ES2389229T3 - Reducción de infecciones concominantes en cerdos mediante el uso de antígeno PCV2 - Google Patents
Reducción de infecciones concominantes en cerdos mediante el uso de antígeno PCV2 Download PDFInfo
- Publication number
- ES2389229T3 ES2389229T3 ES08803537T ES08803537T ES2389229T3 ES 2389229 T3 ES2389229 T3 ES 2389229T3 ES 08803537 T ES08803537 T ES 08803537T ES 08803537 T ES08803537 T ES 08803537T ES 2389229 T3 ES2389229 T3 ES 2389229T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pcv2
- pigs
- caused
- orf
- antigen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 241001673669 Porcine circovirus 2 Species 0.000 title claims abstract description 240
- 241000282887 Suidae Species 0.000 title claims abstract description 79
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 79
- 230000009467 reduction Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title claims description 73
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title claims description 73
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title claims description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 88
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims abstract description 72
- 101000977023 Azospirillum brasilense Uncharacterized 17.8 kDa protein in nodG 5'region Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 101000961984 Bacillus thuringiensis Uncharacterized 30.3 kDa protein Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 101000644901 Drosophila melanogaster Putative 115 kDa protein in type-1 retrotransposable element R1DM Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 101000747702 Enterobacteria phage N4 Uncharacterized protein Gp2 Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 101000758599 Escherichia coli Uncharacterized 14.7 kDa protein Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 101000768930 Lactococcus lactis subsp. cremoris Uncharacterized protein in pepC 5'region Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 101000976302 Leptospira interrogans Uncharacterized protein in sph 3'region Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 101000778886 Leptospira interrogans serogroup Icterohaemorrhagiae serovar Lai (strain 56601) Uncharacterized protein LA_2151 Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 101000768804 Micromonospora olivasterospora Uncharacterized 10.9 kDa protein in fmrO 5'region Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 101001121571 Rice tungro bacilliform virus (isolate Philippines) Protein P2 Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 101000818098 Spirochaeta aurantia Uncharacterized protein in trpE 3'region Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 101001026590 Streptomyces cinnamonensis Putative polyketide beta-ketoacyl synthase 2 Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 101000750896 Synechococcus elongatus (strain PCC 7942 / FACHB-805) Uncharacterized protein Synpcc7942_2318 Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 101000916321 Xenopus laevis Transposon TX1 uncharacterized 149 kDa protein Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 101000760088 Zymomonas mobilis subsp. mobilis (strain ATCC 10988 / DSM 424 / LMG 404 / NCIMB 8938 / NRRL B-806 / ZM1) 20.9 kDa protein Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 claims abstract description 9
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 claims abstract description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 23
- 241000606748 Actinobacillus pleuropneumoniae Species 0.000 claims description 18
- 241001135989 Porcine reproductive and respiratory syndrome virus Species 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 claims description 14
- 241000204045 Mycoplasma hyopneumoniae Species 0.000 claims description 13
- 241000606807 Glaesserella parasuis Species 0.000 claims description 12
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 claims description 10
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 10
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 5
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 claims description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 abstract 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 73
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 55
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 34
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 34
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 description 32
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 30
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 29
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 27
- 241001533384 Circovirus Species 0.000 description 25
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 24
- 244000144980 herd Species 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 19
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 19
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 18
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 18
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 17
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 16
- 241000194021 Streptococcus suis Species 0.000 description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 14
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 14
- 241000202938 Mycoplasma hyorhinis Species 0.000 description 13
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 13
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 13
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 12
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 11
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 9
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 9
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 8
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 7
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 208000005342 Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 101150099374 PCF2 gene Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 5
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001148111 Brucella suis Species 0.000 description 4
- 101710167800 Capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 4
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 101710113540 ORF2 protein Proteins 0.000 description 4
- 101710090523 Putative movement protein Proteins 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 3
- 241001148534 Brachyspira Species 0.000 description 3
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 3
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001148567 Lawsonia intracellularis Species 0.000 description 3
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 description 3
- 101710159752 Poly(3-hydroxyalkanoate) polymerase subunit PhaE Proteins 0.000 description 3
- 101710130262 Probable Vpr-like protein Proteins 0.000 description 3
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606731 Actinobacillus suis Species 0.000 description 2
- 241000701386 African swine fever virus Species 0.000 description 2
- 241000244188 Ascaris suum Species 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- 208000031504 Asymptomatic Infections Diseases 0.000 description 2
- 241000726108 Blastocystis Species 0.000 description 2
- 241000589893 Brachyspira hyodysenteriae Species 0.000 description 2
- 241000510930 Brachyspira pilosicoli Species 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 2
- 241000710777 Classical swine fever virus Species 0.000 description 2
- 241000186581 Clostridium novyi Species 0.000 description 2
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 2
- 241000193466 Clostridium septicum Species 0.000 description 2
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 2
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 2
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 2
- 241000186811 Erysipelothrix Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 2
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 2
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 2
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 2
- 241001547356 Hyostrongylus rubidus Species 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 2
- 240000008456 Leptopus australis Species 0.000 description 2
- 241000589929 Leptospira interrogans Species 0.000 description 2
- 241001550390 Leptospira interrogans serovar Canicola Species 0.000 description 2
- 241000589926 Leptospira interrogans serovar Hardjo Species 0.000 description 2
- 241001518154 Leptospira kirschneri serovar Grippotyphosa Species 0.000 description 2
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 2
- 241001643857 Menangle virus Species 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 2
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 2
- 206010028470 Mycoplasma infections Diseases 0.000 description 2
- 241000526636 Nipah henipavirus Species 0.000 description 2
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 2
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 2
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 2
- 241000188845 Porcine adenovirus Species 0.000 description 2
- 241000202347 Porcine circovirus Species 0.000 description 2
- 101100382437 Porcine circovirus 2 Cap gene Proteins 0.000 description 2
- 241001526356 Porcine enteric sapovirus Species 0.000 description 2
- 241000156302 Porcine hemagglutinating encephalomyelitis virus Species 0.000 description 2
- 241000702619 Porcine parvovirus Species 0.000 description 2
- 241000711493 Porcine respiratory coronavirus Species 0.000 description 2
- 206010037898 Rash vesicular Diseases 0.000 description 2
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 2
- 241001533467 Rubulavirus Species 0.000 description 2
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 2
- 241000392514 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Dublin Species 0.000 description 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 2
- 241000509416 Sarcoptes Species 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- 241000191982 Staphylococcus hyicus Species 0.000 description 2
- 241000194042 Streptococcus dysgalactiae Species 0.000 description 2
- 241000264435 Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis Species 0.000 description 2
- 241000194053 Streptococcus porcinus Species 0.000 description 2
- 241000493886 Strongyloides ransomi Species 0.000 description 2
- 241000701093 Suid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 241001485053 Suid betaherpesvirus 2 Species 0.000 description 2
- 241000244155 Taenia Species 0.000 description 2
- 241000711484 Transmissible gastroenteritis virus Species 0.000 description 2
- 241000243777 Trichinella spiralis Species 0.000 description 2
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 2
- 241000186064 Trueperella pyogenes Species 0.000 description 2
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 2
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 2
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 2
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 2
- 241000607477 Yersinia pseudotuberculosis Species 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 244000309743 astrovirus Species 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940096911 trichinella spiralis Drugs 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMHYVXGZRGOICM-AUYXYSRISA-N 2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC UMHYVXGZRGOICM-AUYXYSRISA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024704 B cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 238000013382 DNA quantification Methods 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 241000606841 Haemophilus sp. Species 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241000606752 Pasteurellaceae Species 0.000 description 1
- 241000237988 Patellidae Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 101000984477 Porcine circovirus 2 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 108010073443 Ribi adjuvant Proteins 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- NKVLDFAVEWLOCX-GUSKIFEASA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-3-[(2s,3r,4s,5r,6s)-5-[(2s,3r,4s,5r)-4-[(2s,3r,4r)-3,4-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl] (4ar,5r,6as,6br,9s,10s,12ar)-10-[(2r,3r,4s, Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)CO[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC(=O)[C@]12CCC(C)(C)CC1C1=CCC3[C@@]([C@@]1(C[C@H]2O)C)(C)CCC1[C@]3(C)CC[C@@H]([C@@]1(C)C=O)O[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO2)O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)C(=O)NCCCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@](O)(CO)[C@H]1O NKVLDFAVEWLOCX-GUSKIFEASA-N 0.000 description 1
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001998 anti-microbiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 235000021052 average daily weight gain Nutrition 0.000 description 1
- WXNRAKRZUCLRBP-UHFFFAOYSA-N avridine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(CCCN(CCO)CCO)CCCCCCCCCCCCCCCCCC WXNRAKRZUCLRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010555 avridine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 208000026500 emaciation Diseases 0.000 description 1
- 244000000021 enteric pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000011841 epidemiological investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000000285 follicular dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000017555 immunoglobulin mediated immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N n-decene Natural products CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 108700022913 porcine reproductive and respiratory syndrome virus M Proteins 0.000 description 1
- 208000028489 postweaning multisystemic wasting syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940010310 propylene glycol dioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038774 squalene oil Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000036435 stunted growth Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000012418 validation experiment Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008957 viral persistence Effects 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
- A61K2039/552—Veterinary vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
- C12N2750/00011—Details
- C12N2750/10011—Circoviridae
- C12N2750/10034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Una composición inmunogénica que consiste en una proteína ORF-2 del circovirus porcino tipo 2 (PCV-2) yuno o más soportes aceptables en veterinaria para uso en la reducción de la infección concomitanteprovocada por PCV-2 y uno o más patógenos virales, bacterianos y/o fúngicos diferentes al PCV2 en cerdos
Description
Reducción de infecciones concomitantes en cerdos mediante el uso de antígeno PCV2
LISTADO DE SECUENCIAS
Esta solicitud contiene un listado de secuencias en formato papel y en formato legible por ordenador. El listado de secuencias es idéntico al incorporado en WO06/072065.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Campo de la Invención:
La presente invención se refiere al campo de la medicina veterinaria, en particular al campo de las enfermedades infecciosas. Además, la presente invención se refiere a un método para reducir infecciones concomitantes en cerdos causadas por patógenos que no son PCV-2.
Antecedentes
En 1996 se describió una nueva enfermedad emergente denominada "Síndrome Multisistémico de Emaciación Posdestete" (PMWS, del inglés "Postweaning Multisystemic Wasting Syndrome") en referencia a varios casos observados en Canadá cinco años antes (Clark T. Pathology of the Postweaning Multisystemic Wasting Syndrome of Pigs. 1996 p. 22-5). Se identificó el circovirus tipo 2 (PCV2) como un agente causante esencial de dicho síndrome. Desde entonces el PMWS ha sido observado en virtualmente todas las regiones del mundo que producen cerdos (Brunborg IM, Moldal T, Jonassen CM. J Virol Methods 2004 15 diciembre; 122 (2): 171-8). Los cerdos de 5 a 15 semanas de edad son los afectados más habitualmente (Allan G, McNeilly F. PMWS/PCVD: Diagnosis, Disease and Control: What do we know? 2006 16 Julio-2006 19 Julio; 2006; Allan GM, y col., Vet Microbiol 2004 4 Febrero; 98 (2): 165-8; Chae C. Vet J 2004 Julio; 168 (1): 41-9). Los síntomas clínicos incluyen un marcado aumento de la tasa de mortalidad, de emaciación, un crecimiento generalizado de linfonodos, síntomas respiratorios y, ocasionalmente, palidez, ictericia y diarrea (Chae C. Vet J 2005 Mayo; 169 (3): 326-36; Segales J. y col. Vet Microbiol 2004 4 Febrero; 98 (2): 151-8). Estos síntomas clínicos no son observados todos al mismo tiempo en una misma piara de cerdos afectada por PMWS, pero parece que la expresión de síntomas clínicos está relacionada indirectamente a co-patógenos específicos de granja que atacan preferencialmente a diferentes sistemas de órganos (Krakowka S. y col., Vet Pathol 2001 Enero; 38 (1): 31-42). Investigaciones epidemiológicas han demostrado que el virus del síndrome respiratorio y reproductor porcino (PRRSV, del inglés "Porcine Reproductive and Respiratory Síndrome Virus"), el virus de gripe porcina (SIV, del inglés "Swine Influenza Virus"), el parvovirus porcino (PPV), Haemophilus parasuis, Actinobacillus pleuropneumoniae (APP), Streptococcus suis y Mycoplasma hyopneumoniae (Chae C. Vet J 2004 Julio; 168 (1): 41-9) son observados muy habitualmente en combinación con el síndrome de la enfermedad.
Para la producción de PMWS se ha postulado la activación del sistema inmune como un evento fundamental (Krakowka S. y col., Vet Pathol 2001 Enero; 38 (1): 31-42). Aunque la inoculación experimental sólo con PCV2 únicamente produjo infecciones clínicamente asintomáticas y una evidencia histológica muy modesta de inflamación, la infección dual con PCV2 y PPV o PRRSV dio como resultado síntomas clínicos más severos, lesiones flagrantes e histológicas, una carga viral mayor de PCV2 y más dispersa en los tejidos afectados. Estos descubrimientos parecen estar provocados predominantemente por PCV2, ya que la infección con PRRSV o PPV por sí solos no produjo síntomas o lesiones clínicas comparables (Allan y col., J Comp Pathol 1999 Julio; 121 (1): 1-11; Allan GM, y col., Arch Virol 2000; 145 (11): 2421-9; Harms PA, y col., Vet Pathol 2001 Septiembre; 38 (5): 528-39; Krakowka S, y col., Vet Pathol 2000 Mayo; 37 (3): 254-63; Ostanello F, y col., Vet Microbiol 2005 1 Julio; 108 (3-4): 179-86; Rovira A, y col., J Virol 2002 Abril; 76 (7): 3232-9). Adicionalmente, también podría lograrse un aumento similar de la severidad de la enfermedad en ausencia de otros agentes co-infectantes si los cerdos fueran inmunoestimulados con hemocianina de lapa californiana en adyuvante de Freund incompleto (KLH/ICFA) (Krakowka S. y col., Vet Pathol 2001 Enero; 38 (1): 31-42).
Los efectos de PCV2 en el sistema inmune del cerdo no se conocen completamente. Se ha publicado que las principales células diana de la replicación de PCV2 es el linaje de monocitos/macrófagos, así como otras células que presentan antígenos tales como las células dendríticas foliculares (Darwich L, y col., Arch Virol 2004 Mayo; 149 (5): 857-74). Diversos estudios sugirieron que el PCV2 infecta células que se dividen, macrófagos y linfocitos B, induciendo la apoptosis de las células B, lo que produce daño en los tejidos linfoideos y da como resultado un agotamiento extensivo de linfocitos (Darwich L, y col., Arch Virol 2004 Mayo; 149 (5): 857-74). En particular, los cerdos afectados de PMWS muestran infiltración histiocítica y agotamiento de linfocitos en centros de folículo y en zonas parafoliculares, síntomas asociados a la presencia de PCV2 (Segales J. y col. Vet Microbiol 2004 4 Febrero; 98 (2): 151-8; Darwich L, y col., Arch Virol 2004 Mayo; 149 (5): 857-74). Estos hechos han llevado a algunos a sugerir que la infección de PCV2 podría causar inmunosupresión (Darwich L, y col., Arch Virol 2004 Mayo; 149 (5): 857-74; Krakowka S, y col., Viral Immunol 2002; 15 (4): 567-82).
Estrategias para tratar las infecciones de PCV2, en particular de PMWS, basadas en una vacuna de ADN se describen en la Patente de EEUU Nº 6.703.023. En el documento WO 03/049703 se describe la producción de una vacuna quimérica viva, que comprende un esqueleto de PCV1 en el que un gen inmunogénico de una cepa patógena de PCV2 sustituye a un gen del esqueleto del PCV1. El documento WO99/18214 ha proporcionado varias cepas de PCV2 y procedimientos para la preparación de una vacuna muerta de PVC2. En el documento WO06/072065 se ha mostrado una vacuna de subunidades eficaz basada en la ORF-2. Cualquiera de dichas vacunas tiene el objetivo de ser usadas en la vacunación/tratamiento de cerdos contra PMWS.
