ES2399009T3 - Compuestos terapéuticos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que: Y es A es -(CH2)6-, cis -CH2CH>=CH-(CH2)3-, o -CH2C≡C-(CH2)3-, en la que 1 o 2 átomos de carbono pueden estarreemplazados por S u O; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m yo es 1, 2, 3 o 4, y en la que un CH2 puede estar reemplazado por S u O; J es C>=O, CHOH, CHF, CHCl, CHBr, o CHCN; y B es 4-(1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenilo, 4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iI)fenilo, 4-(1-hidroxi-2-metilpropil)fenilo, 4-(1-hidroxibutil)fenilo, 4-(1-hidroxiheptil)fenilo, 4-(1-hidroxihexil)fenilo, 4-(1-hidroxipentil)fenilo, 4-(1-hidroxipropil)fenilo, 4-(3-hidroxi-2-metilheptan-2-il)fenilo, 4-(3-hidroxi-2-metiloctan-2-il)fenilo, 1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 3-(hidroxi(1-propilciclobutil)metil)fenilo, 4-(1-hidroxi-5,5-dimetilhexil)fenilo, 4-(hidroxi(1-propilciclobutil)metil)fenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-hexilfenilo, 4-(1-hidroxi-2-feniletil)fenilo, 4-(1-hidroxi-3-fenilpropil)fenilo,4-(1-hidroxiciclobutil)fenilo, 4-(2-ciclohexil-1-hidroxietil)fenilo, 4-(3-ciclohexil-1-hidroxipropil)fenilo, 4-(ciclohexil(hidroxi)metil)fenilo, 4-(ciclohexilmetil)fenilo, o 4-(hidroxi(fenil)metil)fenilo.

Description

Compuestos terapéuticos
Solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EEUU nº de serie 61/034.866, presentada el 7 de 5 marzo de 2008, y la solicitud no provisional de EEUU nº de serie 12/394.697, presentada el 27 de febrero de 2009.
Antecedentes de la invención
Los agentes hipotensivos oculares son útiles para el tratamiento de una serie de diversos trastornos hipertensivos oculares, tales como episodios hipertensivos oculares tras una trabeculectomía quirúrgica y con láser, glaucoma, y como auxiliares prequirúrgicos.
10 El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por una presión intraocular elevada. Basándose en su etiología, el glaucoma ha sido clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto o agudo, o crónico por cierre angular. El glaucoma secundario surge de enfermedades oculares preexistentes, tales como uveitis, tumor intraocular o una catarata extendida.
Las causas subyacentes del glaucoma primario todavía no son conocidas. La presión intraocular elevada es debida
15 a la obstrucción de la salida del humor acuoso. En el glaucoma crónico de ángulo abierto, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está obstruido. En el glaucoma agudo
o crónico por cierre angular, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración está estrechado, y el iris puede obstruir la malla trabecular en la entrada al canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris hacia adelante contra el ángulo, y puede producir bloqueo pupilar y por tanto desencadenar un ataque
20 agudo. Los ojos con ángulos de la cámara anterior estrechos están predispuestos a ataques agudos de glaucoma por cierre angular de diferentes grados de gravedad.
El glaucoma secundario está provocado por cualquier interferencia en el flujo del humor acuoso desde la cámara posterior hacia la cámara anterior y, después, hacia el canal de Schlemm. Una enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede impedir la salida acuosa provocando una sinequia posterior completa en el iris abombado y
25 puede taponar con exudados el canal de drenaje. Otras causas habituales son los tumores intraoculares, las cataratas extendidas, la oclusión de la vena central de la retina, los traumatismos del ojo, los procedimientos quirúrrgicos y la hemorragia intraocular.
Considerando conjuntamente todos los tipos, el glaucoma se produce en aproximadamente 2% de todas las personas mayores de 40 años y puede ser asintomático durante años antes de avanzar hacia la rápida pérdida de la
30 visión. En los casos en los que la cirugía no está indicada, los antagonistas de !-adrenorreceptores tópicos han sido tradicionalmente los fármacos elegidos para tratar el glaucoma.
En la actualidad, ciertos eicosanoides y sus derivados están disponibles en el mercado para su uso en el tratamiento del glaucoma. Los eicosanoides y sus derivados incluyen numerosos compuestos importantes desde el punto de vista biológico, tales como las prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas pueden describirse como
35 derivados del ácido prostanoico que tienen la siguiente fórmula estructural:
Se conocen diversos tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y de los sustituyentes sobre el anillo alicílico del esqueleto del ácido prostanoico. Otra clasificación se basa en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral indicados por el subíndice numérico después del tipo genérico de prostaglandina (por ejemplo, prostaglandina E1 (PGE1), prostaglandina E2 (PGE2)), y en la configuración de los sustituyentes alicíclicos indicados
40 por ∀ o ! (por ejemplo, prostaglandina F2∀ (PGF2!)).
El análogo de prostaglandina E mostrado a continuación se describe en los siguientes documentos: patente de EEUU nº 5.462.968; patente de EEUU nº 5.698.598; y patente de EEUU nº 6.090.847.
Otros agonistas de EP2 selectivos se describen en la solicitud de patente de EEUU nº de serie 11/009298, presentada el 10 de diciembre de 2004 (ahora patente nº 7.091.231, expedida el 15 de agosto de 2006). Se cree que los agonistas selectivos de prostaglandinas EP2 tienen varios usos médicos. Por ejemplo, la patente de EEUU nº
6.437.146 indica el uso de agonistas selectivos de prostaglandinas EP2 para tratar o prevenir la inflamación y el dolor
5 de articulaciones y músculos (por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritris, artritis gotosa, artritis juvenil, etc.), trastornos inflamatorios de la piel (por ejemplo, quemaduras solares, quemaduras, eccema, dermatitis, etc.), trastornos inflamatorios del ojo (por ejemplo, conjuntivitis, etc.), trastornos pulmonares en los que está implicada la inflamación (por ejemplo, asma, bronquitis, enfermedad del colombófilo, pulmón del granjero, etc.), trastornos del tracto gastrointestinal asociados con la inflamación (por ejemplo, úlcer aftosa, enfermedad de Crohn,
10 gastritis atrófica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca, ileitis regional, síndrome del intestino irritable, etc.), gingivitis, inflamación, dolor y tumescencia después de una operación o lesión, pirexia, dolor y otros trastornos asociados con la inflamación, enfermedad alérgica, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, polimiositis, tendinitis, bursitis, periarteritis nodosa, fiebre reumática, síndrome de Sjgren, enfermedad de Behcet, tiroiditis, diabetes de tipo I, complicaciones diabéticas (microangiopatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía
15 diabética, etc.), síndrome nefrótico, anemia aplásica, miastenia grave, uveitis, dermatitis por contacto, psoriasis, enfermedad de Kawasaki, sarcoidosis, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Alzheimer, disfunción renal (nefritis, síndrome nefrítico, etc.), disfunción hepática (hepatitis, cirrosis, etc.), disfunción gastrointestinal (diarrea, enfermedad del intestino inflamatoria, etc.), choque, enfermedad ósea caracterizada por un metabolismo óseo anómalo, tal como osteoporosis (en especial, osteoporosis postmenopáusica), hipercalcemia, hiperparatiroidismo, enfermedad ósea de
20 Paget, osteolisis, hipercalcemia de malignidad con o sin metástasis ósea, artritis reumatoide, periodonritis, osteoartritis, ostealgia, osteopenia, caquexia por cáncer, calculosis, litiasis (en especial, urolitiasis), carcinoma sólido, glomerulonefritis proliferativa mesangial, edema (por ejemplo, edema cardíaco, edema cerebral, etc.), hipertensión tal como hipertensión maligna o similares, tensión premenstrual, cálculos urinarios, oliguria tal como la provocada por insuficiencia aguda o crónica, hiperfosfaturia, o similares.
25 La patente de EEUU nº 6.710.072 indica el uso de agonistas de EP2 para el tratamiento o la prevención de “la osteoporosis, estreñimiento, trastornos renales, disfunción sexual, calvicie, diabetes, cáncer y en trastornos de regulación inmunológica,… diversas enfermedades patofisiológicas que incluyen infarto de miocardio agudo, trombosis vascular, hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva, y angina de pecho”.
30 El documento US-A-2005/0176800 se refiere a compuestos de pirrolidina sustituidos y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. Se indica que los compuestos descritos en este documento son útiles para el tratamiento de una diversidad de enfermedades y trastornos que incluyen el asma y la hipertensión.
