ES2393161T3 - Derivados de espiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2-c]pirano] y compuestos relacionados como inhibidores del receptor sigma para el tratamiento de psicosis - Google Patents

Derivados de espiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2-c]pirano] y compuestos relacionados como inhibidores del receptor sigma para el tratamiento de psicosis Download PDF

Info

Publication number
ES2393161T3
ES2393161T3 ES08773561T ES08773561T ES2393161T3 ES 2393161 T3 ES2393161 T3 ES 2393161T3 ES 08773561 T ES08773561 T ES 08773561T ES 08773561 T ES08773561 T ES 08773561T ES 2393161 T3 ES2393161 T3 ES 2393161T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
optionally
monosubstituted
thieno
piperidin
branched
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08773561T
Other languages
English (en)
Inventor
Christoph Oberdorf
Dirk Schepmann
Bernhard WÜNSCH
Daniel Zamanillo-Castanedo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Esteve Pharmaceuticals SA
Original Assignee
Laboratorios del Dr Esteve SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios del Dr Esteve SA filed Critical Laboratorios del Dr Esteve SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2393161T3 publication Critical patent/ES2393161T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula general (I) o (Ia),en las quem se selecciona de 1, 2 ó 3, n se selecciona de 1, 2 ó 3, y m + n es o bien 3,4 o bien 5;p se selecciona de 0 ó 1;las líneas de puntos.........son o bien un enlace doble o bien un enlacesimple;R1 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1 -18 lineal oramificado, opcionalmente al menos monosustituido; un arilo opcionalmente al menosmonosustituido; un heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; un cicloalquiloopcionalmente al menos monosustituido; un alquil-arilo opcionalmente al menosmonosustituido; un alquil-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o unalquil-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido.

Description

Derivados de espiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano] y compuestos relacionados como inhibidores del receptor sigma para el tratamiento de psicosis
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad farmacológica hacia el receptor sigma (0), y más en particular a algunos derivados de tieno-pirano-pirazol, a procedimientos de preparación de tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso en tratamiento y profilaxis, en particular para el tratamiento de psicosis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos en los últimos años ha sido ayudada en gran medida por la mejor comprensión de la estructura de proteínas y otras biomoléculas asociadas a enfermedades diana. Una clase importante de estas proteínas es el receptor sigma (0), un receptor de superficie celular del sistema nervioso central (SNC), que puede estar relacionado con los efectos disfóricos, alucinógenos y estimulantes cardíacos de los opioides. A partir de los estudios de la biología y función de los receptores sigma, se han presentado pruebas de que los ligandos del receptor sigma pueden ser útiles en el tratamiento de la psicosis y trastornos del movimiento tales como la distonía y la discinesia tardía, y trastornos motores asociados con la corea de Huntington o el síndrome de Tourette y en la enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Se ha informado de que el conocido ligando del receptor sigma rimcazol muestra clínicamente efectos en el tratamiento de la psicosis (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Los sitios de unión sigma tienen una afinidad preferencial por los isómeros dextrorrotatorios de ciertos opiáceos benzomorfanos, tales como (+)SKF 10047, (+)ciclazocina y (+)pentazocina y también por algunos narcolépticos tales como haloperidol.
El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden discriminarse por los isómeros estereoselectivos de estos fármacos farmacoactivos. SKF 10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (0-1) y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma (0-2). El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos. No se conocen ligandos sigma endógenos aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos farmacológicos mediados por el sitio sigma incluyen la modulación de la función del receptor de glutamato, respuesta de neurotransmisores, neuroprotección, comportamiento y cognición (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). La mayoría de los estudios han insinuado que los sitios de unión sigma (receptores) son elementos plasmalemales de la cascada de transducción de señales. Los fármacos que se ha notificado que son ligandos sigma selectivos se han evaluado como antipsicóticos (Hanner, M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:80728077). La existencia de receptores sigma en el SNC, sistemas inmunitario y endocrino ha sugerido la posibilidad de que pueda servir como una unión entre los tres sistemas.
Todavía existe la necesidad de encontrar compuestos que tienen actividad farmacológica hacia el receptor sigma, que son tanto eficaces como selectivos, y que tienen buenas propiedades de “capacidad farmacológica”, es decir, buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con la administración, distribución, metabolismo y excreción.
La técnica más estrechamente conocida comprende benzimidazoles del documento WO2003035065 para la inhibición de cinasas. Los compuestos de tetrahidropiranopirazol que presentan actividad moduladora cannabinoide se describen en el documento WO2007001939 y en el documento FR2875230. Ninguno de ellos presenta análogos o variantes de espiro-pirano-pirazol.
Las espiropiperidinas se conocen como ligandos potentes a los receptores sigma (Maier et al., J Med Chem, 2002, 45, 438-448 y Maier et al., J Med Chem, 2002, 45, 4923-4930). Sin embargo, tales espiropiperidinas muestran anillos de benzofurano y de benzopirano.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Se ha encontrado ahora una familia de derivados de tieno-pirano-pirazol
estructuralmente distintos que son inhibidores particularmente selectivos del receptor
sigma.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) o (Ia),
R2 SS
p
R3
R3 OO
nnm
N N
R1 o R1
(I) (Ia)
en las que
mse selecciona de 1, 2 ó 3, n se selecciona de 1, 2 ó 3,y m + n eso bien 3, 15 4 o bien 5;
p se selecciona de 0 ó 1; ………
las líneas de puntos son o bien un enlace doble o bien un enlace
simple;
R1 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1-18 lineal o
20 ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; un arilo opcionalmente al menos monosustituido; un heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; un cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido; un alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido; un alquil-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o un alquil-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido;
R2 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; (CH2)qCN siendo q 0, 1, 2, 3 ó 4; O-R siendo R H o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; =O; (CH2)sCOR*; (CH2)sNR*R**; CONR*R**; (CH2)sCO2R*; CH=NOR*; (CH2)sOR*;
siendo
R* H; o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;
R** un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;
s 0, 1 ó 2;
R3 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1-18 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; NO2; SO3H; COR’’’; (CH2)rNR’R’’; CO2R’; un alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido estando el alquilo opcionalmente sustituido con OH; un alquil-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido estando el alquilo opcionalmente sustituido con OH; o un alquilcicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido estando el alquilo opcionalmente sustituido con OH;
siendo
R’ H; o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;
R’’ un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;
R’’’ H; un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; o un arilo opcionalmente al menos monosustituido, un heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido, o un cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido;
r 0, 1 ó 2;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra modalidad, la invención también está dirigida a compuestos de la fórmula general (I) o (Ia),
(I) (Ia)
en las que
m se selecciona de 1, 2 ó 3, n se selecciona de 1, 2 ó 3, y m + n es o bien 3, 4 o bien 5;
p se selecciona de 0 ó 1;
………
las líneas de puntos son o bien un enlace doble o bien un enlace
simple;
R1 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1-18 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; un arilo opcionalmente al menos monosustituido; un heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; un cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido; un alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido; un alquil-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o un alquil-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido;
R2 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; (CH2)qCN siendo q 0, 1, 2, 3 ó 4; O-R siendo R H o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; =O; (CH2)sCOR*; (CH2)sNR*R**; CONR*R**; (CH2)sCO2R*; CH=NOR*; (CH2)sOR*;
siendo
R* H; o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;
R** un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;
s 0, 1 ó 2;
R3 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1-18 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; CN; CH(=NOH); NO2; SO3H; COR’’’; (CH2)rNR’R’’; CH(OR’)(OR”); CO2R’; un alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido estando el alquilo opcionalmente sustituido con OH; un alquilheterociclilo opcionalmente al menos monosustituido estando el alquilo opcionalmente sustituido con OH o que forma un grupo C(O)-ceto; o un alquil-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido estando el alquilo opcionalmente sustituido con OH;
siendo
R’ H; o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;
R’’ un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;
R’’’ H; un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; o un arilo opcionalmente al menos monosustituido, un heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido, o un cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido;
r 0, 1 ó 2;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una modalidad, aplica una o ambas de las siguientes condiciones:
•
si R2 y R3 son ambos hidrógeno, R1 no puede ser metilo; y/o
•
si R2 y R3 son ambos hidrógeno, R1 no puede ser hidrógeno.
En el contexto de esta invención, se entiende que grupo o radical alquilo significa hidrocarburos lineales o ramificados, saturados e insaturados, que pueden estar no sustituidos o mono o polisustituidos. Por tanto, se entiende que alquilo insaturado engloba grupos alquenilo y alquinilo, como por ejemplo -CH=CH-CH3 o-C=C-CH3, mientras que alquilo saturado engloba por ejemplo -CH3 y -CH2-CH3. En estos radicales, alquilo C1-2 representa alquilo C1 o C2, alquilo C1-3 representa alquilo C1, C2 o C3, alquilo C1-4 representa alquilo C1, C2, C3 o C4, alquilo C1-5 representa alquilo C1, C2, C3, C4, o C5, alquilo C1-6 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquilo C1-7 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6 o C7, alquilo C1-8 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8, alquilo C1-10 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 o C10 y alquilo C1-18 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17 o C18. Los radicales alquilo son preferiblemente metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, si están sustituidos también CHF2, CF3 oCH2OH etc.
En el contexto de esta invención radical o grupo alifático incluye alquilo (saturado), alquenilo (alquilo insaturado) y alquinilo (alquilo insaturado) y por tanto es sinónimo de: alquilo saturado o insaturado (véase anteriormente).
En el contexto de esta invención, se entiende que grupo o radical cicloalquilo significa hidrocarburos cíclicos (sin heteroátomos en el anillo) saturados e insaturados (pero no aromáticos) que pueden ser no sustituidos o mono o polisustituidos. Además, cicloalquilo C3-4 representa cicloalquilo C3 o C4, cicloalquilo C3-5 representa cicloalquilo C3, C4 o C5, cicloalquilo C3-6 representa cicloalquilo C3, C4, C5 o C6, cicloalquilo C3-7 representa cicloalquilo C3, C4, C5, C6 o C7, cicloalquilo C3-8 representa cicloalquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8, cicloalquilo C4-5 representa cicloalquilo C4 o C5, cicloalquilo C4-6 representa cicloalquilo C4, C5 o C6, cicloalquilo C4-7 representa cicloalquilo C4, C5, C6 o C7, cicloalquilo C5-6 representa cicloalquilo C5
o C6 y cicloalquilo C5-7 representa cicloalquilo C5, C6 o C7. Sin embargo, cicloalquilos mono o poliinsaturados, preferiblemente monoinsaturados también caen en particular bajo el término cicloalquilo siempre que el cicloalquilo no sea un sistema aromático. Los radicales alquilo y cicloalquilo son preferiblemente metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y también adamantilo.
En el contexto de esta invención, se entiende que alquilcicloalquilo significa un grupo cicloalquilo (véase anteriormente) conectado a otro átomo a través de un grupo alquilo C1-6 (véase anteriormente) mientras que el grupo alquilo C1-6 es siempre saturado y no sustituido, y lineal o ramificado.
En relación al grupo alifático o alquilo -a menos que se defina lo contrariose entiende que el término sustituido en el contexto de esta invención significa la sustitución de al menos un radical hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH, entendiéndose que radicales “polisustituidos” significa que la sustitución se efectúa tanto en los mismos átomos como en átomos diferentes varias veces con el mismo o diferentes sustituyentes, por ejemplo tres veces en el mismo átomo de C, como en el caso de CF3, o en diferentes sitios, como en el caso de por ejemplo -CH(OH)-CH=CH-CHCl2.
El término (CH2)3-6 debe entenderse como que significa -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, (CH2)1-4 debe entenderse como que significa -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-y -CH2-CH2-CH2-CH2-, (CH2)4-5 debe entenderse como que significa -CH2-CH2-CH2-CH2-y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, etc.
Se entiende que un grupo o radical arilo significa sistemas cíclicos con al menos un anillo aromático pero sin heteroátomos ni tan siquiera en uno de los anillos. Son ejemplos fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular radicales 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden ser no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos.
En el contexto de esta invención, se entiende que alquilarilo significa un grupo arilo (véase anteriormente) que está conectado a otro átomo a través un grupo alquilo C1-6 (véase anteriormente) mientras que el grupo alquilo C1-6 es siempre saturado y no sustituido, y lineal o ramificado.
Se entiende que grupo o radical heterociclilo significa sistemas cíclicos heterocíclicos, de anillo saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo y también puede ser mono o polisustituido. Ejemplos que pueden ser del grupo de heteroarilos son furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina.
En el contexto de esta invención, se entiende que alquil-heterociclil significa un grupo heterociclilo (véase anteriormente) que está conectado a otro átomo a través de un grupo alquilo C1-6 (véase anteriormente) mientras que el grupo alquilo C1-6 es siempre saturado y no sustituido, y lineal o ramificado.
En relación a arilo o alquilarilo, cicloalquilo o alquilcicloalquilo, heterociclilo o alquilheterociclilo, se entiende que sustituido significa, a menos que se defina lo contrario, sustitución del sistema cíclico de arilo o alquilarilo, cicloalquilo o alquilcicloalquilo; heterociclilo o alquilheterociclilo por OH, SH, =O, halógeno (F, Cl, Br, I), CN, NO2, COOH; NRxRy, con Rx y Ry siendo independientemente H o un alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un –O-alquilo-C1-6 (alcoxilo) saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un –Salquilo-C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C(O)-alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C(O)-O-alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un arilo o alquilarilo sustituido o no sustituido; un cicloalquilo o alquilcicloalquilo sustituido o no sustituido; un heterociclilo o alquilheterociclilo sustituido o no sustituido.
Se entiende que el término “sal” significa cualquier forma del compuesto activo usado de acuerdo con la invención en la que adquiere una forma iónica o está cargado y se acopla con un contraión (un catión o anión) o está en solución. También se entienden por esto los complejos del compuesto activo con otras moléculas e iones, en particular, complejos que se complejan mediante interacciones iónicas.
El término “sal fisiológicamente aceptable” significa, en el contexto de esta invención, cualquier sal que se tolera fisiológicamente (significando la mayoría del tiempo que no sea tóxico, especialmente no provocado por el contraión) si se utiliza apropiadamente para un tratamiento, especialmente si se utiliza en o es aplicado a seres humanos y/o mamíferos.
Estas sales fisiológicamente aceptables pueden formarse con cationes o bases y se entiende en el contexto de esta invención que significan sales de al menos uno de los compuestos usados de acuerdo con la invención, normalmente un ácido (desprotonado), como un anión con al menos un catión, preferiblemente inorgánico, que se tolera fisiológicamente, especialmente si se utilizan en seres humanos y/o mamíferos. Las sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos se prefieren particularmente, y también aquellas con NH4, pero en particular sales (mono) o (di)sódicas, (mono) o (di)potásicas, magnésicas o cálcicas.
Estas sales fisiológicamente aceptables pueden formarse también con aniones o ácidos en el contexto de esta invención se entiende que significa sales de al menos uno de los compuestos utilizados de acuerdo con la invención (normalmente protonados, por ejemplo en el nitrógeno) como el catión con al menos un anión que se tolera fisiológicamente -especialmente si se utiliza en seres humanos y/o mamíferos. Por esto, se entiende en particular, en el contexto de esta invención, la sal formada con un ácido tolerado fisiológicamente, es decir, sales del principio activo particular con ácidos orgánicos o inorgánicos que se toleran fisiológicamente – especialmente si se utilizan en seres humanos y/o mamíferos. Ejemplos de sales toleradas fisiológicamente de ácidos particulares son las sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido cítrico.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina o como compuestos libres o como solvatos y se pretende que esas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Se conocen generalmente en la técnica métodos de solvatación. Solvatos apropiados son solvatos farmacéuticamente aceptables. Se entiende que el término “solvato” según esta invención significa cualquier forma del compuesto activo de acuerdo con la invención en el que este compuesto lleva unido otra molécula mediante enlaces no covalentes (lo más probablemente un solvente polar) incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos por ejemplo, metanolato.
Cualquier compuesto que es un profármaco de un compuesto de la fórmula
(I) está dentro del alcance de la invención. El término “profármaco” se usa en su sentido más amplio y abarca aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Los expertos en la técnica producirán fácilmente tales derivados, e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula y sin limitación, los siguientes derivados de los presentes compuestos: ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfatos, sales metálicas de ésteres de sulfonatos, carbamatos, y amidas. Ejemplos de métodos de producción bien conocidos de un profármaco de un compuesto de actuación dado se conocen por los expertos en la técnica y pueden encontrarse por ejemplo en Krogsgaard-Larsen et al. “Textbook of Drug design and Discovery” Taylor & Francis (Abril 2002).
A menos que se establezca lo contrario, también se pretende que los compuestos de la invención incluyan compuestos que sólo difieren en la presencia de uno
o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras salvo por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o nitrógeno enriquecido en 15N, están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la fórmula (I) o sus sales o solvatos están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Se entiende por forma farmacéuticamente aceptable, entre otros, el tener un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y excipientes y no incluyendo ningún material considerado como tóxico a niveles normales de dosificación. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70% y lo más preferiblemente superiores al 90%. En una modalidad preferida, es superior al 95% del compuesto de la fórmula (I) o de sus sales, solvatos o profármacos.
Otra modalidad prefereida de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula general Ic,
(Ic) en la que
m se selecciona de 1, 2 ó 3, n se selecciona de 1, 2 ó 3, y m + n es o bien 3, 4 o bien 5;
p se selecciona de 0 ó 1;
………
las líneas de puntos son o bien un enlace doble o bien un enlace
simple;
R1 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1-18 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; un arilo opcionalmente al menos monosustituido; un heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; un cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido; un alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido; un alquil-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o un alquil-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido;
R2 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; (CH2)qCN siendo q 0, 1, 2, 3 ó 4; O-R siendo R H o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; (CH2)sCOR*; (CH2)sNR*R**; CONR*R**; (CH2)sCO2R*; CH=NOR*; (CH2)sOR*;
siendo
R* H; o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;
R** un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; o un arilo o aril-alquilo opcionalmente al menos monosustituido;
s 0, 1 ó 2;
R3 se selecciona de hidrógeno; halógeno; un grupo alifático de C1-18 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; CN; CH(=NOH); NO2; SO3H; COR’’’; (CH2)rNR’R’’; CH(OR’)(OR”); CO2R’; un alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido estando el alquilo opcionalmente sustituido con OH; un alquilheterociclilo opcionalmente al menos monosustituido estando el alquilo opcionalmente sustituido con OH o que forma un grupo C(O)-ceto; o un alquil-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido estando el alquilo opcionalmente sustituido con OH;
siendo
R’ H; o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;
R’’ un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;
R’’’ H; un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; o un arilo opcionalmente al menos monosustituido, un heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido, o un cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido;
r 0, 1 ó 2;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una modalidad, aplica una o ambas de las siguientes condiciones:
•
si R2 y R3 son ambos hidrógeno, R1 no puede ser metilo; y/o
•
si R2 y R3 son ambos hidrógeno, R1 no puede ser hidrógeno.
En una modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula general (I) o (Ia) o (Ic), R1 se selecciona de H; un grupo alifático de C1-18 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; un alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido; un alquil-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o un alquil-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido.
En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula general (I) o (Ia), R2 se selecciona de H; (CH2)qCN siendo q 0, 1, 2, 3 ó 4; u OR siendo R H o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; preferiblemente R2 se selecciona de H; CN; CH2CN; u OR siendo R H o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, más preferiblemente R2 se selecciona de H, CN; CH2CN; OH u OCH3.
En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula general (I) o (Ia) o (Ic), R2 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; u OR siendo R H o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado; (CH2)q-CN, (CH2)q-NH-bencilo; (CH2)q-N(R22)2; (CH2)q-C(O)-N(R22)2; (CH2)q-C(O)-R22 or (CH2)q-C(O)-O-R22, siendo q 0, ó 1 y siendo R22 H; o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido.
En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula general (I) o (Ia), R3 se selecciona de H; o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; especialmente R3 se selecciona de H; o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido.
En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula general (I), (Ia) o (Ic), R3 se selecciona de hidrógeno; halógeno; CN; CN; CH(=NOH); o un grupo alifático de C1-10 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; CH2-R33; C(O)-R33; C(O)O-R33; CHOH-R33; CH2N(R33)2 siendo R33
H; o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; o un arilo opcionalmente al menos nono-sustituido.
En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula general (I) o (Ia), m y n se seleccionan de 1 ó 2 y m+n se seleccionan de 3 ó 4.
En otra modalidad muy preferida del compuesto de acuerdo con la invención los compuestos son compuestos de acuerdo con la fórmula general (Id)
(Id)
en la que el enlace con la línea punteada …….. es ya sea un doble o un solo enlace; R11
se selecciona de un grupo alifático de C1-9 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo o alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo heterociclilo o alquil-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo o alquil-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido;
R2 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; u OR siendo R H o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; (CH2)q-CN, (CH2)q-NH-bencilo; (CH2)q-N(R22)2; (CH2)q-C(O)-N(R22)2; (CH2)q-C(O)-R22 o (CH2)q-C(O)-O-R22, siendo q 0, o 1 y R22 siendo H; o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;
R3 se selecciona de hidrógeno; halógeno; CN; CH(=NOH); un grupo alifático de C1-10 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; CH2-R33; C(O)-R33; C(O)O-R33; CHOH-R33; CH2N(R33)2 siendo R33 H; un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con la fórmula general (Id) R11 se selecciona de un grupo alifático de C1-9 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; un arilo o alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido; un heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o un cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido; de preferencia es fenilo, p-metoxifenilo, ciclohexilo, tiofeno, bencilo; alquilo de C3-7 lineal o ramificado; o alquenilo de C3-7 lineal o ramificado.
En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con la fórmula general (Id) R2 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, no sustituido o sustituido por al menos uno de OH, F o Cl u OR siendo R H o CH3; (CH2)q-CN, (CH2)q-NH-bencilo; (CH2)q-N(R22)2; (CH2)q-C(O)-N(R22)2; (CH2)qC(O)-R22 o (CH2)q-C(O)-O-R22, siendo q 0, o 1 y R22 siendo H, CH3, o C2H5.
En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con la fórmula general (Id) R3 se selecciona de hidrógeno; halógeno; CN; CH(=NOH); un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, no sustituido o sustituido por al menos uno de OH, Cl o F; CH2-R33; C(O)-R33; C(O)O-R33; CHOH-R33; CH2N(R33)2 siendo R33 H; CH3; C2H5; o fenilo.
En otra modalidad muy preferida del compuesto de acuerdo con la invención los compuestos son compuestos de acuerdo con la fórmula general (Ib)
R1
(Ib)
en la que
p se selecciona de 0 ó 1;
R1 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1-18 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; un arilo opcionalmente al menos monosustituido; un heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; un cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido; un alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido; un alquil-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; un alquil-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido; o COOR’ siendo R’ o bien H oalquilo C1-4;
R2 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; (CH2)qCN siendo q 0 ó 1; u OR siendo R H o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula general (Ib), R2 se selecciona de H; CH2CN; CN; u OR siendo R H o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; especialmente R2 se selecciona de H; CH2CN; CN; OH o un grupo O-alquilo C1-4 lineal o ramificado; más especialmente R2 se selecciona de H, CN, CH2CN, OH u OCH3.
En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula general (Ib), R1 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1-18 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; un alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido; un alquil-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o un alquil-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido.
En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula general (Ib), R1 se selecciona de
hidrógeno, alquilo C1-10, lineal o ramificado; alquenilo C1-10, lineal o ramificado; alquil(C1-6)-arilo opcionalmente al menos monosustituido; alquil(C1-6)heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o alquil(C1-6)-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido;
preferiblemente R1 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-10,lineal o ramificado; alquenilo C2-8, lineal o ramificado; alquil(C1-6)-arilo opcionalmente al menos monosustituido; alquil(C1-6)-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o alquil(C1-6)-cicloalquilo(C4-8) opcionalmente al menos monosustituido.