El documento WO 2006/113372 A2 describe el uso médico de una vacuna de combinación que comprende al menos un antígeno de Helicobacter y al menos un antígeno de circovirus porcino y un vehículo o excipiente aceptable en veterinaria, para inducir una respuesta inmunológica contra una especie de Helicobacter y circovirus porcino.
No existen publicaciones acerca del impacto potencial de las infecciones del PCV2 sobre la incidencia de infecciones concomitantes provocadas por varios patógenos de cerdo relevantes. Particularmente, no hay nada publicado acerca del impacto potencial del PCV2 sobre patógenos específicos, tales como Actinobacillus pleuropneumoniae, Haemophilus parasuis, Mycoplasma hyorhinis, Pasteurella multocida, PRRSV, Salmonella spp., SIV o Strepococcus suis. Además, aunque se conozcan durante un breve tiempo diferentes vacunas de PCV2, su impacto en infecciones concomitantes diferentes a la de PCV2 en cerdos todavía se desconoce.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Figura 1: Perfil de viremia de PCV2. Se tomaron muestras de sangre de animales preseleccionados tratados con placebo (Figura 1A; n=110) y de animales vacunados (Figura 1B; n=110) a los tiempos indicados. En base a los resultados de PCR cuantitativos los animales se agruparon en clases de animales con cargas víricas subclínicas (104 –106 gE/mL) y con cargas víricas clínicas relevantes (> 106 gE/mL). Las barras blancas representan la proporción de animales con cargas víricas subclínicas y las barras negras ilustran la proporción de animales con cargas víricas clínicas relevantes por día de muestreo.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención está basada en el descubrimiento sorprendente de que la vacuna de PCV2 no solo no puede reducir el porcentaje de infecciones de PCV2 en cerdos o en piaras de cerdos, sino que tampoco puede reducir el porcentaje de infecciones concomitantes causadas por patógenos diferentes a circovirus, en particular diferentes a PCV2.
Por tanto, de acuerdo con un aspecto, la presente invención se refiere a un método para reducir las infecciones concomitantes en cerdos o en una piara de cerdos provocadas por uno o más patógenos diferentes al PCV2, que comprende la etapa de administrar a dicho(s) cerdo(s) una cantidad efectiva de antígeno de PCV2 o de una composición inmunogénica que comprende antígeno de PCV2.
La expresión "infecciones concomitantes" tal como se usa en la presente memoria significa, aunque no se limita a ello, cualquier infección de cerdos provocada por patógenos víricos, bacterianos, fúngicos o gusanos que no sean circovirus, en particular que no sean PCV2. El término "patógeno concomitante" tal como se usa en la presente memoria significa, aunque sin limitarse a ello, un patógeno de cerdo que no es circovirus, en particular que no es PCV2. Por tanto, de acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir el porcentaje de infecciones concomitantes en cerdos o en una piara de cerdos provocadas por uno o más patógenos víricos, bacterianos, fúngicos o de gusanos, diferentes a circovirus, en particular diferentes al PCV2, que comprende la etapa de administrar a dicho(s) cerdo(s) una cantidad efectiva de antígeno de PCV2 o de una composición inmunogénica que comprende antígeno de PCV2. Preferiblemente, las infecciones concomitantes están provocadas por uno o más patógenos bacterianos, víricos o fúngicos, o por combinaciones de los mismos. Más preferiblemente, las infecciones concomitantes están provocadas por uno o más patógenos bacterianos o víricos, o por una combinación de los mismos.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, la expresión "infecciones concomitantes" también significa que el cerdo infectado con uno o más patógenos concomitantes diferentes de circovirus, en particular diferentes de PCV2, está infectado también con PCV2. Por tanto, de acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir el porcentaje de infecciones concomitantes en cerdos o en una piara de cerdos coinfectados con PCV2, en donde las infecciones concomitantes están provocadas por uno o más patógenos diferentes a circovirus, en particular diferentes a PCV2, que comprende la etapa de administrar a dicho(s) cerdo(s) una cantidad efectiva de antígeno de PCV2 o de una composición inmunogénica que comprende antígeno de PCV2. Preferiblemente, las infecciones concomitantes están provocadas por uno o más patógenos víricos, bacterianos, fúngicos o de gusanos que no sean circovirus, en particular que no sean PCV2.
La expresión "coinfectado con PCV2" tal como se usa en la presente memoria significa, aunque sin limitación, cualquier forma de coinfección con PCV2, lo que significa que la infección de PCV2 se produce antes, simultáneamente o después de la infección de los patógenos que son diferentes a circovirus, en particular diferentes a PCV2. También incluye cursos subclínicos, clínicos aparentes, fulminantes y crónicos de infecciones de PCV2. En este contexto, los cursos aparentes no se limitan a PMWS, sino que también incluyen cualquier otras apariciones clínicas de infecciones de PCV2 tales como el complejo de enfermedad respiratoria porcina (PRDC, del inglés "Porcine Respiratory Disease Complex"), el síndrome de dermatopatía y nefropatía porcina (PDNS, del inglés "Porcine Dermatopathy and Nephropathy Syndrome"), el fallo reproductivo, la enteritis granulomatosa, potencialmente, temblores congénitos (CT-All) y miocarditis perinatal (Chae, Veterinary J., 2005; 169: 326-336).
Sin embargo, la expresión "infección concomitante" no significa necesariamente que el cerdo o la piara de cerdos estén coinfectados con PCV2. La expresión "infección concomitante" también se refiere, aunque sin limitación, a casos en los que los cerdos o las piaras de cerdos son expuestos a PCV2, o en los que existe riesgo de ser infectados con PCV2. Por tanto, de acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir el porcentaje de infecciones concomitantes en cerdos o en una piara de cerdos expuestos a PCV2, o en peligro o susceptibles de ser infectados con PCV2, en donde las infecciones concomitantes están provocadas por uno o más patógenos diferentes a circovirus, en particular diferentes a PCV2, que comprende la etapa de administrar a dicho(s) cerdo(s) una cantidad efectiva de antígeno de PCV2 o de una composición inmunogénica que comprende PCV2. Preferiblemente, las infecciones concomitantes están provocadas por uno o más patógenos víricos, bacterianos, fúngicos o de gusanos que no sean circovirus, en particular que no sean PCV2.
La expresión "el porcentaje de infecciones concomitantes se reduce" significa que el número de cerdos infectados con un patógeno que no es circovirus se reduce para dicho patógeno en más de un 10%, preferiblemente en más de un 20%, más preferiblemente en más de un 30%, incluso más preferiblemente en más de un 40%, incluso más preferiblemente en más de un 50%, incluso más preferiblemente en más de un 60%, incluso más preferiblemente en más de un 80%, incluso más preferiblemente en más de un 100%, en comparación con un grupo de control no vacunado. En este contexto, la expresión "grupo de control no vacunado" significa un grupo de cerdos al que no se ha administrado una cantidad efectiva de antígeno de PCV2 o de una composición inmunogénica que comprende antígeno de PCV2. Por tanto, de acuerdo con otro aspecto, la presente invención también proporciona un método para reducir el porcentaje de infecciones concomitantes en cerdos o en una piara de cerdos provocadas por un patógeno diferente a PCV2, que comprende la etapa de administrar a dicho(s) cerdo(s) una cantidad efectiva de antígeno de PCV2 o una composición inmunogénica que comprende antígeno de PCV2, en donde el número de cerdos infectados con dicho patógeno diferente a circovirus, se reduce para dicho patógeno en más de un 10%, preferiblemente en más de un 20%, más preferiblemente en más de un 30%, incluso más preferiblemente en más de un 40%, incluso más preferiblemente en más de un 50%, incluso más preferiblemente en más de un 60%, incluso más preferiblemente en más de un 80%, incluso más preferiblemente en más de un 100%, en comparación con un grupo de control no vacunado. Preferiblemente, la infección concomitante está provocada por un patógeno vírico, bacteriano o fúngico diferente a circovirus, en particular diferente a PCV2. Más preferiblemente, dichos cerdos o piara de cerdos están coinfectados con PVC2 tal como se ha definido anteriormente, han sido expuestos a PCV2 o están en peligro o son susceptibles de ser infectados con PCV2.
Las infecciones concomitantes provocadas por un patógeno vírico, bacteriano o fúngico diferente de circovirus, en particular diferente de PCV2, pueden provocar en los animales infectados síntomas entéricos, respiratorios, reproductivos, del sistema nervioso central o del sistema locomotor. La incidencia de cualquiera de dichos síntomas clínicos, provocados por los respectivos patógenos, puede reducirse. Por tanto, de acuerdo con otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para reducir el porcentaje de infecciones concomitantes en cerdos o en una piara de cerdos provocadas por uno o más patógenos entéricos, respiratorios, reproductivos, del sistema nervioso central o del sistema locomotor, diferentes de PCV2, que comprende la etapa de administrar a dicho(s) cerdo(s) una cantidad efectiva de antígeno de PCV2 o de una composición inmunogénica que comprende antígeno de PCV2. Preferiblemente, dichos cerdos están coinfectados con PVC2 tal como se ha definido anteriormente, han sido expuestos a PCV2 o están en peligro o son susceptibles de ser infectados con PCV2. Más preferiblemente, el número de cerdos infectados con un patógeno entérico, respiratorio, reproductivo, del sistema nervioso central o del sistema locomotor diferente de circovirus, se reduce para dicho patógeno entérico, respiratorio, reproductivo, del sistema nervioso central o del sistema locomotor en más del 10%, preferiblemente en más del 20%, más preferiblemente en más del 30%, incluso más preferiblemente en más del 40%, incluso más preferiblemente en más del 50%, incluso más preferiblemente en más del 60%, incluso más preferiblemente en más del 80% e incluso más preferiblemente el 100%, en comparación con un grupo de control no vacunado.
Por ejemplo, patógenos entéricos son Lawsonia intracellularis, E. coli, Streptococcus suis, Clostridium spp, Salmonella spp., Brachyspira spp., rotavirus o coronavirus. Los patógenos respiratorios son por ejemplo PRRSV, Mycoplasma hyopneumoniae, M. hyorhinis. Patógenos reproductivos son, por ejemplo, Leptospira spp., PRRSV, Chlamydia spp. Los patógenos del sistema locomotor son por ejemplo S. suis, M. hyorhinis, Erysipelotrix rusiopathiae. Patógenos del sistema nervioso central son, por ejemplo, el virus de la Pseudorrabia, S. suis., Haemophilus sp.
En general, la expresión "patógeno diferente de PCV2" significa, aunque sin limitación, uno o más de los patógenos seleccionados del grupo que consiste en: Actinobacillus suis; Arcanobacterium pyogenes; Actinobacillus pleuropneumonia (APP); virus de la fiebre porcina africana; Aspergillus spp.; Astrovirus; Ascaris suum; Blastocystis spp.; Bordetella bronchiseptica; Brachyspira spp., B. hyodysenteriae, B. pilosicoli; Brucella suis, Brucella suis biovars 1, 2 y 3; Candida spp.; viirus de la fiebre porcina clásica;Clostridium spp., en particular C. difficile, C. perfringens tipos A, B y C, C. novyi, C. septicum, C. difficile, C. tetani; Chlamydia spp., Cryptosporidium spp.; virus de encefalomiocarditis; Eperythrozoonosis suis; Erysipelothrix ruhsiopathiae; Escherichia coli; Fusarium spp.; Haemophilus parasuis; virus de la encefalomielitis hemoaglutinante; virus de Hepatitis E; virus de la encefalitis japonesa; Hyostrongylus rubidus; Lawsonia intracellularis; Leptospira spp., L. australis, L. canicola, L. grippotyphosa,
L. pomona, L. icterohaemorrhagicae, L. interrogans, L. tarassovi, L. hardjo, L. sejroe, L. bratislava; Mannheimia haemolytica; virus Menangle; Mycobacterium spp., M. avium , M. intracellulare, M. tuberculosis; Mycoplasma spp., M. hyopneumoniae, M. hyorhinis; virus Nipah; Oesophagostum spp., Oesophagostum dentatum, Oesophagostum quadrospinulatum; Pasteurella spp., P. multocida; Penicillium spp.; adenovirus porcino; citomegalovirus porcino; calicivirus entéricos porcinos; picornavirus entéricos porcinos; parvovirus porcino; coronavirus respiratorio porcino; virus PRRS; virus de pseudorrabia; Reovirus; Rotavirus; Rubulavirus; Salmonella spp., S. typhimurium, S. choleraesuis, S. dublin; Sarcoptes spp.; Staphylococcus hyicus; Streptococcus spp., S. suis, S. porcinus, S. dysgalactiae, S. dysgalactiae subsp. equisimilis; Strongyloides ransomi; virus de herpes porcino; virus de la gripe porcina; virus de la varicela porcina; virus de gastroenteritis transmisible; Trichuris spp. Taenia spp., Trichinella spiralis; virus de la estomatitis vesicular; virus de exantema vesicular de cerdos; virus del Nilo Occidental; o Yersina spp., Y. pseudotuberculosis, Y. enterocolitica.
Por tanto, de acuerdo con otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para reducir el porcentaje de infecciones concomitantes en cerdos o en una piara de cerdos provocadas por uno o más patógenos diferentes a PCV2, que comprende la etapa de administrar a dicho(s) cerdo(s) una cantidad efectiva de antígeno de PCV2 o de una composición inmunogénica que comprende antígeno de PCV2, en donde los patógenos que provocan las infecciones concomitantes se seleccionan del grupo que consiste en: Actinobacillus suis; Arcanobacterium pyogenes; Actinobacillus pleuropneumonia (APP); virus de la fiebre porcina africana; Aspergillus spp.; Astrovirus; Ascaris suum; Blastocystis spp.; Bordetella bronchiseptica; Brachyspira spp., B. hyodysenteriae, B. pilosicoli; Brucella suis, Brucella suis biovars 1, 2 y 3; Candida spp.; viirus de la fiebre porcina clásica; Clostridium spp., en particular C. difficile, C. perfringens tipos A, B y C, C. novyi, C. septicum, C. difficile, C. tetani; Chlamydia spp., Cryptosporidium spp.; virus de encefalomiocarditis; Eperythrozoonosis suis; Erysipelothrix ruhsiopathiae; Escherichia coli; Fusarium spp.; Haemophilus parasuis; virus de la encefalomielitis hemoaglutinante; virus de Hepatitis E; virus de la encefalitis japonesa; Hyostrongylus rubidus; Lawsonia intracellularis; Leptospira spp., L. australis, L. canicola,
L. grippotyphosa, L. pomona, L. icterohaemorrhagicae, L. interrogans, L. tarassovi, L. hardjo, L. sejroe, L. bratislava; Mannheimia haemolytica; virus Menangle; Mycobacterium spp., M. avium , M. intracellulare, M. tuberculosis; Mycoplasma spp., M. hyopneumoniae, M. hyorhinis; virus Nipah; Oesophagostum spp., Oesophagostum dentatum, Oesophagostum quadrospinulatum; Pasteurella spp., P. multocida; Penicillium spp.; adenovirus porcino; citomegalovirus porcino; calicivirus entéricos porcinos; picornavirus entéricos porcinos; parvovirus porcino; coronavirus respiratorio porcino; virus PRRS; virus de pseudorrabia; Reovirus; Rotavirus; Rubulavirus; Salmonella spp., S. typhimurium, S. choleraesuis, S. dublin; Sarcoptes spp.; Staphylococcus hyicus; Streptococcus spp., S. suis,
S. porcinus, S. dysgalactiae, S. dysgalactiae subsp. equisimilis; Strongyloides ransomi; virus herpes porcino; virus de la gripe porcina; virus varicela porcina; virus de gastroenteritis transmisible; Trichuris spp. Taenia spp., Trichinella spiralis; virus de la estomatitis vesicular; virus de exantema vesicular de cerdos; virus del Nilo Occidental; o Yersina spp., Y. pseudotuberculosis, Y. enterocolitica.