El documento WO-A-2007/140136 se refiere a derivados de ciclopentano y su uso para el tratamiento de diversos trastornos hipertensivos oculares, tales como el glaucoma.
35 Sumario de la invención
En la presente se describen compuestos útiles para tratar el glaucoma, la enfermedad inflamatoria del intestino, la calvicie, la estimulación del crecimiento del pelo, y la estimulación de la conversión de pelo velloso a pelo terminal. Los propios compuestos se describen a continuación.
Descripción de la invención
40 En la presente se describe un compuesto que tiene la estructura
o su sal farmacéuticamente aceptable;
A es -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C#C-(CH2)3-, en la que 1 o 2 átomos de carbono pueden estar reemplazados por S u O; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y 5 o es 1, 2, 3 o 4, y en la que un CH2 puede estar reemplazado por S u O;
J es C=O, CHOH, CHF, CHCl, CHBr, o CHCN; y
B es 4-(1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenilo, 4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iI)fenilo, 4-(1-hidroxi-2-metilpropil)fenilo, 4-(1hidroxibutil)fenilo, 4-(1-hidroxiheptil)fenilo, 4-(1-hidroxihexil)fenilo, 4-(1-hidroxipentil)fenilo, 4-(1-hidroxipropil)fenilo, 4(3-hidroxi-2-metilheptan-2-il)fenilo, 4-(3-hidroxi-2-metiloctan-2-il)fenilo, 1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 2,3
10 dihidro-1H-inden-5-ilo, 3-(hidroxi(1-propilciclobutil)metil)fenilo, 4-(1-hidroxi-5,5-dimetilhexil)fenilo, 4-(hidroxi(1propilciclobutil)metil)fenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-hexilfenilo, 4-(1-hidroxi-2-feniletil)fenilo, 4-(1-hidroxi-3-fenilpropil)fenilo, 4-(1-hidroxiciclobutil)fenilo, 4-(2-ciclohexil-1-hidroxietil)fenilo, 4-(3-ciclohexil-1-hidroxipropil)fenilo, 4(ciclohexil(hidroxi)metil)fenilo, 4-(ciclohexilmetil)fenilo, o 4-(hidroxi(fenil)metil)fenilo;
o en la que la estructura es:
Con relación a la identidad de A descrita en las estructuras químicas presentadas en la presente, A es -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C#C-(CH2)3-, en la que 1 o 2 átomos de carbono pueden estar reemplazados por S u O;
o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es 1, 2, 3 o 4, y en la que un CH2 puede estar reemplazado por S u O.
20 Aunque no se pretende que sea una limitación, A puede ser -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C#C-(CH2)3-.
Como alternativa, A puede ser un grupo que está relacionado con uno de estos tres restos, en los que cualquier carbono está reemplazado por S y/u O. Por ejemplo, aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera, A puede ser un resto en el que S reemplaza a uno o dos átomos de carbono, tal como uno de los siguientes o similares.
Como alternativa, aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera, A puede ser un resto en el que O reemplaza a uno o dos átomos de carbono, tal como uno de los siguientes o similares.
Como alternativa, aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera, A puede tener un O reemplazando a un átomo de carbono, y un S reemplazando a otro átomo de carbono, tal como uno de los siguientes o similares.
Como alternativa, aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera, A es -(CH2)m-Ar(CH2)o-, en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es 1, 2, 3 o 4, y en la que un CH2 puede estar reemplazado por S u O. En otras palabras, aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera:
10 en una realización, A comprende 1, 2, 3 o 4 restos CH2 y Ar, por ejemplo, -CH2-Ar-, -(CH2)2-Ar-, -CH2-Ar-CH2-, -CH2Ar-(CH2)2-, -(CH2)2-Ar-(CH2)2-, y similares;
en otra realización, A comprende: O; 1, 2 o 3 restos CH2; y Ar, por ejemplo, -O-Ar, Ar-CH2-O-, -O-Ar-(CH2)2-, -O-CH2-Ar-, o -O-CH2-Ar-(CH2)2-, y similares; o
en otra realización, A comprende: S; 1, 2 o 3 restos CH2; y Ar, por ejemplo, -S-Ar, Ar-CH2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, -S-CH215 Ar-, o -S-CH2-Ar-(CH2)2-, -(CH2)2-S-Ar, y similares.
En otra realización, la suma de m y o es 2, 3 o 4, en la que un CH2 puede estar reemplazado por S u O.
En otra realización, la suma de m y o es 3, en la que un CH2 puede estar reemplazado por S u O.
En otra realización, la suma de m y o es 2, en la que un CH2 puede estar reemplazado por S u O.
En otra realización, la suma de m y o es 4, en la que un CH2 puede estar reemplazado por S u O.
20 Un interarileno o heterointerarileno se refiere a un anillo arilo o a un sistema de anillos, o a un anillo heteroarilo o a un sistema de anillos que conecta dos partes distintas de una molécula, es decir, las dos partes están unidas al anillo en dos posiciones del anillo diferenciadas. El interarileno o heterointerarileno puede estar sustituido o no sustituido. El interarileno o heterointerarileno no sustituido no tiene otros sustituyentes más que las dos partes de la molécula que conecta. El interarileno o heterointerarileno sustituido tiene otros sustituyentes además de las dos
25 partes de la molécula que conecta.
En una realización, Ar es interfenileno, intertienileno, interfurileno, interpiridinileno, interoxazolileno e intertiazolileno sustituido o no sustituido. En otra realización, Ar es interfenileno (Ph). En otra realización, A es -(CH2)2-Ph-. Aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera, los sustituyentes pueden tener 4 o menos átomos pesados, en los que los átomos pesados son C, N, O, S, P, F, Cl, Br y/o I en cualquier combinación estable. 30 También puede incluirse cualquier número de átomos de hidrógeno necesarios para un sustituyentes concreto. Un
sustituyente debe ser lo suficientemente estable para que el compuesto sea útil según se describe en la presente. Además de los átomos listados anteriormente, un sustituyente también puede tener un catión metálico o cualquier otro catión estable que tenga un átomo no listado anteriormente, si el sustituyente es ácido y la forma salina es estable. Por ejemplo, -OH puede formar una sal -O-Na+, o CO2H puede formar una sal CO2-K+. Cualquier catión de la
5 sal no se incluye en la expresión “4 o menos átomos pesados”. Así, los sustituyentes pueden ser: -hidrocarbilo, que tiene hasta 4 átomos de carbono, incluyendo alquilo hasta C4, alquenilo, alquinilo y similares; -hidrocarbiloxi, hasta C3; -un ácido orgánico, tal como CO2H, SO3H, P(O)(OH)2, y similares, y sus sales;
10 -CF3; -halógeno, tal como F, Cl o Br; -hidroxilo; -NH2 y grupos funcionales de alquilamina, hasta C3; -otros sustituyentes que contengan N o S, tales como CN, NO2 y similares;
15 y similares.
En una realización, A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, en la que Ar es interfenileno, la suma de m y o es 1, 2 o 3 , y en la que un CH2 puede estar reemplazado por S u O. En una realización, A es -CH2-Ar-OCH2-. En otra realización, A es -CH2-Ar-OCH2-, y Ar es interfenileno. En otra
realización, Ar está unido a las posiciones 1 y 3, también denominado m-interfenileno, tal como cuando A tiene la 20 estructura que se muestra a continuación.
En otra realización, A es -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C#C-(CH2)3-, en la que 1 o 2 átomos de carbono pueden estar reemplazados por S u O; o A es -(CH2)2-Ph-, en la que un CH2 puede estar reemplazado por S u O.
En otra realización, A es -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C#C-(CH2)3-, en la que 1 o 2 átomos de carbono 25 pueden estar reemplazados por S u O; o A es -(CH2)2-Ph-.
En otras realizaciones, A tiene una de las siguientes estructuras, en las que Y está unido al anillo aromático o heteroaromático.
En otra realización, A es -CH2OCH2Ar. 30 En otra realización, A es -CH2SCH2Ar.
En otra realización, A es -(CH2)3Ar. En otra realización, A es -CH2O(CH2)4. En otra realización, A es -CH2S(CH2)4. En otra realización, A es -(CH2)6-.
5 En otra realización, A es cis -CH2CH=CH-(CH2)3-. En otra realización, A es -CH2C#C-(CH2)3-. En otra realización, A es -S(CH2)3S(CH2)2-. En otra realización, A es -(CH2)4OCH2-. En otra realización, A es cis -CH2CH=CH-CH2OCH2-.