En otra modalidad sumamente preferida del compuesto de acuerdo con la invención, los compuestos son compuestos de acuerdo con la fórmula general (Ib)
R1
(Ib)
en la que
p se selecciona de 0 ó 1;
R1 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-10, lineal o ramificado; alquenilo C2-8, lineal o ramificado; alquil(C1-6)-arilo opcionalmente al menos monosustituido; alquil(C1-6)-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o alquil(C1-6)cicloalquilo(C4-8) opcionalmente al menos monosustituido;
R2 se selecciona de H; CN; CH2CN; OH o un grupo O-alquilo C1-4 lineal o ramificado;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la invención los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) o (Ia) se seleccionan de:
•
6’-metoxi-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-1carboxilato de etilo;
•
6’-metoxi-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano;
•
1-bencil-6’-metoxi-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano];
•
6’-metoxi-1-(2-feniletil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano];
•
1-(ciclohexilmetil)-6’-metoxi-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’tieno[3,2-c]pirano];
5 • 6’-metoxi-1-(3-metilbutil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano];
• 6’-metoxi-1-(3-metilbut-2-enil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’tieno[3,2-c]pirano];
•
1-butil-6’-metoxi-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano]; 10 • 6’-metoxi-1-pentil-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano];
• 6’-metoxi-1-octil-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano];
• 3’-metoxi-1-(3-fenilpropil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano];
•
3’-metoxi-1-(4-fenilbutil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,215 c]pirano];
•
1-(4-fluorobencil)-6’-metoxi-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano];
•
6’-metoxi-1-(4-metoxibencil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’tieno[3,2-c]pirano];
20 • 6’-metoxi-1-(tien-2-ilmetil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano];
• 1-bencilespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano];
•
1-bencil-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6’carbonitrilo;
•
{1-bencil-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6’il}acetonitrilo;
• 1-bencil-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano]; o
• 1-bencil-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6’-ol; 5 opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos; 10 preferiblemente de
• 1-bencil-6’-metoxi-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano];
• 6’-metoxi-1-(2-feniletil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano];
• 1-(ciclohexilmetil)-6’-metoxi-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’15 tieno[3,2-c]pirano];
• 6’-metoxi-1-(3-metilbutil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano];
• 6’-metoxi-1-(3-metilbut-2-enil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’
tieno[3,2-c]pirano]; 20 • 1-butil-6’-metoxi-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano];
•
6’-metoxi-1-pentil-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano];
•
6’-metoxi-1-octil-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano];
•
3’-metoxi-1-(3-fenilpropil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano];
•
3’-metoxi-1-(4-fenilbutil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano];
•
1-(4-fluorobencil)-6’-metoxi-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano];
•
6’-metoxi-1-(4-metoxibencil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’tieno[3,2-c]pirano];
•
6’-metoxi-1-(tien-2-ilmetil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano];
•
1-bencil-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6’carbonitrilo;
•
{1-bencil-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6’il}acetonitrilo;
• 1-bencil-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano]; o
•
1-bencil-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6’-ol; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra modalidad preferida del compuesto de acuerdo con la invención los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), (Ia), (Ic) o (Id) se seleccionan de:
•
6'-metoxi-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano;
•
1-bencil-6'-metoxi-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano];
•
6'-metoxi-1-(2-feniletil)-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3.2pirano];
•
1-(ciclohexilmetil)-6'-metoxi-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano];
•
6'-metoxi-1-(3-metilbutil)-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano];
•
6'-metoxi-1-(3-metilbut-2-enil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’tieno[3,2-c]pirano];
•
1-butil-6'-metoxi-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano];
•
6'-metoxi-1-pentil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano];
•
6'-metoxi-1-octil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano];
•
3'-metoxi-1-(3-fenilpropil)-6’,7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano];
•
3'-metoxi-1-(4-fenilbutil)-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3.2pirano];
•
1-(4-fluorbencil)-6'-metoxi-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano];
•
6'-metoxi-1-(4-metoxibencil)-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3.2pirano];
•
6'-metoxi-1-(tien-2-ilmetil)-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano];
• 1-bencilespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano];
•
1-bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6'carbonitrilo;
•
{1-bencil-6',7'-dihidroespiroIpiperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano]-6'-il}acetonitrilo;
•
1-bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano];
•
1-bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6'-ol;
•
1-(ciclohexilmetil)espiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano];
•
1-(ciclohexilmeti)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]6'-carbonitrilo;
•
1-(1-bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6'il)acetona;
•
metil-2-(1-bencil-6',7'-dihidroespiroIpiperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6'il)-acetato;
•
etil-2-(1-bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6'il)acetato;
• 1-(ciclohexilmetil)-6',7'-dihidroespiroIpiperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano];
•
2-(1-bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6'il)etanol;
•
1-bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6'carboxamida
•
1-bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6'carbaldehído;
•
(1-bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6'il)metanamina;
•
metil-1-bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6'carboxilato;
•
etil-1-bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano]-6'carboxilato;
•
(1-bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6'il)metanol;
•
(1-bencil-6',7'-dihidroespiroIpiperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6'-il)-N,Ndimetilmetanamina;
•
(1-bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano]-6'-il)-Nbencil-metanamina;
•
(1-bencil-6'-metoxi-6.7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-2carbaldehído-dimetilacetal;
•
1-bencil-2’-cloro-6'-metoxi-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]-pirano];
•
1,2'-dibencil-6’-metoxi-6',7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano];
•
(1-bencil-6'-metoxi-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]2-carbaldehído;
•
(1-bencil-6'-metoxi-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]2'-il)-metanol;
•
(1-Bencil-6'-metoxi-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]2'-il)-N,N-dimetilmetanamina;
•
(E/Z)-1-bencil-6'-metoxi-6.7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]piran]-2-carbaldehídoxima;
•
1-bencil-6'-metoxi-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano]2-carbonitrilo;
•
metil-1-bencil-6'-metoxi-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]piran]-2-carboxilato;
•
1-(1-bencil-6'-metoxi-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]piran]-2-il)-1-fenilmetanol;
•
1-(1-bencil-6'-metoxi-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]piran]-2-il)-1-fenilmetanona;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
5 correspondiente de los mismos.
El término "herramienta farmacológica" se refiere a la propiedad de los compuestos de la invención a través de la que son ligandos particularmente selectivos para los receptores sigma que implica que un compuesto de la fórmula (I), descrito en esta invención, puede usarse como un modelo para someter a prueba otros compuestos
10 como ligandos sigma, por ejemplo sustituyéndose ligandos radiactivos, y puede usarse también para modelar acciones fisiológicas relacionadas con los receptores sigma.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) anteriormente descrita pueden incluir enantiómeros que dependen de la presencia de centros quirales o isómeros que dependen de la presencia de enlaces múltiples (por
15 ejemplo Z, E). Los isómeros simples, enantiómeros o diaestereoisómeros y mezclas de los mismos entran dentro del alcance de la presente invención.
En general, los procedimientos se describen a continuación en la parte experimental. Los materiales de partida están comercialmente disponibles o pueden preparase mediante métodos convencionales.
20 Un aspecto preferido de la invención es también un procedimiento para la producción de un compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula general (I), en la que un compuesto de la fórmula (III)
R2
R1
(III) en la que R1, R2, R3, m, n y p son tal como se definieron anteriormente, se hace
reaccionar con ácido p-toluenosulfónico para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula I. Se prefiere si en este procedimiento
•
R2 es OCH3;y/o
•
R3 es H y/o
•
p es H.
Un aspecto preferido de la invención es también un procedimiento para la producción de un compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula
(IIIb)
en la que R1, R2 y p son tal como se definieron anteriormente, se hace reaccionar con ácido p-toluenosulfónico para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula (Ib). Se prefiere si
•
R2 es OCH3 y/o
•
p es 1.
Se prefiere además si en el procedimiento anterior como una etapa siguiente se hace reaccionar un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o (Ib), en las que R3 es C(O)OR’ con una solución alcalina en agua para formar un compuesto según las fórmulas
(I) o (Ib), siendo R1 H.
Los productos de reacción obtenidos pueden purificarse, si se desea, mediante métodos convencionales tales como cristalización y cromatografía. Cuando los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, pueden separarse estos isómeros mediante técnicas convencionales tales como la cromatografía preparativa. Si hay centros quirales, los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o pueden prepararse enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución.
Una forma farmacéuticamente aceptable preferida es la forma cristalina, incluyendo tal forma en composición farmacéutica. En el caso de sales y solvatos, los restos adicionales iónicos y de solvente también deben ser no tóxicas. Los compuestos de la invención pueden presentar formas polimórficas diferentes, se pretende que la invención englobe todas esas formas.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención o una sal, un profármaco, un isómero o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, adyuvante
o vehículo farmacéuticamente estable. La presente invención proporciona así composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención o una sal, un derivado, un profármaco o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo junto con un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable para la administración a un paciente.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (disoluciones, suspensiones o emulsiones) para la administración oral, tópica o parenteral.
En una modalidad preferida, las composiciones farmacéuticas están en forma oral, sólida o líquida. Formas de dosificación apropiadas para la administración oral pueden ser comprimidos, cápsulas, jarabes o disoluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la materia tales como agentes aglomerantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la preparación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio; disgregantes, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, glicolato sódico de almidón o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables como laurilsulfato sódico.
Las composiciones orales sólidas pueden prepararse mediante método convencionales de mezclado, carga o preparación de comprimidos. Pueden utilizarse operaciones repetidas de mezclado para distribuir el principio activo en la totalidad de las composiciones usando cantidades grandes de cargas. Tales operaciones son convencionales en el estado de la técnica. Los comprimidos, por ejemplo, pueden prepararse mediante granulación en seco o en húmedo y pueden opcionalmente recubrirse según los métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico.
Las composiciones farmacéuticas también pueden adaptarse para la administración parenteral tal como las disoluciones, suspensiones estériles o productos liofilizados en la forma farmacéutica unitaria apropiada. Se pueden utilizar excipientes adecuados tales como agentes espesantes, agentes tamponantes o surfactantes.
Las fórmulaciones mencionadas se prepararán usando métodos habituales tales como los descritos o referidos en las Farmacopeas española y estadounidense y textos de referencia similares.
La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser mediante cualquier método apropiado, tal como infusión intravenosa, preparaciones orales y administración intraperitoneal e intravenosa. Se prefiere la administración oral debido a la comodidad para el paciente y el carácter crónico de las enfermedades que van a tratarse.
Generalmente, una cantidad administrada eficaz de un compuesto de la invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto elegido, la gravedad del trastorno que se está tratando y del peso del enfermo. Sin embargo, los compuestos activos se administrarán normalmente una o más veces al día, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces diarias, con dosis diarias totales normales en el intervalo de desde 0,1 hasta 1000 mg/kg/día.
Los compuestos y composiciones de esta invención pueden usarse con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición o proporcionarse como una composición separada para la administración al mismo tiempo o en tiempos diferentes.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o estado mediado por los receptores sigma. Una modalidad preferida de esto es este uso cuando la enfermedad es diarrea, trastornos de lipoproteínas, síndrome metabólico, tratamiento de niveles elevados de triglicéridos, quilomicronemia, hiperlipoproteinemia; hiperlipidemia, especialmente hiperlipidemia mixta; hipercolesterolemia, disbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia incluyendo tanto el trastorno esporádico como familiar (hipertrigliceridemia hereditaria), migraña, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, déficits de aprendizaje, memoria y atención, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina, discinesia tardía, accidente cerebrovascular isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, depresión, estrés, estado psicótico, esquizofrenia; inflamación, enfermedades autoinmunes o cáncer.
Una modalidad preferida de esto es este uso cuando la enfermedad es dolor, especialmente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otros estados de dolor, alodinia y/o hiperalgesia, especialmente alodinia mecánica.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención como una herramienta farmacológica o como un ansiolítico o inmunosupresor.
El término “herramienta farmacológica” se refiere a la propiedad de los compuestos de la invención por la cual son ligandos particularmente selectivos para receptores sigma lo que implica que el compuesto de la fórmula (I), descrito en esta invención, puede usarse para probar otros compuestos como ligandos sigma, por ejemplo, sustituyendo un ligando radiactivo, y también puede usarse para modelar acciones fisiológicas relacionadas con los receptores sigma.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad mediada por receptores sigma, método que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tal como se definió anteriormente o una composición farmacéutica del mismo. Entre las enfermedades mediadas por receptores sigma que se pueden tratar están la diarrea, trastornos de lipoproteínas, síndrome metabólico, tratamiento de niveles elevados de triglicéridos, quilomicronemia, hiperlipoproteinemia; hiperlipidemia, especialmente hiperlipidemia mixta; hipercolesterolemia, disbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia incluyendo tanto el trastorno esporádico como familiar (hipertrigliceridemia hereditaria), migraña, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, déficits de aprendizaje, memoria y atención, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina, discinesia tardía, accidente cerebrovascular isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, depresión, estrés, dolor, especialmente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otros estados de dolor, alodinia
y/o hiperalgesia, especialmente alodinia mecánica, estado psicótico, esquizofrenia; inflamación, enfermedades autoinmunes o cáncer; trastornos de la ingestión de alimentos, la regulación del apetito, para la reducción, aumento o mantenimiento del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, 5 caquexia o diabetes tipo II, preferiblemente diabetes tipo II provocada por obesidad. Los compuestos de la invención también pueden usarse como herramienta farmacológica
o como ansiolítico o inmunosupresor.
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse siguiendo uno de los esquemas de reacción A, B, C, D, E o F expuestos a continuación:
20 5
20 5
20 5
20 5
20 5
La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se facilitan únicamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la presente invención.
EJEMPLOS:
Parte experimental general (métodos y equipo de la síntesis y el análisis)
Todos los solventes usados paras síntesis eran de calidad p.a.
Se realizó la separación de mezclas de sustancias usando cromatografía en capa fina, sobre placas de vidrio estratificadas mediante gel de sílice. Se realizó el análisis de las placas tras el tratamiento con yodo gas o incubación con un reactivo Dragendorff con luz UV.
Como norma, se purificaron los productos sintetizados usando cromatografía ultrarrápida.
Se midieron los puntos de fusión usando capilares. Como a veces los productos eran mezclas de diaestereoisómeros, el punto de fusión: tenía que expresarse como un intervalo.
Se midieron los espectros IR usando el espectrómetro con trasformada de Fourier FT-IR-480 Plus con ATR (empresa Jasco). Todas las sustancias se midieron o bien directamente como sólidos o bien en aceite.
Se midieron los espectros de RMN usando Mercury-400BB (empresa Varian) a una temperatura de 21°C. o,TmedidaTenTppm,TseTbasaTenT:aTse
ñal TEM medida en comparación con la señal de residuo (CHCl3) del solvente (CDCl3):
Espectroscopía de 1H-RMN:
o (TEM) = o (CHCl3)– 7.26
o (TEM) = o (CHCl3)– 77.0
Espectroscopía de 13C-RMN:
Se midieron los espectros de masas (EM) usando el GCQ Finnigan MAT (empresa Finnigan) con Xcalibur versión 1,1. El método de ionización se muestra entre paréntesis: IE = ionización electrónica (70 eV); IQ = ionización química (isobutano o NH3, 170 eV).
Se realizó el análisis elemental con VarioEL (empresa Elementar).
Antes de usar la HPLC se midió la absorción máxima de las sustancias usando el espectro de UV/Vis realizado con un espectrofotómetro 50Bio Cary (empresa Varian).
Para la determinación de la pureza y para la separación de los diastereoisómeros se usó una bomba inteligente Hitachi L6200A para HPLC con un detector de UV (Merck).
Se realizó la síntesis en el microondas sintético Discover (empresa CEM).
Algunas reacciones se realizaron usando gas protector.
Se realizaron las reacciones a –78°C en un baño de acetona en un Dewar.
Procedimiento experimental
Se disolvió 3-bromo-tiofeno (6.523 g, 40 mmoles) bajo N2 en THF (100 ml). Tras enfriar hasta 0-2ºC se mezcló gota a gota con solución de LDA 2 M (20 ml, 40 mmoles) y se agitó durante 0.5 h. Después de esto se añadió 1-formilpiperidina (4.52 g, 40 mmoles). Tras 2 h se paró la reacción añadiendo un excedente de una solución saturada de NH4Cl. Para la purificación se extrajo tres veces con Et2O (10 ml) y posteriormente se secaron las fases orgánicas reunidas sobre Na2SO4. Tras la filtración se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el producto bruto (aprox. 8.3 g) usando
cromatografía ultrarrápida (8 cm, ciclohexano:acetato de etilo 9:1, 30 ml, Rf =0.65) y mediante destilación a vacío (p.e. 62ºC, 5.6 ·10-2 mbar).
Líquido incoloro, rendimiento 6.05 g (79.2%).
C5H3BrOS (191.1)
EM (EI): m/z = 190/192 [M+], 162 [M+ -CHO].
IR (película): v (cm-1) = 3103 (C-H), 2843 (C-H), 1657 (C=O).
1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 7.15 (d, J = 5.5 Hz, 1 H, 4-H-Th), 7.71 (dd, J = 5.1/1.5 Hz, 1 H, 5-H-Th), 9.99 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, Th-CHO).
Ejemplo B: cis/trans-3-bromo-2-(2-metoxivinil)-tiofeno
Procedimiento experimental
Se suspendió cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio (13.1 g, 38.3 mmoles) en un matraz de 500 ml bajo N2 en THF (200 ml). Tras enfriar hasta T < -10ºC se mezcló con una solución 1 M de butilato de potasio terciario (38.3 ml, 38.3 mmoles) (cambio de color a rojo). Unos minutos más tarde, se añadió el ejemplo A (5.64 g, 29.5 mmoles) (cambio de color a amarillo). Tras 2 h de tiempo de reacción a -10ºC, siguió la purificación. Así, se añadió H2O (80 ml) y se extrajo tres veces con Et2O (15 ml). Se secaron las fases orgánicas reunidas sobre Na2SO4 y posteriormente se filtraron. Entonces se eliminó el solvente a vacío. Se separó óxido de trifenilfosfano del producto bruto extrayendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo. Se purificó el producto bruto mediante destilación a vacío (p.e. 72ºC 5.6 ·10-2 mbar).
Líquido incoloro, rendimiento: 5.39 g (83%).
C7H7BrOS (219.1)
EM (EI): m/z = 218/220 [M+], 204 [M+ -CH3], 175 [M+ -CH(OCH3)].
IR (película): v (cm-1) = 3008 (C=C-H), 2833 (C-H), 1634 (C=C), 1225 (C=C-O).
cis-3-bromo-2-(2-metoxivinil)-tiofeno
1H-RMN (CDCl3): 8 (ppm) = 3.77 (s, 3H, OCH3), 5.70 (dd, J = 6.6/1.9 Hz, 1H, Th-CH=CHOCH3), 6.18 (d, J = 6.6 Hz, 1 H, Th-CH=CHOCH3), 6.85 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, 4-H-Th), 7.09 (dd, J = 5.4/0.9 Hz, 1 H, 5-H-Th).
trans-3-bromo-2-(2-metoxivinil)-tiofeno
1H-RMN (CDCl3): 8 (ppm) = 3.64 (s, 3 H, OCH3), 5.89 (d, J = 12.9 Hz, 1 H, Th-CH=CH(OCH3)), 6.82 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, 4-H-Th), 6.89 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, 5-H-Th),
6.97 (d, J = 12.9 Hz, 1 H, Th-CH=CHOCH3). Cis y trans se producen en una razón de 2:1.
Ejemplo C: Dimetilacetal de 2-(3-bromotiofen-2-il)-acetaldehído
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo B (5.39 g, 24.6 mmoles) bajo N2 en 80 ml de MeOH. Tras la adición de ácido p-toluenosulfónico al 10% en moles (470 mg, 2.46 mmoles) y ortoformiato de trimetilo (5 ml) se calentó durante 24 h a reflujo. Para la purificación se alcalinizó con NaOH 2 M (15 ml) (pH = 10) y se añadió H2O (30 ml) y entonces se extrajo tres veces con CH2Cl2 (10 ml). Se secaron las fases orgánicas reunidas sobre Na2SO4 y posteriormente se filtraron. Se eliminó el solvente a vacío. La purificación del producto bruto (aprox. 5.8 g) se realizó mediante destilación a vacío (p.e. 78ºC, 5.6 · 10-2 mbar).
Líquido incoloro, rendimiento 5.73 g (93%).
C8H11BrO2S (251.1)
EM (EI): m/z = 251 [M+], 220 [M+ -OCH3], 140 [M+ -Br, -OCH3].
IR (película): v (cm-1) = 3106 (C-H), 2830 (C-H), 1057 (C-O).
1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 3.03 (d, J = 5.6 Hz, 2 H, Th-CH2CH(OCH3)2), 3.31 (s, 6 H, Th-CH2CH(OCH3)2), 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1 H, Th-CH2CH(OCH3)2), 6.84 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, 4-H-Th), 7.15 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, 5-H-Th).
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo A (1.52 g, 6 mmoles) bajo N2 en THF (80 ml) y se enfrió hasta -80ºC. Se añadió gota a gota una solución de n-butil-litio 1.35 M en nhexano (5.2 ml, 7.8 mmoles) en el plazo de 2-3 min. y se agitó durante 15 min. Después de esto, se añadió 1-etoxicarbonilipiperidin-4-ona (1.02 g, 6.0 mmoles), disuelta en THF (1.5 ml), y se agitó en primer lugar durante una hora a -80ºC y posteriormente durante 3 h a TA. Para la purificación se añadió H2O (30 ml) y se extrajo tres veces con 10 ml de CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas reunidas sobre Na2SO4 y posteriormente se filtraron. Se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el producto bruto (aprox. 2.22 g) usando cromatografía ultrarrápida (4 cm, ciclohexano:acetato de etilo 7:3, 30 ml, Rf = 0.3).
Aceite amarillento, rendimiento 1.48 g (aprox. 70%, ligeramente contaminado con algo de 1-etoxi-carbonilpiperidin-4-ona).
C16H25NO5S (343.4)
EM (EI): m/z = 343 [M+], 264 [M+ -OH, -OCH3 (2x)], 210 [M+ -OCH3 (2x), -COOC2H5].
IR (película): v (cm-1) = 3436 (O-H), 2843 (C-H), 1671 (C=O), 1051 (C-O).
1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CO2CH2CH3), 1.65 (d, J = 14.4 Hz, 2 H, N(CH2CH2)2), 1.87 (t, J = 14.4 Hz, 2 H, N(CH2CH2)2), 3.09 -3.25 (m, 4 H, (Th-CH2CH) (N(CH2CH2)2)), 3.32 (s, 6H, CH(OCH3)2), 3.90 -4.03 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 4.07 (q, J =
7.2 Hz, 2 H, CO2CH2CH3), 4.43 (t, J = 5.2 Hz, 1 H, Th-CH2CH), 6.73 (d, J = 5.6 Hz, 1 H, 4-H-Th), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, 5-H-Th).
Ejemplo 1: 6’-Metoxi-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-1carboxilato de etilo
OCH3S O
N CO2C2H5
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo D (1.49 g, 4.3 mmoles) bajo N2 en MeOH (50 ml). Tras la adición de 1.2 equivalentes de ácido p-toluenosulfónico (1 g, 5.2 mmoles) y ortoformiato de trimetilo (5 ml) se agitó durante 1 h a TA. Para la purificación se alcalinizó con NaOH 2 M y se añadió H2O (30 ml). Después de esto se extrajo tres veces con CH2Cl2 (10 ml). Se secaron las fases orgánicas reunidas sobre Na2SO4 y posteriormente se filtraron. Se eliminó el solvente a vacío. El producto bruto (aprox.
1.56 g) se purificó usando cromatografía ultrarrápida (3 cm, ciclohexano:acetato de etilo 7:3, 30 ml, Rf =0.54).
Aceite incoloro, rendimiento 990 mg (53% tras dos etapas).
C15H21NO4S (311.4)
EM (EI): m/z = 311 [M+], 280 [M+ -OCH3].
IR (película): v (cm-1) = 2924 (C-H), 1693 (C=O), 1059 (C-O), 718 (C-H).
1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CO2CH2CH3), 1.69 (td, J = 13.5/4.6 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.76 (dd, J = 13.5/4.6 Hz, 1 H N(CH2CH)2), 1.83 (td, J = 13.5/4.6 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.89 (dd, J = 13.5/4.6 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.80 (dd, J = 15.9/7.2 Hz, 1 H, Th-CH2), 2.95 (dd, J = 15.9/3.3 Hz, 1 H, Th-CH2), 3.10 -3.25 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 3.50 (s, 3 H, OCH3), 3.98 -4.15 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2 H, CO2CH2CH3), 4.83 (dd, J = 7.2/3.3 Hz, 1 H, Th-CH2CH), 6.65 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, 4-H-Th), 7.05 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, 5-H-Th).
Ejemplo 2: 6’-Metoxi-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano
OCH3
S O
N H
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo 1 (0.92 g, 2.96 mmoles) en un matraz de 100 ml en dioxano/H2O 1:1 (50 ml). Tras la adición de 70 equivalentes de NaOH 2 M (100 ml) se
5 calentó durante 5 h a reflujo. Para la purificación se añadió Et2O (20 ml) y se extrajo de nuevo tres veces con Et2O (5 ml). Se secaron las fases orgánicas reunidas sobre Na2SO4. Tras la filtración se eliminó el solvente a vacío. El producto bruto (aprox. 0.72 g) se purificó usando cromatografía ultrarrápida (3 cm, MeOH:NH3 98:2, 15 ml, Rf =0.25).
rendimiento: sólido incoloro , p.f. 103ºC, rendimiento 0.385 g (54%).
10 C12H17NO2S (239.3)
EM (EI): m/z = 239 [M+], 208 [M+ -OCH3], 151 (M+ -OCH3,-CH2NHCH2CH2).
IR (película): v (cm-1) = 3276 (N-H), 2915 (C-H), 1057 (C-O), 746 (C-H).