Preferiblemente dichas infecciones concomitantes están causadas por uno o más de los patógenos seleccionados del grupo que consiste en: Actinobacillus pleuropneumoniae; Haemophilus parasuis; Mycoplasma hyrhinis; Pasteurella multocida; PRRS; Salmonella spp. y Strepococcus suis. Más preferiblemente dichas infecciones concomitantes están causadas por uno o más de los patógenos seleccionados del grupo que consiste en: Actinobacillus pleuropneumoniae; Haemophilus parasuis; Mycoplasma hyrhinis; Pasteurella multocida; PRRS; Salmonella spp. y Strepococcus suis. Más preferiblemente dichas infecciones concomitantes están causadas por uno o más de los patógenos seleccionados del grupo que consiste en: Actinobacillus pleuropneumoniae; Mycoplasma hyrhinis, y PRRS. Más preferiblemente por Mycoplasma hyrhinis y/o PRRS.
Preferiblemente, dichos cerdos están coinfectados con PVC2 tal como se ha definido anteriormente, han sido expuestos a PCV2 o están en peligro o son susceptibles de ser infectados con PCV2. Más preferiblemente, el número de cerdos infectados con uno o más de dichos patógenos anteriores, que no son circovirus, se reduce para dichos patógenos en más de un 10%, preferiblemente en más de un 20%, más preferiblemente en más de un 30%, incluso más preferiblemente en más de un 40%, incluso más preferiblemente en más de un 50%, incluso más preferiblemente en más de un 60%, incluso más preferiblemente en más de un 80%, incluso más preferiblemente en más de un 100%, en comparación con un grupo de control no vacunado. En caso de infecciones múltiples, las tasas de reducción descritas se refieren a cada patógeno específico. Por ejemplo, una reducción de más del 10% de infecciones concomitantes en un cerdo infectado múltiplemente significa que la tasa de infección con respecto a un patógeno específico se reduce en más de un 10%. No significa necesariamente que la tasa de infección con respecto a todos los patógenos se reduzca en más del 10% en comparación con un grupo de control no vacunado, o con respecto a una piara de cerdos que menos del 10% de los cerdos de dicha piara están infectados con todos los patógenos.
La expresión "antígeno de PCV2", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una secuencia de aminoácidos que provoca una respuesta inmunológica contra PCV2 en un hospedante. Un antígeno, tal como se usa en la presente memoria, incluye la secuencia de longitud completa de cualquier proteína del PCV2, sus análogos o sus fragmentos inmunogénicos.
La expresión "fragmento inmunogénico" se refiere a un fragmento de una proteína que incluye uno o más epítopos y, así, provoca la respuesta inmunológica en un huésped. Dichos fragmentos pueden identificarse utilizando cualquier técnica de representación en mapas de epítopos, bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66 (Glenn E. Morris, Ed., 1996) Humana Press, Totowa, Nueva Jersey. Por ejemplo, los epítopos lineales se pueden determinar, por ejemplo, sintetizando concurrentemente una gran cantidad de péptidos sobre soportes sólidos, correspondiendo los péptidos a partes de la molécula de proteína, y haciendo reaccionar los péptidos con anticuerpos, a la vez que los péptidos siguen estando fijados a los soportes. Dichos métodos son conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en la patente de EE.UU. nº 4.708.871; Geysen et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81: 3998-4002; Geysen et al. (1986) Molec. Immunol.
23: 709-715. De manera similar, los epítopos conformacionales se identifican fácilmente determinando la conformación espacial de aminoácidos mediante, por ejemplo, cristalografía de rayos X y resonancia magnética nuclear bidimensional. Véase, por ejemplo, Epitope Mapping Protocols, supra.
Dentro de la definición de antígenos sintéticos también se incluyen, por ejemplo, los poliepítopos, epítopos flanqueantes y otros antígenos recombinantes u obtenidos de forma sintética. Véase, por ejemplo, Bergmann et al. (1993), Eur. J. Immunol., 23: 2777-2781; Bergmann et al. (1996), J. Immunol., 157: 3242-3249; Suhrbier, A. (1997), Immunol. and Cell Biol., 75: 402-408; Gardner et al., (1998) 12ª Conferencia Mundial del SIDA, Ginebra, Suiza, 28 de junio-3 de julio de 1998.
Una "respuesta inmunológica" significa, pero no se limita al desarrollo en un huésped de una respuesta inmunológica celular y/o mediada por anticuerpos a un antígeno, composición inmunológica o vacuna de interés. Habitualmente, una "respuesta inmune" incluye pero no se limita a uno o más de los siguientes efectos: la producción o activación de anticuerpos, células B, células T auxiliares, células T supresoras y/o células T citotóxicas, dirigidas específicamente a un antígeno o antígenos incluidos en la composición o vacuna de interés. Preferiblemente, el huésped exhibirá bien una respuesta inmunológica terapéutica o bien protectora (memoria), de modo que la resistencia a una nueva infección resultará reforzada y/o la gravedad clínica de la enfermedad quedará reducida. Esta protección se verá demostrada bien por una reducción en el número o en la gravedad de los síntomas, o bien por la ausencia de uno o más de los síntomas asociados con las infecciones por PCV2, por un retraso en la aparición de viremia, por una persistencia vírica reducida, por una reducción en la carga vírica global y/o por una reducción en la excreción vírica.
La expresión “composición inmunogénica” o el término “vacuna” (ambos se utilizan como sinónimos), tal como se utilizan en la presente, se refieren a cualquier composición farmacéutica que contiene un antígeno del PCV2, pudiéndose utilizar dicha composición para prevenir o tratar una enfermedad o trastorno asociado con una infección por PCV2 en un sujeto. Una composición inmunogénica preferida puede inducir, estimular o reforzar la respuesta inmune frente al PCV2. Por lo tanto, la expresión abarca tanto composiciones inmunogénicas de subunidades, tales como las que se describen a continuación, así como composiciones que contienen PCV2 completo matado o atenuado y/o desactivado.
Por tanto, de acuerdo con un aspecto, la presente invención se refiere a un método para reducir el porcentaje de infecciones concomitantes en cerdos o en una piara de cerdos provocadas por uno o más patógenos diferentes de PCV2, que comprende la etapa de administrar a dicho(s) cerdo(s) una cantidad efectiva de antígeno de PCV2 o de una composición inmunogénica que comprende antígeno de PCV2, en el que la composición inmunogénica que comprende antígeno de PCV2 es una composición inmunogénica de subunidades, una composición que contiene PCV2 enteros muertos, o atenuados y/o desactivados. Preferiblemente, dichos cerdos están coinfectados con PVC2 tal como se ha definido anteriormente, han sido expuestos a PCV2 o están en peligro o son susceptibles de ser infectados con PCV2. Más preferiblemente, el número de cerdos infectados con dichos patógenos que no son circovirus, se reduce con respecto a uno o más de dichos patógenos en más de un 10%, preferiblemente en más de un 20%, más preferiblemente en más de un 30%, incluso más preferiblemente en más de un 40%, incluso más preferiblemente en más de un 50%, incluso más preferiblemente en más de un 60%, incluso más preferiblemente en más de un 80%, incluso más preferiblemente en más de un100%, en comparación con un grupo de control no vacunado.
La expresión "composición inmunogénica de subunidades", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una composición que contiene al menos un polipéptido o antígeno inmunogénico, pero no todos los antígenos, derivados u homólogos de un antígeno procedente del PCV2. Una composición de este tipo está sustancialmente exenta de PCV2 intacto. Así, una "composición inmunogénica de subunidades" se prepara a partir de polipéptidos inmunogénicos procedentes del PCV2 al menos parcialmente purificados o fraccionados (preferiblemente esencialmente purificados), o análogos recombinantes de los mismos. Una composición inmunogénica de subunidades puede comprender las subunidades del antígeno o antígenos de interés esencialmente exentas de otros antígenos o polipéptidos procedentes del PCV2, o en forma fraccionada. Una composición inmunogénica de subunidades preferida comprende la proteína ORF-2 del PCV2, como se describe a continuación. Las composiciones más preferidas son las composiciones inmunogénicas de subunidades que comprenden cualquiera de los antígenos del PCV2 proporcionados en el documento WO06/072065, que se incorporan todos en la presente memoria como referencia en su totalidad.
Según un aspecto adicional, la composición inmunogénica, como se utiliza en la presente memoria, comprende más preferiblemente el polipéptido, o uno de sus fragmentos, expresado por ORF-2 del PCV2. El ADN y la proteína ORF-2 del PCV2, utilizados en la presente memoria para la preparación de las composiciones y en los procedimientos proporcionados en la presente memoria es un dominio altamente conservado en elementos aislados de PCV2 y, por tanto, cualquier ORF-2 del PCV2 será eficaz como fuente de ADN y/o de polipéptidos de ORF-2 del PCV2 tal como se usa en la presente memoria. Una proteína ORF-2 del PCV2 preferida es la de SEQ ID NO: 11 del documento WO06/072065. Un polipéptido ORF-2 del PCV más preferido se proporciona como SEQ ID NO: 5 en el documento WO06/072065. Sin embargo, los expertos en la técnica apreciarán que esta secuencia podría variar hasta un 6-10% en homología de secuencia y aún conservar las características antigénicas que la hacen útil en composiciones inmunogénicas. Las características antigénicas de una composición inmunológica pueden estimarse, por ejemplo, mediante el experimento de exposición que se proporciona en el Ejemplo 4 del documento WO06/072065. Además, se sigue conservando la característica antigénica de un antígeno modificado cuando el antígeno modificado confiere al menos un 70%, preferiblemente un 80%, más preferiblemente un 90% de inmunidad protectora, en comparación con la proteína ORF-2 del PCV2, codificada por la secuencia polinucleotídica de la SEQ ID NO: 3 o la SEQ ID NO: 4, como se proporciona en el documento WO06/072065.
Por tanto, de acuerdo con un aspecto, la presente invención se refiere a un método para reducir el porcentaje de infecciones concomitantes en cerdos o en una piara de cerdos provocadas por patógenos diferentes de PCV2, que comprende la etapa de administrar a dicho(s) cerdo(s) una cantidad efectiva de antígeno de PCV2 o de una composición inmunogénica que comprende antígeno de PCV2, en donde el antígeno de PCV2 es una proteína ORF2 de antígeno de PCV2 que tiene al menos un 70%, preferiblemente un 80%, incluso más preferiblemente un 90% de inmunidad protectora, en comparación con la proteína ORF-2 del PCV2, codificada por la secuencia de polinucleótidos de la SEQ ID NO: 3 ó de la SEQ ID NO: 4, tal como se proporciona en el documento WO06/072065. Preferiblemente, dicha ORF-2 del PCV2 tiene la secuencia de SEQ ID NO: 11 ó SEQ ID NO: 5 del documento WO06/072065. Preferiblemente, dichos cerdos están coinfectados con PVC2 tal como se ha definido anteriormente, han sido expuestos a PCV2 o están en peligro o son susceptibles de ser infectados con PCV2. Más preferiblemente, el número de cerdos infectados con dichos patógenos que no son circovirus se reduce en más de un 40%, preferiblemente en más de un 50%, más preferiblemente en más de un 60%, incluso más preferiblemente en más de un 80%, incluso más preferiblemente en más de un 100%, en comparación con un grupo de control no vacunado.
En algunas formas, las porciones inmunogénicas de la proteína ORF-2 del PCV2 se usan como el componente antigénico en la composición inmunogénica, que comprende el antígeno del PCV2. La expresión “porción inmunogénica”, tal como se usa en la presente memoria, se refiere a formas truncadas y/o sustituidas, o a fragmentos de la proteína y/o del polinucleótido ORF-2 del PCV2, respectivamente. Preferiblemente, dichas formas truncadas y/o sustituidas o fragmentos comprenderán al menos 6 aminoácidos contiguos procedentes del polipéptido ORF-2 de longitud completa. Más preferiblemente, las formas truncadas o sustituidas, o fragmentos tendrán al menos 10, más preferiblemente al menos 15, y todavía más preferiblemente al menos 19 aminoácidos contiguos procedentes del polipéptido ORF-2 de PCV de longitud completa. Dos secuencias preferidas a este respecto se proporcionan como SEQ ID NO: 9 y SEQ ID NO: 10 del documento WO06/072065. Se entiende, además, que dichas secuencias pueden ser parte de fragmentos mayores o formas truncadas.
Como se ha mencionado anteriormente, un polipéptido ORF-2 del PCV2 preferido adicionalmente es cualquiera codificado por las secuencias de nucleótidos SEQ ID NO: 3 o SEQ ID NO: 4. Sin embargo, los expertos en la técnica entenderán que esta secuencia podría variar tanto como 6-20% en homología de secuencia y aún conservar las características antigénicas que la hacen útil en composiciones inmunogénicas. En algunas formas, se utiliza una forma truncada o sustituida o un fragmento de este polipéptido ORF-2 del PVC2 como el componente antigénico en la composición. Preferiblemente, dichas formas truncadas o sustituidas o fragmentos comprenderán al menos 18 nucleótidos contiguos procedentes de la secuencia de nucleótidos de longitud completa del ORF-2 del PCV2, por ejemplo de SEQ ID NO: 3 o SEQ ID NO: 4. Más preferiblemente, las formas truncadas o sustituidas, o los fragmentos, tendrán al menos 30, más preferiblemente al menos 45, y aún más preferiblemente al menos 57 nucleótidos contiguos de la secuencia de nucleótidos del ORF-2 del PCV2 de longitud completa, por ejemplo, SEQ ID NO: 3 o SEQ ID NO: 4.
