ES2399393T3 - Compuestos de ácido carboxílico y composiciones medicinales que los contienen como principio activo - Google Patents

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Atsushi Naganawa
Maki Iwahashi
Atsushi Kinoshita
Atsushi Shimabukuro
Seiji Ogawa
Koji Yano
Kaoru Kobayashi
Yutaka Okada
Yoko Kishida
Shouji Kawauchi
Kohki Tsukamoto
Yoko Matsunaga
Fumio Nambu
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I) donde R1 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) alquilo C1-4, (3) alquenilo C2-4 o (4) bencilo; E representa -CO-, -SO2- o -CH2-; R2 representa (1) un átomo de halógeno, (2) alquilo C1-6, (3) alcoxi C1-6, (4) hidroxilo, (5) trihalometilo, (6) ciano, (7)fenilo, (8) piridilo, (9) nitro, (10) -NR6R7 o (11) alquilo C1-4 substituido con -OR8, (12) alquilo C1-6 oxidado, (13)-SO2R11, (14) -SOR11 o (15) -SR11, o dos R2 que substituyen al átomo de carbono adyacente son tomadosconjuntamente para representar (1) alquileno C2-5, que puede estar substituido por un substituyente, donde un átomode carbono del mismo puede estar reemplazado con un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo deazufre, que puede estar oxidado, o (2) alquenileno C2-5, que puede estar substituido con un substituyente, donde unátomo de carbono del mismo puede estar reemplazado con un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomode azufre; R3 representa (1) un átomo de halógeno, (2) alquilo C1-6, (3) alcoxi C1-6, (4) hidroxilo, (5) trihalometilo, (6) ciano, (7)fenilo, (8) piridilo, (9) nitro, (10) -NR6R7 o (11) alquilo C1-4 substituido con -OR8, (12) alquilo C1-6 oxidado, (13)-SO2R11, (14) -SOR11 o (15) -SR11; R6 y R7 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4; R8 representa alquilo C1-4, fenilo o piridilo; R4 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) alquilo C1-6, (3) bencilo o (4) alquilo C1-6 oxidado; R5 representa (1) alquilo C1-6, (2) alcoxi C1-10, (3) alquilo C1-6 substituido con alcoxi C1-6, (4) un átomo de halógeno,(5) hidroxilo, (6) trihalometilo, (7) nitro, (8) -NR9R10, (9) fenilo, (10) fenoxi, (11) oxo, (12) acilo C2-6, (13) ciano o (14)-SO2R11, (15) -SOR11, (16) -SR11 o (12) alquilo C1-6 oxidado; R9 y R10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4, yR11 representa alquilo C1-6 o fenilo, que puede estar substituido; donde los R6 a los R11 en los R2 a los R5 pueden ser iguales o cada uno independientemente diferentes.

Description

Compuestos de ácido carboxílico y composiciones medicinales que los contienen como principio activo
Campo técnico
La presente invención se relaciona con (1) un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (I)
donde todos los símbolos tienen los mismos significados que los que se dan a continuación, sus sales y sus solvatos;
(2)
un procedimiento para su producción;
(3)
una composición farmacéutica que lo contiene como principio activo, y
(4)
una utilización para el mismo.
Antecedentes de la invención
Se conoce la prostaglandina D2 (abreviada como PGD2) como uno de los metabolitos producidos a través de la cascada del ácido araquidónico y se considera que es uno de los mediadores químicos que participan en las enfermedades alérgicas, tales como la rinitis alérgica, el asma bronquial y la conjuntivitis alérgica. Se sabe que la PGD2 es principalmente producida en, y liberada por, las células cebadas y que la PGD2 liberada muestra contracción del bronquio, promoción de la permeabilidad vascular, dilatación o contracción de los vasos sanguíneos, promoción de la secreción de moco e inhibición de la agregación plaquetaria. También se ha descrito que la PGD2 induce además broncoconstricción y obstrucción nasal in vivo, y se observan mayores cantidades de producción de PGD2 en las lesiones patológicas de pacientes que sufren de mastocitosis sistémica, rinitis alérgica, asma bronquial, dermatitis atópica, urticaria, etc. (N. Engl. J. Med. 1989, 303: 1400-4; Am. Rev. Respir. Dis. 1983, 128: 597-602; J. Allergy Clin. Immunol. 1991, 88: 33-42; Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 1987, 113: 179-83; J. Allergy Clin. Immunol. 1988, 82: 869-77; J. Immunol. 1991, 146: 671-6; J. Allergy Clin. Immunol. 1989, 83: 905-12; N. Eng. J. Med. 1986, 315: 800-4; Am. Rev. Respir. Dis. 1990, 142, 126-32; J. Allergy Clin. Immunol. 1991, 87: 540-8; J. Allergy Clin. Immunol 1986, 78: 458-61). También se ha dicho que la PGD2 participa en la actividad nerviosa, particularmente en el sueño, en la secreción de hormonas y en el dolor. Más aún, también se ha dicho que participa en la agregación plaquetaria, el metabolismo del glucógeno y el ajuste de la presión intraocular.
La PGD2 ejerce su actividad biológica por unión a un receptor DP, que es uno de los receptores de PGD2. Como los antagonistas de los receptores DP se unen a su receptor y muestran actividad antagonista, se piensa que los antagonistas de los receptores DP son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades tales como las enfermedades alérgicas (v.g., rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial y alergia alimentaria), la mastocitosis sistémica, los trastornos acompañados de activación sistémica de las células cebadas, el choque anafiláctico, la broncoconstricción, la urticaria, el eczema, el acné, la aspergilosis broncopulmonar alérgica, la sinusitis, la migraña, los pólipos nasales, la vasculitis anafiláctica, el síndrome eosinofílico, la dermatitis de contacto, las enfermedades acompañadas de prurito (v.g., dermatitis atópica, urticaria, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica y dermatitis de contacto), las enfermedades (v.g., catarata, desprendimiento de retina, inflamación, infección y trastornos del sueño)que se generan secundariamente como resultado de un comportamiento acompañado de prurito (v.g., arañazos y golpes), la inflamación, las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, la lesión por isquemia y reperfusión, el accidente cerebrovascular, las enfermedades autoinmunes, el trastorno cerebral traumático, la hepatopatía, el rechazo de injertos, la artritis reumatoide crónica, la pleuresía, la osteoartritis, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa, el síndrome del intestino irritable, la cistitis intersticial, la distrofia muscular, la polimiositis, la esclerosis múltiple, etc. También participa en el sueño y en la agregación plaquetaria y se cree que es útil también para esas enfermedades.
Por ejemplo, en la memoria descriptiva de WO86/05779, los compuestos representados por la fórmula (T)
(en la fórmula, AT es un átomo de hidrógeno, fenilo o fenoxi; nT es un número entero de 3 a 10; R1T es un átomo de hidrógeno o un alcoxi inferior; X1T es -CH2-Y1T-(en el grupo, Y1T es -O-, -S-o -NH-), -CO-Y2T-(en el grupo, Y2T es -O-, -S-o -NH-), etc.;
es un grupo representado por la fórmula
15 etc.; R2T es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxilo, alcoxi inferior, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, haloalquilo inferior o un grupo representado por -NR4TR5T-, etc.; X2T es una fórmula -Y3T-Y4T-(en el grupo, Y3T es un enlace sencillo, -O-, -S-o -NH-e Y4T es un alquileno C1-6 que puede estar interrumpido por un átomo de azufre), etc.; y DT es carboxilo o un alcoxicarbonilo inferior y similares), son útiles como antagonistas de la SRS-A (substancia de reacción lenta de la anafilaxia).
Descripción de la invención
Entre los receptores de prostaglandinas, existen muchos receptores, incluyendo subtipos, y cada uno de ellos tiene una acción farmacológica diferente. Ahora, si se pueden descubrir nuevos compuestos que se unan específicamente
25 a los receptores DP y se unan débilmente a otros receptores de prostaglandinas, éstos pueden constituir agentes farmacéuticos con pocos efectos colaterales, ya que no se ejercen otras funciones. Por lo tanto, se requiere descubrir dichos agentes farmacéuticos.
Los inventores de la presente invención han realizado estudios intensivos para hallar compuestos que se unan
30 específicamente a los receptores DP y ejerzan actividad antagonista y, como resultado, han visto que los compuestos de ácido carboxílico representados por la fórmula (I)resuelven el problema, logrando así la presente invención.
Por lo tanto, la presente invención se relaciona con lo siguiente: 35
1. Un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (1)
40 donde R1 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) alquilo C1-4, (3) alquenilo C2-4 o (4) bencilo; E representa -CO-, -SO2-o -CH2-;
R2 representa (1) un átomo de halógeno, (2) alquilo C1-6, (3) alcoxi C1-6, (4) hidroxilo, (5) trihalometilo, (6) ciano, (7) fenilo, (8) piridilo, (9) nitro, (10) -NR6R7 o (11) alquilo C1-4 substituido con -OR8, (12) alquilo C1-6 oxidado, (13) -SO2R11, (14) -SOR11 o (15) -SR11, o dos R2 que substituyen al átomo de carbono adyacente son tomados conjuntamente para representar (1) alquileno C2-5, que puede estar substituido por un substituyente, donde un átomo
5 de carbono del mismo puede estar reemplazado con un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, que puede estar oxidado, o (2) alquenileno C2-5, que puede estar substituido con un substituyente, donde un átomo de carbono del mismo puede estar reemplazado con un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre; R3 representa (1) un átomo de halógeno, (2) alquilo C1-6, (3) alcoxi C1-6, (4) hidroxilo, (5) trihalometilo, (6) ciano, (7)
10 fenilo, (8) piridilo, (9) nitro, (10) -NR6R7 o (11) alquilo C1-4 substituido con -OR8, (12) alquilo C1-6 oxidado, (13) -SO2R11, (14) -SOR11 o (15) -SR11; R6 yR7 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4; R8 representa alquilo C1-4, fenilo o piridilo; R4 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) alquilo C1-6, (3) bencilo o (4) alquilo C1-6 oxidado;
15 R5 representa (1) alquilo C1-6, (2) alcoxi C1-10, (3) alquilo C1-6 substituido con alcoxi C1-6, (4) un átomo de halógeno,
(5) hidroxilo, (6) trihalometilo, (7) nitro, (8) -NR9R10, (9) fenilo, (10) fenoxi, (11) oxo, (12) acilo C2-6, (13) ciano o (14) -SO2R11, (15) -SOR11, (16) -SR11 o (12) alquilo C1-6 oxidado; R9 yR10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4, y R11 representa alquilo C1-6 o fenilo, que puede estar substituido;
20 donde los R6 a los R11 en los R2 a los R5 pueden ser iguales o cada uno independientemente diferentes;
representa un anillo carbocíclico monocíclico o bicíclico C5-12 o un heterociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 12
25 miembros; G representa (1) alquileno C1-6 que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (2) alquenileno C2-6 que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre o (3) alquinileno C2-6 que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre;
representa un anillo carbocíclico monocíclico o bicíclico C5-12 o un heterociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros; m representa 0 un número entero de 1 a 4;
35 n representa 0 o un número entero de 1 a 4, e i representa 0 o un número entero de 1 a 11, donde los R2 pueden ser iguales o diferentes cuando m es 2 o más, los R3 pueden ser iguales o diferentes cuando n es 2 o más y los R5 pueden ser iguales o diferentes cuando i es 2 o más; y
R12
yR13 representan cada uno independientemente (1) alquilo C1-4, que puede estar oxidado, (2) un átomo de
40 halógeno, (3) trihalometilo, (4) hidroxilo, que puede estar protegido, (5) amino, que puede estar protegido, (6) fenilo, que puede estar substituido, (7) piridilo, que puede estar substituido, o (8) un átomo de hidrógeno, o R12 yR13 son tomados conjuntamente para representar (1) oxo, (2) alquileno C2-5, que puede estar substituido por un substituyente, donde un átomo de carbono del mismo puede estar reemplazado con un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, o (3) alquilideno C1-6, que puede estar substituido, y
45 donde, cuando R12 yR13 representan cada uno simultáneamente un átomo de hidrógeno, el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (I) representa un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en los siguientes compuestos (1)-(32):
(1) ácido (3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-450 fluorofenil)acético,
(2)
ácido (4-cloro-3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
(3)
ácido (4-cloro-3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
55 (4) ácido (4-cloro-3-((5-cloro-2-fluoro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
(5)
ácido (4-cloro-3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
(6)
ácido (4-cloro-3-((2-fluoro-5-metil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
(7)
ácido (4-cloro-3-((2,5-difluoro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
5 (8) ácido (3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4metilfenil)acético,
(9) ácido (3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5metilfenil)acético,
(10) ácido (3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-210 il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
(11)
ácido (3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
(12)
ácido (3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5metilfenil)acético,
15 (13) ácido (5-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2fluorofenil)acético,
(14) ácido (5-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2metilfenil)acético,
(15) ácido (5-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-220 fluorofenil)acético,
(16)
ácido (3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
(17)
ácido (5-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2fluorofenil)acético,
25 (18) ácido (5-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2metilfenil)acético,
(19) ácido (5-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2metilfenil)acético,
(20) ácido (3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-430 metilfenil)acético,
(21)
ácido (3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4fluorofenil)acético,
(22)
ácido (3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4fluorofenil)acético,
35 (23) ácido (3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4metilfenil)acético,
(24)
ácido (3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5metilfenil)acético,
(25)
ácido (4-cloro-3-((4-((2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)fenil)acético,
40 (26) ácido (2-cloro-5-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
(27) ácido (2-cloro-5-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
(28)
ácido (2-cloro-5-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-245 il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
(29)
ácido (4-cloro-3-((4-((3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)fenil)acético,
(30)
ácido (4-cloro-3-((2,6-dimetil-4-(((3R)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
(31)
ácido (4-cloro-3-((4-((2S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)fenil)acético y 50 (32) ácido (3-((4-(1,3-benzodioxol-2-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)-4-clorofenil)acético, una sal del mismo
o un solvato del mismo.
2. El compuesto según el punto 1 anterior, donde
es
donde
representa un anillo carbocíclico saturado C5-6 o un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, uno o dos átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre;
10 representa un anillo carbocíclico C5-6 o un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, uno o dos átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre; representa un enlace sencillo o un doble enlace; y los otros símbolos tienen los mismos significados que los definidos en el punto 1 anterior, una sal del mismo o un solvato del mismo.
3. El compuesto según el punto 2 anterior, donde
20 es un grupo seleccionado entre dihidrobenzoxazina, benzodioxano, benzoxatiano, dihidrobenzofurano e indolina.
4.