1H-RMN (CDCl3):
15 8 (ppm) = 1.68 (td, J = 14.0/4.7 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.76 (dd, J = 14.0/2.7 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.84 -1.96 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.78 (dd, J = 15.6/7.5 Hz, 1 H, Th-CH2-CHOCH3), 2.84 -2.88 (m, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.88 -2.93 (m, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.92 (dd, J = 15.6/3.3 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3), 3.04 (td, J = 12.3/2.7 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 3.15 (td, J = 12.3/3.0 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 3.52 (s, 3 H, Th
20 CH2-CHOCH3), 4.83 (dd, J = 7.2/3.3 Hz, 1 H, Th-CH2-CHOCH3), 6.72 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, 4-H-Th), 7.03 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, 5-H-Th). No se observa una señal para NH.
Ejemplo E: dimetilacetal de 2-[3-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)tiofen-2il]acetaldehído
Bn
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo C (2.18 g, 8.7 mmoles) en THF (100 ml) y se enfrió bajo N2 hasta -84ºC. Se añadió gota a gota una solución de 1.35 M en n-butil-litio en hexano (8.3 ml, 11.3 mmoles) en el plazo de 2-3 min. con agitación, hasta que tras 15 min. se añadió 1-bencilpiperidin-4-ona (1.81 g, 9.57 mmoles). Tras 1 h de agitación a 84ºC, se agitó durante 2 h adicionales a TA. Se paró la reacción añadiendo 20 ml de agua. Entonces se añadió una solución de NaHSO3 (10 ml, 10%.) y se extrajo la mezcla tres veces con 10 ml de CH2Cl2. Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4, seguido de filtración y se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el producto bruto (aprox. 3.31 g) usando cromatografía ultrarrápida (5 cm, ciclohexano:acetato de etilo 7:3, 30 ml, Rf =0.3).
Aceite amarillento, rendimiento 2.14 g (68%).
C20H27NO3S (361.5)
EM (EI): m/z = 361 [M+], 330 [M+-OCH3 ], 270 [M+ -CH2Ph], 91 [-CH2Ph].
IR (película): v (cm-1) = 3450 (O-H), 2851 (C-H), 1051 (C-O), 698 (C-H).
1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 1.67 (dd, J = 14.0/2.5 Hz, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.04 (td, J = 13.2/4.5 Hz, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.45 (td, J = 12.3/2.1 Hz, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.62 -2.71 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 3.30 (s, 6 H, Th-CH2-CH(OCH3)2), 3.38 (d, J = 5.4 Hz, 2 H, ThCH2-CH(OCH3)2), 3.50 (s, 2 H, N-CH2-Ph), 3.78 (s, 1 H, OH), 4.44 (t, J = 5.4 Hz, 1 H, Th-CH2-CH(OCH3)2), 6.83 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, 4-H-Th), 6.99 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, 5H-Th) 7.10 -7.21 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo 3: 1-Bencil-6’-metoxi-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano]
OCH3
S
O
N Bn
Procedimiento experimental Se disolvió el ejemplo E (287 mg, 0.8 mmoles) en MeOH (15 ml) y se mezcló con ortoformiato de trimetilo (2 ml). Tras la adición de ácido p-toluenosulfónico (183 mg, 0.96 mmoles) se agitó durante 24 h bajo N2 a TA. Para la purificación se alcalinizó con NaOH 2 M y se añadió H2O (10 ml). Posteriormente se extrajo tres veces con CH2Cl2 (5 ml). Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4, entonces se filtró y se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el producto bruto (aprox. 235 mg) usando cromatografía ultrarrápida (2 cm, ciclohexano:acetato de etilo 7:3, 15 ml, Rf =
0.21). Sólido cristalino incoloro, p.f. 78ºC, rendimiento 199 mg (75%). C19H23NO2S (329.5) HPLC: Método 1: 95.0%, Rt = 18.0 min.
Método 2: EM(EI):m/z = 329 [M+], 298[M+-OCH3], 238[M+-CH2Ph], 91[+CH2Ph]. IR (película): v (cm-1) = 3099 (C-H), 2810 (C-H), 1057 (C-O), 746 (C-H). 1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 1.76 (dd, J = 13.5/2.1 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.80 -1.93 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.04 (td, J = 13.4/4.5 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.37 (td, J = 11.6/3.7 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.45 (td, J = 12.4/2.6 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.65 -2.73 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.77 (dd, J = 15.6/7.5 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3), 2.92 (dd, J = 15.6/3.3 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3), 3.48 (d, J = 13.0 Hz, 1 H, N-CH2-Ph), 3.49 (s, 3 H, Th-CH2CHOCH3), 3.54 (d, J = 13.0 Hz, 1 H, N-CH2-Ph), 4.81 (dd, J = 7.2/3.3 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3), 6.73 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, 4-H-Th), 7.02 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, 5-H-Th), 7.15 -7.31 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo 2: 6’-Metoxi-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano (enfoque diferente)
OCH3S O
N H
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo 3 (100 mg, 0.31 mmoles) en THF (8 ml) y se enfrió hasta -78ºC bajo N2. Tras la adición de éster cloroetílico del ácido cloro-fórmico (45 Il,
0.40 mmoles) se agitó durante 20 min., luego se calentó hasta TA y se eliminó el THF a vacío. Después de esto se mezcló el producto con MeOH (8 ml) y se calentó durante 40 min. a reflujo. Posteriormente se eliminó el metanol a vacío. Se purificó el producto bruto (aprox. 75 mg) usando cromatografía ultrarrápida (0.7 cm, acetato de etilo:MeOH:NH3 90:10:2, 3 ml, Rf =0.18).
Sólido incoloro , p.f. 103ºC, rendimiento 48 mg (65%).
Ejemplo F: Dimetilacetal de 2-{3-[4-hidroxi-1-(2-feniletil)piperidin-4-il]tiofen-2il}acetaldehído OCH3
(H2C)2
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo C (0.5 g, 2 mmoles) en THF (25 ml) y se enfrió hasta -80ºC bajo N2. Se añadió gota a gota una solución de n-butil-litio 1.35 M en hexano (1.7 ml, 2.4 mmoles) en el plazo de 2-3 min. con agitación, hasta que tras 15 min. se añadió 1-(2-feniletil)piperidin-4-ona (450 mg, 2.2 mmoles). Tras 1.5 h de agitación a -80ºC siguió una 1.5 h de agitación adicional a TA. Se paró la reacción mediante adición de H2O (10 ml). Después de esto se añadió una solución de NaHSO3 (10 ml, 10%) y se extrajo tres veces con CH2Cl2 (5 ml). Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4. Posteriormente se filtró y se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el producto bruto (aprox. 1 g) usando cromatografía ultrarrápida (3 cm, ciclohexano:acetato de etilo 7:3, 30 ml, Rf =0.18).
Aceite amarillento, rendimiento 62 mg (8%).
C21H29NO3S (375.5)
EM (EI): m/z = 375 [M+], 344 [M+ -OCH3 ], 284 [M+ -CH2Ph], 253 [M+ -OCH3,-CH2Ph], 91 [+CH2Ph].
IR (película): v (cm-1) = 3444 (O-H); 2922, 2828 (C-H); 1070, 1055 (C-O).
1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 1.69 -1.81 (m, 4 H (N(CH2CH2)2) (N-CH2CH2Ph)), 2.10 (td, J = 13.3/3.4 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 2.46 -2.67 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.75 -2.86 (m, 4 H (N-CH2CH2Ph) (N(CH2CH2)2)), 3.32 (s, 6 H, Th-CH2CH(OCH3)2), 3.39 (d, J = 5.4 Hz, 2 H, Th-CH2CH(OCH3)2), 3.90 (s, 1 H, -OH), 4.45 (t, J = 5.4 Hz, 1 H, Th-CH2CH(OCH3)2), 6.85 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, 4-H-Th), 7.01 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, 5-H-Th),
7.13 -7.25 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo 4: 6’-Metoxi-1-(2-feniletil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno
[3,2-c]pirano]
OCH3S
O
N
(H2C)2
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo F (55 mg, 0.14 mmoles) en MeOH (5 ml) y tras la adición de ortoformiato de trimetilo (1 ml) se mezcló con ácido p-toluenosulfónico (33 mg, 1.75 mmoles). Tras agitar durante 24 h a TA, se alcalinizó con NaOH 2 M (2 ml) y se extrajo tres veces con CH2Cl2 (5 ml). Se secaron las fases orgánicas reunidas sobre Na2SO4, luego se filtraron y se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el producto bruto (aprox. 50 mg) usando cromatografía ultrarrápida (1 cm, ciclohexano: acetato de etilo 7:3, 5 ml, Rf = 0.10).
Sólido cristalino beige, p.f. 94ºC, rendimiento 21 mg (44%).
C20H25NO2S (343.5)
HPLC: Método 1: 97.9%, Rt = 18.9 min.
Método 2:
EM (EI): m/z = 343 [M+], 312 [M+ -OCH3 ], 252 [M+ -CH2Ph], 91 [+CH2Ph].
IR (película): v (cm-1) = 3108 (C-H), 2954 (C-H), 1060 (C-O), 747 (C-H).
1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 1.78 -1.98 (m, 3 H, N(CH2CH2)2), 2.08 (td, J = 12.6/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.38 -2.56 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.57 -2.63 (m, 2 H, N-CH2CH2-Ph),
2.76 -2.89 (m, 5 H (Th-CH2CHOCH3) (N-CH2CH2-Ph) (N(CH2CH2)2)), 2.94 (dd, J = 15.6/3.3 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3), 3.51 (s, 3 H, Th-CH2CHOCH3), 4.82 (dd, J = 7.2/3.3 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3), 6.75 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, 4-H-Th), 7.04 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, 5-H-Th), 7.15 -7.28 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo G: Dimetilacetal de 2-{3-[1-(ciclohexilmetil)-4-hidroxipiperidin-4-il]tiofen2-il}acetaldehído
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo C (1.18 g, 4.7 mmoles) en THF (50 ml) y se enfrió hasta -78ºC bajo N2. Se añadió gota a gota una solución de n-butil-litio 1.5 M en hexano
(5.2 ml, 7.0 mmoles) en el plazo de 2-3 min. con agitación, hasta que tras 15 min. se añadió 1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-ona (1.0 g, 5.2 mmoles). Tras agitar durante 1.5 h a -78ºC se agitó durante 2 h adicionales a TA. Se paró la reacción mediante adición de H2O (50 ml). Después de esto se extrajo tres veces con CH2Cl2 (10 ml). Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4, luego se filtraron y se eliminó el solvente
a vacío. Se purificó el producto bruto (aprox. 1.8 g) usando cromatografía ultrarrápida (4 cm, ciclohexano:acetato de etilo 1:1, 30 ml, Rf =0.21).
Aceite incoloro, rendimiento 0.8 g (46%).
C20H33NO3S (367.5)
EM (EI): m/z = 367 [M+], 336 [M+ -OCH3 ], 284 [M+ -cHex].
IR (película): v (cm-1) = 3457 (O-H), 2918 (C-H), 1053 (C-O), 719 (C-H).
1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 0.77 -0.87 (m, 2 H, cHex-H), 1.07 -1.20 (m, 3 H, cHex-H), 1.40 -1.48 (m, 1 H, cHex-H), 1.55 -1.75 (m, 5 H, cHex-H), 1.66 (dd, J = 13.7/2.6 Hz, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.03 (td, J = 12.6/3.3 Hz, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.11 (d, J = 7.4 Hz, 2 H, N-CH2-cHex), 2.31 (t, J = 11.7 Hz,2 H, N(CH2CH2)2), 2.59 -2.65 (m, 2 H, N(CH2CH2)2),
3.29 (s, 6 H, Th-CH2CH(OCH3)2), 3.87 (d, J = 4.2 Hz, 2 H, Th-CH2CH(OCH3)2), 3.69 (s,1 H, OH), 4.44 (t, J = 4.2 Hz, 1 H, Th-CH2CH(OCH3)2), 6.83 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, 4-HTh),7.00 (d, J = 5.2Hz, 1 H, 5-H-Th).
Ejemplo 5: 1-(Ciclohexilmetil)-6’-metoxi -6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’tieno[3,2-c]pirano]
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo G (0.8 g, 2.2 mmoles) en MeOH (30 ml) y se mezcló con ortoformiato de trimetilo (3 ml). Tras la adición de ácido p-toluenosulfónico (0.5 g,
2.6 mmoles) se agitó durante 3 h a TA bajo N2. Para la purificación se alcalinizó con NaOH 2 M y se añadió H2O (10 ml). Posteriormente se extrajo tres veces con CH2Cl2 (10 ml). Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4, luego se filtraron y se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el producto bruto usando cromatografía ultrarrápida (2.5 cm, ciclohexano:acetato de etilo7:3, 15 ml, Rf =0.45).
Sólido cristalino incoloro, p.f. 78ºC, rendimiento 490 mg (68%).
Ejemplo H: Dimetilacetal de 2-{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)piperidin-4-il]tiofen-2il}acetaldehído
OCH3
S
OCH3 OH
N
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo C (1.6 g, 6.4 mmoles) en THF (80 ml) y se enfrió hasta -78ºC bajo N2. Se añadió gota a gota una solución de n-butil-litio 1.5 M en hexano
(5.15 ml, 7.7 mmoles) en el plazo de 2-3 min. con agitación, hasta que tras 15 min. se añadió 1-(3-metilbutil)piperidin-4-ona (1.2 g, 7.0 mmoles). Tras 2 h de agitación a 78ºC se añadieron otras 2 h de agitación a TA. Se paró la reacción mediante adición de H2O (50 ml). Posteriormente se extrajo tres veces con CH2Cl2 (10 ml). Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4, luego se filtraron y se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el producto bruto (aprox. 2.2 g) usando cromatografía ultrarrápida (4 cm, ciclohexano:acetato de etilo 1:1, 50 ml, Rf =0.22).
Aceite incoloro, rendimiento 1.2 g (aprox. 55%, ligeras impurezas de 1-(3metilbutil)piperidin-4-ona).
C18H31NO3S (341.5)
EM (EI):m/z = 341 [M+], 310 [M+ -OCH3 ], 284 [M+ -CH2CH(CH3)2].
5 IR (película):v (cm-1) = 3446 (O-H), 2951 (C-H), 1054 (C-O), 719 (C-H).
1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 0.91 (d, J = 4.8 Hz, 6 H, CH2CH2CH(CH3)2), 1.41 -1.45 (m, 1 H, CH2CH2CH(CH3)2), 1.52 -1.62 (m, 2 H, CH2CH2CH(CH3)2), 1.76 (dd, J = 13.7/2.7 Hz, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.13 (td, J = 12.6/4.2 Hz, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.38 -2.48 (m, 4 H
10 (CH2CH2CH(CH3)2) (N(CH2CH2)2)), 2.77 -2.82 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 3.37 (s, 6 H, Th-CH2CH(OCH3)2), 3.45 (d, J = 4.2 Hz, 2 H, Th-CH2CH(OCH3)2), 3.85 (s, 1 H, OH), 4.51 (t, J = 4.2 Hz, 1 H, Th-CH2CH(OCH3)2), 6.90 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, 4-H-Th), 7.06 (d, J =
5.2 Hz, 1 H, 5-H-Th).
15 Ejemplo 6: 6’-Metoxi-1-(3-metilbutil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano]
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo H (1.2 g, 3.5 mmoles) en MeOH (40 ml) y se mezcló con ortoformiato de trimetilo (4 ml). Tras la adición de ácido p-toluenosulfónico (0.8 g,
4.2 mmoles) se agitó bajo N2 durante 24 h a TA. Para la purificación se alcalinizó con NaOH 2 M y se añadió H2O (10 ml). Posteriormente se extrajo tres veces con CH2Cl2 (10 ml). Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4, luego se filtraron y se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el producto bruto (aprox. 1.1 g) usando cromatografía ultrarrápida (4 cm, ciclohexano:acetato de etilo 7:3, 30 ml, Rf =0.13).
Sólido cristalino incoloro, p.f. 78ºC, rendimiento 950 mg (88%).
Ejemplo 5: 1-(Ciclohexilmetil)-6’-metoxi -6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’tieno[3,2-c]pirano]] (ruta alternativa)
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo 2 (90 mg, 0.37 mmoles) en CH3CN (8 ml), se mezcló con bromuro de ciclohexilmetilo (80 mg, 0.45 mmoles) y K2CO3 (300 mg) y se calentó
durante 24 h a reflujo. Para la purificación se eliminó K2CO3 mediante una frita y se transfirió la solución a un embudo de decantación. Tras la adición de solución saturada de NaCl (10 ml) se extrajo tres veces con Et2O (5 ml). Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4, luego se filtraron y se eliminó el solvente a vacío. Se
5 purificó el producto bruto (aprox. 162 mg) usando cromatografía ultrarrápida (1.5 cm, ciclohexano:acetato de etilo 7:3, 10 ml, Rf =0.45).
Sólido cristalino incoloro, p.f. 77ºC, rendimiento 118 mg (95%).
C19H29NO2S (335.5)
HPLC:Método 1: 98.5%, Rt = 19.1 min.
10 Método 2:
EM (EI):m/z = 335 [M+], 304 [M+ -OCH3 ], 252 [M+ -cHex].
IR (película):v (cm-1) = 3102 (C-H), 2914 (C-H), 1058 (C-O), 748 (C-H).
1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 0.82 -0.87 (m, 2 H, cHex-H), 1.12 -1.20 (m, 2 H, cHex-H), 1.41
15 -1.51 (m, 1 H, cHex-H), 1.56 -1.86 (m, 9 H (N(CH2CH2)2) (cHex-H), 2.05 (td, J = 13.2/4.5 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.12 (d, J = 7.0 Hz, 2 H, N-CH2-cHex), 2.27 (td, J = 12.1/3.3 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.34 (td, J = 12.5/2.3 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.64 -2.70 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.78 (dd, J = 16.0/7.1 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3), 2.92 (dd, J = 15.6/3.1 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3), 3.51 (s, 3 H, Th-CH2CHOCH3), 4.81 (dd, J = 7.4/3.1
20 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3), 6.72 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, 4-H-Th), 7.02 (d, J = 5.5 Hz, 1 H, 5-H-Th).
Ejemplo 6: 6’-Metoxi-1-(3-metilbutil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano] (ruta alternativa)
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo 2 (58 mg, 0.24 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml), se mezcló con isovaleraldehído (22 mg, 0.25 mmoles) y NaBH(OAc)3 (80 mg, 0.38 mmoles) y se agitó durante 2 h a TA. Tras la finalización de la reacción se añadió una solución saturada de NaHCO3 (5 ml) y se extrajo tres veces con CH2Cl2 (5 ml). Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4, luego se filtraron y se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el producto bruto (aprox. 100 mg) usando cromatografía ultrarrápida
(1 cm, ciclohexano:acetato de etilo 7:3, 5 ml, Rf =0.13). Sólido cristalino incoloro, p.f. 38ºC, rendimiento 61.5 mg (82.5%). C17H27NO2S (309.5) HPLC:Método 1: 98.3%, Rt = 18.1 min. Método 2: EM (EI):m/z = 309 [M+], 278 [M+ -OCH3 ], 252 [M+ -C4H9]. IR (película):v (cm-1) = 3098 (C-H), 2949 (C-H), 1058 (C-O), 745 (C-H). 1H-RMN (CDCl3): 8 (ppm) = 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6 H, N-CH2CH2CH(CH3)2), 1.36 -1.41 (m, 1
H, N-CH2CH2CH(CH3)2), 1.51 -1.58 (m, 2 H, N-CH2CH2CH(CH3)2), 1.78 (dd, J = 13.7/2.7 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.84 (td, J = 12.6/4.3 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.92 (dd, J = 14.2/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.05 (td, J = 13.2/4.5 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.27 2.42 (m, 4 H (N-CH2CH2CH(CH3)2) (N(CH2CH2)2)), 2.74 -2.81 (m, 3 H (N(CH2CH2)2) (Th-CH2CHOCH3), 2.91 (dd, J = 15.6/3.3 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3), 3.51 (s, 3 H, ThCH2CH(OCH3), 4.82 (dd, J = 7.1/3.3 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3), 6.74 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, 4-H-Th), 7.03 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, 5-H-Th).
Ejemplo 7: 6’-Metoxi-1-(3-metilbut-2-enil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’tieno[3,2-c]pirano]
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo 2 (59 mg, 0.24 mmoles) en CH3CN (5 ml), se mezcló con 1-bromo-3-metil-2-buteno (45 mg, 0.3 mmoles) y K2CO3 (200 mg) y se calentó durante 24 h a reflujo. Para la purificación se eliminó K2CO3 mediante una frita. Tras la adición de solución saturada de NaCl (5 ml), se extrajo tres veces con Et2O (5 ml). Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4, luego se filtraron y se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el producto bruto (aprox. 100 mg) usando cromatografía ultrarrápida (1 cm, ciclohexano:acetato de etilo 7:3, 5 ml, Rf =0.15).
Sólido cristalino incoloro, p.f. 40ºC, rendimiento: 16 mg (21%).
C17H25NO2S (307.5)
HPLC:Método 1: 97.5%, Rt = 17.8 min.
Método 2:
EM (EI):m/z = 307 [M+], 276 [M+ -OCH3 ], 239 [M+ -CH2CH=C(CH3)2].
IR (película):v (cm-1) = 3096 (C-H), 2813 (C-H), 1675 (C=C), 1058 (C-O), 744 (C-H).
1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 1.60 (s, 3 H, N-CH2CH=C(CH3)2), 1.68 (s, 3 H, N-CH2CH=C(CH3)2), 1.79 (dd, J = 13.7/2.7 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.84 (td, J = 12.5/4.5 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.91 (dd, J = 13.7/2.5 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.05 (td, J = 13.2/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.32 (td, J = 12.0/3.3 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.41 (td, J = 12.6/2.6 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.76 -2.81 (m, 3 H (N(CH2CH2)2) (Th-CH2CHOCH3),
2.90 -2.97 (m, 3 H (Th-CH2CHOCH3) (N-CH2CH=C(CH3)2)), 3.52 (s, 3 H, Th-CH2CHOCH3), 4.82 (dd, J = 7.1/3.3 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3), 5.25 (t, J = 7.8 Hz, 1 H, N-CH2CH=C(CH3)2), 6.73 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, 4-H-Th), 7.03 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, 5-H-Th).
Ejemplo 8: 1-Butil-6’-metoxi-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano]
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo 2 (90 mg, 0.37 mmoles) en CH3CN (8 ml), se mezcló con bromuro de butilo (79 mg, 0.57 mmoles) y K2CO3 (300 mg) y se calentó durante 24 h a reflujo. Para la purificación se eliminó K2CO3 a través de una frita, y se transfirió la solución a un embudo de decantación. Tras la adición de una solución saturada de NaCl (10 ml), se extrajo tres veces con Et2O (5 ml). Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4, luego se filtraron y se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el
producto bruto (aprox. 110 mg) usando cromatografía ultrarrápida (1 cm, ciclohexano:acetato de etilo 7:3, 10 ml, Rf = 0.14).
Sólido cristalino incoloro, p.f. 47ºC, rendimiento 70 mg (65%).
C16H25NO2S (295.4)
HPLC:Método 1: 97.4%, Rt = 16.9 min.
Método 2:
EM (EI):m/z = 295 [M+], 264 [M+ -OCH3 ], 252 [M+ -C3H7].
IR (película):v (cm-1)= 2926 (C-H); 2807(N-C-H), 1060 (C-O), 719 (C-H).
1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H, N-CH2CH2CH2CH3), 1.36 (sext, J = 7.2 Hz, 2H, N-CH2CH2CH2CH3), 1.54 (quin, J = 7.2 Hz, 2H, N-CH2CH2CH2CH3), 1.85 (dd, J = 13.7/2.6 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.93 (td,J = 14.2/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.99 (dd, J = 13.7/2.6 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.14 (td, J = 13.2/4.5 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.37
2.45 (m, 3 H (N(CH2CH2)2) (CH2CH2CH2CH3)), 2.49 (td, J = 12.4/2.6 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.80 -2.89 (m, 3 H (N(CH2CH2)2) (Th-CH2CHOCH3)), 2.99 (dd, J = 15.6/3.3 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3), 3.57 (s, 3 H, Th-CH2CHOCH3), 4.88 (dd, J = 7.8/3.3 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3), 6.80 (d,J = 5.1 Hz, 1 H, 4-H-Th), 7.08 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, 5H-Th).
Ejemplo 9: 6’-Metoxi-1-pentil-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano]
C5H11
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo 2 (62 mg, 0.26 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml), se mezcló con valeraldehído (24 mg, 0.28 mmoles) y NaBH(OAc)3 (80 mg, 0.38 mmoles) y se agitó durante 2 h a TA. Tras la finalización de la reacción se añadió solución saturada de NaHCO3 (5 ml) y se extrajo tres veces con CH2Cl2 (5 ml). Se reunieron las fases
5 orgánicas y se secaron sobre Na2SO4, luego se filtraron y se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el producto bruto (aprox. 100 mg) usando cromatografía ultrarrápida (1 cm, ciclohexano:acetato de etilo 7:3, 5 ml, Rf =0.2).
Sólido cristalino incoloro, p.f. 43ºC, rendimiento 69 mg (88%).
C17H27NO2S (309.5)
10 HPLC:Método 1: 99.1%, Rt = 18.4 min.
Método 2:
EM (EI):m/z = 309 [M+], 278 [M+ -OCH3 ], 252 [M+ -C4H9].
