ES2389789T3 - Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos, su preparación y su uso en medicamentos - Google Patents

Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos, su preparación y su uso en medicamentos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ih, **Fórmula**en la queB representa un radical seleccionado del grupo que consiste en **Fórmula**Ah representa un átomo de hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo,isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo y terc-butilo;Dh representa un anión seleccionado del grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro,hidrogenosulfato, nitrato, dihidrogenofosfato, tiocianato, cianato, acrilato, metansulfonato, etanosulfonato,toluensulfonato y bencensulfonato;R1h representa un radical seleccionado del grupo que consiste en H, metilo, etilo, -C(>=O)-ciclopropilo, -C(>=O)-Oterc-butilo y -CH2-ciclopropilo;R2h, R3h, R4h y R5h, independientemente entre sí, cada uno representa un átomo de hidrógeno o un radical -N(R11h)-S(>=O)2-R12h; con la condición de que al menos uno de los sustituyentes R2h, R3h, R4h y R5h representa un resto -N(R11h)-S(>=O)2-R12h;R11h representa un radical seleccionado del grupo que consiste en H, metilo y etilo;R12h representa un radical seleccionado del grupo que consiste en **Fórmula**

Description

Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos, su preparación y su uso en medicamentos La presente invención se refiere a compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos de fórmula general I,
a un procedimiento para su preparación, a medicamentos que comprenden dichos compuestos sustituidos de tetrahidroisoquinolina, así como al uso de dichos compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos para la preparación de medicamentos, que son particularmente adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades que están mediadas al menos parcialmente por los receptores 5-HT6.
La superfamilia de los receptores de serotonina (5-HT) incluyen 7 clases (5-HT1-5-HT7) que abarcan 14 subclases humanas [D. Hoyer, et al., Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. El receptor 5-HT6 es el último receptor de serotonina identificado por clonación molecular, en ratas [F.J. Monsma et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M. Ruat et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268] y en humanos [R. Kohen, et al., J. Neurochem., 1996, 66, 47].
Los compuestos con afinidad por el receptor 5-HT6 son útiles para el tratamiento de diversos trastornos del Sistema Nervioso Central y del tracto gastrointestinal, tal como el síndrome de intestino irritable. Los compuestos con afinidad por el receptor 5-HT6 también son útiles en el tratamiento de ansiedad, depresión y en trastornos de la memoria cognitiva [M. Yoshioka et al., Ann. NY Acad. Sci., 1998, 861, 244; A. Bourson et al., Br. J. Pharmacol., 1998, 125, 1562; D.C. Rogers et al., Br. J. Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P; A. Bourson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 173; A.J. Sleight, et al., Behav. Brain Res., 1996, 73, 245; T.A. Branchek et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol, 2000, 40, 319; C. Routledge et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1606]. Se ha mostrado que fármacos antisicóticos típicos y atípicos para el tratamiento de esquizofrenia tienen una alta afinidad para los receptores 5-HT6 [B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. , 1994, 268, 1403; C.E. Glatt et al., Mol. Med. , 1995, 1, 398; F.J. Mosma, et al., Mol. Pharmacol. , 1993, 43, 320; T. Shinkai et al., Am. J. Med. Genet. , 1999, 88, 120]. Los compuestos con afinidad por el receptor 5-HT6 son útiles para el tratamiento de hipercinesia infantil (ADHD, déficit de atención/trastorno de hiperactividad) [W.D. Hirst et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1597; C. Gérard et al., Brain Research, 1997, 746, 207; M.R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33, 379].
Recientemente, se ha mostrado que el receptor 5-HT6 también desempeña un papel en la ingestión de alimentos [Neuropharmacology, 41, 2001, 210-219].
Los trastornos en la ingestión de alimentos, particularmente la obesidad, son una amenaza seria que va en rápido aumento contra la salud de seres humanos de todos los grupos de edad, ya que dichos trastornos aumentan el riesgo de desarrollar otras enfermedades serias, incluso potencialmente mortales, tales como diabetes o enfermedades coronarias.
Por consiguiente un propósito de la presente invención fue proporcionar compuestos que sean particularmente adecuados como principios activos en medicamentos, especialmente en medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades relacionados con los receptores 5-HT6 tales como trastornos relacionados con la ingesta de alimentos.
Los documentos WO03095428, WO03068752, WO2004031181 y WO2005025576 son todas solicitudes relacionadas que divulgan, entre otros, tetrahidroisoquinolinas que muestran actividad antisicótica. Sin embargo, en términos generales, estos compuestos son bastantes diferentes de los de la presente invención.
Los documentos WO0132646 y WO02100822 describen algunas quinolinas que tienen afinidad por los receptores 5HT6.
Algunas 1-(1-hidrosulfonilpiperidin-4-il)-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazinas e indol sulfonamida se probaron como buenos ligandos 5HT6 por Holenz et al (J. Med. Chem. Am. Med. Soc., 2005, 48(6): 1781-1795).
El documento DE10053799 describe tetrahidroisoquinolina sulfonamida, pero con el grupo sulfonamida invertido con 5 respecto a los compuestos de la presente invención.
Sorprendentemente, se ha encontrado que los compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos de fórmula general Ih facilitados a continuación, muestran una buena a excelente afinidad para los receptores-5-HT6. Por lo tanto, estos compuestos son particularmente adecuados como agentes farmacológicamente activos en un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades relacionados con los receptores-5-HT6 tales como trastornos
10 relacionados con la ingesta de alimentos como la obesidad.
De ese modo, en uno de sus aspectos la presente invención se refiere a un medicamento que comprende un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ih,
Un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ih,
R2h
R5h
15 Ih, en la que B representa un radical seleccionado del grupo que consiste en
Ah Dh N ó N
R1hR1h
;
20 Ah representa un átomo de hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo y terc-butilo;
Dh representa un anión seleccionado del grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, hidrogenosulfato, nitrato, dihidrogenofosfato, tiocianato, cianato, acrilato, metansulfonato, etanosulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato;
R1h
25 representa un radical seleccionado del grupo que consiste en H, metilo, etilo, -C(=O)-ciclopropilo, C(=O)-O-terc-butilo y -CH2-ciclopropilo;
R2h, R3h, R4h y R5h, independientemente entre sí, cada uno representa un átomo de hidrógeno o un radical -N(R11h)S(=O)2-R12h; con la condición de que al menos uno de los sustituyentes R2h, R3h, R4h y R5h representa un resto -N(R11h)-S(=O)2-R12h; R11h representa un radical seleccionado del grupo que consiste en H, metilo y etilo;
R12h
representa un radical seleccionado del grupo que consiste en que no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, F, Cl, metilo, etilo, -NH2, -N(CH3)2, oxo (=O), -O-CH3, -O-CH2-CH3, -NH-(C=O)-CH3, -C(=O)-O-CH3, C(=O)-CF3,; según lo cual la substitución puede tener lugar en cualquier posición adecuada en los radicales mencionados anteriormente, incluyendo el/los heteroátomo(s);
o un radical fenilo sustituido seleccionado del grupo que consiste en: opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los
5 mismos, o una base correspondiente de los mismos.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ih, Ig o Ih, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal
10 fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, y opcionalmente al menos un agente auxiliar fisiológicamente aceptable.
Dicho medicamento es particularmente adecuado para la regulación del receptor 5-HT6 y por tanto para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno o una enfermedad que está al menos parcialmente mediada, por receptores 5-HT6.
Preferiblemente dicho medicamento es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno o enfermedad relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la regulación del apetito, para el mantenimiento, aumento o reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia, diabetes tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), preferiblemente diabetes tipo II que se produce por la obesidad; para la profilaxis y/o el tratamiento de accidente cerebrovascular; migraña; traumatismo craneal; epilepsia; síndrome de colon irritable; síndrome de intestino irritable; emesis; vértigos; trastornos del sistema nervioso central; ansiedad; ataques de pánico; depresión; trastornos bipolares; trastorno obsesivo compulsivo; trastornos cognitivos; disfunción cognitiva asociada con enfermedades psiquiátricas; trastornos de memoria; demencia senil; trastornos del estado de ánimo; trastornos del sueño; psicosis; trastornos neurodegenerativos, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis múltiple; esquizofrenia; amnesia; autismo; disfunción sexual; trastornos de la motilidad gástrica; trastornos del ritmo circadiano; hipoxia intermitente crónica; convulsiones; o trastornos de hiperactividad (ADHD, trastorno por déficit de atención con hiperactividad); para mejorar la cognición (mejora cognitiva) o memoria cognitiva (mejora de la memoria cognitiva); para la profilaxis y/o el tratamiento de la abstinencia y/o adicción a las drogas; para la profilaxis y/o el tratamiento de la abstinencia y/o adicción al alcohol, para la profilaxis y/o el tratamiento de la abstinencia y/o adicción a la nicotina.
Más preferiblemente, dicho medicamento es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno o una enfermedad relacionados con la ingesta de alimentos, preferiblemente para la regulación del apetito, para el mantenimiento, aumento o reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente) preferiblemente diabetes tipo II, que se produce por obesidad.
Más preferiblemente, dicho medicamento es adecuado para mejorar la cognición (aumento de la capacidad cognitiva) o la memoria cognitiva (aumento de la memoria cognitiva).
Más preferiblemente, dicho medicamento es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad y/o trastornos o enfermedades relacionados con la misma.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ih, facilitada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, para la preparación de un medicamento adecuado para la regulación del receptor 5-HT6, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno o una enfermedad que está mediada al menos parcialmente por los receptores 5-HT6.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ih, facilitada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno o una enfermedad relacionados con la ingesta de alimentos, preferiblemente para la regulación del apetito; para el mantenimiento, aumento o reducción del peso corporal; o para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), más preferiblemente, para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad.
También la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ih facilitada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, para la profilaxis y/o el tratamiento de accidente cerebrovascular; migraña; traumatismo craneal; epilepsia; síndrome de colón irritable; síndrome de intestino irritable; emesis; vértigo; trastornos del sistema nervioso central; ansiedad; ataques de pánico; depresión; trastornos bipolares; trastorno compulsivo obsesivo; trastornos cognitivos; disfunción cognitiva asociada con enfermedades psiquiátricas; trastornos de la memoria; demencia senil; alteraciones del ánimo; trastornos del sueño; psicosis; trastornos neurodegenerativos, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis múltiple; esquizofrenia; amnesia; autismo; disfunción sexual; trastornos de la motilidad gástrica; trastornos del ritmo circadiano; hipoxia intermitente crónica; convulsiones; o trastornos de hiperactividad (ADHD, trastorno por déficit de atención con hiperactividad).
La presente invención también se refiere al uso de al menos un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ih, facilitada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, para la fabricación de un medicamento para la mejora de la cognición (aumento de la capacidad cognitiva) y/o para la mejora de la memoria cognitiva (aumento de la memoria cognitiva).
También la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ih facilitada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la drogadicción y/o abstinencia, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de adicción y/o abstinencia relacionada con una o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en benzodiazepinas, opiáceos naturales, semisintéticos o sintéticos como cocaína, etanol y/o nicotina.
Se prefiere más el uso de al menos un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ih, según se definió anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, para la preparación de un medicamento para el mantenimiento, aumento o reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), preferiblemente diabetes tipo II que se produce por la obesidad.
También se prefiere más el uso de al menos un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ih, según se definió anteriormente, opcionalmente en forma de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, para la preparación de un medicamento para la mejora de la cognición (aumento de la capacidad cognitiva) y/o para la mejora de la memoria cognitiva (aumento de la memoria cognitiva).
Cualquier medicamento según la presente invención, puede ser de cualquier forma adecuada para la aplicación a seres humanos y/o animales, preferiblemente seres humanos incluyendo lactantes, niños y adultos. El medicamento puede producirse mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, a partir del índice de materias de “Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms”, segunda edición, Aulton, M.E. (ED. Churchill Livingstone, Edinburgh (2002); “Enciclopedia of Pharmaceutical Technology”, segunda edición, Swarbrick, J. y Boylan
J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. New York (2002); “Modern Pharmaceutics”, cuarta edición, Banker G.S. y Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. Nueva York 2002 y “The Theory y Practice of Industrial Pharmacy”, Lachman L., Lieberman H. y Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Philadelphia (1986). Las descripciones respectivas se incorporan mediante el presente documento por referencia y forman parte de la divulgación. La composición del medicamento puede variar dependiendo de la vía de administración.
El medicamento de la presente invención puede, por ejemplo, administrarse por vía parenteral en combinación con vehículos líquidos inyectables convencionales, tales como agua o alcoholes adecuados. Excipientes farmacéuticos convencionales para inyección, tales como agentes estabilizantes, agentes solubilizantes y tampones, pueden incluirse en tales composiciones inyectables. Estos medicamentos pueden inyectarse por ejemplo por vía intramuscular, por vía intraperitoneal o por vía intravenosa.
Los medicamentos según la presente invención también pueden formularse dentro de composiciones administrables por vía oral que contienen uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente compatibles, en forma líquida o sólida. Estas composiciones pueden contener ingredientes convencionales tales como agentes de aglutinación, cargas, lubricantes y agentes humectantes aceptables. Las composiciones pueden tomar cualquier forma conveniente, tales como comprimidos, granulados, gránulos, cápsulas, grageas, disoluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones o formas en polvo seco adecuadas para la reconstitución con agua u otro medio líquido adecuado antes de su uso, para la liberación inmediata o retardada. Las formas multiparticuladas, tales como granulados o gránulos, pueden por ejemplo, llenarse dentro de una cápsula, comprimirse para dar comprimidos o suspenderse en un líquido adecuado.
Formulaciones de liberación controlada adecuadas, materiales y procedimientos para su preparación son conocidos a partir de la técnica anterior, por ejemplo a partir del índice de materias de “Modified-Release Drug Delivery Technology”, Rathbone, M.J. Hadgraft, J. y Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker, Inc., Nueva York (2002); “Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology”, Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York, (2000); “Controlled Drug Delivery”, Vol, I, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press Inc., Boca Raton (1983) y de Takada, K. y Yoshikawa, H., “Oral Drug Delivery”, Enciclopedia of Controlled Drug Delivery, Matiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2, 728-742; Fix, J., “Oral drug delivery, small intestine y colon”, Enciclopedia of Controlled Drug Delivery, Matiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2, 698-728. Las descripciones respectivas se incorporan mediante el presente documento por referencia y forman parte de la divulgación.
Los medicamentos según la presente invención también pueden comprender un revestimiento entérico, de modo que su disolución dependa del valor de pH. Debido a dicho revestimiento el medicamento puede pasar al estómago sin disolverse y el respectivo compuesto de tetrahidroisoquinolina se libera en el tracto intestinal. Preferiblemente el revestimiento entérico es soluble a un valor de pH de 5 a 7,5. Materiales y procedimientos adecuados para la preparación se conocen a partir de la técnica anterior.