El compuesto según el punto 2 anterior, donde n es un número entero de 2 a 4.
5.
El compuesto según el punto 4 anterior, donde
es
donde todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos en el punto 1 anterior.
30 6. El compuesto según el punto 5 anterior, donde
es
o
donde todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos en el punto 1 anterior.
7.
El compuesto según el punto 6 anterior, donde los R3 representan cada uno independientemente (1) un átomo de halógeno, (2) alquilo C1-6, (3) alcoxi C1-6 o (4) trihalometilo.
8.
El compuesto según el punto 2 anterior, donde R12 yR13 representan cada uno independientemente (1) alquilo C1-4, (2) un átomo de halógeno, (3) hidroxilo, que puede estar protegido, o (4) un átomo de hidrógeno, o R12 yR13 son tomados conjuntamente para representar (1) oxo o (2) alquileno C2-5, que puede estar substituido por un substituyente, donde un átomo de carbono del mismo puede estar reemplazado con un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre.
9.
El compuesto según el punto 7 anterior, el cual es seleccionado entre:
(1)
ácido 2-(4-cloro-3-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)2-metilpropanoico,
(2)
ácido (4-cloro-3-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil) (difluoro)acético,
(3)
ácido (4-cloro-3-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil) (oxo)acético,
(4)
ácido 2-(4-cloro-3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico,
(5)
ácido 2-(4-cloro-3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico,
(6)
ácido 2-(3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4metilfenil)-2-metilpropanoico,
(7)
ácido 1-(4-cloro-3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil) ciclopropanocarboxílico,
(8)
ácido 1-(4-cloro-3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil) ciclopropanocarboxílico,
(9)
ácido 1-(4-cloro-3-((2-etil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil) ciclopropanocarboxílico,
(10)
(4-cloro-3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético y
(11)
(3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5metilfenil)acético.
10.
Una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula (I)
donde todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos en el punto 1 anterior, una sal del mismo
o un solvato del mismo.
11.
La composición farmacéutica según el punto 10 anterior, que es un antagonista del receptor DP.
12.
La composición farmacéutica según el punto 10 anterior, que es un agente para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor DP.
13.
La composición farmacéutica según el punto 12 anterior, donde la enfermedad mediada por el receptor DP es la enfermedad alérgica, la mastocitosis sistémica, los trastornos acompañados de activación sistémica de las células cebadas, el choque anafiláctico, la broncoconstricción, la urticaria, el eczema, el acné, la aspergilosis broncopulmonar alérgica, la sinusitis, la migraña, los pólipos nasales, la vasculitis anafiláctica, el síndrome
eosinofílico, la dermatitis de contacto, las enfermedades acompañadas de prurito, las enfermedades generadas secundariamente como resultado de un comportamiento acompañado de prurito, la inflamación, las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, la lesión por isquemia y reperfusión, el accidente cerebrovascular, la enfermedad autoinmune, el trastorno cerebral traumático, la hepatopatía, el rechazo de injertos, la artritis reumatoide crónica, la
5 pleuresía, la osteoartritis, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa, el síndrome del intestino irritable, la cistitis intersticial, la distrofia muscular, la polimiositis, la esclerosis múltiple, los trastornos del sueño o la enfermedad relacionada con la agregación plaquetaria.
14. La composición farmacéutica según el punto 13 anterior, donde la enfermedad alérgica es la rinitis alérgica, la 10 conjuntivitis alérgica, la dermatitis atópica, el asma bronquial o la alergia alimentaria.
15. Una composición farmacéutica que incluye una combinación del compuesto representado por la fórmula (I) según el punto 1 anterior, una sal del mismo o un solvato del mismo, y uno o más tipos seleccionados entre un agente antihistamínico, un supresor de la liberación de mediadores, un inhibidor de la tromboxano sintetasa, un
15 antagonista del receptor de tromboxano A2, un antagonista del receptor de leucotrienos, un agente esteroideo, un estimulador de los receptores alfa-adrenérgicos, un derivado de xantina, un agente anticolinérgico y un inhibidor de la óxido nítrico sintasa.
16. Un compuesto representado por la fórmula (I) según el punto 1 anterior, una sal del mismo o un solvato del 20 mismo, para uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor DP.
17. Utilización del compuesto representado por la fórmula (I) según el punto 1 anterior, de una sal del mismo o de un solvato del mismo, para la producción de un agente farmacéutico útil como antagonista del receptor DP.
25 En la presente memoria descriptiva, alquilo C1-4 incluye alquilo lineal y ramificado, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
En la presente memoria descriptiva, alquilo C1-6 incluye alquilo lineal y ramificado, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo e isohexilo.
30 En la presente memoria descriptiva, alquenilo C2-4 incluye alquenilo lineal y ramificado, tal como etenilo, propenilo y butenilo.
En la presente memoria descriptiva, alcoxi C1-6 incluye alcoxi lineal y ramificado, tal como metoxi, etoxi, propoxi, 35 isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi e isohexiloxi.
En la presente memoria descriptiva, alcoxi C1-10 incluye alcoxi lineal y ramificado seleccionado entre metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi, isohexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi deciloxi.
40 En la presente memoria descriptiva, acilo C2-6 incluye acilo lineal y ramificado, tal como etanoílo, propanoílo, butanoílo, 2-metilpropanoílo, pentanoílo, 2-metilbutanoílo, 3-metilbutanoílo, hexanoílo, 2-metilpentanoílo, 3metilpentanoílo, 4-metilpentanoílo, 2-etilbutanoílo y 2,3-dimetilbutanoílo.
45 En la presente memoria descriptiva, un átomo de halógeno incluye un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
En la presente memoria descriptiva, trihalometilo es metilo substituido por tres átomos de halógeno.
50 En la presente memoria descriptiva, alquileno C1-4 incluye alquileno lineal o ramificado, tal como metileno, etileno, propileno, isopropileno, butilenos e isobutileno.
En la presente memoria descriptiva, alquenileno C2-4 incluye alquenileno lineal o ramificado, tal como vinileno, propenileno, 1-o 2-butenileno y butadienileno.
55 En la presente memoria descriptiva, alquinileno C2-4 incluye alquinileno lineal o ramificado, tal como etinileno, 1-o 2propinileno y 1-o 2-butinileno.
En la presente memoria descriptiva, alquileno C1-6 que contiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre un
60 átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre incluye alquileno lineal o ramificado, tal como metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, pentileno y hexileno, o alquileno C1-6 lineal o ramificado en el que uno o dos átomos de carbono en el metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, pentileno y hexileno están substituidos por uno o dos heteroátomos seleccionados entre un átomo de
nitrógeno (un enlace residual en dicho átomo de nitrógeno se une a un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, acilo C2-6 o alcoxicarbonilo C1-6 (v.g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.)), un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, v.g., alquileno C1-6 lineal o ramificado que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en -(CH2)2-NH-, -(CH2)2-N(CH3)-, -(CH2)2-O-, -(CH2)2-S-, -(CH2)3-NH-, -(CH2)3-N(CH3)-, -CH2-CH(CH3)-CH2-NH-, -CH2-CH(CH3)-CH2-N(CH3)-, -(CH2)3-O-y -(CH2)3-S-, donde sólo un átomo de carbono en el alquileno se une a un -O-adyacente.
En la presente memoria descriptiva, alquenileno C2-6 que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre incluye alquenileno lineal o ramificado, tal como vinileno, propenileno, 1-o 2-butenileno, butadienileno, pentenileno y hexenileno, o alquenileno C2-6 en el que uno o dos átomos de carbono en el vinileno, propenileno, 1-o 2-butenileno, butadienileno, pentenileno y hexenileno están substituidos con uno o más heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno (un enlace residual en dicho átomo de nitrógeno se une a un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, acilo C2-6 o alcoxicarbonilo C1-6 (v.g., metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.)), un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, v.g., alquenileno C2-6 lineal o ramificado que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en -CH=CH-NH-, -CH=CH-N(CH3)-, -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH=CH-CH2-NH-, -CH=CH-CH2-N(CH3)-, -CH=CH-CH2-O-y -CH=CH-CH2-S-, donde sólo un átomo de carbono en el alquenileno se une a un -O-adyacente.
En la presente memoria descriptiva, alquinileno C2-6 que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre incluye alquinileno lineal o ramificado, tal como etinileno, 1
o 2-propinileno, 1-o 2-butinileno, pentinileno y hexinileno, o alquinileno C2-6 en el que uno o dos átomos de carbono en el etinileno, 1-o 2-propinileno, 1-o 2-butinileno, pentinileno, hexinileno y hexenileno están substituidos con uno o dos heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno (un enlace residual en dicho átomo de nitrógeno se une a un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, acilo C2-6 o alcoxicarbonilo C1-6 (v.g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, etc.)), un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, v.g., alquinileno C2-6 lineal o ramificado que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en -C≡C-NH-, -C≡C-N(CH3)-, -C≡C-O-, -C≡C-S-, -C≡C-CH2-NH-, -C≡C-CH2-N(CH3)-, -C=C-CH2-O-y -C≡CCH2-S-, donde sólo un átomo de carbono en el alquenileno se une a un -O-adyacente.
En la presente memoria descriptiva, alquilo C1-6 oxidado incluye alquilo C1-6 substituido por 1 a 3 grupos hidroxilo y/o 1 a 3 grupos oxo, donde el átomo de carbono al que se unen dos o más grupos hidroxilo y/u oxo se limita al átomo de carbono en posición terminal, tal como hidroximetilo, formilo, carboxi, 2-hidroxietilo, 2-oxoetilo, carboximetilo, 1hidroxietilo, acetilo, 3-hidroxipropilo, 3-oxopropilo, 2-carboxietilo, 2-hidroxipropilo, 2-oxopropilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 4-hidroxibutilo, 4-oxobutilo, 3-carboxipropilo, 3-hidroxibutilo, 3-oxobutilo, 3-hidroxi-2-metilpropilo, 2-metil-3oxopropilo, 2-carboxipropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3-hidroxi-1-metilpropilo, 1-metil-3-oxopropilo, 2-carboxi-1metiletilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 1-metil-2-oxopropilo, 1-hidroxi-1-metilpropilo, 1-hidroximetilpropilo, 1-formilpropilo, 1-carboxipropilo, 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, 1,1-dimetil-2-oxoetilo y 1-carboxi-1-metiletilo, etc.
En la presente memoria descriptiva, alquilo C1-4 que puede estar oxidado incluye alquilo C1-4 que puede estar substituido por 1 a 3 grupos hidroxilo y/o 1 a 3 grupos oxo, donde el átomo de carbono al que se unen dos o más grupos hidroxilo y/o grupos oxo se limita al átomo de carbono en posición terminal, tal como alquilo C1-4 lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, hidroximetilo, formilo, carboxi, 2-hidroxietilo, 2-oxoetilo, carboximetilo, 1-hidroxietilo, acetilo, 3-hidroxipropilo, 3-oxopropilo, 2-carboxietilo, 2hidroxipropilo, 2-oxopropilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 4-hidroxibutilo, 4-oxobutilo, 3-carboxipropilo, 3-hidroxibutilo, 3oxobutilo, 3-hidroxi-2-metilpropilo, 2-metil-3-oxopropilo, 2-carboxipropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3-hidroxi-1metilpropilo, 1-metil-3-oxopropilo, 2-carboxi-1-metiletilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 1-metil-2-oxopropilo, 1-hidroxi-1metilpropilo, 1-hidroximetilpropilo, 1-formilpropilo, 1-carboxipropilo, 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, 1,1-dimetil-2-oxoetilo, 1carboxi-1-metiletilo, etc.
En la presente memoria descriptiva, un grupo protector en "hidroxilo que puede estar protegido" y "amino que puede estar protegido" incluye, v.g., alquilo que puede tener substituyentes, anillo carbocíclico que puede tener substituyente(s), heterociclo que puede tener sustituyente(s), alquilsulfonilo (v.g., alquilsulfonilo C1-4, etc., tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, etc.), anillo aromático-sulfonilo (v.g., anillo aromático C6-10-sulfonilo, etc., tal como fenilsulfonilo, etc.), grupos acilo, etc. Alquilo en "alquilo que puede tener substituyente(s) " incluye, v.g.,, alquilo C1-20 lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, icosilo, etc. Aquí, el substituyente en "alquilo que puede tener substituyente(s) " incluye hidroxilo, amino, carboxi, nitro, azida, un grupo mono-o di-alquil(C1-6)amino (v.g., metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, etc.), N-anillo aromático-grupo amino (v.g., N-fenilamino, etc.), N-anillo aromático-N-grupo alquilamino (v.g., N-fenil-N-metilamino, N-fenil-N-etilamino, N-fenil-N-propilamino, N-fenil-N-butilamino, N-fenil-Npentilamino, N-fenil-N-hexilamino, etc.), alcoxi C1-6 (v.g., metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, hexiloxi, etc.), un grupo cicloalquilo(C3-7) alcoxi(C1-6) (v.g., ciclohexilmetiloxi, ciclopentiletiloxi, etc.), cicloalquiloxi C3-7 (v.g., ciclohexiloxi, etc.),
aralquiloxi C7-15 (v.g., benciloxi, fenetiloxi, fenilpropiloxi, naftilmetiloxi, naftiletiloxi, etc.), fenoxi, alcoxicarbonilo C1-6 (v.g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), alquilcarboniloxi C1-6 (v.g. acetoxi, etilcarboniloxi, etc.), alquiltío C1-4 (v.g., metiltío, etiltío, propiltío, butiltío, etc.), un átomo de halógeno (un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo), alquilsulfonilo (v.g., alquilsulfonilo C1-4, etc., tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, etc.), anillo aromático-grupo sulfonilo (v.g., anillo aromático C6-10-grupo sulfonilo, etc., tal como fenilsulfonilo, etc.), acilo (v.g., alcanoílo C1-6, etc., tal como formilo, acetilo, propanoílo y pivaloílo, y un grupo anillo aromático C6-10-carbonilo, etc., tal como benzoílo, etc.), etc. El alquilo puede estar substituido por 1 a 4 substituyentes arbitrarios en la posición reemplazable. El anillo carbocíclico en "anillo carbocíclico que puede tener substituyentes" incluye un anillo carbocíclico aromático monocíclico, dicíclico o tricíclico C3-15 que puede estar saturado total o parcialmente.
El anillo carbocíclico aromático monocíclico, dicíclico o tricíclico C3-15 que puede estar saturado total o parcialmente incluye ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano, ciclododecano, ciclotridecano, ciclotetradecano, ciclopentadecano, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno, benceno, pentaleno, azuleno, perhidroazuleno, perhidropentaleno, indeno, perhidroindeno, indano, naftaleno, tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno, heptaleno, bifenileno, as-indaceno, s-indaceno, acenaftileno, acenafteno, fluoreno, fenaleno, fenantreno, antraceno, etc.
