ES2390457T3

ES2390457T3 - Métodos para el tratamiento de enfermedades dermatológicas

Info

Publication number: ES2390457T3
Application number: ES04780035T
Authority: ES
Inventors: Bing Wang; Sekhar Boddupalli; Xianfeng Li; Khalid Mahmood; Guy Miller; Wei Zhang
Original assignee: Johnson and Johnson Consumer Companies LLC
Current assignee: Kenvue Brands LLC
Priority date: 2003-08-04
Filing date: 2004-08-02
Publication date: 2012-11-13
Anticipated expiration: 2024-08-02
Also published as: EP1651237A4; WO2005016270A3; US20050032751A1; US7737179B2; EP1651237A2; EP1651237B1; WO2005016270A2; CA2533730A1; US20100202989A1; CA2533730C

Abstract

Un método cosmético para el tratamiento de la piel para reducir la aparición de imperfecciones cutáneas que comprende la aplicación de manera tópica a áreas de piel afectadas una composición que comprende ácido N (2-hidroxietil) -iminodiacético o complejo de bis[[ (2-hidroxietil) -imino]diacetato]metal, o un isómero individual, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o una sal o solvato aceptable de los mismos.

Description

Métodos para el tratamiento de enfermedades dermatológicas

Información de antecedentes

Las arrugas cutáneas y flacidez del tejido son recordatorios indeseados de edad avanzada para muchas personas en nuestra sociedad preocupada por la juventud. Los problemas cutáneos en los individuos pueden resultar de una diversidad de factores extrínsecos o intrínsecos tales como la nociva radiación UV del sol, exposición al ambiente, estrés, fatiga, enfermedad, envejecimiento o una combinación de los mismos. Con la edad la epidermis mermar, disminuyen las secreciones sebáceas, la piel llega a ser más susceptible a la sequedad, al agrietamiento y las fisuras, y la dermis disminuye con pérdida de fibras elásticas y de colágeno. Esto da como resultado el arrugamiento y otras formas de aspereza, que incluyen pero no se limita a, tamaño de poro aumentado, descamación, aparición de manchas, decoloración, arrugamiento y líneas en la piel.

Además de los cambios en la superficie de la piel, los músculos envejecidos se alargan debido a los efectos de la gravedad y a la pérdida de tono muscular. La combinación de músculos flácidos y piel envejecida contribuye a todos los cambios cosméticos generalmente observados con la edad, tales como arrugamiento que implica la transición de una superficie cutánea anteriormente suave a una que aparece de modo poco uniforme encogida, arrugada y contraída. Los presentes tratamientos de músculos y piel apacible oscilan entre las cremas cosméticas, los hidratantes, los exfoliantes ácidos y la dermoabrasión y diversas formas de cirugía cosmética o plástica.

En la técnica se conocen un gran número de composiciones de cuidado de la piel y se usan para mejorar la apariencia de salud y/o física de la piel. Los documentos de patentes Rumanas RO 108.529, RO 108.530 y RO

108.642 describen el uso de una crema de día para el uso sobre diferentes tipos de piel que comprende dietilaminoetanol al 0,001-0,1%. En el documento US 2.421.707 se han reivindicado algunos dialkanolpiperazinas monosustituídas como agentes emulsionantes en la industria cosmética. Los documentos de solicitudes de patente alemana DE 2.533.101 y DE 2.416.556 describen el uso de alkanolaminas como hidratantes. El documento US

5.554.647 de Perricone describe que la piel y los músculos envejecidos se pueden tratar mediante la aplicación tópica de un precursor de la acetilcolina neurotransmisor, tal como, dimetilaminoetanol, monometilaminoetanol, colina o serina y mezclas de los mismos, así como dietilaminoetanol, monoetilaminoetanol, dipropilaminoetanol, monopropilaminoetanol, dibutilaminoetanol y monobutilaminoetanol. El documento US 6.607.735 y US 2003/020951 se refieren a composiciones que contienen dimetilaminoetanol (DMAE) y tirosina para reducir la hinchazón de la piel bajo los ojos y la aparición de ojeras. Estos compuestos tienen características de olor desagradable que las impiden ser óptimas para el uso en cosméticos, particularmente para cosméticos aplicados en la cara humana. El documento US 5.135.913 y US 5.348.943 se refiere a composiciones cosméticas en general, y más específicamente, al uso de derivados de glicil-L-histidil-L-lisina-cobre (II)(GHL-Cu) dentro de las composiciones cosméticas y de tratamiento de la piel.

El documento 2003/0026820 describe el uso de una composición cosmética y/o dermatológica y/o de higiene que contiene una cantidad eficaz de al menos un agente quelante iónico para aumentar el umbral de tolerancia de la piel sensible o intolerante.

Aunque hasta este momento se han proporcionado diversos agentes para enfermedades dermatológicas, sin embargo se ha encontrado que compuestos de la presente invención son inodoros y proporcionan beneficios superiores en la reducción de la aparición de las imperfecciones de la piel y en su uso como cosméticos.

Compendio de la Invención

La presente invención se refiere a métodos para reducir la aparición de discontinuidades visibles y/o táctiles en la piel asociadas con el envejecimiento, el daño relacionado con la edad, o el daño resultante de la radiación UV nociva, contaminantes y otras agresiones ambientales, estrés o fatiga. La presente invención también se refiere a métodos para reducir la aparición de hinchazón de la piel bajo los ojos y la aparición de ojeras. La invención concierne a composiciones y métodos de mejoramiento de la apariencia de la piel al levantar y reafirmar la piel. La presente invención excluye los métodos que usan composiciones que comprenden aminoalcanoles que no son precursores de acetilcolina neurotransmisor tal como dimetilaminoetanol (DMAE), para la reducción de la aparición de enfermedades cutáneas en rostros y cuello que han desarrollado líneas prominentes tales como pliegues nasolabiales, cuelgues del tejido desde la región mandibular y aumento de flacidez del tejido alrededor de los ojos y otras áreas.

La presente invención proporciona un método cosmético para el tratamiento de la piel para reducir la aparición de imperfecciones de la piel que comprende la aplicación de forma tópica a áreas de piel afectadas una composición que comprende el ácido N-(-2-hidroxietil)-iminodiacético o el complejo bis[[(2-hidroxietil)-imino]diacetato]metal o un isómero individual, mezcla racémica o no racémica de isómeros, o una sal aceptable o un solvato de los mismos.

El compuesto ácido N-(2-hidroxietil)-iminodiacético (HEIDA o HIMDA) también se denomina ácido [carboximetil-(2hidroxietil)-amino]-acético o ácido etanolamina-N,N-diacético.

Dichas sales incluyen sales de adicción base que están formadas con bases inorgánicas u orgánicas. Las sales aceptables de bases inorgánicas incluyen sales de sodio o potasio. Las sales aceptables de bases orgánicas incluyen sales formadas con aminas primarias, secundarias o terciarias que incluyen pero no se limitan a dietanolamina, etanolamina, trietanolamina, dimetilaminoetanol y otras aminas de Fórmula I. Preferiblemente la sal está formada con una base seleccionada entre dimetilaminoetanol y trietanolamina.

En una realización, la composición comprende al menos un compuesto formado por dos moléculas de ácido N(hidroxietil)-iminodiacético en el que ambos grupos carboxialquilo forman un complejo con un metal M, en el que M es un metal generalmente un metal de transición bivalente preferiblemente el metal es cobre (II), zinc (II) o manganeso (II) y la composición comprende al menos un compuesto seleccionado entre: bis[[(2-hidroxi-etil)imino]diacetato]-cuprato (II); bis[[(2-hidroxi-etil)-imino]-imino]-diacetato]-zincato (II); y bis[[(2-hidroxi-etil)-imino]diacetato]-manganato (II), e isómeros, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales aceptables de los mismos.

En otra realización, el método de tratamiento comprende la administración de una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado entre los compuestos anteriormente descritos en mezcla con al menos un excipiente cosméticamente aceptable.

En otra realización, el método comprende una composición tópica que comprende compuestos para usarse de acuerdo con la invención como los definidos anteriormente para reducir la aparición de arrugas en la piel, hinchazón en la piel, ojeras, las hinchazón y piel flácida en el área de los ojos o papada, líneas de fruncir el ceño, líneas de expresión, estrías, marcas de estiramiento, irregularidad o aspereza de la piel, queratosis, hiperqueratinización, pérdida de elasticidad de la piel, pérdida de la tensión de la piel, pérdida de firmeza de la piel, pérdida de retroceso de la piel desde la deformación, pérdida de colágeno y fibras elásticas, color cetrino, aparición de manchas, apariencia de “piel de naranja”, o bultos y poros.

En otra realización el método comprende una composición tópica que comprende compuestos para usarse de acuerdo con la invención como los definidos anteriormente para reducir la aparición de la pérdida de elasticidad de piel, tensión de piel o firmeza de la piel al levantar o reafirmar la piel.

En otra realización el método comprende una composición tópica que comprende compuestos para usarse de acuerdo con la invención como los definidos anteriormente para reducir la aparición de ojeras o hinchazón o piel flácida en el área del ojo.

En otra realización, el método de tratamiento comprende la administración de una composición tópica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto para usarse de acuerdo con la invención como los definidos anteriormente y además comprende al menos un agente beneficioso adicional seleccionado entre pantallas solares, retinol, ácido retinóico, retinil éster, retinoil éster, antioxidantes; hidroxiácidos; ácidos grasos; sales orgánicas no tóxicas aceptables de zinc o cobre opcionalmente derivadas de aminoácidos que se dan de forma natural o de ácidos de hidroxialquilo; extractos botánicos; ácido salicílico; peróxido de benzoilo; antibióticos; antiandrógenos; agentes antiinflamatorios; ácido ascórbico; vitaminas B; tocoferoles o tocotrienoles tales como Vitamina E, alfa-tocoferol; beta-tocoferol o gamma-tocoferol; corticoesteroides; o mezclas de los mismos.

En otra realización, el método de tratamiento comprende la administración de una composición que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto para usarse de acuerdo con la invención como los definidos anteriormente con una o más sales orgánicas no tóxicas aceptables adicionales de un metal, tal como zinc, cobre o magnesio, opcionalmente derivadas de aminoácidos que se dan de forma natural, a partir de ácidos de hidroxialquilo, siendo el último en particular ácidos derivados de azúcar, o a partir de otros ácidos cosméticamente aceptables; más particularmente la composición comprende adicionalmente sales de cobre (II) o zinc (II) con ácido malónico o glucónico.