Normalmente, los medicamentos según la presente invención pueden contener el 1-60% en peso de uno o más compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos según se define en el presente documento y el 40-99% en peso de una
o más sustancias auxiliares (aditivos).
Las formas orales líquidas para la administración también pueden contener ciertos aditivos tales como edulcorantes, saborizantes, conservantes y agentes emulsivos. También pueden formularse composiciones líquidas no-acuosas para administración oral, que contienen aceites comestibles. Tales composiciones líquidas pueden encapsularse convenientemente en, por ejemplo, cápsulas de gelatina en una cantidad de dosificación unitaria.
Las composiciones de la presente invención también pueden administrarse por vía tópica o mediante un supositorio.
La dosificación diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su principio en las especies respectivas u otros factores, tales como edad, sexo, peso o grado de enfermedad y etcétera. La dosificación diaria para seres humanos preferiblemente puede estar en el rango desde 1 mg hasta 2000 mg, preferiblemente de 1 mg a 1000 mg, más preferiblemente de 1 mg a 500 mg, incluso más preferiblemente de 1 mg a 200 mg, de sustancia activa que va administrarse durante una o varias ingestas por día.
R2e
R5e
En otro aspecto más, la presente invención se refiere a un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ig,
R2g
R5g
O
Ig,
9 5
en la que
R1g
representa un átomo de hidrógeno; un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, -CH2-NH2, -CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)2, -CH2N(C2H5)2, -CH2-NH-C2H5, -CH2-CH2-NH2, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)2, -CH2-CH2-N(C2H5)2, -CH2-CH2-NH-C2H5, -CH2-CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)2, -CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2 y -CH2-CH2-CH2-NH-C2H5; o un radical (hetero)cicloalifático seleccionado del grupo que consiste en imidazolidinilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirazolidinilo y azepanilo, que puede estar unido a través de un grupo (CH2)1, 2 ó 3-y que puede estar no sustituido o sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) independientemente seleccionado(s) del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH2-CH2-CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2 y -S(=O)2-CH3;
R2g, R3g, R4g y R5g, independientemente entre sí, cada uno representa un átomo de hidrógeno; F, Cl, Br, I, -NO2; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -OR8g; -SR9g; -N(R11g)-S(=O)2-R12g; un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, vinilo, alilo, etinilo, -CF3, -CFH2, -CF2H, -CH2-CF3 y -CF2-CF3; o un radical seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
con la condición de que al menos uno de los sustituyentes R2g, R3g, R4g y R5g represente un resto -N(R11g)-S(=O)2-R12g;
R8g y R9g, independientemente entre sí, cada uno representa un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -CF3, -CFH2, -CF2H, -CH2-CF3 y -CF2-CF3; un radical (hetero)cicloalifático seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; o un radical arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirrolilo y piridinilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH2)1, 2 ó 3- y que puede estar no sustituido o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) independientemente seleccionado(s) del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2-CH2-CH3, -O-CH(CH3)2, -OC(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH2-CH2-CH3, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2, -NO2, -CHO, -CF2H y -CFH2;
R11g representa un átomo de hidrógeno, -S(=O)2-R12g o un radical alquilo seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo;
R12g representa un radical fenilo de fórmula general (Ag),
R19g R20g
(Ag),
en la que
R19g, R20g, R21g y R22g, independientemente entre sí, cada uno representa un átomo de hidrógeno; F, Cl, Br, I, -NO2; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-R23g; -S(=O)-R24g; -S(=O)2-R24g; -OR25g; -SR26g; -C(=O)-OR27g; metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, -CF3, -CF2H, -CFH2, -CH2-CF3, -CF2-CF3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
con la condición de que al menos uno de los sustituyentes R19g, R20g, R21g y R22g sea diferente de hidrógeno;
o un radical naftilo, que puede estar no sustituido o sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) independientemente seleccionado(s) del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, n-pentilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2-CH2-CH3, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH2-CH2-CH3, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2, -NO2, -CHO, -CF2H y -CFH2;
R23g y R27g, independientemente entre sí, cada uno representa un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, -CF3, -CFH2, -CF2H, -CH2-CF3 y -CF2-CF3; o un radical arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirrolilo y piridinilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH2)1, 2 ó 3- y que puede estar no sustituido o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) independientemente seleccionado(s) del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, n-pentilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2-CH2-CH3, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2-NO2, -CHO, -CF2H y -CFH2;
R24g y R26g, independientemente entre sí, cada uno representa un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, vinilo, alilo, etinilo, -CF3, -CFH2, -CF2H, -CH2-CF3 y -CF2-CF3; o un radical arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirrolilo y piridinilo, que puede estar no sustituido o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) independientemente seleccionado(s) del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, n-pentilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2-CH2-CH3, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2, -NO2, -CHO, -CF2H y -CFH2;
R25g representa un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -CF3, -CFH2, -CF2H, -CH2-CF3 y -CF2-CF3
y R37g representa un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, fluorenilo, fluorenilmetilo, fenilo, bencilo y naftilo;
Se prefiere un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ig, en la que
R1g
representa un átomo de hidrógeno; o un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo;
R2g, R3g, R4g y R5g, independientemente entre sí, cada uno representa un átomo de hidrógeno o -N(R11g)-S(=O)2-R12g; con la condición de que al menos uno de los sustituyentes R2g, R3g, R4g y R5g represente un resto -N(R11g)-S(=O)2-R12g; R11g representa un átomo de hidrógeno, -S(=O)2-R12g o un radical alquilo seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo y n-propilo;
R12g
representa un radical fenilo de fórmula general (Ag),
R19g R20g
(Ag),
en la que
R19g, R20g, R21g y R22g, independientemente entre sí, cada uno representa un átomo de hidrógeno; F, Cl, Br, I, -O-CH3; O-C2H5; -O-CF3; -O-CFH2; -O-CF2H; -O-CH2-CF3; -O-CF2-CF3; metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo y terc-butilo;
con la condición de que al menos uno de los sustituyentes R19g, R20g, R21g y R22g sea diferente de hidrógeno;
o un radical naftilo, que puede estar no sustituido o sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) independientemente seleccionado(s) del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, F, Cl y Br;
y R37g representa un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, fluorenilo, fluorenilmetilo, fenilo, bencilo y naftilo.
Se prefiere más un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ig, en la que
[13] éster terc-butílico del ácido 6-(naftalen-1-sulfonilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico
[15] éster terc-butílico del ácido 6-(4-metil-naftalen-1-sulfonilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico,
[16] éster terc-butílico del ácido 6-(naftalen-2-sulfonilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2- y
[17] éster terc-butílico del ácido 6-(2-metoxi-5-metil-bencensulfonilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico.
Si cualquiera de los sustituyentes en cualquiera de las fórmulas definidas anteriormente, representa o comprende un radical (hetero)cicloalifático de 3 a 9 miembros, un radical cicloalquilo C3-9 o un radical cicloalquenilo C4-9, dicho radical (hetero)cicloalifático, radical cicloalquilo C3-9 o radical cicloalquenilo C4-9 puede estar (si no se define de otra manera ) no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente no sustituidos o sustituidos opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s). Dicho(s) sustituyente(s) puede(n) seleccionarse de manera preferible independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), alquilo C1-5, -O-alquilo C1-5, -S-alquilo C1-5, -C(=O)-OH, -C(=O)-alquilo C1-5, C(=O)-O-alquilo C1-5, -O-C(=O)-alquilo C1-5, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2, -NH(alquilo C1-5), N(alquilo C1-5)2, -NO2, -CHO, -CF2H, -CFH2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-5), -C(=O)-N(alquilo C1-5)2, -S(=O)2-alquilo C1-5, -S(=O)2-fenilo, fenilo, fenoxilo y bencilo; según lo cual cada vez que aparece alquilo C1-5 puede ser lineal o ramificado y según lo cual dichos sustituyentes cíclicos pueden estar no sustituidos o sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) independientemente seleccionado(s) del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2 y -NO2.
Más preferiblemente dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, n-pentilo, -O-CH3, -O-C2H5, O-CH2-CH2-CH3, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH2-CH2-CH3, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, -C(=O)-OH, C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH3-CH3-CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH3-CH3-CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-CH2-CH2-CH3, -NH-CH(CH3)2, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NO2, -CHO, -CF2H, -CFH2, C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-fenilo, fenilo, fenoxilo y bencilo; según lo cual cada vez que aparece dichos sustituyentes cíclicos pueden estar no sustituidos o sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) independientemente seleccionado(s) del grupo que consiste en metilo, etilo, npropilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br,-CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2 y -NO2.
Si cualquiera de los sustituyentes en cualquiera de las fórmulas definidas anteriormente representa o comprende un radical cicloalifático, un radical cicloalquilo C3-9 o un radical cicloalquenilo C4-9 que contiene uno o más, preferiblemente 1, 2 ó 3 heteroátomo(s) como miembro(s) del anillo, a menos que se defina de otra manera, cada uno de estos heteroátomo(s) puede(n) seleccionarse de manera preferible independientemente del grupo que consiste en N, O y S.
Radicales cicloalquenilo C4-9, radicales cicloalquilo C3-9 o radicales cicloalifáticos que contienen opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo saturados o insaturados adecuados pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo, (2,5)-dihidrofuranilo, (2,5)-dihidrotiofenilo, (2,3)-dihidrofuranilo, (2,3)-dihidrofuranilo, (2,5)-dihidro-1H-pirrolilo, (2,3)-dihidro-1H-pirrolilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, (3,4)-dihidro-2H-piranilo, (3,4)-dihidro-2H-tiopiranilo, (1,2,3,6)-tetrahidropiridinilo, (1,2,3,4)-tetrahidropiridinilo, (1,2,5,6)-tetrahidropiridinilo, [1,3]-oxazinanilo, hexahidropirimidinilo, (5,6)-dihidro-4H-pirimidinilo, oxazolidinilo, (1,3)-dioxanilo, (1,4)-dioxanilo y (1,3)-dioxolanilo.
Radicales cicloalquenilo C4-9, radicales cicloalquilo C3-9 o radicales cicloalifáticos que contienen opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo saturados o insaturados adecuados que están condensados con un sistema de anillos mono o bicíclico no sustituido o al menos monosustituido pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en indolinilo, isoindolinilo, decahidronaftilo, (1,2,3,4)-tetrahidroquinolinilo, (1,2,3,4)-tetrahidroisoquinolinilo, (1,2,3,4)-tetrahidronaftilo, octahidro-ciclopenta[c]pirrolilo, (1,3,4,7,9a)-hexahidro-2H-quinolizinilo, (1,2,3,5,6,8a)-hexahidroindolizinilo, decahidroquinolinilo, dodecahidrocarbazolilo, 9H-carbazolilo, decahidroisoquinolinilo, (6,7)-dihidro-4Htieno[3,2-c]piridinilo, (2,3)-dihidro-1H-benzo[de]isoquinolinilo, fluorenilo y (1,2,3,4)-tetrahidroquinoxazlinilo.
Si cualquiera de los sustituyentes en cualquiera de las fórmulas definidas anteriormente representa un grupo alquileno, preferiblemente un grupo alquileno C1-6, un grupo alquenileno, preferiblemente un grupo alquenileno C2-6 o un grupo alquinileno, preferiblemente un grupo alquinileno C2-6, que puede estar sustituido, dicho grupo alquileno, grupo alquileno C2-6, grupo alquenileno, grupo alquenileno C2-6, grupo alquinileno o grupo alquinileno C2-6 puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente no sustituidos o sustituidos opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyente(s). Dicho(s) sustituyente(s) puede(n) seleccionarse de manera preferible independientemente del grupo que consiste en -O-alquilo C1-5, -S-alquilo C1-5, -F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2, -NH(alquilo C1-5) y N(alquilo C1-5)2, según lo cual cada vez que aparece alquilo C1-5 puede ser lineal o ramificado. Un grupo alquenileno comprende al menos un doble enlace carbono-carbono, un grupo alquinileno comprende al menos un triple enlace carbono-carbono.
Los grupos alquileno adecuados incluyen –(CH2)-, -CH(CH3)-, -CH(fenilo), –(CH2)2-, –(CH2)3-,–(CH2)4-,–(CH2)5 y –(CH2)6-los grupos alquenileno adecuados incluyen –CH=CH-, –CH2-CH=CH-y -CH=CH-CH2- y los grupos alquinileno adecuados incluyen -C=C- , -CH2-C=C- y-C=C-CH2-.
Si cualquiera de los sustituyentes en cualquiera de las fórmulas definidas anteriormente representa o comprende un radical arilo, que incluye un radical arilo de 6 miembros tal como fenilo o un radical arilo de 10 miembros tal como naftilo
o un radical arilo de 14 miembros tal como antracenilo, dicho radical arilo puede estar (si no se define de otra manera) no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s). Dicho(s) sustituyente(s) puede(n) seleccionarse de manera preferible independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-5, -O-alquilo C1-5, -S-alquilo C1-5, -C(=O)-OH, -C(=O)-alquilo C1-5, -C(=O)-O-alquilo C1-5, -O-C(=O)alquilo C1-5, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)2, -NO2, -CHO, -CF2H, -CFH2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-5), -C(=O)-N(alquilo C1-5)2, -S(=O)2-alquilo C1-5, -S(=O)2-fenilo, fenilo, fenoxilo y bencilo; según lo cual cada vez que aparece alquilo C1-5 puede ser lineal o ramificado y según lo cual dicho(s) sustituyente(s) cíclico(s) puede(n) estar no sustituido(s) o sustituido(s) por 1, 2 ó 3 sustituyente(s) independientemente seleccionado(s) del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2 y -NO2.
Más preferiblemente dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, n-pentilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2-CH2-CH3, -OCH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH2-CH2-CH3, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)O-C2H5, -C(=O)-O-CH3-CH3-CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH3-CH3-CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-CH2-CH2-CH3, -NH-CH(CH3)2, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NO2, -CHO, -CF2H, -CFH2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2 y -S(=O)2-CH3.
Los radicales arilo preferidos, que opcionalmente pueden estar al menos monosustituidos, son fenilo y naftilo.
Si cualquiera de los sustituyentes en cualquiera de las fórmulas definidas anteriormente representa o comprende un radical heteroarilo, que incluye un radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros monocíclico o un radical heteroarilo de 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros bi o tricíclico, dicho radical heteroarilo puede estar (si no se define de otra manera) no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s). Dichos sustituyente(s) pueden seleccionarse de manera preferible independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-5, -O-alquilo C1-5, -S-alquilo C1-5, -C(=O)-OH, -C(=O)-alquilo C1-5, -C(=O)-O-alquilo C1-5, -O-C(=O)alquilo C1-5, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)2, -NO2, -CHO, -CF2H, -CFH2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-5), -C(=O)-N(alquilo C1-5)2, -S(=O)2-alquilo C1-5, -S(=O)2-fenilo, fenilo, fenoxilo y bencilo; según lo cual cada vez que aparece alquilo C1-5 puede ser lineal o ramificado y según lo cual dicho(s) sustituyente(s) cíclico(s) puede(n) estar no sustituido(s) o sustituido(s) con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) independientemente seleccionado(s) del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2 y -NO2.