10 En otra realización, A es -CH2CH#CH-CH2OCH2-. En otra realización, A es -(CH2)2S(CH2)3-. En otra realización, A es -CH2-Ph-OCH2-, en la que Ph es interfenileno. En otra realización, A es -CH2-mPh-OCH2-, en la que mPh es m-interfenileno. En otra realización, A es -CH2-O-(CH2)4-.
15 En otra realización, A es -CH2-O-CH2-Ar, en la que Ar es 2,5-intertienileno. En otra realización, A es -CH2-O-CH2-Ar, en la que Ar es 2,5-interfurileno. En otra realización, A es (3-metilfenoxi)metilo. En otra realización, A es (4-but-2-ilniloxi)metilo. En otra realización, A es 2-(2-etiltio)tiazol-4-ilo.
20 En otra realización, A es 2-(3-propil)tiazol-5-ilo. En otra realización, A es 3-metoximetil)fenilo. En otra realización, A es 3-(3-propilfenilo. En otra realización, A es 3-metilfenetilo. En otra realización, A es 4-(2-etil)fenilo.
25 En otra realización, A es 4-fenetilo. En otra realización, A es 4-metoxibutilo. En otra realización, A es 5-(metoximetil)furan-2-ilo. En otra realización, A es 5-(metoximetil)tiofen-2-ilo. En otra realización, A es 5-(3-propil)furan-2-ilo.
30 En otra realización, A es 5-(3-propil)tiofenil-2-ilo. En otra realización, A es 6-hexilo. En otra realización, A es (Z)-6-hex-4-enilo. En otra realización, A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es 1,
2, 3 o 4, y en la que un CH2 puede estar reemplazado por S u O.
35 En otra realización, A es -(CH2)3Ar, -O(CH2)2Ar, -CH2OCH2Ar, -(CH2)2OAr, -O(CH2)2Ar, -CH2OCH2Ar, o -(CH2)2OAr, en la que Ar es interheterorileno monocícilco. En otra realización, Ar es intertienileno.
En otra realización, Ar es intertiazolileno. En otra realización, Ar es interoxazolileno. En otra realización, A es 6-hexilo. En otra realización, A es (Z)-6-hex-4-enilo. Los compuestos según cada una de las estructuras mostradas a continuación, y sus sales farmacéuticamente
aceptables, se contemplan como realizaciones individuales. En otras palabras, cada estructura representa una
realización diferente.
J es C=O, CHOH, CHF, CHCl, CHBr, o CHCN. Por tanto, cada estructura mostrada a continuación representa una realización de un compuesto que se contempla de modo individual. También se contemplan las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos según las estructuras siguientes.
5 Arilo es un anillo aromático o un sistema de anillos, tal como fenilo, naftilo, bifenilo y similares.
Heteroarilo es un arilo que tiene uno o más átomos de N, O o S en el anillo, es decir, uno o más átomos de carbono del anillo están reemplazados por N, O y/o S. Aunque no se pretende que sea una limitación, los ejemplos de heteroarilo incluyen tienilo, piridinilo, furilo, benzotienilo, benzofurilo, imidizolilo, indolilo y similares.
Un sustituyente de arilo o heteroarilo puede tener hasta 20 átomos que no son hidrógeno, cada uno en cualquier
10 configuración estable, y todos los átomos de hidrógeno que sean necesarios, en el que los átomos que no son hidrógeno son C, N, O, S, P, F, Cl, Br y/o I en cualquier combinación estable. Sin embargo, el número total de átomos que no son hidrógeno sobre todos los sustituyentes combinados también debe ser 20 o menos. Un sustituyente deber ser lo suficientemente estable para que el compuesto sea útil tal como se describe en la presente. Además de los átomos listados anteriormente, un sustituyente también puede tener un catión metálico u otro catión
15 estable que tenga un átomo no listado anteriormente, si el sustituyente es ácido y la forma salina es estable. Por ejemplo, -OH puede formar una sal -O-Na+, o CO2H puede formar una sal CO2-K+. Así, aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera, un sustituyente puede ser:
-
hidrocarbilo, es decir, un resto que consiste sólo en carbono e hidrógeno, tal como alquilo, alquenilo, alquinilo y similares, incluyendo hidrocarbilo lineal, ramificado o cíclico, y sus combinaciones;
20 -hidrocarbiloxi, que significa O-hidrocarbilo, tal como OCH3, OCH2CH3, O-ciclohexilo, etc., hasta 19 átomos de carbono;
-
otros sustituyentes de éter, tales como CH2OCH3, (CH2)2OCH(CH3)2, y similares;
-
sustituyentes de tioéter, incluyendo S-hidrocarbilo y otros sustituyentes de tioéter;
-
hidroxihidrocarbilo, que significa hidrocarbil-OH, tal como CH2OH, C(CH3)2OH, etc., hasta 19 átomos de carbono;
25 -sustituyentes de nitrógeno, tales como NO2, CN y similares, incluyendo amino, tal como NH2, NH(CH2CH3OH), NHCH3 y similares, hasta 19 átomos de carbono;
-
sustituyentes de carbonilo, tales como CO2H, éster, amida y similares;
-
halógeno, tal como cloro, flúor, bromo y similares;
-
fluorocarbilo, tal como CF3, CF2CF3, etc.;
30 -sustituyentes de fósforo, tal como PO32-, y similares;
-
sustituyentes de azufre, incluyendo S-hidrocarbilo, SH, SO3H, SO2-hidrocarbilo, SO3-hidrocarbilo, y similares.
El arilo o heteroarilo sustituido puede tener tantos sustituyentes como pueda portar el anillo o el sistema de anillos, y los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes. Así, por ejemplo, un anillo de arilo o un anillo de heteroarilo puede estar sustituido con cloro y metilo; metilo, OH, y F; CN, NO2, y etilo; y similares, incluyendo cualquier
35 sustituyente imaginable o combinación de sustituyentes posible a la luz de esta descripción.
El arilo o heteroarilo sustituido también incluye un sistema de anillos bicíclico o policíclico, en el que uno o más
anillos son aromáticos, y uno o más anillos no lo son. Por ejemplo, indanonilo, indanilo, indanolilo, tetralonilo y similares son arilo sustituido. Para este tipo de sistema de anillos policíclico, un anillo aromático o heteroaromático, pero no un anillo no aromático, debe estar unido al resto de la molécula. En otras palabras, en cualquier estructura que muestre -B en la presente, en la que -es un enlace, el enlace es un enlace directo a un anillo de fenilo.
B es 4-(1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenilo, 4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iI)fenilo, 4-(1-hidroxi-2-metilpropil)fenilo, 4-(1hidroxibutil)fenilo, 4-(1-hidroxiheptil)fenilo, 4-(1-hidroxihexil)fenilo, 4-(1-hidroxipentil)fenilo, 4-(1-hidroxipropil)fenilo, 4(3-hidroxi-2-metilheptan-2-il)fenilo, 4-(3-hidroxi-2-metiloctan-2-il)fenilo, 1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 2,3dihidro-1H-inden-5-ilo, 3-(hidroxi(1-propilciclobutil)metil)fenilo, 4-(1-hidroxi-5,5-dimetilhexil)fenilo, 4-(hidroxi(1propilciclobutil)metil)fenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-hexilfenilo, 4-(1-hidroxi-2-feniletil)fenilo, 4-(1-hidroxi-3-fenilpropil)fenilo, 4-(1-hidroxiciclobutil)fenilo, 4-(2-ciclohexil-1-hidroxietil)fenilo, 4-(3-ciclohexil-1-hidroxipropil)fenilo, 4(ciclohexil(hidroxi)metil)fenilo, 4-(ciclohexilmetil)fenilo, o 4-(hidroxi(fenil)metil)fenilo.
Hidrocarbilo es un resto que consiste sólo en carbono e hidrógeno e incluye, pero no se limita a alquilo, alquenilo, alquinilo y similares, y en algunos casos arilo y sus combinaciones.
Alquilo es un hidrocarbilo que no tiene dobles o triples enlaces, que incluye: alquilo lineal, tal como metilo, etilo, propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares; alquilo ramificado, tal como isopropilo, isómeros de butilo ramificados (es decir, sec-butilo, terc-butilo, etc.), isómeros de pentilo ramificados (es decir, isopentilo, etc.), isómeros de hexilo ramificados, y fragmentos de alquilo superior ramificados; cicloalquilo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.; y fragmentos de alquilo formados por componentes cíclicos y no cíclicos, lineales o ramificados, que pueden estar unidos al resto de la molécula en cualquier posición disponible, incluyendo átomos de carbono terminales, internos, o del anillo.