El anillo carbocíclico aromático monocíclico, dicíclico o tricíclico C3-15 que puede estar saturado total o parcialmente incluye un anillo carbocíclico bicíclico que contiene un enlace espiro y un anillo carbocíclico bicíclico construido, tal como un anillo de espiro[4,4]nonano, espiro[4.5]decano, espiro[5.5]undecano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.1]hept-2-eno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[3.3.1]hept-2-eno, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2.2.2]oct-2-eno, adamantina, noradamantano, etc.
Aquí, el substituyente en "anillo carbocíclico que puede tener substituyente(s) " incluye alquilo C1-8 (v.g., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc.), hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono-o di-alquil(C1-6)amino (v.g., metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, etc.), alcoxi C1-6 (v.g., metoxi, etoxi, propoxi, hexiloxi, etc.), alcoxicarbonilo C1-6 (v.g., terc-metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), alquilcarboniloxi C1-6 (v.g., acetoxi, etilcarboniloxi, etc.), alquiltío C1-4 (v.g., metiltío, etiltío, propiltío, butiltío, etc.), un átomo de halógeno (átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo), trihalometilo (v.g., trifluorometilo, etc.), etc. El anillo carbocíclico puede estar substituido por 1 a 4 substituyentes arbitrarios en la posición reemplazable. El heterociclo en "heterociclo que puede tener substituyente(s) " incluye un heterociclo aromático monocíclico, dicíclico o tricíclico de 3 a 15 miembros que puede estar saturado total o parcialmente, que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Entre los heterociclos monocíclicos, dicíclicos o tricíclicos de 3 a 15 miembros que pueden estar saturados total o parcialmente y que contienen de 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, el heterociclo aromático monocíclico, dicíclico o tricíclico de 3 a 15 miembros que contiene de 1 a heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno
o un átomo de azufre incluye, v.g., un anillo de pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiina, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, cromeno, benzoxepina, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, carbazol, beta-carbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, xanteno, dibenzotiofeno, fenotiazina, fenoxazina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina, fenantrolina, perimidina, etc. Entre los heterociclos monocíclicos, dicíclicos o tricíclicos de 3 a 15 miembros que pueden estar saturados total o parcialmente y que contienen de 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, el heterociclo monocíclico, dicíclico o tricíclico de 3 a 15 miembros saturado total o parcialmente que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre incluye un anillo de aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropiimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxirano, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiin (dihidrotiopirano), tetrahidrotiina (tetrahidrotiopirano), dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidroxadiazol (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina,
perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrodibenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzooxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobencimidazol, perhidrobencimidazol, dihidrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzooxazepina, tetrahidrobenzooxazepina, dihidrocarbazol, tetrahidrocarbazol, perhidrocarbazol, dihidroacridina, tetrahidroacridina, perhidroacridina, dihidrodibenzofurano, dihidrodibenzotiofeno, tetrahidrodibenzofurano, tetrahidrodibenzotiofeno, perhidrodibenzofurano, perhidrodibenzotiofeno, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditiolano y benzoditiano, etc. Aquí, el substituyente en "heterociclo que puede tener substituyente(s) " incluye alquilo C1-8 (v.g., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc.), hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono-o di-alquil(C1-6)amino (v.g., metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, etc.), alcoxi C1-6 (v.g., metoxi, etoxi, propoxi, hexiloxi, etc.), alcoxicarbonilo C1-6 (v.g., terc-metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, etc.), alquilcarboniloxi C1-6 (v.g., acetoxi, etilcarboniloxi, etc.), alquiltío C1-4 (v.g., metiltío, etiltío, propiltío, butiltío, etc.), un átomo de halógeno (un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo), triharometilo (v.g., trifluorometilo, etc.), etc. El heterociclo puede estar substituido por 1 a 4 substituyentes arbitrarios en la posición reemplazable. El acilo incluye (1) alquilcarbonilo que puede tener substituyente(s), (2) alquenilcarbonilo que puede tener substituyentes, (3) alquinilcarbonilo que puede tener substituyente(s), (4) un grupo carbonilo carbocíclico que puede tener substituyentes y (5) un grupo carbonilo heterocíclico que puede tener substituyentes. El acilo puede estar substituido por 1 a 4 substituyentes arbitrarios en la posición reemplazable. El alquilo que puede tener substituyente(s) en "alquilcarbonilo que puede tener substituyente(s) " significa lo mismo que en "alquilo que puede tener substituyente(s) ". El alquenilo que puede tener substituyente(s) en "alquenilcarbonilo que puede tener substituyente(s) " incluye, v.g., un grupo alquenilo C2-20 lineal o ramificado, etc., tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, etc. Aquí, el substituyente en el alquenilo significa lo mismo que el substituyente en el "alquilo que puede tener substituyente(s) " antes mencionado. El alquinilo que puede tener substituyente(s) en "alquinilcarbonilo que puede tener substituyente(s) " incluye, v.g., un grupo alquinilo C2-20 lineal o ramificado, etc., tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, etc. Aquí, el substituyente en el alquinilo significa lo mismo que el substituyente en el "alquinilo que puede tener substituyente(s) " antes mencionado. El anillo carbocíclico que puede tener substituyente(s) en "grupo carbonilo carbocíclico que puede tener substituyente(s) " significa lo mismo que el "anillo carbocíclico que puede tener substituyente(s) " antes mencionado. El anillo carbocíclico que puede tener substituyente(s) en "carbonilo heterocíclico que puede tener substituyente(s) " significa lo mismo que el "anillo carbocíclico que puede tener substituyente(s) " antes mencionado.
En la presente memoria descriptiva, el substituyente en "fenilo que puede tener substituyente(s) " incluye alquilo C1-8 (v.g., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc.), hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono-o di-alquil(C1-6)amino (v.g., metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, etc.), alcoxi C1-6 (v.g., metoxi, etoxi, propoxi, hexiloxi, etc.), alcoxicarbonilo C1-6 (v.g., tercmetoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), alquilcarboniloxi C1-6 (v.g., acetoxi, etilcarboniloxi, etc.), alquiltío C1-4 (v.g., metiltío, etiltío, propiltío, butiltío, etc.), un átomo de halógeno (un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo), trihalometilo (v.g., trifluorometilo, etc.), etc. El fenilo puede estar substituido por 1 a 4 substituyentes arbitrarios en la posición reemplazable. En la presente memoria descriptiva, el substituyente en "piridilo que puede tener substituyente(s) " incluye alquilo C1-8 (v.g., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc.), hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono-o di-alquil(C1-6)amino (v.g., metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, etc.), alcoxi C1-6 (v.g., metoxi, etoxi, propoxi, hexiloxi etc.), alcoxicarbonilo C1-6 (v.g., terc-metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, etc.), alquilcarboniloxi C1-6 (v.g., acetoxi, etilcarboniloxi, etc.), alquiltío C1-4 (v.g., metiltío, etiltío, propiltío, butiltío, etc.), un átomo de halógeno (un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo), trihalometilo (v.g., trifluorometilo, etc.), etc. El piridilo puede estar substituido por 1 a 4 substituyentes arbitrarios en la posición reemplazable.
En la presente memoria descriptiva, el alquileno C2-5 en el que el átomo de carbono puede reemplazar a un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre incluye alquileno C2-5 lineal o ramificado, tal como etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, pentileno, etc., o alquileno C2-5, etc., en donde el átomo de carbono en el etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno o pentileno reemplaza a un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre.
El enlace residual en el átomo de nitrógeno se une a un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, acilo C2-6 o alcoxicarbonilo
C1-6 (v.g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.). El alquileno C2-5 puede estar substituido por substituyente(s). Aquí, el substituyente incluye alquilo C1-8 (v.g., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc.), hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono-o di-alquil(C16)amino (v.g., metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, etc.), alcoxi C1-6 (v.g., metoxi, etoxi, propoxi, hexiloxi, etc.), alcoxicarbonilo C1-6 (v.g., terc-metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), alquilcarboniloxi C1-6 (v.g., acetoxi, etilcarboniloxi, etc.), alquiltío C1-4 (v.g., metiltío, etiltío, propiltío, butiltío, etc.), un átomo de halógeno (un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo), trihalometilo (v.g., trifluorometilo, etc,), etc. El alquileno C2-5 puede estar substituido por 1 a 4 substituyentes arbitrarios en la posición reemplazable.
El alquileno C2-5 incluye, v.g., -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -O-(CH2)4-, -CH2O-CH2-, -CH2-O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -NH-CH2-, -NH-(CH2)2-, -NH-(CH2)3-, -NH-(CH2)4-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-NH-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)3-, -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -N(CH3)-CH2-, -N(CH3)-(CH2)2-, -N(CH3)-(CH2)3-, -N(CH3)-(CH2)4-, -CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2-N(CH3)-(CH2)2-, -CH2-N(CH3)-(CH2)3-, -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-, -S-CH2-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)4-, -CH2-S-CH2-, -CH2-S-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, etc.
En la presente memoria descriptiva, el alquenileno C2-5 en el que el átomo de carbono puede reemplazar a un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre incluye alquenileno C2-5 lineal o ramificado, tal como vinileno, propenileno, isopropenileno, butenileno, isobutenileno, pentenileno, etc., o alquenileno C2-5, etc., en donde el átomo de carbono en el vinileno, propenileno, isopropenileno, butenileno, isobutenileno o pentenileno reemplaza a un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre. El enlace residual en el átomo de nitrógeno se une a un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, acilo C2-6 o alcoxicarbonilo C1-6 (v.g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, etc.). El alquenileno C2-5 puede estar substituido por substituyentes. Aquí, el substituyente incluye alquilo C1-8 (v.g., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc.), hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono-o di-alquil(C1-6)amino (v.g., metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, etc.), alcoxi C1-6 (v.g., metoxi, etoxi, propoxi, hexiloxi, etc.), alcoxicarbonilo C1-6 (v.g., tercmetoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), alquilcarboniloxi C1-6 (v.g., acetoxi, etilcarboniloxi, etc.), alquiltío C1-4 (v.g., metiltío, etiltío, propiltío, butiltío, etc.), un átomo de halógeno (un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, and un átomo de yodo), trihalometilo (v.g., trifluorometilo, etc.), etc. El alquenileno C2-5 puede estar substituido por 1 a 4 substituyentes arbitrarios en la posición reemplazable. El alquenileno C2-5 incluye, v.g., -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-NH-, -CH=CH-S-, -CH=CH-O-, -N=CH-NH-, etc.
En la presente memoria descriptiva, el alquilideno C1-6 en "alquilideno C1-6 que puede estar substituido" incluye, v.g., metilideno, etilideno, propilideno, butilideno, pentilideno, hexilideno, etc. Aquí, el substituyente en "alquilideno C1-6 que puede estar substituido" incluye hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, azido, mono-o di-alquil(C1-6)amino (v.g., metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, etc.), N-anillo aromático-grupo amino (v.g., Nfenilamino, etc.), N-anillo aromático-N-grupo alquilamino (v.g., N-fenil-N-metilamino, N-fenil-N-etilamino, N-fenil-Npropilamino, N-fenil-N-butilamino, N-fenil-N-pentilamino, N-fenil-N-hexilamino, etc.), alcoxi C1-6 (v.g., metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, hexiloxi, etc.), cicloalquilo C3-7-alcoxi C1-6 (v.g., ciclohexilmetiloxi, ciclopentiletiloxi, etc.), cicloalquiloxi C3-7 (v.g., ciclohexiloxi, etc.), aralquiloxi C7-15 (v.g., benciloxi, fenetiloxi, fenilpropiloxi, naftilmetiloxi, naftiletiloxi, etc.), fenoxi, alcoxicarbonilo C1-6 (v.g., terc-metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, etc.), alquilcarboniloxi C1-6 (v.g., acetoxi, etilcarboniloxi, etc.), alquiltío C1-4 (v.g., metiltío, etiltío, propiltío, butiltío, etc.), un átomo de halógeno (un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo), alquilsulfonilo (v.g., alquilsulfonilo C1-4, etc., tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, etc.), anillo aromático-sulfonilo (v.g., anillo aromático C6-10-sulfonilo, etc., tal como fenilsulfonilo, etc.), acilo (v.g., alcanoílo C1-6, etc., tal como formilo, acetilo, propanoílo, pivaloílo, etc., y anillo aromático C6-10-carbonilo, etc., tal como benzoílo, etc.), etc. El alquilideno C1-6 puede estar substituido por 1 a 4 substituyentes arbitrarios en la posición reemplazable.
En la presente memoria descriptiva, el anillo carbocíclico monocíclico o bicíclico C5-12 incluye un anillo carbocíclico monocíclico o bicíclico C5-12 arilo o un anillo carbocíclico saturado total o parcialmente, tal como ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, benceno, pentaleno, perhidropentaleno, azuleno, perhidroazuleno, indeno, perhidroindeno, indano, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno y perhidronaftaleno.
En la presente memoria descriptiva, el heterociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros incluye un arilo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene heteroátomo(s) seleccionados entre 1 a 4 átomos de nitrógeno, uno o dos átomos de oxígeno y/o uno o dos átomos de azufre y el heterociclo que está saturado total o parcialmente. Dicho heterociclo incluye, v.g., pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxazina, tiazina, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolidina, ftalazina, naftilidina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, cromeno, benzoxepina, benzoxazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzoazepina, benzodiazepina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina,
triazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxolano, dioxano, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobencimidazol, perhidrobencimidazol, dihidrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepán, dihidrobenzoxazepina y tetrahidrobenzoxazepina.
En la presente memoria descriptiva, el anillo carbocíclico saturado C5-6 incluye ciclopentano y ciclohexano.
En la presente memoria descriptiva, el heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, uno o dos átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre incluye, v.g., pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, perhidropirimidina, perhidropiridazina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tetrahidrooxazol (oxazolidina), tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), tetrahidrotiazol (tiazolidina), tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), tetrahidrooxazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxolano, dioxano, etc. En la presente memoria descriptiva, el anillo carbocíclico C5-6 incluye, v.g., ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benceno, etc.
En la presente memoria descriptiva, el heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, uno o dos átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre incluye, v.g., pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, pirano, tiofeno, tiopirano, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxazina, tiazina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidroxazol, tetrahidroxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidroxazina, tetrahidroxazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxolano, dioxano, etc.
