dimetilpiperidin–1–il)–benzoico en el ejemplo 1L. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) δ 10,20 (a, 1H), 9,82 (a, 1H), 9,38 (a, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,81 (d, 2H),
15 7,43 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,01 (m, 6H), 6,82 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 3,16 (m, 29H).
Ejemplo 17
El presente ejemplo se preparó sustituyendo por ácido 3–fenoxi–benzoico el ácido 4–(4,4–dimetilpiperidin–1–il)–
20 benzoico en el ejemplo 1L. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) δ 10,01 (a, 1H), 9,68 (a, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,03 (m, 5H), 6,85 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 3,75 (m, 8H), 2,93 (m, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,07 (m, 1H).
Ejemplo 18A
25 El ejemplo 1E (3 g) en 1,2–dicloroetano (50 ml) a temperatura ambiente se trató con 3–amino–1–propanol (3,75 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (2,9 g), se agitó durante 2 horas, se trató con metanol (50 ml) y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3 g), se agitó durante una noche y se concentró. El concentrado se repartió entre acetato de etilo y NaOH 1 M. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
30 Ejemplo 18B
El ejemplo 18A (1,5 g) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente se trató con un 37 % de formaldehído acuoso (5 ml) y ácido acético (5 ml), se agitó durante 15 minutos, se trató con cianoborohidruro de sodio (5 g) en
35 metanol (15 ml), se agitó durante 2 horas y se concentró. El concentrado se repartió entre acetato de etilo y NaOH 1
M. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
Ejemplo 18C
40 El presente ejemplo se preparó sustituyendo por el ejemplo 18B, el ejemplo 1F en el ejemplo 1G.
Ejemplo 18D
El presente ejemplo se preparó sustituyendo por el ejemplo 18C, el ejemplo 1G en el ejemplo 1H.
45 Ejemplo 18E
El presente ejemplo se preparó sustituyendo por el ejemplo 18D, el ejemplo 1I en el ejemplo 1J.
50 Ejemplo 18F
El ejemplo 18E (120 mg), cloruro bis(2–oxo–3–oxazolidinil)fosfónico (100 mg), TEA (3 ml) y DMAP (20 mg) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente se agitó durante una noche, se concentró y se reconcentró dos veces a partir de metanol/ diclorometano.
55 Ejemplo 18G
El presente ejemplo se preparó sustituyendo por el ejemplo 18F y ácido 4–(4–(2–(4–clorofenil)ciclohex–1–enilmetil)– piperazin–1–il)–benzoico, que se prepara tal como se describe en el documento del mismo solicitante de la presente
60 invención US 2005/0159427A1, el ejemplo 1K y ácido 4–(4,4–dimetilpiperidin–1–il)–benzoico, respectivamente, en el ejemplo 1L. RMN de 1H (500 MHz, DMSO–d6) δ 8,45 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,11 (m, 7H), 6,85 (d, 2H), 4,55 (s, 3H), 4,10 (m, 4H), 3,18 (m, 6H), 2,75 (m, 2H), 2,27 (m, 4H), 2,18 (m, 6H), 1,88 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,67 (m, 4H).