La invención proporciona un compuesto para usarse de acuerdo con la invención como los definidos anteriormente para usarse en un método que trata las queratosis o la hiperqueratinización.

La invención también proporciona el uso cosmético de un compuesto para usarse de acuerdo con la invención como los definidos anteriormente para usarse en un método de reducción de la aparición de enfermedades dermatológicas, que comprenden arrugas de la piel, hinchazón de la piel, ojeras, piel flácida en el área del ojo o papada, líneas de fruncir el ceño, líneas de expresión, estrías, marcas de estiramiento, irregularidad o aspereza de la piel, pérdida de elasticidad de la piel, pérdida de la tensión de la piel, pérdida de firmeza de la piel, pérdida de retroceso de la piel desde la deformación, pérdida de colágeno y fibras elásticas, color cetrino, aparición de manchas, apariencia de “piel de naranja”, o bultos y poros.

En otra realización se pueden dirigir a los usuarios de la invención a aplicar una composición tópica que incorpora un compuesto para usarse de acuerdo con la invención como los definidos anteriormente, particularmente una composición que comprende ácido N-(2-hidroxietil)-iminodiacético con una o más sales orgánicas no tóxicas de un metal, tal como zinc, cobre o magnesio, opcionalmente derivado de aminoácidos que se dan de forma natural, de ácidos hidroxialquilo, siendo en concreto el último ácidos derivados de azúcar, o de otros ácidos cosméticamente aceptables; más particularmente la composición comprende adicionalmente sales de cobre (II) o zinc (II) con ácido malónico o glucónico, para reducir la aparición de enfermedades dermatológicas, que comprenden arrugas de la piel, hinchazón de la piel, ojeras, piel flácida en el área del ojo o papada, líneas de fruncir el ceño, líneas de expresión, estrías, marcas de estiramiento, irregularidad o aspereza de la piel, queratosis, hiperqueratinización, pérdida de elasticidad de la piel, pérdida de la tensión de la piel, pérdida de firmeza de la piel, pérdida de retroceso de la piel desde la deformación, pérdida de colágeno y fibras elásticas, color cetrino, aparición de manchas, apariencia de “piel de naranja”, bultos y poros.

La invención también se refiere a un producto que comprende instrucciones que dirigen al usuario a aplicar una composición de la invención a la piel para la reducción de la aparición de enfermedades dermatológicas que comprenden arrugas de la piel, hinchazón de la piel, ojeras, piel flácida en el área del ojo o papada, líneas de fruncir el ceño, líneas de expresión, estrías, marcas de estiramiento, irregularidad o aspereza de la piel, queratosis, hiperqueratinización, pérdida de elasticidad de la piel, pérdida de la tensión de la piel, pérdida de firmeza de la piel, pérdida de retroceso de la piel desde la deformación, pérdida de colágeno y fibras elásticas, color cetrino, aparición de manchas, apariencia de “piel de naranja”, bultos y poros; particularmente a un producto que comprende ácido N(2-hidroxietil)-iminodiacético opcionalmente con una sal de metal, preferiblemente sal de cobre (II) o zinc (II); o complejos de bis [[(2-hidroxietil)-imino]diacetato]metal o sales de los mismos.

La invención también se refiere al uso de una composición que comprende un compuesto para usarse de acuerdo con la invención en la producción de un cosmético para la reducción de la aparición de arrugas en la piel, hinchazón de la piel, ojeras, piel flácida en el área del ojo o papada, líneas de fruncir el ceño, líneas de expresión, estrías, marcas de estiramiento, irregularidad o aspereza de la piel, queratosis, hiperqueratinización, pérdida de elasticidad de la piel, pérdida de la tensión de la piel, pérdida de firmeza de la piel, pérdida de retroceso de la piel desde la deformación, pérdida de colágeno y fibras elásticas, color cetrino, aparición de manchas, apariencia de “piel de naranja”, bultos y poros. En una realización preferida, la invención se refiere al uso de una composición que comprende un compuesto para usarse de acuerdo con la invención como los anteriormente definidos en la producción de un medicamente para el mejoramiento de la aparición de pérdida de elasticidad de la piel, pérdida de tensión de la piel, pérdida de firmeza de la piel al levantar y reafirmar la piel, o reduciendo la aparición de ojeras e hinchazón alrededor y debajo de los ojos, más particularmente la composición comprende ácido N-(2-hidroxietil)iminodiacético opcionalmente con una sal de metal, preferiblemente una sal de cobre (II) o zinc (II); o complejos de bis[[(2-hidroxi-etil)-imino]diacetato]metal, o sales de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Definiciones

Tal como se usa en la presente memoria, las siguientes palabras y frases generalmente se intenta que tengan los significados como lo descritos a continuación, excepto hasta el punto que el contexto en el que se use indique lo contrario.

El término “compuestos para usarse de acuerdo con la invención” se intenta que abarque los derivados de la invención como los descritos, y también abarca isómeros, esteroisómeros, complejos de metal especialmente con Cu, Zn, Mn, Ru o Fe, profármacos y sales aceptables de los mismos.

Los compuestos para usarse de acuerdo con la presente invención están comercialmente disponibles o se pueden sintetizar como se conoce en la técnica. Los ejemplos 1 a 5 describen la síntesis de algunos compuestos.

El término agentes “antibióticos” o “antisépticos” incluyen, pero no se limitan a, mupirocina, sulfato de neomicina, bacitracina, polimixina B, l-ofloxacina, tetraciclinas (hidrocloruro de clorotetraciclina, hidrocloruro de oxitetraciclina e hidrocloruro de tetraciclina), fosfato de clindamicina, sulfato de gentamicina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, hexilresorcinol, cloruro de metilbencetonio, fenol, compuestos de amonio cuaternarios, triclosano, aceite del árbol del té, peróxido de benzoilo y sus sales farmacéuticamente aceptables.

El término “cosméticos” incluyen, productos de maquillaje, de base y cuidado de la piel. El término “maquillaje” se refiere a productos que dejan color sobre la superficie, incluyendo bases, negros y marrones, es decir, máscara, correctores, delineador de ojos, colores de ceja, sombras de ojo, coloretes, pintalabios y demás. El término “base” se refiere a productos líquidos, crema, mousse, “pancake”, compacto, corrector o productos similares que estabilizan el color general de la piel. La base generalmente se produce para que trabaje mejor sobre piel hidratada y/o grasa. El término “productos de cuidado de la piel” se refiere a productos usados para tratar o de otro modo cuidar, hidratar, mejorar o limpiar la piel. Los productos contemplados mediante la frase “productos de cuidado de piel” incluyen, pero no se limitan a, adhesivos, vendajes, hidratantes oclusivos anhidros, antitranspirantes, limpiadores faciales, crema fría, desodorantes, jabones, parches de liberación de fármaco oclusivos, polvos, pañuelos de papel, toallitas, compacto de emulsión sólida, acondicionadores de pelo anhidros, champús medicinales, tratamientos del cuero cabelludo y similares.

El término “cosméticamente aceptable” o “dermatológicamente aceptable”, tal como se usan en la presente memoria, quiere decir que las composiciones o componentes de los mismos así descritos son adecuados para usarse en contacto con piel humana sin toxicidad indebida, incompatibilidad, inestabilidad, respuesta alérgica o similares.

Tal como se usa en la presente memoria, el término “vehículo cosméticamente aceptable”, “excipiente cosméticamente aceptable”, “vehículo dermatológicamente aceptable” o “excipiente dermatológicamente aceptable” incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, isotónicos, agentes de retraso de absorción y similares. El uso de dichos medios y agentes para las sustancias cosméticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones cosméticas. También se pueden incorporar ingredientes activos complementarios dentro de las composiciones.

El término “cantidad eficaz” se refiere a esa cantidad de un compuesto para usarse de acuerdo con la presente invención que es suficiente para efectuar el tratamiento, tal como se define a continuación, cuando se administra a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento. La cantidad eficaz variará dependiendo del sujeto y la enfermedad a tratar, el peso y la edad del sujeto, la severidad de la enfermedad, el compuesto particular elegido, el régimen de dosificación a seguir, y similares, todo lo cual se puede determinar fácilmente por un experto en la técnica.

El término “a-hidroxiácidos” se refiere a ingredientes adjuntos en muchas realizaciones y se refiere a la clase general de compuestos orgánicos que contienen al menos un grupo hidroxi y al menos un grupo carboxi, y en el que al menos un grupo hidroxi está localizado sobre el átomo de carbono alfa. Los compuestos pueden contener otros grupos funcionales que incluyen restos hidroxi y carboxi adicionales. Los ácidos alfa-hidroxi preferidos son estructuralmente capaces de penetrar también la piel, y por tanto tienen una cadena central de uno a tres átomos de carbono. Los preferidos son el ácido glicólico y/o láctico. Los ácidos alfa-hidroxi generalmente están presentes en cantidades que oscilan entre 1% y 10%, preferiblemente entre 3% y 7% de la composición total.

El término “productos de cuidado personal” se refiere a productos de ayuda a la belleza cosmética y sanitarios generalmente admitidos al ser formulados para el embellecimiento y aseo de la piel y el pelo. Por ejemplo, los productos de cuidado personal incluyen productos de pantalla solar (por ejemplo, lociones, cremas cutáneas, etc.), cosméticos, artículos de aseo y productos terapéuticos sin receta médica previstos para la utilización tópica.

El término “fosforil” se refiere al grupo –P(O)(OR)2 en el que R independientemente se selecciona entre hidrógeno, alquilo, aminoalquilo y arilo, cuyo grupo a veces también se refiere como “fosfono”, “fosfato” o “ácido fosfórico”. Este término se ejemplifica mediante bis-(2-dimetilamino-etil)fosforil.

El término “profármaco” se refiere a una forma inactiva de un compuesto que debe ser metabolizado in vivo, por ejemplo, mediante fluidos biológicos o enzimas, por un sujeto después de la administración dentro de una forma activa del compuesto para producir el efecto farmacológico deseado. El profármaco se puede metabolizar antes de la absorción, durante la absorción, después de la absorción o en un sitio específico. Las formas profármacos de los compuestos se pueden utilizar por ejemplo, para mejorar la biodisponibilidad, mejorar la aceptabilidad del sujeto tal como enmascarando o reduciendo las características indeseables tales como el sabor amargo, olor o irritabilidad gastrointestinal, alterar solubilidad, mantener la liberación o reparto sostenido o prolongado, mejorar la facilidad de formulación o proporcionar reparto específico a sitio del compuesto. La referencia a un compuesto en la presente memoria incluye las formas profármaco de un compuesto.