Alquenilo es un hidrocarbilo que tiene uno o más dobles enlaces, que incluye alquenilo lineal, alquenilo ramificado, alquenilo cíclico, y sus combinaciones en analogía a alquilo.
Alquinilo es un hidrocarbilo que tiene uno o más triples enlaces, que incluye alquinilo lineal, alquinilo ramificado, alquinilo cíclico, y sus combinaciones en analogía a alquilo.
Arilo es un anillo aromático sustituido o no sustituido, o un sistema de anillos, tal como fenilo, naftilo, bifenilo y similares. Arilo puede o no ser un hidrocarbilo, dependiendo si tiene sustituyentes con heteroátomos.
Arilalquilo es un alquilo que está sustituido con arilo. En otras palabras, el alquilo conecta el arilo al resto de la molécula. Los ejemplos son -CH2-fenilo, -CH2-CH2-fenilo, y similares. El arilalquilo puede o no ser un hidrocarbilo, dependiendo si tiene sustituyentes con heteroátomos.
Los dienos o polienos no conjugados tienen uno o más dobles enlaces que no están conjugados. Pueden ser lineales, ramificados, o cíclicos, o sus combinaciones.
También son posibles combinaciones de los anteriores.
Así, se contempla cada una de la siguientes estructuras. Estas estructuras, o sus sales farmacéuticamente aceptables, representan de modo individual un compuesto que es una realización contemplada en la presente. En otras palabras, cada estructura representa una realización diferente.
A continuación se muestran ejemplos hipotéticos de compuestos útiles.
Ejemplos de compuestos:
Los siguientes son ejemplos hipotéticos de compuestos útiles. Ejemplo de compuesto 1. Un compuesto que tiene la estructura
18 o su sal farmacéuticamente aceptable; Y es
5 A es -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C#C-(CH2)3-, en la que 1 o 2 átomos de carbono pueden estar reemplazados por S u O; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y
o es 1, 2, 3 o 4, y en la que un CH2 puede estar reemplazado por S u O;
J es C=O, CHOH, CHF, CHCl, CHBr, o CHCN; y
B es 4-(1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenilo, 4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iI)fenilo, 4-(1-hidroxi-2-metilpropil)fenilo, 4-(1
10 hidroxibutil)fenilo, 4-(1-hidroxiheptil)fenilo, 4-(1-hidroxihexil)fenilo, 4-(1-hidroxipentil)fenilo, 4-(1-hidroxipropil)fenilo, 4(3-hidroxi-2-metilheptan-2-il)fenilo, 4-(3-hidroxi-2-metiloctan-2-il)fenilo, 1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 2,3dihidro-1H-inden-5-ilo, 3-(hidroxi(1-propilciclobutil)metil)fenilo, 4-(1-hidroxi-5,5-dimetilhexil)fenilo, 4-(hidroxi(1propilciclobutil)metil)fenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-hexilfenilo, 4-(1-hidroxi-2-feniletil)fenilo, 4-(1-hidroxi-3-fenilpropil)fenilo, 4-(1-hidroxiciclobutil)fenilo, 4-(2-ciclohexil-1-hidroxietil)fenilo, 4-(3-ciclohexil-1-hidroxipropil)fenilo, 4
15 (ciclohexil(hidroxi)metil)fenilo, 4-(ciclohexilmetil)fenilo, o 4-(hidroxi(fenil)metil)fenilo;
o en la que la estructura es:
Ejemplo de compuesto 7. El compuesto según el ejemplo 1, en el que A es (3-metilfenoxi)metilo. Ejemplo de compuesto 8. El compuesto según el ejemplo 1, en el que A es (4-but-2-iniloxi)metilo.
20 Ejemplo de compuesto 9. El compuesto según el ejemplo 1, en el que A es 2-(2-etiltio)tiazol-4-ilo. Ejemplo de compuesto 10. El compuesto según el ejemplo 1, en el que A es 2-(3-propil)tiazol-5-ilo. Ejemplo de compuesto 11. El compuesto según el ejemplo 1, en el que A es 3-metoximetil)fenilo. Ejemplo de compuesto 12. El compuesto según el ejemplo 1, en el que A es 3-(3-propilfenilo. Ejemplo de compuesto 13. El compuesto según el ejemplo 1, en el que A es 3-metilfenetilo.
25 Ejemplo de compuesto 14. El compuesto según el ejemplo 1, en el que A es 4-(2-etil)fenilo. Ejemplo de compuesto 15. El compuesto según el ejemplo 1, en el que A es 4-fenetilo. Ejemplo de compuesto 16. El compuesto según el ejemplo 1, en el que A es 4-metoxibutilo. Ejemplo de compuesto 17. El compuesto según el ejemplo 1, en el que A es 5-(metoximetil)furan-2-ilo.
Ejemplo de compuesto 18. El compuesto según el ejemplo 1, en el que A es 5-(metoximetil)tiofen-2-ilo.
Ejemplo de compuesto 19. El compuesto según el ejemplo 1, en el que A es 5-(3-propil)furan-2-ilo.
Ejemplo de compuesto 20. El compuesto según el ejemplo 1, en el que A es 5-(3-propil)tiofen-2-ilo.
Ejemplo de compuesto 21. El compuesto según el ejemplo 1, en el que A es 6-hexilo.
5 Ejemplo de compuesto 22. El compuesto según el ejemplo 1, en el que A es (Z)-6-hex-4-enilo.
Los siguientes son ejemplos hipotéticos de composiciones, kits, métodos, usos y medicamentos que emplean los ejemplos de compuestos hipotéticos.
Ejemplo de composición:
Una composición que comprende un compuesto según uno cualquiera de los anteriores ejemplos de compuestos, 10 en la que dicha composición es un líquido que es oftálmicamente aceptable.
Ejemplos de medicamentos:
El uso de un compuesto según uno cualquiera de los anteriores ejemplos de compuestos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del glaucoma o la hipertensión ocular en un mamífero.
El uso de un compuesto según uno cualquiera de los anteriores ejemplos de compuestos, para la fabricación de un 15 medicamento para el tratamiento de la calvicie en un mamífero.
Un medicamento que comprende un compuesto según uno cualquiera de los anteriores ejemplos de compuestos, en el que dicha composición es un líquido que es oftálmicamente aceptable.
Ejemplo de compuesto para su uso:
Uno cualquiera de los anteriores ejemplos de compuestos para su uso en el tratamiento de la calvicie en un 20 mamífero.
Ejemplo de kit:
Un kit que comprende una composición que comprende un compuesto según uno cualquiera de los anteriores ejemplos de compuestos, un recipiente, e instrucciones para la administración de dicha composición a un mamífero para el tratamiento del glaucoma o de la hipertensión ocular.
25 Un kit que comprende una composición que comprende un compuesto según uno cualquiera de los anteriores ejemplos de compuestos, un recipiente, e instrucciones para la administración de dicha composición a un mamífero para el tratamiento de la calvicie.
Una “sal farmacéuticamente aceptable” es cualquier sal que conserva la actividad del compuesto de origen y no imparte otros efectos perjudiciales o adversos al sujeto al cual se administra y en el contexto en el que se administra,
30 comparado con el compuesto de origen. Un sal farmacéuticamente aceptable también se refiere a cualquier sal que pueda formarse in vivo como resultado de la administración de un ácido u otra sal.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los grupos funcionales ácidos pueden derivarse de bases orgánicas o inorgánicas. La sal puede comprender un ion monovalente o polivalente. De particular interés son los iones inorgánicos de litio, sodio, potasio, calcio, y magnesio. Pueden prepararse sales orgánicas con aminas, en particular
35 sales de amonio, tales como mono-, di-o trialquilaminas o etanolaminas. Las sales también pueden formarse con cafeína, trometamina y moléculas similares. El ácido clorhídrico o algún otro ácido farmacéuticamente aceptable puede formar una sal con un compuesto que incluye un grupo básico, tal como una amina o un anillo de piridina.
Los expertos en la técnica comprenderán con facilidad que para la administración o la fabricación de medicamentos, los compuestos descritos en la presente pueden mezclarse con excipientes farmacéuticamente aceptables, que son
40 conocidos per se en la técnica. De modo específico, un fármaco que vaya a administrarse por vía sistémica puede confeccionarse como un polvo, píldora, comprimido o similar, o como una disolución, emulsión, suspensión, aerosol, jarabe o elixir adecuado para la administración oral o parenteral o para inhalación.