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula (I),
    o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en el que A1 es CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, C(O)R1, C(O)OR1, SR1, C(O)NH2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHS(O)R1, SO2NHR1, S(O)R1, o SO2R1;
    10 n es 1, 2ó3; R1 es R2,R3, R4o R5; R2 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R3 es perhaloalquilo o perhaloalquenilo; R4 es alquilo C1 o alquenilo C2, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos de F, Cl o Br que
    15 se seleccionan de forma independiente; R5 es alquilo C2–C6 o alquenilo C3–C6, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres o cuatro de F, Cl o Br que se seleccionan de forma independiente; B1 y X1 están juntos y son alquileno, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con (O) y cada uno de los cuales tiene un resto CH2 sin sustituir o sustituido con CHCH, O, NH o N(alquilo);
    20 D1 es H, alquilo o fenilo; Z1 es Z2, Z3oZ4; Z2 es fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con R6, OR6, SR6, S(O)R6 o SO2R6; R6 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos de alquilo, espiroalquilo, F, Cl, Br, I, R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7 que se
    25 seleccionan de forma independiente; R7 es alquilo, alquenilo o alquinilo; Z3 es fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sustituido con CHR8; R8 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales
    30 está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de F, Cl, Br, I, OH, C(O)OH, C(O)OCH3, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CF3, OCF3, CF2CF3 u OCF2CF3 que se seleccionan de forma independiente; Z4 es fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos de R9 u OR9; R9 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos de fenilo, heteroarilo,
    35 cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo que se seleccionan de forma independiente, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, OH, C(O)OH, C(O)OCH3, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3 o R11 que se seleccionan de forma independiente; y R11 es fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de F, Cl, Br, I,
    40 OH, C(O)OH, C(O)OCH3, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A1 es NO2; n es 1, 2 ó 3; B1 y están juntos y son alquileno, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con (O) y cada uno de los cuales tiene un resto CH2 sin sustituir o sustituido con CHCH, O, NH o N(alquilo);
    45 D1 es H, alquilo o fenilo; Z1 es Z2, Z3oZ4; Z2 es fenilo sustituido con R6, OR6, SR6, S(O)R6 o SO2R6; R6 es fenilo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos de alquilo, espiroalquilo, F, Cl, Br o I que se seleccionan de forma independiente;
    50 Z3 es fenilo sustituido con heterocicloalquilo que está sustituido con CHR8; R8 es fenilo sustituido con uno o dos o tres de F, Cl, Br, I, OH, C(O)OH, C(O)OCH3, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CF3, OCF3, CF2CF3 u OCF2CF3 que se seleccionan de forma independiente; Z4 es fenilo sustituido con heterocicloalquilo que está sustituido con uno o dos de R9 u OR9; R9 es alquilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos de fenilo, cicloalquenilo o
    55 heterocicloalquenilo que se seleccionan de forma independiente, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, OH, C(O)OH, C(O)OCH3, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CF3, OCF3, CF2CF3 o R11 que se seleccionan de forma independiente; y R11 es fenilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de F, Cl, Br, I, OH, C(O)OH, C(O)OCH3, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que A1 es NO2; n es 1; B1 y X1 están juntos y son alquileno sustituido con (O) y que tienen un resto CH2 sustituido con O; D1 es alquilo; Z1 es Z2, Z3oZ4;
    5 Z2 es fenilo sustituido con R6 u OR6; R6 es fenilo, piperidinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos de alquilo, espiroalquilo, F, Cl, Br o I que se seleccionan de forma independiente; Z3 es fenilo sustituido con heterocicloalquilo que está sustituido con CHR8; R8 es fenilo sustituido con uno o dos o tres de F, Cl, Br, I, CF3 u OCF3 que se seleccionan de forma independiente; Z4 es fenilo sustituido con piperidinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos de R9 u OR9; R9 es alquilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos de fenilo, cicloalquenilo o heterocicloalquenilo que se seleccionan de forma independiente, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, OH, C(O)OH, C(O)OCH3, CN, NH2,