En la presente memoria descriptiva, el substituyente en el fenilo que puede estar substituido significa lo mismo que el substituyente en el alquilo que puede estar substituido.
En la presente memoria descriptiva, el átomo de azufre que puede estar oxidado incluye sulfona, sulfóxido y sulfuro.
A menos que se mencione específicamente de otro modo, todos los isómeros quedan incluidos en la presente memoria descriptiva. Por ejemplo, se incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltío, alquileno, alquenileno y alquinileno lineales y ramificados. Además, se incluyen en la presente invención todos los isómeros debidos a un doble enlace, un anillo y un anillo fusionado (substancias E, Z, cis y trans), los isómeros debidos a la presencia de un carbono asimétrico, etc. (substancias R, S, α-y β, enantiómeros y diastereómeros), las substancias ópticamente activas que tienen rotación óptica (substancias D, L, d y 1), las substancias polares por separación cromatográfica (substancias altamente polares y substancias poco polares), los compuestos en equilibrio, los isómeros rotacionales, una mezcla de los mismos en cualquier proporción y una mezcla racémica.
A menos que se mencione específicamente de otro modo en la presente memoria descriptiva, como será obvio para
los expertos en la técnica, un símbolo significa un enlace en el lado opuesto del papel (es decir, configuración
α),
significa un enlace en este lado del papel (es decir, configuración β), significa configuración α,
configuración β o una mezcla de éstas, y significa configuración α o configuración β.
Los compuestos representados por la fórmula (I) se convierten en sales por métodos conocidos. Las sales incluyen sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos, sales de amonio, sales de aminas, sales de adición de ácido, etc. Las sales son preferiblemente farmacéuticamente aceptables.
Las sales son preferiblemente hidrosolubles. Son sales apropiadas las sales de metales alcalinos (potasio, sodio, etc.), las sales de metales alcalinotérreos (calcio, magnesio, etc.), las sales de amonio y las sales de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables (tetrametilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)metilamina, lisina, arginina,
5 N-metil-D-glucamina, etc.).
Las sales de adición de ácido son preferiblemente hidrosolubles. Como sales de adición de ácido apropiadas, se incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato y nitrato, y sales de ácidos orgánicos, tales como acetato, lactato, tartrato, oxalato, benzoato, citrato, metanosulfonato,
10 etanosulfonato, bencenosulfonato, toluensulfonato, isotionato, glucuronato y gluconato.
Los compuestos representados por la fórmula (I) y sus sales se convierten en solvatos.
Los solvatos son preferiblemente no tóxicos e hidrosolubles. Como solvatos apropiados, se incluyen solvatos tales 15 como el agua y un solvente alcohólico (v.g., etanol etc.).
R1 en la fórmula (I) es preferiblemente un átomo de hidrógeno, alquilo C1-4 o bencilo, y más preferiblemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4.
20 R2 en la fórmula (I) es preferiblemente un átomo de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxilo, trihalometilo, ciano, fenilo, piridilo, nitro o NR6R7, y más preferiblemente un átomo de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o hidroxilo.
R3 en la fórmula (I) es preferiblemente un átomo de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxilo, trihalometilo o ciano, y más preferiblemente un átomo de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o trihalometilo. 25 R8 en la fórmula (I) es preferiblemente alquilo C1-4 o fenilo.
R4 en la fórmula (I) es preferiblemente un átomo de hidrógeno, alquilo C1-4 o bencilo, y más preferiblemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4. 30 R5 en la fórmula (I) es preferiblemente alquilo C1-6, alcoxi C1-10, un átomo de halógeno, hidroxilo, trihalometilo, fenilo
o ciano, y más preferiblemente alquilo C1-6, alcoxi C1-10 o un átomo de halógeno.
R12 en la fórmula (I) es preferiblemente alquilo C1-4, un átomo de halógeno, hidroxilo que puede estar protegido o un 35 átomo de hidrógeno, y más preferiblemente alquilo C1-4 o un átomo de hidrógeno.
R13 en la fórmula (I) es preferiblemente alquilo C1-4, un átomo de halógeno, hidroxilo que puede estar protegido o un átomo de hidrógeno, y más preferiblemente alquilo C1-4 o un átomo de hidrógeno.
40 Un grupo representado por una combinación de R12 yR13 en la fórmula (I) es preferiblemente un grupo en el que uno de ellos es cualquiera excepto un átomo de hidrógeno, y más preferiblemente un grupo en el que ambos son cualquiera excepto un átomo de hidrógeno.
El grupo representado por la combinación de R12 yR13 en la fórmula (I) es preferiblemente oxo o alquileno C2-5 en 45 donde un átomo de carbono puede estar reemplazado con un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, y más preferiblemente oxo, etileno o -(CH2)2-O-(CH2)2-.
50 en la fórmula (I) es preferiblemente un anillo carbocíclico monocíclico C5-6 o un heterociclo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, uno o dos átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre, tal como un anillo de ciclopentano, ciclohexano, benceno, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, pirano, tiofeno, tiopirano, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrolidina, imidazolidina, piperidina o piperazina, y es más preferiblemente un anillo de benceno o de piridina.
55 Es además preferiblemente un anillo carbocíclico monocíclico C5-6, tal como los bencenos representados por o
en la fórmula (I) es preferiblemente
(en la fórmula, todos los símbolos presentan los mismos significados que los antes mencionados), y es más preferiblemente
o
(en la fórmula, todos los símbolos presentan los mismos significados que los antes mencionados, donde dos R3 pueden ser iguales o diferentes).
25 G en la fórmula (I) es preferiblemente (1) alquileno C1-6 que contiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (2) alquenileno C2-6 o (3 ) alquinileno C2-6, y es más
preferiblemente (1) alquileno C1-6 que contiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (2) alquenileno C2-4 o (3) alquinileno C2-4, y es, más aún, preferiblemente
(1) alquileno C1-4, (2) alquenileno C2-4 o (3) alquinileno C2-4.
en la fórmula (I) es preferiblemente
(en la fórmula,
15 es un anillo carbocíclico saturado C5-6 o un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, uno o dos átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre, y
20 es un anillo carbocíclico C5-6 o un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, uno o dos átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre).
25 es preferiblemente un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, uno o dos átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre, y es más preferiblemente un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y/o uno o dos átomos de oxígeno. Por ejemplo, es preferiblemente morfolina, dioxano, oxatiano, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrooxazol (oxazolidina) o imidazolidina, y es más preferiblemente morfolina, tetrahidrofurano o pirrolidina.
es preferiblemente un anillo carbocíclico C5-6 o un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y/o uno o dos átomos de oxígeno, y más preferiblemente un anillo carbocíclico C5-6 o un heterociclo de 5 a
35 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno. Por ejemplo, es preferiblemente ciclopentano, ciclohexano, ciclopentadieno, benceno, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, oxazina, piperidina o piperazina, y es más preferiblemente un anillo de ciclohexano, benceno, piridina, pirazina o pirimidina, y es, más aún, preferiblemente benceno.
es preferiblemente dihidrobenzoxazina, benzodioxano, benzoxatiano, dihidrobenzofurano o indolina, y más preferiblemente dihidrobenzoxazina, dihidrobenzofurano o indolina, y, más aún, preferiblemente dihidrobenzoxazina.
es preferiblemente dihidrobenzoxazin-2-ilo, benzodioxan-2-ilo, benzoxatian-2-ilo, dihidrobenzofuran-2-ilo, dihidrobenzofuran-3-ilo, benzodioxol-2-ilo, indolin-2-ilo o indolin-3-ilo, y es más preferiblemente dihidrobenzoxazin-25 ilo, dihidrobenzofuran-2-ilo, dihidrobenzofuran-3-ilo, indolin-2-ilo o indolin-3-ilo, y es, más aún, preferiblemente dihidrobenzoxazin-2-ilo.
El símbolo "m" es preferiblemente 0, 1 ó 2.
10 El símbolo "n" es preferiblemente 2, 3 ó 4, y es más preferiblemente 2.
El símbolo "i" es preferiblemente 0 o un número entero de 1 a 5.
Con respecto al compuesto representado por la fórmula (I), un compuesto preferido es un compuesto representado 15 por la fórmula (I-a)
donde todos los símbolos tienen los mismos significados que los antes mencionados, un compuesto representado 20 por la fórmula (I-b)
donde todos los símbolos tienen los mismos significados que los antes mencionados, o un compuesto representado 25 por la fórmula (I-c)
donde todos los símbolos tienen los mismos significados que los antes mencionados. Como compuestos concretos, la presente invención incluye ácido (3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4
benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
ácido (3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4
benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
ácido (3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4
benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
ácido (3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4
benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-fluorofenil)acético, ácido (3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-fluorofenil)acético, ácido (3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-fluorofenil)acético, ácido (4-cloro-3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético, ácido (4-cloro-3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético, ácido (4-cloro-3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético, ácido (3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-metilfenil)acético, ácido (3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-metilfenil)acético, ácido (3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-metilfenil)acético, ácido (3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5-metilfenil)acético, ácido (3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5-metilfenil)acético, ácido (3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5-metilfenil)acético, ácido (5-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-fluorofenil)acético, ácido (5-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-fluorofenil)acético, ácido (5-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-fluorofenil)acético, ácido (2-cloro-5-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético, ácido (2-cloro-5-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético, ácido (2-cloro-5-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético, ácido (5-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-metilfenil)acético, ácido (5-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-metilfenil)acético, ácido (5-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-metilfenil)acético, ácido 2-(4-cloro-3-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro2H-1-4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido (4-cloro-3-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)(difluoro)acético, ácido (4-cloro-3-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)(oxo)acético, ácido (4-cloro-3-((5-cloro-2-fluoro-4(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético, ácido (4-cloro-3-((2-fluoro-5metil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético, ácido (4-cloro-3-((2,5difluoro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético, ácido (4-cloro-3-((4((2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)fenil)acético, ácido (4-cloro-3-((4-((3R)-2,3dihidro-1-benzofuran-3-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)fenil)acético, ácido (4-cloro-3-((2,6-dimetil-4-(((3R)-5-metil2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético, ácido (4-cloro-3-((4-((2S)-2,3-dihidro-1-benzofuran2-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)fenil)acético, ácido (3-((4-(1,3-benzodioxol-2-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)4-clorofenil)acético, ácido (3-((4-(((2S)-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2,6difluorobenzoil)amino)-4-fluorofenil)acético, ácido (3-((2,5-difluoro-4-(((2S)-6-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5-fluorofenil)acético, ácido (5-((4-(((2S)-6-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)-2,3-difluorobenzoil)amino)-2-fluorofenil)acético, ácido (4-cloro-3-((2,6-dicloro-4-(((2S)-6metoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2--il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético, ácido (3-cloro-5-((2,5-dicloro-4(((2S)-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético, ácido (2-cloro-5-((2,3-dicloro4-(((2S)-7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético, ácido (3-((4-(((2S)-7cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2-fluoro-6-metilbenzoil)amino)-4-metilfenil)acético, ácido (3((2-fluoro-4-(((2S)-7-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-5-metilbenzoil)amino)-5metilfenil)acético, ácido (5-((2-fluoro-3-metil-4-(((2S)-4-metil-3-4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)-2-metilfenil)acético, ácido (3-((4-(((2S)-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)-5-fluoro-2-metilbenzoil)amino)-4-fluorofenil)acético, ácido (3-fluoro-5-((3-fluoro-4-(((25)-6-fluoro-4-metil-3,4
dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2-metilbenzoil)amino)fenil)acético, ácido (5-((2-cloro-4-(((2S)-6-cloro-4-metil3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-6-metilbenzoil)amino)-2-fluorofenil)acético, ácido (4-cloro-3-((2-cloro-4(((2S)-6-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-5-metilbenzoil)amino)fenil)acético, ácido (3-cloro3-((2-cloro-4-(((2S)-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-3-metilbenzoil)amino)fenil)acético, ácido (2-cloro-5-((5-cloro-4-(((2S)-7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2metilbenzoil)amino)fenil)acético, ácido (3-((3-cloro-4-(((2S)-7-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)-2-metilbenzoil)amino)-4-metilfenil)acético, ácido (3-((2-cloro-6-fluoro-4-(((2S)-7-metoxi-4-metil-3,4-dihidro2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5-metilfenil)acético, ácido (5-((2-cloro-4-((2S)-2,3-dihidro-1,4benzodixin-2-ilmetoxi)-5-fluorobenzoil)amino)-2-metilfenil)acético, ácido (3-((2-cloro-3-fluoro-4-(((2S)-6-metil-2,3dihidro-1,4-bezodixin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-fluorofenil)acético, ácido (3-((5-cloro-2-fluoro-4-(((2S)-6-fluoro-2,3dihidro-1,4-benzodixin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5-fluorofenil)acético, ácido (5-((3-cloro-4-(((2S)-6-cloro-2,3-dihidro1,4-benzodixin-2-il)metoxi)-2-fluorobenzoil)amino)-2-fluorofenil)acético, ácido (4-cloro-3-((4-(((2R)-6-metoxi-2,3dihidro-1,4-benzodixin-2-il)metoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)fenil)acético, ácido (3-cloro-5-((2,5-dimetil-4-(((2R)-7metil-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético, ácido (2-cloro-5-((4-(((2R)-7-fluoro-2,3dihidro-1,4-benzodixin-2-il)metoxi)-2,3)-dimetilbenzoil)amino)fenil)acético, ácido (3-((4-(((2R)-7-cloro-2,3-dihidro-1,4benzodixin-2-il)metoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)-4-metilfenil)acético, ácido (3-((4-(((2R)-7-metoxi-2,3-dihidro-1,4benzodixin-2-il)metoxi)-2,5-dimetilbenzoil)amino)-5-metilfenil)acético, ácido (5-((4-(((2R)-1-etil-2,3-dihidro-1H-indol-2il)metoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)-2-metilfenil)acético, ácido (3-((4-(((2R)-1-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2il)metoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)-4-fluorofenil)acético, ácido (3-((4-(((2R)-5-cloro-1-etil-2,3-dihidro-1H-indol-2il)metoxi)-2,5-dimetilbenzoil)amino)-5-fluorofenil)acético, ácido (5-((4-(((2R)-1-etil-5-metil-2,3-dihidro-1H-indol-2il)metoxi)-2,3-dimetilbenzoil)amino)-2-fluorofenil)acético, ácido (4-cloro-3-((4-(((2S)-5-fluoro-2,3-dihidro-1-benzofuran2-il)metoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)fenil)acético, ácido (3-cloro-5-((4-(((2S)-5-cloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2il)metoxi)-2,5-dimetilbenzoil)amino)fenil)acético, ácido (2-cloro-5-((2,3-dimetil-4-(((2S)-5-metil-2,3-dihidro-1benzofuran-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético, ácido (3-((4-((3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ilmetoxi)-2,6dimetilbenzoil)amino)-4-metilfenil)acético, ácido (3-((4-((2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-ilmetoxi)-2,6dimetilbenzoil)amino)-4-fluorofenil)acético, ácido (3-((4-((2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-ilmetoxi)-2,6dimetilbenzoil)amino)-5-fluorofenil)acético, ácido (5-((4-((2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-ilmetoxi)-2, ácido 6dimetilbenzoil)amino)-2-fluorofenil)acético, ácido (3-cloro-5-((4-((2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-ilmetoxi)-2,6dimetilbenzoil)amino)fenil)acético, ácido (2-cloro-5-((4-((2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-ilmetoxi)-2,6dimetilbenzoil)amino)fenil)acético, ácido (3-((4-((2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)4-metilfenil)acético, ácido (3-((4-((2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)-5metilfenil)acético, ácido (5-((4-((2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)-2metilfenil)acético, ácido (3-((4-((2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)fenil)acético, ácido 2-(4-fluoro-3-((2-metil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2metilpropanoico, ácido 2-(4-fluoro-3-((2-fluoro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-fluorofenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(4-fluoro-3-((4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-fluorofenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-fluorofenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-((2,3dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-fluorofenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(4-cloro-3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2metilpropanoico, ácido 2-(4-cloro-3-((2-metil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(4-cloro-3-((2-fluoro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(4-cloro-3-((4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(4-cloro-3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(4-cloro-3-((2,6-dimetil-4(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-metil-2-(4metil-3-((2-metil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)propanoico, ácido 2(3-((2-fluoro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-metilfenil)-2metilpropanoico, ácido 2-(3-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4metilfenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-metil-2-(4-metil)-3-((4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)propanoico, ácido 2-(3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-((2,3-dimetil-4(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5-metilfenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-metil2-(3-metil-5-((2-metil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)propanoico, ácido 2-(3-((2-fluoro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5-metilfenil)-2metilpropanoico, ácido 2-(3-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5metilfenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-metil-2-(3-metil-5-((4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)propanoico, ácido 2-(3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)-5-metilfenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4
benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5-metilfenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-fluoro-5-((2-metil-4-(((2S)-4-metil3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-fluoro-5-((2-fluoro-4(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-((2-cloro4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5-fluorofenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3fluoro-5-((4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2(3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5-fluorofenil)-2metilpropanoico, ácido 2-(3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5fluorofenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)-5-fluorofenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-cloro-5-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-cloro-5-((2-metil-4-(((2S)-4-metil3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-cloro-5-((2-fluoro-4(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-cloro-5((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2(3-cloro-5-((4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-cloro-5-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2metilpropanoico, ácido 2-(3-cloro-5-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-metil-2-(2-metil-5-((2-metil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)propanoico, ácido 2-(5-((2-fluoro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-metilfenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(5-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-metilfenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-metil-2-(2-metil-5-((4(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)propanoico, ácido 2-(5-((2,5-dimetil-4(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-metilfenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(5((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-metilfenil)-2metilpropanoico, ácido 2-(5-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2metilfenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(5-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)-2-fluorofenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(2-fluoro-5-((2-metil-4-(((2S)-4-metil-1,4-dihidro-2H1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(2-fluoro-5-((2-fluoro-4-(((2S)-4-metil-3,4dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(5-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-fluorofenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(2-fluoro-5-((4(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(5-((2,5dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-fluorofenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(5-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-fluorofenil)-2metilpropanoico, ácido 2-(2-cloro-5-((2-metil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(2-cloro-5-((2-fluoro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(2-cloro-5-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(2-cloro-5-((4-(((2S)-4-metil3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(2-cloro-5-((2,5-dimetil-4(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(2-cloro-5((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(2-cloro-5-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2metilpropanoico, ácido 2-(3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-metil-2-(3-((2-metil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)propanoico, ácido 2-(3-((2-fluoro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-metil-2-(3-((4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)propanoico, ácido 2-(3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-((3-cloro-2-fluoro-4-(((2S)-7metoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-fluorofenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3((5-cloro-4-(((2S)-7-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2-fluorobenzoil)amino)-5-fluorofenil)-2metilpropanoico, ácido 2-(5-((2-cloro-3-fluoro-4-(((2S)-7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)-2-fluorofenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(4-cloro-3-((2-cloro-4-(((2S)-4,7-dimetil-3,4-dihidro2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-5-fluorobenzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-cloro-5-((2-cloro-6-fluoro-4(((2S)-6-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(2cloro-5-((3-cloro-4-(((2S)-6-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2-metilbenzoil)amino)fenil)-2metilpropanoico, ácido 2-(3-((5-cloro-4-(((2S)-6-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2metilbenzoil)amino)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-((2-cloro-4-(((2S)-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)-3-metilbenzoil)amino)-5-metilfenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(5-((2-cloro-5-metil-4-(((2S)-4metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-metilfenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-((2-cloro-4(((2R)-7-metoxi-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-il)metoxi)-6-metilbenzoil)amino)-4-fluorofenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-((4-(((2S)-7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-il)metoxi)-3-fluoro-2-metilbenzoil)amino)-5-fluorofenil)-2metilpropanoico, ácido 2-(2-fluoro-5-((5-fluoro-4-(((2S)-7-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-il)metoxi)-2metilbenzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-fluoro-5-((2-fluoro-3-metil-4-(((2R)-7-metil-2,3-dihidro-1,4
benzodixin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(4-fluoro-3-((2-fluoro-4-(((2R)-6-metoxi-2,3dihidro-1,4-benzodixin-2-il)metoxi)-5-metilbenzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-((4-(((2R)-6-cloro-2,3dihidro-1,4-benzodixin-2-il)metoxi)-2-fluoro-6-metilbenzoil)amino)-5-fluorofenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(5-((2,3dicloro-4-(((2S)-6-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-fluorofenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-((2,5-dicloro-4-(((2S)-6-metil-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5-fluorofenil)-2metilpropanoico, ácido 2-(5-((2,6-dicloro-4-((2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-ilmetoxi)benzoil)amino)-2-fluorofenil)-2metilpropanoico, ácido 2-(4-cloro-3-((4-(((2R)-1-etil-5-metil-2,3-dihidro-1H-indol-2-il)metoxi)-2,3difluorobenzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-cloro-5-((4-(((2R)-5-cloro-1-etil-2,3-dihidro-1H-indol-2il)metoxi)-2,5-difluorobenzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(2-cloro-5-((4-(((2R)-1-etil-5-fluoro-2,3-dihidro1H-indol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-((4-(((2R)-1-etil-2,3-dihidro-1Hindol-2-il)metoxi)-2,3-dimetilbenzoil)amino)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-5-metil2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5-metilfenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(5-((4-(((2S)-5-cloro-2,3dihidro-1-benzofuran-2-il)metoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)-2-metilfenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(4-fluoro-3-((2fluoro-4-(((2S)-5-fluoro-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(4-cloro3-((4-((2S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-ilmetoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(3-((2-cloro-4-((3S)2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ilmetoxi)benzoil)amino)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(5-((4-((2R)-2,3-dihidro-1, ácido 4-benzodixin-2-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)-2-fluorofenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(2-cloro-5-((4(((2R)-1-etil-2,3-dihidro-1H-indol-2-il)metoxi)-2,5-dimetilbenzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido 2-(5-((4-((2R)2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-ilmetoxi)-2,3-dimetilbenzoil)amino)-2-metilfenil)-2-metilpropanoico, ácido (3-(((2,5dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)fenil) sulfonil)amino)fenil)acético, ácido (3-(((2,5dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)fenil) sulfonil)(metil)amino)fenil)acético, ácido (3(((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)fenil) sulfonil)(etil)amino)fenil)acético, ácido (3-(((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)fenil) sulfonil)(isobutil)amino)fenil)acético, ácido (3-cloro-5-(((4-(((2S)-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2,3-dimetilfenil) sulfonil)amino)fenil)acético, ácido (2-cloro-5-(((4-(((2S)-7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)2,3-dimetilfenil) sulfonil)(metil)amino)fenil)acético, ácido (3-(((4-(((2S)-7-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin2-il)metoxi)-2,3-dimetilfenil) sulfonil)(etil)amino)-4-metilfenil)acético, ácido (4-fluoro-3-((4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)(oxo)acético, ácido (3-((4-(((2S)-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)-2-fluorobenzoil)amino)-5-fluorofenil)(oxo)acético, ácido (5-((2-cloro-4-(((2S)-6-fluoro-4-metil3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-fluorofenil)(oxo)acético, ácido (4-cloro-3-((4-(((2S)-6cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2-metilbenzoil)amino)fenil)(oxo)acético, ácido (3-cloro-5-((4(((2S)-6-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)fenil)(oxo)acético, ácido (2-cloro-5-((4-(((2S)-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2, ácido 5-dimetilbenzoil)amino)fenil)( oxo)acético, ácido (3-((4-(((2S)-7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2,3-dimetilbenzoil)amino)4-metilfenil)(oxo)acético, ácido (3-((4-(((2S)-7-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2,6difluorobenzoil)amino)-5-metilfenil)(oxo)acético, ácido (5-((2,5-dicloro-4-(((2S)-7-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-metilfenil)(oxo)acético, ácido (3-((4-((2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2ilmetoxi)-2-fluoro-3-metilbenzoil)amino)-4-fluorofenil)(oxo)acético, ácido (3-((5-cloro-4-(((2R)-1-etil-2,3-dihidro-1Hindol-2-il)metoxi)-2-metilbenzoil)amino)-5-fluorofenil)(oxo)acético, ácido (5-((3-cloro-4-((2S)-2,3-dihidro-1-benzofuran2-ilmetoxi)-2-fluorobenzoil)amino)-2-fluorofenil)(oxo)acético, ácido (3-((2-fluoro-6-metil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)(oxo)acético, ácido (3-((2-cloro-4-((2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodixin2-ilmetoxi)-5-metilbenzoil)amino)fenil)(oxo)acético, ácido (3-((2-cloro-4-(((2R)-1-etil-2,3-dihidro-1H-indol-2-il)metoxi)3-fluorobenzoil)amino)fenil)(oxo)acético, ácido (4-cloro-3-((4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)(difluoro)acético, ácido (3-cloro-5-((4-(((2S)-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)-2-fluorobenzoil)amino)fenil)(difluoro)acético, ácido (2-cloro-5-((2-cloro-4-(((2S)-6-fluoro-4-metil-3,4-dihidro2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)(difluoro)acético, ácido (3-((4-(((2S)-6-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2-metilbenzoil)amino)-4-metilfenil)(difluoro)acético, ácido difluoro(3-((4-(((2S)-6-metoxi-4metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)-5-metilfenil)acético, ácido (5-((4-(((2S)-4,7dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2,5-dimetilbenzoil)amino)-2-metilfenil)(difluoro)acético, ácido difluoro(4-fluoro-3-((4-(((2S)-7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2,3dimetilbenzoil)amino)fenil)acético, ácido (3-((4-(((2S)-7-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2,6difluorobenzoil)amino)-5-fluorofenil)(difluoro)acético, ácido (5-((2,5-dicloro-4-(((2S)-7-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-fluorofenil)(difluoro)acético, ácido (4-cloro-3-((4-((2R)-2,3-dihidro-1,4benzodixin-2-ilmetoxi)-2-fluoro-3-metilbenzoil)amino)fenil)(difluoro)acético, ácido (3-cloro-5-((5-cloro-4-(((2R)-1-etil2,3-dihidro-1H-indol-2-il)metoxi)-2-metilbenzoil)amino)fenil)(difluoro)acético, ácido (2-cloro-5-((3-cloro-4-((2S)-2,3dihidro-1-benzofuran-2-ilmetoxi)-2-fluorobenzoil)amino)fenil)(difluoro)acético, ácido difluoro(3-((2-fluoro-6-metil-4(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético, ácido (3-((2-cloro-4-((2R)-2,3dihidro-1,4-benzodixin-2-ilmetoxi)-5-metilbenzoil)amino)fenil)(difluoro)acético, ácido (3-((2-cloro-4-(((2R)-1-etil-2,3dihidro-1H-indol-2-il)metoxi)-3-fluorobenzoil)amino)fenil)(difluoro)acético, ácido 1-(3-((4-(((2S)-4,6-dimetil-3,4-dihidro2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2,3-dimetilbenzoil)amino)-4-fluorofenil)ciclopropanocarboxílico, ácido 1-(3-fluoro-5((4-(((2S)-6-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2,5dimetilbenzoil)amino)fenil)ciclopropanocarboxílico, ácido 1-(5-((4-(((2S)-6-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)-2-fluorofenil)ciclopropanocarboxílico, ácido 1-(4-cloro-3-((4-(((2S)
6-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2-metilbenzoil)amino)fenil)ciclopropanocarboxílico, ácido 1-(3-cloro-5-((2-cloro-4-(((2S)-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)ciclopropanocarboxílico, ácido 1-(2-cloro-5-((4-(((2S)-7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)ciclopropanocarboxílico, ácido 1-(3-((4-(((2S)-7-cloro-4-metil-3,4-dihidro2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2-fluorobenzoil)amino)-4-metilfenil)ciclopropanocarboxílico, ácido 1-(3-((2,6-dicloro-4(((2S)-7-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5-metilfenil)ciclopropanocarboxílico, ácido 1-(5-((4-((2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-ilmetoxi)-2-fluoro-5-metilbenzoil)amino)-2metilfenil)ciclopropanocarboxílico, ácido 1-(3-((2-cloro-3-metil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)-4-fluorofenil)ciclopropanocarboxílico, ácido 1-(4-cloro-3-((5-cloro-4-(((2R)-1-etil-2,3-dihidro1H-indol-2-il)metoxi)-2-fluorobenzoil)amino)fenil)ciclopropanocarboxílico, ácido 1-(3-((2-cloro-4-((2S)-2,3-dihidro-1benzofuran-2-ilmetoxi)-6-metilbenzoil)amino)-4-metilfenil)ciclopropanocarboxílico, ácido 1-(5-((2-cloro-4-((3R)-2,3dihidro-1-benzofuran-3-ilmetoxi)-5-fluorobenzoil)amino)-2-fluorofenil)ciclopropanocarboxílico, ácido 1-(2-cloro-5-((5fluoro-2-metil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)ciclopropanocarboxílico, ácido 1-(5-((3-cloro-4-((2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-ilmetoxi)-2-metilbenzoil)amino)-2metilfenil)ciclopropanocarboxílico, ácido 4-(3-((4-(((2S)-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2,3dimetilbenzoil)amino)-4-fluorofenil) tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, ácido 4-(4-cloro-3-((4-(((2S)-6-metoxi-4-metil3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2-metilbenzoil)amino)fenil) tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, ácido 4-(5((4-((2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-ilmetoxi)-2-fluoro-5-metilbenzoil)amino)-2-metilfenil) tetrahidro-2H-piran-4carboxílico, ácido 4-(4-cloro-3-((5-cloro-4-(((2R)-1-etil-2,3-dihidro-1H-indol-2-il)metoxi)-2-fluorobenzoil)amino)fenil) tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, ácido 4-(3-((2-cloro-3-metil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)-4-fluorofenil) tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, ácido 2-metil-2-(3-(((4-(((2S)-4-metil-3,4dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)fenil) sulfonil)amino)fenil)propanoico, ácido 2-metil-2-(3-(metil((2-metil-4-(((2S)4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-beuzoxazin-2-il)metoxi)fenil) sulfonil)amino)fenil)propanoico, ácido (3-(((2-cloro-4-(((2S)-4metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)fenil) sulfonil)(isobutil)amino)fenil)(difluoro)acético, ácido 1-(2-cloro-5(((4-(((2S)-7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)-2-metilfenil) sulfonil)(metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxílico, ácido (3-(((2-cloro-4-(((2S)-7-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)fenil) sulfonil)(isobutil)amino)-5-metilfenil)(oxo)acético, ácido (3-cloro-5-(((4-(((2S)-4,7-dimetil3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)fenil) sulfonil)amino)fenil)(difluoro)acético, ácido 2-(2-cloro-5-(((4-((2R)-2,3dihidro-1,4-benzodixin-2-ilmetoxi)fenil) sulfonil)(isobutil)amino)fenil)-2-metilpropanoico, ácido (3-((4-((2S)-2,3-dihidro1,4-benzodixin-2-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)fenil)acético, ácido (4-cloro-3-((2,6-dimetil-4-(((2R)-4-metil-3,4dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético, ácido (3-((4-(((2S)-5-cloro-1-etil-2,3-dihidro-1Hindol-2-il)metoxi)-2,5-dimetilbenzoil)amino)-5-fluorofenil)acético, ácido (4-cloro-3-((4-(((2R)-5-fluoro-2,3-dihidro-1benzofuran-2-il)metoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)fenil)acético, ácido (3-((4-((3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ilmetoxi)2,6-dimetilbenzoil)amino)-4-metilfenil)acético, ácido (3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)-4-etilfenil)acético, ácido (5-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)-2-isopropilfenil)acético, ácido (3-((2-etil-5-metil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético, ácido (5-((5-etil-2-metil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-metoxifenil)acético y ácido (2-cloro-5-((2,5-dimetoxi-4-(((2S)-4-metil-3,4dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético, compuestos presentados como ejemplo, sus sales y sus solvatos.