Para los medicamentos o formas de dosificación sólidas, los vehículos sólidos no tóxicos incluyen, pero no se limitan a calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sodio, los 45 polialquilenglicoles, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, y carbonato de magnesio. Las formas de dosificación sólidas pueden no estar revestidas o pueden revestirse mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y, así, proporcionar una acción sostenida a lo largo de un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso en el tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden revestirse mediante la técnica descrita en las patentes de EEUU nº 4.256.108,
4.166.452, y 4.265.874, para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para la liberación controlada. Las formas de dosificación farmacéuticamente administrables líquidas pueden comprender, por ejemplo, una disolución o una suspensión de uno o más de los presentes compuestos útiles y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un vehículo tal como, por ejemplo, agua, disolución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar con ello una disolución o una suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica para ser administrada también puede contener cantidades pequeñas de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulgentes, agentes tamponantes del pH y similares. Los ejemplos típicos de estos agentes auxiliares son acetato de etilo, monolaurato de sorbitán, trietanolamina, acetato de sodio, oleato de trietanolamina, etc. Los métodos reales para preparar estas formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes para los expertos en la técnica; por ejemplo, véase, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 16ª edición, 1980. La composición de la formulación para ser administrada, en cualquier caso, contiene una cantidad de uno o más de los presentes compuestos útiles en una cantidad eficaz para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
La administración parenteral en general se caracteriza por la inyección, por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa. Los inyectables pueden prepararse en formas convencionales, como disoluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para la disolución o la suspensión en un líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, disolución salina, dextrosa, glicerol, etanol y similares. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas inyectables para ser administradas también pueden contener cantidades pequeñas de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulgentes, agentes tamponantes del pH, y similares.
La cantidad del presente compuesto o compuestos útiles administrada dependerá del efecto o efectos terapéuticos deseados, del mamífero concreto que se está tratando, de la gravedad y la naturaleza del trastorno del mamífero, de la vía de administración, de la potencia y la farmacodinámica del compuesto o compuestos concretos empleados, y del criterio del médico encargado. La dosificación terapéuticamente eficaz del presente compuesto o compuestos útiles puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,5 o aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/kg/día.
Un líquido que sea oftálmicamente aceptable se formula de modo que pueda administrarse por vía tópica al ojo. La comodidad debe maximizarse, aunque algunas consideraciones de formulación (por ejemplo, estabilidad del fármaco) pueden requerir una comodidad menor que la óptima. En el caso en que no pueda maximizarse la comodidad, el líquido debe formularse de modo que sea tolerable para el paciente para un uso oftálmico tópico. Además, un líquido oftálmicamente aceptable debe envasarse para un único uso, o debe contener un conservante para evitar la contaminación tras múltiples usos.
Para la aplicación oftálmica, a menudo se preparan disoluciones o medicamentos utilizando una disolución salina fisiológica como vehículo principal. Las disoluciones oftálmicas deben mantenerse preferiblemente a un pH cómodo con un sistema tamponante adecuado. Las formulaciones también pueden contener conservantes, estabilizantes y tensioactivos farmacéuticamente aceptables convencionales.
Los conservantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, y nitrato fenilmercúrico. Un tensioactivo útil es, por ejemplo, Tween 80. De forma similar, pueden emplearse diversos vehículos útiles en las preparaciones oftálmicas de la presente invención. Estos vehículos incluyen, pero no se limitan a poli(alcohol vinílico), povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y agua purificada.
Pueden añadirse ajustadores de la tonicidad según sea necesario o conveniente. Estos incluyen, pero no se limitan a sales, en particular cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina, o cualquier otro ajustador de la tonicidad oftálmicamente aceptable adecuado.
Pueden emplearse diversos tampones y medios para ajustar el pH con la condición de que la preparación resultante sea oftálmicamente aceptable. Por consiguiente, los tampones incluyen tampones acetato, tampones citrato, tampones fosfato y tampones borato. Pueden utilizarse ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones según sea necesario.
De una manera similar, un antioxidante oftálmicamente aceptable para su uso en la presente invención incluye, pero no se limita a metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
Otros componentes de excipientes que pueden incluirse en las preparaciones oftálmicas son los agentes quelantes. Un agente quelante útil es el edetato disodio, aunque también pueden emplearse otros agentes quelantes en lugar de este o además de él.
Los ingredientes se emplean habitualmente en las siguientes cantidades:
Ingrediente Cantidad (% en p/v)
ingrediente activo aproximadamente 0,001-5
conservante 0-0,10
vehículo 0-40
ajustador de la tonicidad 1-10
tampón 0,01-10
ajustador del pH c.s. pH 4,5-7,5
antioxidante según sea necesario
tensioactivo según sea necesario
agua purificada según sea necesario hasta 100%
Aplicaciones para estimular el crecimiento del pelo
En una realización, los compuestos descritos en la presente pueden ser útiles para el tratamiento de la calvicie y/o la pérdida de pelo. La alopecia (calvicie) es una falta de pelo normal o anómalo, y principalmente es un problema
5 cosmético en seres humanos. Es una deficiencia de pelo terminal, el pelo coloreado de diámetro más ancho que se observa con facilidad. Sin embargo, en las personas denominadas calvas, aunque hay una ausencia perceptible de pelo terminal, la piel contiene pelo velloso, que es un pelo fino e incoloro que puede requerir un examen microscópico para determinar su presencia. Este pelo velloso es un precursor del pelo terminal.
Los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para una estimulación, tal como la conversión del pelo
10 velloso para que crezca como pelo terminal, así como para el aumento de la velocidad de crecimiento del pelo terminal. La utilidad de los compuestos descritos en la presente para la estimulación del crecimiento del pelo se descubrió como sigue.
En el transcurso del tratamiento de pacientes con glaucoma, el tratamiento puede ser apropiado sólo para un ojo. Dentro del transcurso de la práctica diaria se descubrió que un paciente que había sido tratado con bimatoprost, un 15 análogo de prostaglandina, desarrolló unas pestañas más largas, espesas y plenas en el ojo tratado que en el ojo no tratado. Tras un examen, se descubrió que la diferencia era muy notable. Las pestañas eran más largas y tenían un aspecto más denso y pleno en el ojo tratado. El aspecto de las pestañas en los párpados de los ojos tratados sería bastante atractivo si representase un fenómeno bilateral. Como resultado de su naturaleza asimétrica, las pestañas largas sólo en un lado se consideran extrañas desde un punto de vista cosmético. Se realizó un examen sistémico
20 como resultado del fenómeno asimétrico. Pronto resultó evidente que este aspecto alterado no era un descubrimiento aislado. La comparación de los párpados de paciente que estaban recibiendo bimatoprost sólo en un ojo reveló cambios sutiles en las pestañas y pelos adyacentes del lado tratado con bimatoprost en varios pacientes. Pudieron identificarse diferencias indudables en diversos grados en las pestañas y pelos adyacentes de todos los pacientes que estaban recibiendo el fármaco de modo unilateral durante más de 6 meses.
25 Los cambios en las pestañas fueron evidentes tras una inspección superficial de varios pacientes después de tomar en cuenta esta cuestión. En los pacientes con pelo y pestañas de color claro, las diferencias sólo podían verse con facilidad utilizando el alto aumento y las capacidades de iluminación de un biomicroscopio de lámpara de hendidura. En el transcurso del examen de seguimiento del glaucoma, la atención en general se centra inmediatamente en el propio ojo. Como resultado del gran aumento necesario, sólo puede observarse un ojo al mismo tiempo, y el ojo se
30 observa con un aumento tan elevado que las pestañas está desenfocada. Con estos aumentos tan elevados, no es probable que se adviertan asimetrías en las pestañas entre ambos ojos, excepto si se realiza una cuidadosa comparación sistemática de las pestañas y pelos adyacentes de los párpados de ambos ojos.