“Identidad de secuencia”, tal como se conoce en la técnica, se refiere a una relación entre dos o más secuencias de polipéptidos o dos o más secuencias de polinucleótidos, es decir, una secuencia de referencia y una secuencia dada que debe ser comparada con la secuencia de referencia. La identidad de secuencia se determina comparando la secuencia dada con la secuencia de referencia después de haber alineado de forma óptima las secuencias para producir el grado más alto de similitud de secuencia, según se determina por el apareamiento entre las hebras de dichas secuencias. Tras el alineamiento, la identidad de secuencia se constata sobre una base de posición-aposición, por ejemplo, las secuencias son “idénticas” en una posición particular si en esa posición los restos de nucleótidos o aminoácidos son idénticos. El número total de dichas identidades de posición se divide entonces por el número total de nucleótidos o restos en la secuencia de referencia para proporcionar el % de identidad de secuencia. La identidad de secuencia se puede calcular fácilmente por métodos conocidos, que incluyen, pero no se limitan a los descritos en Computational Molecular Biology, Lesk, A. N., comp., Oxford University Press, Nueva York (1988), Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D.W., comp., Academic Press, Nueva York (1993); Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A.M. y Griffin, H. G., comps., Humana Press, Nueva Jersey (1994); Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinge, G., Academic Press (1987); Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. y Devereux, J., comps., M. Stockton Press, Nueva York (1991); y Carillo, H., y Lipman, D., SIAM J. Applied Math., 48: 1073 (1988), cuyas enseñanzas se incorporan en la presente memoria como referencia. Los métodos preferidos para determinar la identidad de secuencia se diseñan para obtener el apareamiento mayor entre las secuencias sometidas a ensayo. Los métodos para determinar la identidad de secuencia están codificados en programas informáticos disponibles públicamente que determinan la identidad de secuencia entre secuencias dadas. Ejemplos de este tipo de programas incluyen, pero no se limitan al paquete de programas GCG (Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research, 12(1): 387 (1984)), BLASTP, BLASTN y FASTA (Altschul, S. F. et al., J. Molec. Biol., 215: 403-410 (1990). El programa BLASTX está públicamente disponible en el NCBI y otras fuentes (BLAST Manual, Altschul, S. et al., NCVI NLM NIH Bethesda, MD 20894, Altschul, S. F. et al., J. Molec. Biol., 215: 403-410 (1990), cuyas enseñanzas se incorporan en la presente memoria como referencia). Estos programas alinean de forma óptima las secuencias utilizando pesos de huecos por defecto con el fin de producir el nivel más alto de la identidad de secuencia entre las secuencias dada y de referencia. Como ilustración, para un nucleótido que tiene una secuencia de nucleótidos que tiene al menos, por ejemplo, 85%, preferiblemente 90%, incluso más preferiblemente 95% de "identidad de secuencia" con una secuencia de nucleótidos de referencia, se entiende que la secuencia de nucleótidos del polinucleótido dado es idéntica a la secuencia de referencia, excepto que la secuencia de nucleótidos dada puede incluir hasta 15, preferiblemente hasta 10, incluso más preferiblemente hasta 5 mutaciones puntuales por cada 100 nucleótidos de la secuencia de nucleótidos de referencia. En otras palabras, en un polinucleótido que tenga una secuencia de nucleótidos que tenga al menos 85%, preferiblemente 90%, incluso más preferiblemente 95% de identidad con relación a la secuencia de nucleótidos de referencia, hasta 15%, preferiblemente 10%, incluso más preferiblemente 5% de los nucleótidos en la secuencia de referencia puede tener eliminaciones o estar sustituido con otro nucleótido, o un cierto número de nucleótidos de hasta 15%, preferiblemente 10%, incluso más preferiblemente 5% de los nucleótidos totales en la secuencia de referencia puede estar insertado en la secuencia de referencia. Estas mutaciones de la secuencia de referencia pueden producirse en las posiciones terminales 5' ó 3' de la secuencia de nucleótidos de referencia o en cualquier parte entre esas posiciones terminales, entremezcladas bien individualmente entre nucleótidos en la secuencia de referencia o bien en uno o más grupos contiguos dentro de la secuencia de referencia. Análogamente, para un polipéptido que tiene una secuencia de aminoácidos dada que tenga al menos, por ejemplo, 85%, preferiblemente 90%, incluso más preferiblemente 95% de identidad de secuencia con una secuencia de aminoácidos de referencia, se entiende que la secuencia de aminoácidos del polipéptido dado es idéntica a la secuencia de referencia excepto que la secuencia de polipéptidos dada puede incluir hasta 15, preferiblemente hasta 10, incluso más preferiblemente hasta 5 alteraciones de aminoácidos por cada 100 aminoácidos de la secuencia de aminoácidos de referencia. En otras palabras, para obtener una secuencia de polipéptidos dada que tenga al menos 85%, preferiblemente 90%, incluso más preferiblemente 95% de identidad de secuencia con una secuencia de aminoácidos de referencia, hasta 15%, preferiblemente hasta 10%, incluso más preferiblemente hasta 5% de los restos aminoácidos en la secuencia de referencia puede tener eliminaciones o estar sustituido con otro aminoácido, o un cierto número de aminoácidos de hasta 15%, preferiblemente hasta 10%, incluso más preferiblemente hasta 5% del número total de restos aminoácidos en la secuencia de referencia puede estar insertado en la secuencia de referencia. Estas alteraciones de la secuencia de referencia pueden producirse en las posiciones amino o carboxi terminales de la secuencia de aminoácidos de referencia o en cualquier parte entre esas posiciones terminales, entremezcladas individualmente entre restos en la secuencia de referencia o en uno o más grupos contiguos dentro de la secuencia de referencia. Preferiblemente, las posiciones de los restos que no son idénticas difieren en sustituciones conservativas de aminoácidos. Sin embargo, las sustituciones conservativas no están incluidas como apareamiento cuando se determina la identidad de secuencia.
“Homología de secuencia”, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un método para determinar el grado de relación de dos secuencias. Para determinar la homología de secuencia, se alinean de forma óptima dos o más secuencias y, si es necesario, se introducen huecos. Sin embargo, en contraposición con la “identidad de secuencia”, las sustituciones conservativas de aminoácidos se cuentan como un apareamiento cuando se determina la homología de secuencia. En otras palabras, para obtener un polipéptido o polinucleótido que tiene 95% de homología de secuencia con una secuencia de referencia, 85%, preferiblemente 90%, incluso más preferiblemente 95% de los restos de aminoácidos o nucleótidos en la secuencia de referencia debe aparearse o comprender una sustitución conservativa con otro aminoácido o nucleótido, o un cierto número de aminoácidos o nucleótidos hasta 15%, preferiblemente hasta 10%, incluso más preferiblemente hasta 5% del total de restos de aminoácidos o nucleótidos, sin incluir las sustituciones conservativas, en la secuencia de referencia puede estar insertado en la secuencia de referencia. Preferiblemente, la secuencia homóloga comprende al menos un tramo de 50, incluso más preferiblemente de al menos 100, incluso más preferiblemente de al menos 250 e incluso más preferiblemente de al menos 500 nucleótidos.
Una "sustitución conservativa” se refiere a la sustitución de un resto aminoácido o nucleótido con otro resto aminoácido o nucleótido que tiene características o propiedades similares, incluido el tamaño, la hidrofobicidad, etc., de modo que la funcionalidad global no cambia significativamente.
“Aislado” significa alterado “por la mano del hombre” respecto a su estado natural, es decir si se produce en la naturaleza, ha sido cambiado o separado de su entorno original, o ambos. Por ejemplo, un polinucleótido o polipéptido que está presente de forma natural en un organismo vivo no está “aislado”, pero el mismo polinucleótido
o polipéptido separado de los materiales coexistentes en su estado natural está “aislado”, tal como se emplea el término en la presente memoria.
Por tanto, de acuerdo con un aspecto, la presente invención se refiere a un método para reducir el porcentaje de infecciones concomitantes en cerdos o en una piara de cerdos provocadas por uno o más patógenos que no son PCV2, que comprende la etapa de administrar a dicho(s) cerdo(s) una cantidad efectiva de antígeno de PCV2 o de una composición inmunogénica que comprende antígeno de PCV2, en donde dicha proteína ORF-2 del PCV2 es cualquiera de las descritas anteriormente. Preferiblemente, dicha proteína ORF-2 del PCV2 es
i) un polipéptido que comprende la secuencia de SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 9, SEQ ID
NO: 10 o SEQ ID NO: 11 del documento WO06/07065,
ii) cualquier polipéptido que es al menos 80% homólogo con el polipéptido de i),
iii) cualquier porción inmunogénica de los polipéptidos de i) y/o ii),
iv) la porción inmunogénica de iii), que comprende al menos 10 aminoácidos contiguos incluidos en las
secuencias de SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10 o SEQ ID NO: 11 del
documento WO06/072065,
v) un polipéptido que es codificado por un ADN que comprende la secuencia de SEQ ID NO: 3 o SEQ ID
NO: 4 del documento WO06/072065,
vi) cualquier polipéptido que es codificado por un polinucleótido que es al menos 80% homólogo con el
polinucleótido de v),
vii) cualquier porción inmunogénica de los polipéptidos codificados por el polinucleótido de v) y/o vi),
viii) la porción inmunogénica de vii), en la que el polinucleótido que codifica dicha porción inmunogénica
comprende al menos 30 nucleótidos contiguos incluidos en las secuencias de SEQ ID NO: 3 o SEQ ID
NO: 4 del documento WO06/072065,
Preferiblemente, cualquiera de esas porciones inmunogénicas tiene las características inmunogénicas de la proteína ORF-2 del PCV2 que es codificada por la secuencia de SEQ ID NO: 3 o SEQ ID NO: 4 del documento WO06/07065.
Preferiblemente, dichos cerdos infectados están coinfectados con PVC2 tal como se ha definido anteriormente, han sido expuestos a PCV2 o están en peligro o son susceptibles de ser infectados con PCV2. Más preferiblemente, el número de cerdos infectados con dichos patógenos que no son circovirus, se reduce con respecto a uno o más de dichos patógenos en más de un 10%, preferiblemente en más de un 20%, más preferiblemente en más de un 30%, incluso más preferiblemente en más de un 40%, incluso más preferiblemente en más de un 50%, incluso más preferiblemente en más de un 60%, incluso más preferiblemente en más de un 80%, incluso más preferiblemente en el 100%, en comparación con un grupo de control no vacunado.
Según un aspecto adicional, la proteína ORF-2 del PCV2 se proporciona en la composición inmunogénica en un nivel de inclusión de antígeno eficaz para el tratamiento de animales infectados subclínicamente con PCV2. Preferiblemente, el nivel de inclusión de la proteína ORF-2 del PCV2 es al menos 0,2 µg de antígeno/ml de la composición inmunogénica final (µg/ml), más preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 400 µg/ml, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 200 µg/ml, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0,35 a aproximadamente 100 µg/ml, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 50 µg/ml, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0,45 a aproximadamente 30 µg/ml, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 15 µg /ml, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 8 µg/ml, incluso más preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 6 µg/ml, incluso más preferiblemente de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 3,0 µg/ml, incluso más preferiblemente de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 2,5 µg/ml, incluso más preferiblemente de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,0 µg/ml, y lo más preferible de aproximadamente 1,6 µg/ml.
Según otro aspecto, el nivel de inclusión del antígeno ORF-2 del PCV es al menos 0,2 µg/proteína ORF-2 del PCV2, tal como se ha descrito anteriormente, por dosis de la composición antigénica final (µg/dosis), más preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 400 µg/dosis, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 200 µg/dosis, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0,35 a aproximadamente 100 µg/dosis, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 50 µg/dosis, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0,45 a aproximadamente 30 µg/dosis, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 15 µg/dosis, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 8 µg/dosis, incluso más preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 6 µg/dosis, incluso más preferiblemente de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 3,0 µg/dosis, incluso más preferiblemente de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 2,5 µg/dosis, incluso más preferiblemente de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,0 µg/dosis, y lo más preferible aproximadamente 1,6 µg/dosis.
El polipéptido ORF-2 del PCV2 utilizado en la composición inmunogénica según la presente invención se puede obtener de cualquier manera, incluyendo el aislamiento y la purificación del ORF2 del PCV2, síntesis convencional de proteínas y metodología recombinante. Métodos preferidos para obtener el polipéptido ORF-2 del PCV2 se proporcionan en el documento WO06/072065, cuyas enseñanzas y contenido se incorporan en la presente memoria como referencia en su totalidad. En síntesis, se infectan células susceptibles con un vector vírico recombinante que contiene secuencias codificadoras del ADN de la ORF-2 del PCV2, el polipéptido ORF-2 del PCV2 es expresado por el virus recombinante, y el polipéptido ORF-2 del PCV2 expresado se recupera del sobrenadante por filtración y se desactiva mediante cualquier método convencional, preferiblemente utilizando etilenimina binaria, que luego se neutraliza para detener el proceso de desactivación.
La composición inmunogénica, tal como se utiliza en la presente memoria, también se refiere a una composición que comprende i) cualquiera de las proteínas ORF-2 del PCV2 descritas anteriormente, preferiblemente en las concentraciones descritas anteriormente, y ii) al menos una porción del vector vírico que expresa dicha proteína ORF-2 del PCV2, preferiblemente de un baculovirus recombinante. Además, la composición inmunogénica puede comprender i) cualquiera de las proteínas ORF-2 del PCV2 descritas anteriormente, preferiblemente en las concentraciones descritas anteriormente, ii) al menos una porción del vector vírico que expresa dicha proteína ORF2 del PCV2, preferiblemente de un baculovirus recombinante y iii) una porción del sobrenadante del cultivo celular.
Por tanto, de acuerdo con un aspecto, la presente invención se refiere a un método para reducir el porcentaje de infecciones concomitantes en cerdos o en una piara de cerdos provocadas por uno o más patógenos que no son PCV2, que comprende la etapa de administrar a dicho(s) cerdo(s) una cantidad efectiva de antígeno de PCV2 o de una composición inmunogénica que comprende antígeno de PCV2, en donde dicho antígeno de PCV2 es ORF-2 de PCV2 recombinante, preferiblemente una ORF-2 de PCV2 expresada en baculovirus. Preferiblemente, aquellos ORF-2 del PCV2 recombinante o expresado por baculovirus tienen la secuencia como se ha descrito anteriormente.
La composición inmunogénica, tal como se utiliza en la presente memoria, también se refiere a una composición que comprende i) cualquiera de las proteínas ORF-2 del PCV2 descritas anteriormente, preferiblemente en las concentraciones descritas anteriormente, ii) al menos una porción del vector vírico que expresa dicha proteína ORF2 del PCV2, preferiblemente de un baculovirus recombinante, y iii) una porción del cultivo celular; en la que aproximadamente 90% de los componentes tienen un tamaño menor que 1 µm.
La composición inmunogénica, tal como se utiliza en la presente memoria, también se refiere a una composición que comprende i) cualquiera de las proteínas ORF-2 del PCV2 descritas anteriormente, preferiblemente en las concentraciones descritas anteriormente, ii) al menos una porción del vector vírico que expresa dicha proteína ORF2 del PCV2, iii) una porción del cultivo celular, iv) y un agente desactivante para desactivar el vector vírico recombinante, preferiblemente la BEI, en la que aproximadamente 90% de los componentes i) a iii) tienen un tamaño menor que 1 µm. Preferiblemente, la BEI está presente en concentraciones eficaces para desactivar el baculovirus, preferiblemente en una cantidad de 2 a aproximadamente 8 mM de BEI, preferiblemente de aproximadamente 5 mM de BEI.
La composición inmunogénica, tal como se utiliza en la presente memoria, también se refiere a una composición que comprende i) cualquiera de las proteínas ORF-2 del PCV2 descritas anteriormente, preferiblemente en las concentraciones descritas anteriormente, ii) al menos una porción del vector vírico que expresa dicha proteína ORF2 del PCV2, iii) una porción del cultivo celular, iv) un agente desactivante para desactivar el vector vírico recombinante, preferiblemente BEI, y v) un agente de neutralización para detener la desactivación mediada por el agente desactivante, en la que aproximadamente el 90% de los componentes i) a iii) tienen un tamaño menor que 1 µm. Preferiblemente, si el agente desactivante es la BEI, dicha composición comprende tiosulfato de sodio en cantidades equivalentes a la BEI.
El polipéptido se incorpora en una composición que puede ser administrada a un animal susceptible de una infección por PCV2. En las formas preferidas, la composición puede incluir también componentes adicionales conocidos por los expertos en la técnica (véase también Remington's Pharmaceutical Sciences. (1990). 18ª ed. Mack Publ., Easton). Adicionalmente, la composición puede incluir uno o más soportes aceptables desde un punto de vista veterinario. Tal como se emplea en esta memoria,"un soporte aceptable desde el punto de vista veterinario" incluye uno y cualesquiera disolventes, medios dispersantes, recubrimientos, adyuvantes, agentes estabilizadores, diluyentes, conservantes, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos, agentes que demoran la adsorción y similares. En un modo de realización preferido, la composición inmunogénica comprende la proteína ORF-2 del PCV2 según se proporciona en la presente memoria, preferiblemente en las concentraciones descritas anteriormente, la cual se mezcla con un adyuvante, preferiblemente Carbopol, y disolución salina fisiológica.
Los expertos en la técnica comprenderán que la composición utilizada en la presente memoria puede incorporar disoluciones estériles inyectables fisiológicamente aceptables conocidas. Para preparar una disolución lista para el uso para inyección parenteral o infusión, se encuentran disponibles fácilmente disoluciones isotónicas acuosas, tales como, por ejemplo, disolución salina o correspondientes disoluciones de proteínas en plasma. Además, las composiciones de vacuna e inmunogénicas de la presente invención pueden incluir diluyentes, agentes isotónicos, estabilizantes o adyuvantes. Diluyentes pueden incluir agua, disolución salina, dextrosa, etanol, glicerol y similares.
Agentes isotónicos pueden incluir cloruro de sodio, dextrosa, manitol, sorbitol y lactosa, entre otros. Estabilizantes incluyen albúmina y sales alcalinas de ácido etilendiaminotetracético, entre otros.