“Regulación de la enfermedad cutánea” incluye la regulación de la aparición de una enfermedad cutánea, que incluye discontinuidades visibles y/o táctiles en la piel tales como, pero no se limita a, arrugas de la piel, elasticidad o la flacidez de la piel, piel grasa, hinchazón de la piel bajo los ojos, y estrías o marcas de estiramiento. La regulación de la enfermedad cutánea puede implicar el mejoramiento de la apariencia y/o tacto de la piel. La regulación de la enfermedad cutánea puede incluir el levantamiento y mejoramiento del tono y firmeza de la piel.

“La regulación de los signos del envejecimiento cutáneo” incluye la regulación cosméticamente de la aparición de uno o más de dichos signos de envejecimiento cutáneo tal como se definen en la presente memoria.

“Signos de envejecimiento cutáneo” incluyen, pero no se limitan a, todas las manifestaciones visiblemente y táctilmente perceptibles exteriores así como cualquier otro efecto macro o micro debido al envejecimiento de la piel. Dichos signos pueden ser inducidos o causados por factores intrínsecos o factores extrínsecos, por ejemplo, envejecimiento crónico y/o daño ambiental (por ejemplo, luz solar, UV, humo, ozono, contaminantes, estrés, etc.). Estos signos pueden resultar de procesos que incluyen, pero no se limitan a, el desarrollo de discontinuidades texturales tales como arrugas, incluyendo tanto arrugas superficiales finas como arrugas profundas gruesas, líneas de la piel, líneas de fruncir el ceño faciales, líneas de expresión, arrugas de la nariz (“rhytides”), dermatoheliosis, ojeras, fotodaño, envejecimiento prematuro de la piel, grietas, bultos, marcas, grandes poros (por ejemplo, asociados con las estructuras anexial tales como los conductos de las glándulas sudoríparas, glándulas sebáceas o folículos capilares), apariencia de “piel de naranja”, sequedad, formación de escamas (“scaliness”), descamación (“flakiness”) y/o otras formas de irregularidad o aspereza de la piel; imperfecciones tales como acné, espinillas, erupciones; problemas de exceso de grasa en piel tales como la sobreproducción de sebo, grasa, brillo facial graso, avance de la base; descamación anormal (o exfoliación) o diferenciación epidérmica anormal (por ejemplo, cambio anormal de la piel) tal como formación escamas, descamación, queratosis, hiperqueratinización; hidratación (o hidratación) inadecuada de la piel tal como la causada por el daño de la barrera de la piel, sequedad ambiental; pérdida de elasticidad de la piel (pérdida y/o inactivación de la elastina funcional de la piel) tal como elastosis, piel flácida (que incluye hinchazón y ojeras en el área del ojo y papada), pérdida de firmeza de la piel, pérdida de tensión de la piel, pérdida del retroceso de la piel a partir de la deformación, pérdida de tono muscular, decoloración de la piel por no-melanina tal como círculos debajo de los ojos, aparición de manchas (por ejemplo, irregular coloración roja debida a, por ejemplo, rosacea), color cetrino (color pardo), decoloración causada por telangiectasia o venas aracnoides; regiones de la piel sometidas a hiperpigmentación relacionada con melanina (o irregularmente pigmentadas) tales como manchas de la edad (manchas de hígado, manchas marrones) y pecas; hiperpigmentación post-inflamatoria tal como la que ocurre después de un episodio inflamatorio (por ejemplo, tal como una lesión de acné, pelo encarnado, mordedura o picadura de insecto/araña, arañazo, corte, herida, abrasión y similares); atrofia tal como, pero no limitada a, aquella asociada con el envejecimiento o el uso de esteroide; otras alteraciones histológicas o microscópicas en los componentes de la piel tales como la sustancia fundamental (por ejemplo, ácido hialurónico, glicosaminoglicanos, etc.), ruptura del colágeno y alteraciones o anomalías estructurales (por ejemplo, cambios en la capa córnea, dermis, epidermis, el sistema vascular cutáneo tal como telangiectasia o venas aracnoides); respuestas tisulares a agresiones tales como picor o prurito; y alteraciones a tejidos subyacentes (por ejemplo, grasa subcutánea, celulitis, músculos, septos y similares), especialmente aquellos próximos a la piel.

Los términos “enfermedad cutánea”, y “enfermedad dermatológica” se usan intercambiablemente.

El término “pantalla solar” puede incluir, pero no se limita a, pantallas solares orgánicas o inorgánicas, tales como, metoxicinnamato, oxibenzona, avobenzona, y similares, bloqueantes de sol tales como óxido de titanio y óxido de zinc, y protectores cutáneos o mezclas de los mismos.

El término “tratamiento” o “trato” tal como se usan en la presente memoria quieren decir la reducción en la aparición de imperfecciones de la piel irrelevantes del mecanismo de acción.

El término “aplicación tópica”, tal como se usa en la presente memoria, quiere decir aplicar o extender las composiciones de la presente invención sobre la superficie de la piel y/o pelo.

El término “tocoferoles o tocotrienoles”, tal como se usa en la presente memoria abarca una familia de moléculas caracterizadas por una estructura de anillo de 6-cromanol y una cadena lateral en la posición 2. Los tocoferoles poseen una cadena lateral de 4’,8’,12’-trimetiltridecil fitol, los tocotrienoles poseen una cadena lateral de fitol insaturada. Tal como se usa en la presente memoria el término tocoferol o tocotrienoles quiere decir alfa-, beta,gamma- o delta-, épsilon- y zeta- tocoferol o tocotrienoles (véase The Merck Index (1996), Merck & Co. Whitehouse Sation. N.J. 1.620-1.621 y 1.712, y las referencias localizadas en dicho texto) así como Vitamina E. El término tocoferol también incluye ésteres cosméticamente aceptables, por ejemplo, acetato de tocoferol, lineato de tocoferol, estearato de tocoferol. El término tocoferol también incluye mezclas de tocoferoles, tocotrienoles y/o estereoisómeros así como composiciones enriquecidas que comprenden al menos el 50% de cualquier tocoferol o tocotrienol. Los tocoferoles y tocotrienoles pueden ser de origen natural o sintético.

El término “retinoides” tal como se usa en la presente memoria, quiere decir retinol, palmitato de retinilo, linoleato de retinilo, ácido o ésteres retinóicos, así como Vitamina A sintética o natural. El término “retinol” incluye los siguientes isómeros de retinol: todos los trans-retinol, 13-cis-retinol, 11-cis-retinol, 9-cis-retinol, 3,4-didehidro-retinol. Los isómeros preferidos son todos los trans-retinol, 13-cis-retinol, 3,4-didehidro-retinol, 9-cis-retinol. El éster de retinilo es un éster de retinol, tal como se ha definido anteriormente. Los ésteres de retinilo adecuados para usarse en la presente invención son los ésteres C1-C30 de retinol, preferiblemente los ésteres C2-C20, y los más preferiblemente C2-C3 y ésteres C16 porque están más comúnmente disponibles. Algunos ésteres preferidos para usarse en la presente invención se pueden seleccionar entre: palmitato de retinilo, acetato de retinilo, propionato de retinilo y linoleato de retinilo. El éster de retinoilo es un éster de ácido retinóico. Los ésteres de retinoilo adecuados para usarse en la presente invención incluyen ésteres C1-C30 de ácido retinóico, preferiblemente ésteres C2-C20 y lo más preferiblemente ésteres C2-C3 y C16. Algunos ésteres de retinoilo preferidos para usarse en la presente invención comprenden linoleato de retinoilo, palmitato de retinoilo, oleato de retinoilo, ascorbato de retinoilo y linoleato de retinoilo.

Utilidad, Ensayo y Administración

Utilidad General

Los compuestos, formulaciones y métodos para usarse de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles en la reducción de la aparición de enfermedades cutáneas que comprenden arrugas de la piel, hinchazón de la piel, ojeras, piel flácida en el área del ojo o papada, líneas del ceño fruncido, líneas de expresión, estrías, marcas de estiramiento, irregularidad o aspereza de la piel, queratosis, hiperqueratinización, pérdida de elasticidad de la piel, pérdida de tensión de la piel, pérdida de firmeza de la piel, pérdida de retroceso de la piel desde la deformación, pérdida de colágeno y fibras elásticas, color cetrino, aparición de manchas, apariencia de “piel de naranja”, bultos y poros.

Al envejecer la piel, la dermis disminuye en densidad y llega a ser relativamente acelular y avascular. A lo largo de la vida adulta, la cantidad total de colágeno disminuye aproximadamente un uno por ciento por año. Las fibras de colágeno se espesan, llegando a ser menos solubles, tienen menos capacidad para aumentar y llegan a ser más resistentes a la digestión por colagenasa. También hay aberraciones estructurales en las fibras elásticas de la dermis reticular que contribuyen a la flacidez de la piel. La regresión de la red elástica subepidérmica puede contribuir a laxidad cutánea y a la sutil apariencia arrugada prevalente en la piel protegida del sol de los ancianos. La atrofia de la dermis y la grasa subcutánea también juega un importante papel en la formación de arrugas. Los compuestos para usarse de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles en el levantamiento de la piel, dándole así una mayor apariencia de juventud y en la reducción de la aparición de signos de envejecimiento de la piel, tal como los descritos en la presente memoria.

Además, las composiciones y los métodos para usarse de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles al tratar las enfermedades musculares asociadas con la pérdida de tono muscular, tal como flacidez de tejido alrededor de los ojos, descuelgue del tejido de la región mandibular, pliegues nasolabiales, flacidez de músculos pectorales dando como resultado flacidez del pecho y flacidez de los tríceps que dan como resultado flacidez de los brazos.

Las composiciones para usarse de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles para reducir la aparición de señales del envejecimiento cutáneo, tal como los descritos en la presente memoria que puede ser inducida o causada por factores internos y/o externos, que incluyen pero no se limitan a pérdida de elasticidad de la piel, pérdida de tensión de la piel o pérdida de firmeza de la piel.

Las composiciones para usarse de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles para reducir la aparición de piel alcochada y tipo marsupio, bolsas, anillos u ojeras debajo o alrededor de los ojos. Estas enfermedades pueden estar causadas por ejemplo por el envejecimiento, factores ambientales, estrés, falta de sueño, abuso del alcohol o diversas enfermedades.