Los parámetros observados que conducen a la conclusión de que se produjo un crecimiento de pelo más robusto en el área de tratamiento tras la administración del análogo de prostaglandina son múltiples. Incluyen una mayor 35 longitud de las pestañas, mayor número de pestañas a lo largo de la línea de pestañas normal, mayor espesor y lustre de las pestañas, más pelo terminal similar a las pestañas auxiliar en las áreas de transición adyacentes a las áreas de crecimiento de pestañas normal, más pelos terminales similares a las pestañas auxiliares en el área cantal intermedia y lateral, mayor pigmentación de las pestañas, mayor número, mayor longitud, así como mayor lustre y espesor del pelo fino sobre la piel del párpado adyacente y, por último, mayor angulación perpendicular de las
40 pestañas y pelos terminales similares a las pestañas. Por tanto, la conclusión de que el crecimiento del pelo es estimulado por análogos de prostaglandina, tales como bimatoprost, está apoyada no sólo por las pruebas de una diferencia en un único parámetro, sino que se basa en múltiples parámetros del aspecto del pelo en áreas tratadas frente a áreas control en muchos sujetos. 22
Los compuestos descritos en la presente son análogos de prostaglandina y, por tanto, tienen actividades similares al bimatoprost, contienen similitudes estructurales, y por tanto se espera que estimulen el crecimiento del pelo y la conversión del pelo velloso a pelo terminal. En una realización, los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para la estimulación del crecimiento del pelo. Tal como se emplea en la presente, el crecimiento del pelo incluye pelo asociado al cuero cabelludo, cejas, párpados, barba y otras áreas de la piel de animales.
En una realización, el compuesto se mezcla con un vehículo o portador dermatológicamente compatible. El vehículo, que puede emplearse para preparar composiciones según se describen en la presente, puede comprender, por ejemplo, disoluciones acuosas tales como, por ejemplo, disolución salina fisiológica, disoluciones oleosas o ungüentos. El vehículo también puede contener conservantes dermatológicamente compatibles tales como, por ejemplo, cloruro de benzalconio, tensioactivos tales como, por ejemplo, polisorbato 80, liposomas o polímeros, por ,e metilcelulosa, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona y ácido hialurónico; estos pueden emplearse para aumentar la viscosidad. Además, también es posible utilizar inserciones de fármacos solubles o insolubles cuando el fármaco se vaya a administrar.
En una realización, las composiciones dermatológicas pueden formularse para un tratamiento tópico para la estimulación del crecimiento del pelo, que comprenden una cantidad eficaz estimulante del crecimiento del pelo de uno o más compuestos según se definió anteriormente, y un vehículo dermatológicamente compatible. Las cantidades eficaces de los compuestos activos pueden ser determinadas por los expertos en la técnica, pero variarán dependiendo del compuesto empleado, de la frecuencia de aplicación y del resultado deseado. El compuesto en general variará de aproximadamente 0,0000001% a aproximadamente 50% en peso de la composición dermatológica. Preferiblemente, el compuesto variará de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 50% en peso de la composición dermatológica total, más preferiblemente de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 30% en peso de la composición.
En una realización, la aplicación de los presentes compuestos para la estimulación del crecimiento del pelo tiene aplicaciones en especies de mamíferos, incluyendo seres humanos y animales. En seres humanos, los compuestos descritos en la presente pueden aplicarse, por ejemplo, al cuero cabelludo, barba facial, cabeza, área púbica, labio superior, cejas, y párpados. En animales criados por su piel, por ejemplo visones, los compuestos descritos en la presente pueden aplicarse sobre la superficie completa del cuerpo para mejorar toda la piel por razones comerciales. El proceso también utilizarse por razones cosméticas en animales, por ejemplo, puede aplicarse a la piel de perros y gatos que tienen parches de piel desnuda debidos a la sarna o a otras enfermedades que provocan grados de alopecia.
Las composiciones farmacéuticas contempladas para la estimulación del crecimiento del pelo incluyen composiciones farmacéuticas adecuadas para la acción tópica y local. El término “tópico”, tal como se emplea en la presente, se refiere al uso de un compuesto, según se describe en la presente, incorporado en un vehículo farmacéutico adecuado, y aplicado al sitio de pelo aclarado o calvicie para que ejerza una acción local. Por consiguiente, estas composiciones tópicas incluyen las formas farmacéuticas en las que el compuesto se aplica de modo externo mediante contacto directo con la piel que se va a tratar. Las formas farmacéuticas convencionales para este objetivo incluyen ungüentos, linimentos, cremas, champús, lociones, pastas, gelatinas, pulverizados, aerosoles y similares, y pueden aplicarse en parches o vendas impregnadas dependiendo de la parte del cuerpo que se va a tratar. El término “ungüento” incluye formulaciones (incluyendo cremas) que tienen bases oleaginosas, hidrosolubles y de tipo emulsión, por ejemplo, vaselina, lanolina, polietilenglicoles, así como sus mezclas.
Generalmente, los compuestos pueden aplicarse varias veces durante un periodo de tiempo sostenido, por vía tópica sobre la parte del cuerpo que se va a tratar, por ejemplo, los párpados, las cejas, la piel o el cuero cabelludo. El régimen de dosificación preferido en general implicará una administración regular, por ejemplo diaria, durante un periodo de tratamiento de al menos un mes, más preferiblemente al menos tres meses, y lo más preferiblemente al menos seis meses.
Para un uso tópico sobre los párpados o las cejas, los compuestos activos pueden formularse en disoluciones acuosas, cremas, ungüentos, o aceites que muestran una osmolaridad fisiológica aceptable mediante la adición de tampones y sales farmacéuticamente aceptables. Estas formulaciones, dependiendo del dispensador, pueden o no contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, clorhexidina, clorobutanol, ácidos para-hidroxibenzoicos, y sales fenilmercúricas, tales como nitrato, cloruro, acetato y borato, o antioxidantes, así como aditivos, tales como EDTA, sorbitol, ácido bórico y similares, como aditivos. Además, en particular las disoluciones acuosas pueden contener agentes que aumentan la viscosidad, tales como polisacáridos, por ejemplo, metilcelulosa, mucopolisacáridos, por ejemplo, ácido hialurónico y sulfato de condroitina, o polialcoholes, por ejemplo, poli(alcohol vinílico). También pueden emplearse diversas matrices y geles de liberación lenta, así como inserciones oculares solubles e insolubles, por ejemplo, basadas en sustancias que forman geles in situ. Dependiendo de la formación y del compuesto reales que se van a emplear, pueden utilizarse diversas cantidades del fármaco y diferentes regímenes de dosis. Generalmente, la cantidad diaria del compuesto para el tratamiento del párpado puede ser de aproximadamente 0,1 ng a aproximadamente 100 mg por párpado.
Para un uso tópico sobre la piel y el cuero cabelludo, el compuesto puede formularse de modo ventajoso utilizando ungüentos, cremas, linimentos o parches como vehículos del ingrediente activo. Además, estas formulaciones pueden o no contener conservantes, dependiendo del dispensador y de la naturaleza del uso. Estos conservantes incluyen los mencionados anteriormente, y ácido metil-, propil-o butil-para-hidroxibenzoico, betaína, clorhexidina, cloruro de benzalconio, y similares. También pueden emplearse diversas matrices para una administración de liberación lenta. Generalmente, la dosis que se va a aplicar sobre el cuero cabelludo está en el intervalo de
5 aproximadamente 0,1 ng a aproximadamente 100 mg diarios, más preferiblemente de aproximadamente 1 ng a aproximadamente 10 mg diarios, y lo más preferiblemente de aproximadamente 10 ng a aproximadamente 1 mg diarios dependiendo del compuesto y de la formulación. Para lograr la cantidad diaria de medicación que depende de la formulación, el compuesto puede administrarse una o varias veces diarias con o sin antioxidantes.
Para un uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, geles, disoluciones o suspensiones, etc., que contengan el
10 compuesto descrito en la presente. Las formulaciones tópicas en general pueden estar formadas por un vehículo farmacéutico, codisolvente, emulgente, potenciador de la penetración, sistema conservante, y emoliente.
La dosis real de los compuestos activos de la presente invención depende del compuesto específico y del trastorno que se va a tratar; la selección de la dosis apropiada está dentro del conocimiento de los expertos en la técnica.
Los compuestos descritos en la presente también son útiles en combinación con otros fármacos útiles para el 15 tratamiento del glaucoma o de otro trastorno.
Procedimientos sintéticos
La publicación de la solicitud de patente de EEUU 2005/0176800 describe la preparación de los derivados de pirrolidina sustituidos 1, 13 y 22 (véanse los esquema 1-5).
Ejemplo 1
20 La pirrolidina 1 se ariló sobre el nitrógeno utilizando el haluro de arilo A empleando procedimientos de reacción de Buchwald/Hartwig para instalar la cadena-! (esquema 1).