Más preferiblemente dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, n-pentilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2-CH2-CH3, -OCH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH2-CH2-CH3, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)O-C2H5, -C(=O)-O-CH3-CH3-CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH3-CH3-CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-CH2-CH2-CH3, -NH-CH(CH3)2, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NO2, -CHO, -CF2H, -CFH2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2 y -S(=O)2-CH3.
El/los heteroátomo(s), que está(n) presente(s) como miembro(s) del anillo en el radical heteroarilo, puede(n) seleccionarse, a menos que se defina de otra manera, independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Preferiblemente el radical heteroarilo comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomo(s).
Los radicales heteroarilo bi o tricíclicos adecuados, que pueden estar opcionalmente al menos monosustituidos, pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[2,1,3]tiadiazolilo, [1,2,3]-benzotiadiazolilo, [2,1,3]-benzoxadiazolilo, [1,2,3]-benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, 2H-cromenilo, indazolilo y quinazolinilo.
Los radicales heteroarilo mono, bi o tricíclicos adecuados, que están condensados con un sistema de anillos mono o bicíclico no sustituido o al menos monosustituido saturado o insaturado, pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en [1,3]-benzodioxolilo, [1,4]-benzodioxanilo, [1,2,3,4]-tetrahidronaftilo, (2,3)-dihidro-1H-ciclopenta[b]indolilo, [1,2,3,4]-tetrahidroquinolinilo, [1,2,3,4]-tetrahidroisoquinolinilo, [1,2,3,4]-tetrahidroquinazolinilo y [3,4]-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazinilo.
Los radicales heteroarilo monocíclicos adecuados, que pueden estar opcionalmente al menos monosustituido, pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en piridinilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piranilo.
Un sistema de anillos mono o bicíclico según la presente invención (si no se define de otra manera) significa un sistema de anillos de hidrocarburo mono o bicíclico que puede ser saturado, insaturado o aromático. Cada uno de sus diferentes anillos puede mostrar un grado diferente de saturación, es decir puede ser saturado, insaturado o aromático. Opcionalmente cada uno de los anillos del sistema de anillos mono o bicíclico puede contener uno o más, preferiblemente 1, 2 ó 3, heteroátomo(s) como miembro(s) del anillo, que pueden ser idénticos o diferentes y que pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en N, O y S. Los anillos del sistema de anillos mono o bicíclico son preferiblemente de 5, 6 ó 7 miembros.
Preferiblemente un sistema de anillos mono-o bicíclico según la presente invención es un sistema de anillos fenilo o naftilo.
El término “condensado” según la presente invención significa que un anillo o sistema de anillos está unido a otro anillo o sistema de anillos, según lo cual los términos “de forma anular” o “anillados” también se usan por los expertos en la técnica para designar este tipo de unión.
Un sistema de anillos mono o bicíclico de este tipo puede estar (si no se define de otra manera) no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s). Dichos sustituyentes pueden seleccionarse de manera preferible independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-5, -Oalquilo C1-5, -S-alquilo C1-5, -C(=O)-OH, oxo (=O), tioxo (=S), -C(=O)-O-alquilo C1-5, -O-C(=O)-alquilo C1-5, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)2, -NO2, -CHO, -CF2H, -CFH2, -C(=O)-NH2, C(=O)-NH(alquilo C1-5), -C(=O)-N(alquilo C1-5)2, -S(=O)2-alquilo C1-5, -S(=O)2-fenilo, fenilo, fenoxilo y bencilo; según lo cual cada vez que aparece alquilo C1-5 puede ser lineal o ramificado y según lo cual dichos sustituyentes cíclicos pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) independientemente seleccionado(s) del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2 y -NO2.
Más preferiblemente dichos sustituyentes pueden seleccionarse del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, n-pentilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2-CH2-CH3, -OCH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH2-CH2-CH3, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)O-C2H5, -C(=O)-O-CH3-CH3-CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH3-CH3-CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-CH2-CH2-CH3, -NH-CH(CH3)2, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NO2, -CHO, -CF2H, -CFH2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-fenilo, fenilo, fenoxilo y bencilo; según lo cual cada vez que aparece dichos sustituyentes cíclicos pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) independientemente seleccionado(s) del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl, Br, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2 y -NO2.
Si cualquiera de los sustituyentes en cualquiera de las fórmulas definidas anteriormente representa un radical saturado o insaturado alifático, es decir un radical alquilo, preferiblemente un radical alquilo C1-10; un radical alquenilo, preferiblemente un radical alquenilo C2-10 o un radical alquinilo, preferiblemente un radical alquinilo C2-10; dicho radical alifático puede estar (si no se define de otra manera) no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s). Dicho(s) sustituyente(s) preferiblemente puede(n) seleccionarse independientemente del grupo que consiste en -O-alquilo C1-5, -S-alquilo C1-5, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2, -NH(alquilo C1-5) y -N(alquilo C1-5)2, según lo cual cada vez que aparece alquilo C1-5 puede ser lineal o ramificado. Más preferiblemente dicho(s) sustituyente(s) puede(n) seleccionarse de manera preferible independientemente del grupo que consiste en -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2-CH2-CH3, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -S-CH3, S-C2H5, -S-CH2-CH2-CH3, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2, NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-CH2-CH2-CH3, -NH-CH(CH3)2, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2.
Un radical alquenilo comprende al menos un doble enlace carbono-carbono, un radical alquinilo comprende al menos un triple enlace carbono-carbono.
Los radicales alquilo adecuados, que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, npentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
Los radicales alquenilo adecuados, que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo.
Los radicales alquinilo adecuados, que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 3-butinilo.
En otro aspecto más, la presente invención se refiere a un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ih,
R2h
R5h
Ih, en la que 10 B representa un radical seleccionado del grupo que consiste en
Ah Dh N ó N
R1hR1h
;
Ah representa un átomo de hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, 15 isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo y terc-butilo;
Dh representa un anión seleccionado del grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, hidrogenosulfato, nitrato, dihidrogenofosfato, tiocianato, cianato, acrilato, metansulfonato, etanosulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato;
R1h representa un radical seleccionado del grupo que consiste en H, metilo, etilo, -C(=O)-ciclopropilo, -C(=O)-O-terc20 butilo y -CH2-ciclopropilo;
R2h, R3h, R4h y R5h, independientemente entre sí, cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo -N(R11h)S(=O)2-R12h; con la condición de que al menos uno de los sustituyentes R2h, R3h, R4h y R5h representa un resto -N(R11h)S(=O)2-R12h;
R11h representa un radical seleccionado del grupo que consiste en H, metilo y etilo; 25 R12h representa un radical seleccionado del grupo que consiste en
que no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, F, Cl, metilo, etilo, -NH2, -N(CH3)2, oxo (=O), -O-CH3, -O-CH2-CH3, -NH-(C=O)-CH3, -C(=O)-O-CH3, C(=O)-CF3,; según lo cual la substitución puede tener lugar en cualquier posición adecuada en los radicales mencionados anteriormente, incluyendo el/los heteroátomo(s);
o un radical fenilo sustituido seleccionado del grupo que consiste en: opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, o una base correspondiente de los mismos.
También se prefiere un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ih facilitada anteriormente, en la que R1h, R2h, R3h, R4h, R5h y R11h tienen el significado según lo definido anteriormente; con la condición de que al menos uno de los sustituyentes R2h, R3h, R4h y R5h representa un resto -N(R11h)-S(=O)2-R12h;
5 y R12h representa un radical seleccionado del grupo que consiste en
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, o una base correspondiente de los mismos.
También se prefiere un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ih facilitada anteriormente, en la que R2h representa un resto -N(R11h)-S(=O)2-R12h; y B, Ah, Dh, R1h, R3h, R4h, R5h, R11h y R12h tienen el significado según lo definido anteriormente; opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o
en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, o una base correspondiente de los mismos.
También se prefiere un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ih facilitada anteriormente, en la que R3h representa un resto -N(R11h)-S(=O)2-R12h;
y B, Ah, Dh, R1h, R2h, R4h, R5h, R11h y R12h tienen el significado según lo definido anteriormente; opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o
en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, o una base correspondiente de los mismos.
También se prefiere un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ih facilitada anteriormente, en la que R4h representa un resto -N(R11h)-S(=O)2-R12h; y B, Ah, Dh, R1h, R2h, R3h, R5h, R11h y R12h tienen el significado según lo definido anteriormente; opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o
en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, o una base correspondiente de los mismos.
También se prefiere un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ih facilitada anteriormente, en la que R5h representa un resto -N(R11h)-S(=O)2-R12h; y B, Ah, Dh, R1h, R2h, R3h, R4h, R11h y R12h tienen el significado según lo definido anteriormente; opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o
en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, o una base correspondiente de los mismos.
También se prefiere un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido seleccionado del grupo que consiste en
[1] clorhidrato de N-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)naftalen-1-sulfonamida,
[2] yoduro de 2,2-dimetil-6-(N-metilnaftalen-1-sulfonamido)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinio,
[3] clorhidrato de N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)naftalen-1-sulfonamida,
[4] clorhidrato de 5-cloro-3-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)benzo[b]tiofen-2-sulfonamida,
[5] clorhidrato de 5-cloro-3-metil-N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)benzo[b]tiofen-2-sulfonamida,
[6] clorhidrato de 4-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)naftalen-1-sulfonamida,
[7] clorhidrato de 4-metil-N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)naftalen-1-sulfonamida,
[8] clorhidrato de N-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)naftalen-2-sulfonamida,
[9] clorhidrato de N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)naftalen-2-sulfonamida,
[10] clorhidrato de 6-cloro-N-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[11] clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)bencensulfonamida,
[12] diclorhidrato de N-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)piridin-3-sulfonamida,
[13] éster terc-butílico del ácido 6-(naftalen-1-sulfonilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico,
[14] éster terc-butílico del ácido 6-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico,
[15] éster terc-butílico del ácido 6-(4-metil-naftalen-1-sulfonilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico,
[16] éster terc-butílico del ácido 6-(naftalen-2-sulfonilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico,
[17] éster terc-butílico del ácido 6-(2-metoxi-5-metil-bencensulfonilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico,
[18] éster terc-butílico del ácido 6-(piridin-3-sulfonilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
[19] clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5sulfónico
[20] éster terc-butílico del ácido 6-(6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico
[21] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7sulfónico
[23] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico
[24] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-2-sulfónico
[25] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 7-cloro-benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfónico
[26] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfónico
[27] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 5-metil-benzo[1,2,5] tiadiazol-4-sulfónico
[28] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 7-metil-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico
[29] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-3-sulfónico
[30] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 4-fluoro-naftalen-1-sulfónico
[31] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 4-cloro-naftalen-1-sulfónico
[32] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 5-dimetilaminonaftalen-1-sulfónico
[33] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 2-oxo-4a,8a-dihidro-2H-cromen-6-sulfónico
[34] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 2-metil-benzotiazol-6-sulfónico
[35] clorhidrato de 5-etil-2-metoxi-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-bencensulfonamida
[36] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 6-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin5-sulfónico
[37] clorhidrato de N-[4-etoxi-3-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilsulfamoil)-fenil]-acetamida
[38] clorhidrato del éster metílico del ácido 4-metoxi-3-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il-sulfamoil)-benzoico
[39] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 2-(2,2,2-trifluoro-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfónico
[40] diclorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-sulfónico
[41] diclorhidrato de 5-amino-2-etoxi-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-bencensulfonamida
[42] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-1-sulfónico
[43] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico
[44] clorhidrato de N-[4-metil-5-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilsulfamoil)-tiazol-2-il]-acetamida
[45] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico
[46] clorhidrato de N-[5-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilsulfamoil)-naftalen-1-il]-acetamida
[47] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 2-naftalen-1-il-etansulfónico
[48] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido dibenzofuran-2-sulfónico
[49] clorhidrato de 2,5-dimetoxi-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-bencensulfonamida
[50] clorhidrato de 5-cloro-2-metoxi-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-bencensulfonamida
[51] clorhidrato de 2,5-dimetil-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-bencensulfonamida
[52] clorhidrato de 2-fluoro-5-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-bencensulfonamida
[53] clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5sulfónico
[54] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfónico
[55] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 4-metil-naftalen-1-sulfónico
[56] clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 4-metil-naftalen-1-sulfónico
[57] clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-2-sulfónico
[58] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-2-sulfónico
[59] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7sulfónico
[60] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sulfónico
[61] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido naftalen-1-sulfónico
[63] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-sulfónico
[64] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 5-fluoro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sulfónico
[65] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 3-metil-quinolin-8-sulfónico
[66] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido naftalen-2-sulfónico
[67] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico
[68] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 1,4-dimetil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-sulfónico
[69] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-2-sulfónico
[71] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 7-cloro-benzo[1,2,5] oxadiazol-4-sulfónico
[72] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfónico
[73] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazol-6-sulfónico
[74] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-sulfónico
[76] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 5-metilbenzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico
[77] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 7-metil-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico
[78] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-3-sulfónico
[79] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido isoquinolin-5-sulfónico
[80] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 4-fluoro-naftalen-1-sulfónico
[81] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 4-cloro-naftalen-1-sulfónico
[82] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 2,2-dimetil-croman-6-sulfónico
[83] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico
[84] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 2-oxo-2H-cromen-6-sulfónico
[85] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 2-metil-benzotiazol-6-sulfónico
[86] clorhidrato de 5-etil-2-metoxi-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-bencensulfonamida
[87] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 6-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin5-sulfónico
[88] clorhidrato de etil-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5sulfónico
[89] clorhidrato de (2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfónico
[90] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfónico
[91] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-metil-naftalen-1-sulfónico
[92] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido naftalen-1-sulfónico
[93] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-2-sulfónico
[94] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7sulfónico
[95] clorhidrato de etil-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2sulfónico
[96] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-cloro-3-metil-benzo[b] tiofen-2-sulfónico
[98] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-sulfónico
[99] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-fluoro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sulfónico
[100] clorhidrato de etil-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 3-metil-quinolin-8-sulfónico
[101] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 3-metil-quinolin-8-sulfónico
[102] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido naftalen-2-sulfónico
[103] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico
[104] clorhidrato de (1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-2-sulfónico
[105] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfónico
[106] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 7-clorobenzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfónico
[107] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-sulfónico
[108] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-metil-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico
[109] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 7-metil-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico
[110] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-3-sulfónico
[111] diclorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido isoquinolin-5-sulfónico
[112] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 4-fluoro-naftalen-1-sulfónico
[113] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 4-cloro-naftalen-1-sulfónico
[114] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 2,2-dimetil-croman-6-sulfónico
[115] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico
[116] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 2,2,5,7,8-pentametil-croman-6-sulfónico
[117] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 2-oxo-2H-cromen-6-sulfónico
[118] clorhidrato de 5-etil-2-metoxi-N(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-bencensulfonamida
[119] clorhidrato de N-[4-etoxi-3-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il-sulfamoil)-fenil]-acetamida
[120] clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-bencensulfonamida
[121] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-1-sulfónico
[122] clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-bencensulfonamida
[123] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido quinolin-8-sulfónico
[124] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido dibenzofuran-2-sulfónico
[125] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfónico
[126] clorhidrato de 6-cloro-N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
[127] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-2-sulfónico
[128] clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-2-sulfónico
[129] clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-3-sulfónico
[130] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-3-sulfónico
[131] clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2sulfónico
[132] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sulfónico
[133] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido naftalen-2-sulfónico
[134] clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido naftalen-2-sulfónico
[137] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido naftalen-1-sulfónico
[138] clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido naftalen-1-sulfónico
[139] clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 4-metil-naftalen-1-sulfónico
[140] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 4-metil-naftalen-1-sulfónico
[141] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 4-cloro-naftalen-1-sulfónico
[142] clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 4-cloro-naftalen-1-sulfónico
[143] clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-1-sulfónico
[144] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-1-sulfónico
[145] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-2-sulfónico
[146] clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-2-sulfónico
[147] clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-7-sulfónico
[148] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7sulfónico
[149] clorhidrato de 5-etil-2-metoxi-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-bencensulfonamida
[150] clorhidrato de 5-etil-2-metoxi-N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-bencensulfonamida
[151] clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 5-metil-benzo[1,2,5]tiadiazol-4sulfónico
[152] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 5-metil-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico
[153] (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido naftalen-2-sulfónico y
[154] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-1-sulfónico
[155] (2-ciclopropanocarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido naftalen-2-sulfónico
[156] clorhidrato de (2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido naftalen-2-sulfónico
[157] (2-ciclopropanocarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5sulfónico y
[158] clorhidrato de (2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1b]tiazol-5-sulfónico;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o
en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otro aspecto más, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ih, en el que al menos un compuesto de fórmula general IVh,
R12h
X
IVh,
en la que R12h tiene el significado facilitado anteriormente y X representa un grupo saliente, preferiblemente un átomo de halógeno, de manera particularmente preferible un átomo de cloro, se hace reaccionar con al menos un compuesto de
10 fórmula general VhA
R2h
R3h
N
R4h
R1h R5h
VhA,
en la que R1h a R5h tienen el significado facilitado anteriormente, con la condición de que al menos un sustituyente del grupo que consiste en R2h, R3h, R4h y R5h representa un resto –N(H)(R11h), en la que R11e tiene el significado facilitado
15 anteriormente, o un derivado protegido del mismo, en un medio de reacción, preferiblemente en un medio de reacción seleccionado del grupo que consiste en piridina, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos, preferiblemente en presencia de al menos una base, más preferiblemente en presencia de al menos una base seleccionada del grupo que consiste en trietilamina, diisopropiletilamina y dietilisopropilamina, preferiblemente a una temperatura entre 0°C y 30°C.