También se entiende que la presente invención no se limita a la regulación de la aparición de “signos del envejecimiento cutáneo” que aumenta debido a los mecanismos anteriormente mencionados asociados con el envejecimiento cutáneo, sino se intenta incluir la regulación de la aparición de dichas señales independientemente de su mecanismo de origen.

Ensayo

Esta sección describe cómo composiciones que incorporan las composiciones para usarse de acuerdo con la presente invención son seleccionadas en base a la actividad de análisis in vitro y evaluaciones in vivo, y se usan como intervenciones terapéuticas en las indicaciones dermatológicas.

La protección al daño celular se puede evaluar en cultivo celular usando el procedimiento usado para inducir alto estrés oxidativo inducido por glutamato (HGOS, del inglés “High Glutamate-Induced Oxidative Stress”) en líneas celulares dopaminérgicas. Usando este análisis se pueden establecer la potencia y eficacia de los artículos de ensayo frente al daño celular y la muerte celular por HGOS en una manera de alto rendimiento, tal como se describe en los Ejemplos. Ciertos compuestos para usarse de acuerdo con la presente invención mostraron protección frente al daño celular y muerte celular por HGOS en un EC50 menor de 50μM, preferiblemente menor de 10 μM.

La información sobre motilidad celular se puede valorar mediante un sistema basado en la electroquímica, conocido como el sistema de la Percepción de la Impedancia Celular Eléctrica (ECIS™, del Inglés “Electric Cell Impedance Sensing”) vendido por “Applied Biophysics”, Inc. (Troy, N.Y). En el sistema de análisis ECIS™, dos electrodos se someten a litografía sobre la superficie de una diapositiva de lexan y se colocan dentro de una cámara que contiene medio acuoso. Las células en este medio pueden unirse a un electrodo de percepción y a la superficie circundante de la diapositiva. Una corriente de 1 volt a.c. pasa a través del medio de cultivo que funciona como un electrolito, y un amplificador cerrado mide el flujo de corriente a través de este circuito. Esta medida proporciona datos sobre la resistencia inicial del sistema y, de manera más importante, cualquier cambio el flujo de corriente sobre el electrodo que se da con el paso del tiempo. Debido al tamaño relativamente pequeño del electrodo, la resistencia al electrodo de percepción predomina en el sistema. Cualquier actividad que afecte a la adherencia de las células a los electrodos alterará la resistencia eléctrica medida en el sistema. El grado de cambios en la motilidad celular se reflejará mediante cambios en la resistencia del electrodo medida como la extensión de la interacción entre las células y los cambios superficiales del electrodo.

La elasticidad de la piel se puede medir usando un balistómetro. Este es un péndulo que se deja caer desde un peso fijado sobre la superficie de la piel. Mide la capacidad de la piel de absorber la energía mecánica mediante el análisis del patrón de rebote demostrado por una sonda que golpea la piel. Los componentes elásticos de la piel almacenan la energía cinética generada mediante el golpe de la sonda y causan que la sonda rebote tras la liberación. Rebotes más pequeños, con menor energía cinética, resultan cuando las sondas golpean piel más suave, mayores rebotes se dan a partir de piel más elástica.

Expertos dermatólogos entrenados en evaluaciones visuales y táctiles pueden usar su dedo para investigar la suavidad y firmeza de la piel al tocar su superficie suavemente o al presionar para detectar cualquier presencia de cambios cutáneos y señales de envejecimiento de la piel mediante la calibración sobre una escala semiestructurada.

El reemplazamiento del dedo humano por uno robot para medir la dureza de la piel con una sonda cargada con un sensor de vibración táctil y sensor de desplazamiento ha sido descrito por Su Sasai et al., Skin Research and Technology, 1999, 5, 237-246.

El espesor de la piel y la densidad tisular se puede valorar con ultrasonido usando una sonda de escaneado B. Se almacenan varias imágenes de ultrasonido sobre cada sitio de ensayo en un ordenador para ser analizadas por DIA para cambios totales en la densidad de la piel y el espesor de la piel.

La suavidad de la piel normalmente se puede medir sobre una réplica de elastómero de silicona usando un instrumento de estilo mecánico, profilometría laser o un método de seguimiento, tal como el sistema de medición óptica Dermatest™ UB16.

Las medidas in vivo de las propiedades reológicas de la piel usando técnicas no invasivas las hicieron posibles para evaluar los cambios causados mediante una preparación cosmética a las propiedades visco-elásticas de la piel durante un periodo de tiempo. Se atravesó la piel mediante una onda de choque acústica y se calculó la Medida de Tiempo de la Carrera de Resonancia (RRTM, del Inglés “Resonance Running Time Measurement”) usando por ejemplo el Reviscometro RVM600, lo cual dio la relación entre el índice de masa corporal y la elasticidad así como el fotoenvejecimiento. La piel suelta o flácida generalmente posee resistencia considerable a la propagación de la onda, dando así como resultado una RRTM relativamente alta. Por lo contrario, las ondas sónicas son capaces de viajar sobre piel firme más fácilmente; por lo tanto la piel más firme tiene un más bajo RRTM.

La capacidad de los compuestos para usarse de acuerdo con la invención para reducir las ojeras e hinchazón alrededor de los ojos se pueden evaluar mediante un calibrador experto y panelistas reclutados para el estudio.

Administración

Generalmente, los compuestos para usarse de acuerdo con la presente invención se administraron de manera tópica a una dosificación eficaz, por ejemplo, una dosificación suficiente para proporcionar el tratamiento para los estados de la enfermedad previamente descritos. Generalmente se pueden preparar las formas de dosificación o composiciones que contienen ingrediente activo en el intervalo de 0,005% a 50%, preferiblemente, 0,01% a 10% y más preferiblemente 0,05% a 1% en peso con el resto compuesto de vehículo no tóxico.

La administración de los compuestos para usarse de acuerdo con la invención pueden ser vía cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que sirven utilidades similares, preferiblemente mediante administración tópica, es decir, extendiendo, pulverizando, etc. sobre la superficie de la piel o el pelo.

Las composiciones para usarse de acuerdo con la presente invención pueden ser adecuadas para reducir la aparición de una enfermedad cutánea frente los efectos adversos del envejecimiento, preferiblemente en productos de cuidado personal.

Los compuestos y métodos para usarse de acuerdo con la invención se pueden emplear en cualquier aplicación de cuidado de piel donde se desee la disminución del arrugamiento y la flacidez. Por ejemplo, los compuestos y composiciones para usarse de acuerdo con la invención se pueden incorporar dentro de preparaciones de dejar y aclarar para el acné, leches faciales y acondicionadores, geles de baño, limpiadores faciales espumosos y no espumosos, cosméticos, lociones de mano y cuerpo, cremas hidratantes de dejar, toallitas cosméticas y limpiadoras

o similares. Generalmente, para las aplicaciones dérmicas, se prefiere la administración tópica; sin embargo, también es posible la administración sistémica.

Las composiciones para usarse de acuerdo con la presente invención también se pueden usar en composiciones cosméticas. Las composiciones cosméticas para usarse de acuerdo con la presente invención son ideales para usarse en el tratamiento de la piel y los labios, especialmente en forma de una barra de labios o bálsamo labial para aplicar a los labios un color permanente o semipermanente, idealmente con un brillo (“gloss”) o un perfilador. Las composiciones cosméticas también se pueden usar en el tratamiento de la piel con un agente de cuidado de la piel para la protección frente a la exposición a clima adverso, incluyendo el viento y la lluvia, ambientes secos y/o calurosos, contaminantes ambientales (por ejemplo, ozono, humo y similares), o la exposición a dosis excesivas de luz solar. Ciertas composiciones también pueden ser útiles en la hidratación y/o acondicionamiento del pelo y la piel, mejorando el aspecto de la piel, regulando la textura de la piel, y reduciendo las líneas finas y las arrugas.

Por consiguiente, las composiciones cosméticas se pueden aplicar a la piel de la manera tradicional con o sin un recipiente o aplicador convencional para proporcionar una capa decorativa y/o protectora a ésta.

Las composiciones para usarse de acuerdo con esta invención pueden estar en forma de emulsiones, tales como cremas, lociones y similares. Dichas composiciones pueden tener más de una fase y pueden incluir agentes activos de superficie que permiten que se produzcan emulsiones multifases.

Las composiciones generalmente pueden incluir un vehículo o excipiente convencional y un compuesto para usarse de acuerdo con la presente invención o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. Dicho vehículo adecuado es apropiado para el uso tópico. No es solamente compatible con los ingredientes descritos en la presente memoria, sino que no introducirá ninguna toxicidad y asuntos de seguridad. Un vehículo eficaz y seguro puede variar entre aproximadamente 50% y aproximadamente 99% en peso de las composiciones para usarse de acuerdo con esta invención, más preferiblemente entre aproximadamente 75% y aproximadamente 99% de las composiciones y los más preferiblemente entre aproximadamente 85% y aproximadamente 95% en peso de las composiciones. Además, estas composiciones pueden incluir otros agentes medicinales, agentes terapéuticos, vehículos, adyuvantes y similares. Algunos agentes adicionales preferidos pueden incluir pantallas solares; retinoides; antioxidantes; hidroxiácidos; ácidos grasos, sales orgánicas no tóxicas aceptables de metal derivadas a partir de los aminoácidos que se dan de forma natural o a partir de ácidos de hidroxialquilo; extractos botánicos, ácido salicílico, peróxido de benzoilo, antibióticos, antiandrógenos, agentes antiinflamatorios, ácido ascórbico, vitaminas B, tocoferoles o tocotrienoles, corticoesteroides y mezclas de los mismos.

Las formulaciones dermatológicas para usarse de acuerdo con la presente invención generalmente pueden comprender un derivado como el anteriormente definido y opcionalmente, un disolvente polar. Los disolventes adecuados para usarse en las formulaciones para usarse de acuerdo con la presente invención incluyen cualquier disolvente polar capaz de disolver el derivado de la invención. Los disolventes polares adecuados pueden incluir: agua; alcoholes (tales como etanol, alcohol de propilo, alcohol de isopropilo, hexanol y alcohol de bencilo); polioles (tales como propilenglicol, polipropilenglicol, butilenglicol, hexilenglicol, malitol, sorbitol y glicerina); y pantenol disuelto en glicerina, aceites sazonadores y mezclas de los mismos. También se pueden usar mezclas de estos disolventes. Disolventes polares ilustrativos pueden ser alcoholes polihídricos y agua. Ejemplos de disolventes pueden incluir glicerina, pantenol en glicerina, glicoles tales como propilenglicol y butilenglicol, polietilenglicoles, agua y mezclas de mismos. Los disolventes polares adicionales para usarse pueden ser alcoholes, glicerina, pantenol, propilenglicol, butilenglico, hexilenglicol y mezclas de los mismos.