Esquema 1
(a) B, Pd(0), ligando, base, disolvente; (b) HCl 6 M en dioxano; (c) LiOH, H2O, THF; (d) I, ClCO2Et, Et3N, 25 CH2Cl2 2. RCH2CH2OH.
Unos procedimientos de desprotección y saponificación convencionales entonces producirían el ácido deseado 4. La arilación puede llevarse a cabo utilizando una amplia diversidad de compuestos de bromofenilo sustituido y otros compuestos de bromoarilo, que están disponibles en el mercado o que pueden prepararse según procedimientos de la bibliografía publicados. Por ejemplo, la solicitud de patente de EEUU nº 11/009.298, expedida el 10 de diciembre 5 de 2004, y la solicitud de patente provisional de EEUU 60/742.779, expedida el 6 de diciembre de 2005, describen métodos para preparar una serie de compuestos de bromofenilo sustituido útiles. Estos procedimientos también pueden adaptarse con facilidad a otros compuestos de bromoarilo, tales como bromotienilo sustituido, bromofurilo sustituido, bromopiridinilo sustituido, bromonaftilo sustituido, bromobenzotienilo sustituido y similares. El compuesto 4 puede convertirse en los compuestos 5a o 5b según se indica en la figura 1, un método conocido por los expertos
10 en la técnica.
Ejemplo 2
Además, se protege el hidroxilo del intermedio 3 y se manipula la funcionalidad cetona C-9 para producir el derivado de cloruro 9 (esquema 2). Unos procedimientos de desprotección y saponificación convencionales entonces producirían el ácido deseado 10. El ácido 10 entonces se convierte en 11a o 11b según los procedimientos del
15 esquema 1.
Esquema 2
(a) TBSOTf, Et3N, CH2Cl2; (b) L-selectrida, THF; (c) MsCl, Et3N, CH2Cl2; (d) TBAC, tolueno.
Los compuestos en los que J es un compuesto CN pueden prepararse adaptando el procedimiento descrito en la solicitud de patente provisional de EEUU nº 60/747.835, expedida el 22 de mayo de 2006.
Los compuestos en los que J es CHF pueden prepararse adaptando los procedimientos descritos en la solicitud de patente de EEUU nº de serie 11/009.298, y en la solicitud de patente provisional de EEUU nº 60/742.779.
5 Los compuestos en los que J en CHBr pueden prepararse adaptando los procedimientos descritos en Tani, K. et al. (ONO), Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2002, 10, 1883.
Ejemplo 3
Los expertos en la técnica también pueden imaginar cadenas-∀ y cadenas-∃. Así, el aldehído 12 puede hacerse reaccionar con sales de fosfonio conocidas B en una reacción de Wittig (esquema 3). La olefina resultante puede
10 retirarse mediante hidrogenación. Entonces se emplean los procedimientos descritos en la publicación de la solicitud de patente de EEUU 2005/0176800 para llegar al intermedio 17. Este intermedio se somete a condiciones similares a las mostradas en la figura 1 para llegar al producto arilado 18 (en el que B es según se describe en la anterior descripción). El producto 18 entonces se convierte en 19 según los procedimientos del esquema 2. El producto 19 entonces se convierte en 20a o 20b según los procedimientos del esquema 1.
15 Esquema 3
(a)
D fosfonato, KOtBu u otra base, THF; (b) H2, Pd/C, EtOAc; (c) TBAF, THF; (d) oxidación de Swern;
(e)
HC(OMe)3, H2O4, MeOH.
Ejemplo 4
En un ejemplo hipotético, la pirrolidina 21 se alquila utilizando el electrófilo C para producir 22. Una desprotección
5 seguida de una arilación produce 24, y posteriores manipulaciones descritas en el esquema 1 producen el ácido deseado 26. El ácido 26 entonces se convierte en 28a o 28b según los procedimientos del esquema 1. Pueden realizarse procedimientos similares sustituyendo el tienilo de C por fenilo (es decir, X-CH2-fenil-CO2H) u otro anillo heteroaromático, tal como furilo, piridinilo, etc. Estos compuestos están disponibles en el mercado, o pueden prepararse con facilidad mediante métodos reconocidos en la técnica.
10 Esquema 4
(a)
NaH, A, DMF; (b) HCl 3 M en dioxano; (c) B, Pd(0), ligando, base, disolvente; (d) HF-piridina, MeCN;
(e)
LiOH, H2O, THF.
Ejemplo 5
15 En otro ejemplo hipotético, la pirrolidina 21 se oxida utilizando condiciones de oxidación de Swern y después se convierte en el compuesto vinílico 30. Una metatesis de Grubbs con la olefina D (según los procedimientos de la solicitud provisional de EEUU nº 60/777.506, expedida el 28 de febrero de 2006) produce el alqueno 31. Una hidrogenación, seguida de manipulaciones descritas en el esquema 1, produce después el ácido deseado 33. El tienilo de D puede sustituirse por fenilo y otros anillos heteroaromáticos, tales como tienilo, furilo, etc., para producir productos similares. El ácido 33 entonces se convierte en 34a o 34b según los procedimientos del esquema 1.
(a) oxidación de Swern; (b) metilenación de Tebbe; (c) C, catalizador de 2ª generación de Grubbs, CH2Cl2; (d) H2, Pd/C, EtOAc.
Ejemplos 6 y 7
Ácido 5-((((2S,3R)-3-cloro-1-(4-(1-hidroxihexil)fenil)pirrolidin-2-il)metoxi)metil)tiofen-2-carboxílico (26) y ácido 510 ((((2S,3R)-3-cloro-1-(4-((E)-hex-1-enil)fenil)pirrolidin-2-il)metoxi)metil)tiofen-2-carboxílico (27)
Etapa 1. Alquilación de 21 para producir 22
Una disolución de 21 (150 mg, 0,64 mmol) y el bromuro C (179 mg, 0,76 mmol) en DMF (0,45 ml) y THF (1,8 ml) se enfrió entre -40 ºC y -20 ºC. Se añadió hidruro de sodio (51 mg, 1,27 mmol) de modo discontinuo a lo largo de 10 min. Después de 1 h de agitación entre -40 ºC y -20 ºC, la reacción se extinguió con agua (3 ml) y se extrajo con
15 CH2Cl2 (4 x 5 ml). La fase orgánica reunida se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo bruto sobre sílice (hexanos: CH2Cl2) produjo 169 mg (68%) de 22 como un aceite amarillo pálido.
Etapa 2. Desprotección de 22 para producir 23
Un matraz se cargó con 22 (160 mg, 0,41 mmol) y HCl 3 M en 1,4-dioxano (0,82 ml) para producir una disolución de color amarillo pálido transparente. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla se diluyó con
20 CH2Cl2 (5 ml) y se extinguió con NaHCO3 acuoso saturado (4 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 2 ml). La fase orgánica reunida se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. Una purificación del residuo bruto sobre sílice (MeOH:CH2Cl2) produjo 92 mg (77%) de 23 como un aceite de color amarillo pálido.
Etapa 3. Arilación de 23 para producir 24
El bromuro A (107 mg, 0,29 mmol), 23 (100 mg, 0,35 mmol), Pd(OAc)2 (6,5 mg, 0,029 mmol), BINAP racémico (27 mg, 0,043 mmol), carbonato de cesio (131, 0,40 mmol) y tolueno (1,2 ml) se reunieron en un tubo de ensayo de 12 x 75 mm. El tubo se ajustó con un septo, se purgó con nitrógeno y se colocó en un baño de aceite a 100 ºC. Después de agitar durante 16 h, la mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío. Una purificación del residuo bruto sobre sílice (hexano % EtOAc al 15%/hexanos % EtOAc, gradiente) produjo 51 mg (31%) de 24 junto con 45 mg (45%) de 23 recuperados.
Etapa 4. Desprotección de 24 para producir 25
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,26 ml de una disolución 1,0 M en THF, 0,26 mmol) a una disolución de 24 (50 mg, 0,088 mmol) en THF (0,6 ml). Después de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, los disolventes se retiraron bajo una corriente de nitrógeno, y la mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml), después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. Una purificación del residuo bruto sobre sílice (hexano % EtOAc al 40%/hexanos, gradiente) produjo 13,3 mg (33%) de 25 junto con 11,5 mg (23%) de 24 recuperados.