20 Si los compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos de fórmula general Ih se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diastereómeros, dichas mezclas pueden separarse por procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, procedimientos cromatográficos o cristalización con reactivos quirales.
Los compuestos de fórmula general IV y/o IVhA están disponibles comercialmente en la mayoría de los casos o pueden 25 prepararse por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula general V y/o VhA están disponibles comercialmente en la mayoría de los casos o pueden prepararse por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
En particular, los compuestos de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con un grupo amino en la posición 5 pueden prepararse partiendo de compuestos de 5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Un procedimiento para la preparación de los últimos
30 compuestos se describe en K. V. Rao et al., Journal of Heterocíclico Chemistry, 1973, 10, 213 a 215.
En particular, los compuestos de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con un grupo amino en la posición 6 están disponibles comercialmente o pueden prepararse partiendo de compuestos de 6-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Un procedimiento para la preparación de los últimos compuestos se describe en G. J. Quallich, Journal of Organic Chemistry, 1998, 63, 4116 a 4119.
Los compuestos de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con un grupo nitro en la posición 6 u 8 pueden prepararse por procedimientos establecidos descritos en M. Tercel, Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39, 1084 a 1094.
En particular, los compuestos de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con un grupo amino en la posición 7 están comercialmente disponibles o pueden prepararse partiendo de compuestos de 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Un 5 procedimiento para la preparación de los últimos compuestos se describe en J. F. Ajao et al., Journal of Heterocíclico Chemistry, 1985, 22, 329 a 331.
Los compuestos N-metil-8-amino-sustituidos de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina se prepararon por bromación y nitración de las 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas correspondientes seguido por dos etapas de condiciones de reducción habituales según se describe en M. Rey, Helvetica Chimica Acta, 1985, 66, 1828 a 1834.
10 En los siguientes esquemas 1 a 7, pueden usarse grupos protectores para el átomo de nitrógeno. Algunos ejemplos incluyen derivados de imida cíclicos, tales como maleimidas o succinimidas, una variedad de carbamatos, tales como terc-butoxi-carbonilo (BOC) y fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc)m, una variedad de amidas, tales como acetamidas, y derivados de alquil y aril amina, tal como N-bencil o N-alil aminas. Ejemplos adicionales de grupos protectores de nitrógeno pueden encontrarse en libros de referencia tales como Protective groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W.
15 McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons, 1999.
Preparación de compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos de fórmula general Ia (esquema 1 y 2)
Br
p-tolueno-
Br
sulfonato de metilo
AlBr3/ Br2
KNO3
N
H2SO4
DMF
N
NO2
O
Br
Br
OSO
Pd/C, H2
1. Ni(NO3)2
N
N
2. CNBH3Na
NH2
NO2
NO2
R12a-SO2-Cl
N
R12a NH
piridina/ DMAP SO O
Esquema 1.
R2a R2a R3a
R3a R12a-SO2-Cl
N
O
N
O
R4a
R4apiridina/ DMAP
NH2 O
R12a
NH O
S O
O
R2a R2a R3a
R3a HCl
HCHO
ClNH HCl HN
R4a R4a
CNBH3Na R12a
NH R12a
NHS S
O OO O
Esquema 2.
Preparación de compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos de fórmula general Ib (esquema 3) R2b R2b (Boc)2
H2, Pd/C NH
N
O O2N
O2N R5b R5b
O
R2b R2b R12b-SO2-Cl
N
O
N
O
piridina/ DMAP HN
H2N
R12b S R5b
R5b
O
O
O
O R2b R2b HCl
HCHO
H
NH HCl
NCl
HN
HN
CNBH3Na
S R5b R12b S R5b
OO
R12b
OO
Esquema 3.
Preparación de compuestos tetrahidroisoquinolina sustituidos de fórmula general Ic (esquema 4, 5 y 6)
R2c
H2N N
R4c R5c
R12c O HCl
S O
R12c O S O
R2c
H2N
N
O
R4c
R4c
2. HCl
R5c
R5c
O
R'
R'
R2c
R2c
R12c
R12c-SO2-Cl
1. X-Alquilo
N
HN
S
O
N
2. LiAlH4
piridina/ DMAP OR4c
N
R4c
Alquilo
Alquilo
R5c
R5c
Esquema 5.
R2c R12c OH
R12c-SO2-Cl
NS
O
N OO
piridina/ DMAP R4c R5c OO
R2c R2c R12c OH
H
NN SHCHO
N
ONH HCl
R4c
CNBH3Na R5c R5c
X-Alquilo
R2c H
N N
R4c
Alquilo
R5c
Esquema 4.
R' O
R2c
HN1. R'-C(=O)-Cl
NH HCl
R2c
R2c
HH O
NON X-Alquilo
HCl O
NO
NH R4c
Alquilo
R4c
DMF, base
R5c R5c
R2c R2c R12c H R12c-SO2-Cl
NH2N
SO ON
R4cR4c
Alquilo piridina/ DMAP N
Alquilo R5c R5c
R2c R12c H
NHCl
S
Cl
H
O O N
R4c
Alquilo R5c
Esquema 6.
Preparación de compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos de fórmula general Id (esquema 7)
NO2 NO2
NO2 R3d
(Boc)2
NaBH4 NH N
ON
R4d R5d R5d
R5d O
O R12d
S NH2 HN
O R3dR12d-SO2-Cl
H2, Pd/C N
N
OO
R4d
piridina/ DMAP R5d
R5d
OO
R12d
O R12d O S
S
OHNOHN
R3d
HCl
HCHO H
N NH HCl NaBH3CN R4d
Cl R5d
R5d
Esquema 7.
R2f
R2f
R3f
A D N
R4f
R1f R5f
En otro aspecto más, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una sal de un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ih, en el que al menos un compuesto de fórmula general VIhA,
R2h
R5h
VIhA,
en la que R1h a R5h tienen el significado facilitado anteriormente, preferiblemente con la condición de que al menos un sustituyente del grupo que consiste en R2h, R3h, R4h y R5h represente un resto –NR11h-S(=O)2-R12h, en el que R11h y R12h
10 tienen el significado facilitado anteriormente, se hace reaccionar con al menos un compuesto de fórmula general Ah-Dh, en donde Ah y Dh tienen el significado facilitado anteriormente, en un medio de reacción, preferiblemente en un medio de reacción seleccionado del grupo que consiste en acetona, tetrahidrofurano, agua, acetato de etilo, cloroformo, acetonitrilo, diclorometano y mezclas de los mismos, para producir al menos una sal de fórmula general Ih,
R2h R3h
Ah Dh N
R4h
R1h R5h
Ih,
R5h
en la que Ah, Dh y R1h a tienen el significado facilitado anteriormente con la condición de que al menos un sustituyente del grupo que consiste en R2h, R3h, R4h y R5h represente un resto –NR11h-S(=O)2-R12h, en el que R11h y R12h tienen el significado facilitado anteriormente.
El término “sal” debe entenderse que significa cualquier forma de los compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos de fórmula general I en la que asumen una forma iónica o están cargados y se acoplan con un contraión (un catión o un anión) o están en disolución. También debe entenderse por esto los complejos del compuesto activo con otros iones y moléculas, en particular complejos que se complejan mediante interacciones iónicas.
La expresión “sal fisiológicamente aceptable” en particular se entiende, en el contexto de esta invención, como sal formada (según se definió anteriormente) o bien con un ácido tolerado fisiológicamente, es decir sales del compuesto activo particular con ácidos orgánicos o inorgánicos que se toleran fisiológicamente, especialmente si se usan en seres humanos y/o mamíferos, o bien con al menos un catión, preferentemente inorgánico, que se tolera fisiológicamente, especialmente si se usa en seres humanos y/o mamíferos. Los ejemplos de sales toleradas fisiológicamente de ácidos particulares son sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, bromhidrato, monobromhidrato, monoclorhidrato o clorhidrato, metyoduro, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido hipúrico, ácido pícrico y/o ácido aspártico. Los ejemplos de sales toleradas fisiológicamente de bases particulares son sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos y con NH4.
Los solvatos, preferentemente hidratos, de los compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos de fórmula general I o cada vez que aparece de estereoisómeros correspondientes también pueden obtenerse por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
El término “solvato” según esta invención debe entenderse que significa cualquier forma de los compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos de fórmula general I en la que se han unido a ella mediante unión no covalente a otra molécula (lo más probablemente un disolvente polar), incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, por ejemplo, metanolato.
A continuación, se describen procedimientos para la determinación de la actividad farmacológica de los compuestos sustituidos de tetrahidroisoquinolina.
Procedimientos farmacológicos:
I) UNIÓN AL RECEPTOR DE SEROTONINA 5-HT6
Se suministraron membranas celulares de células HEK-293 que expresan el receptor recombinante 5HT6-humano por Receptor Biology. En dichas membranas, la concentración de receptor es de 2,18 pmol/mg de proteína y la concentración de proteína es de 9,17 mg/ml. El protocolo experimental sigue el procedimiento de B. L. Roth et al. [B. L. Roth, S. C. Craigo, M. S. Choudhary, A. Uluer, F. J. Monsma, Y. Shen, H. Y. Meltzer, D. R. Sibley: Binding of Typical and Atypical Antipsychotic Agents to 5-Hydroxytryptamine-6 and Hydroxytryptamine-7 Receptors. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, 1403] con los siguientes ligeros cambios. La parte respectiva de la descripción bibliográfica se incorpora por el presente documento por referencia y forma parte de la divulgación.
Se diluye la membrana comercial (dilución 1:40) con el tampón de unión: Tris-HCl 50 mM, MgCl2 10 mM, EDTA 0,5 mM (pH 7,4). El radioligando usado es [3H]-LSD a una concentración de 2,7 nM con un volumen final de 200 μl. Se inicia la
incubación mediante la adición de 100 μl de la suspensión de membrana, (' 2,9 μg de proteína de membrana) y se prolonga durante 60 minutos a una temperatura de 37ºC. La incubación se finaliza mediante filtración rápida en un colector de células Brandel a través de filtros de fibra de vidrio fabricados por Schleicher & Schuell GF 3362, pretratados con una disolución de polietilenimina al 0,5 %. Los filtros se lavan tres veces con tres mililitros de tampón Tris-HCl 50 mM pH 7,4. Los filtros se transfieren a matraces y se añaden a cada matraz 5 ml de cóctel de centelleo líquido Ecoscint
H. Se permite que los frascos alcancen el equilibrio durante varias horas antes del recuento, con un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. Se determina la unión no específica en presencia de 100 μM de serotonina. Las pruebas se realizaron por triplicado. Se calcularon las constantes de inhibición (Ki, nM) mediante análisis de regresión nolineal usando el programa EBDA/LIGAND descrito en Munson y Rodbard, Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220, cuya parte respectiva se incorpora por el presente documento por referencia y forma parte de la divulgación.
II.) MEDICIÓN DE LA INGESTA DE ALIMENTOS (MODELO DE COMPORTAMIENTO):
Se usan ratas W macho (200-270 g) obtenidas de Harlan, S.A. Los animales se aclimataron a las instalaciones durante al menos 5 días antes de que se sometieran a cualquier tratamiento. Durante éste período los animales se alojaron (en grupos de cinco) en jaulas translúcidas y dotadas con alimento y agua a voluntad. Al menos 24 horas antes del inicio del tratamiento, los animales se adaptan a condiciones de alojamiento individual.
Se determina entonces el efecto agudo de los compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos según la presente invención en ratas sometidas a ayuno tal como sigue:
Las ratas se sometieron a ayuno durante 23 horas en sus jaulas individuales. Tras este período, a las ratas se les dosifica por vía oral o por intraperitoneal una composición que comprende un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido o una composición correspondiente sin dicho compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido (vehículo). Inmediatamente después de eso, se le deja a la rata alimento pesado previamente y se mide la ingesta de alimento acumulativa tras 1, 2, 4 y 6 horas.