IR (película):v (cm-1) = 3098 (C-H), 2926 (C-H), 1058 (C-O), 744 (C-H).
1H-RMN (CDCl3):
15 8 (ppm) = 0.84 (t, J = 6.6 Hz, 3 H, N-CH2CH2CH2CH2CH3), 1.23 -1.28 (m, 4 H, N-CH2CH2CH2CH2CH3), 1.42 -1.52 (m, 2 H, N-CH2CH2CH2CH2CH3), 1.78 (dd, J = 13.7/2.7 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.84 (td, J = 12.6/4.3 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.92 (dd, J = 14.2/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.05 (td, J = 13.2/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.28
2.35 (m, 3 H (N-CH2CH2CH2CH2CH3) (N(CH2CH2)2)), 2.39 (td, J = 12.6/2.6 Hz, 1 H,
20 N(CH2CH2)2), 2.73 -2.81 (m, 3 H (N(CH2CH2)2) (Th-CH2CHOCH3), 2.92 (dd, J = 15.6/3.2 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3), 3.51 (s, 3 H, Th-CH2CHOCH3), 4.82 (dd, J = 7.4/3.1 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3), 6.74 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, 4-H-Th), 7.03 (d, J = 5.5 Hz, 1 H, 5-H-Th).
Ejemplo 10: 6’-Metoxi-1-octil-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano]
OCH3
S
O
N
C8H17
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo 2 (180 mg, 0.75 mmoles) en CH3CN (20 ml), se mezcló con bromuro de octilo (174 mg, 0.9 mmoles) y K2CO3 (620 mg) y se calentó durante 24 h a reflujo. Para la purificación se separó K2CO3 a través de una frita y se transfirió la solución a un embudo de decantación. Tras la adición de solución saturada de NaCl (10 ml) se extrajo tres veces con Et2O (5 ml). Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4, luego se filtraron y se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el producto bruto (aprox. 237 mg) usando cromatografía ultrarrápida (2 cm,
ciclohexano:acetato de etilo 7:3, 10 ml, Rf =0.37).
Sólido cristalino incoloro, p.f. 48ºC, rendimiento 229 mg (87%).
C20H33NO2S (351.1)
HPLC:Método 1: 99.1%, Rt = 21.8 min.
Método 2:
EM (EI):m/z = 351 [M+], 320 [M+ -OCH3 ], 252 [M+ -C7H15].
IR (película):v (cm-1) = 3092 (C-H), 2918 (C-H), 1058 (C-O), 742 (C-H).
1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 0.81 (t, J = 6.0 Hz, 3 H, N-(CH2)7-CH3), 1.12 (m, 10 H, NCH2CH2(CH2)5CH3), 1.43 (m, 2H, N-CH2CH2C6H13), 1.78 (dd, J = 13.5/2.2 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.88 (td, J = 12.2/4.2 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.93 (dd, J = 13.5/2.2 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.05 (td, J = 13.2/4.5 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.25 -2.45 (m, 4 H (N(CH2CH2)2) (N-CH2(CH2)6CH3)), 2.77 (dd, J = 15.3/7.2 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3),
2.75
-2.80 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.94 (dd, J = 15.3/3.3 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3),
3.51
(s, 3 H, Th-CH2CHOCH3), 4.82 (dd, J = 7.2/3.3 Hz, 1 H, Th-CH2-CHOCH3), 6.73 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, 4-H-Th), 7.02 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, 5-H-Th).
Ejemplo 11: 3’-Metoxi-1-(3-fenilpropil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano]
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo 2 (120 mg, 0.5 mmoles) en CH3CN (15 ml), se mezcló con 3-bromuro de fenilpropilo (120 mg, 0.6 mmoles) y K2CO3 (414 mg) y se calentó durante 24 h a reflujo. Para la purificación se eliminó K2CO3 mediante una frita y se transfirió la solución a un embudo de decantación. Tras la adición de solución saturada de NaCl (10 ml) se extrajo tres veces con Et2O. Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4, luego se filtraron y se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el producto bruto usando cromatografía ultrarrápida (2 cm, ciclohexano:acetato de etilo 7:3, 10 ml, Rf =0.2).
Sólido incoloro, p.f. 59ºC, rendimiento 68 mg (38%).
C21H27NO2S (357.5)
HPLC:Método 1:%, Rt =min.
Método 2: EM (EI):m/z = 357 [M+], 326 [M+ -OCH3 ], 252 [M+ -(CH2)2-Ph].
IR (película):v (cm-1) = 3097 (C-H), 2913 (C-H), 1062 (C-O), 692 (C-H).
1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 1.75 -1.89 (m, 4 H (N(CH2CH2)2) (N-CH2CH2CH2-Ph)), 1.92 (dd, J = 13.8/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.04 (td, J = 13.8/4.2 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.26
2.46 (m, 4 H (N(CH2CH2)2) (N-CH2CH2CH2-Ph)), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2 H, N-CH2CH2CH2-Ph), 2.71 -2.79 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.77 (dd, J = 15.6/7.2 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3), 2.92 (dd, J = 15.6/3.3 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3), 3.50 (s, 3 H, Th-CH2CHOCH3), 4.81 (dd, J = 7.2/3.3 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3), 6.73 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, 4-H-Th), 7.02 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, 5-H-Th), 7.10 -7.25 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo 12: 3’-Metoxi-1-(4-fenilbutil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano]
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo 2 (89 mg, 0.36 mmoles) en CH3CN (10 ml), se mezcló con cloruro de 4-fenilbutilo (76 mg, 0.45 mmoles) y K2CO3 (310 mg) y se calentó durante 24 h a reflujo. Para la purificación se eliminó K2CO3 mediante una frita y se transfirió la solución a un embudo de decantación. Tras la adición de solución saturada de NaCl (10 ml) se extrajo tres veces con Et2O. Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4, luego se filtraron y se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el producto bruto
(aprox. 195 mg) usando cromatografía ultrarrápida (1.5 cm, ciclohexano:acetato de etilo 7:3, 5 ml, Rf = 0.13).
Sólido cristalino incoloro, p.f. 75ºC, rendimiento 46 mg (34%).
C22H29NO2S (371.5)
HPLC:Método 1:%, Rt =min.
Método 2:
EM (EI):m/z = 371 [M+], 340 [M+ -OCH3 ], 252 [M+ -(CH2)3Ph].
IR (película):v (cm-1) = 3096 (C-H), 2922 (C-H), 1059 (C-O), 745 (C-H).
1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 1.49 -1.63 (m, 4 H, N-CH2CH2CH2CH2-Ph), 1.78 (dd, J = 13.7/2.7 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.85 (td, J = 12.4/4.5 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.91 (dd, J = 13.7/2.7 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.04 (td, J = 13.3/4.3 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.26
2.45 (m, 4 H (N(CH2CH2)2) (N-CH2CH2CH2CH2-Ph)), 2.58 (t, J = 7.2 Hz, 2 H, NCH2(CH2)3-Ph), 2.69 -2.81 (m, 3 H (N(CH2CH2)2) (Th-CH2CHOCH3), 2.92 (dd, J = 15.6/3.3 Hz,1 H, Th-CH2CHOCH3), 3.51 (s, 3 H, Th-CH2CHOCH3), 4.81 (dd, J = 7.2/3.3 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3), 6.72 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, 4-H-Th), 7.02 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, 5-H-Th), 7.10 -7.23 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo 13: 1-(4-Flourobencil)-6’-metoxi-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo 2 (129 mg, 0.5 mmoles) en CH3CN (20 ml), se mezcló con cloruro de 4-fluorobencilo (87 mg, 0.6 mmoles) y K2CO3 (414 mg) y se calentó durante 24 h a reflujo. Para la purificación se eliminó K2CO3 mediante una frita y se transfirió la solución a un embudo de decantación. Tras la adición de solución saturada de NaCl (10 ml) se extrajo tres veces con Et2O. Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4, luego se filtraron y se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el producto bruto usando cromatografía ultrarrápida (2 cm, ciclohexano:acetato de etilo 7:3, 10 ml, Rf =0.32).
Sólido cristalino incoloro, p.f. 83ºC, rendimiento 83 mg (48%).
C19H22FNO2S (347.4)
HPLC:Método 1: 98.8%, Rt = 18.6 min.
Método 2:
EM (EI):m/z = 347 [M+], 316 [M+ -OCH3], 238 [M+ -CH2Ph-pF].
IR (película):v (cm-1) = 3099 (C-H), 2812 (C-H), 1057 (C-O), 746 (C-H).
1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 1.76 (dd, J = 13.6/2.7 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.83 (td, J = 12.2/4.0 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.89 (dd, J = 13.6/2.5 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.05 (td, J = 13.2/4.5 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.35 (td, J = 12.6/3.3 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.43 (td, J = 12.6/2.6 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.62 -2.72 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.79 (dd, J = 15.6/7.2 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3), 2.92 (dd, J = 15.6/3.3 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3),
3.44 (d, J = 13.3 Hz, 1 H, N-CH2Ph(4-F)), 3.47 (d, J = 13.3 Hz, 1 H, N-CH2Ph(4-F)), 3.49 (s, 3 H, OCH3), 4.80 (dd, J = 7.2/3.3 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3), 6.72 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, 4-H-Th), 6.91 -6-98 (m, 2 H, (4-F)Ph-H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, 5-H-Th), 7.23 -7.29 (m, 2 H, (4-F)Ph-H).
Ejemplo 14: 6’-Metoxi-1-(4-metoxibencil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’tieno[3,2-c]pirano]
10 Procedimiento experimental Se disolvió el ejemplo 2 (70 mg, 0.29 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml), se mezcló con anisaldehído (45 mg, 0.33 mmoles) y NaBH(OAc)3 (75 mg, 0.35 mmoles) y se agitó durante 4 h a TA. Tras la finalización de la reacción se añadió una solución de NaHCO3 (5 ml) y se extrajo tres veces con CH2Cl2 (5 ml). Se reunieron las fases orgánicas y se secaron 15 sobre Na2SO4, luego se filtraron y se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el producto bruto (aprox. 136 mg) usando cromatografía ultrarrápida (1 cm, ciclohexano:acetato
de etilo 7:3, 5 ml, Rf = 0.16). Sólido cristalino incoloro, p.f. 91ºC, rendimiento 94 mg (91%). C20H25NO3S (359.5)
20 HPLC:Método 1: 96.8%, Rt = 18.6 min. Método 2: EM (EI):m/z = 359 [M+], 297 [M+ -OCH3 (2x)], 238[M+-CH2Ph-pOCH3]. IR (película):v (cm-1) = 3096 (C-H), 2926 (C-H), 1060 (C-O), 719 (C-H). 1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 1.75 (dd, J = 13.7/2.5 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.83 (td, J =
12.5/4.5 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.88 (dd, J = 13.7/2.5 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.03 (td, J = 13.2/4.2 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.34 (td, J = 12.0/3.1 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.43 (td, J = 12.5/2.6 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.65 -2.75 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.77 (dd, J = 15.6/7.1 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3), 2.92 (dd, J = 15.6/3.3 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3),
3.43 (d, J = 14.0 Hz, 1 H, N-CH2Ph(4-OMe)), 3.47 (d, J = 14.0 Hz, 1 H, N-CH2Ph(4-OMe)),
3.49 (s, 3 H, Th-CH2CHOCH3), 3.74 (s, 3 H, Ph-OCH3), 4.80 (dd, J = 7.1/3.3 Hz, 1 H, Th-CH2CHOCH3), 6.72 (d, J = 5.5 Hz, 1 H, 4-H-Th), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, (4-OMe)PhH),7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, 5-H-Th), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, (4-OMe)Ph-H).
Ejemplo 15: 6’-Metoxi-1-(tien-2-ilmetil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano]
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo 2 (58 mg, 0.24 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml), se mezcló con tiofeno-2-carbaldehído (31 mg, 0.28 mmoles) y NaBH(OAc)3 (80 mg, 0.38 mmoles) y se agitó durante 2 h a TA. Tras la finalización de la reacción se añadió una solución saturada de NaHCO3 (5 ml) y se extrajo tres veces con CH2Cl2 (5 ml). Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4, luego se filtraron y se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el producto bruto (aprox. 100 mg) usando cromatografía ultrarrápida (1 cm, ciclohexano:acetato de etilo 7:3, 5 ml, Rf =0.34).
Sólido cristalino incoloro, p.f. 73ºC, rendimiento 69 mg (82%).
C17H21NO2S2 (335.5)
HPLC:Método 1: 98.3%, Rt = 17.5 min.
Método 2:
EM (EI):m/z = 335 [M+], 304 [M+ -OCH3 ], 238 [M+ -CH2Th], 97 [+CH2Th].
IR (película):v (cm-1) = 3100 (C-H), 2809 (C-H), 1058 (C-O), 749 (C-H).
1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 1.77 (dd, J = 13.6/2.7 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.84 (td, J = 12.2/4.3 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.91 (dd, J = 14.0/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.05 (td, J = 13.2/4.5 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.42 (td, J = 11.8/3.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.51 (td, J = 12.6/2.6 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.73 -2.81 (m, 3 H (N(CH2CH2)2) (Tha-CH2CHOCH3), 2.91 (dd, J = 15.6/3.1 Hz, 1 H, Tha-CH2CHOCH3), 3.48 (s, 3 H, Tha-CH2CHOCH3), 3.72 (d, J = 13.7 Hz, 1 H, N-CH2-Thb) 3.76 (d, J = 13.7 Hz, 1 H, N-CH2-Thb), 4.81 (dd, J = 7.8/3.1 Hz, 1 H, Tha-CH2CHOCH3), 6.73 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, 4-H-Tha), 6.88 (m, 2 H (3-H-Thb) (4-H-Thb)), 7.02 (d, J = 5.5 Hz, 1 H, 5-H-Tha), 7.17 (dd, J = 4.7/1.6 Hz, 1 H, 5-H-Thb).
Procedimiento experimental
Se disolvió clorhidrato de piperidin-4-ona monohidratado (0.7 g, 4.55 mmoles) en CH3CN:H2O 1:1 (15 ml), se mezcló con bromuro de ciclohexilmetilo (0.96 mg, 5.47 mmoles) y K2CO3 (3.8 g) y se calentó durante 34 h a reflujo. Para la purificación se extrajo tres veces con CH2Cl2 (10 ml) y se secó la fase orgánica sobre Na2SO4. Tras la filtración se eliminó el solvente a vacío y se purificó se purificó el producto bruto mediante cromatografía (3 cm, ciclohexano:acetato de etilo 7:3, 15 ml, Rf =0.40).
Aceite incoloro, rendimiento 656 mg (74%).
C12H21NO (195.1)
EM (EI):m/z = 195 [M+], 112 [M+ -cHex].
IR (película):v (cm-1) = 2919 (C-H), 1718 (C=O), 758 (C-H).
1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 0.78 -0.88 (m, 2 H, cHex-H), 1.05 -1.25 (m, 3 H, cHex-H), 1.38
-
1.43 (m, 1 H, cHex-H), 1.58 -1.69 (m, 3 H, cHex-H), 1.61 -1.68 (m, 2 H, cHex-H),
2.17 (d, J = 5.4 Hz, 2 H, N-CH2-cHex), 2.38 (t, J = 4.5 Hz, 4 H, N(CH2CH2)2), 2.63 (t, J = 4.5 Hz, 4 H, N(CH2CH2)2).
Procedimiento experimental
Se disolvió clorhidrato de piperidin-4-ona monohidratado (1.5 g, 9.76 mmoles) en CH3CN:H2O 1:1 (50 ml), se mezcló con 1-bromo-3-metilbutano (1.77 g, 11.7 mmoles) y K2CO3 (8.1 g) y se calentó 18 h a reflujo. Para la purificación se extrajo tres veces con CH2Cl2 (10 ml) y se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4. Tras la filtración se eliminó el solvente a vacío y se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida (3 cm, ciclohexano:acetato de etilo 7:3, 30 ml, Rf =0.34).
Aceite incoloro, rendimiento 1.21 g (73%). C10H19NO (169.3) EM (EI):m/z = 169 [M+], 112 [M+ -CH2CH(CH3)2]. IR (película):v (cm-1) = 2953 (C-H), 1718 (C=O), 756 (C-H). 1H-RMN (CDCl3): 8 (ppm) = 0.92 (d, J = 5.1 Hz, 6 H, N-CH2CH2CH(CH3)2), 1.38 -1.44 (m,1
H, CH2CH2CH(CH3)2), 1.59 -1.68 (m, 2 H, N-CH2CH2CH(CH3)2), 2.45 -2.52 (m, 6 H (N(CH2CH2)2) (N-CH2CH2CH(CH3)2)), 2.86 (t, J = 4.5 Hz, 4 H, N(CH2CH2)2).
Ejemplo 16: 1-Bencilespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano] Ejemplo 17: 1-Bencil-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6’carbonitrilo
CN
S
S
O
O
N
N Bn
Bn
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo 3 (329 mg, 1 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml) y se enfrió hasta -20ºC bajo N2. Luego se añadieron TMS-CN (1 ml, 8 mmoles) y BF3 ·Et2O (0.2 ml, 1.6 mmoles) consecutivamente a través de un diafragma y se agitó durante 30 min. a -20ºC, y posteriormente durante 1 h a 0ºC en un baño de hielo. Para la purificación se añadieron MeOH (3 ml) y NaOH 2 M (3 ml) (pH > 9) y luego se extrajo tres veces con CH2Cl2 (5 ml). Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4, luego se filtraron y se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el producto bruto usando cromatografía ultrarrápida (2 cm, ciclohexano:acetato de etilo 7:3, 5 ml, Rf (11) = 0.42, Rf (10) = 0.34).
Ejemplo 16: Aceite incoloro, rendimiento 116 mg (38%).
C18H19NOS (297.4)
HPLC:Método 1: 97.0%, Rt = 18.8 min.
Método 2:
EM (EI):m/z = 297 [M+], 206 [M+ -CH2Ph], 91 [+CH2Ph].
IR (película):v (cm-1) = 3024 (C-H), 2922 (C-H), 1598 (C=C), 1046 (C-O),
696 (C-H).
1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 1.84 (td, J = 13.4/4.6 Hz, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.16 (dd, J = 14.3/2.1 Hz, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.37 (td, J = 12.5/2.4 Hz, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.68 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 3.50 (s, 2 H, N-CH2-Ph), 5.71 (d, J = 5.9 Hz, 1 H, Th-CH=CH), 6.38 (d, J = 5.9 Hz, 1 H, Th-CH=CH), 6.71 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, 4-H-Th), 6.97 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, 5-H-Th), 7.19 -7.31 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo 17: Sólido cristalino incoloro, p.f. 123ºC, rendimiento 178 mg (55%).
C19H20N2OS (324.4)
HPLC:Método 1: 98.7%, Rt = 18.4 min.
Método 2:
EM (EI):m/z = 324 [M+], 298 [M+ -CN], 233 [M+ -CH2PH], 91 [+CH2Ph].
IR (película):v (cm-1) = 3090 (C-H), 2824 (C-H), 2243 (C=N),T1067T(C-O), 696 (C-H).
1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 1.77 (dd, J = 13.8/2.7 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.80 -1.89 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.03 (td, J = 13.2/4.5 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.33 (td, J = 11.8/3.1 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.43 (td, J = 12.6/2.7 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.64 -2.75 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 3.04 (dd, J = 15.6/3.9 Hz, 1 H, Th-CH2CH), 3.16 (dd, J = 15.6/9.0 Hz, 1 H, Th-CH2CH), 3.48 (d, J = 13.0 Hz, 1 H, N-CH2-Ph), 3.53 (d, J = 13.0 Hz, 1 H, N-CH2-Ph), 4.65 (dd, J = 9.0/3.3 Hz, 1 H, Th-CH2CH), 6.75 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, 4-H-Th), 7.09 (d, J = 5.1Hz, 1 H, 5-H-Th), 7.19 -7.31 (m, 5 H, Ph-H).
13C-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 30.2 (1 C, N(CH2CH2)2), 35.6 (1 C, N(CH2CH2)2), 37.8 (1 C, Th-CH2CH), 49.0 (2 C, N(CH2CH2)2), 58.6 (1 C, Th-CH2CH), 63.6 (1 C, N-CH2-Ph), 76.4 (1 C, Th-C-O), 118.6 (1 C, CN), 124.2 (1 C, Th-CH), 124.4 (1 C, Th-CH), 127.3 (1 C, Ph-CH), 128.5 (2 C, Ph-CH), 128.8 (1 C, Ph-C), 129.5 (2 C, Ph-CH), 138.7 (1 C, Th-C),
140.5 (1 C, Th-C).
Ejemplo 20: 1-Bencil-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6’-ol
Bn
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo 3 (330 mg, 1.0 mmoles) en CH3CN (7 ml), se mezcló con HCl 2M (3 ml) y se calentó durante 1 h a reflujo. Después de esto se alcalinizó con NaOH 2 M (pH > 9) y se extrajo con Et2O. Para una mejor separación de las fases, se añadieron unos pocos ml de una solución saturada de NaCl. Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4. Luego se filtró y se eliminó el solvente a vacío. Se consiguió la purificación del producto bruto mediante la recristalización en Et2O.
Sólido incoloro, p.f. 184ºC, rendimiento: 163 g (68%).
C18H21NO2S (315.4)
EM (EI):m/z =
IR (película):v (cm-1) = 3100 (C-H), 1038 (C-O), 693 (C-H).
1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 1.76 (dd, J = 13.6/2.3 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.80 -1.89 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.04 (td, J = 13.2/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.37 (td, J = 11.7/4.5 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.43 (td, J = 11.7/2.5 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.62 -2.72 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.74 (dd, J = 15.5/7.3 Hz, Th-CH2CH), 2.91 (s, 1 H, OH), 3.00 (dd, J = 15.5/3.1 Hz, 1 H, Th-CH2CH), 3.48 (d, J = 14.2 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 3.51 (d, J = 14.2 Hz, 1 H, N-CH2Ph), 5.25 (dd, J = 7.3/3.1 Hz, 1 H, Th-CH2CH), 6.74 (d, J = 5.2Hz, 1 H, 4-H-Th), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, 5-H-Th), 7.16 -7.29 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo 18: {1-Bencil-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6’il}acetonitrilo
CH2CNS
O
N Bn
Procedimiento experimental
Se disolvió el ejemplo 20 (91 mg, 0.29 mmoles) en THF (5 ml), se mezcló con cianometilentrifenil-fosforano (126 mg, 0.42 mmoles) y Cs2CO3 (100 mg, 0.3 mmoles) y se calentó durante 3.5 h a reflujo. Posteriormente se añadió H2O (10 ml) y se extrajo unas pocas veces con CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas reunidas sobre Na2SO4 y luego se filtraron. Tras la eliminación del solvente a vacío se purificó el
producto bruto usando cromatografía ultrarrápida (1.5 cm, ciclohexano:acetato de etilo 7:3, 10 ml, Rf =0.23).
Sólido cristalino incoloro, p.f. 133ºC, rendimiento 92 mg (94%).
C20H22N2OS (338.5)
HPLC:Método 1: 98.4%, Rt = 18.3 min.
Método 2:
EM (EI):m/z = 338 [M+], 298 [M+ -CH2CN], 247 [M+ -CH2Ph].
IR (película):v (cm-1) = 3029 (C-H), 2923 (C-H), 2251 (C=N),T1061T(C-O), 697 (C-H).
1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 1.62 (dd, J = 13.5/2.6 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.79 (td, J = 12.6/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.91 (dd, J = 14.3/2.7 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.06 (td, J = 13.1/4.6 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.38 -2.46 (m,2 H, N(CH2CH2)2), 2.62 -2.70 (m, 5H (Th-CH2CHCH2CN) (N(CH2CH2)2)), 2.80 (dd, J = 15.6/3.1 Hz, 1 H, Th-CH2CHCH2CN),
3.50 (s, 2 H, N-CH2Ph), 3.98 -4.06 (m, 1 H, Th-CH2CHCH2CN), 6.74 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, 4-H-Th), 7.04 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, 5-H-Th), 7.18 -7.32 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo 19: 1-Bencil-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano]
N Bn
Procedimiento experimental Se disolvió el ejemplo 16 (60 mg, 0.2 mmoles) insaturado en un matraz resistente a la presión especial en MeOH (8 ml) y se mezcló con Pd/C (15 mg, 20%
(m/m)). Se agitó la solución durante 24 h a una presión de 4.5 bar de H2 en un aparato de hidrogenación. Tras la finalización de la reacción se eliminó por filtración el Pd/C y se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el producto bruto usando cromatografía ultrarrápida (0.7 cm, ciclohexano:acetato de etilo 9:1, 5 ml, Rf =0.20).
Aceite incoloro, rendimiento 53.8 mg (90%).
C18H21NOS (299.4)
HPLC:Método 1: 97.2%, Rt = 18.3 min.
Método 2:
EM (EI):m/z = 299 [M+], 208 [M+ -CH2PH], 91 [+CH2Ph].
IR (película):v (cm-1) = 3026 (C-H), 2922 (C-H), 1073 (C-O), 697 (C-H).