También se puede añadir un emoliente a las composiciones cosméticas/dermatológicas para usarse de acuerdo con la presente invención. El componente emoliente puede comprender grasas, aceites, alcoholes grasos, ácidos grasos y ésteres los cuales ayudan a la aplicación y adhesión, proporcionan brillo y lo más importante proporcionan hidratación oclusiva. Los emolientes adecuados para usarse pueden ser derivados del ácido isosteárico, palmitato de isopropilo, aceite de lanolina, dimerato de diisopropilo, aceite de soja maleatado, palmitato de octilo, isoestearato de isopropilo, lactato de cetilo, ricinoleato de cetilo, acetato de tocoferilo, alcohol de lanolina acetilado, acetato de cetilo, fenil trimeticona, oleato de glicerilo, linoleato de tocoferilo, glicéridos de germen de trigo, propionato de araquidilo, lactato de miristilo, oleato de decilo, ricinoleato de propilenglicol, linoleato de isopropilo, tetraestearato de pentaeritritilo, dicaprilato/dicaprato de neopentilglicol, glicéridos de coco hidrogenados, isononanoato de isononilo, isononanoato de isotridecilo, miristato de miristilo, citrato de triisocetilo, alcohol de cetilo, octil dodecanol, alcohol de oleilo, pantenol, alcohol de lanolina, ácido linoleico, ácido linolénico, ésteres de sacarosa de ácidos grasos, hidroxiestearato de octilo y mezclas de los mismos. Ejemplos de otros emolientes adecuados se pueden encontrar en Cosmetic Bench Reference, pp. 1.19-1.22 (1996), incorporada en la presente memoria por referencia. Emolientes adecuados pueden incluir emulsionantes de emoliente polares (tales como ésteres de poliglicerol ramificados o lineales) y emolientes no polares. El componente emoliente generalmente puede comprender entre aproximadamente 1% y aproximadamente 90%, preferiblemente entre aproximadamente 10% y aproximadamente 80%, más preferiblemente entre aproximadamente 20% y aproximadamente 70% y lo más preferiblemente entre aproximadamente 40% y aproximadamente 60% de la composición cosmética.

Por “emoliente polar”, tal como se usa en la presente memoria, se quiere decir cualquier emulsionante de emoliente que tenga al menos un resto polar y en el que la solubilidad (a 30ºC) del compuesto derivado citoprotector en el emoliente polar es mayor que aproximadamente 1,5%, preferiblemente mayor que aproximadamente 2%, más preferiblemente mayor que aproximadamente 3%. Los emolientes polares adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, poliol éster y poliol éteres tales como ésteres de poliglicerol y éteres de poliglicerol lineales o ramificados. Ejemplos no limitantes de dichos emolientes pueden incluir: PG3 diisoesterato, poligliceril-2-sesquiisoestearato, poligliceril-5-diestearato, poligliceril-10-diestearato, poligliceril-10-diisoestearato, monoglicéridos acetilados, ésteres de glicerol, tricaprilato/caprato de glicerol, ricinoleato de glicerilo, isoestearato de glicerilo, miristato de glicerilo, linoleato de glicerilo, polialquilenglicoles tales como PEG 600, monoglicéridos, 2-monolaurina, ésteres de sorbitán y mezclas de los mismos.

Por “emolientes no polar”, tal como se usa en la presente memoria, quiere decir cualquier emulsionante de emoliente que posea momentos eléctricos no permanentes. Los emolientes no polares adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, ésteres e hidrocarbonos lineales o ramificados. Ejemplos no limitantes de dichos emolientes pueden incluir isononanoato de isononilo, isoestearato de isopropilo, hidroxiestearato de octilo, dimerato de diisopropilo, aceite de lanolina, palimitato de octilo, palmitato de isopropilo, parafinas, isoparafinas, lanolina acetilada, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, miristato de isopropilo, estearato de isopropilo, aceite mineral, aceites de silicona, dimeticona, alantoina, isohexadecano, isododecano, petrolato y mezclas de los mismos. La solubilidad del compuesto en los emolientes polares o no polares se puede determinar de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica.

Los aceites adecuados incluyen ésteres, triglicéridos, hidrocarbonos y siliconas. Estos pueden ser un material sencillo o una mezcla de uno o más materiales. Normalmente pueden comprender entre 0% y aproximadamente 100%, preferiblemente entre aproximadamente 5% y aproximadamente 90%, y los más preferiblemente entre aproximadamente 70% y aproximadamente 90% del componente emoliente.

Los aceites que actúan como emolientes también imparten viscosidad, pegajosidad, propiedades de arrastre a las composiciones cosméticas tales como la barra de labios. Ejemplos de aceites adecuados pueden incluir triglicéridos caprílicos; triglicérido cáprico; triglicérido isoesteárico; triglicérido adípico, propilenglicol miristil acetato; lanolina; aceite de lanolina; polibuteno; palmitato de isopropilo; miristato de isopropilo; isoestearato de isopropilo; sebacato de dietilo; adipato de diisopropilo; acetato de tocoferilo; linoleato de tocoferilo; estearato de hexadecilo; lactato de etilo; oleato de cetilo; ricinoleato de cetilo; alcohol de oleilo; alcohol de hexadecilo; hiroxiestearato de octilo; dodecanol de octilo; aceite de germen de trigo; aceites vegetales hidrogenados; aceite de ricino; petrolato; lanolinas modificadas; hidrocarbonos ramificados; alcoholes y ésteres; aceite de maíz; aceite de semilla de algodón; aceite de oliva; aceite de nuez de palma; aceite de colza; aceite de cártamo; aceite de jojoba; aceite de prímula de tarde; aceite mineral de aceite de aguacate; manteca de karité; octilpalmitato, aceite de soja maleatado, trioctanoato de glicerol, dimerato de diisopropilo y aceites de silicona volátiles y no volátiles incluyendo fenil trimeticona.

Aceites adecuados para usarse en la presente memoria pueden ser acetilglicéridos, octanoatos y decanoatos de alcoholes y polialcoholes, tales como aquellos de glicol y glicerol, los ricinoleatos de alcoholes y polialcoholes tales como ricinoleato de cetilo, PG-3 diisoestearato, éteres de poliglicerol, ésteres de poliglicerol, triglicéridos caprílicos, triglicéridos cápricos, triglicérido isoesteárico, triglicérido adípico, fenil trimeticona, aceite de lanolina, polibuteno, palmitato de isopropilo, isoestearato de isopropilo, ricinoleato de cetilo, dodecanol de octilo, alcohol de oleilo, aceites vegetales hidrogenados, aceite de ricino, lanolinas modificadas, palmitato de octilo, aceite de lanolina, aceite de soja maleatada, ricinoleato de cetilo, trioctanoato de glicerilo, dimerato de diisopropilo, derivados de lanolina sintéticos y alcoholes ramificados, ésteres de sacarosa de ácidos grasos, hidroxiestearato de octilo y mezclas de los mismos.

Preferiblemente, los aceites usados se pueden seleccionar de modo que la mayoría (al menos aproximadamente el 75%, preferiblemente al menos aproximadamente el 80% y lo más preferiblemente al menos aproximadamente el 99%) de los tipos de aceites usados tiene parámetros de solubilidad que no difieren más de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 0,1, preferiblemente entre aproximadamente 0,8 y aproximadamente 0,1.

También se puede añadir un tensioactivo a las composiciones para usarse de acuerdo con la invención, para conferir propiedades beneficiosas de aplicación o cosmética. Los tensioactivos adecuados a usar pueden ser aquellos que pueden formar emulsiones y/o estructuras de asociación. El emulsionante puede estar entre 0% y aproximadamente 20% de la formulación, preferiblemente entre 0% y aproximadamente 15% y lo más preferiblemente entre aproximadamente 1% y aproximadamente 10%. Ejemplos de emulsionantes adecuados se pueden encontrar en el documento de Patente U.S. Nº 5.085.856 para Dunphy et al., y el documento de Patente

U.S. Nº 5.688.831 para El-Nokaly et al. Ejemplos de otros emulsionantes adecuados se pueden encontrar en Cosmetic Bench Reference, pp. 1.22, 1.24-1.26 (1996), todos los cuales están incorporados en la presente memoria por referencia.

Ejemplos de agentes activos de superficie los cuales se pueden usar en las composiciones para usarse de acuerdo con esta invención incluyen: alquil sulfatos de sodio, por ejemplo, lauril sulfato de sodio y miristil sulfato de sodio, Nacil sarcosinatos de sodio, por ejemplo, N-lauroil sarcosinato de sodio y N-miristoil sarcosinato de sodio, dodecilbencensulfonato de sodio, sulfato de monoglicérido de ácido graso de coco hidrogenado de sodio, lauril sulfoacetato de sodio y glutamatos de N-acilo, por ejemplo, glutamato de N-palmitoilo, sal de sodio de Nmetilaciltaurina, sal de sodio de N-metilacilalanina, a-olefin sulfonato de sodio y dioctilsulfosuccionato de sodio; Nalquilaminogliceroles, por ejemplo, N-lauril-diamino-etilglicerol y N-miristildiaminoetilglicero, betaina de N-alquil-Ncarboximetilamonio y betaina de 2-alquil-1-hidroxietilimidazolina de sodio; polioxietilenalquil éter, polioxietilenalquilaril éter, alcohol de polioxietilenlanolina, éster de ácido polioxietilengliceril monoalifático, éster de ácido polioxietilensorbitol alifático, éster de ácido alifático polioxietileno, glicerol éster de ácido alifático superior, éster de ácido alifático de sorbitán, agente activo de superficie tipo Plunoric y ésteres de ácido alifático de polioxietilensorbitán tales como monooleato de polioxietilensorbitán y monolaurato de polioxietilensorbitán. Se deberían usar en las composiciones de esta invención los tensioactivos tipo emulsionantes conocidos por los expertos en la técnica.