“Adyuvantes”, tal como se utiliza en la presente memoria, pueden incluir hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio, saponinas, por ejemplo, Quil A, QS-21 (Cambridge Biotech Inc., Cambridge MA), GPI-0100 (Galenica Pharmaceuticals, Inc., Birmingham, AL), emulsión de agua en aceite, emulsión de aceite en agua y emulsión de agua en aceite en agua. La emulsión puede tener una base, en particular, de aceite de parafina líquido ligero (tipo de la Farmacopea Europea); aceite isoprenoide, tal como aceite de escualano o de escualeno, que resulta de la teoligomerización de alquenos, en particular de isobuteno o deceno; ésteres de ácidos o de alcoholes que contienen un grupo alquilo lineal, más particularmente aceites vegetales, oleato de etilo, di-(caprilato/caprato) de propilenglicol, tri-(caprilato/caprato) de glicerilo o dioleato de propilenglicol; ésteres de ácidos grasos o alcoholes ramificados, en particular ésteres de ácido isosteárico. El aceite se utiliza en combinación con emulsionantes para formar la emulsión. Los emulsionantes son preferiblemente tensioactivos no iónicos, en particular ésteres de sorbitán, de manida (por ejemplo, oleato de anhidromanitol), de glicol, de poliglicerol, de propilenglicol y de ácido oleico, isosteárico, ricinoleico o hidroxiesteárico, que están opcionalmente etoxilados, y copolímeros de bloques de polioxipropileno-polioxietileno, en particular los productos Pluronic, especialmente L121. Véase Hunter et al., The Theory and Practical Application of Adjuvants (Ed.Stewart-Tull, D. E. S.). John Wiley and Sons, NY, págs. 51-94 (1995) y Todd et al., Vaccine 15: 564-570 (1997).
Por ejemplo, es posible utilizar la emulsión SPT descrita en la página 147 de "Vaccine Design, The Subunit y Adjuvant Approach" editada por M. Powell y M. Newman, Plenum Press, 1995, y la emulsión MF59 descrita en la página 183 del mismo libro.
Un ejemplo adicional de un adyuvante es un compuesto elegido entre los polímeros de ácido acrílico o metacrílico y los copolímeros de anhídrido maleico y derivado de alquenilo. Compuestos adyuvantes ventajosos son los polímeros de ácido acrílico o metacrílico que están reticulados, especialmente con polialquenil-éteres de azúcares o polialcoholes. Estos compuestos se conocen con el término de carbómero (Phameuropa, vol. 8, nº 2, junio 1996). Los expertos en la técnica también pueden referirse a la patente de EE.UU. nº 2.909.462 que describe polímeros acrílicos de este tipo reticulados con un compuesto polihidroxilado que tiene al menos 3 grupos hidroxilo, preferiblemente no más de 8, estando los átomos de hidrógeno de al menos tres hidroxilos sustituidos con radicales alifáticos insaturados que tienen al menos 2 átomos de carbono. Los radicales preferidos son los que contienen de 2 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, vinilos, alilos y otros grupos etilénicamente insaturados. Los radicales insaturados también pueden contener otros sustituyentes, tales como metilo. Los productos vendidos con el nombre Carbopol; (BF Goodrich, Ohio, EE.UU.) son particularmente apropiados. Están reticulados con una alilsacarosa o con alilpentaeritritol. Entre ellos se pueden mencionar el Carbopol 974P, 934P y 971P. Lo más preferido es el uso de Carbopol, en particular el uso de Carbopol 971P, preferiblemente en cantidades de aproximadamente 500 µg a aproximadamente 5 mg por dosis, incluso más preferido en una cantidad de aproximadamente 750 µg a aproximadamente 2,5 mg por dosis y, lo más preferido, en una cantidad de aproximadamente 1 mg por dosis.
Adyuvantes adecuados adicionales incluyen, pero no se limitan a ellos, el sistema adyuvante RIBI (Ribi Inc.), copolímero de bloques (CytRx, Atlanta GA), SAF-M (Chiron, Emeryville CA), monofosforil-lípido A, adyuvante de lípidoamina Avridina, enterotoxina térmicamente lábil procedente de E. coli (recombinante o de otra forma), toxina de cólera, IMS 1314 o dipéptido de muramilo, entre muchos otros.
Preferiblemente, el adyuvante se añade en una cantidad de aproximadamente 100 µg hasta aproximadamente 10 mg por dosis. Incluso más preferiblemente, el adyuvante se añade en una cantidad de aproximadamente 100 µg hasta aproximadamente 10 mg por dosis. Incluso más preferiblemente, el adyuvante se añade en una cantidad de aproximadamente 500 µg hasta aproximadamente 5 mg por dosis. Incluso más preferiblemente, el adyuvante se añade en una cantidad de aproximadamente 750 µg hasta aproximadamente 2,5 mg por dosis. Lo más preferiblemente, el adyuvante se añade en una cantidad de aproximadamente 1 mg por dosis.
Adicionalmente, la composición puede incluir uno o más soportes farmacéuticamente aceptables. Tal como se utiliza en la presente memoria, "un vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye uno y cualesquiera disolventes, medios dispersantes, recubrimientos, agentes estabilizadores, diluyentes, conservantes, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos, agentes que retardan la adsorción y similares. Lo más preferiblemente, la composición proporcionada con la presente, contiene proteína ORF-2 de PCV2 recuperada del sobrenadante de células cultivadas in vitro, en la que dichas células estaban infectadas con un vector viral recombinante que contiene ADN de ORF-2 de PCV2 y que expresan proteína ORF-2 de PCV2, y en el que dicho cultivo celular se trató con aproximadamente 2 a aproximadamente 8 mM de BEI, preferiblemente con aproximadamente 5 mM de BEI, para desactivar el vector viral, y una concentración equivalente de un agente de neutralización, preferiblemente disolución de tiosulfato de sodio hasta una concentración final de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 mM, preferiblemente de aproximadamente 5 mM.
De acuerdo con otra realización adicional, la presente invención también se refiere al uso de antígeno de PCV2 para la preparación de una composición inmunogénica para la reducción de infecciones concomitantes provocadas por uno o más patógenos que no son PCV-2 en cerdos o en una piara de cerdos, en donde dicha composición inmunogénica comprende i) cualquiera de las proteína ORF-2 de PCV2 descritas anteriormente, preferiblemente en las concentraciones descritas anteriormente, ii) al menos una porción del vector vírico que expresa dicha proteína ORF-2 de PCV2, iii) una porción del cultivo celular, iv) un agente desactivante para desactivar el vector vírico recombinante, preferiblemente BEI, y v) un agente de neutralización para detener la desactivación mediada por el agente de desactivación, preferiblemente tiosulfato sódico en cantidades equivalentes al BEI; y vi) un adyuvante adecuado, preferiblemente Carbopol 971, en las cantidades descritas anteriormente; en la que aproximadamente el 90% de los componentes i) a iii) tiene un tamaño menor que 1 µm. Preferiblemente, dichos cerdos están coinfectados con PVC2 tal como se ha definido anteriormente, han sido expuestos a PCV2 o están en peligro o son susceptibles de ser infectados con PCV2. Más preferiblemente, el número de cerdos infectados con dichos patógenos que no son circovirus, se reduce con respecto a uno o más de dichos patógenos en más de un 10%, preferiblemente en más de un 20%, más preferiblemente en más de un 30%, incluso más preferiblemente en más de un 40%, incluso más preferiblemente en más de un 50%, incluso más preferiblemente en más de un 60%, incluso más preferiblemente en más de un 80%, incluso más preferiblemente en más de un 100%, en comparación con un grupo de control no vacunado.
Según un aspecto adicional, esta composición inmunogénica comprende, además, una sal farmacéuticamente aceptable, preferiblemente una sal de fosfato, en concentraciones fisiológicamente aceptables. Preferiblemente, el pH de dicha composición inmunogénica se ajusta a un pH fisiológico, lo que significa entre aproximadamente 6,5 y 7,5.
La composición inmunogénica, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere también a una composición que comprende, por 1 ml i) al menos 1,6 µg de proteína ORF-2 del PCV2 descrita anteriormente, ii) al menos una porción de baculovirus que expresa dicha proteína ORF-2 del PCV2, iii) una porción del cultivo celular, iv) BEI de aproximadamente 2 a 8 mM, v) tiosulfato de sodio en cantidades equivalentes a las de la BEI; y vi) aproximadamente 1 mg de Carbopol 971, y vii) sal de fosfato en una concentración fisiológicamente aceptable; en la que aproximadamente 90% de los componentes i) a iii) tiene un tamaño menor que 1 µm, y el pH de dicha composición inmunogénica se ajusta aproximadamente entre 6,5 y 7,5.
Las composiciones inmunogénicas pueden además incluir uno o más agentes adicionales inmunomoduladores, tales como, por ejemplo, interleuquinas, interferones u otras citoquinas. Las composiciones inmunogénicas pueden también incluir gentamicina y mertiolato. Si bien las cantidades y concentraciones de los adyuvantes y aditivos útiles en el contexto de la presente invención pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en la técnica, la presente invención contempla composiciones que comprenden de aproximadamente 50 µg a aproximadamente
2.000 µg de adyuvante y preferiblemente aproximadamente 250 µg/mL de dosis de la composición de vacuna. Así, la composición inmunogénica, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere también a una composición que comprende de aproximadamente 1 Ig/mL a aproximadamente 60 µg/mL de antibióticos, y más preferiblemente menos de aproximadamente 30 µg/mL de antibióticos.
La composición inmunogénica, tal como se utiliza en la presente memoria, también se refiere a una composición que comprende i) cualquier proteína ORF-2 del PCV2 descrita anteriormente, preferiblemente en las concentraciones descritas anteriormente, ii) al menos una porción del vector vírico que expresa dicha proteína ORF-2 del PCV2, iii) una porción del cultivo celular, iv) un agente desactivante para desactivar el vector vírico recombinante, preferiblemente BEI, v) un agente de neutralización para detener la desactivación mediada por el agente desactivante, preferiblemente tiosulfato sódico en cantidades equivalentes al BEI; vi) un adyuvante adecuado, preferiblemente Carbopol 971, en las cantidades descritas anteriormente; vii) una concentración farmacéuticamente aceptable de una disolución tampón salina, preferiblemente de una sal fosfato, y viii) un agente anti-microbiológico activo; en la que aproximadamente el 90% de los componentes i) a iii) tiene un tamaño menor que 1 µm.
La composición inmunogénica, tal y como se utiliza en la presente memoria, se refiere también a Ingelvac®, CircoFLEXTM, (Boehringer Ingelheim Vetmedica Inc, St Joseph, MO, EEUU), CircoVac® (Merial SAS, Lyon, Francia), CircoVent (Intervet Inc., Millsboro, DE, EEUU) o Suvaxyn PCV-2 One Dose® (Fort Dodge Animal Health, Kansas City, KA, EEUU). Por tanto, de acuerdo con otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para reducir el porcentaje de infecciones concomitantes en cerdos o en una piara de cerdos provocadas por uno o más patógenos diferentes de PCV2, que comprende la etapa de administrar a dicho(s) cerdo(s) una cantidad efectiva de antígeno de PCV2 o de una composición inmunogénica que comprende antígeno de PCV2, en donde dicha composición inmunogénica que comprende un antígeno de PCV2 es Ingelvac® CircoFLEXTM, CircoVac®, CircoVent y/o Suvaxyn PCV-2 One Dose®, preferiblemente es Ingelvac® CircoFLEXTM. Preferiblemente, dichos cerdos infectados están coinfectados con PVC2 tal como se ha definido anteriormente, han sido expuestos a PCV2 o están en peligro o son susceptibles de ser infectados con PCV2. Más preferiblemente, el número de cerdos infectados con dichos patógenos que no son circovirus, se reduce con respecto a uno o más de dichos patógenos en más de un 10%, preferiblemente en más de un 20%, más preferiblemente en más de un 30%, incluso más preferiblemente en más de un 40%, incluso más preferiblemente en más de un 50%, incluso más preferiblemente en más de un 60%, incluso más preferiblemente en más de un 80%, incluso más preferiblemente en el 100%, en comparación con un grupo de control no vacunado.
La expresión “una cantidad eficaz de un antígeno de PCV2”, tal como se utiliza en la presente memoria, significa, aunque sin limitación, una cantidad de un antígeno de PCV2 que provoca o es capaz de provocar una respuesta inmunológica en un animal, al cual se administra dicha cantidad eficaz de un antígeno de PCV2.
La cantidad que es eficaz depende de los ingredientes de la vacuna y del esquema de administración. Típicamente, cuando se utiliza una preparación con un virus desactivado o un virus vivo modificado en la vacuna de combinación, se utilizará una cantidad de vacuna que contenga aproximadamente de 102,0 a aproximadamente 109,0 DICT50 por dosis, preferiblemente aproximadamente de 103,0 a aproximadamente 108,0 DICT50 por dosis, más preferiblemente, aproximadamente de 104,0 a aproximadamente 108,0 DICT50 por dosis. En particular, cuando se utiliza PCV2 vivo modificado en las vacunas, la dosis recomendada para ser administrada al animal susceptible es preferiblemente de aproximadamente 103,0 DICT50 (50% del punto final de la dosis infecciosa en cultivo de tejido) /dosis a
106,0 104,0
aproximadamente DICT50/dosis, y más preferiblemente de aproximadamente DICT50/dosis a aproximadamente 105,0 DICT50/dosis. En general, la cantidad de antígeno estará entre 0,2 y 5.000 microgramos, y entre 102,0 y 109,0 DICT50, preferiblemente entre 103,0 y 106,0 DICT50, más preferiblemente entre 104,0 y 105,0 DICT50, cuando se utiliza un antígeno purificado.
Las vacunas de subunidades se administran normalmente con un nivel de inclusión del antígeno de al menos 0,2 µg de antígeno por dosis, preferiblemente con aproximadamente 0,2 hasta aproximadamente 400 µg/dosis, incluso más preferiblemente con aproximadamente 0,3 hasta aproximadamente 200 µg/dosis, incluso más preferiblemente con aproximadamente 0,35 hasta aproximadamente 100 µg/dosis, incluso más preferiblemente con aproximadamente 0,4 hasta aproximadamente 50 µg/dosis, incluso más preferiblemente con aproximadamente 0,45 hasta aproximadamente 30 µg/dosis, incluso más preferiblemente con aproximadamente 0,6 hasta aproximadamente 16 µg/dosis, incluso más preferiblemente con aproximadamente 0,75 hasta aproximadamente 8 µg/dosis, incluso más preferiblemente con aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 6 µg/dosis, y incluso más preferiblemente con aproximadamente 1,3 hasta aproximadamente 3,0 µg/dosis.
La administración de antígeno de PCV2 a cerdos no sólo produce la reducción del porcentaje de infecciones concomitantes provocadas por patógenos diferentes de circovirus, en particular diferentes de PCV2, sino que también produce una mejoría general de la salud, particularmente de la resistencia frente a dichas infecciones concomitantes. Así, de acuerdo con otro aspecto, la presente invención también se refiere a un método para mejorar la resistencia de cerdos contra una o más infecciones concomitantes con patógenos diferentes de PCV2, que comprende la etapa de administrar a dicho(s) cerdo(s) una cantidad eficaz de antígeno PCV2 o de una composición inmunogénica que comprende el antígeno de PCV2. Preferiblemente, dichos cerdos están coinfectados con PVC2 tal como se ha definido anteriormente, han sido expuestos a PCV2 o están en peligro o son susceptibles de ser infectados con PCV2.
La expresión "mejorar la resistencia de los cerdos contra infecciones concomitantes" tal como se usa en la presente memoria se refiere, aunque sin limitación, a un proceso en el que el número de cerdos infectados con un patógeno diferente de circovirus se reduce con respecto a dicho patógeno en más de un 10%, preferiblemente en más de un 20%, más preferiblemente en más de un 30%, incluso más preferiblemente en más de un 40%, incluso más preferiblemente en más de un 50%, incluso más preferiblemente en más de un 60%, incluso más preferiblemente en más de un 80%, incluso más preferiblemente en el 100%, en comparación con un grupo de control no vacunado. Por tanto, de acuerdo con otro aspecto, la presente invención también se refiere a un método para mejorar la resistencia de cerdos frente a infecciones concomitantes con uno o más patógenos diferentes a PCV2, que comprende la etapa de administrar a dicho(s) cerdo(s) una cantidad efectiva de antígeno de PCV2 o una composición inmunogénica que comprende antígeno de PCV2, en donde el número de cerdos infectados con uno o más de dichos patógenos diferentes a circovirus, se reduce con respecto a uno o más de dichos patógenos en más de un 10%, preferiblemente en más de un 20%, más preferiblemente en más de un 30%, incluso más preferiblemente en más de un 40%, incluso más preferiblemente en más de un 50%, incluso más preferiblemente en más de un 60%, incluso más preferiblemente en más de un 80%, incluso más preferiblemente en el 100%, en comparación con un grupo de control no vacunado. Preferiblemente, dichos cerdos están coinfectados con PVC2 tal como se ha definido anteriormente, han sido expuestos a PCV2 o están en peligro o son susceptibles de ser infectados con PCV2.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LOS MODOS DE REALIZACIÓN PREFERIDOS
Los siguientes ejemplos recogen los materiales y procedimientos preferidos de acuerdo con la presente invención. Ha de entenderse, sin embargo, que estos ejemplos se proporcionan a modo de ilustración solamente, y nada en ellos debe considerarse una limitación del alcance global de la invención.