Etapa 5. Saponificación de 25 para producir 26 y 27
Ensayo 1: Se añadió hidróxido de litio (0,05 ml de una disolución 1,0 N en agua, 0,05 mmol) a una disolución del éster 25 (2 mg, 0,004 mmol) en THF (0,1 ml) en un vial de 3,70 ml, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de 16 h, el disolvente se retiró bajo una corriente de nitrógeno, y la mezcla se diluyó con agua (0,2 ml) y se acidificó con HCl 1,0 N (0,1 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera (1 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para producir 1,5 mg de 26 contaminado con el producto de eliminación 27 (aproximadamente 70% puro mediante un análisis de RMN de 1H).
Ensayo 2: Se añadió hidróxido de litio (0,09 ml de una disolución 1,0 N en agua, 0,09 mmol) a una disolución del éster 25 (8 mg, 0,017 mmol) en THF (0,17 ml), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de 16 h, el disolvente se retiró bajo una corriente de nitrógeno, y la mezcla se diluyó con agua (1 ml) y se acidificó con HCl 1,0 N (0,1 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para producir una mezcla de 26 y 27. La purificación de la mezcla bruta sobre sílice (CH2Cl2 % MeOH al 15%/CH2Cl2, gradiente) produjo 2,0 mg (27%) de 26 (no se aisló 27, probablemente debido a la descomposición sobre sílice).
Ejemplo 8
Etapa 1. Arilación de 23 para producir 35
El bromuro E (74 mg, 0,29 mmol), 23 (100 mg, 0,35 mmol), Pd(OAc)2 (6,5 mg, 0,029 mmol), BINAP racémico (27 mg, 0,043 mmol), carbonato de cesio (131, 0,40 mmol) y tolueno (1,2 ml) se reunieron en un tubo de ensayo de 12 x 75 mm. El tubo se ajustó con un septo, se purgó con nitrógeno y se colocó en un baño de aceite a 100 ºC. Después de agitar durante 16 h, la mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío. Una purificación del residuo bruto sobre 12 g sílice (hexano % EtOAc al 15%/hexanos % EtOAc, gradiente) produjo 77 mg (57%) de 35.
Etapa 2. Saponificación de 35 para producir 36
Se añadió hidróxido de litio (0,23 ml de una disolución 1,0 N en agua, 0,23 mmol) a una disolución del éster 35 (21 mg, 0,045 mmol) en THF (0,45 ml), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de 16 h, el disolvente se retiró bajo una corriente de nitrógeno, y la mezcla se diluyó con agua (1 ml) y se acidificó con HCl 0,5 N (2 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación de la mezcla bruta sobre sílice (CH2Cl2 % MeOH al 10%/CH2Cl2, gradiente) produjo 12 mg (59%) de 36.
Etapa 3: Conversión de 36 en 37a y 37b
Después, el producto 36 se convierte en 37a o 37b según los procedimientos del esquema 1.
Esquema 6
(a) D, Pd(0), ligando, base, disolvente; (b) LiOH, H2O, THF.
Los expertos en la técnica comprenderán el significado de la estereoquímica asociada con las características
5 estructurales de la cuña rayada/cuña sólida. Por ejemplo, un libro de texto de introducción a la química orgánica (Francis, A. Carey, Organic Chemistry, Nueva York, McGraw-Hill Book Company, 1987, p. 63) expone que “una cuña sólida indica un enlace que sale del plano del papel hacia el observador”, y que la cuña rayada, indicada como una “línea discontinua”, “representa un enlace que se aleja del observador”. A menos que la estereoquímica se muestre explícitamente, una estructura pretende incluir cualquier estereoisómero posible, tanto puro como en cualquier
10 mezcla posible.
Ejemplos in vivo
Los anteriores compuestos 5a, 5b, 11a, 11b, 20a, 20b, 28a, 28b, 34a, 34b, 37a y 37b se ensayan in vivo para medir su capacidad para reducir la presión intraocular. El compuesto 5a se ensaya en perros normotensos. La presión intraocular (PIO) disminuye desde la línea de base. Este compuesto también se ensaya en monos hipertensos
15 inducidos con láser, y la PIO disminuye desde la línea de base.
El compuesto 5b se ensaya en perros normotensos. La presión intraocular (PIO) disminuye desde la línea de base. Este compuesto también se ensaya en monos hipertensos inducidos con láser, y la PIO disminuye desde la línea de base.
El compuesto 11a se ensaya en perros normotensos. La presión intraocular (PIO) disminuye desde la línea de base.
20 Este compuesto también se ensaya en monos hipertensos inducidos con láser, y la PIO disminuye desde la línea de base.
El compuesto 11b se ensaya en perros normotensos. La presión intraocular (PIO) disminuye desde la línea de base. Este compuesto también se ensaya en monos hipertensos inducidos con láser, y la PIO disminuye desde la línea de base.
25 El compuesto 20a se ensaya en perros normotensos. La presión intraocular (PIO) disminuye desde la línea de base. Este compuesto también se ensaya en monos hipertensos inducidos con láser, y la PIO disminuye desde la línea de base.
El compuesto 20b se ensaya en perros normotensos. La presión intraocular (PIO) disminuye desde la línea de base. Este compuesto también se ensaya en monos hipertensos inducidos con láser, y la PIO disminuye desde la línea de
30 base.
El compuesto 28a se ensaya en perros normotensos. La presión intraocular (PIO) disminuye desde la línea de base. Este compuesto también se ensaya en monos hipertensos inducidos con láser, y la PIO disminuye desde la línea de base.
El compuesto 28b se ensaya en perros normotensos. La presión intraocular (PIO) disminuye desde la línea de base.
35 Este compuesto también se ensaya en monos hipertensos inducidos con láser, y la PIO disminuye desde la línea de base.
El compuesto 34a se ensaya en perros normotensos. La presión intraocular (PIO) disminuye desde la línea de base. Este compuesto también se ensaya en monos hipertensos inducidos con láser, y la PIO disminuye desde la línea de base.
5 El compuesto 34b se ensaya en perros normotensos. La presión intraocular (PIO) disminuye desde la línea de base. Este compuesto también se ensaya en monos hipertensos inducidos con láser, y la PIO disminuye desde la línea de base.
El compuesto 37a se ensaya en perros normotensos. La presión intraocular (PIO) disminuye desde la línea de base. Este compuesto también se ensaya en monos hipertensos inducidos con láser, y la PIO disminuye desde la línea de
10 base.
El compuesto 37b se ensaya en perros normotensos. La presión intraocular (PIO) disminuye desde la línea de base. Este compuesto también se ensaya en monos hipertensos inducidos con láser, y la PIO disminuye desde la línea de base.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Un compuesto que tiene la estructura
    o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que: 5 Y es
    A es -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C#C-(CH2)3-, en la que 1 o 2 átomos de carbono pueden estar reemplazados por S u O; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y
    o es 1, 2, 3 o 4, y en la que un CH2 puede estar reemplazado por S u O;
    10 J es C=O, CHOH, CHF, CHCl, CHBr, o CHCN; y
    B es 4-(1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenilo, 4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iI)fenilo, 4-(1-hidroxi-2-metilpropil)fenilo, 4-(1hidroxibutil)fenilo, 4-(1-hidroxiheptil)fenilo, 4-(1-hidroxihexil)fenilo, 4-(1-hidroxipentil)fenilo, 4-(1-hidroxipropil)fenilo, 4(3-hidroxi-2-metilheptan-2-il)fenilo, 4-(3-hidroxi-2-metiloctan-2-il)fenilo, 1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 2,3dihidro-1H-inden-5-ilo, 3-(hidroxi(1-propilciclobutil)metil)fenilo, 4-(1-hidroxi-5,5-dimetilhexil)fenilo, 4-(hidroxi(1
    15 propilciclobutil)metil)fenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-hexilfenilo, 4-(1-hidroxi-2-feniletil)fenilo, 4-(1-hidroxi-3-fenilpropil)fenilo, 4-(1-hidroxiciclobutil)fenilo, 4-(2-ciclohexil-1-hidroxietil)fenilo, 4-(3-ciclohexil-1-hidroxipropil)fenilo, 4(ciclohexil(hidroxi)metil)fenilo, 4-(ciclohexilmetil)fenilo, o 4-(hidroxi(fenil)metil)fenilo;
    o en la que la estructura es:
    20 2.-El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura 3.-El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura
  2. 4.-El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura
  3. 5.-El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura
  4. 6.-El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura
  5. 7.-Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento de la calvicie en 10 un mamífero.
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