También pueden ser útiles en la presente memoria los tensioactivos que forman estructuras de asociación, preferiblemente cristales líquidos hexagonales o lamelares, a temperatura ambiente cuando se mezclan con un disolvente polar. Temperatura ambiente tal como se usa en la presente memoria generalmente puede significar aproximadamente 20ºC. Generalmente la temperatura ambiente puede oscilar entre aproximadamente 18ºC y aproximadamente 27ºC, preferiblemente entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 25ºC, dependiendo de tales variables como localización geográfica, es decir, regiones subtropicales frente a templadas. Un experto en la técnica fácilmente puede ser capaz de determinar si se forman estructuras de asociación a temperatura ambiente. Los tensioactivos adecuados a usar generalmente tienen un punto Krafft a o por debajo de aproximadamente la temperatura ambiente aproximadamente 20ºC o generalmente a o por debajo de aproximadamente 18ºC a aproximadamente 27ºC, preferiblemente a o por debajo de entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 25ºC.

La definición de punto Krafft es bien conocida en la técnica y un experto en la técnica puede fácilmente determinar un punto Krafft del tensioactivo. En términos generales, el punto Krafft es el punto de fusión de las cadenas de hidrocarbono de los tensioactivos. También se puede expresar como la temperatura a la cual la solubilidad de un coloide de asociación en agua aumenta de pronto debido a que la concentración crítica micelar se sobrepasa y se forman micelas.

Ejemplos de agentes activos tensioactivos que se pueden usar en las composiciones para usarse de acuerdo con esta invención incluyen alquil sulfatos de sodio, por ejemplo, lauril sulfato de sodio y miristil sulfato de sodio, N-acil sarcosinatos de sodio, por ejemplo, N-lauril sarcosinato de sodio y N-miristoil sarcosinato de sodio, dodecilbencensulfonato de sodio, sulfato de monoglicérido de ácido graso de coco hidrogenado de sodio, lauril sulfoacetato de sodio y N-acil glutamatos, por ejemplo, N-palmitoil glutamato, sal de sodio de N-metilaciltaurina, sal de sodio de N-metilacilalanina, sulfonato de a-olefina de sodio y dioctilsulfosuccinato de sodio; Nalquilaminogliceroles, por ejemplo, N-laurildiaminoetilglicerol y N-miristildiaminoetilglicerol, betaina de N-alquil-Ncarboximetilamonio y betaina de 2-alquil-1-hidroxietilimidazolina de sodio; polioxietilenalquil éter, polioxietilenalquilaril éter, alcohol de polioxietilenlanolina, éster de ácido monoalifático de polioxietilenglicerilo, éster de ácido alifático de polioxietilensorbitol, éster de ácido alifático de polioxietileno, glicerol éster de ácido alifático superior, éster de ácido alifático de sorbitán, agente activo de superficie tipo Pluronic y ésteres de ácido alifático de polioxietilensorbitán tales como monooleato de polioxietilensorbitán y monolaurato de polioxietilensorbitán. Se deberían usar en las composiciones de esta invención los tensioactivos tipo emulsionante conocidos por los expertos en la técnica.

En la preparación de una combinación de muestra de tensioactivo y disolvente polar para demostrar la capacidad para formar estructuras de asociación, el tensioactivo necesita ser suficientemente soluble en el disolvente polar de modo que una estructura de asociación se pueda formar a temperatura ambiente. Un experto en la técnica es capaz de determinar interacciones compatibles.

Cualquier tensioactivo que forme estructuras de asociación a temperatura ambiente y sea adecuado para usarse en cosméticos puede ser adecuado para usarse en la presente memoria. Los tensioactivos adecuados para usarse en cosméticos no presentan problemas dermatológicos o toxicológicos. Tensioactivos aniónicos, tensioactivos no iónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos anfotéricos y mezclas de los mismos pueden ser adecuados para se usa. Se usan preferiblemente tensioactivos aniónicos, tensioactivos no iónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos anfotéricos y mezclas de los mismos que tienen un punto Krafft a o por debajo de aproximadamente la temperatura ambiente. Más preferiblemente, se usan los tensioactivos no iónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos anfotéricos y mezclas de los mismos que tienen un punto Krafft a o por debajo de aproximadamente la temperatura ambiente.

Los tensioactivos se pueden usar a niveles entre aproximadamente 4% y aproximadamente 97%, preferiblemente entre aproximadamente 5% y aproximadamente 95%, más preferiblemente entre aproximadamente 20% y aproximadamente 90% y lo más preferiblemente entre aproximadamente 30% y aproximadamente 70% de la estructura de asociación.

Las composiciones cosméticas para usarse de acuerdo con esta invención pueden contener uno o más materiales, referidos en la presente memoria por separado o de manera colectiva como “agente de solidificación”, que son eficaces para solidificar los materiales base líquidos particulares para usarse en una composición cosmética. (Tal como se usa en la presente memoria, el término “solidificar” se refiere a la alteración física y/o química del material base líquido para formar un sólido o semisólido a condiciones ambientales, es decir, para formar una composición final que tenga una estructura física estable y se pueda depositar sobre la piel bajo condiciones de uso normales). Tal como se aprecia por los expertos en la técnica, la selección del agente de solidificación particular para usarse en las composiciones cosméticas dependerá del tipo particular de la composición deseada, es decir, basado en gel o cera, la reología deseada, el material base líquido y los otros materiales a usar en la composición. El agente de solidificación preferiblemente puede estar presente a una concentración de entre aproximadamente 0 y aproximadamente 90%, más preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50%, incluso más preferiblemente entre aproximadamente 5% y aproximadamente 40%, lo más preferiblemente entre aproximadamente 3% y aproximadamente 20%.

Las realizaciones de barra cosmética en cera para usarse de acuerdo con esta invención preferiblemente pueden contener entre aproximadamente 5% y aproximadamente 50% (en peso) de un agente de solidificación ceroso. Mediante el término “agente de solidificación ceroso”, tal como se usa en la presente memoria, se quiere decir un material de solidificación que tiene características similares a la cera. Dichos materiales cerosos también pueden servir como emolientes. Entre los materiales cerosos útiles en la presente memoria están las ceras de alto punto de fusión, es decir, que tienen un punto de fusión de entre aproximadamente 65ºC y aproximadamente 125ºC, tal como cera de abeja, ceras de esperma de ballena, carnauba, baysberry, candelilla, montan, ozoquerita, ceresina, parafina, sintéticas tales como ceras Fisher-Tropsch, cera microcristalina y mezclas de los mismos. La ceresina, ozoquerita, cera de abeja blanca, ceras sintéticas y mezclas de las mismas están entre aquellas útiles en la presente memoria descritas en el documento de Patente U.S. Nº 4.049.792, Elsnau, expedida el 20 Septiembre de 1977, incorporada en la presente memoria por referencia en su totalidad). Se pueden preferir ceras de baja fusión, que tienen un punto de fusión de entre aproximadamente 37ºC y aproximadamente 75ºC para usarse en las realizaciones de barra de cera de esta invención. Las realizaciones de barra de cera para usarse de acuerdo con esta invención, las cuales contienen aceites de silicona volátiles como material base líquido, preferiblemente contienen entre aproximadamente 10% y aproximadamente 35%, más preferiblemente entre aproximadamente 10% y aproximadamente 20% (en peso) de una cera de baja fusión. Dichos materiales incluyen ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de ácido graso y amidas de ácido graso, que tienen cadenas grasas de entre aproximadamente 8 y aproximadamente 30 átomos de carbono, y mezclas de los mismos. Los materiales similares a ceras incluyen alcohol de cetilo, ácido palmítico, alcohol de estearilo, behenamida, ésteres de sacarosa de ácidos grasos de sebo, mono y di- ésteres de ácido graso de polietilenglicol y mezclas de los mismos. Se prefieren el alcohol de estearilo, alcohol de cetilo y mezclas de los mismos. También son bien conocidos en la técnica los ácidos grasos adicionales, alcoholes grasos y otros materiales similares a cera útiles en esta invención.

Ejemplos

Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan para permitir a los expertos en la técnica entender con más claridad y practicar la presente invención. Estos no se deberían considerar como limitantes del alcance de la invención, sino simplemente como ilustrativos y representativos del mismo.

Ejemplo 1 Preparación de bis[[(2-hidroxi-etil)-imino]-diacetato]-cuprato (II);

Se añadió disolución de hidróxido de sodio 2N a una disolución agitada de ácido N-(2-hidroxietil)-iminodiacético (1,0 g, 5,6 mmol) en 20 ml de agua hasta que el sólido se disolvió completamente. A continuación, se añadió gota a gota

10 una disolución de CuBr2 (0,63 g, 2,8 mmol) en 10 ml de MeOH a la disolución, y se formó precipitado azul en unos pocos minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h. a temperatura ambiente. El sólido azul se filtró y se secó bajo alto vacío durante 72 h. (0,94 g).

Espectroscopía UV-Vis: se prepararon disolución de complejo de Cu2+, ácido y CuBr2 en un disolvente mezclado de tampón fosfato 0,1 M pH 7,0 y MeOH (2:1, v/v). Los espectros de absorción se registraron en el intervalo de 200 a

15 900 nm frente al blanco de disolvente a temperatura ambiente. El complejo Cu2+ muestra fuerte absorción en el intervalo de lo visible con un máximo a 740 nm. A la misma concentración (16 mM), el ácido N-(2-hidroxietil)iminodiacético tiene no absorción por encima de 270 nm, y CuBr2 tiene una absorción débil a 690 nm con escasa solubilidad en el disolvente.

El análisis de masa sugiere que el complejo Cu2+ contiene ácido N-(2-hidroxietil)-iminodiacético a m/z 178,1 (M+H+) 20 y 200,1 (M+Na+).

Ejemplo 2

Preparación de bis[[2-hidroxietil)-imino]-diacetato]-zincato (II)

Se añadió dos equivalentes de hidróxido de sodio (0,453 g, 11,2 mmol)(pH"8) a una disolucion agitada de acido N

25 (2-hidroxietil)-iminodiacético (1,0 g, 5,6 mmol) en 20 ml de agua. A continuación se añadió una disolución de ZnCl2 (0,386 g, 2,8 mmol) en 20 ml de MeOH, y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15h. Después se separó el disolvente mediante evaporación rotatoria, el residuo se sometió a liofilización y se lavó con metanol para dar un sólido blanco (1,21 g).