EJEMPLO 1
Detección de infecciones concomitantes en animales infectados con PCV-2
Población de estudio
El estudio se llevó a cabo en la zona sur de Alemania. Se obtuvieron cerdos híbridos de líneas de cría
comerciales (Landrace o Edelschwein (f) x Pietrain (m)) de 15 granjas de cría diferentes que son parte de una "comunidad productora de cerdos". Las granjas de cría presentaban distinto tamaño (de 50 a 300 cerdas), manejo y estado de salud. Las medidas rutinarias preventivas de los cochinillos de todas las granjas de cría incluían inyección de hierro, cortado de dientes y cola y castración. Tras el destete a la edad aproximada de 4 semanas, se transfirieron cochinillos de las diferentes granjas de cría a una granja guardería con un sistema de producción todo-dentro-todo-fuera. Fueron alojados combinados en tres cuadras con corrales diseñados para entre 60 y 120 cerdos por corral. Las medidas preventivas rutinarias en la zona de guardería incluían tratamiento profiláctico con tetraciclinhidrocloruro para los primeros diez días tras la llegada. Se realizaron cuatro cambios en la composición de la comida durante la guardería. El alimento proporcionado a los animales fue auto-preparado en base a cebada y minerales. A la edad aproximada de 12 semanas los cerdos fueron trasladados a una granja de engorde con un sistema de producción todo-dentro-todo-fuera. Nuevamente fueron combinados y alojados en dos establos con corrales diseñados para entre 10 y 30 cerdos por corral. Se realizaron tres cambios en la composición de la comida durante el engorde. El alimento proporcionado a los animales fue auto-preparado en base a cebada, trigo, maíz y concentrado de suero. Los cerdos permanecieron en la granja de engorde durante de 13 a 18 semanas.
Historial de la enfermedad
El modelo de enfermedad de PMWS se había vuelto clínicamente aparente aproximadamente tres años antes del inicio del estudio, en noviembre de 2002, y fue confirmado serológicamente en diciembre de 2002. Al final de la guardería / principio del engorde, los animales comenzaron a mostrar los signos típicos de PMWS, tales como emaciación, síntomas respiratorios y un marcado incremento de la tasa de mortalidad. La enfermedad se complicó con dos coinfecciones con PRRSV. La tasa de mortalidad durante la guardería (4-12 semanas de edad) normalmente osciló entre 3,5 y 4,8 %, pero también se produjeron ocasionalmente picos de hasta un 10% de mortalidad. Durante la mitad de la fase tardía del engorde, los síntomas respiratorios y el retraso en el crecimiento fueron predominantes en los animales infectados con PCV2. La tasa de mortalidad durante el engorde (cerdos de 12-26 semanas de edad) fue aproximadamente 1,7-2,4 % y el número de muertes selectivas fue del 1%. La ganancia de peso media diaria sólo fue moderada (719-731 g/día). Tres meses antes del inicio del estudio se verificó el diagnóstico de PMWS en base a los signos clínicos y la viremia de PCV2, produciéndose ambos cuando los animales tenían una edad aproximada de 9 a 13 semanas. Como patógenos coinfectantes, se identificaron PRRSV y Mycoplasma hyorhinis en muestras de irrigación de pulmón de animales infectados con PCV2.
Artículos de ensayo
Para la vacunación activa contra PCV2, se administró una vacuna de subunidad desactivada (Ingelvac® CircoFLEXTM, Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH). La vacuna contenía la proteína de cápsida ORF2 del PCV2 como componente activo, y carbómero como adyuvante. La secuencia de ORF2 fue derivada de un elemento aislado de PCV2 Norte Americano que había sido aislado a partir de muestras de amígdala y de hígado de dos cerdos con síntomas de PMWS. La secuencia de ORF2 fue insertada posteriormente en un sistema de expresión de baculovirus usando una línea celular de insecto derivada de ovarios del gusano Sodoptera frugiperda (células SF+) como hospedante. Como artículo de control se empleó un placebo que contenía sobrenadante de cultivo celular libre de proteína de cápsida de PCV2, y carbómero como adyuvante.
Diseño experimental
El ensayo de campo se llevó a cabo de acuerdo con los principios de "Buenas Prácticas Clínicas" (BPC) y siguió un diseño de estudio paralelo aleatorio, con control negativo, doblemente ciego. Un total de 1519 cochinillos sanos fueron distribuidos homogéneamente en dos grupos de tratamiento con respecto al peso corporal inicial y la asignación de lecho. Una semana antes del destete, se vacunó un grupo de cochinillos (n = 754) con Ingelvac® CircoFLEXTM y el otro grupo (n = 765) recibió un placebo. Los artículos evaluados fueron administrados como dosis sencillas de 1 mL intramuscularmente en la región derecha del cuello cuando los cochinillos tenían una edad de 25,4 + 3,18 días (media + S.D.). Tras el destete, cerdos de ambos grupos de tratamiento fueron mantenidos en grupos mixtos hasta el final a fin de maximizar la exposición uniforme a patógenos.
Reacciones en cadena de polimerasa
Los ensayos de reacción en cadena de polimerasa fueron usados tal como se describe a fin de detectar ácidos nucleicos específicos para PRRSV (Mardassi H, y col., J Clin Microbiol 1994; 32 (9): 2197-203), Mycoplasma hyorhinis (Caron J.,y col., J Clin Microbiol 2000; 38 (4): 1390-6), Mycoplasma hyopneumoniae (Calsamiglia M, y col., J Vet Diagn Invest 1999 Mayo; 11 (3): 246-51), Streptococcus suis (Wisselink HJ, y col., J Clin Microbiol 2002 Agosto; 40 (8): 2922-9), Pasteurella multocida (Townsend KM, y col., J Clin Microbiol 1998 Abril; 36 (4): 1096-100), Actinobacillus pleuropneumoniae (Schaller A, y col., Apx toxins in Pasteurellaceae species from animals. Vet Microbiol 2000 12 de Junio; 74 (4): 365-76), Bordetella bronchispectica (Hozbor D, y col., Res Microbiol 1999 Junio; 150 (5): 333-41) y Haemophilus parasuis (Calsamiglia M, y col., J Vet Diagn Invest 1999 Marzo; 11 (2): 140-5) en muestras de tejido de pulmón. Para la cuantificación de la carga vírica de PCV2 en suero, se cuantifican/cuantificaron equivalentes de genoma de PCV2 de acuerdo con el método descrito en Brunborg y col., 2004; J. Virol. Methods 122: 171-178. Para la amplificación del PCV2 se usaron/usan iniciadores PCVU21 y PCVL21. El nivel de corte para una muestra positiva se fijó en 104 copias de plantilla por mL de suero en base a experimentos de validación. Todos los ensayos de cuantificación de ADN de PCV2 se llevaron a cabo en bioScreen GmbH, Münster, Alemania.
Viremia de PCV2
Se investigó si el comienzo y la gravedad de los síntomas clínicos y lesiones observados característicos de PMWS estaban relacionados con el inicio de la viremia de PCV2 en la sangre de "animales de muestra" preseleccionados. Tal como se ilustra en la Figura 1, el inicio de la viremia de PCV2 comenzó en el grupo tratado con placebo cuando los animales tenían una edad de aproximadamente 9-10 semanas. Se alcanzaron niveles máximos de hasta un 85% de animales positivos en PCV2 cuando los animales tenían una edad aproximada de entre 11 y 14 semanas. A partir de las 14 semanas de edad y hasta el final del engorde, la proporción de animales virémicos con PCV2 fue decreciendo sin que sin embargo se alcanzaran de nuevo los niveles de línea base. De media, la duración individual de la viremia duró 56 días (datos no mostrados). En comparación con el grupo tratado con placebo, la proporción de animales positivos en PCV2 del grupo vacunado fue significativamente más reducida (p < 0,0001) con no más del 35% de animales positivos en el máximo de viremia (Figura 1B). La duración media de la viremia en los animales vacunados se redujo en 31 días (p < 0,0001; datos no mostrados). También se realizó un examen de la carga vírica en los animales. En este estudio se observaron principalmente cargas víricas de relevancia clínica (> 106 gE/mL de suero) en los animales tratados con placebo en la fase temprana de la viremia, cuando los animales tenían aproximadamente 10-15 semanas de edad (Figura 1A). A la edad de 11 semanas, la proporción de animales con cargas víricas clínicas relevantes (40%) era mayor que la proporción de animales con cargas víricas subclínicas relevantes (37%). Esta relación fue cambiando dramáticamente en la última fase de la viremia (17-25 semanas de edad) debido a una reducción significativa de las infecciones de relevancia clínica. En los animales vacunados que fueron positivos en PCV2, las infecciones subclínicas fueron predominantes en todos los puntos temporales analizados (Figura 1B). En resumen, el perfil de PCV2 en las zonas de estudio seleccionadas durante el tiempo del estudio se caracterizó por lo siguiente: a) un inicio de la viremia de PCV2 en la semana de estudio 9-10 que coincidió con el inicio de los síntomas clínicos y de las lesiones de PMWS, b) una elevada carga vírica en los animales tratados con placebo en la fase inicial de la viremia de PCV2, c) una reducción significativa de la duración de la viremia y del porcentaje de animales con cargas víricas clínicas y subclínicas relevantes en los animales vacunados en comparación con los animales tratados con placebo.
Presencia de infecciones concomitantes en los animales tratados con placebo
Los resultados obtenidos hasta el momento confirman el diagnóstico de PMWS en la población de estudio analizada, e indican que la vacunación contra PCV2 puede proteger considerablemente a los animales frente al PMWS. Este experimento de inmunización controlado con placebo permitió por tanto la evaluación de la hipótesis de que el PMWS causa una inmunosupresión subyacente en los animales. Se especuló que en el caso de una inmunodeficiencia asociada a PCV2, la frecuencia de coinfecciones tras el inicio de la viremia de PCV2 sería mayor en los animales tratados con placebo que en los animales vacunados. Por tanto, en una primera etapa se analizó con más detalle la exposición de los animales del estudio a organismos oportunistas. Ya que la monitorización de los síntomas clínicos había mostrado que los animales padecían predominantemente síntomas respiratorios, se decidió seleccionar muestras pulmonares de los animales muertos para el respectivo escrutinio de patógenos mediante PCR. En la Tabla 3 se presentan los resultados de los animales tratados con placebo únicamente, ya que se considera que son los reflejan más estrechamente las condiciones de campo naturales. Antes del inicio de la viremia de PCV2 (a las 3-8 semanas de edad), el único patógeno que se detectó en 2 de cada 5 muestras de pulmón de animales tratados con placebo fue el Streptococcus suis. En el inicio de la viremia de PCV2 (a las 9-10 semanas de edad), 1 de cada 8 muestras de pulmón de animales tratados con placebo era positiva en PCV2, mientras 4 de cada 8 muestras de pulmón analizadas fueron positivas en PRRSV. Otros patógenos detectados en baja cantidad tanto por sí solos como en combinación con estos dos patógenos fueron Mycoplasma hyorhinis, Mycoplasma hyopneumoniae y Streptococcus suis. La mayor cantidad de patógenos coinfectantes se detectó en muestras de pulmón de animales tratados con placebo durante la fase aguda de la viremia de PCV2 (de 11 a 16 semanas de edad). Entre las 17 muestras de pulmón evaluadas como positivas para PCV2, 12 también resultaron positivas para PRRSV y 13 para Mycoplasma hyorhinis. Además, esporádicamente se detectaron coinfecciones con Streptococcus suis o Pasteurella multocida. Finalmente, en la última fase de la viremia (de 17 a 26 semanas de edad), las coinfecciones con Mycoplasma hyopneumoniae fueron predominantes (6 de cada 7 muestras positivas para PCV2), pero también se detectaron coinfecciones con Mycoplasma hyorhinis, Actinobacillus pleuropneumoniae y Streptococcus suis. Para el periodo completo de tiempo tras el inicio de la viremia (9-26 semanas de vida), sólo 2 de cada 22 muestras de pulmón de animales tratados con placebo fueron evaluados como positivos únicamente para PCV2. En la mayoría de las muestras de pulmón analizadas positivas para PCV2, se detectaron combinaciones de dos o tres organismos. Durante el transcurso del estudio se observó por tanto infección de PCV2 en asociación con varias infecciones respiratorias concomitantes. El inicio y el máximo de la viremia de PCV2 coincidió con los inicios y los máximos de las coinfecciones con PRRSV y Mycoplasma hyorhinis, mientras que la última fase de la viremia de PCV2 vino acompañada del inicio de una infección de Mycoplasma hyopneumoniae.
Reducción de coinfecciones mediante vacunación contra PCV2
La comparación de la frecuencia de patógenos respiratorios detectados en muestras de pulmón no reveló diferencias importantes entre ambos grupos de tratamiento para el momento anterior al inicio de la viremia de PCV2 (datos no mostrados). Tras el inicio de la viremia de PCV2 (10-26 semanas de edad), la proporción de muestras de pulmón de animales vacunados que fueron evaluados como positivos para Mycoplasma hyorhinis y PRRSV se redujo en un 71% (p = 0,0293) y un 46% (p = 0,2847), respectivamente (Tabla 1).
Tabla 1: Resultados del estudio de B05 BIVI 030
- Placebo
- Vacuna Reducción
- % (N)
- % (N)
- %
- PCV2 PRRSV M. hyorhinis M. hyopneumoniae S. suis P. multocida APP B. bronchiseptica H. parasuis
- 92 (24/26) 50 (13/26) 62 (16/26) 23 (6/26) 12 (3/26) 4 (1/26) 8 (2/26) 0 (0/26) 0 (0/26) 55 (6/11) 27 (3/11) 18 (2/11) 45 (5/11) 27 (3/11) 9 (1/11) 0 (0/11) 0 (0/11) 0 (0/11) 40 46 71 ---100 0 0
10 Además, esporádicamente se descubrieron muestras pulmonares de animales tratados con placebo positivas para Actinobacillus pleuropneumoniae. Se observaron pequeñas diferencias en el número de muestras pulmonares positivas para Mycoplasma hyopneumoniae, Streptococcus suis o Pasteurella multocida en un segundo estudio entre ambos grupos de tratamiento. Tal como se indica en la Tabla 2, estos patógenos estaban presentes en bajas frecuencias (Streptococcus suis, Pasteurella multocida) o aparecían en la fase final de la
15 infección de PCV2 (Mycoplasma hyopneumoniae).
En otro estudio (estudio B05 BIVI 013), se observó una resistencia similar a patógenos concomitantes en los animales vacunados, tal como se presenta en la Tabla 2.
20 Tabla 2: Resultados del estudio de B05 BIVI 013
- Placebo
- Vacuna Reducción
- % (N)
- % (N)
- %
- P. multocida H. parasuis Salmonella spp. APP S. suis
- 14 15/109 3 3/109 5 5/109 4 4/109 50 15/30 0 0/32 0 0/32 0 0/32 0 0/32 n.a. n.a. 100 100 100 100 n.a.
Por lo tanto, bajo la influencia de la vacunación contra PCV-2, se redujo notablemente la frecuencia de infecciones de PCV2, así como la frecuencia de coinfecciones de Actinobacillus pleuropneumoniae, Haemophilus parasuis, Mycoplasma hyrhinis, Pasteurella multocida, PRRSV, Salmonella spp., Strepococcus
25 suis.