1H-RMN (CDCl3):
8 (ppm) = 1.77 (dd, J = 14.4/2.3 Hz, 2 H, N(CH2CH2)2), 1.91 (td, J = 13.4/4.5 Hz, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.33 (td, J = 12.6/2.5 Hz, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.64 -2.67 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.75 (t, J = 5.4 Hz, 2 H, Th-CH2CH2), 3.49 (s, 2 H, N-CH2Ph),
3.85 (t, J = 5.4 Hz, 2 H, Th-CH2CH2), 6.74 (d, J = 5.5 Hz, 1 H, 4-H-Th), 6.98 (d, J = 5.5 Hz, 1 H, 5-H-Th), 7.19 -7.30 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo 21: 1-(Ciclohexilmetil)espiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piranol y Ejemplo 22: 1-(Ciclohexilmetil)-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2c]pirano]-6'-carbonitrilo
Ejemplo 5 (330 mg, 0.98 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (10 mL) y se enfrió bajo N2 a -2°C. Después de eso TMS-CN (1 mL, 7.8 mmoles) y BF3 • Et2O (175 fL, 1.4 mmoles) fueron añadidos uno después de otro a través de un septo y la mezcla se agitó durante 30 minutos a -2°C. Para la purificación 2 M NaOH (3 mL) fueron añadidos (pH > 9) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 5 mL). Las fases orgánicas fueron agrupadas y secadas sobre Na2SO4. Luego se filtró y el solvente se removió al vacío. Ambos productos se separaron uno de otro usando cromatografía por vaporización (3 cm, cHex:EA 8:2, 10 mL, Rf (EJ 21) = 0.56, Rf (EJ 22) = 0.30).
EJ 21: Sólido Incoloro, PF 75°C, Rendimiento 91 mg (30 %). HPLC: 96.7 %, tR = 19.8 min. C18H25NOS (303.5) MS (El): m/z = 303 [M+], 220 [M+ -cHex]. IR (Película): v (cm 1) = 3043 (C-H), 2926 (C-H), 1592 (C=C), 1047 (C-O),
714 (C-H). 1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 0.84 -0.95 (m, 2 H, cHex-H), 1.13 -1.30 (m, 3 H, cHex-H), 1.45
1.55
(m, 1 H, NCH2-CH(CH2)5), 1.63 -1.74 (m, 3 H, cHex-H), 1.75 -1.84 (m, 2 H, cHex-H), 1.89 (td, J = 13.6/4.5 Hz, 2 H, N(CH2CH2H2), 2.17 (d, J =7.2 Hz, 2 H, NCH2-cHex),
2.19
(dd, J = 14.4/2.8 Hz, 2 H, N(CH2CH2H2), 2.31 (td, J = 12.8/2.8 Hz, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.66 -2.72 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 5.76 (d, J = 6.4 Hz, 1 H, ThCH=CH)1
6.44 (d, J = 6.4 Hz, 1 H, ThCH=CH), 6.77 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, 3'-H -Th), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, 2'-H-Th).
EJ 22: Sólido Incoloro, PF 111°C, Rendimiento 139 mg (43 %).
HPLC: 95.9 %, temperatura ambiente = 19.8 min
C19H26N2OS (330.5)
MS (EI): m/z = 330 [M+], 247 [M+ -cHex].
IR (Película): v (cm 1) = 2920 (C-H), 1072 (C-O), 647 (C-H).
No es posible detectar ninguna banda durante CN.
1H-RMN (CDCI3): o (ppm) = 0.84 -0.95 (m, 2 H, cHex-H), 1.13 -1.29 (m, 3 H, cHex-H), 1.45 -1.55 (m, 1 H1 NCH2-CH(CH2)S), 1.64 -1.74 (m, 3 H, cHex-H), 1.75 -1.82
(m, 2 H1 cHex-H). 1.83 -1.94 (m, 3 H, N(CH2CH2H2). 2.08 (td, J = 13.6/4.8 Hz,1 H, N(CH2CH2H2), 2.18 (d, J = 7.2 Hz, 2 H, NCH2-cHex), 2.28 (td, J = 11.6/3.2 Hz,1 H, N(CH2CH2)2), 2.33 (td, J = 11.6/3.2 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.65 -2.74 (m, 2 H, N(CH2CH2H2), 3.09 (dd, J = 15.6/4.0 Hz, 1 H, ThCH2CH), 3.21 (dd. J = 15.6/8.8 Hz, 1 H, ThCH2CH), 4.70 (dd, J = 8.8/4.0 Hz, 1 H, ThCH2CH)1 6.81 (d, J = 5.2 Hz1 1 H1 3'-H-Th)1 7.15
(d. J = 5.2 Hz, 1 H1 2'-H-Th).
13C-RMN (CDCI3): o (ppm) = 26.0 (2 C1 cHex-C), 26.6 (1 C1 cHex-C). 26.7
(1 C1 cHex-C). 29.8 (1 C1 ThCH2CH)1 31.9 (2 C1 cHex-C). 35.1 (1 C1 N(CH2CH2H2),
37.3 (1 C1 N(CH2CH2H2), 49.0 (1 C, N(CH2CH2H2), 49.1 (1 C1 N(CH2CH2H2), 58.0 (1 C, ThCH2CH), 65.7 (1 C, NCH2cHex), 76.1 (1 C, ThCO), 118.2 (1 C, CN), 123.7 (1 C, 2'-C-Th), 124.0 (1 C, 3'-C-Th), 128.3 (1 C1 7a'-C-Th). 140.3 (1 C, 3a'-C-Th).
Ejemplo 23: 1-(1-Bencil-6’,7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2-c]pirano]-6'il)acetona
Ejemplo 20 (60 mg, 0.19 mmoles) se disolvió en THF (4 itiL), Acetilmetilentrifenil-fosforano (91 mg, 0.28 mmoles) y Cs2CO3 (67 mg, 0.20 mmoles) fue añadido y se calentó durante 12 h bajo reflujo. Después de eso H2O (10 mL) fue añadido y extraído repetidamente con CH2CI2. Las fases orgánicas fueron agrupadas y secadas sobre Na2SO4. Después de remover el solvente al vacío el producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (1 cm, cHex:EA 7:3, 10 mL, Rf = 0.25).
Aceite Incoloro, Rendimiento 45 mg (67 %).
HPLC: 95.6 %, tR = 18.7 min
C2IH25NO2S (355.5)
MS (El): m/z = 355 [M+], 312 [M+ -COCH3], 264 [M+ -CH2Ph].
IR (Película): v (cm 1) = 3029 (C-H), 2811 (C-H), 1714 (C=O), 698 (C-H).
1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 1.58 (dd, J = 14.2/5.2 Hz, 1 H, N(CH2CH2U 1 -73 (td, J = 12.9/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.94 (dd, J = 14.2/5.2 Hz, 1 H, N(CH2CHz)2), 2.04 (td, J = 13.2/4.2 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.17 (td, J = 11.8/2.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.18 (s, 3 H, CH3), 2.30 (td, J = 11.8/2.4 Hz, 1 H, N(CH2CHz)2), 2.49 (dd, J = 15.0/4.0 Hz, 1 H, ThCH2CHCH2), 2.55 (dd, J = 15.6/10.2 Hz, 1 H, ThCH2CHCH2), 2.58 -2.67 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.70 (dd, J = 15.6 /3.1 Hz, 1 H, ThCH2CHCH2) 2.82 (dd, J = 15.0/8.5 Hz, 1 H, ThCH2CHCH2), 3.45 (d, J = 13.0 Hz, 1 H, NCH2Ph), 3.48 (d, J = 13.0 Hz, 1 H, NCH2Ph), 4.18 (m, 1 H, ThCH2CHCH2), 6.72 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, 3'-H-Th), 6.99 (d, J =
5.2 Hz, 1 H, 2'-H-Th), 7.17 -7.24 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo 24: Metil-2-(1-bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano]6’-il)-acetato
Ejemplo 20 (75 mg, 0.23 mmoles) se disolvió en THF (6 mL), metoxicarbonil-metilentrifenilfosforano (130 mg, 0.38 mmoles) y Cs2CO3 (83 mg, 0.25 mmoles) fue añadido y se calentó durante 6 h bajo reflujo. Después de eso una solución de NaCI (10 mL) fue añadida y fue extraída repetidamente con CH2CI2. Las fases orgánicas fueron agrupadas y secadas sobre Na2SO4. Después de remover el solvente al vacío el producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (3 cm, cHex:EA 7:3, 30 mL, Rf = 0.18).
Sólido Incoloro, PF 65°C, Rendimiento 62 mg (70 %).
HPLC: 98.8 %, tR = 19.4 min
C21H25NO3S (371.5)
MS (El): m/z = 371 [M+], 298 [M+ -CH2CO2CH3], 280 [M+ -CH2Ph], 91 [M+ -CH2Ph].
IR (Película): v (cnV1) = 3028 (C-H), 2922 (C-H), 1738 (C=O), 698 (C-H).
1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 1.66 (dd, J = 13.5/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 1.80 (td, J = 13.0/4.5 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.02 (dd, J = 13.5/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.10 (td, J = 13.0/4.5 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.25 (td, J = 11.2/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.38 (td, J = 12.8/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.61 (dd, J = 14.8/4.8 Hz, 1 H, ThCH2CHCH2), 2.65 (dd, J = 15.6/10.4 Hz1 1 H, ThCH2CHCH2), 2.68 -2.73 (m, 2 H, N(CH2CH2);.), 2.70 (dd, J = 14.8/8.8 Hz, 1 H, ThCH2CHCH2), 2.79 (dd, J = 15.6/3.2 Hz, 1 H, ThCH2CHCH2),
3.51 (d, J = 13.2 Hz, 1 H, NCH2Ph), 3.54 (d, J = 13.2 Hz, 1 H, NCH2Ph), 3.72 (s, 3 H, CO2CH3), 4.21 -4.29 (m, 1 H, ThCH2CHCH2), 6.80 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, 3'-H-Th), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, 2'-H-Th), 7.22 -7.32 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo 25: Etil-2-(1-bencil-6’,7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2-c]pirano]6'-il)acetato
agrupadas y secadas sobre Na2SO4. Después de remover el solvente al vacío el producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (1 cm, cHex:EA 7:3, 10 mL, Rf = 0.18).
Aceite Incoloro, Rendimiento 34 mg (47 %).
HPLC: 97.7 %, tR = 20.4 min
C22H27NO3S (385.5)
MS (El): m/z = 385 [M+], 298 [M+ -CH2CO2C2H5], 294 [M+ -CH2Ph].
IR (Película): v (cm 1) = 3024 (C-H), 2813 (C-H), 1732 (C=O), 698 (C-H).
1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CO2CH2CH3), 1.66 (dd, J = 13.5/2.7 Hz, 1 H, N(CH2CHz)2), 1.81 (td, J = 13.8/4.2 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.03 (dd, J = 14.0/2.7 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.11 (td, J = 14.2/2.7 Hz, 1 H, N(CH2CHz)2), 2.28 (td, J = 13.2/2.2 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.39 (td, J = 13.0/2.3 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.59 (dd, J = 15.2/4.8 Hz, 1 H1 ThCH2CHCH2), 2.65 -2.77 (m, 4 H (N(CH2CH2)2) (ThCH2CHCH2)),
2.79 (dd, J = 15.6/3.2 Hz, 1 H, ThCH2CHCH2), 3.52 (s, 2 H, NCH2Ph), 4.12 -4.24 (m, 1 H, ThCH2CHCH2), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2 H, CO2CH2CH3), 6.80 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, 3'-H-Th), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, 2'-H-Th), 7.18 -7.25 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo 26: 1-(Ciclohexilmetil)-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2c]piranol
El compuesto 21 insaturado (60 mg, 0.2 mmoles) se disolvió en MeOH (8 mL) en un recipiente resistente a presión y Pd/C (15 mg, 10 % (m/m)) fue añadido. Bajo presión de H2 de 4.5 bares la mezcla se agitó durante 6 h en un aparato de hidratación. Luego de concluir la reacción Pd/C fue filtrado y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (0.7 cm, cHex:EA 9:1 , 5 mL, Rf = 0.2).
Sólido Incoloro, PF 77°C, 31 mg (64 %).
Análisis de elementos: calc: C 70.77 H 8.91 N 4.59; encontrado: C 70.85 H
8.94 N 4.59 HPLC: 96.6 %, tR = 19.1 min
C18H27NOS (305.5)
MS (El): m/z = 305 [M+], 222 [M+ -cHex]. IR (Película): v (cm 1) = 3092 (C-H), 2925 (C-H), 1074 (C-O), 744 (C-H).
1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 0.83 -0.95 (m, 2 H, cHex-H), 1.13 -1.30 (m, 3 H, cHex-H), 1.45
1.55 (m, 1 H, NCH2-CH(CH2)5), 1.63 -1.74 (m, 3 H1 cHex-H), 1.75 -1.83 (m, 2 H, cHex-H), 1.83 (dd, J = 14.4/2.8 Hz, 2 H, N(CH2CH2H2), 1.96 (td, J = 13.6/4.5 Hz, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.17 (d, J = 7.2 Hz1 2 H, NCH2CHeX), 2.27 (td, J = 12.8/2.8 Hz, 2 H, N(CH2CH2H2), 2.65 -2.71 (m, 2 H, N(CH2CH2H2), 2.82 (t, J = 5.6 Hz, 2 H, ThCH2CH2),
3.92 (t, J = 5.6 Hz, 2 H, ThCH2CH2), 6.81 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, 3'-H -Th), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, 2’-H-TH).
Ejemplo 27: 2-(1-Bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2-c]pirano]-6'il)etanol
LiAIH4 (1 M en THF, 140 fL, 0.13 mmoles) se agitó durante 30 minutos a -2°C. Posteriormente, el LiAIH4 superfluor se destruyó al añadir una solución saturada de NaCI. Después de la extracción repetida con CH2CI2 las fases orgánicas fueron agrupadas, secadas sobre Na2SO4 y filtradas. Después de remover el solvente al vacío el producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (0.8 cm, cHex:EA 2:8, 5 mL, Rf = 0.18). Resina ligeramente amarillenta, Rendimiento 18.3 mg (80 %).
HPLC: 98.0 %, tR = 16.8 min
C20H25NO2S (343.5)
MS (El): m/z = 343 [M+], 298 [M+ -(CH2)2OH], 252 [M+ -CH2Ph].
IR (Película): v (cm 1) = 3364 (O-H), 3028 (C-H), 2922 (C-H), 1056 (C-O), 697 (C-H).
1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 1.70 (dd, J = 13.6/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.87 (td, J = 14.4/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.90 -1.97 (m, 2 H, CH2CH2OH), 2.03 (dd, J = 14.4/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.18 (td, J = 13.2/4.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.32 -2.42 (m, 2 H, N(CH2CH2H2), 2.47 (s, 1 H, OH), 2.71 -2.74 (m, 2 H, ThCH2CH), 2.75 -2.83 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 3.59 (s, 2 H, NCH2Ph), 3.88 (t, J = 5.2 Hz, 2 H, CH2CH2OH), 3.96 -4.05 (m, 1 H, ThCH2CH), 6.81 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, 3'-H-Th), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, 2'-H-Th), 7.24 -7.37 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo 28: 1-Bencilspiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-cipirano]-6'(7'H)-ona
Ejemplo 20 (50 mg, 0.16 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (4 mL) y N-óxido de N-Metilmorfolina (NMO) y N(iPr)4RuO4 (TPAP) se añadió bajo N2. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente una solución saturada de NaCI (5 mL) fue añadida y extraída con CH2CI2 (3 x 5 mL). La fase orgánica se secó sobre NaSO4 y se filtró posteriormente. Después de remover el solvente al vacío el producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (0.7 cm, cHex:EA 1 :1 , 3 mL, Rf = 0.35). Sólido cristalino incoloro, PF 153°C, Rendimiento 33 mg (66 %).
HPLC: 99.6 %, tR = 15.9 min
C18H19NO2S (313.4)
MS (El): m/z = 313 [M+], 222 [M+ -CH2Ph]1 91 [+CH2Ph].
IR (Película): v (cm 1) = 3097 (C-H), 2827 (C-H), 1722 (C=O), 696 (C-H).
1H-RMN (CDCI3): o (ppm) = 1.88 -1.94 (m, 2 H, N(CH2CH2H2), 2.21 (td, J = 13.3/4.3 Hz, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.61 (td, J = 12.5/2.3 Hz, 2 H, N(CH2CH2H2), 2.78
2.82 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 3.60 (s, 2 H, NCH2Ph), 3.83 (s, 2 H, ThCH2), 6.88 (d, J =
5.1 Hz, 1 H, 3'-H-Th), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, 2'-H-Th), 7.22 -7.33 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo 29: 1-Bencil-6’,7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-theno[3,2-c]pirano]-6'carboxamida
fue extraído repetidamente con CH2CI2. Las fases orgánicas fueron agrupadas y secadas sobre Na2SO4. Después de remover el solvente al vacío el producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (2 cm, cHex:EA 1.5:8.5, 10 mL, Rf = 0.16).
Sólido Incoloro, PF 63-65°C, Rendimiento 60 mg (59 %).
HPLC: 95.9 %, tR = 15.7 min
C19H22N2O2S (342.5)
MS (El): m/z = 342 [M+], 298 [M+ -CONH2], 251 [M+ -CH2Ph].
IR (Película): v (cm 1) = 3470 (N-H), 2807 (C-H), 1684 (C=O), 1072 (C-O), 698 (C-H).
1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 1.75 (dd, J = 13.6/2.7 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 1.87 (td, j = 12.4/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 1.97 (dd, J = 14.5/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.18 (td, J = 13.2/4.6 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.28 (td, J = 12.2/2.9 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.39 (td, J = 11.8/2.6 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.73 -2.78 (m, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.80 -2.86 (m, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.82 (dd, J = 16.0/11.1 Hz1 1 H, ThCH2CH), 3.24 (dd, J = 16.0/3.6 Hz, 1 H, ThCH2CH), 3.57 (s, 2 H, NCH2Ph), 4.27 (dd, J = 11.1/3.6 Hz, 1 H, ThCH2CH), 5.55 (s, 1 H, NH2), 6.68 (s, 1 H, NH2), 6.80 (d, 5.2 Hz, 1 H, 3'-H-Th), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, 2'-H-Th), 7.22 -7.34 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo 30: 1-Bencil-6’,7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano]-6'carbaldehído
diisobutilaluminio (1 M, 0.60 mL, 0.60 mmoles) la mezcla se agitó durante 45 minutos a -78°C y una solución saturada de NH4CI (5 mL) se añadió. Después de calentar a la temperatura ambiente 2 M NaOH (3 mL) fueron añadidos bajo fuerte agitación y AI(OH)3 precipitado se separó por una frita. Después de eso se extrajo con CH2CI2 (3 x 5 mL) y las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración el solvente se removió al vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización (1 cm, cHex:EA 1 :1 , 10 mL, Rf = 0.21 ). Aceite viscoso incoloro, rendimiento 36 mg (37 %).
C19H21NO2S (327.4) MS (El): m/z = 327 [M+], 298 [M+ -CHO], 236 [M+ -CH2Ph]. IR (Película): v (cm 1) = 2921 (C-H), 1737 (C=O), 1071 (C-O), 697 (C-H). 1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 1.70 (dd, J = 13.7/2.5 Hz1 1 H, N(CH2CHz)2), 1.82 (td, J = 12.2/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 1.90 (dd, J = 13.4/2.7 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.12 (td, J = 13.2/4.6 Hz, 1 H, N(CH2CHz)2), 2.33 (td, J = 11.8/3.1 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.48 (td, J = 11.4/2.5 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.60 -2.80 (m, 3 H (ThCH2CH) (N(CH2CH2)2)),
2.91 (dd, J = 15.9/3.8 Hz, 1 H, ThCH2CH), 3.51 (s, 2 H1 NCH2Ph)). 4.13 (dd, J = 10.8/3.8 Hz, 1 H, ThCH2CH), 6.75 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, 3'-H -Th), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, 2'-H-Th)1 7.18 -7.28 (m, 5 H1 Ph-H), 9.80 (s, 1 H, CHO).
Ejemplo 31: (1-Bencil-6’,7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano]-6'il)metanamina
mezcla se agitó durante 1 h a -1°C. Después de eso fue alcalizada con 2 M NaOH y AI(OH)3 precipitado se removió a través de una frita. Después de la extracción repetida del filtrado con CH2CI2 las fases orgánicas fueron agrupadas, secadas sobre Na2SO4 y filtradas. Después de remover el solvente al vacío el producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (1 cm, cHex:EA:MeOH 1 :7:2, 10 mL, Rf = 0.28). Resina ligeramente amarillenta, Rendimiento 57 mg (57 %).
HPLC: 95.1 %, tR = 13.5 min C19H24N2OS (328.5) MS (El): m/z = 328 [M+], 298 [M+ -CH2NH2], 237 [M+ -CH2Ph]. IR (Película): v (cm 1) = 3328 (N-H), 3025 (C-H), 2919 (C-H), 1070 (C-O),
697(C-H). 1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 1.62 (dd, J = 13.5/2.7 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.77 (td, J = 13.2/4.4 Hz, 1 H1 N(CH2CH2H2), 1.95 (dd, J = 14.4/2.7 Hz, 1 H, N(CH2CHz)2), 2.09 (td, J = 13.1/4.5 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.29 (td, J = 12.6/2.6 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.42 (td, J = 12.6/2.6 Hz, 1 H, N(CH2CHz)2), 2.54 (dd, J = 15.0/10.0 Hz, 1 H, ThCH2CHCH2),
2.61 (dd, J = 15.6/3.7 Hz, 1 H, ThCH2CHCH2), 2.64 -2.72 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.76
2.83 (m, 2 H, ThCH2CHCH2), 3.50 (s, 2 H, NCH2Ph), 3.66 -3.72 (m, 1 H, ThCH2CHCH2),
6.74 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, 3'-H-Th), 7.00 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, 2'-H-Th), 7.18 -7.27 (m, 5 H, Ph-H). Las señales de los dos protones del grupo NH2 no son visibles.
Ejemplo 32: Metil-1-bencil-6’,7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2-c]pirano]-6’carboxilato
Ejemplo 22 (58 mg, 0.18 mmoles) se disolvió en MeOH (3 mL), H2SO4 conc. (1 g) y 3 gotas de H2O fueron añadidas y calentadas durante 40 h bajo reflujo. Después de terminar la reacción la mezcla se neutralizó con 2 M NaOH bajo enfriamiento con hielo (pH 7-8) y después de la adición de una solución saturada de NaCI extraído
5 repetidamente con Et2O. Las fases orgánicas fueron agrupadas y secadas sobre Na2SO4. Después de remover el solvente al vacío el producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (1 cm, cHex:EA 8:2, 5 mL, R, = 0.13).
Aceite Incoloro, Rendimiento 37 mg (56 %).
HPLC: 96.9 %, tR = 18.5 min
10 C20H23NO3S (357.5)
MS (El): m/z = 357 [M+], 298 [M+ -CO2CH3], 266 [M+ -CH2Ph].
IR (Película): v (cm 1) = 3024 (C-H), 2923 (C-H), 1760 (C=O), 697 (C-H).
1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 1.73 (dd, J = 13.5/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 1.78 (td, J =
15 12.6/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 1.90 (dd, J = 14.5/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.07 (td, J = 13.1/4.6 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.33 (td, J = 12.5/ 2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.48 (td, J = 12.7/2.6 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.60 -2.65 (m, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.67 -2.72 (m, 1 H, N(CH2CHz)2), 2.94 (dd, J = 15.8/9.6 Hz, 1 H, ThCH2CH), 2.98 (dd, J = 15.8/4.8 Hz, 1 H, ThCH2CH), 3.48 (d, J = 13.0 Hz, 1 H, NCH2Ph), 3.52 (d, J = 13.0 Hz, 1 H,
20 NCH2Ph), 3.76 (s, 3 H, CO2CH3), 4.32 (dd, J = 9.6/4.8 Hz, 1 H, ThCH2CH), 6.74 (d, J =
5.2 Hz, 1 H, 3'-H-Th), 7.03 (dd, J = 5.2 Hz, 1 H, 2'-H-Th), 7.15 -7.28 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo 33: Etil-1-bencil-6’,7'-dihidroespirofpiperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano]-6'
carboxilato
Ejemplo 22 (59 mg, 0.18 mmoles) se disolvió en EtOH (3 mL), H2SO4 conc. (1 g) y 3 gotas de H2O fueron añadidas y se calentó durante 18 h bajo reflujo. Después de terminar la reacción la mezcla se neutralizó con 2 M NaOH bajo enfriamiento con hielo (pH 7-8) y después de la adición de solución saturada de NaCI extraído repetidamente con Et2O. Las fases orgánicas fueron agrupadas y secadas sobre Na2SO4. Después de remover el solvente al vacío el producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (1 cm, cHex:EA 7:3, 5 mL, Rf = 0.18). Aceite incoloro, rendimiento 49 mg (71 %).
HPLC: 98.6 %, tR = 19.4 min
C21H25NO3S (371.5)
MS (El): m/z = 371 [M+], 298 [M+ -CO2C2H5], 280 [M+ -CH2Ph].