Se describe también dicho procedimiento de medición de la ingesta de alimento en publicaciones bibliográficas de Kask et al., European Journal of Pharmacology 414 (2001), 215-224 y Turnbull et al., Diabetes, Vol. 51, August 2002. Las partes respectivas de las descripciones se incorporan por el presente documento por referencia y forman parte de la divulgación.
La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se facilitan únicamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la presente invención.
Preparación del compuesto de ejemplo 15:
Éster terc-butílico del ácido 6-(4-metil-naftalen-1-sulfonilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico
Se añadió cloruro de 4-metil-naftalen-1-sulfonilo (310 mg, 1,288 mmol) a una disolución de 6-amino-3,4dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (318 mg, 1,28 mmol), piridina (102 mg, 1,28 mmol) y dimetilaminopiridina (15 mg) en diclorometano (50 ml). Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente, se lavó la mezcla con agua, se seco sobre sulfato de sodio y se filtró. Se diluyeron los extractos orgánicos con etanol y la evaporación final proporcionó el compuesto del título (435 mg, 74%).
Se prepararon los compuestos de ejemplo 13, 14, 16, 17, 18 de manera análoga al procedimiento descrito para la preparación del compuesto de ejemplo 15.
Preparación del compuesto de ejemplo 6: clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amida del ácido 4metil-naftalen-1-sulfónico
H
O
N
S
O
NH
ClH
5 Se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno [2,0 M en dietileter] a una suspensión de éster terc-butílico del ácido 6(4-metil-naftalen-1-sulfonilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (390 mg, 0,86mmol) en acetato de etilo (15 ml). Se continuó la agitación durante la noche a temperatura ambiente para precipitar el clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amida del ácido 4-metil-naftalen-1-sulfónico (320 mg, 95%).
Se prepararon los compuestos de ejemplo 1, 4, 8, 10, 11 y 12 de manera análoga al procedimiento descrito para la 10 preparación del compuesto de ejemplo 6.
Preparación del compuesto de ejemplo 7:
Clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amida del ácido 4-metil-naftalen-1-sulfónico
H
O
N
S
O
N
ClH
Se trató una disolución de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)amida del ácido 4-metil-naftalen-1-sulfónico (254 mg, 0,72
15 mmol) en acetonitrilo (15 ml) con formaldehído (disolución acuosa al 37%, 1 ml) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió cianoborohidruro de sodio (210mg, 3,3 mmol) y se dejó agitar la mezcla durante 2 horas tras la adición de ácido acético (pH 7). Tras agitar durante toda la noche, se evaporó la mezcla y se repartió el residuo entre cloroformo y agua. Se separó la fase orgánica y se evaporó dando la base libre bruta que se purificó mediante cromatografía eluyendo con metanol al 2% en cloroformo. El tratamiento con una disolución de cloruro de hidrógeno
20 etéreo 2,0 M dio el compuesto del título como la sal de clorhidrato (104 mg, 41%).
Se prepararon los compuestos de ejemplo 3, 4 y 9 de manera análoga al procedimiento descrito para la preparación del compuesto de ejemplo 7.
Preparación del compuesto de ejemplo 2:
Yoduro de 2,2-dimetil-6-[metil-(naftalen-1-sulfonil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinio
Se disolvieron clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidrisoquinolin-6-il)-amida del ácido naftalen-1-sulfónico (100 mg, 0,26 mmol) y carbonato de potasio (111 mg, 0,80 mmol) en acetona (20 ml) y se añadió yoduro de metilo (150mg, 1,04mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Se evaporó la disolución y se cristalizó la sal de amonio cuaternario bruta mediante la adición de etanol (5 ml) para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 91%).
Preparación del compuesto de ejemplo 55
Clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 4-metil-naftalen-1-sulfónico
A una disolución de 7-amino-2-N-BOC-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (318 mg, 1,28 mmol), piridina (102 mg, 1,28 mmol) y dimetilaminopiridina (15 mg) en diclorometano (50 ml) se le añadió cloruro de 4-metil-naftalen-1-sulfonilo (310 mg, 1,288 mmol). Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente, se lavó la mezcla con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Se diluyeron los extractos orgánicos en acetato de etilo (15 ml) y se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno 2,0 M en dietil éter. Se continuó la agitación durante la noche a temperatura ambiente para precipitar el clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 4-metil-naftalen-1-sulfónico (292 mg, 83%)
[MH]+= 353.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) p ppm 2,67 (s, 3 H) 2,77 (t, J=6,06 Hz, 2 H) 3,21 (m, 2 H) 4,07 (sa, 2 H) 6,89 (d, J=1,95 Hz, 1 H) 6,86 (s, 1 H) 6,94 - 7,00 (m, 1 H) 7,46 (d, J=7,42 Hz, 1 H) 7,65 - 7,76 (m, 2 H) 8,12 (t, J=7,23 Hz, 2 H) 8,72 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 9,14 (sa, 2 H) 10,72 (s, 1 H)
Preparación del compuesto de ejemplo 91
Clorhidrato de (1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-metil-naftalen-1-sulfónico
A una disolución de 5-amino-2-N-BOC-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (318 mg, 1,28 mmol), piridina (102 mg, 1,28 mmol) y dimetilaminopiridina (15 mg) en diclorometano (50 ml) se le añadió cloruro de 4-metil-naftalen-1-sulfonilo (310 mg, 1,288 mmol). Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente, se lavó la mezcla con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Se diluyeron los extractos orgánicos en acetato de etilo (15 ml) y se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno (2,0 M) en dietil éter. Se continuó la agitación durante la noche a temperatura ambiente para precipitar el clorhidrato de 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-metil-naftalen-1-sulfónico ((274mg, 78%)
[MH]+= 353.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) p ppm 2,72 (s, 3 H) 2,85 (sa, 2 H) 3,16 (sa, 2 H) 4,15 (sa, 2 H) 6,65 (d, J=7,03 Hz, 1 H) 6,93 - 7,13 (m, 2 H) 7,45 (d, J=7,62 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=2,93 Hz, 1 H) 7,71 (sa, 1 H) 7,93 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 8,19 (sa, 1 H) 8,72 (d, J=6,44 Hz, 1 H) 9,15 (sa, 2 H) 10,00 (s, 1 H)
Preparación del compuesto de ejemplo 140
Clorhidrato de (1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 4-metil-naftalen-1-sulfónico
A una disolución de 8-amino-2-N-BOC-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (318 mg, 1,28 mmol), piridina (102 mg, 1,28 mmol) y dimetilaminopiridina (15 mg) en diclorometano (50 ml) se le añadió cloruro de 4-metil-naftalen-1-sulfonilo (310 mg, 1,288 mmol). Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente, se lavó la mezcla con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Se diluyeron los extractos orgánicos en acetato de etilo (15 ml) y se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno (2,0 M) en dietil éter. Se continuó la agitación durante la noche a temperatura ambiente para precipitar el clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 4-metil-naftalen-1-sulfónico (274mg, 78%)
[MH]+= 353.
Preparación del compuesto de ejemplo 155
(2-Ciclopropanocarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il) amida del ácido naftalen-2-sulfónico
O
O H N
OH
N S
Cl O O NNH
DIEA/Diclorometano O
A una disolución de (1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amida del ácido naftalen-2-sulfónico en diclorometano (50 ml) se le añadieron N-etil-diisopropilamina (194 mg, 1,50 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (105 mg, 1 mmol)). Tras agitarse durante la noche a temperatura ambiente, se lavó la mezcla con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró, y se recristalizó en etanol dando (2-ciclopropanocarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il) amida del ácido naftalen-2sulfónico (310 mg, 76%) [MH]+= 407.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,68 (m, 4 H) 1,95 (sa, 1 H) 2,60 (sa, 1 H) 2,72 (sa, 1 H) 3,54 (sa, 1 H) 3,75 (sa, 1 H) 4,41 (sa, 1 H) 4,69 (sa, 1 H) 6,86 - 7,02 (m, 3 H) 7,65 (td, J=7,76, 1,32 Hz, 2 H) 7,76 (dd, J=8,72, 1,39 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=7,76 Hz, 1 H) 8,01 - 8,15 (m, 2 H) 8,43 (s, 1 H) 10,25 (sa, 1 H)
Preparación del compuesto de ejemplo 156
Clorhidrato de (2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)amida del ácido naftalen-2-sulfónico
A una solución de hidruro de aluminio y litio 1,0 M en tetrahidrofurano (5 ml, 5 mmol) bajo nitrógeno, se le añadió (2ciclopropanocarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)amida del ácido naftalen-2-sulfónico (200 mg, 0,49 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo durante 3 horas y después a temperatura ambiente durante la noche. Tras enfriar hasta 0°C, se añadió agua y se filtró la mezcla. Se extrajo el filtrado con diclorometano y se lavó la fase orgánica con NaCl saturado, se secó y se concentró a vacío. Se cromatografió el residuo resultante sobre gel de sílice con CHCl3-MeOH (98:2). A una disolución de (2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amida del ácido naftalen-2-sulfónico en acetato de etilo (3 ml) se le añadió una disolución de cloruro de hidrógeno 2,0 M en dietil éter (2 ml). Se continuó la agitación durante la noche a temperatura ambiente para precipitar el clorhidrato de 2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amida del ácido naftalen-2-sulfónico ((126 mg, 60%) [MH]+= 394.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) p ppm 0,38 (m, 2 H) 0,62 (m, 2 H) 1,06 - 1,19 (m, 1 H) 2,86 - 3,12 (m, 4 H) 3,19 (m, 1 H) 3,61 (m, 1 H) 4,15 (dd, J=15,09, 7,47 Hz, 1 H) 4,34 - 4,45 (m, 1 H) 6,99 - 7,08 (m, 3 H) 7,68 (td, J=7,47, 1,39 Hz, 2 H) 7,81 (dd, J=8,72, 1,83 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=7,76 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=7,47 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=8,72 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=1,32 Hz, 1 H) 10,49 (sa, 1 H) 10,58 (s, 1 H)
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
1
N H S O O NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-6-il)-amida del ácido naftalen-1-sulfónico RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) p ppm 2,73 -2,84 (m, 2 H) 3,19 (s, 2 H) 4,02 (s, 2 H) 6,83 - 6,92 (m, 2 H) 6,92 - 6,99 (m, 1 H) 7,56 - 7,69 (m, 2 H) 7,69 - 7,77 (m, 1 H) 8,05 (d, J=8,06 Hz, 1 H) 8,16 - 8,24 (m, 2 H) 8,71 (d, 339
ClH J=8,49 Hz, 1 H) 9,23 (s, 2 H) 10,79 (s, 1 H)
2
O O N S N+ I Yoduro de 2,2-dimetil-6-[metil(naftaleno-1-sulfonil)-amino]1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinio RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) p ppm 2,95 -3,03 (m, 2 H) 3,11 (s, 6 H) 3,15 (s, 3 H) 3,56 - 3,68 (m, 2 H) 4,56 (s, 2 H) 7,01 - 7,13 (m, 3 H) 7,42 - 7,51 (m, 1 H) 7,56 - 7,64 (m, 1 H) 7,64 - 7,71 (m, 1 H) 8,03 - 8,15 (m, 3 H) 8,29 (d, J=8,20 Hz, 1 H) 381
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
Clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-
RMN de 1H (300
tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida
MHz, DMSO-d6)
N H S O O N
del ácido naftalen-1-sulfónico p ppm 2,52 (s, 3 H) 2,73 - 2,86 (m, 2 H) 3,02 - 3,12 (m, 2 H) 3,79 - 3,95 (m, 2 H) 6,82 - 6,95 (m, 3 H) 7,57 - 7,76 (m, 3 H)
3
ClH 8,06 (d, J=7,76 Hz, 1 H) 8,17 8,25 (m, 2 H) 8,69 (d, J=8,50 Hz, 1 H) 10,72 (s, 1 H) 353
Cl
ClH N H S NH S O O Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfónico RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) p ppm 2,53 (s, 3 H) 2,83 - 2,91 (m, 2 H) 3,20 - 3,29 (m, 2 H) 4,10 (s, 2 H) 6,95 - 7,05 (m, 2 H) 7,05 - 7,11 (m, 1 H) 7,52 - 7,59 (m, 1 H) 8,00 (d, J=1,90
4
Hz, 1 H) 8,06 (d, J=8,64 Hz, 1 H) 9,27 (s, 2 H) 10,89 (s, 1 H) 393
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
5
Cl ClH N H SS Clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfónico RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) p ppm 2,52 (s, 3 H) 2,80 (s, 3 H) 2,96 (s, 2 H) 3,48 (m, 2 H) 4,21 (s, 2 H) 6,93 - 7,12 (m, 3 H) 7,48 - 7,63 (m, 1 H) 7,99 (d, J=1,90 Hz, 1 H) 407
NO O
8,05 (d, J=8,64 Hz, 1 H) 10,67 (s, 1 H) 10,90 (s, 1 H)
6
N H S O O NH ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)amida del ácido 4-metil-naftalen-1sulfónico RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) p ppm 2,67 (s, 3 H) 2,72 - 2,84 (m, 2 H) 3,19 (s, 2 H) 4,02 (s, 2 H) 6,78 - 6,91 (m, 2 H) 6,91 - 7,00 (m, 1 H) 7,46 (d, J=7,91 Hz, 1 H) 7,60 7,77 (m, 2 H) 8,07 - 8,17 (m, 2 H) 8,67 - 8,78 (m, 1 H) 9,23 (s, 2 H) 10,74 (s, 1 H) 353
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
7
N H S O O N ClH Clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)amida del ácido 4-metil-naftalen-1sulfónico RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) p ppm 2,67 (s, 3 H) 2,77 (s, 3 H) 2,97 (m, 2 H) 3,46 (m, 2 H) 4,13 (m, 2 H) 6,82 - 6,97 (m, 3 H) 7,47 (d, J=7,62 Hz, 1 H) 7,61 - 7,78 (m, 2 H) 8,12 (d, J=7,47 Hz, 2 H) 367
8,72 (d, J=7,91 Hz, 1 H) 10,61 (s, 1 H) 10,78 (s, 1 H)
8
ClH S N H NHOO Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido naftalen-2-sulfónico RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) p ppm 2,80 -2,89 (m, 2 H) 3,22 (t, J=6,15 Hz, 2 H) 4,05 (s, 2 H) 6,89 - 7,07 (m, 3 H) 7,59 - 7,72 (m, 2 H) 7,73 - 7,82 (m, 1 H) 7,99 (d, J=7,62 Hz, 1 H) 339
8,03 - 8,16 (m, 2 H) 8,47 (d, J=0,59 Hz, 1 H) 9,22 (s, 2 H) 10,52 (s, 1 H)
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
Clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-
RMN de 1H (400
tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida
MHz, DMSO-d6)
H
del ácido naftalen-2-sulfónico p ppm 2,79 (s, 3 H) 2,95 (m, 2 H) 3,23 (m, 2 H) 4,09 - 4,25 (m, 2 H) 6,97 - 7,03 (m, 3 H) 7,61 - 7,70 (m, 2 H) 7,78 (dd, J=8,60, 1,95 Hz,
9
ClH S N NOO 1 H) 7,99 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 8,08 (d, J=8,99 353
Hz, 1 H) 8,13 (d, J=8,21 Hz, 1 H) 8,47 (s, 1 H) 10,37 (s, 1 H) 10,52 (s, 1 H)
10
ClH N H S NHO O N N S Cl Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1b]tiazol-5-sulfónico RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) p ppm 2,80 -2,91 (m, 2 H) 3,25 (m, 2 H) 4,10 (s, 2 H) 6,93 - 6,99 (m, 2 H) 7,04 - 7,11 (m, 1 H) 7,65 (d, J=4,39 Hz, 1 H) 8,07 (d, J=4,39 Hz, 1 H) 9,31 (s, 2 H) 11,18 (s, 1 369
H)
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-
RMN de 1H (300
N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-
MHz, DMSO-d6)
O
6-il)-bencensulfonamida p ppm 2,22 (s, 3 H) 2,80 - 2,88 (m, 2 H) 3,24 (t, J=6,15 Hz, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 4,07 (s, 2 H) 6,87 - 6,97 (m, 2
11
ClH S N H NHOO H) 6,98 - 7,05 (m, 2 H) 7,30 - 7,37 (m, 1 H) 7,55 (d, J=1,90 333
Hz, 1 H) 9,28 (s, 2 H) 9,99 (s, 1 H)
12
ClH N S N H NHOO ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido piridin-3-sulfónico RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) p ppm 2,90 (t, J=6,01 Hz, 2 H) 3,27 (s, 2 H) 4,13 (s, 2 H) 6,93 - 7,05 (m, 2 H) 7,05 - 7,14 (m, 1 H) 7,61 (dd, J=8,06, 4,83 Hz, 1 H) 8,10 - 8,22 (m, 1 H) 8,78 (dd, 290
J=4,83, 1,46 Hz, 1 H) 8,89 (d, J=2,05 Hz, 1 H) 9,31 (s, 2 H) 10,66 (s, 1 H)
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
13
N H S O O N O Éster terc-butílico del ácido 6(naftalen-1-sulfonilamino)-3,4dihidro-1H-isoquinolina-2carboxílico RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) p ppm 1,35 (s, 9 H) 2,55 (t, J=5,71 Hz, 2 H) 3,38 (t, J=5,86 Hz, 2 H) 4,27 (s, 2 H) 6,72 - 6,85 (m, 2 H) 6,85 - 6,96 (m, 1 H) 7,52 - 7,78 (m, 3 H) 8,05 (d, 439
O
J=7,91 Hz, 1 H) 8,11 - 8,23 (m, 2 H) 8,69 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 10,59 (s, 1 H)
Éster terc-butílico del ácido 6-(5-
RMN de 1H (300
cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-
MHz, DMSO-d6)
sulfonilamino)-3,4-dihidro-1H
p ppm 1,37 (s, 9
isoquinolina-2-carboxílico
H) 2,50 (s, 3 H)
2,63 (t, J=5,71
Hz, 2 H) 3,44 (t,
J=5,86 Hz, 2 H)
N H Cl
4,34 (s, 2 H) 6,91 - 6,96 (m, 2 H) 6,99 - 7,05
14
S N S O O O (m, 1 H) 7,51 - 7,57 (m, 1 H) 493
O
7,98 (d, J=2,05 Hz, 1 H) 8,04 (d,
J=8,79 Hz, 1 H) 10,69 (s, 1 H)
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
15
N H S O O N O Éster terc-butílico del ácido 6-(4metil-naftaleno-1-sulfonilamino)3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2carboxílico RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) p ppm 1,35 (s, 9 H) 2,55 (t, J=5,71 Hz, 2 H) 2,67 (s, 3 H) 3,39 - 3,48 (m, 2 H) 4,27 (s, 2 H) 6,75 - 6,86 (m, 2 H) 6,86 - 6,94 (m, 1 H) 7,45 (d, 453
O
J=7,76 Hz, 1 H) 7,61 - 7,76 (m, 2 H) 8,04 - 8,17 (m, 2 H) 8,65 - 8,79 (m, 1 H) 10,57 (s, 1 H)
16
N H S NO O O O Éster terc-butílico del ácido 6(naftalen-2-sulfonilamino)-3,4dihidro-1H-isoquinolina-2carboxílico RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) p ppm 1,35 (s, 9 H) 2,60 (t, J=5,71 Hz, 2 H) 3,40 (t, J=5,86 Hz, 2 H) 4,30 (s, 2 H) 6,86 - 7,00 (m, 3 H) 7,59 - 7,71 (m, 2 H) 7,75 (dd, J=8,64, 1,61 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=7,76 Hz, 1 H) 8,07 (d, J=8,64 Hz, 1 H) 8,11 (d, J=7,76 Hz, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 10,32 (s, 1 H) 439
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
17
S N H NOO O O O Éster terc-butílico del ácido 6-(2metoxi-5-metilbencensulfonilamino)-3,4dihidro-1H-isoquinolina-2carboxílico RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) p ppm 1,37 (s, 9 H) 2,21 (s, 3 H) 2,55 - 2,65 (m, 2 H) 3,43 (t, J=5,86 Hz, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 4,32 (s, 2 H) 6,82 - 6,91 (m, 2 H) 6,91 - 6,98 (m, 1 H) 7,03 (d, J=8,50 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J=8,50, 2,05 Hz, 1 H) 7,52 (d, J=1,90 Hz, 1 H) 9,84 (s, 1 H) 433
18
N S N NOO O O Éster terc-butílico del ácido 6(piridina-3-sulfonilamino)-3,4dihidro-1H-isoquinolina-2carboxílico RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) p ppm 1,38 (s, 9 H) 2,62 (t, J=5,71 Hz, 2 H) 3,39 - 3,49 (m, 2 H) 4,35 (s, 2 H) 6,77 - 6,93 (m, 2 H) 7,03 (d, J=8,94 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=4,39 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=4,54 Hz, 1 H) 10,86 (s, 1 H) 469
19
N N S Cl Cl NH S NO O Clorhidrato de (2-metil1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6il)-amida del ácido 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfónico 383
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
Éster terc-butílico del ácido 6-(6-
S
cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5
20
H N S NO O N N Cl O O sulfonilamino)-3,4-dihidro-1Hisoquinolina-2-carboxilico 469
21
HCl NH S O O O N NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-7-sulfónico 360
23
S N H OO N S N ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido benzo[1,2,5]tiadiazol4-sulfónico 347
24
S N H OO S ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-2sulfónico 345
25
S N H OO N O N Cl ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 7-clorobenzo[1,2,5]oxadiazol-4sulfónico 365
26
S N H OO N O N ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido benzo[1,2,5]oxadiazol4-sulfónico 331
27
S NH OO N S N HCl NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 5-metilbenzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico 361
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
28
N S N HCl S NH OO NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 7-metilbenzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico 361
29
S HCl S NH OO NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-3sulfónico 345
30
N H S O O NH F ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 4-fluoro-naftalen-1sulfónico 357
31
N H S O O NH Cl ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 4-cloro-naftalen-1sulfónico 373
32
N H S O O NH N ClH Clorhidrato de (1,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 5dimetilaminonaftalen-1-sulfónico 382
33
O O N H S NHO O ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 2-oxo-4a,8a-dihidro2H-cromeno-6-sulfónico 359
34
S N N H S NHO O ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 2-metil-benzotiazol-6sulfónico 360
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
35
ClH N H S O O NHO Clorhidrato de 5-etil-2-metoxi-N(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6il)-bencensulfonamida 347
36
ClH N H S NHO O N N O O Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 6-metil-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5sulfónico 337
37
ClH N H S O O NHO N O Clorhidrato de N-[4-etoxi-3(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6ilsulfamoil)-fenil]-acetamida 390
38
ClH N H S O O NHO O O Clorhidrato del éster metílico del ácido 4-metoxi-3-(1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6ilsulfamoil)-benzoico 377
39
F F O HCl S NH NOO N F Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 2-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfónico 440
40
HN S NH NHOO HCl HCl Diclorhidrato (1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-amida del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7sulfónico 344
41
ClH N H S O O NHO NH2 ClH Diclorhidrato de 5-amino-2etoxi-N-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)bencensulfonamida 348
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
42
NH S O O NH Cl HCl Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-1sulfónico 373
43
N H S O NHO N N ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 1,2-dimetil-1Himidazol-4-sulfónico 307
44
N H S O NHO N S N O ClH Clorhidrato de N-[4-metil-5(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6ilsulfamoil)-tiazol-2-il]-acetamida 367
45
N H S O NHON N ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 1,3,5-trimetil-1Hpirazol-4-sulfónico 321
46
N H S O O NH N O ClH Clorhidrato de N-[5-(1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6ilsulfamoil)-naftalen-1-il]acetamida 396
47
ClH N H S O NHO Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 2-naftalen-1-iletanosulfónico 367
48
ClH N H S O NHO O Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido dibenzofuran-2sulfónico 379
49
ClH N H S O O NHO O Clorhidrato de 2,5-dimetoxi-N(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6il)-bencensulfonamida 349
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
Clorhidrato de 5-cloro-2-metoxi
N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-
N H O
6-il)-bencensulfonamida
50
ClH S O NHO Cl 353
51
ClH N H S O O NH Clorhidrato de 2,5-dimetil-N(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6il)-bencensulfonamida 317
Clorhidrato de 2-fluoro-5-metil
N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-
N H O
6-il)-bencensulfonamida
52
ClH S O NHF 321
53
ClH N H S O O N N S Cl N Clorhidrato de 2-metil-(1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1b]tiazol-5-sulfónico 383
54
ClH N H S O O N N S Cl NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1b]tiazol-5-sulfónico 369
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
55
N H S O O ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 4-metil-naftalen-1sulfónico RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) p ppm 2,67 (s, 3 H) 2,77 (t, J=6,06 Hz, 2 H) 3,21 (m, 2 H) 4,07 (sa, 2 H) 6,89 (d, J=1,95 J=7,42 Hz, 1 H) 7,65 - 7,76 (m, 2 H) 8,12 (t, 353
J=7,23 Hz, 2 H) 8,72 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 9,14 (sa, 2 H) 10,72 (s, 1 H)
56
N H S O O ClH N Clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 4-metil-naftalen-1sulfónico 367
57
Cl N H S O O ClH N Clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-2sulfónico 387
58
Cl N H S O O ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-2sulfónico 373
59
O N N H S O O ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-7- sulfónico 360
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
60
N H S O O S Cl ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfónico 393
61
N H S O O ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido naftalen-1-sulfónico 339
63
N H S O O O O ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-sulfónico 347
64
N H S O O S F ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 5-fluoro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfónico 377
65
N H S O O N Cl H NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 3-metil-quinolin-8sulfónico 354
66
N H S O O ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido naftalen-2-sulfónico 339
67
N H S O O NN S ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido benzo[1,2,5]tiadiazol4-sulfónico 347
68
N H S O O N N O O Cl H NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 1,4-dimetil-2,3-dioxo1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6sulfónico 401
69
N H S O O S ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-2sulfónico 345
71
N H S O O NN O Cl ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 7-clorobenzo[1,2,5]oxadiazol-4sulfónico 365
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
72
N H S O O N ON ClH NH Clorhidrato de benzo[1,2,5]oxadiazol-4-ácido sulfónico (1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-amida 331
73
N H S O O S HN O ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol-6-sulfónico 362
74
N H S O O O HN O ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-6-sulfónico 346
76
N H S O O N SN ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 5metilbenzo[1,2,5]tiadiazol-4sulfónico 361
77
N H S O O NN S ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 7-metilbenzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico 361
78
N H S O O S Cl H NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-3sulfónico 345
79
N H S O O N ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido isoquinolin-5-sulfónico 340
80
N H S O O F ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 4-fluoro-naftalen-1sulfónico 357
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
81
N H S O O Cl ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 4-cloro-naftalen-1sulfónico 373
82
N H S O O O ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 2,2-dimetil-croman-6sulfónico 373
83
N H S O O N ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 5-dimetilaminonaftalen-1-sulfónico 382
84
N H S O O O O ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 2-oxo-2H-cromen-6sulfónico 357
85
N H S O O S N ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 2-metil-benzotiazol-6sulfónico 360
86
N H S O O O Cl H NH Clorhidrato de 5-etil-2-metoxi-N(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7il)-bencensulfonamida 347
87
N H S O O N N O O ClH NH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 6-metil-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5sulfónico 337
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
88
ClH NS OO N N S Clorhidrato de etil-(2-etil-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)– amida del ácido 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfónico 425
Cl
N
89
ClH NHS OO N N S Clorhidrato de (2-etil-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1b]tiazol-5-sulfónico 397
Cl
N
90
ClH NHS OO N N S Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1b]tiazol-5-sulfónico 369
Cl
NH
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
91