Como compuestos más preferibles, la presente invención incluye
(1)
ácido (3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4fluorofenil)acético,
(2)
ácido (4-cloro-3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
(3)
ácido (4-cloro-3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
(4)
ácido (4-cloro-3-((5-cloro-2-fluoro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
(5)
ácido (4-cloro-3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
(6)
ácido (4-cloro-3-((2-fluoro-5-metil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
(7)
ácido (4-cloro-3-((2,5-difluoro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
(8)
ácido (3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4metilfenil)acético,
(9)
ácido (3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5metilfenil)acético,
(10)
ácido (3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético
(11)
ácido (3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético
(12)
ácido (3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5metilfenil)acético,
(13)
ácido (5-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2fluorofenil)acético,
(14)
ácido (5-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2metilfenil)acético,
(15)
ácido (5-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2fluorofenil)acético,
(16)
ácido (3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético
(17)
ácido (5-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2fluorofenil)acético,
(18)
ácido (5-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2metilfenil)acético,
(19)
ácido (5-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2metilfenil)acético,
(20)
ácido (3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4metilfenil)acético,
(21)
ácido (3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4fluorofenil)acético,
(22)
ácido (3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4fluorofenil)acético,
(23)
ácido (3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4metilfenil)acético,
(24)
ácido (3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5metilfenil)acético,
(25)
ácido (4-cloro-3-((4-((2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)fenil)acético,
(26)
ácido (2-cloro-5-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
(27)
ácido (2-cloro-5-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
(28)
ácido (2-cloro-5-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-1,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
(29)
ácido (4-cloro-3-((4-((3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)fenil)acético,
(30)
ácido (4-cloro-3-((2,6-dimetil-4-(((3R)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
(31)
ácido (4-cloro-3-((4-((2S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)fenil)acético,
(32)
ácido (3-((4-(1,3-benzodioxol-2-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)-4-clorofenil)acético, etc.
Como otros compuestos preferibles, la presente invención incluye
(1)
ácido 2-(4-cloro-3-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2metilpropanoico,
(2)
ácido (4-cloro-3-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)(difluoro)acético,
(3)
ácido (4-cloro-3-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)(oxo)acético,
(4)
ácido 2-(4-cloro-3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2metilpropanoico,
(5)
ácido 2-(4-cloro-3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2metilpropanoico,
(6)
ácido 2-(3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-metilfenil)-2metilpropanoico,
(7)
ácido 1-(4-cloro-3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)ciclopropanocarboxílico,
(8)
ácido 1-(4-cloro-3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)ciclopropanocarboxílico,
(9)
ácido 1-(4-cloro-3-((2-etil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)ciclopropanocarboxílico,
(10)
ácido (4-cloro-3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
(11)
ácido (3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5metilfenil)acético, etc.
La presente invención incluye compuestos en los que R12 yR13 en la fórmula (I) representan simultáneamente átomos de hidrógeno y que cumplen al menos una de las condiciones siguientes (1)-(6): (1) R2 es alquilo C1-6 oxidado; (2) dos R2 que substituyen al átomo de carbono adyacente representan conjuntamente alquileno C2-5 (dicho alquileno C2-5 puede estar substituido por un substituyente) en donde el átomo de carbono puede reemplazar a un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre que puede estar oxidado; (3) dos R2 que substituyen
5 al átomo de carbono adyacente representan conjuntamente alquenileno C2-5 (dicho alquenileno C2-5 puede estar substituido por un substituyente) en donde el átomo de carbono puede reemplazar a un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre; (4) R3 es alquilo C1-6 oxidado; (5) R4 es alquilo C1-6 oxidado, y (6) R5 es alquilo C1-6 oxidado, sus sales y sus solvatos.
10 Concretamente, por ejemplo, incluyen ácido (3-((5-(hidroximetil)-2-metil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético, ácido (3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-(hidroximetil)fenil)acético, ácido (4-cloro-3-((4-(((3R)-5-(hidroximetil)-2,3dihidro-1-benzofuran-3-il)metoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)fenil)acético, ácido (3-((5-formil-2-metil-4-(((2S)-4-metil3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético, ácido (3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4
15 dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-formilfenil)acético, ácido (3-((2-cloro-3-fluoro-4-(((2S)-6(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-fluorofenil)acético, ácido (5-((4-(((2R)-1-etil-2,3dihidro-1H-indol-2-il)metoxi)-2-(hidroximetil)-6-metilbenzoil)amino)-2-metilfenil)acético, ácido 5-(((3(carboximetil)fenil)amino)carbonil)-4-metil-2-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoico, ácido 4-(carboximetil)-2-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)benzoico o
20 ácido (6-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2,3-dihidro-1H-inden4-il)acético, etc.
Como los compuestos de la presente invención se unen específicamente a los receptores DP y se unen débilmente a otros receptores de prostaglandinas, tienen una excelente selectividad. Adicionalmente, los compuestos de la
25 presente invención tienen una excelente solubilidad. En cuanto a las propiedades físicas, químicas y farmacológicas, que son lo más exigido en el desarrollo de fármacos, los compuestos de la presente invención cumplen el requerimiento para constituirse en muy excelentes medicamentos (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17ª Ed.), publicado por Merck & Co).
30 Procedimiento para la producción de los compuestos de la presente invención
Se pueden producir los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) por métodos conocidos, v.g., métodos como se muestra a continuación, métodos según estos métodos y métodos mostrados en los ejemplos. Además, se pueden usar sales como materias primas en cada uno de los siguientes procedimientos.
35 Como tales sales, se pueden usar las sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula (I) antes mencionada.
I. Entre los compuestos representados por la fórmula (I), se puede producir el compuesto en el que R1 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o bencilo, es decir, los representados por la fórmula (IA)
donde Q es -C(R12)(R13)-, R1A es alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o bencilo y los otros símbolos tienen los mismos significados que los antes mencionados, según el procedimiento mencionado a continuación.
45 (a) Se puede producir el compuesto en el que E representa -C(=O)-o -S(O)2-en la fórmula (IA), es decir, el compuesto representado por la fórmula (IA-1)
donde EA es -C(=O)-o -S(O)2-y los otros símbolos tienen los mismos significados que los antes mencionados, sometiendo el compuesto representado por la fórmula (II-1)
donde R4-2 es alquilo C1-6 o bencilo y los otros símbolos tienen los mismos significados que los antes mencionados, a una reacción de amidación con un compuesto representado por la fórmula (III)
20 y, si es necesario, el carboxilo, el hidroxilo, el amino, los átomos de nitrógeno o el tiol en el grupo representado por G1, R3-1 yR5-1 están protegidos, y los otros símbolos tienen los mismos significados que los antes mencionados, seguido de desprotección.
La reacción de amidación es conocida y son ejemplos de la misma: 25
(1)
un procedimiento que utiliza un haluro de ácido,
(2)
un procedimiento que utiliza un anhídrido de ácido mixto y
(3)
un procedimiento que utiliza un agente condensante.
Dichos procedimientos serán específicamente ilustrados como sigue.
5 (1) Se lleva a cabo un procedimiento que utiliza un haluro de ácido, por ejemplo, de tal forma que se somete el ácido carboxílico a una reacción con un haluro de ácido (cloruro de oxalilo y cloruro de tionilo, etc.) en un solvente orgánico (cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, tolueno, etc.) o sin solvente a una temperatura de desde -20°C hasta la temperatura de reflujo, y se somete el haluro de ácido resultante a una reacción con una amina en presencia de una base (piridina, trietilamina, dimetilanilina,
10 dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 5-etil-2-metilpiridina (MEP), etc.) en un solvente orgánico inerte (cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de etilo, etc.), a una temperatura de 0 a 40°C. Esta reacción es preferiblemente llevada a cabo en condiciones anhidras bajo una atmósfera de gas inerte (argón y nitrógeno, etc.). Esta reacción puede ser llevada a cabo haciendo reaccionar el haluro de ácido resultante con una amina en un solvente orgánico (dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano, etc.) en
15 presencia o ausencia de un catalizador de transferencia de fase (sales de amonio cuaternario, v.g., cloruro de tetrabutilamonio, cloruro de trietilbencilamonio, cloruro de tri-n-octilmetilamonio, cloruro de trimetildecilamonio, bromuro de tetrametilamonio, etc.), utilizando una solución alcalina (solución acuosa de bicarbonato de sodio y de hidróxido de sodio, etc.) a una temperatura de 0 a 40°C.
20 (2) Se lleva a cabo un procedimiento que utiliza un anhídrido de ácido mixto, por ejemplo, de tal forma que se hace reaccionar al ácido carboxílico con un haluro de ácido (cloruro de pivaloílo, cloruro de tosilo y cloruro de mesilo, etc.)
o con un derivado de ácido (cloroformiato de etilo y cloroformiato de isobutilo, etc.) a una temperatura de 0 a 40°C en presencia o ausencia de un solvente orgánico (cloroformo, diclorometano, éter dietílico y tetrahidrofurano, etc.) o sin solvente, en presencia de una base (piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina y
25 diisopropiletilamina, etc.), y se somete el anhídrido de ácido mixto resultante a una reacción con una amina en solvente orgánico (cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc.) a una temperatura de 0 a 40°C. Esta reacción es preferiblemente llevada a cabo en condiciones anhidras bajo una atmósfera de gas inerte (argón y nitrógeno, etc.).
30 (3) Se lleva a cabo un procedimiento que utiliza un agente condensante, por ejemplo, de tal forma que se somete el ácido carboxílico a una reacción con una amina utilizando un agente condensante (1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (EDC), 1,1’-carbonildiimidazol (CDI), yoduro de 2-cloro-1metilpiridinio, anhídrido cíclico del ácido 1-propilfosfónico, PPA, etc.), con o sin 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), en presencia o ausencia de una base (piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, etc.), en un solvente
35 orgánico (cloroformo, diclorometano, dimetilformamida, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc.) o sin solvente, a una temperatura de 0 a 40°C. Esta reacción es preferiblemente llevada a cabo en condiciones anhidras bajo una atmósfera de gas inerte (argón y nitrógeno, etc.).
La reacción de desprotección de un grupo protector para carboxilo, hidroxilo, amino o tiol es conocida y son 40 ejemplos de la misma los siguientes:
(1)
una reacción de hidrólisis con un álcali,
(2)
una reacción de desprotección en condiciones ácidas,
(3) una reacción de desprotección por hidrogenolisis, 45 (4) una reacción de desprotección de sililo,
(5)
una reacción de desprotección utilizando metal y
(6)
una reacción de desprotección utilizando un metal orgánico.
Se ilustrarán específicamente esos métodos como sigue. 50
(1) Se lleva a cabo una reacción de desprotección que utiliza un álcali, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 80°C utilizando un hidróxido de metal alcalino (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, etc.), un hidróxido de metal alcalinotérreo (hidróxido de bario e hidróxido de calcio, etc.), un carbonato (carbonato de sodio y carbonato de potasio, etc.), una solución acuosa de los mismos o una mezcla de los mismos en un solvente
55 orgánico (metanol, tetrahidrofurano y dioxano, etc.).
(2) Se lleva a cabo una reacción de desprotección en condiciones ácidas, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 100°C en un ácido orgánico (ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido p-tosílico, etc.), un ácido inorgánico (ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, etc.) o una mezcla de los mismos (bromuro de hidrógeno/ácido
60 acético, etc), en un solvente orgánico (diclorometano, cloroformo, dioxano, acetato de etilo y anisol, etc.), en presencia o ausencia de 2,2,2-trifluoroetanol.