La 1H NMR muestra que todas las señales de protón desplazadas aproximadamente 0,2 ppm campo abajo, en

30 comparación con la de la sal de sodio de ácido N-(2-hidroxietil)-iminodiacético. El grupo etileno de NCH2COOH presenta un pico muy ancho a 3,32 ppm, debido a la formación de complejo. 1H NMR (D2O, 300 Hz) 3,71 (t, 2H, J=6 Hz, OCH2), 3,32 (s, ancho, 4H, NCH2COO), 2,78 (t, 2H, J=6 Hz, NCH2C), 13C NMR (D2O, 75 Hz) 178,1, 59,6, 57,4, 57,2. El análisis de masa sugiere que el complejo Zn2+ contiene ácido N-(2-hidroxietil)-iminodiacético a m/z 200,1 (M+Na+).

35 Ejemplo 3 (Ejemplo de Referencia)

Preparación del 2-dimetilaminoetil éster de ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-croman-2-carboxílico

Se añadió diciclohexilcarbodiimida (2,2 g, 10 mmol) a una disolución agitada de ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxílico (2,6 g, 10 mmol) en 80 ml de CH2Cl2. Después de agitar durante 5 min, se añadió dimetilaminoetanol (0,93 g, 10 mmol) disuelto en 10 ml de CH2Cl2 a la mezcla para formar una suspensión turbia. Se 5 agitó la disolución a temperatura ambiente durante toda la noche y la suspensión blanca resultante se filtró para dar una disolución clara. La disolución se lavó tres veces con agua y la capa orgánica se recogió y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente secante se separó mediante filtración y el filtrato se concentró mediante evaporación rotatoria, produciendo un aceite viscoso, amarillento. El residuo obtenido se cargó a una columna de gel de sílice con un disolvente mezclado de EtOAc y hexano (1:1, v/v). Se eluyó la columna con EtOAc/hexano (1:1 v/v) para 10 separar la impureza menos polar. Posteriormente, se usó un disolvente mezclado de CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90:10:0,5, v/v/v) para eluir el producto deseado de la columna. Se obtuvieron 1,2 g de 2-dimetilaminoetil éster de ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-croman-2-carboxílico como un aceite viscoso amarillento, el cual se solidificó al permanecer a temperatura ambiente. MS: m/z=322,2 (M+H+). 1H NMR (CDCl3, 300 Hz) 4,19 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,521,80 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,61 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 75 Hz)

15 173,9, 145,6, 145,4, 122,5, 121,6, 118,8, 116,9, 77,0, 63,3, 57,5, 45,7, 30,6, 25,4, 21,0, 12,3, 11,9, 11,3.

Ejemplo 4 (Ejemplo de Referencia)

Preparación de etil éster de ácido [(2-acetoxi-etil)-etoxicarbonilmetil-amino]-acético

Se añadió HCl concentrado (1 ml, 12 mmol) a ácido N-(2-hidroxietil)iminodiacético (2,0 g, 11,3 mmol) en 250 ml de

20 EtOH. La mezcla se agitó durante 24 h a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se separó en porciones en dietil éter (150 ml) y NaHCO3 (100 ml, 10% en peso). Después de la separación en capas, la fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso (2x50ml) y se secó sobre Na2SO4 y se concentró y secó bajo alto vacío. A este producto en bruto en diclorometano (70 ml) y trietilamina (2,5 g, 24,7 mmol) se añadió gota a gota cloruro de acetilo (1,57 g, 20 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se diluyó con éter (120 ml), se lavó con

25 NaHCO3 al 1% (3x70 ml) y se secó sobre Na2SO4. Se separó el disolvente bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía (Et2O/hexano) para ofrecer un aceite claro (1,4 g). 1H-NMR (CD30D, 300 MHz) 5 (ppm): 4,17-4,09 (m, 6 H), 3,57 (s, 4 H), 3,00 (t, J=5,7 Hz, 2 H), 2,03 (s, 3 H), 1,23 (t, J=7,1 Hz, 6 H); 13C-NMR 5 (ppm) 171,1, 170,9, 62,9, 60,5, 55,6, 52,7, 20,9, 14,2; (ESI) m/z: 276 (M+H+, 100).

Ejemplo 5 (Ejemplo de Referencia)

30 Preparación de terc-butil éster de ácido [terc-butoxicarbonilmetil-(2-hidroxietil)-amino]-acético

Se añadió NaCNBH3 (1,26 g, 20 mmol) en pequeñas porciones a di-terc-butil éster (2,45 g, 10 mmol) y dímero de alfa-hidroxi acetaldehído (600 mg, 5 mmol) en 80 ml de CH3CN con agitación. Se agitó la reacción durante 10 min seguido de la adición de AcOH (600 mg, 10 mmol). La mezcla se agitó durante otra 1,5 h y se concentró bajo 35 presión reducida. El residuo se llevó de nuevo en éter (150 ml) y se lavó con NaHCO3 concentrado (1x100 ml) y

NaHCO3 al 2% (2x100 ml) y se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía (diclorometano/metanol) para ofrecer el compuesto deseado como un aceite amarillo (1,4 g). 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz)5(ppm): 3,51 (t, J=5,0 Hz, 2 H), 3,42 (s, 4 H), 2,87 (t, J=5,0 Hz, 2 H), 1,45 (s, 18 H); 13C-NMR 5(ppm) 171,5, 81,5, 59,3, 57,0, 56,6, 28,1. (ESI) m/z: 290 (M+H+, 100).

Ejemplo 6 (Ejemplo de Referencia) Preparación de etil éster de ácido (2-oxo-morfolin-4-il)-acético

Se añadió HCl concentrado (1,7 ml, 21 mmol) a ácido N-(2-hidroxietil)iminodiacético en 500 ml de EtOH. La mezcla se agitó durante 24 h a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se separó en porciones en dietil éter (200 10 ml) y NaHCO3 (150 ml, 10% en peso). Después de la separación en capa, la fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso (2x100 ml) y se secó sobre Na2SO4 y se concentró y se secó bajo alto vacío. A este producto en bruto en 250 ml de dioxano se añadió 1,5 ml de HCl y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. Después de la separación del disolvente, el residuo se sometió a cromatografía (diclorometano/metanol) para ofrecer un aceite amarillo oscuro (1,45 g). 1H-NMR (CD30D, 300 MHz)5(ppm): 4,40-4,37 (m, 2 H), 4,18-4,11 (m, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,29 (s, 2 H),

15 2,89-2,86 (m, 2 H), 1,25-1,20 (m, 3 H); 13C-NMR 5(ppm) 169,4, 167,0,68,6, 60,9, 57,0, 54,5,48,2, 14,2. (ESI) m/z: 188 (M+H+, 100).

Ejemplo 7 Análisis de alto estrés oxidativo inducido por glutamato

Este protocolo describe el procedimiento usado para inducir alto estrés oxidativo inducido por glutamato (HGOS, del

20 inglés “High Glutamato-Induced Oxidativo”) en una línea celular neuronal dopaminérgica. Usando este análisis se puede establecer la potencia y la eficacia de artículos de ensayo frente al daño celular neuronal y muerte celular por HGOS de una manera de alto rendimiento.

Procedimientos y Materiales MATERIALES

25 -Líneas celulares neuronales dopaminérgicas -Glucosa DMEM-No (Life Technologies Nº de Catálogo 11966-025) -L-glutamina (Life Technologies Nº de Catálogo 25030-081) -Ácido L-glutámico, sal de monosodio (Sigma Nº de Catálogo G5889) -D-glucosa (Sigma Nº de Catálogo G-6151)

30 -Tampón 10xHBSS (pH 7,4) (950 ml de agua libre de pirógeno, 2,44 g/l de MgCl2.6H2O, 3,73 g/l de KCl, 59,58 g/l de Hepes, 58,44 g/l de NaCl, 1,36 g/l de KH2PO4, 1,91 g/l de CaCl2.2H2O y pH a 4,5 con HCl) -Tinte fluorescente Cell Tracker Green (Molecular Probes, Nº de Catálogo 2925). Preparar una disolución 5μM en HBSS pre calentado justo antes de usarse -Placas de 96 celdilla estériles recubiertas previamente con poli-D-lisina (Catálogo de Corning Nº 3665) 35 -Placa madre de 96 celdillas de celdilla profunda, DyNA Block 1000 (Catálogo de VWR Nº 40002-008)

CÉLULAS NEURONALES Se sembraron las células en placas de 96 celdillas a una densidad de 2000 por celdilla y se dejaron crecer durante 72 horas en una incubadora a 33ºC con CO2 al 5% en atmósfera aérea. El número de paso de las células para cada experimento de análisis fue no posterior de p11 para minimizar la variación experimental.

PREPARACIÓN DE COMPUESTO EN PLACAS MADRE DE CELDILLA PROFUNDA

Se usaron placas madre de celdilla profunda, VWRBrand DyNA Block 1000 (Catálogo de VWR Nº 40002-008) para la preparación de los compuestos de ensayo.

Todos los compuestos se disolvieron en DMEM-No Glu que contenía glucosa 1mM, glutamato 30 mM y 1xPen/Strep. Se usó DMEM-No Glu con glucosa 1 mM y 1xP/S como control negativo, se usó DMEM-No Glucosa con glucosa 1 mM, glutamato 100 M como control positivo y se añadió Glutationa 100 μM al control positivo como patrón. Todos los procedimientos para esto que implica la producción y dilución de compuestos se realizaron usando condiciones asépticas y con mínima luz.

PREPARACIÓN CELULAR

Se sacaron las placas de la incubadora y se examinó bajo el microscopio la apariencia morfológica y la densidad. Usando una técnica aséptica y un aspirador de 8 canales se separaron con cuidado los medios de las células y se reemplazaron con 200 μl de 1xHBSS. Esto se hizo tan rápidamente como fue posible para prevenir el secado de las células. A continuación, se colocaron las placas en las incubadoras a 37ºC humidificadas del Biomek 2000 Side Loader. Se lavaron cuatro placas de una vez para minimizar el tiempo que las células estaban colocadas en 1xHBSS antes de la adición de la disolución del ensayo del compuesto.