ClH NH NHS OO Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-metil-naftalen-1sulfónico RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) p ppm 2,72 (s, 3 H) 2,85 (sa, 2 H) 3,16 (sa, 2 H) 4,15 (sa, 2 H) 6,65 (d, J=7,03 Hz, 1 H) 6,93 7,13 (m, 2 H) 7,45 (d, J=7,62 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=2,93 Hz, 1 H) 7,71 (sa, 1 H) 7,93 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 8,19 (sa, 1 H) 8,72 (d, J=6,44 Hz, 1 H) 9,15 (sa, 2 H) 10,00 (s, 1 H) 353
92
ClH NH NHS OO Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido naftalen-1-sulfónico 339
93
Cl S O O NH NH ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-2sulfónico 373
94
O N S O O NH NH ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-7-sulfónico 360
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
95
Cl S N N S OO ClH Clorhidrato de etil-(2-etil-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfónico 449
96
Cl S NH NH S OO ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfónico 393
98
O O NH NH S OO ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-sulfónico 347
99
F S NH NH S OO ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-fluoro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfónico 377
100
N N S OO N ClH Clorhidrato de etil-(2-etil-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 3-metil-quinolin-8sulfónico 410
101
NH NH S OO N Cl H Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 3-metil-quinolin-8sulfónico 354
102
NH NH S OO ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido naftalen-2-sulfónico 339
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
103
NH NH S OO NS N ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido benzo[1,2,5]tiadiazol4-sulfónico 347
104
NH NH S OO S ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-2sulfónico 345
105
NH NH S OO NO N ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido benzo[1,2,5]oxadiazol4-sulfónico 331
106
NH NH S OO NO N Cl ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 7clorobenzo[1,2,5]oxa-diazol-4sulfónico 365
107
NH NH S OOO N O ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazol-6-sulfónico 346
108
NH NH S OO NS N ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-metilbenzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico 361
109
NH NH S OO NS N ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 7-metilbenzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico 361
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
110
S NH NH S OO ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-3sulfónico 345
111
N NH NH S OO ClH ClH Diclorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido isoquinolina-5sulfónico 340
112
F NH NH S OO ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 4-fluoro-naftalen-1sulfónico 357
113
Cl NH NH S OO ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 4-cloro-naftalen-1sulfónico 373
114
O NH NH S OO ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 2,2-dimetil-croman-6sulfónico 373
115
N NH NH S OO ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-dimetilaminonaftalen-1-sulfónico 382
116
O NH NH S OO ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfónico 415
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
117
O O NH NH S OO ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 2-oxo-2H-cromen-6sulfónico 357
118
NH NH S OO O ClH Clorhidrato de 5-etil-2-metoxiN(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin5-il)-bencensulfonamida 347
119
N O NH NH S OO O ClH Clorhidrato de N-[4-etoxi-3(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5il-sulfamoil)-fenil]-acetamida 390
Clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-
O
N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin
120
NH S OO 5-il)-bencensulfonamida 333
NH
ClH
121
Cl NH NH S OO ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-1sulfónico 373
122
O O N NH NH S OO ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 3-metil-2-oxo-2,3dihidro-benzooxazol-6-sulfónico 360
123
NH NH S OO N ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido quinolin-8- sulfónico 340
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
124
NH NH S OO O ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido dibenzofuran-2sulfónico 379
125
S NH NH S OO N Cl N ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1b]tiazol-5-sulfónico 369
126
S N NH S OO N Cl N ClH Clorhidrato de 6-cloro-N-(2metil-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-8il)imidazo[2,1-b]tiazol-5sulfonamida 383
127
NH NH S OO S ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-2sulfónico 345
128
N NH S OO S ClH Clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-2sulfónico 359
129
S S N NH OO ClH Clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-3sulfónico 359
130
S S NH NH OO ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-3sulfónico 345
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
131
N NH S OO S Cl ClH Clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfónico 407
132
NH NH S OO S Cl ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfónico 393
133
NH NH S OO ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido naftalen-2-sulfónico 339
OO
Clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-
S
tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida
NH
del ácido naftalen-2-sulfónico
134
N ClH 353
137
ClH NH NH S OO Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido naftalen-1-sulfónico 339
OO
Clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-
S
tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida
138
ClH N NH del ácido naftalen-1-sulfónico 353
139
HCl N NH S OO Clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 4-metil-naftalen-1sulfónico 367
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
140
NH NH S OO ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 4-metil-naftalen-1sulfónico 353
141
Cl NH NH S OO ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 4-cloro-naftalen-1sulfónico 373
142
Cl N NH S OO ClH Clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 4-cloro-naftalen-1sulfónico 387
143
Cl N NH S OO ClH Clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-1sulfónico 387
144
Cl NH NH S OO ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-1sulfónico 373
145
Cl NH NH S OO ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-2sulfónico 373
146
Cl N NH S OO ClH Clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-2sulfónico 387
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
OO
Clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-
S
tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida
O
NH del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H
benzo[1,4]oxazin-7-sulfónico
147
N N ClH 374
148
O N NH NH S OO ClH Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-7-sulfónico 360
149
HCl N NH S OO O Clorhidrato de 5-etil-2-metoxi-N(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8il)-bencensulfonamida 347
150
N NH S OO O ClH Clorhidrato de 5-etil-2-metoxi-N(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)bencensulfonamida 361
151
S N N NH S OO N ClH Clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 5-metilbenzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico 375
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
152
ClH NH NH S OO N S N Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 5-metilbenzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico 361
153
S N H NHOO (1,2,3,4-Tetrahidro-isoquinolin6-il)-amida del ácido naftalen-2sulfónico 339
154
ClH N H S O O NH Cl Clorhidrato de (1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-1sulfónico 373
(2-Ciclopropanocarbonil-1,2,3,4-
RMN de 1H (300
tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida
MHz, DMSO-d6)
S N H NOO
del ácido naftalen-2-sulfónico p ppm 0,68 (m, 4 H) 1,95 (sa, 1 H) 2,60 (sa, 1 H) 2,72 (sa, 1 H) 3,54 (sa, 1 H) 3,75 (sa, 1 H) 4,41 (sa, 1 H) 4,69 (sa, 1 H)
155
O 6,86 - 7,02 (m, 3 H) 7,65 (td, J=7,76, 1,32 Hz, 2 H) 7,76 (dd, J=8,72, 1,39 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=7,76 Hz, 1 H) 8,01 - 8,15 (m, 2 H) 8,43 (s, 1 H) 10,25 (sa, 1 H) 407
Nº
ESTRUCTURA Autonom RMN de 1H EM (APCI (M+H)+)
156
S N H OO N ClH Clorhidrato de (2ciclopropilmetil-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido naftalen-2-sulfónico RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) p ppm 0,38 (m, 2 H) 0,62 (m, 2 H) 1,06 - 1,19 (m, 1 H) 2,86 - 3,12 (m, 4 H) 3,19 (m, 1 H) 3,61 (m, 1 H) 4,15 (dd, J=15,09, 7,47 Hz, 1 H) 4,34 4,45 (m, 1 H) 6,99 - 7,08 (m, 3 H) 7,68 (td, J=7,47, 1,39 Hz, 2 H) 7,81 (dd, J=8,72, 1,83 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=7,76 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=7,47 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=8,72 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=1,32 Hz, 1 H) 10,49 (sa, 1 H) 10,58 (s, 1 H) 393
157
N S N Cl NH S OO N O (2-Ciclopropanocarbonil-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1b]tiazol-5-sulfónico 437
158
N S N Cl NH S OO HCl N Clorhidrato de (2ciclopropilmetil-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1b]tiazol-5-sulfónico 423
Datos farmacológicos:
Se determinó la unión de los compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos al receptor 5-HT6 según lo descrito anteriormente.
Los resultados de unión para algunos de estos compuestos se facilitan en la siguiente tabla:
Compuesto según el ejemplo:
Ki (nM) % de unión [100 nM] % de unión [10 nM]
1
13,8 74,8 53,3
2 3
19,6 18,2 17,0 3,9
4
71,1 27,3
5 6
79,8 14,5±3,8 76,3 88,8 25,9 60,1
7
13,3 92,2 80,3
8
74,6 37,4
9
9,2±1,2 86,5 60,1
10
1,3±0,12 94,6 85,8
13
1,3 28,8 30,7
14
-3,0 -7,3
15 16
8,2 10,6 -5,0 5,6
17
-2,0 -1,3
18
6,8 -0,8
19
2,3±0,2 90,0 74,2
24
12,6±1,1 86,8 53,6
29
5,3±0,4 89,6 88,0
30
7,8±0,1 85,2 63,2
31
5,7 85,5 72,3
35
14,2±1,5 81,6 48,8
42
9,3±2,2 88,9 78,2
53 54
3,8±1,0 10,7±4,8 82,8 91,9 55,4 81,0
55
3,8±1,2 84,9 82,3
56
10,3±0,0 92,8 86,8
60
49,4±8,2 65,1 44,8
61
3,2±0,4 85,5 78,6
64
55,8±24,1 66,9 41,9
72
54,6 64,7 45,5
76
19,2±2,4 83,2 73,1
78
2,1±0,0 85,8 77,5
80
6,5±0,5 83,6 70,0
81
9,4±3,7 84,1 70,3
86
6,1±0,7 88,4 78,9
153
8,7±0,4 88,2 52,9
154
39,7±7,4 85,1 65,7

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ih,
    en la que B representa un radical seleccionado del grupo que consiste en
    Ah Dh N
    Nó
    R1hR1h
    ;
    Ah representa un átomo de hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo y terc-butilo;
    Dh representa un anión seleccionado del grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, 10 hidrogenosulfato, nitrato, dihidrogenofosfato, tiocianato, cianato, acrilato, metansulfonato, etanosulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato;
    R1h representa un radical seleccionado del grupo que consiste en H, metilo, etilo, -C(=O)-ciclopropilo, -C(=O)-Oterc-butilo y -CH2-ciclopropilo;
    R2h, R3h, R4h y R5h, independientemente entre sí, cada uno representa un átomo de hidrógeno o un radical -N(R11h)15 S(=O)2-R12h; con la condición de que al menos uno de los sustituyentes R2h, R3h, R4h y R5h representa un resto N(R11h)-S(=O)2-R12h;
    R11h representa un radical seleccionado del grupo que consiste en H, metilo y etilo; R12h representa un radical seleccionado del grupo que consiste en
    que no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, F, Cl, metilo, etilo, -NH2, -N(CH3)2, oxo (=O), -O-CH3, -O-CH2-CH3, -NH-(C=O)-CH3, C(=O)-O-CH3, -C(=O)-CF3,; según lo cual la substitución puede tener lugar en cualquier posición adecuada en los radicales mencionados anteriormente, incluyendo el/los heteroátomo(s);
    o un radical fenilo sustituido seleccionado del grupo que consiste en:
    opcionalmente en forma de
    uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
    racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o
    5
    diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
    correspondiente de los mismos, o una base correspondiente de los mismos.
  2. 2.
    Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque
    B, Ah, Dh, R1h, R2h, R3h, R4h, R5h y R11h tienen el significado definido en la reivindicación 1;
    con la condición que al menos uno de los sustituyentes R2h, R3h, R4h y R5h represente un resto -N(R11h)-S(=O)2-R12h;
    10
    y
    R12h represente un radical seleccionado del grupo que consiste en
    opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, o una base correspondiente de los mismos.
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque
    R2h representa un resto -N(R11h)-S(=O)2-R12h;
    y
    B, Ah, Dh, R1h, R3h, R4h, R5h, R11h y R12h tienen el significado definido en la reivindicación 1;
    opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, o una base correspondiente de los mismos.
  4. 4. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque
    R3h representa un resto -N(R11h)-S(=O)2-R12h;
    y
    B, Ah, Dh, R1h, R2h, R4h, R5h, R11h y R12h tienen el significado definido en la reivindicación 1;
    opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, o una base correspondiente de los mismos.
  5. 5. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque
    R4h representa un resto -N(R11h)-S(=O)2-R12h;
    y
    B, Ah, Dh, R1h, R2h, R3h, R5h, R11h y R12h tienen el significado definido en la reivindicación 1;
    opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, o una base correspondiente de los mismos.
  6. 6. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R5h representa un resto -N(R11h)-S(=O)2-R12h;
    y
    B, Ah, Dh, R1h, R2h, R3h, R4h, R11h y R12h tienen el significado definido en la reivindicación 1;
    opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, o una base correspondiente de los mismos.