    15 NH(CH3), N(CH3)2, CF3, OCF3 o R11 que se seleccionan de forma independiente; y R11 es fenilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de F, Cl, Br, I, OH, CF3 u OCF3.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se seleccionan del grupo que consiste en: (2R)–N–(4–(4,4–dimetilpiperidin–1–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2–((fenilsulfanil)–metil)–1,2,3,4,5,6,7,9– octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida; (2R)–N–(4–(4–((2–(4–clorofenil)–1–ciclohexen–1–il)–metil)–piperazin–1–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2– ((fenilsulfanil)–metil)–1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida; (2R)–N–(4–(4–((4’–cloro(1,1’–bifenil)–2–il)–metil)–piperazin–1–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2–
    25 ((fenilsulfanil)–metil)–1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida; (2R)–N–(4–(8–azaespiro[4.5]dec–8–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2–((fenilsulfanil)–metil)–1,2,3,4,5,6,7,9– octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida; (2R)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2–((fenilsulfanil)–metil)–N–(4–(4–(2–(trifluorometil)–bencilideno)–piperidin–1–il)– benzoil)–1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida; (2R)–N–((4’–fluoro–(1,1’–bifenil)–4–il)–carbonil)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2–((fenilsulfanil)–metil)–1,2,3,4,5,6,7,9– octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida; (2R)–N–(4–(4–metoxi–4–((Z)–2–feniletenil)–piperidin–1–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2–((fenilsulfanil)– metil)–1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida; (2R)–N–(4–(4–(2–fluorobencil)–4–metoxipiperidin–1–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2–((fenilsulfanil)–metil)–
    35 1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida; (2R)–N–(4–(4–((1,1’–bifenil)–2–ilmetil)–4–metoxipiperidin–1–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2–((fenilsulfanil)– metil)–1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida; (2R)–N–(4–(4–((2–(4–clorofenil)–4,4–dimetilciclohex–1–en–1–il)–metil)–piperazin–1–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro– 9–oxo–2–((fenilsulfanil)–metil)–1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida; (2R)–N–(4–(4–((2–(4–clorofenil)ciclohept–1–en–1–il)–metil)–piperazin–1–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2– ((fenilsulfanil)–metil)–1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida; (2R)–N–(4–(4–(3,3–difenil–2–propenil)–piperazin–1–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2–((fenilsulfanil)–metil)– 1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida; (2R)–N–(4–(4–((1,1’–bifenil)–2–ilmetil)–piperazin–1–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2–((fenilsulfanil)–metil)–
    45 1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida; (2R)–5–metil–13–nitro–9–oxo–2–((fenilsulfanil)–metil)–N–(4–(4–(2–(trifluorometil)–bencil)–piperazin–1–il)–benzoil)– 1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida; (2R)–N–(4–(4–((2–(4–clorofenil)–4,4–dietilciclohex–1–en–1–il)–metil)–piperazin–1–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro–9– oxo–2–((fenilsulfanil)–metil)–1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida; (2R)–N–(4–(4–((4–(4–clorofenil)–5,6–dihidro–2H–piran–3–il)–metil)–piperazin–1–il)–benzoil)–5–metil–13–nitro–9– oxo–2–((fenilsulfanil)–metil)–1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5–benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida; (2R)–5–metil–13–nitro–9–oxo–N–(3–fenoxibenzoil)–2–((fenilsulfanil)–metil)–1,2,3,4,5,6,7,9–octahidro–8,1,5– benzoxadiazacicloundecin–11–sulfonamida; y (2R)–N–(4–(4–((2–(4–clorofenil)–1–ciclohexen–1–il)–metil)–piperazin–1–il)–benzoil)–5–metil–14–nitro–10–oxo–2–
    55 ((fenilsulfanil)–metil)–1,3,4,5,6,7,8,10–octahidro–2H–9,1,5–benzoxadiazaciclododecin––12–sulfonamida.
  5. 5.
    Una composición para el tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresan una o más de una de la proteína Bcl–XL antiapoptótica, la proteína Bcl–2 antiapoptótica o la proteína Bcl–w antiapoptótica, comprendiendo dicha composición un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
  6. 6.
    Un compuesto de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de enfermedades en un paciente, durante las cuales se expresan una o más de una de la proteína Bcl–XL antiapoptótica, la proteína Bcl–2 antiapoptótica o la proteína Bcl–w antiapoptótica, administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.
    65 7. El compuesto de la reivindicación 6 para uso en el tratamiento de enfermedades, en el que la enfermedad es cáncer o una enfermedad autoinmune en un paciente, durante las cuales se expresan una o más de una de la proteína Bcl–XL antiapoptótica, la proteína Bcl–2 antiapoptótica o la proteína Bcl–w antiapoptótica, administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.
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