(3) Se lleva a cabo una reacción de desprotección por hidrogenolisis, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 200°C, bajo una atmósfera de hidrógeno a presión ordinaria o a alta presión o en presencia de formiato de amonio, en presencia de un catalizador (paladio-carbón, negro de paladio, hidróxido de paladio, hidróxido de platino, óxido de platino y níquel Raney, etc.), en un solvente (éteres (tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter dietílico, etc.), alcoholes (metanol, etanol, etc.), bencenos (benceno, tolueno, etc.), cetonas (acetona, metiletilcetona, etc.), nitrilos
5 (acetonitrilo, etc.), amidas (dimetilformamida, etc.), agua, acetato de etilo, ácido acético o un solvente mixto consistente en dos o más de ellos, etc.).
(4) Se lleva a cabo una reacción de desprotección de sililo, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 40°C utilizando
fluoruro de tetrabutilamonio en un solvente orgánico miscible con agua (tetrahidrofurano, acetonitrilo, etc.). 10
(5) Se lleva a cabo una reacción de desprotección que utiliza metal, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 40°C con ondas ultrasónicas, si es necesario, en presencia de zinc en polvo en un solvente ácido (ácido acético, un tampón de pH 4,2 a 7,2 y una solución mixta de una solución de los mismos y un solvente orgánico, tal como tetrahidrofurano).
15 (6) Se lleva a cabo una reacción de desprotección que utiliza un complejo metálico, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 40°C, utilizando un complejo metálico (tetrakistrifenilfosfinopaladio (0), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II), acetato de paladio (II), cloruro de tris(trifenilfosfino)rodio (I), etc.), en presencia o ausencia de un agente fosfina (trifenilfosfina, etc.), en presencia de un reactivo trampa (hidruro de tributilestaño, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina, pirrolidina, etc.), un ácido orgánico (ácido acético, ácido fórmico, ácido 2-etilhexanoico, etc.) y/o una sal
20 de ácido orgánico (2-etilhexanoato de sodio, 2-etilhexanoato de potasio, etc.), en un solvente orgánico (diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano, etanol, etc.), agua o un solvente mixto de los mismos.
Además de lo mencionado anteriormente, se lleva a cabo la desprotección por un método descrito en T. W. Greene, 25 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
El grupo protector para carboxilo incluye, v.g., metilo, etilo, alilo, t-butilo, tricloroetilo, bencilo (Bn), fenacilo, pmetoxibencilo, tritilo, 2-clorotritilo, un soporte de fase sólida de los mismos, etc.
30 El grupo protector para hidroxilo incluye, v.g., metilo, tritilo, metoximetilo (MOM), 1-etoxietilo (EE), metoxietoximetilo (MEM), 2-tetrahidropiranilo (THP), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS), acetilo (Ac), pivaloílo, benzoílo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, aliloxicarbonilo (Alloc), 2,2,2tricloroetoxicarbonilo (Troc), etc.
35 El grupo protector de amino incluye, v.g., benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo (Alloc), 1-metil-1-(4bifenil)etoxicarbonilo (Bpoc), trifluoroacetilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, benciloximetilo (BOM), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), etc.
El grupo protector para tiol incluye, v.g., bencilo, metoxibencilo, metoximetilo (MOM), 2-tetrahidropiranilo (THP), 40 difenilmetilo, acetilo (Ac), etc.
Con respecto al grupo protector para carboxilo, hidroxilo, amino y tiol, no existe ninguna limitación particular a los anteriores en la medida en que sea un grupo que pueda separarse fácil y selectivamente. Por ejemplo, se pueden usar los descritos en "T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999".
45 Como puede entender fácilmente un experto en la técnica, se puede producir fácilmente el compuesto deseado de la presente invención utilizando los compuestos apropiados en esas reacciones de desprotección.
(b) Se puede producir un compuesto de fórmula (IA) en el que E representa -CH2-, es decir, un compuesto 50 representado por la fórmula (IA-2)
donde todos los símbolos tienen los mismos significados que los antes mencionados, sometiendo un compuesto representado por la fórmula (II-1) o la fórmula (II-2) y un compuesto representado por la fórmula 5 (IV)
donde todos los símbolos tienen los mismos significados que los antes mencionados, a una reacción de 10 aminación reductora, seguida de desprotección, si es necesario.
La reacción de aminación reductora es conocida; por ejemplo, se lleva a cabo a una temperatura de 0 a 40°C en
presencia de un agente reductor (triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio,
borohidruro de zinc, hidruro de diisobutilaluminio, etc.), en un solvente orgánico (tetrahidrofurano, éter dietílico, 15 dicloroetano, diclorometano, dimetilformamida, ácido acético, metanol, etanol, una mezcla de éstos, etc.), o a una
temperatura de 0 a 200°C en presencia de un catalizador (paladio-carbón, negro de paladio, hidróxido de paladio,
óxido de platino, níquel Raney, etc.), en un solvente (éteres (tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter dietílico,
etc.), alcoholes (metanol, etanol, etc.), bencenos (benceno, tolueno, etc.), cetonas (acetona, metiletilcetona, etc.),
nitrilos (acetonitrilo, etc.), amidas (dimetilformamida, etc.), agua, acetato de etilo, acetato o un solvente mixto de dos 20 o más de ellos, etc.), bajo una atmósfera de hidrógeno atmosférica o presurizada.
(c) Se puede producir también un compuesto representado por la fórmula (IA) sometiendo un compuesto representado por la fórmula (V)
donde todos los símbolos tienen los mismos significados que los antes mencionados, y un compuesto representado por la fórmula (VI)
donde Z es un grupo saliente o hidroxilo y todos los demás símbolos tienen los mismos significados que los antes mencionados, a una reacción de eterificación, seguida de desprotección, si es necesario.
5 La reacción de eterificación es conocida y es llevada a cabo, por ejemplo, a una temperatura de desde 0°C hasta la temperatura de reflujo en presencia de un hidróxido de metal alcalino (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, etc.), un hidróxido de metal alcalinotérreo (hidróxido de bario, hidróxido de calcio, etc.), un carbonato (carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, etc.), un hidruro de
10 metal alcalino (hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc.), fosfato de potasio (K3PO4) o una solución de los mismos o una mezcla de los mismos, en un solvente orgánico (dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, metil terc-butil éter, etc.), cuando se utiliza el compuesto representado por la fórmula (VI) en donde Z es un grupo saliente. Se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 60°C en presencia de un compuesto azo (azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, 1,1’
15 (azodicarbonil)dipiperidina, 1,1’-azobis(N,N-dimetilformamida), etc.) y un compuesto fosfina (trifenilfosfina, tributilfosfina, trimetilfosfina, trifenilfosfina soportada en polímero, etc.), en un solvente orgánico (diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, benceno, tolueno, etc.), cuando se utiliza el compuesto representado por la fórmula (VI) en donde Z es hidroxilo.
20 (d) Se puede producir también un compuesto en el que R4 es R4-2, es decir, un compuesto representado por la fórmula (IA-3)
donde todos los símbolos tienen los mismos significados que los antes mencionados, sometiendo un compuesto representado por la fórmula (IA-4)
30 donde todos los símbolos tienen los mismos significados que los antes mencionados, a una reacción de Nalquilación, seguida de desprotección, si es necesario.
La reacción de N-alquilación es conocida y se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 40°C utilizando un
haluro de alquilo (C1-6) o un haluro de bencilo, en presencia de un carbonato (carbonato de cesio, carbonato de 35 sodio, carbonato de potasio, etc.), en un solvente orgánico (dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc.).
En el caso de un compuesto en el que E en la fórmula (IA-4) es -SO2-, se lleva también a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 60°C utilizando un alcohol alquílico C1-6 o alcohol bencílico, en presencia de un compuesto azo
5 (azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, 1,1’-(azodicarbonil)dipiperidina, 1,1’-azobis(N,Ndimetilformamida), etc.) y de un compuesto fosfina (trifenilfosfina, tributilfosfina, trimetilfosfina, trifenilfosfina soportada en polímero, etc.), en un solvente orgánico (diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, benceno, tolueno, etc.).
10 II. Se puede producir un compuesto en el que R1 en la fórmula (I) representa un átomo de hidrógeno, es decir, un compuesto representado por la fórmula (IB)
15 donde todos los símbolos tienen los mismos significados que los antes mencionados, sometiendo un compuesto representado por la fórmula (IA) a una reacción de desprotección de un grupo protector para carboxilo, seguida de una reacción de desprotección de un grupo protector para hidroxilo, amino, un átomo de nitrógeno o tiol, si es necesario.
20 La reacción de desprotección del carboxilo puede ser llevada a cabo por los mismos métodos que los antes mencionados.
Como los expertos en la técnica pueden entender fácilmente, se puede preparar fácilmente el compuesto deseado de la presente invención utilizando estas reacciones de desprotección apropiadamente.
25 Se puede llevar a cabo la reacción de desprotección del hidroxilo, del amino, de un átomo de nitrógeno o del tiol por los mismos métodos que los antes mencionados.
Los compuestos representados por las fórmulas (II-1), (II-2), (III), (IV), (V) y (VI) son conocidos per se o pueden ser 30 fácilmente producidos por métodos conocidos.
Por ejemplo, se pueden producir compuestos en los que Q1 es metileno entre los representados por las fórmulas (II1) y (II-2) por el procedimiento mostrado en el siguiente esquema de etapas de reacción 1.
35 En el esquema de etapas de reacción 1, X representa un átomo de halógeno, R4-3 representa alquilo C1-5 o fenilo y los otros símbolos tienen los mismos significados que los antes mencionados.
Por ejemplo, se pueden producir compuestos en los que Q1 es -C(R12A)(R13A)(R12A yR13A representan cada uno independientemente alquilo C1-4) entre los compuestos representados por la fórmula (II-1) mediante el procedimiento
mostrado en el siguiente esquema de etapas de reacción 2.
En el esquema de etapas de reacción 2, todos los símbolos tienen los mismos significados que los antes mencionados.
Por ejemplo, se pueden producir compuestos en los que Q1 es -C(R12A)(R13A)(R12A yR13A representan conjuntamente alquileno C2-5 (dicho alquileno C2-5 puede estar substituido por substituyente(s)), en donde el átomo de carbono
10 puede substituir a un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre) entre los compuestos representados por la fórmula (II-I) mediante el procedimiento mostrado en el siguiente esquema de etapas de reacción 2-1.
En el esquema de etapas de reacción 2-1, Y representa alquileno C2-5 (dicho alquileno C2-5 puede estar substituido 15 por substituyente(s)), en donde el átomo de carbono puede substituir a un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno
o un átomo de azufre y los otros símbolos tienen los mismos significados que los antes mencionados.
20 Por ejemplo, se pueden producir compuestos en los que Q1 es difluorometileno o ceto entre los compuestos representados por la fórmula (II-1) mediante el procedimiento mostrado en el siguiente esquema de etapas de reacción 3.
En el esquema de etapas de reacción 3, todos los símbolos tienen los mismos significados que los antes 25 mencionados.
En el esquema de etapas de reacción 1-3, los compuestos representados por las fórmulas (VII), (XII) y (XV) utilizados como materiales de partida son conocidos o pueden ser fácilmente producidos por métodos conocidos, 5 v.g., el método descrito en "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª Edición (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999) ".
Entre los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I), los compuestos esperados para lo anterior pueden ser fácilmente producidos mediante una combinación de los métodos descritos en ejemplos en la
10 presente memoria descriptiva y métodos conocidos, v.g., los métodos descritos en "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª Edición (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999) ".
Como bien sabrán los expertos en la técnica, se puede llevar a cabo una reacción con calentamiento en cada 15 reacción de la presente memoria descriptiva utilizando un baño, un baño de aceite, un baño de arena o microondas.
En cada reacción de la presente memoria descriptiva, se pueden usar apropiadamente reactivos soportados en fase sólida, soportados sobre polímeros de alto peso molecular (v.g., poliestireno, poliacrilamida, polipropileno, polietilenglicol, etc.).
20 En cada reacción descrita en la presente memoria descriptiva, se puede purificar el producto de reacción por técnicas convencionales de purificación, v.g., destilación bajo presión atmosférica o reducida, cromatografía líquida de alto rendimiento, cromatografía en capa fina o cromatografía en columna utilizando gel de sílice o silicato de
magnesio, lavado o recristalización, etc. La purificación puede ser llevada a cabo para cada reacción o después de algunas reacciones.
Aplicación a agentes farmacéuticos
Dado que los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) se unen a los receptores DP y los antagonizan, se considera que los compuestos son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades mediadas por los receptores DP, tales como enfermedades alérgicas (v.g., rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia alimentaria, etc.), mastocitosis sistémica, trastornos acompañados de activación sistémica de las células cebadas, choque anafiláctico, broncoconstricción, urticaria, eczema, granos, aspergilosis broncopulmonar alérgica, sinusitis, migraña, pólipos nasales, vasculitis anafiláctica, síndrome eosinofílico, dermatitis de contacto, enfermedades acompañadas de prurito (tales como la dermatitis atópica, la urticaria, la conjuntivitis alérgica, la rinitis alérgica y la dermatitis de contacto), enfermedades (v.g., catarata, desprendimiento de retina, inflamación, infección, trastornos del sueño, etc.) que se generan secundariamente como resultado de un comportamiento acompañado de prurito (arañazos, golpes, etc.), inflamación, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, lesión por isquemia y reperfusión, accidente cerebrovascular, enfermedad autoinmune, trastorno cerebral traumático, hepatopatía, rechazo de injertos, artritis reumatoide crónica, pleuresía, osteoartritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable, cistitis intersticial, distrofia muscular, polimiositis y esclerosis múltiple. Además, se considera que los compuestos se relacionan con el sueño y con la agregación plaquetaria y que son útiles para estas enfermedades.
Entre los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I), los compuestos que tienen una débil actividad de unión a receptores distintos de los receptores DP serán utilizados como agentes farmacéuticos con menos efectos colaterales, ya que no muestran otras actividades.
Toxicidad
Las toxicidades de los compuestos representados por la fórmula (I) son muy bajas, de tal forma que los compuestos son suficientemente seguros para su uso como agentes farmacéuticos.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solventes pueden ser administrados como una preparación combinada combinándolos con otros agentes farmacéuticos con el fin de: (1) suplementar y/o aumentar el efecto de prevención y/o tratamiento de los compuestos, (2) mejorar la farmacocinética y la absorción y reducir la dosis de los compuestos y/o (3) reducir los efectos colaterales de los compuestos.