IR (Película): v (cm"1) = 3029 (C-H), 2924 (C-H), 1734 (C=O), 697 (C-H).
1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CO2CH2CH3), 1.72 (dd, J = 13.5/2.7 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 1.77 (td, J = 12.6/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.90 (dd, J = 14.4/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.07 (td, J = 13.5/4.6 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.34 (td, J = 12.6/
2.6 Hz, 1 H1 N(CH2CH2H2), 2.49 (td, J = 12.5/2.6 Hz1 1 H N(CH2CH2H2), 2.58 -2.64 (m, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.66 -2.71 (m, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.93 (dd, J = 15.8/9.6 Hz, 1 H, ThCH2CH), 2.98 (dd, J = 15.8/4.8 Hz, 1 H, ThCH2CH), 3.48 (d, J = 13.0 Hz, 1 H, NCH2Ph), 3.52 (d, J = 13.0 Hz, 1 H, NCH2Ph), 4.08 -4.18 (m, 2 H, CO2CH2CH3), 4.29 (dd, J = 9.6/4.8 Hz1 1 H, ThCH2CH)1 6.74 (d, J = 5.2 Hz1 1 H, 3'-H-Th), 7.03 (dd, J = 5.2 Hz, 1 H, 2'-H-Th), 7.15 -7.28 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo 34: (1-Bencil-6,’7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6'il)metanol
Ejemplo 30 (85 mg, 0.26 mmoles) se disolvió en MeOH (3 mL) y bajo enfriamiento con hielo NaBH4 (20 mg, 0.52 mmoles) fue añadido. Luego de 15 minutos de agitar a 0°C la mezcla se agitó 45 minutos más a temperatura ambiente. Después de eso una solución saturada de NaCI fue añadida y la mezcla se extrajo 3 veces con 5 mL CH2CI2. Las fases orgánicas fueron agrupadas y secadas sobre Na2SO4. Después de remover el solvente al vacío el producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (1 cm, cHex:EA 7:3, 10 mL, Rf = 0.08). Sólido incoloro, PF 108°C, Rendimiento 60 mg (70 %).
HPLC: 98.9 %, tR = 16.5 minutos C19H23NO2S (329.5)
MS (El): m/z = 329 [M+], 298 [M+ -CH2OH], 238 [M+ -CH2Ph].
IR (Película): v (cm 1) = 3428 (O-H), 3028 (C-H), 2849 (C-H), 1054 (C-O), 697 (C-H).
1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 1.69 (dd, J = 13.6/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.83 (td, J = 12.8/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.02 (dd, J = 13.6/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.15 (td, J = 13.2/4.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.30 (td, J = 12.8/2.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.44 (td, J = 12.0/2.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.64 (dd, J = 16.0/4.0 Hz, 1 H, ThCH2), 2.67
2.78 (m, 3 H (N(CH2CH2H2) (ThCH2)), 3.55 (s, 2 H, NCH2Ph), 3.70 (dd, J = 11.0/7.3 Hz,
1 H, ThCH2CHCH2), 3.78 -3.84 (m, 1 H, ThCH2CHCH2), 3.90 -3.97 (m, 1 H, ThCH2CHCH2), 6.81 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, 3'-H-Th), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, 2'-H-Th),
7.23 -7.34 (m, 5 H, Ph-H). No fue detectable una señal para el protón del grupo OH.
Ejemplo 35: (1-Bencil-6’,7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2-c]pirano]-6'-Vl)N,N-dimetilmetanamina
0.24 mmoles) se añadió. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente una solución saturada de NaHCO3 (3 mL) fue añadida y la mezcla se extrajo repetidamente con CH2CI2. Las fases orgánicas fueron agrupadas y secadas sobre Na2SO4. Después de remover el solvente al vacío el producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (1 cm, cHex:EA:MeOH 1 :7:2, 10 mL, Rf = 0.24).
Aceite Incoloro, Rendimiento 36 mg (46 %).
HPLC: 97.8 %, tR = 13.9 min
C21H28N2OS (356.5)
MS (El): m/z = 356 [M+], 298 [M+ -CH2N(CH3H2], 265 [M+ -CH2Ph].
IR (Película): v (cm 1) = 3029 (C-H), 2815 (C-H), 1068 (C-O), 697 (C-H).
1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 1.62 (dd, J = 13.6/2.8 Hz, 1 H1 N(CH2CH2)2), 1.79 (td, J = 12.8/4.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 1.93 (dd, J = 13.6/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.09 (td, J = 13.2/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.29 (s, 6 H, N(CH3H2), 2.34 -2.47 (m, 2 H,
N(CH2CH2)2), 2.52 -2.58 (m, 3 H, ThCH2CHCH2), 2.66 -2.73 (m, 3 H (N(CH2CH2H2), (ThCH2CHCH2)), 3.55 (s, 2 H, NCH2Ph), 3.86 -3.94 (m, 1 H, ThCH2CHCH2), 6.75 (d, J =
5.2 Hz, 1 H13'-H-Th), 7.00 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, 2'-H-Th), 7.18 -7.25 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo 36: (1-Bencil-6’,7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano]-6'-il)-Nbencil-metanamina
Ejemplo 34 (55 mg, 0.17 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (3 mL), benzaldehído (17.7 mg, 0.17 mmoles) y NaBH(OAc)3 (53 mg, 0.25 mmoles) fue añadido y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente bajo N2. Después de que concluyó la reacción, una solución saturada de NaHCO3 (5 mL) fue añadida y la mezcla se extrajo 3-veces con CH2CI2 (5 mL). Las fases orgánicas fueron agrupadas, secadas sobre Na2SO4, filtradas y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (1 cm, cHex:EA:MeOH 1.5:8:0.5, 3 mL, Rf = 0.16).
Aceite Incoloro, Rendimiento 17.9 mg (25 %).
HPLC: 96.0 %, tR = 16.8 min
C26H30N2OS (418.6)
MS (El): m/z = 418 [M+], 327 [M+ -CH2Ph], 298 [M+ -CH2NHCH2Ph]. IR (Película): v (cm 1) = 3331 (N-H), 3025 (C-H), 2920 (C-H), 696 (C-H).
1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 1.75 (dd, J = 14.4/2.8 Hz, 1 H1 N(CH2CH2)2), 1.81 (td, j = 14.4/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.03 (dd, J = 14.4/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.14 (td, J = 14.4/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.31 (td, J = 13.6/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.44 (td, J = 13.6/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.63 -2.67 (m, 2 H, ThCH2CHCH2), 2.68 -2.78 (m, 2 H, N(CH2CH2H2), 2.81 (dd, J = 12.0/3.6 Hz, 1 H, ThCH2CH), 2.84 (dd, J = 12.0/8.0 Hz, 1 H, ThCH2CH), 3.50 (d, J = 12.8 Hz, 1 H, NCH2Ph), 3.55 (d, J = 12.8 Hz, 1 H, NCH2Ph), 3.85 (d, J = 13.6 Hz, 1 H, NHCH2Ph), 3.89 (d, J = 13.6 Hz, 1 H1 NHCH2Ph),
3.91 -4.02 (m, 1 H, ThCH2CH), 6.79 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, 3'-H-Th), 7.06 (dd, J = 5.2 Hz, 1 H, 2'-H-Th)1 7.21 -7.38 (m, 10 H, Ph-H). No se detecta una señal para el protón del grupo NH.
Ejemplo K: 4-Bromo-5-(2,2-dimetoxietil)tiofen-2-carbaldehído
Ejemplo C (250 mg, 1 mmoles) se disolvió bajo N2 en THF (5 mL) y se enfrió a -4°C. Una solución de LDA (2 M en THF, 890 fL, 1.79 mmoles) se añadió lentamente mientras se agitaba y la mezcla se agitó durante 10 minutos adicionales. Posteriormente, 1-Formilpiperidina (200 mg, 1.79 mmoles), disuelta en THF (0.5 mL) fue añadida. Luego de 30 minutos la mezcla se calentó a la temperatura ambiente, una solución saturada de NaCI (5 mL) se añadió y se extrajo con CH2CI2 (3 x 5 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (3 cm, cHex:EA 9:1 , 15 mL, Rf = 0.18). Líquido Incoloro, Rendimiento 259 mg (93 %).
HPLC: 99.7 %, tR = 19.9 min C9H11BrO3S (279.2) MS (El): m/z = 280/278 [M+], 249/247 [M+ -OCH3]. IR (Película): v (cm 1) = 3083 (C-H), 2932 (C-H), 1668 (C=O), 1066 (C-O),
661 (C-H). 1H-RMN (CDCI3):
oT(ppm)T=T3.16T(d, J = 5.6 Hz, 2 H, ThCH2), 3.40 (s, 6 H, CH(OCH3)2), 4.58 (t, J =
5.6 Hz, 1 H, ThCH2CH),7.60(s, 1 H, 3-H-Th), 9.80 (s, 1 H, ThCHO).
Ejemplo L: Dimetilacetal de 4-bromo-5-(2.2-dimetoxietil)tiofen-2-carbaldehído
Ejemplo K (700 mg, 2.5 mmoles) se disolvió en metanol (15 mL), Se añadió formiato de trimetilo (3 mL) y ácido p-toluolsulfónico (24 mg, 125 fmoles) y se
10 calentó durante 3 h bajo reflujo. Para la purificación la mezcla se hizo alcalina con 2 M NaOH (5 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mL). Después de secar la fase orgánica sobre Na2SO4 la mezcla se filtró y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (3 cm, cHex:EA 9:1 , 30 mL, Rf = 0.41 ). Líquido Incoloro, Rendimiento 752 mg (92 %).
15 HPLC: 99.6 %, tR = 19.6 min C11H17BrO4S (325.2) MS (El): m/z = 326/324 [M+], 295/293 [M+ -OCH3]. IR (Película): v (cm 1) = 2932 (C-H), 2830 (C-H), 1049 (C-O). 1H-RMN (CDCI3):
20 o (ppm) = 3.07 (d, J = 5.6 Hz, ThCH2CH(OCH3)2), 3.35 (s, 6 H, ThCH2CH(OCH3)2), 3.38 (s, 6 H, ThCH(OCH3H2), 4.54 (t, J = 5.6Hz, 1 H, ThCH2CH),
5.53 (s, 1 H, ThCH(OCH3)2). 6.90 (s, 1 H, 3-H-Th).
Ejemplo M: dimetilacetal de 2-(3-3romo-5-clorotiofen-2-il)-acetaldehído
Ejemplo C (300 mg, 1.2 mmoles) se disolvió en una mezcla 1:1 de CH2CI2 y CH3OH (8 mL) y se añadió N-clorsuccinimida (240 mg, 1.8 mmoles). Después se agitó bajo N2 durante 3 h a temperatura ambiente. Luego de concluir la reacción una solución saturada de NaCI (10 mL) fue añadida y extraída repetidamente con CH2CI2. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (3 cm, cHex:EA 9:1 , 10 mL, Rf = 0.61). Líquido Incoloro, Rendimiento 192 mg (60 %).
HPLC: 97.2 %, tR = 23.2 min
C8H10BrCIO2S (285.6)
MS (El): m/z = 257/255/253 [M+ -OCH3], 176/174 [M+ -OCH3, -Br]. IR (Película): v (cm 1) = 3096 (C-H), 2930 (C-H), 1069 (C-O).
1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 3.03 (d, J = 5.2 Hz. 2 H, ThCH2CH), 3.40 (s, 6 H, CH(OCH3)2),
4.49 (t, J = 5.2 Hz, 1 H, ThCH2CH), 6.76 (s, 1 H, 4-H-Th).
Ejemplo N: dimetilacetal de 2-[3-bromo-5-(a-hidroxibencil)tiofene-2-illacetaldehído
Ejemplo C (146 mg, 0.58 mmoles) se disolvió bajo N2 en THF (5 mL) y se enfrió a -4°C. Una solución de LDA (2 M en THF, 520 fL, 1.04 mmoles) se añadió lentamente mientras se agitaba y la mezcla se agitó durante 10 minutos adicionales. Después de eso benzaldehído (110 mg, 1.04 mmoles), disuelto en THF (0.5 mL) fue añadido. Después de 30 minutos la mezcla se calentó a la temperatura ambiente, una solución saturada de NaCI (10 mL) se añadió y se extrajo con CH2CI2 (3 x 5 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (2 cm, cHex:EA 8:2, 10 mL, Rf = 0.32). Líquido Incoloro, Rendimiento 259 mg (93 %).
HPLC: 99.3 %, tR = 21.5 min
C15H17BrO3S (357.3) MS (El): m/z = 358/356 [M+], 327/325 [M+ -OCH3], 77 [Ph+].
IR (Película): v (crnT1) = 3413 (O-H), 2926 (C-H), 1040 (C-O), 698 (C-H).
1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 2.40 (d, J = 4.0 Hz, 1 H, OH), 3.03 (dd, J = 15.0/5.5 Hz, 1 H, ThCH2CH), 3.07 (dd, J = 15.0/5.5 Hz, 1 H, ThCH2CH), 3.37 (s, 6 H, CH(OCHa)2), 4.53 (t, J = 5.5 Hz, 1 H, ThCH2CH), 5.93 (d, J = 4.0 Hz, 1 H, CHOH), 6.67 (s, 1 H, 4-H-Th),
7.28 -7.43 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo O: dimetilacetal de 2-(5-bencil-3-bromotiofen-2-il)acetaldehído
Ejemplo N (60 mg, 0.17 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (2 mL) y nbutilsilano (17.8 mg, 0.2 mmoles) segudo por tris(pentafluorfenil)borano (5.1 mg, 10 fmoles) fueron añadidos. Después de 8 h de agitación a temperatura ambiente 2 M NaOH (5 mL) fue añadido y extraído con CH2CI2 (3 x 5 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (2 cm, cHex:EA 9:1 , 5 mL, Rf = 0.65).
Aceite Incoloro, Rendimiento 33.3 mg (58 %).
HPLC: 96.3 %, tR = 24.6 min
C15H17BrO2S (341.3) MS (El): m/z = 342/340 [M+], 311 /309 [M+ -OCH3], 267/265 [M+
CH(OCH3)2]. IR (Película): v (cm"1) = 3027 (C-H), 2930 (C-H), 1058 (C-O), 697 (C-H). 1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 3.03 (d, J = 5.6 Hz, 2 H, ThCH2CH), 3.37 (s, 6 H, CH(OCH3)2),
4.04 (s, 2 H1 ThCH2Ph), 4.52 (t, J = 5.6 Hz, 1 H, ThCH2CH), 6.59 (s, 1 H, 4-H-Th), 7.21 -7.27 (m, 3 H, Ph-H), 7.29 -7.34 (m, 2 H, Ph-H).
Ejemplo P: dimetilacetal de 4-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)-5-(2,2dimetoxietil)tiofencarbaldehído
Ejemplo L (740 mg, 2.27 mmoles) se disolvió en THF (20 mL) y bajo N2 se enfrió a -84°C. Se añadió una solución de n-butil-litio (1.5 M en hexano, 2.2 mL, 3.18 mmoles) dentro de 2-3 minutos mientras se agitaba, hasta -15 minutos más tarde -1bencilpiperidin-4-ona (430 mg, 2.27 mmoles) fue añadida. Después de 1 h de agitación a -9°C la mezcla se agitó 1 h más a temperatura ambiente. La reacción se detuvo al añadir una solución saturada de NaCI (20 mL). Después de eso se extrajo con CH2CI2 (3 x 5 mL). Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (4 cm, cHex:EA 1 :1 , 30 mL, Rf = 0.14). Aceite incoloro, el rendimiento fue determinado después de ciclización a partir del EJ P al Ejemplo 37.
MS (El): m/z = 435 [M+], 404 [M+ -OCH3], 344 [M+ -CH2Ph].
C23H33NO5S (435.6) IR (Película): v (cm4) = 3455 (O-H), 2935 (C-H), 1050 (C-O), 698 (C-H). 1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 1.68 -1.74 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.08 (td, J = 13.2/4.0 Hz, 2 H, N(CH2CH2H2), 2.46 (td, J = 12.4/2.4 Hz, 2 H, N(CH2CH2H2), 2.68 -2.74 (m, 2 H, N(CH2CH2HJ2), 3.35 (s, 12 H, 2 x CH(OCH3)2), 3.40 (d, J = 5.6 Hz, 2 H, ThCH2CH),
3.55 (s, 2 H, NCH2Ph), 3.80 (s, 1 H, OH), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 1 H, ThCH2CH), 5.48 (s, 1 H, ThCH), 6.88 (s, 1 H, 3-H-Th), 7.20 -7.37 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo Q: Dimetilacetal de 2-[3-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)-5-clorotiofen-2illacetaldehído
Ejemplo M (180 mg, 0.63 mmoles) se disolvió en THF (15 mL) y se enfrió bajo N2 a -78°C. Una solución de n-butil-litio (1.5 M en hexano, 630 fL, 0.94 mmoles) fue añadida dentro de 2-3 minutos mientras se agitaba, hasta -15 minutos más tarde -1bencilpiperidin-4-ona (120 mg, 0.63 mmoles) fue añadida. Después de 1 h de agitación a -78°C la mezcla se agitó 1 h adicional a temperatura ambiente. La reacción se detuvo al añadir H2O (20 mL).
Después de la extracción con CH2CI2 (3 x 5 mL) las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (3 cm, cHex:EA 7:3, 10 mL, Rf = 0.28). Aceite Incoloro, el rendimiento fue determinado después de ciclización a partir del EJ Q al Ejemplo 38.
C20H26CIO3S (395.9) MS (El): m/z = 397/395 [M+], 366/364 [M+ -OCH3],
306/304 [M+ -CH2Ph].
IR (Película): v (cm 1) = 3444 (O-H), 3061 (C-H), 2921 (C-H), 1042 (C-O), 697 (C-H).
1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 1.70 (dd, J = 14.4/2.0 Hz, 2 H, N(CH2CH2H2), 2.02 (td, J = 12.8/4.4 Hz, 2 H, N(CH2CH2H2), 2.43 (td, J = 11.6/2.4 Hz, 2 H, N(CH2CHz)2), 2.67 -2.74 (m, 2 H, N(CH2CH2H2), 3.35 (d, J = 5.2 Hz, 2 H, ThCH2CH), 3.37 (s, 6 H, CH(OCH3H2),
3.55 (s, 2 H, NCH2Ph), 3.69 (s, 1 H, OH), 4.46 (t, J = 5.2 Hz, 1 H, ThCH2CH), 6.72 (s, 1 H, 4-H-Th), 7.19 -7.36 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo R: Dimetilacetal de 2-[5-bencil-3-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)-5benciltiofen-2-il]acetaldehído
Ejemplo O (250 mg, 0.74 mmoles) se disolvió en THF (15 mL) y se enfrió bajo N2 a -78°C. Una solución de n-butil-litio (1.5 M en hexano, 0.7 mL, 1.04 mmoles) fue añadida dentro 2-3 minutos mientras se agitaba, hasta -15 minutos más tarde -1bencilpiperidin-4-ona (140 mg, 0.74 mmoles) fue añadida. Después de 2 h de agitación a -78°C la mezcla se agitó 1 h adicional a temperatura ambiente. La reacción se detuvo al añadir una solución saturada de NaCI (20 mL). Después de la extracción con CH2CI2 (3 x 5 mL) las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se removió al vacío. El producto crudo (aprox. 3.31 g) se purificó usando cromatografía por vaporización (3 cm, cHex:EA 7:3, 30 mL, Rf = 0.2). Aceite incoloro, el rendimiento fue determinado después de ciclización a partir del EJ R a Ejemplo 39.
MS (El): m/z = 451 [M+], 420 [M+ -OCH3], 360 [M+ -CH2Ph]. C27H33NO3S
(451.6)
IR (Película): v (crntf) = 3451 (O-H), 3026 (C-H), 2923 (C-H), 1039 (C-O), 697 (C-H).
1H-RMN (CDCI3): o (ppm) = 1.48 -1.55 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.03 (td, J = 13.2/4.4 Hz, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.41 -2.50 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.68 -2.76 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 3.35 (d, J = 5.2 Hz, 2 H, ThCH2CH), 3.36 (s, 6 H, CH(OCH3U 3.55 (s, 2 H, NCH2Ph), 3.82 (s, 1 H, OH), 4.01 (s, 2H, ThCH2Ph), 4.47 (t, J = 5.2 Hz, 1 H, ThCH2CH), 6.58 (s, 1 H, 4-H-Th), 7.18 -7.38 (m, 10 H, Ph-H).
Ejemplo 37: Dimetilacetal de (1-bencil-6'-metoxi-6’,7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’tieno[3,2-c]pirano]-2-carbaldehído
Ejemplo P (aproximadamente 460 mg, no purificado) se disolvió en MeOH (15 mL) y se añadió ortoformiato de trimetilo (2 mL). Después de añadir ácido p-toluensulfónico (260 mg, 1.37 mmoles) la mezcla se agitó bajo N2 durante 45 minutos a temperatura ambiente. Para la purificación la mezcla se hizo alcalina con 2 M NaOH y se extrajo con CH2CI2 (3 x 5 mL). Las fases orgánicas fueron agrupadas y secadas sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (3 cm, cHex:EA 7:3, 15 mL, Rf = 0.23 (cHex:EA
1 :1 )). Sólido incoloro, PF 71°C, rendimiento 287 mg (31.5 % con 2 etapas).
HPLC: 96.4 %, tR = 16.9 minutos C22H29NO4S (403.5)
MS (El): m/z = 403 [M+], 372 [M+ -OCH3], 328 [M+ -CH(OCH3)2], 312 [M+ -CH2Ph].
IR (Película): v (cm 1) = 2924 (C-H), 2828 (C-H), 1049 (C-O), 698 (C-H).
1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 1.81 (dd, J = 13.6/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 1.85 (td, J = 12.0/4.0 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 1.94 (dd, J = 13.6/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.08 (td, J = 13.6/4.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.42 (td, J = 12.0/3.2 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.51 (td, J = 12.0/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CHz)2), 2.72 -2.79 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.74 (dd, J = 15.6/7.2 Hz, 1 H, ThCH2CH), 2.94 (dd, J = 15.6/3.6 Hz, 1 H, ThCH2CH), 3.35 (s, 6 H, CH(OCHa)2), 3.55 (s, 3 H, ThCH2CHOCH3), 3.57 (d, J = 16.0 Hz, 1 H, NCH2Ph), 3.59 (d, J = 16.0 Hz, 1 H, NCH2Ph), 4.86 (dd, J = 7.2/3.6 Hz, 1 H, ThCH2CH), 5.51 (s, 1 H, ThCH), 6.79 (s, 1 H, 3'-H-Th), 7.19 -7.32 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo 38: 1-Bencil-2'-cloro-6'-metoxi-6’,7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2c]-pirano]
Ejemplo Q (aproximadamente 120 mg, no purificado) se disolvió en MeOH (6 mL) y se añadió ortoformiato de trimetilo (0.5 mL). Después de añadir ácido p-toluensulfónico (120 mg, 0.63 mmoles) la mezcla se agitó bajo N2 durante 3 h a temperatura ambiente. Para la purificación la mezcla se hizo alcalina con 2 M NaOH y H2O (10 mL) se añadió. Después de eso se extrajo con CH2CI2 (3 x 5 mL). Las fases orgánicas fueron agrupadas y secadas sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (2 cm, cHex:EA 7:3, 10 mL Rf = 0.36).
Sólido Incoloro, PF 117°C, Rendimiento 77 mg (33 % en 2 etapas).
HPLC: 98.0 %, tR = 19.8 min C19H22CINO2S (363.6)
MS (El): m/z = 365/363 [M+], 334/332 [M+ -OCH3], 272/274 [M+ -CH2Ph].
IR (Película): v (cm 1) = 3069 (C-H), 2917 (C-H), 1059 (C-O), 700 (C-H).
1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 1.81 (dd, J = 13.2/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 1.83 (td, J = 13.6/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 1.93 (dd, J = 14.0/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.01 (td, J = 13.6/4.4 Hz, 1 H1 N(CH2CH2)2), 2.41 (td, J = 11.6/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.50 (td, J = 11.6/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CHz)2), 2.72 -2.79 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.74 (dd, J = 15.6/7.2 Hz, 1 H, ThCH2CH), 2.86 (dd, J = 15.6/3.2 Hz, 1 H, ThCH2CH), 3.54 (s, 3 H, OCH3), 3.54 (d, J = 12.8 Hz, 1 H, NCH2Ph), 3.58 (d, J = 12.8 Hz, 1 H, NCH2Ph), 4.86 (dd, J = 7.2/3.2 Hz, 1 H, ThCH2CH), 6.62 (s, 1 H, 3'-H -Th), 7.20 -7.35 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo 39: 1,2'-Dibencil-6'-metoxi-6’,7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano]
Ejemplo R (aproximadamente 185 mg, no purificado) se disolvió en MeOH (6 mL) y se añadió ortoformiato de trimetilo (3 mL). Después de añadir ácido p-toluensulfónico (120 mg, 0.61 mmoles) la mezcla se agitó bajo N2 durante 2.5 h a temperatura ambiente. Para la purificación la mezcla se hizo alcalina con 2 M NaOH y H2O (10 mL) fue añadido. Después de eso se extrajo con CH2CI2 (3 x 5 mL). Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (2 cm, cHex:EA 7:3, 15 mL, Rf = 0.22). Sustancia aceitosa incolora, rendimiento 82 mg (26 % en 2 etapas).