Asimismo, en otro estudio se observó una resistencia similar a Mycoplasma hypopneumoniae en los animales vacunados.
[1] Clark T. Pathology of the Postweaning Multisystemic Wasting Syndrome of Pigs. 1996 p. 22-5.
[2] Brunborg IM, Moldal T, Jonassen CM. Quantitation of porcine circovirus type 2 isolated from serum/plasma
and tissue samples of healthy pigs and pigs with postweaning multisystemic wasting syndrome using a 35 TaqMan-based real-time PCR. J Virol Methods 2004 15 diciembre; 122 (2): 171-8.
[3] Allan G, McNeilly F. PMWS/PCVD: Diagnosis, Disease and Control: What do we know? 2006 16 Julio-2006 19 Julio; 2006.
[4] Allan GM, McNeilly F, Ellis J, y col. PMWS: experimental model and co-infections. Vet Microbiol 2004 4 Febrero; 98 (2): 165-8.
40 [5] Chae C. Postweaning multisystemic wasting syndrome: a review of aetiology, diagnosis and pathology. Vet J 2004 Julio; 168 (1): 41-9.
[6] Chae C. A review of porcine circovirus 2-associated syndromes and diseases. Vet J 2005 Mayo; 169 (3): 326
36.
[7] Segales J, Domingo M, Chianini F, y col. Immunosuppression in postweaning multisystemic wasting syndrome affected pigs. Vet Microbiol 2004 4 Febrero; 98 (2): 151-8.
[8] Krakowka S, Ellis JA, McNeilly F, Ringler S, Rings DM, Allan G. Activation of the immune system is the pivotal event in the production of wasting disease in pigs infected with porcine circovirus-2 (PCV-2). Vet Pathol 2001 Enero; 38 (1): 31-42.
[9] Allan GM, Kennedy S, McNeilly F, y col. Experimental reproduction of severe wasting disease by co-infection of pigs with porcine circovirus and porcine parvovirus. J Comp Pathol 1999 Julio; 121 (1): 1-11.
[10] Allan GM, McNeilly F, Ellis J, y col. Experimental infection of colostrum deprived piglets with porcine circovirus 2 (PCV2) and porcine reproductive and respiratory syndrome virus (PRRSV) potentiates PCV2 replication. Arch Virol 2000; 145 (11): 2421-9.
[11] Harms PA, Sorden SD, Halbur PG, y col. Experimental reproduction of severe disease in CD/CD pigs concurrently infected with type 2 porcine circovirus and porcine reproductive and respiratory syndrome virus. Vet Pathol 2001 Septiembre; 38 (5): 528-39.
[12] Krakowka S, Ellis JA, Meehan B, Kennedy S, McNeilly F, Allan G. Viral wasting syndrome of swine: experimental reproduction of postweaning multisystemic wasting syndrome in gnotobiotic swine by coinfection with porcine circovirus 2 and porcine parvovirus. Vet Pathol 2000 Mayo; 37 (3): 254-63.
[13] Ostanello F, Caprioli A, Di FA, y col. Experimental infection of 3-week-old conventional colostrum-fed pigs with porcine circovirus type 2 and porcine parvovirus. Vet Microbiol 2005 1 Julio; 108 (3-4): 179-86.
[14] Rovira A, Balasch M, Segales J, y col. Experimental inoculation of conventional pigs with porcine reproductive and respiratory syndrome virus and porcine circovirus 2. J Virol 2002 Abril; 76 (7): 3232-9.
[15] Darwich L, Segales J, Mateu E. Pathogenesis of postweaning multisystemic wasting syndrome caused by Porcine circovirus 2: An immune riddle. Arch Virol 2004 Mayo; 149 (5): 857-74.
[16] Krakowka S, Ellis JA, McNeilly F, y col. Immunologic features of porcine circovirus type 2 infection. Viral Immunol 2002; 15 (4): 567-82.
[17] Batista L. Postweaning Multisystemic Wasting Syndrom (PMWS) in Quebec, is it an emerging disease? 2006 4 Marzo-7 Marzo; 2006.
[18] Blanchard P, Mahe D, Cariolet R, y col. Protection of swine against post-weaning multisystemic wasting syndrome (PMWS) by porcine circovirus type 2 (PCV2) proteins. Vaccine 2003 7 Noviembre; 21 (31): 4565
75.
[19] Caron J., Ouardani M., Dea S. Diagnosis and differentiation of Mycoplasma hyopneumoniae and Mycoplasma hyorhinis infections in pigs by PCR amplification of the p36 and p46 genes. J Clin Microbiol 2000; 38 (4): 1390-6.
[20] Calsamiglia M, Pijoan C, Trigo A. Application of a nested polymerase chain reaction assay to detect Mycoplasma hyopneumoniae from nasal swabs. J Vet Diagn Invest 1999 Mayo; 11 (3): 246-51.
[21] Wisselink HJ, Joosten JJ, Smith HE. Multiplex PCR assays for simultaneous detection of six major serotypes and two virulence-associated phenotypes of Streptococcus suis in tonsillar specimens from pigs. J Clin Microbiol 2002 Agosto; 40 (8): 2922-9.
[22] Townsend KM, Frost AJ, Lee CW, Papadimitriou JM, Dawkins HJ. Development of PCR assays for speciesand type-specific identification of Pasteurella multocida isolates. J Clin Microbiol 1998 Abril; 36 (4): 1096-100.
[23] Schaller A, Kuhnert P, de la Puente-Redondo VA, Nicolet J, Frey J. Apx toxins in Pasteurellaceae species from animals. Vet Microbiol 2000 12 Junio; 74 (4): 365-76.
[24 Hozbor D, Fouque F, Guiso N. Detection of Bordetella bronchiseptica by the polymerase chain reaction. Res Microbiol 1999 Junio; 150 (5): 333-41.
[25] Calsamiglia M, Pijoan C, Solano G, Rapp-Gabrielson V. Development of an oligonucleotide-specific capture plate hybridization assay for detection of Haemophilus
Claims (11)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Una composición inmunogénica que consiste en una proteína ORF-2 del circovirus porcino tipo 2 (PCV-2) y uno o más soportes aceptables en veterinaria para uso en la reducción de la infección concomitante provocada por PCV-2 y uno o más patógenos virales, bacterianos y/o fúngicos diferentes al PCV2 en cerdos.
-
- 2.
- La composición inmunogénica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el uno o más soportes aceptables en veterinaria se selecciona del grupo que consiste en disolventes, medios dispersantes, recubrimientos, adyuvantes, agentes estabilizadores, diluyentes, conservantes, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y agentes que demoran la adsorción.
-
- 3.
- La composición inmunogénica para uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la infección concomitante está provocada por un patógeno vírico.
-
- 4.
- La composición inmunogénica para uso de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque la infección concomitante está provocada por el virus del síndrome respiratorio y reproductor porcino (PRRS).
-
- 5.
- La composición inmunogénica para uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la infección concomitante está provocada por un patógeno bacteriano.
-
- 6.
- La composición inmunogénica para uso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque la infección concomitante está provocada por Actinobacillus pleuropneumoniae, Haemophilus parasuis, Mycoplasma hyrhinis, Mycoplasma hyopneumoniae, Pasteurella multocida, Salmonella spp., Strepococcus suis.
-
- 7.
- Proteína ORF-2 del PCV-2 en calidad de antígeno, para la reducción de la infección concomitante provocada por PCV-2 y uno o más patógenos virales, bacterianos y/o fúngicos diferentes al PCV2 en cerdos.
-
- 8.
- La proteína ORF-2 del PCV-2 en calidad del antígeno para uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque la infección concomitante está provocada por un patógeno vírico.
-
- 9.
- La proteína ORF-2 del PCV-2 en calidad del antígeno para uso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque la infección concomitante está provocada por el virus del PRRS.
-
- 10.
- La proteína ORF-2 del PCV-2 en calidad del antígeno para uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque la infección concomitante está provocada por un patógeno bacteriano.
-
- 11.
- La proteína ORF-2 del PCV-2 en calidad del antígeno para uso de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada porque la infección concomitante está provocada por Actinobacillus pleuropneumoniae, Haemophilus parasuis, Mycoplasma hyrhinis, Mycoplasma hyopneumoniae, Pasteurella multocida, Salmonella spp., Strepococcus suis.
Figura 1A:Figura 1B:
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07115609 | 2007-09-04 | ||
| EP07115609 | 2007-09-04 | ||
| PCT/EP2008/061566 WO2009030684A2 (en) | 2007-09-04 | 2008-09-02 | Reduction of concomitant infections in pigs by the use of pcv2 antigen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2389229T3 true ES2389229T3 (es) | 2012-10-24 |
Family
ID=38823651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES08803537T Active ES2389229T3 (es) | 2007-09-04 | 2008-09-02 | Reducción de infecciones concominantes en cerdos mediante el uso de antígeno PCV2 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7829274B2 (es) |
| EP (1) | EP2197486B1 (es) |
| JP (1) | JP5559052B2 (es) |
| KR (1) | KR20100075885A (es) |
| CN (1) | CN101795708B (es) |
| AR (1) | AR068363A1 (es) |
| AU (1) | AU2008294753B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0816919A2 (es) |
| CA (1) | CA2698301C (es) |
| CL (1) | CL2008002611A1 (es) |
| CO (1) | CO6180452A2 (es) |
| CY (1) | CY1113599T1 (es) |
| DK (1) | DK2197486T3 (es) |
| ES (1) | ES2389229T3 (es) |
| MX (1) | MX2010002435A (es) |
| PL (1) | PL2197486T3 (es) |
| PT (1) | PT2197486E (es) |
| RU (1) | RU2491092C2 (es) |
| SI (1) | SI2197486T1 (es) |
| TW (1) | TWI458491B (es) |
| UA (1) | UA104129C2 (es) |
| WO (1) | WO2009030684A2 (es) |
| ZA (1) | ZA201000980B (es) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA95602C2 (ru) | 2004-12-30 | 2011-08-25 | Берингер Ингельхейм Ветмедика, Инк. | Иммуногенная композиция цвс2 и способы приготовления такой композиции |
| US7833707B2 (en) | 2004-12-30 | 2010-11-16 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | Methods of overexpression and recovery of porcine circovirus type 2 ORF2 |
| US8834891B2 (en) | 2005-03-14 | 2014-09-16 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | Immunogenic compositions comprising Lawsonia intracellularis |
| MX338626B (es) | 2005-12-29 | 2016-04-26 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Uso de una composicion inmunogenica de pcv2 para producir los sintomas clinicos en cerdos. |
| EP1968630B1 (en) | 2005-12-29 | 2018-01-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | Multivalent pcv2 immunogenic compositions |
| EP2099927A4 (en) * | 2006-11-22 | 2010-05-05 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Methods of reducing porcine circovirus-associated disease outbreaks |
| EP2859900A1 (en) * | 2006-12-11 | 2015-04-15 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | Effective method of treatment of porcine circovirus and lawsonia intracellularis infections |
| JP5200223B2 (ja) * | 2006-12-15 | 2013-06-05 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ インコーポレイテッド | Ｐｃｖ２抗原によるブタの処置 |
| EP1941903A1 (en) * | 2007-01-03 | 2008-07-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Prophylaxis and treatment of PRDC |
| EP1958644A1 (en) | 2007-02-13 | 2008-08-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Prevention and treatment of sub-clinical pcvd |
| US7829274B2 (en) * | 2007-09-04 | 2010-11-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | Reduction of concomitant infections in pigs by the use of PCV2 antigen |
| WO2009088950A2 (en) * | 2007-12-31 | 2009-07-16 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | Pcv2 orf2 virus like particle with foreign amino acid insertion |
| KR20100113582A (ko) * | 2008-01-23 | 2010-10-21 | 베링거잉겔하임베트메디카인코퍼레이티드 | Ｐｃｖ2 마이코플라즈마 히오뉴모니에 면역원성 조성물 및 당해 조성물의 생산 방법 |
| US20110033495A1 (en) * | 2008-02-15 | 2011-02-10 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | Methods and compositions for reducing the impact of enteric diseases |
| US8444989B1 (en) * | 2008-04-18 | 2013-05-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | One dose vaccination against mycoplasma infections of pigs |
| AR078253A1 (es) | 2009-09-02 | 2011-10-26 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Metodos para reducir la actividad antivirica en composiciones pcv-2 y composiciones pcv-2 con mejor inmunogenicidad |
| EP2564869A1 (en) | 2011-09-02 | 2013-03-06 | Ceva Sante Animale | Synthetic capsid proteins and uses thereof |
| CN103157100B (zh) * | 2011-12-08 | 2014-09-24 | 普莱柯生物工程股份有限公司 | 副猪嗜血杆菌病、猪链球菌病二联灭活疫苗及其制备方法 |
| US9474692B2 (en) | 2012-01-13 | 2016-10-25 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Kit for the preparation of a vaccinating agent |
| RU2493569C1 (ru) * | 2012-08-21 | 2013-09-20 | Государственное научное учреждение Институт экспериментальной ветеринарии Сибири и Дальнего Востока Российской академии сельскохозяйственных наук (ГНУ ИЭВСиДВ Россельхозакадемии) | Способ диагностики лептоспироза сельскохозяйственных животных |
| CN104043118A (zh) * | 2013-03-11 | 2014-09-17 | 普莱柯生物工程股份有限公司 | 猪prrsv、猪肺炎支原体和pvc-2抗原在制备疫苗中的应用 |
| US9505808B2 (en) | 2013-10-02 | 2016-11-29 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | PCV2 ORF2 protein variant and virus like particles composed thereof |
| US10280199B2 (en) | 2014-02-07 | 2019-05-07 | Phibro Animal Health Corporation | Coronavirus proteins and antigens |
| CN104745578A (zh) * | 2015-04-21 | 2015-07-01 | 天津出入境检验检疫局动植物与食品检测中心 | 尼帕病毒和猪繁殖与呼吸综合症病毒二重荧光rt-pcr检测试剂及其制备方法与用途 |
| CN104998256A (zh) * | 2015-07-14 | 2015-10-28 | 天津瑞普生物技术股份有限公司 | 一种猪用三联灭活疫苗的制备方法 |
| US10279031B2 (en) | 2016-05-11 | 2019-05-07 | Phibro Animal Health Corporation | Composition comprising antigens and a mucosal adjuvant and a method for using |
| EP3454893A4 (en) * | 2016-05-11 | 2020-01-01 | Phibro Animal Health Corporation | A composition comprising antigens and a mucosal adjuvant and a method for using |
| BR112019002614A2 (pt) * | 2016-08-09 | 2019-07-02 | Agricultural Technology Research Institute | composição para prevenir e tratar mycoplasma hyorhinis, método para produzir a referida composição, vetor de expressão para produção do ingrediente ativo da composição, e método para a produção de uma proteína solúvel |
| RU2737971C1 (ru) * | 2020-05-22 | 2020-12-07 | Эгрикалчурал Текнолоджи Рисерч Инститьют | Композиция для профилактики и лечения инфекции mycoplasma hyorhinis и способ получения указанной композиции |
| CN112294953A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-02-02 | 北京科牧丰生物制药有限公司 | 一种pcv2型杆状病毒载体、猪肺炎支原体、副猪嗜血杆菌三联灭活疫苗及制备方法 |
| KR102604839B1 (ko) * | 2021-04-08 | 2023-11-22 | 대한민국 | Prrsv 유래 펩타이드를 포함하는 면역원성 조성물 |
Family Cites Families (87)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5069901A (en) | 1988-02-03 | 1991-12-03 | Jones Elaine V | Preparation of a recombinant subunit vaccine against pseudorabies infection |