ORGANIZACIÓN EXPERIMENTAL

Se usaron estaciones de trabajo Beckman Biomeck para cargar los compuestos y los controles desde las placas madre a las placas celulares que se lavaron previamente con HBSS bajo condiciones estériles. Se incubaron las placas en la incubadora HTS superior a 37ºC en CO2 al 5% durante exactamente 16 horas. Al día siguiente, usando las estaciones de trabajo Beckman Biomeck, se sacaron las placas de la incubadora. Usando Adición de Cell Tracker, se separaron los compuestos de las placas, se lavaron una vez con 200 μM de 1xHBSS precalentado y a continuación se añadió 100 μl de Cell Tracker Green 5 μM a cada celdilla. Se incubaron las placas a 37ºC durante 30 min para permitir al tinte entrar en la célula y se escindió mediante las esterasas. Después de lavar las células dos veces con 1xHBSS precalentado, se leyeron las placas con la excitación 485; par de filtro de emisión 538 sobre un Fluoroskan.

Los compuestos para usarse de acuerdo con la presente invención se consideraron que eran activos cuando exhibían protección frente a daño celular y muerte celular por HGOS a un EC50 en un intervalo de menos de 10 μM.

Ejemplo 8

Evaluación clínica para la ojeras

Se reclutan para el estudio mujeres con ojeras suaves a moderadas bajo sus ojos. Tanto un calibrador experto como los panelistas evalúan la severidad de las ojeras bajo sus ojos antes de la aplicación de los productos del ensayo. La composición que contienen compuestos para usarse de acuerdo con la invención se aplica de manera tópica al área cutánea alrededor de un ojo y una composición que no contiene los compuestos de la invención alrededor del ojo opuesto. Las asignaciones del tratamiento se hacen de manera aleatoria a través del panel, y ni el panelista ni el calibrador, tienen conocimiento del código de tratamiento. Una hora después de la aplicación del producto, tanto el calibrador como el panelista pueden evaluar por separado la apariencia de las ojeras bajo los ojos.

Ejemplo 9

Evaluación clínica para la hinchazón

Se reclutan un conjunto de mujeres con hinchazón bajo sus ojos, y se aplicó una composición que contenía el compuesto para usarse de acuerdo con la invención bajo un ojo y se aplicó una composición sin dicho compuesto bajo el otro ojo. Los panelistas usan el producto durante 4 semanas, volviendo a la semana 2 para otra evaluación dermatológica. Después de 2 y 4 semanas de uso de producto, tanto los panelistas como el dermatólogo pueden evaluar el mejoramiento de la hinchazón de los ojos en comparación con las observaciones de la línea base.

Ejemplo 10

Evaluación clínica para las señales del envejecimiento

Calibradores expertos que han sido entrenados para evaluaciones visuales y táctiles valoran las diferentes señales del envejecimiento de la cara mediante la calibración sobre escalas semiestructuradas. Cada sujeto se caracteriza por un perfil cuantitativo de sus señales de envejecimiento y dos expertos calibradores evalúan cada parámetro a cada punto de tiempo.

Se calculan los valores promedio y la desviación estándar, así como las variaciones del parámetro relativo a la aplicación anterior (expresada en porcentaje). Se usó la prueba de la t de Student por parejas para determinar la significancia de los resultados.

Ejemplo 11

Mediciones con Reviscometro ®RVM 600

El Reviscometro ®RVM 600, desarrollado por Courage Khazaka Electronic GmbH, es un instrumento usado para medir la firmeza de la piel. Este dispositivo consiste en una sonda que coloca dos sensores de aguja sobre la piel. 5 Un sensor transmite una onda de choque acústica mientras que el otro recibe la onda después de que se haya propagado a lo largo de la superficie de la piel.

Se realiza una determinación sobre cada área y a cada punto de tiempo sobre el cuello o brazo. El lugar de la sonda se marca con una tinta y una mascarilla del cuello con oídos, las espinillas y las arrugas más importantes, se hace para la reposición de la sonda exactamente en el mismo lugar después de una semana de aplicación y 45 minutos

10 después de la última aplicación.

Los resultados se expresan para todos los sujetos a cada punto de tiempo.

Se considera el área bajo la curva y se calculan las desviaciones estándar. Se usó la prueba de Student por parejas para determinar la significancia de los resultados.

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Un método cosmético para el tratamiento de la piel para reducir la aparición de imperfecciones cutáneas que comprende la aplicación de manera tópica a áreas de piel afectadas una composición que comprende ácido N(2-hidroxietil)-iminodiacético o complejo de bis[[(2-hidroxietil)-imino]diacetato]metal, o un isómero individual, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o una sal o solvato aceptable de los mismos.
2.

El método de la reivindicación 1, que comprende la administración de una composición que comprende ácido N-(2-hidroxietil)-iminodiacético.
3.

El método de la reivindicación 1, que comprende la administración de una composición que comprende ácido N-(2-hidroxietil)-iminodiacético y una sal de metal adicional.
4.

El método de la reivindicación 3, en el que la sal de metal se selecciona entre sales de cobre, zinc y manganeso.
5.

El método de la reivindicación 1, que comprende la administración de una composición que comprende a menos de compuesto seleccionado entre:

-

Bis[[(2-hidroxietil)-imino]-diacetato]-cuprato (II);

-Bis[[(2-hidroxietil)-imino]-diacetato]-zincato (II); y

-

Bis[[(2-hidroxietil)-imino]-diacetato]-manganato (II);

e isómeros, mezclas racémicas o no racémicas de los isómeros, o sales aceptables de los mismos.
6.

El método de la reivindicación 1, que comprende la administración de una composición que comprende ácido N-(2-hidroxietil)-iminodiacético, en mezcla con al menos un excipiente cosméticamente aceptable.
7.

El método de la reivindicación 5, que comprende la administración de una composición que comprende al menos un compuesto seleccionado entre bis[[(2-hidroxietil)-imino]-diacetato]-cuprato (II); bis[[(2-hidroxietil)-imino]diacetato]-zincato (II); y bis[[(2-hidroxietil)-imino]-diacetato]-manganato (II); en mezcla con al menos un excipiente cosméticamente aceptable.
8.

El método de la reivindicación 1 ó 5, en el que el tratamiento es para reducir la aparición de arrugas en la piel, hinchazón de la piel, ojeras, hinchazón y piel flácida en el área del ojo o papada, líneas de fruncir el ceño, líneas de expresión, estrías, marcas de estiramiento, irregularidades o aspereza de la piel, pérdida de elasticidad de la piel, pérdida de tensión de la piel, pérdida de firmeza de la piel, pérdida de retroceso de la piel a partir de la deformación, pérdida de colágeno y fibras elásticas, color cetrino, aparición de manchas, apariencia de “piel de naranja”, bultos o poros.
9.

El método de la reivindicación 1 ó 5, en el que el tratamiento es para mejorar la aparición de pérdida de elasticidad de la piel, tensión de la piel o firmeza de la piel.
10.

El método de la reivindicación 1 ó 5, en el que el tratamiento es para reducir la aparición de ojeras, o hinchazón o piel flácida en el área del ojo.
11.

El método de la reivindicación 1, que comprende la administración de una composición tópica que comprende una cantidad eficaz de ácido N-(2-hidroxietil)-iminodiacético con al menos un agente de beneficio adicional seleccionado entre pantallas solares, retinoides, antioxidantes, hidroxiácidos; ácidos grasos; sales orgánicas no tóxicas aceptables de zinc, cobre o magnesio, opcionalmente derivados de aminoácidos que se dan de forma natural o de ácidos de hidroxialquilo; extractos botánicos; ácido salicílico; peróxido de benzoilo; antibióticos; antiandrógenos; agentes antiinflamatorios; ácido ascórbico, vitaminas B, tocoferoles o tocotrienoles; corticoesteroides o mezclas de los mismos.
12.

El método de la reivindicación 5, que comprende la administración de una composición tópica que comprende una cantidad eficaz seleccionada entre bis[[(2-hidroxietil)-imino]-diacetato]-cuprato (II); bis[[(2-hidroxietil)imino]-diacetato]-zincato (II); y bis[[(2-hidroxietil)-imino]-diacetato]-manganato (II); con al menos un agente de beneficio adicional seleccionado entre pantallas solares, retinoides, antioxidantes, hidroxiácidos; ácidos grasos; extractos botánicos; ácido salicílico; sales orgánicas no tóxicas aceptables de zinc, cobre o magnesio, opcionalmente derivado de aminoácidos que se dan de forma natural o de ácidos de hidroxialquilo; peróxido de benzoilo; antibióticos; antiandrógenos; agentes antiinflamatorios; ácido ascórbico; vitaminas B; tocoferoles o tocotrienoles, corticoesteroides; o mezclas de los mismos.
13.

Un compuesto el cual es ácido N-(2-hidroxietil)-iminodiacético o complejo bis[[(2-hidroxietil)imino]diacetato]metal, o un isómero individual, mezcla racémica o no racémica de isómeros, o sal o solvato aceptable de los mismos; para usarse en un método de tratamiento de queratosis o hiperqueratinización.
14.

El compuesto de la reivindicación 13 el cual es ácido N-(2-hidroxietil)-iminodiacético.
15.

El compuesto de la reivindicación 13 el cual es bis[[(2-hidroxietil)-imino]-diacetato]-cuprato (II); bis[[(2hidroxietil)-imino]-diacetato]-zincato (II); o bis[[(2-hidroxietil)-imino]-diacetato]-manganato (II).
16.

Uso cosmético de un compuesto el cual es ácido N-(2-hidroxietil)-iminodiacético o complejo bis[[(2

5 hidroxietil)-imino]diacetato]metal, o un isómero individual, mezcla racémica o no racémica de isómeros, o sal o solvato aceptable de los mismos; para reducir la aparición de arrugas en la piel, hinchazón de la piel, ojeras, hinchazón y piel flácida en el área del ojo o papada, líneas de fruncir el ceño, líneas de expresión, estrías, marcas de estiramiento, irregularidades o aspereza de la piel, pérdida de elasticidad de la piel, pérdida de tensión de la piel, pérdida de firmeza de la piel, pérdida de retroceso de la piel a partir de la deformación, pérdida de colágeno y fibras

10 elásticas, color cetrino, aparición de manchas, apariencia de “piel de naranja”, bultos o poros.
17.

Uso de acuerdo con la reivindicación 16 en el que el compuesto es el ácido N-(2-hidroxietil)-iminodiacético.
18.

Uso de acuerdo con la reivindicación 16 en el que el compuesto es bis[[(2-hidroxietil)-imino]-diacetato]cuprato (II); bis[[(2-hidroxietil)-imino]-diacetato]-zincato (II); o bis[[(2-hidroxietil)-imino]-diacetato]-manganato (II).