HPLC: 98.3 %, tR = 21.8 min
C26H29NO2S (419.6)
MS (El): m/z = 419 [M+], 388 [M+ -OCH3], 328 [M+ -CH2Ph].
IR (Película): v (crnt1) = 3027 (C-H), 2922 (C-H), 1060 (C-O), 696 (C-H).
1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 1.79 (dd, J = 13.6/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 1.82 (td, j = 14.0/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 1.93 (dd, J = 14.0/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.03 (td, J = 13.6/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.40 (td, J = 11.6/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.49 (td, J = 11.6/2.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.70 -2.78 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.75 (dd, J = 15.6/7.2 Hz, 1 H, ThCH2CH), 2.86 (dd, J = 15.6/3.2 Hz, 1 H, ThCH2CH), 3.54 (d, J =
16.4 Hz, 1 H, NCH2Ph), 3.54 (s, 3 H, OCH3), 3.56 (d, J = 16.4Hz, 1 H, NCH2Ph), 4.04 (s, 2 H, ThCH2Ph), 4.83 (dd, J = 7.2/3.2 Hz, 1 H, ThCH2CH), 6.45 (s, 1 H, 3'-H-Th), 7.19
7.35 (m, 10 H, Ph-H).
Ejemplo 40: (1-Bencil-6'-metoxi-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2c]piran]-2-carbaldehído
vaporización (2 cm, cHex:EA 1 :1 , 15 mL, Rf = 0.14). Colourless viscous oil, 244 mg (96 %).
HPLC: 98.0 %, tR = 17.1 min
C20H23NO3S (357.5)
MS (El): m/z = 357 [M+], 326 [M+ -OCH3], 265 [M+ -CH2Ph].
IR (Película): v (cm 1) = 3027 (C-H), 2910 (C-H), 1665 (C=O), 1059 (C-O), 698 (C-H).
1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 1.84 -2.14 (m, 3H, N(CH2CH2)2), 2.01 (td, J = 13.6/4.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.43 (td, J = 11.6/3.6 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.53 (td, J = 12.0/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.65 -2.73 (m, 2 H, N(CH2CH2H2), 2.91 (dd, J = 16.4/6.4 Hz, 1 H, ThCH2CH, 3.06 (dd, J = 16.4/3.2 Hz, 1 H, ThCH2CH), 3.55 (s, 3 H, OCH3), 3.58 (s, 2 H, NCH2Ph), 4.92 (dd, J = 6.4/3.2 Hz, 1 H, ThCH2CH), 7.18 -7.37 (m, 5 H, Ph-H), 7.49 (s, 1 H, 3'-H-Th), 9.80 (s, 1 H, ThCHO).
Ejemplo 41: (1-Bencil-6'-metoxi-6’,7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano]-2'-il)-metanol
El aldehído 40 (60 mg, 0.16 mmoles) se disolvió bajo N2 en THF (3 mL) y se enfrió a -4°C. Una solución de LiAIH4 (1 M en THF, 84 fL, 0.084 mmoles) se añadió lentamente y la mezcla se agitó durante 30 min. Después de añadir una solución saturada de NaCI (10 mL) se extrajo repetidamente con CH2CI2. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (1 cm, cHex:EA 1 :9, 10 mL, Rf = 0.18). Aceite viscose incoloro, rendimiento 30 mg (57 %).
HPLC: 98.0 %, tR = 16.0 min
C20H25NO3S (359.5) MS (El): m/z = 359 [M+], 328 [M+ -OCH3] 268 [M+ -CH2Ph].
IR (Película): v (cm 1) = 3411 (O-H), 3024 (C-H), 2923 (C-H), 1027 (C-O), 698 (C-H).
1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 1.80 (dd, J = 13.6/2.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 1.84 -1.95 (m, 2 H, N(CH2CHz)2), 1.99 (s, 1 H, OH), 2.07 (td, J = 13.4/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.43 (td, J = 11.6/3.6 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.52 (td, J = 11.6/2.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2),
2.74
-2.79 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.81 (dd, J = 16.0/7.2 Hz, 1 H, ThCH2CH), 2.94 (dd, J = 16.0/3.6 Hz, 1 H, ThCH2CH), 3.54 (s, 3 H, OCH3), 3.55 (d.J = 13.2 Hz, 1 H, NCH2Ph),
3.59
(d, J = 13.2 Hz, 1 H, NCH2Ph), 4.72 (s, 2 H, ThCH2OH), 4.86 (dd, J = 7.2/3.6 Hz, 1 H, ThCH2CH), 6.71 (s, 1 H, 3'-H-Th), 7.18 -7.36 (m, 5 H, Ph-H).
Ejemplo 42: (1-Bencil-6'-metoxi-6’,7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2cipirano]-2'-il)-N,N-dimetilmetanamina
0.27 mmoles) se añadió y se agitó durante 1.5 h a temperatura ambiente. Después de que
concluyó la reacción una solución saturada de NaCI (10 mL) fue añadida y se extrajo con CH2CI2 (3 x 5 mL). Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (1 cm, cHex:EA:MeOH 2:6.5:1.5, 5 mL, R, = 0.10). Aceite incoloro, rendimiento 41 mg (77 %).
HPLC: 98.3 %, tR = 13.9 minutos C22H30N2O2S (386.6)
MS (El): m/z = 386 [M+], 355 [M+ -OCH3], 342 [M+ -N(CH3)2].
IR (Película): v (cm'1) = 2921 (C-H), 2813 (C-H), 1061 (C-O), 697 (C-H).
1H-RMN (CDCI3): o (ppm) = 1.80 (dd, J = 13.6/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2),
1.89 (td, J = 12.4/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.94 (dd, J = 14.0/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.08 (td, J = 14.0/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.26 (s, 6 H, N(CHa)2), 2.44 (td, J = 11.6/3.2 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.54 (td, J = 11.6/2.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2),
3.74 -3.81 (m,2 H, N(CH2CH2H2), 3.79 (dd, J = 15.6/7.6 Hz, 1 H, ThCH2CH), 2.92 (dd, J = 15.6/3.6 Hz, 1 H, ThCH2CH), 3.52 (d, J = 13.6 Hz, 1 H, ThCH2N(CH3H2), 3.54 (s, 3 H, OCH3), 3.55 (d, J = 13.6 Hz, 1 H, ThCH2N(CHs)2), 3.57 (d, J = 13.2 Hz, 1 H, NCH2Ph),
3.60 (d, J = 13.2 Hz, 1 H, NCH2Ph), 4.86 (dd, J = 7.6/3.6 Hz, 1 H, ThCH2CH), 6.59 (s, 1 H1 3'-H-Th), 7.20 -7.37 (m, 5 H1 Ph-H).
Ejemplo 43: Oxima de (E/Z)-1-bencil-6'-metoxi-6’,7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’tieno[3,2-c]piran]-2-carbaldehído
incoloro. El clorhidrato de hidroxilamina superfluo e impurezas fueron removidos mediante lavado repetido con CH3OH. Sólido incoloro, PF 233°C, rendimiento 31 mg (70 %).
HPLC: 99.7 %, tR = 17.0 min
C20H24N2O2S (372.5)
MS (El): m/z = 372 [M+], 355 [M+ -OH], 281 [M+ -CH2Ph].
IR (Película): v (cm 1) = 3028 (C-H), 2961 (C-H), 1622 (C=N), 1053 (C-O).
1H-RMN (DMSO6):
oT (ppm)T =T 1.60T -1.68 (m, 1 H, N(CH2CH2)2), 1.67 -1.80 (m, 1 H, N(CH2CH2H2), 1.88 -2.07 (m, 2 H, N(CH2CH2H2), 2.34 -2.45 (m, 2 H, N(CH2CH2H2),
2.66 (td, J = 16.4/6.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.62 -2.73 (m, 2 H, ThCH2CH), 2.95 (ddd, J = 19.2/16.4/3.2 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 3.42 (s, 3 H, OCH3), 3.52 (s (breit),2 H, NCH2Ph), 4.89 -4.95 (m, 1 H, ThCH2CH), 7.14 (s, 0.46 H, (E) 3"-H-Th), 7.30 (s, 0.54 H,
(Z)
3'-H-Th), 7.32 -7.40 (m, 5 H, Ph-H), 7.70 (s, 0.54 H, (Z) CH=NOH), 8.20 (s, 0.46 H,
(E)
CH=NOH), 11.12 (s, 0.46 H, (E) CH=NOH), 11.76 (s, 0.54 H, (Z) CH=NOH). La identificación exacta de los protones de 3'-tiofeno y los protones de CH-y OH de la oxima se hizo con espectros de gHSQC y gHMBC y análogamante a oximas similares. La relación (E):(Z) de 46:54 se calculó al integrar las señales de los (E)/(Z)-OHprotones.
Ejemplo 44: 1-Bencil-6'-metoxi-6’,7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano]-2-carbonitrilo
Ejemplo 40 (150 mg, 0.42 mmoles) se disolvió en piridina (4 mL) y se añadió clorhidrato de hidroxilamina (50 mg, 0.72 mmoles) se añadió. Después de calentar durante 30 minutos a 6°C anhídrido de ácido ftálico (240 mg, 1.6 mmoles) fue añadido y la mezcla se calentó durante 60 minutos más a 9°C. Para la purificación una solución saturada de NaCI fue añadida y se extrajo con CH2CI2 (3 x 5 mL). Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (3 cm, cHex:EA 4:6, 10 mL, Rf = 0.37). Sólido incoloro, PF 154°C, rendimiento 68 mg (67 %).
Análisis de elementos: calc: C 67.77 H 6.26 N 7.73 encontrado: C 67.38 H
6.34 N 7.73
HPLC: 99.7 %, tR = 18.0 min
C20H22N2O2S (354.4)
MS (El): m/z = 354 [M+], 323 [M+ -OCH3], 232 [M+ -OCH3, -CH2Ph].
IR (Película): v (cm 1) = 3061 (C-H), 2936 (C-H), 2211 (C
=N),T1058T(C -O), 697 (C-H).
1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 1.80 -1.88 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 1.92 (dd, J = 14.0/2.8 Hz1 1 H, N(CH2CH2)2), 2.03 (td, J = 12.8/4.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.42 (td, J = 11.6/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.51 (td, J = 11.8/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.74 -2.83 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.87 (dd, J = 16.4/6.4 Hz, 1 H, ThCH2CH), 3.10 (dd, J = 16.4/3.6 Hz1 1 H, ThCH2CH), 3.56 (s, 3 H, OCH3), 3.57 (d, J = 13.2 Hz, 1 H, NCH2Ph), 3.59 (d, J = 13.2 Hz, 1 H, NCH2Ph), 4.92 (dd, J = 6.4/3.6 Hz, 1 H, ThCH2CH), 7.33 (s, 1 H, 3'-H-Th),
7.20 -7.38 (m, 5 H, Ph-H).
13C-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 31.8 (1 C, ThCH2CH), 36.3 (1 C, N(CH2CH2H2), 38.7 (1 C, N(CH2CH2)2), 49.1 (1 C, N(CH2CH2)2), 49.2 (1 C, N(CH2CH2H2), 56.8 (1 C, OCH3), 63.5 (1 C, NCH2Ph), 74.3 (1 C, ThCO)1 96.4 (1 C, ThCH2CH), 107.7 (1 C,C-2'-Th), 114.6 (1 C1 CN)1 127.3 (1 C1 para-C-Ph)1 128.5 (2 C, meta-C-Ph), 129.4(2 C, orto-C-Ph-CH),
134.4 (1 C, C-3'-Th), 138.5 (1 C, Ph-C), 139.0 (1 C, C-7a'-Th), 141.7 (1 C, C-3a'-Th). La identificación exacta de las señales en los espectros de 13C-RMN se hizo con la ayuda de espectros de gHSQC y gHMBC.
Ejemplo 45: Metil-1-bencil-6'-metoxi-6’,7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2c]pirano]-2-carboxilato
(0.5 mL) y 3 gotas de H2O fueron añadidos y se calentaron durante 22 h bajo reflujo. Después de la alcalinización con NaOH (2 M, 7 mL) bajo enfriamiento con hielo la mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 5 mL). Las fases orgánicas fueron agrupadas, secadas sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (1 cm, cHex:EA 7:3, 5 mL, Rf = 0.17). Sólido incoloro, PF 136-138°C, rendimiento 17.1 mg (60 %).
HPLC: 98.6 %, tR = 18.1 minutos C2i H25NO4S (387.5)
MS (El): m/z = 387 [M+], 356 [M+ -OCH3], 296 [M+ -CH2Ph].
IR (Película): v (cm 1) = 3023 (C-H), 2944 (C-H), 1701 (C=O), 1070 (C-O), 697 (C-H).
1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 1.82 (dd, J = 13.2/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 1.86 -1.95 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.08 (td, J = 13.2/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.42 (td, J = 11.6/3.6 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.51 (td, J = 13.2/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.73 -2.79 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.86 (dd, J = 16.4/7.2 Hz, 1 H, ThCH2CH), 3.00 (dd, J = 16.0/3.2 Hz, 1 H, ThCH2CH), 3.55 (s, 3 H, OCH3), 3.55 (d, J = 13.2 Hz, 1 H, NCH2Ph), 3.58 (d, J = 13.2 Hz, 1 H, NCH2Ph), 3.85 (s, 3 H, CO2CH3), 4.90 (dd, J = 7.2/3.2 Hz, 1 H, ThCH2CH), 7.21 -7.36 (m, 5 H, Ph-H), 7.53 (s, 1 H, 3'-H-Th).
Ejemplo 46: 1-(1-Bencil-6’-metoxi-6’,7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]piran]-2-il)-1-fenilmetanol
filtraron y el solvente se removió al vacío. El productocromatografía por vaporización (2 cm, cHex:EA 1 :1 , 20 incoloro, PF 78-8°C, rendimiento 150 mg (98 %).
crudo se purificó mL, Rt = 0.15). usando Sólido
HPLC: 99.4 %, tR = 19.3 min
C26H29NO3S (435.6) MS (El): m/z = 435 [M+], 313 [M+ -OCH3, -CH2Ph], 91 [+CH2Ph]. IR (Película): v (cm 1) = 3428 (O-H), 3083 (C-H), 1060 (C-O), 697 (C-H). 1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 1.75 -1.85 (m, 2 H, N(CH2CH2H2), 1.86 -1.93 (m, 1 H, N(CH2CHz)2), 2.00 (td, J = 13.2/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.38 (td, J = 11.8/2.8 Hz,1
H, N(CH2CH2H2), 2.39 (td, J = 11.8/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.43 -2.52 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 2.76 (dd, J = 15.6/7.2 Hz, 0.5 H, ThCH2CH), 2.78 (dd, J = 15.6/7.2 Hz,
0.5 H, ThCH2CH), 2.89 (dd, J = 15.6/3.2 Hz, 0.5 H, ThCH2CH)1 2.90 (dd, J = 15.6/3.2 Hz, 0.5 H, ThCH2CH), 3.53 (s, 3 H, OCH3) 3.54 (s, 2 H, NCH2Ph), 4.82 -4.86 (m, 1 H, ThCH2CH), 5.93 (s, 1 H, ThCHPh), 6.54 (s, 0.5 H, 3'-H-Th), 6.57 (s, 0.5 H, 3'-H-Th),
7.22 -7.45 (m, 10 H, Ph-H). No se puede observar una señal para el protón del grupo OH. Los diastereómeros están presentes en una proporción de 54:46.
Ejemplo 47: 1-(1-Bencil-6'-metoxi-6’,7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano]-2-il)-1-fenilmetanona
Ejemplo 46 (50 mg, 0.11 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (4 mL) y ,,Molsieb 4 Å" (tamiz molecular) (100 mg) se añadió. Después de añadir N-óxido de 1metilmorfolina (24 mg, 0.2 mmoles) y perrutenato de tetra-propilamonio (2.4 mg, 0.07 fmoles) se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Para la purificación una solución saturada de NaCI fue añadida (10 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 5 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y después de la filtración el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía por vaporización (2 cm, cHex:EA 7:3, 10 mL, Rf = 0.2). Sólido incoloro, PF 91°C, rendimiento 36 mg (72 %).
HPLC: 98.0 %, temperatura ambiente = 20.2 minutos C16H27BrO3S (433.6)
MS (El): m/z = 433 [M+], 402 [M+ -OCH3], 342 [M+ -CH2Ph].
IR (Película): v (cm 1) = 2921 (C-H), 1631 (C=O), 1054 (C-O), 697 (C-H).
1H-RMN (CDCI3):
o (ppm) = 1.81 -1.91 (m, 2 H, N(CH2CH2)2), 1.97 (dd, J = 14.4/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.04 (td, J = 13.6/4.4 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.43 (td, J = 12.4/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2H2), 2.52 (td, J = 12.4/2.8 Hz, 1 H, N(CH2CH2)2), 2.75 -2.82 (m, 2 H, N(CH2CH2H2), 2.92 (dd, J = 16.4/6.8 Hz, 1 H, ThCH2CH), 3.07 (dd, J = 16.4/3.2 Hz, 1 H1 ThCH2CH), 3.54 (d, J = 14.0 Hz, 1 H, NCH2Ph), 3.56 (s, 3 H, OCH3), 3.58 (d, J =
14.0 Hz, 1 H, NCH2Ph), 4.93 (dd, J = 6.8/3.2Hz, 1 H, ThCH2CH), 7.19 -7.33 (m, 5 H, CH2Ph-H), 7.33 (s, 1 H, 3'-H-Th), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 2 H, meta-H-PhCO), 7.59 (t, J =
7.8 Hz, 1 H, para-H-PhCO), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 2 H, orto-H-PhCO).
ACTIVIDAD BIOLÓGICA
A) In vitro
Algunos compuestos representativos de la invención se sometieron a prueba para determinar su actividad como inhibidores sigma (sigma-1 y sigma-2). Se siguieron los siguientes protocolos:
Sigma-1 (versión A)
Se llevaron a cabo la preparación de la membrana cerebral y ensayos de unión para el receptor ó (DeHaven
q1T1a:TcomoTseTdescfibi-Hudkins et al., 1992) con algunas modificaciones. En resumen, se homogeneizaron cerebros de cobaya en 10 volúmenes (p/v) de Tris-HCl 50 mM sacarosa 0.32 M, pH 7.4, con un Kinematica Politron PT 3000 a 15000 r.p.m. durante 30 s. Se centrifugó el homogeneizado a 1000g durante 10 min a 4ºC y se recogieron los sobrenadantes y se centrifugó de nuevo a 48000 g durante 15 min a 4ºC. Se volvió a suspender el sedimento en 10 volúmenes de regulador de pH Tris-HCl (50 mM, pH 7.4), se incubó a 37ºC durante 30 min, y se centrifugó a 48000g durante 20 min a 4ºC. Tras esto, se volvió a suspender el sedimento en un regulador de pH Tris-HCl nuevo (50 mM, pH 7.4) y se almacenó en hielo hasta su uso.
El radioligando usado fue [3H](+)-pentazocina a 3.0 nM y el volumen final fue de 200 µl. La incubación se inició con la adición de 100 GH membrana a una concentración tisular final de aproximadamente 5 mg de peso neto de tejido/mL, y el tiempo de incubación fue de 150 min a 37°C. Después de la incubación, las membranas fueron recogidas sobre placa de filtración de fibra de vidrio (MultiScreen-FC, Millipore), con polietilenimina al 0.1%. Se lavaron los filtros dos veces con 200 µl de regulador de pH de lavado (Tris Cl 50 mM, pH 7.4) y luego 25 µl de coctel de centelleo
5 líquido Ecoscint H fueron añadidos. Las microplacas se dejaron reposar durante varias horas y luego se cuantificaron mediante espectrometría de centelleo líquido (1450 Microbeta, Wallac). Se determinó la unión no específica con 1 µM de haloperidol.
El lector Microbeta dio los contyeos por minuto (cpm) por cada pocillo que fueron procesados en hoja de cálculo Excel para obtener medias de duplicados. El valor 10 de Unión Específcia se obtuvo restando la Unión No Específica (NSB) de Unión Total
(TB).
Los porcentajes de Unión Específica para cada concentración de compuesto diferente fueron calculados a partir de medias de cpm duplicadas como sigue:
Característica – NSB
15 -----------------------------X 100 [Ecuación 1]
Unión Específica
Los valores se usaron para cálculo de IC50 (nM) no lineal y representación de gráfica. La constante de inhibición (Ki) se calculó a partir de la IC50 de acuerdo con la ecuación de Cheng-Prussof:
20 IC50
Ki = _____________________ [Ecuación 2]
[L]
1 + ______
Kd en la cual [L] signifca la concentración de radioligando, determinada a partir de los conteos totales experimentales (dpm) usando la Actividad Específica del radioligando, y Kd la constante de disociación del radioligando.
El valor histórico de la constante de saturación Kd de [3H]-(+)pentazocina fue de 3.1 nM.
Sigma 1 (versión B)
En resumen, se preparó la preparación del receptor 01 a partir de cerebro de cobaya. Se homogeneizaron los cerebros en de 5 a 6 veces el volumen de una solución de sacarosa (0.32M) y se homogeneizó. Se centrifugó el homogeneizado a 2900 r.p.m., 4°C, 10 min). Se centrifugó de nuevo el sobrenadante (23500 x g, 4°C, 20 min). Se volvió a suspender el sedimento en un regulador de pH Tris, se incubó durante 30 min a temperatura ambiente y se centrifugó f (23500 x g, 4°C, 20 min). Se volvió a suspender el sedimento en un regulador de pH TRIS frío y se homogeneizó. Se midió entonces el contenido de proteína (aprox. 1.5 mg/ml) y se congeló el homogeneizado a –80°C para su uso posterior.
El radioligando usado fue [3H]-(+)-pentazocina en un regulador de pH TRIS. En un volumen de 200 µl, se administraron 50 µl de regulador de pH TRIS, 50 µl de solución de un compuesto de concentración variable, 50 µl de solución del radioligando (8 nM; que da como resultado 2 nM en el ensayo) y finalmente 50 µl de preparación del receptor (aprox. 1.5 mg /ml) en un pocillo de una microplaca equipada con un filtro. Se cerró la placa y se agitó durante 2.5 h a 37 °C y 500 r.p.m.. Tras esto, se eliminaron los solventes mediante un colector a través del filtro. Tras enjuagar con H2O, se midió el filtro en un contador de centelleo (protocolo [3H]).
Sigma-2 (versión A)
La preparación de membrana cerebral y ensayos de unión para el receptor q�T se llevaron a cabo como se describió (Roinsisvalle et al., 1991) con algunas modificaciones. Cerebros de seis cobayas macho (400 g aproximadamente) fueron cuidadosamente disectados en hielo y pesados después de descartar el cerebelo. Los homogeneizados se prepararon en volúmenes Tris-HCl helado 10 mM, que contenía sacarosa 0.35 M, pH 7.4 regulador de pH (con Polytron PT3000 y se centrifugó a 1000 g x g durante 10 minutos. Los sobrenadantes fueron reservados sobre hielo y cada sedimento se resuspendió en 4 ml de regulador de pH Tris-HCl 10 mM, sucrosa 0.35 M, pH 7.4, homogeneizados y centrifugados de nuevo a 1,000 x g durante 10 minutos. Todos los sobrenadantes fueron mezclados y el fondo obtenido se centrifugó a 33,000 x g durante 15 minutos. Los sedimentos obtenidos se resuspendieron en 1.3 ml de regulador de pH Tris-HCl 10 mM, pH 7.4 e incubados a 25°C durante 15 minutos y centrifugados de nuevo a 33,000 x g durante 15 minutos. Los sedimentos obtenidos fueron resuspendidos en 1 ml de regulador de pH Tris-HCl 10 mM, pH 7.4, agrupados y homogeneizados usando Polytron PT3000 a 13500 rpm durante 30 segundos.
Para cada experimento, sedimentos de membrana enriquecidos con sigma 2 fueron llevados a temperatura ambiente y resuspendidos suavemente que contenía Tris-HCl 50 mM, pH 8.0 para obtener 200 µg de proteína/100 µl.
El radioligando usado fue [3H]-DTG y el volumen final fue de 200 µl. La incubación se inició con la adición de 100 µl de membrana (200 µg) y el tiempo de incubación fue de 2 horas a 25°C. La NSB (unión no específica) se logr+o con 5 µM de Dio-tolilguanidina (DTG) añadida en volumen de 40 µl. Los receptores sigma 1 fueron bloqueados con el ligando sigma 1 (+)-SKF10047 a 400 nM. Después de la incubación, las membranas fueron recogidas sobre placa de filtración de fibra de vidrio (MultiScreen-FC, Millipore), con polietilenimina al 0.5%. Se lavaron los filtros dos veces con 200 µl de regulador de pH de lavado (Tris Cl 10 mM, pH 8.0) y luego 25 µl de coctel de centelleo líquido Ecoscint H fueron añadidos. Las microplacas se dejaron reposar durante varias horas y luego se cuantificaron mediante espectrometría de centelleo líquido (1450 Microbeta, Wallac).