  7. 7. Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 seleccionado del grupo que consiste en
    [1]
    clorhidrato de N-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)naftalen-1-sulfonamida
    [2]
    yoduro de 2,2-dimetil-6-(N-metilnaftalen-1-sulfonamido)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinio,
    [3]
    clorhidrato de N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)naftalen-1-sulfonamida
    [4]
    clorhidrato de 5-cloro-3-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)benzo[b]tiofen-2-sulfonamida
    [5]
    clorhidrato de 5-cloro-3-metil-N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)benzo[b]tiofen-2-sulfonamida
    [6]
    clorhidrato de 4-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)naftalen-1-sulfonamida
    [7]
    clorhidrato de 4-metil-N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)naftalen-1-sulfonamida
    [8]
    clorhidrato de N-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)naftalen-2-sulfonamida
    [9]
    clorhidrato de N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)naftalen-2-sulfonamida
    [10] clorhidrato de 6-cloro-N-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
    [11] clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)bencensulfonamida
    [12] diclorhidrato de N-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)piridin-3-sulfonamida
    [13] éster terc-butílico del ácido 6-(naftalen-1-sulfonilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico,
    [14] éster terc-butílico del ácido 6-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico,
    [15] éster terc-butílico del ácido 6-(4-metil-naftalen-1-sulfonilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico,
    [16] éster terc-butílico del ácido 6-(naftalen-2-sulfonilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico,
    [17] éster terc-butílico del ácido 6-(2-metoxi-5-metil-bencensulfonilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
    [18] éster terc-butílico del ácido 6-(piridin-3-sulfonilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico;
    [19] clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5sulfónico
    [20] éster terc-butílico del ácido 6-(6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico
    [21] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7sulfónico
    [23] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico
    [24] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-2-sulfónico
    [25] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 7-cloro-benzo[1,2,5]oxadiazol-4-ácido sulfónico
    [26] clorhidrato (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido de benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfónico
    [27] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 5-metil-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico
    [28] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 7-metil-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico
    [29] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-3-sulfónico
    [30] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 4-fluoro-naftalen-1-sulfónico
    [31] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 4-cloro-naftalen-1-sulfónico
    [32] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 5-dimetilaminonaftalen-1-sulfónico
    [33] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 2-oxo-4a,8a-dihidro-2H-cromen-6-sulfónico
    [34] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 2-metil-benzotiazol-6-sulfónico
    [35] clorhidrato de 5-etil-2-metoxi-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-bencensulfonamida
    [36] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 6-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin5-sulfónico
    [37] clorhidrato de N-[4-etoxi-3-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilsulfamoil)-fenil]-acetamida
    [38] clorhidrato del éster metílico del ácido 4-metoxi-3-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il-sulfamoil)-benzoico
    [39] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 2-(2,2,2-trifluoro-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfónico
    [40] diclorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-sulfónico
    [41] diclorhidrato de 5-amino-2-etoxi-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-bencensulfonamida
    [42] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-1-sulfónico
    [43] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico
    [44] clorhidrato de N-[4-metil-5-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilsulfamoil)-tiazol-2-il]-acetamida
    [45] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico
    [46] clorhidrato de N-[5-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilsulfamoil)-naftalen-1-il]-acetamida
    [47] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 2-naftalen-1-il-etansulfónico
    [48] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido dibenzofuran-2-sulfónico
    [49] clorhidrato de 2,5-dimetoxi-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-bencensulfonamida
    [50] clorhidrato de 5-cloro-2-metoxi-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-bencensulfonamida
    [51] clorhidrato de 2,5-dimetil-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-bencensulfonamida
    [52] clorhidrato de 2-fluoro-5-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-bencensulfonamida
    [53] clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5sulfónico
    [54] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfónico
    [55] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 4-metil-naftalen-1-sulfónico
    [56] clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 4-metil-naftalen-1-sulfónico
    [57] clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-2-sulfónico
    [58] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-2-sulfónico
    [59] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7sulfónico
    [60] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sulfónico
    [61] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido naftalen-1-sulfónico
    [63] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-sulfónico
    [64] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 5-fluoro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sulfónico
    [65] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 3-metil-quinolin-8-sulfónico
    [66] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido naftalen-2-sulfónico
    [67] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico
    [68] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 1,4-dimetil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-sulfónico
    [69] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-2-sulfónico
    [71] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 7-cloro-benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfónico
    [72] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido benzo[1,2,5]oxadiazol-4-ácido sulfónico
    [73] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazol-6-sulfónico
    [74] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-sulfónico
    [76] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 5-metilbenzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico
    [77] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 7-metil-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico
    [78] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-3-sulfónico
    [79] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido isoquinolin-5-sulfónico
    [80] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 4-fluoro-naftalen-1-sulfónico
    [81] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 4-cloro-naftalen-1-sulfónico
    [82] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 2,2-dimetil-croman-6-sulfónico
    [83] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico
    [84] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 2-oxo-2H-cromen-6-sulfónico
    [85] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 2-metil-benzotiazol-6-sulfónico
    [86] clorhidrato de 5-etil-2-metoxi-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-bencensulfonamida
    [87] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 6-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin5-sulfónico
    [88] clorhidrato de etil-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)–amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5sulfónico
    [89] clorhidrato de (2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfónico
    [90] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfónico
    [91] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-metil-naftalen-1-sulfónico
    [92] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido naftalen-1-sulfónico
    [93] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-2-sulfónico
    [94] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7sulfónico
    [95] clorhidrato de etil-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2sulfónico
    [96] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sulfónico
    [98] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-sulfónico
    [99] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-fluoro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sulfónico
    [100] clorhidrato de etil-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 3-metil-quinolin-8-sulfónico
    [101] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 3-metil-quinolin-8-sulfónico
    [102] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido naftalen-2-sulfónico
    [103] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico
    [104] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-2-ácido sulfónico
    [105] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfónico
    [106] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 7-clorobenzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfónico
    [107] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-sulfónico
    [108] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-metil-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico
    [109] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 7-metil-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico
    [110] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-3-sulfónico
    [111] diclorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido isoquinolin-5-sulfónico
    [112] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 4-fluoro-naftalen-1-sulfónico
    [113] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 4-cloro-naftalen-1-sulfónico
    [114] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 2,2-dimetil-croman-6-sulfónico
    [115] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico
    [116] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 2,2,5,7,8-pentametil-croman-6-sulfónico
    [117] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 2-oxo-2H-cromen-6-sulfónico
    [118] clorhidrato de 5-etil-2-metoxi-N(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-bencensulfonamida
    [119] clorhidrato de N-[4-etoxi-3-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il-sulfamoil)-fenil]-acetamida
    [120] clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-bencensulfonamida
    [121] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-1-sulfónico
    [122] clorhidrato de 2-metoxi-5-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-bencensulfonamida
    [123] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido quinolin-8-sulfónico
    [124] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-amida del ácido dibenzofuran-2-sulfónico
    [125] clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfónico
    [126] clorhidrato de 6-cloro-N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
    [127]
    clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-2-sulfónico
    [128]
    clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-2-sulfónico
    [129]
    clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-3-sulfónico
    [130]
    clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido benzo[b]tiofen-3-sulfónico
    [131]
    clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2
    sulfónico
    [132]
    clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sulfónico
    [133]
    clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido naftalen-2-sulfónico
    [134]
    clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido naftalen-2-sulfónico
    [137]
    clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido naftalen-1-sulfónico
    [138]
    clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido naftalen-1-sulfónico
    [139]
    clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 4-metil-naftalen-1-sulfónico
    [140]
    clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 4-metil-naftalen-1-sulfónico
    [141]
    clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 4-cloro-naftalen-1-sulfónico
    [142]
    clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 4-cloro-naftalen-1-sulfónico
    [143]
    clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-1-sulfónico
    [144]
    clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-1-sulfónico
    [145]
    clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-2-sulfónico
    [146]
    clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-2-sulfónico
    [147]
    clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H
    benzo[1,4]oxazin-7-sulfónico
    [148]
    clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7
    sulfónico
    [149]
    clorhidrato de 5-etil-2-metoxi-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-bencensulfonamida
    [150]
    clorhidrato de 5-etil-2-metoxi-N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-bencensulfonamida
    [151]
    clorhidrato de (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 5-metil-benzo[1,2,5]tiadiazol-4
    sulfónico
    [152]
    clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido 5-metil-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico
    [153]
    (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido naftalen-2-sulfónico y
    [154]
    clorhidrato de (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amida del ácido 5-cloro-naftalen-1-sulfónico
    [155]
    (2-ciclopropanocarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido naftalen-2-sulfónico
    [156]
    clorhidrato de (2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido naftalen-2-sulfónico
    [157]
    (2-ciclopropanocarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5
    sulfónico y
    [158]
    clorhidrato de (2-ciclopropilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1
    b]tiazol-5-sulfónico
    opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, o una base correspondiente de los mismos.
  8. 8. Procedimiento para la preparación de un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se hace reaccionar al menos un compuesto de fórmula general IVh,
    R5h
    VhA,
    en la que R1h a R5h tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, con la condición de que al
    15 menos un sustituyente del grupo que consiste en R2h, R3h, R4h y R5h represente un resto –N(H)(R11h), en el que R11h tiene el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, o un derivado protegido del mismo, en un medio de reacción, preferiblemente en presencia de al menos una base.
  9. 9. Un medicamento que comprende al menos un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ih según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
    20 preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, o una base correspondiente de los mismos y opcionalmente al menos un agente auxiliar aceptable fisiológicamente.
  10. 10. Un medicamento según la reivindicación 9 para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno o enfermedad
    25 relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia, diabetes tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), preferiblemente diabetes tipo II que se produce por la obesidad; para la profilaxis y/o el tratamiento de accidente cerebrovascular; migraña; traumatismo craneal; epilepsia; síndrome de colon irritable; síndrome de intestino irritable; emesis; vértigos; trastornos del
    30 sistema nervioso central; ansiedad; ataques de pánico; depresión; trastornos bipolares; trastorno obsesivo compulsivo; trastornos cognitivos; disfunción cognitiva asociada con enfermedades psiquiátricas; trastornos de memoria; demencia senil; trastornos del estado de ánimo; trastornos del sueño; psicosis; trastornos neurodegenerativos, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis múltiple; esquizofrenia; amnesia; autismo;
    35 disfunción sexual; trastornos de la motilidad gástrica; trastornos del ritmo circadiano; hipoxia crónica intermitente; convulsiones; o trastornos de hiperactividad (ADHD, trastorno por déficit de atención con hiperactividad); para mejorar la cognición (mejora cognitiva) o memoria cognitiva (mejora de la memoria cognitiva); para la profilaxis y/o el tratamiento de la abstinencia y/o adicción a las drogas; para la profilaxis y/o el tratamiento de la abstinencia y/o adicción al alcohol, para la profilaxis y/o el tratamiento de la abstinencia y/o adicción a la nicotina.
    R12h
    X
    IVh,
    en la que R12h tiene el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 y X representa un grupo saliente,
    10
    preferiblemente un átomo de halógeno, de manera particularmente preferible un átomo de cloro, con al menos un
    compuesto de fórmula general VhA
    R2h
  11. 11. Uso de al menos un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ih según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno o 5 enfermedad relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia, diabetes tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), preferiblemente diabetes tipo II que se produce por la obesidad; para la profilaxis y/o el tratamiento de accidente cerebrovascular; migraña; traumatismo craneal; epilepsia; síndrome de colon irritable; síndrome de intestino irritable; emesis; vértigos; 10 trastornos del sistema nervioso central; ansiedad; ataques de pánico; depresión; trastornos bipolares; trastorno obsesivo compulsivo; trastornos cognitivos; disfunción cognitiva asociada con enfermedades psiquiátricas; trastornos de memoria; demencia senil; trastornos del estado de ánimo; trastornos del sueño; psicosis; trastornos neurodegenerativos, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis múltiple; esquizofrenia; amnesia; autismo;
    15 disfunción sexual; trastornos de la motilidad gástrica; trastornos del ritmo circadiano; hipoxia crónica intermitente; convulsiones; o trastornos de hiperactividad (ADHD, trastorno por déficit de atención con hiperactividad); para mejorar la cognición (mejora cognitiva) o memoria cognitiva (mejora de la memoria cognitiva); para la profilaxis y/o el tratamiento de la abstinencia y/o adicción a las drogas; para la profilaxis y/o el tratamiento de la abstinencia y/o adicción al alcohol, para la profilaxis y/o el tratamiento de la abstinencia y/o adicción a la nicotina.
    20 12. Un compuesto de tetrahidroisoquinolina sustituido de fórmula general Ig,
    R2g
    R5g O
    Ig,
    en la que
    R1g representa un átomo de hidrógeno; un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo,
    25
    isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, -CH2-NH2, -CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)2,
    CH2-N(C2H5)2, -CH2-NH-C2H5, -CH2-CH2-NH2, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)2, -CH2-CH2-N(C2H5)2, -CH2
    CH2-NH-C2H5, -CH2-CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)2, -CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2 y -CH2-CH2-CH2-NH-C2H5;
    o un radical (hetero)cicloalifático seleccionado del grupo que consiste en imidazolidinilo, aziridinilo, azetidinilo,
    pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirazolidinilo y azepanilo, que puede estar unido a
    30
    través de un grupo -(CH2)1, 2 ó 3-y que puede estar no sustituido o sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5
    sustituyente(s) independientemente seleccionado(s) del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), metilo, etilo, n
    propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH2-CH2-CH3,
    C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)
    N(C2H5)2 y -S(=O)2-CH3;
    35
    R2g, R3g, R4g y R5g, independientemente entre sí, cada uno representa un átomo de hidrógeno; F, Cl, Br, I, -NO2; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -OR8g; -SR9g; -N(R11g)-S(=O)2-R12g; un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo,
    isobutilo, terc-butilo, vinilo, alilo, etinilo, -CF3, -CFH2, -CF2H, -CH2-CF3 y -CF2-CF3; o un radical seleccionado del
    grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
    40
    con la condición de que al menos uno de los sustituyentes R2g, R3g, R4g y R5g represente un resto -N(R11g)-S(=O)2-R12g;
    R8g y R9g, independientemente entre sí, cada uno representa un radical seleccionado del grupo que consiste en
    metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -CF3, -CFH2, -CF2H, -CH2-CF3 y -CF2-
    CF3; un radical (hetero)cicloalifático seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
    ciclohexilo; o un radical arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirrolilo y piridinilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH2)1, 2 ó 3- y que puede estar no sustituido o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) independientemente seleccionado(s) del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2-CH2-CH3, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH2-CH2-CH3, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2, -NO2, -CHO, -CF2H y -CFH2;
    R11g representa un átomo de hidrógeno, -S(=O)2-R12g o un radical alquilo seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo;
    R12g representa un radical fenilo de fórmula general (Ag),
    R19g R20g
    10
    en la que
    R19g, R20g, R21g y R22g, independientemente entre sí, cada uno representa un átomo de hidrógeno; F, Cl, Br, I, -NO2; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-R23g; -S(=O)-R24g; S(=O)2-R24g; -OR25g; -SR26g; -C(=O)-OR27g; metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc
    15
    butilo, -CF3, -CF2H, -CFH2, -CH2-CF3, -CF2-CF3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
    con la condición de que al menos uno de los sustituyentes R19g, R20g, R21g y R22g sea diferente de hidrógeno;
    o un radical naftilo, que puede estar no sustituido o sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s)
    independientemente seleccionado(s) del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc
    butilo, sec-butilo, isobutilo, n-pentilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2-CH2-CH3, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -S-CH3, -S
    20
    C2H5, -S-CH2-CH2-CH3, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2, -NO2, -
    CHO, -CF2H y -CFH2;
    R23g y R27g, independientemente entre sí, cada uno representa un radical seleccionado del grupo que consiste en
    metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, -CF3, -CFH2, -CF2H, -
    CH2-CF3 y -CF2-CF3; o un radical arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, furilo
    25
    (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirrolilo y piridinilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH2)1, 2 ó 3- y que puede
    estar no sustituido o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) independientemente seleccionado(s) del
    grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, n-pentilo, -O-CH3,
    O-C2H5, -O-CH2-CH2-CH3, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2-NO2, -CHO, -CF2H y -CFH2;
    R24g y R26g, independientemente entre sí, cada uno representa un radical seleccionado del grupo que consiste en
    30
    metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, vinilo, alilo, etinilo, -
    CF3, -CFH2, -CF2H, -CH2-CF3 y -CF2-CF3; o un radical arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en
    fenilo, naftilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirrolilo y piridinilo, que puede estar no sustituido o sustituido
    opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) independientemente seleccionado(s) del grupo que consiste en metilo,
    etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, n-pentilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2-CH2-CH3,
    35
    O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2, -NO2, -CHO, -CF2H y -CFH2;
    R25g representa un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec
    butilo, isobutilo, terc-butilo, -CF3, -CFH2, -CF2H, -CH2-CF3 y -CF2-CF3
    y R37g representa un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec
    butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, fluorenilo, fluorenilmetilo, fenilo, bencilo y naftilo;
    40
    13. Un compuesto según la reivindicación 12, caracterizado porque
    R19 representa un átomo de hidrógeno; o un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n
    propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo;
    R2g, R3g, R4g y R5g, independientemente entre sí, cada uno representa un átomo de hidrógeno o -N(R11g)S(=O)2-R12g;
    con la condición de que al menos uno de los sustituyentes R2g, R3g, R4g y R5g represente un resto -N(R11g)S(=O)2-R12g;
    R11g representa un átomo de hidrógeno, -S(=O)2-R12g o un radical alquilo seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo y n-propilo;
    R12g representa un radical fenilo de fórmula general (Ag),
    (Ag),
    10
    en la que
    R19g, R20g, R21g y R22g, independientemente entre sí, cada uno representa un átomo de hidrógeno; F, Cl, Br, I,
    O-CH3; -O-C2H5; -O-CF3; -O-CFH2; -O-CF2H; -O-CH2-CF3; -O-CF2-CF3; metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n
    butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo;
    con la condición de que al menos uno de los sustituyentes R19g, R20g, R21g y R22g sea diferente de hidrógeno;
    15
    o un radical naftilo, que puede estar no sustituido o sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s)
    independientemente seleccionado(s) del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, F, Cl y Br;
    y R37g representa un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec
    butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, fluorenilo, fluorenilmetilo, fenilo, bencilo y naftilo.
  12. 14.
    Un compuesto según la reivindicación 12 ó 13 seleccionado del grupo que consiste en
    20
    [13] éster terc-butílico del ácido 6-(naftalen-1-sulfonilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico,
    [15] éster terc-butílico del ácido 6-(4-metil-naftalen-1-sulfonilamino)-3,4 -dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico,
    [16] éster terc-butílico del ácido 6-(naftalen-2-sulfonilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico y
    [17] éster
    terc-butílico del ácido 6-(2-metoxi-5-metil-bencensulfonilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2
    carboxílico.
    25
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