| DE69027112T2 (de) | 1989-01-23 | 1997-01-09 | Auspharm International Ltd 4Th | Impfstoffzusammensetzung |
| US5202430A (en) | 1990-01-16 | 1993-04-13 | University Of Tennessee | Transmissible gastroenteritis virus genes |
| CA2082155C (en) | 1990-05-29 | 2008-04-15 | Krishnaswamy I. Dayalu | Swine pneumonia vaccine and method of preparation |
| US5565205A (en) * | 1990-08-16 | 1996-10-15 | Solvay Animal Health, Inc. | Inactivated Mycoplasma hypopneumoniae bacterin and method of use thereof |
| GB9023111D0 (en) * | 1990-10-24 | 1990-12-05 | Wellcome Found | Expression system |
| CA2094515C (en) | 1990-11-01 | 1998-09-01 | Theodore T. Kramer | Bacterial attenuation method and vaccine |
| US6042830A (en) | 1992-08-05 | 2000-03-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | Viral agent associated with mystery swine disease |
| US5580557A (en) * | 1991-10-09 | 1996-12-03 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Live, avirulent salmonella choleraesuis vaccine used for inducing an immune response in animals |
| US5338543A (en) | 1992-02-27 | 1994-08-16 | Ambico, Inc. | Thimerosal inactivated mycoplasma hyopneumoniae vaccine |
| PT759780E (pt) | 1994-05-10 | 2001-01-31 | American Home Prod | Vacina melhorada de vsrb vivo modificado |
| US5885823A (en) * | 1995-06-05 | 1999-03-23 | Nobl Laboratories, Inc. | Lawsonia intracellularis cultivation, anti-Lawsonia intracellularis vaccines and diagnostic agents |
| ATE199022T1 (de) * | 1996-10-09 | 2001-02-15 | Akzo Nobel Nv | Europäische vakzinstämme des fortplanzungs- atmungs-syndromsvirus des sweins (prrsv) |
| FR2781159B1 (fr) * | 1998-07-06 | 2000-10-06 | Merial Sas | Vaccin circovirus et parvovirus porcin |
| US7192594B2 (en) * | 1997-10-03 | 2007-03-20 | Merial Limited | Postweaning multisystemic wasting syndrome and porcine circovirus from pigs |
| UA78180C2 (uk) | 1997-10-03 | 2007-03-15 | Меріаль | Кільцевий вірус свині типу ii, вакцини та діагностичні реагенти |
| FR2769322B1 (fr) * | 1997-10-03 | 2002-03-08 | Merial Sas | Nouveaux circovirus porcins, vaccins et reactifs de diagnostic |
| US20060029617A1 (en) | 1997-10-03 | 2006-02-09 | Charreyre Catherine E | Porcine circovirus and Helicobacter combination vaccines and methods of use |
| US6517843B1 (en) * | 1999-08-31 | 2003-02-11 | Merial | Reduction of porcine circovirus-2 viral load with inactivated PCV-2 |
| US7211379B2 (en) * | 1997-10-03 | 2007-05-01 | Merial Sas | Prevention of myocarditis, abortion and intrauterine infection associated with porcine circovirus-2 |
| US6391314B1 (en) * | 1997-10-03 | 2002-05-21 | Merial | Porcine circoviruses vaccines diagnostic reagents |
| FR2772047B1 (fr) * | 1997-12-05 | 2004-04-09 | Ct Nat D Etudes Veterinaires E | Sequence genomique et polypeptides de circovirus associe a la maladie de l'amaigrissement du porcelet (map), applications au diagnostic et a la prevention et/ou au traitement de l'infection |
| US20040062775A1 (en) * | 1997-12-05 | 2004-04-01 | Agence Francaise De Securite Sanitaire Des Aliments | Circovirus sequences associated with piglet weight loss disease (PWD) |
| JP3795751B2 (ja) | 1997-12-11 | 2006-07-12 | ユニバーシティ オブ サスカッチェワン | ブタからの離乳後多全身系消耗症候群ウイルス |
| EP1064024A4 (en) * | 1998-03-13 | 2005-04-06 | Univ Georgia Res Found | VACCINES AGAINST CIRCOVIRUS INFECTIONS |
| US6294176B1 (en) * | 1998-07-10 | 2001-09-25 | Schering-Plough Veterinary Corp. | Recombinant raccoonpox virus and uses thereof as a vaccine in mammalian and avian species |
| DE69933647T2 (de) | 1998-11-19 | 2007-08-23 | Azwell Inc. | Rekombinante lysophosphatidsäure - phosphatase. |
| FR2789695B1 (fr) | 1999-02-11 | 2003-03-07 | Merial Sas | Vecteurs et vaccins viraux a base d'adenovirus porcins recombines et replicatifs |
| US6497883B1 (en) | 1999-06-10 | 2002-12-24 | Merial | Porcine circovirus recombinant poxvirus vaccine |
| US6943152B1 (en) | 1999-06-10 | 2005-09-13 | Merial | DNA vaccine-PCV |
| GB9921146D0 (en) | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
| WO2001017556A1 (fr) | 1999-09-07 | 2001-03-15 | Shionogi & Co., Ltd. | Préparations vaccinales administrables par les muqueuses |
| GB9921147D0 (en) | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
| US6656478B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-12-02 | Samuel D. Charles | Cross-protective salmonella vaccines |
| ATE385808T1 (de) | 1999-12-21 | 2008-03-15 | Merial Sas | Mindestens ein cryptosporidium parvum-antigen und mindestens ein antigen eines anderen darmkrankheitserregers enthaltende zusammensetzungen und impfstoffe |
| US6808900B2 (en) | 2000-06-15 | 2004-10-26 | Manitoba, University Of | Cryptosporidium parvum antigens, antibodies thereto and diagnostic and therapeutic compositions thereof |
| JP2004503234A (ja) | 2000-06-15 | 2004-02-05 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーション | ブタの先天性振せん用ワクチン |
| MY129765A (en) | 2000-12-19 | 2007-04-30 | Wyeth Corp | Improved mycoplasma hyopneumoniae bacterin vaccine |
| US7018638B2 (en) * | 2000-12-19 | 2006-03-28 | Wyeth | Mycoplasma hyopneumoniae bacterin vaccine |
| JP2002247979A (ja) | 2001-02-23 | 2002-09-03 | Nippon Biologicals Inc | マレック病ワクチンおよびその製造方法 |
| CN1309836C (zh) * | 2001-03-27 | 2007-04-11 | 萨斯喀彻温大学 | 培养环状病毒的方法 |
| US20030096377A1 (en) | 2001-06-28 | 2003-05-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Differential PCR-RFLP assay for detecting and distinguishing between nonpathogenic PCV-1 and pathogenic PCV-2 |
| WO2003003941A2 (en) | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Pfizer Products Inc. | One dose vaccination with mycoplasma hyopneumoniae |
| US7361352B2 (en) * | 2001-08-15 | 2008-04-22 | Acambis, Inc. | Influenza immunogen and vaccine |
| US7276353B2 (en) | 2001-12-12 | 2007-10-02 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Chimeric infectious DNA clones, chimeric porcine circoviruses and uses thereof |
| US7279166B2 (en) | 2001-12-12 | 2007-10-09 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Chimeric infectious DNA clones, chimeric porcine circoviruses and uses thereof |
| US6841364B2 (en) * | 2002-01-22 | 2005-01-11 | Protatek International, Inc. | Infectious cDNA clones of porcine reproductive and respiratory syndrome virus and expression vectors thereof |
| WO2003077860A2 (en) | 2002-03-13 | 2003-09-25 | Biophysica, Inc. | BOSWELLIN COMPOSITIONS ENHANCED WITH 3-β-ACETYL-11-KETO-β-BOSWELLIC ACID (“AKBA”), INDUSTRIAL MANUFACTURE AND THEIR USES |
| US20030215455A1 (en) | 2002-05-14 | 2003-11-20 | Bailey Reynolds | Vaccine stabilizer and method of use |
| US7335362B2 (en) * | 2002-07-19 | 2008-02-26 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods of treating pre-eclampsia or eclampsia |
| US7223207B1 (en) * | 2002-09-13 | 2007-05-29 | Simon Basyuk | Exercise and massage device |
| AU2002951692A0 (en) | 2002-09-23 | 2002-10-17 | Vital Biotech (Hong Kong) Limited | Improvements in or relating to vaccines |
| MXPA05008252A (es) | 2003-02-03 | 2006-05-22 | Cerebus Biolog Inc | Metodos para tratar, prevenir y detectar una infeccion con helicobacter. |
| US7563449B2 (en) | 2003-04-21 | 2009-07-21 | Pfizer Inc, | Methods for reducing cattle reproductive diseases |
| CN1458167A (zh) * | 2003-06-02 | 2003-11-26 | 中国农业科学院哈尔滨兽医研究所 | 截短表达的猪圆环病毒ⅱ型衣壳蛋白抗原及其应用 |
| US7335361B2 (en) | 2003-06-09 | 2008-02-26 | Animal Technology Institute Taiwan | Fusion antigen used as vaccine |
| US7371395B2 (en) * | 2003-07-24 | 2008-05-13 | Merial Limited | Vaccine formulations |
| KR101131845B1 (ko) | 2003-07-25 | 2012-03-30 | 베링거잉겔하임베트메디카인코퍼레이티드 | 유럽 기원의 로소니아 인트라셀룰라리스, 및 이의 백신,진단제 및 사용 방법 |
| FR2861731B1 (fr) * | 2003-10-30 | 2006-02-24 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelle proteine de fixation du phosphate, compositions pharmaceutiques la contenant et ses utilisations |
| CN1942204A (zh) | 2004-04-26 | 2007-04-04 | 株式会社中央疫苗研究所 | 用于猪呼吸病的灭活混合疫苗及其制备方法 |
| CN1579553A (zh) | 2004-05-18 | 2005-02-16 | 浙江大学 | Ii型猪圆环病毒核酸疫苗的制备方法及其应用 |
| EP1778283A2 (en) | 2004-06-30 | 2007-05-02 | ID Biomedical Corporation of Quebec | Vaccine compositions for treating coronavirus infection |
| US7833707B2 (en) | 2004-12-30 | 2010-11-16 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | Methods of overexpression and recovery of porcine circovirus type 2 ORF2 |
| US7700285B1 (en) | 2005-12-29 | 2010-04-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | PCV2 immunogenic compositions and methods of producing such compositions |
| KR20070096019A (ko) * | 2005-01-13 | 2007-10-01 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 향상된 ｐｒｒｓ 백신 |
| US7300785B2 (en) * | 2005-02-03 | 2007-11-27 | Universiteit Ghent | Culturing circular ssDNA viruses for the production of vaccines |
| US8834891B2 (en) * | 2005-03-14 | 2014-09-16 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | Immunogenic compositions comprising Lawsonia intracellularis |
| CN1693455A (zh) * | 2005-04-08 | 2005-11-09 | 扬州大学 | 嵌合型猪圆环病毒pcv1－2及其构建方法、用途 |
| DK1869471T3 (en) * | 2005-04-13 | 2016-08-01 | Merial Inc | PROCEDURE FOR MANUFACTURING PIG CIRCOVIRUS |
| US7691368B2 (en) | 2005-04-15 | 2010-04-06 | Merial Limited | Vaccine formulations |
| KR101347503B1 (ko) | 2005-09-09 | 2014-01-02 | 인터벳 인터내셔널 비.브이. | Ｐｃｖ-2 백신 |
| EP1968630B1 (en) | 2005-12-29 | 2018-01-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | Multivalent pcv2 immunogenic compositions |
| MX338626B (es) | 2005-12-29 | 2016-04-26 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Uso de una composicion inmunogenica de pcv2 para producir los sintomas clinicos en cerdos. |
| EP2099927A4 (en) | 2006-11-22 | 2010-05-05 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Methods of reducing porcine circovirus-associated disease outbreaks |
| EP2859900A1 (en) | 2006-12-11 | 2015-04-15 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | Effective method of treatment of porcine circovirus and lawsonia intracellularis infections |
| JP5200223B2 (ja) | 2006-12-15 | 2013-06-05 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ インコーポレイテッド | Ｐｃｖ２抗原によるブタの処置 |
| EP1941903A1 (en) | 2007-01-03 | 2008-07-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Prophylaxis and treatment of PRDC |
| EP1958644A1 (en) | 2007-02-13 | 2008-08-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Prevention and treatment of sub-clinical pcvd |
| GB0712160D0 (en) | 2007-06-22 | 2007-08-01 | Univ Ghent | Methods and compositions in the treatment of procine circoviral infection |
| US20090017064A1 (en) | 2007-07-10 | 2009-01-15 | Wyeth | Methods and Compositions for Immunizing Pigs Against Porcine Circovirus |
| US7829274B2 (en) * | 2007-09-04 | 2010-11-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | Reduction of concomitant infections in pigs by the use of PCV2 antigen |
| US20110033495A1 (en) | 2008-02-15 | 2011-02-10 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | Methods and compositions for reducing the impact of enteric diseases |
| US8444989B1 (en) | 2008-04-18 | 2013-05-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | One dose vaccination against mycoplasma infections of pigs |
| AR078253A1 (es) | 2009-09-02 | 2011-10-26 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Metodos para reducir la actividad antivirica en composiciones pcv-2 y composiciones pcv-2 con mejor inmunogenicidad |
| EP2547770B1 (en) | 2010-03-16 | 2019-11-27 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Live attenuated chimeric porcine circovirus vaccine |
| CN103122352B (zh) | 2012-09-27 | 2015-02-11 | 华中农业大学 | 一种猪圆环病毒2型重组杆状病毒及制备方法和应用 |
| EP2961766B1 (en) | 2013-03-01 | 2019-04-10 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | Quantification of vaccine compositions |
-
2008
- 2008-08-26 US US12/198,721 patent/US7829274B2/en active Active
- 2008-09-02 ES ES08803537T patent/ES2389229T3/es active Active
- 2008-09-02 SI SI200830717T patent/SI2197486T1/sl unknown
- 2008-09-02 WO PCT/EP2008/061566 patent/WO2009030684A2/en not_active Ceased
- 2008-09-02 RU RU2010112939/15A patent/RU2491092C2/ru active
- 2008-09-02 AU AU2008294753A patent/AU2008294753B2/en active Active
- 2008-09-02 BR BRPI0816919 patent/BRPI0816919A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-09-02 CN CN200880105658.1A patent/CN101795708B/zh active Active
- 2008-09-02 DK DK08803537.3T patent/DK2197486T3/da active
- 2008-09-02 CA CA2698301A patent/CA2698301C/en active Active
- 2008-09-02 UA UAA201003411A patent/UA104129C2/ru unknown
- 2008-09-02 JP JP2010523493A patent/JP5559052B2/ja active Active
- 2008-09-02 MX MX2010002435A patent/MX2010002435A/es active IP Right Grant
- 2008-09-02 PT PT08803537T patent/PT2197486E/pt unknown
- 2008-09-02 KR KR1020107007236A patent/KR20100075885A/ko not_active Ceased
- 2008-09-02 EP EP20080803537 patent/EP2197486B1/en active Active
- 2008-09-02 PL PL08803537T patent/PL2197486T3/pl unknown
- 2008-09-03 AR ARP080103835A patent/AR068363A1/es unknown
- 2008-09-03 TW TW97133781A patent/TWI458491B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-09-03 CL CL2008002611A patent/CL2008002611A1/es unknown
-
2010
- 2010-02-10 ZA ZA2010/00980A patent/ZA201000980B/en unknown
- 2010-03-03 CO CO10025161A patent/CO6180452A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-11-08 US US12/941,836 patent/US8475805B2/en active Active
-
2012
- 2012-09-04 CY CY20121100789T patent/CY1113599T1/el unknown
-
2013
- 2013-06-03 US US13/908,766 patent/US9132186B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2389229T3 (es) | Reducción de infecciones concominantes en cerdos mediante el uso de antígeno PCV2 | |
| ES2434117T3 (es) | Prevención y tratamiento de pcvd subclínica | |
| ES2726777T3 (es) | Vacuna porcina anti-PCV2 en dosis única | |
| ES2773599T3 (es) | Tratamiento de PRDC en cerdos | |
| EP3035958B1 (en) | Porcine circovirus type 2 (pcv2) subunit vaccine | |
| BR122015028489B1 (pt) | Vacina de combinação multivalente contra pcv2, bem como uso de uma proteína orf2 na preparação da mesma | |
| ES2733428T3 (es) | Composiciones inmunogénicas frente a PCV2 y métodos para producir composiciones de este tipo |