El lector Microbeta dio los contyeos por minuto (cpm) por cada pocillo que fueron procesados en hoja de cálculo Excel para obtener medias de duplicados. El valor de Unión Específcia se obtuvo restando la Unión No Específica (NSB) de Unión Total (TB).
Los porcentajes de Unión Específica para cada concentración de compuesto diferente fueron calculados a partir de medias de cpm duplicadas como sigue:
Característica – NSB -----------------------------X 100 [Ecuación 1] Unión Específica
Los valores se usaron para cálculo de IC50 (nM) no lineal y representación de gráfica. La constante de inhibición (Ki) se calculó a partir de la IC50 de acuerdo con la ecuación de Cheng-Prussof:
IC50 Ki = _____________________ [Ecuación 2]
[L] 1 + ______
Kd
en la cual [L] signifca la concentración de radioligando, determinada a partir de los conteos totales experimentales (dpm) usando la Actividad Específica del radioligando, y Kd la constante de disociación del radioligando.
El valor histórico de la constante de saturación Kd de [3H]-DTG fue de 23.3 nM.
Bibliografía
DeHaven-Hudkins, D. L., L.C. Fleissner, y F. Y. Ford-Rice, 1992, “Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to 0 recognition sites in guinea pig brain”, Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378.
Ronsisvalle G, Prezzavento O, Marrazzo A, Vittorio F, Bousquet E, Di Toro R1 Spampinato S. 2001 Synthesis and binding affinity of cis-(-)-and cis-(+)-Nethyleneamino-N-nordeoxymetazocine and cis-(-)-N-normetazocine analogues at sigma1, sigma2 and kappa opioid receptors. Eur J Pharm Sci. 12(3), 277-84.
SIGMA 2 (versión B)
En resumen, se preparó la preparación del receptor 02 a partir de hígado de rata. Se homogeneizaron los hígados en de 5 a 6 veces el volumen de una solución de sacarosa (0.32 M) y se homogeneizaron. Se centrifugó el homogeneizado a 2900 r.p.m.,
5 4°C, 10 min). Se centrifugó de nuevo el sobrenadante (31000 x g, 4°C, 20 min). Se volvió a suspender el sedimento en regulador de pH TRIS, se incubó durante 30 min. a temperatura ambiente agitando y se centrifugó f (31000 x g, 4°C, 20 min). Se volvió a suspender el sedimento en un regulador de pH TRIS frío pH 8 y se homogeneizó. Entonces se midió el contenido de proteína (aproximadamente 2 mg/ml) y se congeló el
10 homogeneizado a –80°C para su uso posterior.
El radioligando usado fue [3H]-ditolilguanidina en un regulador de pH TRIS pH 8. Los sitios de unión al receptor 01 se enmascararon mediante una solución de (+)pentazocina en un regulador de pH TRIS pH 8.
Se administraron en un volumen de 200 µl, 50 µl de una solución de un
15 compuesto de concentración variable, 50 µl de solución de (+)-pentazocina (2 µm; que da como resultado 500 nM en el ensayo), 50 µl de solución del radioligando (12 nM; que da como resultado 3 nM en el ensayo) y finalmente 50 µl de la preparación del receptor (aproximadamente 2 mg/ml) en un pocillo de una microplaca equipada con un filtro. Se cerró la placa y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y 500 r.p.m.. Tras esto, se
20 eliminaron los solventes mediante un colector a través del filtro. Tras enjuagar con H2O se midió el filtro en un contador de centelleo (protocolo [3H]).
Algunos de los resultados obtenidos (a través de la versión B) se muestran en la tabla (I).
Tabla (I)
20 5
20 5
20 5
20 5
15 5
20 5
20 5
20 5
20 5
20 5
15 5
Algunos otros resultados obtenidos para Sigma-1 (a través de la versión A) se muestran en la tabla (II).
Tabla (II)
B) In vivo
EFECTO SOBRE LA CAPSICINA EN EL DESARROLLO DE LA 20 ALODINIA MECÁNICA
Este modelo usa los filamentos von-Frey y es un modelo para someter a prueba los efectos o síntomas del dolor neuropático, alodinia etc. Interés del modelo:
• La inyección de 1
J GH FDSVLFLQD D DQLPDOHV GH ODERUDWRULR SURGXFH
dolor agudo seguido de hiperalgesia/alodinia
• Los mecanismos implicados en la hiperalgesia y dolor agudo inducido por
capsaicina se conocen relativamente bien (principalmente la activación de nociceptores 5 periféricos y la sensibilización de neuronas de la médula espinal, respectivamente)
El protocolo de prueba para todas las pruebas con filamentos de Frey: tras la adaptación, en primer lugar se trataron los ratones con el compuesto de prueba (o solvente en los controles). Luego se inyectó 1
J GH FDSVLFLQD '062 DO HQ VXV
patas dando como resultado el desarrollo del dolor en la pata en la que se efectúa. Se
10 trata entonces la pata en la que se efectúa, con un estímulo mecánico y se mide el tiempo de latencia antes de que se retire la pata.
Usando esta prueba farmacológica, los compuestos según el ejemplo 22 y el ejemplo 25 mostraron un claro efecto antialodínico. Se sometieron a prueba a 16 mg/kg i.p. en 8 animales cada uno y respectivamente consiguieron el 45.67 + 9.62% y
15 el 44.28 + 9.49% de alivio del dolor.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula general (I) o (Ia),
    R2 S
    S
    p
    R3
    R3
    O
    O
    10 en las que
    4 o bien 5;
    15 simple;
    nm
    n N
    m
    N
    R1
    R1
    o
    (I) (Ia)
    m se selecciona de1, 2 ó 3, n se selecciona de 1, 2 ó 3, y m + n es o bien 3,
    p se selecciona de 0 ó 1; ………
    las líneas de puntos son o bien un enlace doble o bien un enlace
    R1 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1-18 lineal o
    ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; un arilo opcionalmente al menos monosustituido; un heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; un cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido; un alquil-arilo opcionalmente al menos
    20 monosustituido; un alquil-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o un alquil-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido;
    R2 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; (CH2)qCN siendo q 0, 1, 2, 3 ó 4; O-R siendo R H o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; =O; (CH2)sCOR*; (CH2)sNR*R**; CONR*R**; (CH2)sCO2R*; CH=NOR*; (CH2)sOR*;
    siendo
    R* H; o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;
    R** un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;
    s 0, 1 ó 2;
    R3 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1-18 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; NO2; SO3H; COR’’’; (CH2)rNR’R’’; CO2R’; un alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido, estando el alquilo opcionalmente sustituido con OH; un alquil-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido estando el alquilo opcionalmente sustituido con OH; o un alquilcicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido estando el alquilo opcionalmente sustituido con OH;
    siendo
    R’ H; o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;
    R’’ un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;
    R’’’ H; un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; o un arilo opcionalmente al menos monosustituido, un heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido, o un cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido;
    r 0, 1 ó 2;
    opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo;
    con la condición de que si R2 y R3 son ambos hidrógeno, R1 no puede ser metilo.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula general Ic,
    (Ic)
    en la que
    m se selecciona de 1, 2 ó 3, n se selecciona de 1, 2 ó 3, y m + n es ya sea 3, 4 ó 5;
    p se selecciona de 0 ó 1; ………
    las líneas de puntos son o bien un enlace doble o bien un enlace
    simple;
    R1 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1-18 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; un arilo opcionalmente al menos monosustituido; un heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; un cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido; un alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido; un alquil-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o un alquil-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido;
    R2 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; (CH2)qCN siendo q 0, 1, 2, 3 ó 4; O-R siendo R H o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; (CH2)sCOR*; (CH2)sNR*R**; CONR*R**; (CH2)sCO2R*; CH=NOR*; (CH2)sOR*;
    siendo
    R* H; o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;
    R** un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; o un arilo o aril-alquilo opcionalmente al menos monosustituido;
    s 0, 1 ó 2;
    R3 se selecciona de hidrógeno; halógeno; un grupo alifático de C1-18 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; CN; CH(=NOH); NO2; SO3H; COR’’’; (CH2)rNR’R’’; CH(OR’)(OR”); CO2R’; un alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido estando el alquilo opcionalmente sustituido con OH; un alquilheterociclilo opcionalmente al menos monosustituido estando el alquilo opcionalmente sustituido con OH o que forma un grupo C(O)-ceto; o un alquil-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido estando el alquilo opcionalmente sustituido con OH;
    siendo
    R’ H; o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;
    R’’ un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;
    R’’’ H; un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; o un arilo opcionalmente al menos monosustituido, un heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido, o un cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido;
    r 0, 1 ó 2;
    opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo;
    con la condición de que si R2 y R3 son ambos hidrógeno, R1 no puede ser metilo.
  3. 3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R1 se selecciona de H; un grupo alifático de C1-18 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; un alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido; un alquil-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o un alquil-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido.
  4. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; u OR siendo R H o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; (CH2)q-CN, (CH2)q-NH-bencilo; (CH2)q-N(R22)2; (CH2)q-C(O)N(R22)2; (CH2)q-C(O)-R22 or (CH2)q-C(O)-O-R22, siendo q 0, ó 1 y siendo R22 H; o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido.
  5. 5.
    El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R3 se selecciona de hidrógeno; halógeno; CN; CN; CH(=NOH); o un grupo alifático de C1-10 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; CH2-R33; C(O)-R33; C(O)O-R33; CHOH-R33; CH2N(R33)2 siendo R33 H; o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; o un arilo opcionalmente al menos nono-sustituido
  6. 6.
    El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m y n se seleccionan de 1 ó 2 y m+n se seleccionan de 3 ó 4.
  7. 7.
    El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque tiene una fórmula general Id,
    (Id)
    en la que el enlace con la línea punteada …….. es ya sea un doble o un solo enlace; R11
    se selecciona de un grupo alifático de C1-9 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo o alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo heterociclilo o alquil-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo o alquil-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido;
    R2 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; u OR siendo R H o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; (CH2)q-CN, (CH2)q-NH-bencilo; (CH2)q-N(R22)2; (CH2)q-C(O)-N(R22)2; (CH2)q-C(O)-R22 o (CH2)q-C(O)-O-R22, siendo q 0, o 1 y R22 siendo H; o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;
    R3 se selecciona de hidrógeno; halógeno; CN; CH(=NOH); un grupo alifático de C1-10 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; CH2-R33; C(O)-R33; C(O)O-R33; CHOH-R33; CH2N(R33)2 siendo R33 H; un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido;
    opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado
    R11
    porque se selecciona de un grupo alifático de C1-9 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; un arilo o alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido; un heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o un cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido; de preferencia es fenilo, p-metoxifenilo, ciclohexilo, tiofeno, bencilo; alquilo de C3-7 lineal o ramificado; o alquenilo de C3-7 lineal o ramificado.
  9. 9.
    El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, caracterizado porque R2 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, no sustituido o sustituido por al menos uno de OH, F o Cl u OR siendo R H o CH3; (CH2)q-CN, (CH2)q-NH-bencilo; (CH2)q-N(R22)2; (CH2)q-C(O)-N(R22)2; (CH2)qC(O)-R22 o (CH2)q-C(O)-O-R22, siendo q 0, o 1 y R22 siendo H, CH3, o C2H5.
  10. 10.
    El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, caracterizado porque R3 se selecciona de hidrógeno; halógeno; CN; CH(=NOH); un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, no sustituido o sustituido por al menos uno de OH, Cl o F; CH2-R33; C(O)-R33; C(O)O-R33; CHOH-R33; CH2N(R33)2 siendo R33 H; CH3; C2H5; o fenilo.
  11. 11.
    El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona de
    •
    6’-metoxi-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano;
    •
    1-bencil-6’-metoxi-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano];
    •
    6’-metoxi-1-(2-feniletil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano];
    •
    1-(ciclohexilmetil)-6’-metoxi-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’tieno[3,2-c]pirano];
    5 • 6’-metoxi-1-(3-metilbutil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano];
    • 6’-metoxi-1-(3-metilbut-2-enil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’tieno[3,2-c]pirano];
    •
    1-butil-6’-metoxi-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano]; 10 • 6’-metoxi-1-pentil-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano];
    • 6’-metoxi-1-octil-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano];
    • 3’-metoxi-1-(3-fenilpropil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano];
    •
    3’-metoxi-1-(4-fenilbutil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,215 c]pirano];
    •
    1-(4-fluorobencil)-6’-metoxi-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano];
    •
    6’-metoxi-1-(4-metoxibencil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’tieno[3,2-c]pirano];
    20 • 6’-metoxi-1-(tien-2-ilmetil)-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano];
    • 1-bencilespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano];
    •
    1-bencil-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6’carbonitrilo;
    •
    {1-bencil-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6’il}acetonitrilo;
    • 1-bencil-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano]; o
    • 1-bencil-6’,7’-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]piran]-6’-ol; 5 • 1-(ciclohexilmetil)-6',7'-dihidroespiroIpiperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano];
    •
    1-(ciclohexilmetil)-6',7'-dihidroespiroIpiperidin-4,4'-tieno[3,2-c]pirano]6’-carbonitrilo
    •
    1-(1-Bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2-c]pirano]-6’il)acetona
    10 • Metil-2-(1-bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano]6'-il)-acetato
    • Etil-2-(1-bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2-c]pirano]-6'il)acetato
    • (Ciclohexilmetil)-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano]
    15 • 2-(1-Bencil-6’,7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2-c]pirano]-6'il)etanol
    • 1-Bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano]-6'carboxamida
    • 1-Bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2-c]-pirano]-6'20 carbaldehído
    •
    (1-Bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2-c]pirano]-6’il)metanamina
    •
    Metil-1-bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2-c]pirano]-6'carboxilato
    •
    Etil-1-bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2-c]pirano]-6'carboxilato
    •
    (1-Bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2-c]pirano]-6'il)metanol
    •
    (1-Bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2-c]pirano]-6'-il)N,N-dimetilmetanamina
    •
    (1-Bencil-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2-c]pirano]-6'-il)-Nbencil-metanamina
    •
    (1-Bencil-6'-metoxi-6'7'-dihidroespiro]piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano]2-carbaldehído-dimetilacetal
    •
    1-Bencil-2'-cloro-6'-metoxi-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2c]-pirano]
    •
    1,2’-Dibencil-6'-metoxi-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2c]pirano]
    •
    (1-Bencil-6'-metoxi-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4’-tieno[3,2-c]pirano]2-carbaldehído
    •
    (1-Bencil-6'-metoxi-6',7’-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2-c]pirano]2’-il)-metanol
    •
    (1-Bencil-6'-metoxi-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2-c]pirano]2'-il)-N,N-dimetilmetanamina
    • oxima de (E/Z)-1-Bencil-6'-metoxi-6',7'-dihidroespiro[pi�efidin-4,4'tieno[3,2-c]pirano]-2-carbaldehído
    •
    1-Bencil-6'-metoxi-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2-c]pirano]2-carbonitrilo
    •
    Metil-1-bencil-6'-metoxi-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2c]pirano]-2-carboxilato
    •
    1-(1-Bencil-6'-metoxi-6’,7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2c]pirano]-2-il)-1-fenilmetanol; o
    •
    1-(1-Bencil-6'-metoxy-6',7'-dihidroespiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2c]pirano]-2-il)-1-fenilmetanona;
    opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene una fórmula general Ib,
    (Ib)
    en la que
    p se selecciona de 0 ó 1;
    R1 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1-18 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; un arilo opcionalmente al menos monosustituido; un heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; un cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido; un alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido; un alquil-heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; un alquil-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido; o COOR’ siendo R’ o bien H
    o bien alquilo C1-4;
    R2 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; (CH2)qCN siendo q 0 ó 1; u OR siendo R H o un grupo alifático de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;
    opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
  13. 13. Un procedimiento para la producción del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de la fórmula (III)
    en la que R1, R2, R3, m, n y p son tal como se definen en la reivindicación 1, se hace reaccionar con ácido p-toluensulfónico para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula (I).
  14. 14. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque
    •
    R2 es OCH3;y/o
    •
    R3 es H y/o
    •
    p es H.
  15. 15. Un procedimiento para la producción de un compuesto de acuerdo con la fórmula Ib, caracterizado porque un compuesto de la fórmula (IIIb)
    R1
    (IIIb)
    en la que R1, R2 y p son tal como se definen en la reivindicación 1, se hace reaccionar con ácido p-toluenosulfónico para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula (Ib).
  16. 16. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque
    •
    R2 es OCH3 y/o
    •
    p es 1.
  17. 17.
    El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 12 a 16, caracterizado porque como una etapa siguiente, se hace reaccionar un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o (Ib) en las que R3 es C(O)OR’ con una solución alcalina en agua para formar un compuesto según las fórmulas (I) o (Ib) siendo R1 H.
  18. 18.
    Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal, profármaco, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  19. 19.
    Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la fabricación de un medicamento.
  20. 20. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 11, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o 5 profilaxis de una enfermedad o afección mediada por el receptor sigma.
  21. 21. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en el que la enfermedad es diarrea, trastornos de lipoproteínas, síndrome metabólico, tratamiento de niveles de triglicéridos elevados, quilomicronemia, hiperlipoproteinemia; hiperlipidemia, especialmente hiperlipidemia mixta; hipercolesterolemia, disbetalipoproteinemia,
    10 hipertrigliceridemia incluyendo tanto el trastorno esporádico como el familiar (hipertrigliceridemia hereditaria), migraña, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, déficit de aprendizaje, memoria y atención, trastornos de la cognición, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a las drogas y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetaminas, etanol y nicotina, discinesia
    15 tardía, accidente cerebrovascular isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, depresión, estrés, estado psicótico, esquizofrenia, inflamación, enfermedades autoinmunes o cáncer.
  22. 22. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en el que la enfermedad
    es dolor, especialmente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otros estados de dolor, 20 alodinia y/o hiperalgesia, especialmente alodinia mecánica.
  23. 23. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como herramienta farmacológica o como ansiolítico o inmunosupresor.
ES08773561T 2007-06-20 2008-06-20 Derivados de espiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2-c]pirano] y compuestos relacionados como inhibidores del receptor sigma para el tratamiento de psicosis Active ES2393161T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07384027 2007-06-20
EP07384027A EP2020414A1 (en) 2007-06-20 2007-06-20 spiro[piperidine-4,4'-thieno[3,2-c]pyran] derivatives and related compounds as inhibitors of the sigma receptor for the treatment of psychosis
PCT/EP2008/005011 WO2008155132A1 (en) 2007-06-20 2008-06-20 Spiro [piperidine-4, 4' -thieno [3, 2-c] pyran] derivatives and related compounds as inhibitors of the sigma receptor for the treatment of psychosis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2393161T3 true ES2393161T3 (es) 2012-12-19

Family

ID=38376209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08773561T Active ES2393161T3 (es) 2007-06-20 2008-06-20 Derivados de espiro[piperidin-4,4'-tieno[3,2-c]pirano] y compuestos relacionados como inhibidores del receptor sigma para el tratamiento de psicosis

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20100190813A1 (es)
EP (2) EP2020414A1 (es)
JP (1) JP2010530395A (es)
CN (1) CN101835784A (es)
CA (1) CA2690249A1 (es)
ES (1) ES2393161T3 (es)
MX (1) MX2009013321A (es)
WO (1) WO2008155132A1 (es)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA107943C2 (xx) 2009-11-16 2015-03-10 Lilly Co Eli Сполуки спіропіперидину як антагоністи рецептора orl-1
CN106883246B (zh) * 2009-12-04 2020-05-29 桑诺维恩药品公司 多环化合物及其使用方法
TWI685497B (zh) 2014-06-02 2020-02-21 西班牙商伊史帝夫製藥公司 具有多重模式抗疼痛活性的１-氧雜-４,９-二氮雜螺十一烷化合物之烷基衍生物
TW201615643A (zh) 2014-06-02 2016-05-01 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 具有多重模式抗疼痛活性之１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之烷基與芳基衍生物
TW201615642A (zh) * 2014-06-02 2016-05-01 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 具有多重模式抗疼痛活性的１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之醯胺衍生物
JP2017535566A (ja) * 2014-11-21 2017-11-30 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ 疼痛に対する多様な活性を有する１，９−ジアザスピロウンデカン化合物
ME03636B (me) 2015-10-23 2020-07-20 Esteve Pharmaceuticals Sa Oksa-diazaspiro jedinjenja која imaju aktivnost protiv bola
AR106697A1 (es) 2015-11-16 2018-02-07 Esteve Labor Dr Compuestos oxadiazoespíricos para el tratamiento del abuso y la adicción a las drogas
CA3032141A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Vadim ALEXANDROV Compounds and compositions and uses thereof
UA125519C2 (uk) 2016-07-29 2022-04-13 Суновіон Фармасьютікалз Інк. Сполуки і композиції і їх застосування
IL268694B2 (en) 2017-02-16 2023-10-01 Sunovion Pharmaceuticals Inc Treatment of schizophrenia
BR112020001433A2 (pt) 2017-08-02 2020-07-28 Sunovion Pharmaceuticals Inc. compostos de isocromano e usos dos mesmos
MY200894A (en) 2017-10-17 2024-01-22 Esteve Pharmaceuticals Sa Salts of (r)-9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one
EA202091945A1 (ru) 2018-02-16 2021-01-18 Суновион Фармасьютикалз Инк. Соли, кристаллические формы и способы их получения
TWI848031B (zh) 2018-12-17 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 Apol1抑制劑及其使用方法
MX2021010880A (es) 2019-03-14 2022-01-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc Sales de un compuesto de isocromanilo y formas cristalinas, procesos de preparacion, usos terapeuticos y composiciones farmaceuticas de las mismas.
CN115734785A (zh) 2020-04-14 2023-03-03 桑诺维恩药品公司 (S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺用于治疗神经和精神方面的病症
WO2021220178A1 (en) 2020-04-29 2021-11-04 Cominnex Zrt. Iap antagonists and their therapeutic applications
WO2021252863A1 (en) 2020-06-12 2021-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of apol1 inhibitor and using the same
IL300298B2 (en) 2020-08-26 2025-06-01 Vertex Pharma Inhibitors of apol1 and methods of using same
EP4476228A1 (en) * 2022-02-08 2024-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4',5'-dihydrospiro[piperidine-4,7'-thieno[2,3-c]pyran] derivatives as inhibitors of apol1 and methods of using same
CN119343353A (zh) * 2022-02-08 2025-01-21 弗特克斯药品有限公司 作为APOL1抑制剂的2-甲基-4',5'-二氢螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡喃]衍生物和其使用方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4021451A (en) * 1972-05-16 1977-05-03 American Home Products Corporation Process for preparing polycyclic heterocycles having a pyran ring
WO1997011697A1 (en) * 1995-09-26 1997-04-03 Merck & Co., Inc. 3-spirolactam, 3-spiroamino, 3-spirolactone and 3-spirobenzopyran piperidines and pyrrolidines promote release of growth hormone
US6476019B1 (en) * 1999-08-13 2002-11-05 Sepracor Inc. Spirocyclic ligands for sigma receptors, and libraries and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010530395A (ja) 2010-09-09
EP2020414A1 (en) 2009-02-04
CN101835784A (zh) 2010-09-15
WO2008155132A1 (en) 2008-12-24
EP2170903A1 (en) 2010-04-07
CA2690249A1 (en) 2008-12-24
MX2009013321A (es) 2010-01-25
EP2170903B1 (en) 2012-09-05
US20100190813A1 (en) 2010-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2393161T3 (es) Derivados de espiro[piperidin-4,4&#39;-tieno[3,2-c]pirano] y compuestos relacionados como inhibidores del receptor sigma para el tratamiento de psicosis
ES2400677T3 (es) Derivados de espiro[benzopirano] o espiro[benzofurano] que inhiben el receptor sigma
ES2533906T3 (es) Pirano-pirazol-aminas
ES2472741T3 (es) Derivados de espiro-pirano-pirazol
ES2371230T3 (es) Derivados de ciclohexano espirocíclicos sustituidos.
JP5514556B2 (ja) スピロ環式シクロヘキサン誘導体
ES2371553T3 (es) Inhibidores del receptor sigma.
CA2550892C (en) Spirocyclic cyclohexane derivatives
AU2009228643B2 (en) Spiro(5.5)undecane derivatives
JP2016540817A (ja) 縮合イミダゾリル誘導体、それらの調製および薬剤としての使用
JP6509321B2 (ja) 置換アザスピロ（４．５）デカン誘導体
EP2807169B1 (en) Substituted pyrano and furanoquinolines, their preparation and use as medicaments
KR20170024026A (ko) 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물
CN108349998B (zh) 具有抗疼痛活性的氧杂-二氮杂螺环化合物
AU2015291468B2 (en) Substituted aza-spiro(4.5)decan-derivatives
CN108137617B (zh) 具有抗疼痛活性的氧杂-氮杂螺环化合物
HK1144431A (en) Spiro [piperidine-4,4&#39;-thieno (3,2-c) pyran] derivatives and related compounds as inhibitors of the sigma receptor for the treatment of psychosis
JP2018531267A6 (ja) 疼痛に対して活性を有するオキサ−アザスピロ化合物