La preparación combinada del compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) y otro agente farmacéutico puede ser administrada en forma de un agente compuesto en donde se combinan ambos componentes en una preparación, o puede estar en una forma en la que éstos son administrados mediante preparaciones independientes. El caso de la administración por medio de preparaciones independientes incluye la administración simultánea y administraciones en tiempos diferentes. En el caso de administraciones en tiempos diferentes, se puede administrar primeramente el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (1), seguido de la administración del otro agente farmacéutico, o se puede administrar el otro agente farmacéutico en primer lugar, seguido de la administración del compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I). Los métodos para cada una de las administraciones son iguales o diferentes.
Los otros agentes farmacéuticos antes mencionados pueden ser compuestos de bajo peso molecular, proteínas, polipéptidos, polinucleótidos (ADN, ARN y genes), antisentidos, señuelos, anticuerpos o vacunas, etc. Las dosificaciones de los otros agentes farmacéuticos pueden ser apropiadamente seleccionadas en base a la dosis clínica. Además, la proporción de combinación de los otros agentes farmacéuticos y del agente farmacéutico de la presente invención puede ser apropiadamente seleccionada en base a la edad y el peso del sujeto, al método de medicación, al período de administración, a la enfermedad, al síntoma, a la combinación, etc. Por ejemplo, se puede usar una proporción de 0,01 a 100 en masa del otro agente farmacéutico por 1 en masa del agente farmacéutico de la presente invención. Se pueden administrar dos o más de otros agentes farmacéuticos arbitrarios en combinación en una proporción adecuada. Los otros agentes farmacéuticos que suplementan y/o aumentan el efecto de prevención y/o tratamiento del agente farmacéutico de la presente invención incluyen no sólo los descubiertos hasta el momento presente, sino también los que se descubrirán en un futuro.
No existe ninguna limitación en particular en cuanto a las enfermedades en las que se muestra el efecto de prevención y/o tratamiento por la preparación combinada antes mencionada, en la medida en que se trate de enfermedades en las que el efecto de prevención y/o tratamiento del agente farmacéutico de la presente invención se vea suplementado y/o aumentado.
Otros agentes farmacéuticos para suplementar y/o aumentar el efecto de prevención y/o tratamiento del compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) para la rinitis alérgica incluyen, v.g., un agente antihistamínico, un inhibidor de la liberación de mediadores, un inhibidor de la tromboxano sintetasa, un antagonista de los receptores de tromboxano A2, un antagonista de los receptores de leucotrienos, un esteroide, un estimulador de los receptores de α-adrenalina, un derivado de xantina, un agente bloqueante colinérgico, un inhibidor de la monóxido de nitrógeno sintasa, etc.
Otros agentes farmacéuticos para suplementar y/o aumentar el efecto de prevención y/o tratamiento del compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) para la conjuntivitis alérgica incluyen, v.g., un antagonista de los receptores de leucotrienos, un agente antihistamínico, un inhibidor de la liberación de mediadores, un agente antiinflamatorio no esteroideo, prostaglandinas, un esteroide, un inhibidor de la monóxido de nitrógeno sintasa, etc.
Los agentes antihistamínicos incluyen, v.g., fumarato de ketotifeno, mequitazina, clorhidrato de azelastina, oxatomida, terfenadina, fumarato de emedastina, clorhidrato de epinastina, astemizol, ebastina, clorhidrato de cetirizina, bepotastina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, clorhidrato de olopatadina, TAK-427, ZCR-2060, NIP530, furoato de mometasona, mizolastina, BP-294, andrast, auranofina, acrivastina, etc.
Los inhibidores de la liberación de mediadores incluyen, v.g., tranilast, cromoglicato de sodio, anilexanox, repirinast, ibudilast, tazanolast y pemirolast potasio, etc.
Los inhibidores de la tromboxano sintetasa incluyen, v.g., clorhidrato de ozagrel, imitrodast sodio, etc.
Los inhibidores de la tromboxano sintetasa incluyen, v.g., clorhidrato de ozagrel, imitrodast sodio.
Los antagonistas de los receptores de tromboxano A2 incluyen, v.g., seratrodast, ramatrobán, domitrobán calcio hidrato, KT-2-962, etc.
Los antagonistas de los receptores de leucotrienos incluyen, v.g., pranlukast hidrato, montelukast, zafirlukast, MCC847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284, ONO-4057, etc.
Los agentes esteroideos para aplicación externa incluyen, v.g., propionato de clobetasol, acetato de diflorasona, fluocinonida, furancarboxilato de mometasona, dipropionato de betametasona, butirato propionato de betametasona, valerato de betametasona, difluprednato, budesonida, valerato de diflucortolona, amcinonida, halcinonida, dexametasona, propionato de dexametasona, valerato de dexametasona, acetato de dexametasona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, butirato propionato de hidrocortisona, propionato de deprodona, valerato propionato de prednisolona, fluocinolona acetónido, propionato de beclometasona, triamcinolona acetónido, pivalato de flumetasona, propionato de alclometasona, valerato de clobetasona, prednisolona, propionato de beclometasona, fludroxicortida, etc.
Los medicamentos internos e inyecciones incluyen, v.g., acetato de cortisona, hidrocortisona, hidrocortisona fosfato de sodio, hidrocortisona succinato de sodio, acetato de fludrocortisona, prednisolona, acetato de prednisolona, prednisolona succinato de sodio, prednisolona acetato de butilo, prednisolona fosfato de sodio, acetato de halopredona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, metilprednisolona succinato de sodio, triamcinolona, acetato de triamcinolona, triamcinolona acetónido, dexametasona, acetato de dexametasona, dexametasona fosfato de sodio, palmitato de dexametasona, acetato de parametasona, betametasona, etc.
Los agentes para inhalación incluyen, v.g., propionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida, flunisolide, triamcinolona, ST-126P, ciclesonida, palomitioato de dexametasona, furancarbonato de mometasona, sulfonato de prasterona, deflazacort, suleptanato de metilprednisolona, metilprednisolona succinato de sodio, etc.
Los derivados de xantina incluyen, v.g., aminofilina, teofilina, doxofilina, cipamfilina, diprofilina, etc.
Los agentes anticolinérgicos incluyen, v.g., bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de flutropio, bromuro de cimetropio, temiberina, bromuro de tiotropio, revatropato (UK-112166), etc.
Los agentes antiinflamatorios no esteroideos incluyen, v.g., sasapirina, salicilato de sodio, aspirina, composición de dialuminato de aspirina, diflunisal, indometacina, suprofeno, ufenamato, dimetilisopropilazuleno, bufexamaco, felbinaco, diclofenaco, tolmetina sodio, clinoril, fenbufeno, nabumetona, proglumetacina, indometacina farnesilo, acemetacina, maleato de proglumetacina, amfenaco sodio, mofezolaco, etodolaco, ibuprofeno, ibuprofeno piconol, naproxeno, flurbiprofeno, flurbiprofeno axetilo, ketoprofeno, fenoprofeno calcio, tiaprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, loxoprofeno sodio, aluminoprofeno, zaltoprofeno, ácido mefenámico, mefenamato de aluminio, ácido tolfenámico, floctafenina, cetofenilbutazona, oxifenbutazona, piroxicam, tenoxicam, ampiroxicam, ungüento de Napageln, epirizol,
clorhidrato de tiaramida, clorhidrato de tinoridina, emorfazona, sulpirina, migrenina, salidona, Sedes G, Amipilo-N, Solbon, remedio de tipo pirazolona para el resfriado común, acetaminofeno, fenacetina, mesilato de dimetotiazina, agente compuesto con simetrida, remedio de tipo no pirazolona para el resfriado común, etc.
No existe ninguna limitación particular en cuanto a la razón ponderal del compuesto representado por la fórmula (I) con respecto a otro agente farmacéutico.
Se pueden administrar dos o más de otros agentes farmacéuticos arbitrarios en combinación.
Otros agentes farmacéuticos que suplementan y/o aumentan el efecto de prevención y/o tratamiento del compuesto representado por la fórmula (I) incluyen no sólo uno ya descubierto, sino también uno que se descubrirá en un futuro en base al mecanismo antes mencionado.
Cuando se utilizan los compuestos representados por la fórmula (I) o sus sales no tóxicas usados en la presente invención o preparaciones combinadas del compuesto representado por la fórmula (I) y otros agentes farmacéuticos para el fin antes mencionado, se administran sistémica o tópicamente en forma oral o parenteral habitualmente.
La dosis varía dependiendo de la edad, del peso corporal, del síntoma, del efecto terapéutico, del método de administración, del tiempo de tratamiento y similares. En general, se administran oralmente de 1 mg a 1.000 mg por adulto de una a varias veces al día, o se administran parenteralmente de 1 mg a 100 mg por adulto (preferiblemente, como agente nasal, colirio o ungüento) de una a varias veces al día, o se administra de manera continua por vena durante 1 a 24 horas al día.
Como la dosis cambia dependiendo de diversas condiciones como se ha descrito anteriormente, existen casos en los que se pueden usar dosis inferiores o superiores a los rangos anteriores.
Los compuestos representados por la fórmula (I) o sus sales no tóxicas o una preparación combinada del compuesto representado por la fórmula (I) y otro agente farmacéutico son usados como una composición sólida, una composición líquida y otra composición para administración oral o como inyección, preparación externa, supositorio, etc., para administración parenteral.
La composición sólida para administración oral incluye tabletas, píldoras, cápsulas, polvo diluido, gránulos, etc.
Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas blandas.
En dicha composición sólida, se mezclan uno o más principios activos con al menos un diluyente inerte, tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona y metasilicato aluminato de magnesio. La composición puede contener un aditivo distinto del diluyente inerte por un método convencional, tal como un lubricante, como el estearato de magnesio, un agente desintegrante, como el glicolato de calcio y celulosa, un estabilizador, como la lactosa, y un agente solubilizante, como el ácido glutámico y el ácido aspártico. La tableta o la píldora puede estar revestida, si es necesario, con una película de una substancia intragástricamente soluble o entérica, tal como azúcar, gelatina, hidroxipropilcelulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, o puede estar revestida con dos o más capas. También se incluye la cápsula de una substancia que puede absorberse, tal como gelatina.
La composición líquida para administración oral incluye una emulsión/suspensión, una solución, un jarabe, un elixir, etc. farmacéuticamente aceptables. En dicha composición líquida, se incluyen uno o más principios activos en un diluyente inerte de uso común (tal como agua pura y etanol). La composición puede contener un adyuvante, tal como un humectante y un agente suspensor, un edulcorante, un saborizante, un agente aromático y un agente antiséptico, además del diluyente inerte.
Otras composiciones para administración oral incluyen un agente en spray que contiene uno o más principios activos y se formula por un método conocido per se. Además del diluyente inerte, la composición puede contener un estabilizador, tal como hidrógeno sulfito de sodio, y un tampón que dé isotonicidad, v.g., un agente isotonizante tal como cloruro de sodio, citrato de sodio, ácido cítrico, etc. Se describe con detalle el método de fabricación de agentes en spray, v.g., en las Pat. EE.UU. Nº 2.868.691 y Nº 3.095.355.
La inyección parenteral de la presente invención incluye una solución, una suspensión y una emulsión acuosa y/o no acuosa aséptica. La solución y la suspensión acuosa incluye agua destilada para inyección o solución salina fisiológica. La solución y la suspensión no acuosa incluye propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal, tal como aceite de oliva, alcohol, tal como etanol, y Polysorbate 80 (marca registrada). Es también posible mezclar y utilizar la solución, suspensión y emulsión aséptica y acuosa o no acuosa. Dicha composición puede contener además adyuvantes, tales como un antiséptico, un humectante, un emulsionante, un agente dispersante, un estabilizador (tal
como lactosa) y un agente solubilizante (tal como ácido glutámico y ácido aspártico). Se esterilizan por, v.g., filtración a través de un filtro de retención de bacterias, combinación con un desinfectante o irradiación. También pueden utilizarse de tal modo que se fabrique una composición sólida aséptica, y, antes de su utilización como un producto liofilizado, por ejemplo, se disuelven en agua destilada esterilizada o aséptica para inyección o en otros solventes.
Una forma de administración en colirio para administración parenteral incluye colirios, colirios de tipo suspensión, colirios de tipo emulsión, colirios que se disuelven en el momento de su uso real y ungüentos oculares.
Dichos colirios pueden ser fabricados según un método conocido. Por ejemplo, en caso de los colirios, se seleccionan apropiadamente y se preparan en el momento de necesitarlos un agente isotonizante (cloruro de sodio, glicerol concentrado, etc.), un agente tampón (fosfato de sodio, acetato de sodio, etc.), un surfactante (Polysorbate 80 (denominación comercial), estearato de polioxilo 40, polioxietileno aceite de ricino hidrogenado, etc.), un estabilizador (citrato de sodio, edentato de sodio, etc.), un agente antiséptico (cloruro de benzalconio, parabén, etc.) y similares. Se esterilizan en la etapa final o se preparan mediante una operación aséptica.
El agente inhalatorio para administración parenteral incluye una preparación de aerosol, un polvo para inhalación y un líquido para inhalación. El líquido para inhalación puede ser tal que el ingrediente se disuelva o suspenda en agua o en otro medio apropiado en su uso real.
Esos agentes inhalatorios son preparados según un método conocido. Por ejemplo, en el caso del líquido para inhalación, se seleccionan apropiadamente y se preparan cuando se necesitan un agente antiséptico (cloruro de benzalconio, parabén, etc.), un agente colorante, un tampón (fosfato de sodio, acetato de sodio, etc.), un agente isotonizante (cloruro de sodio, glicerol concentrado, etc.), un espesante (polímero carboxivinílico, etc.), un promotor de absorción, etc..
En el caso del polvo para inhalación, se seleccionan apropiadamente y se preparan cuando se necesitan un lubricante (ácido esteárico, sal del mismo, etc.), un ligante (almidón, dextrina, etc.), un excipiente (lactosa, celulosa, etc.), un agente colorante, un antiséptico (cloruro de benzalconio, parabén, etc.), un promotor de absorción, etc..
En la administración del líquido para inhalación, se emplea habitualmente un dispositivo pulverizador (atomizador, nebulizador, etc.), y, en la administración del polvo para inhalación, se emplea habitualmente un dispositivo administrador para inhalación de un agente farmacéutico en polvo.
Otras composiciones para administración parenteral incluyen una solución externa, un ungüento, un linimento y un supositorio para administración intrarrectal y un pesario para administración intravaginal, etc., que contienen uno o más compuestos activos que pueden ser preparados por métodos conocidos.
Beneficios de la invención
Dado que los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) se unen a los receptores DP y los antagonizan, se considera que los compuestos son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor DP, tales como enfermedades alérgicas (v.g., rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia alimentaria, etc.), mastocitosis sistémica, trastornos acompañados de activación sistémica de las células cebadas, choque anafiláctico, broncoconstricción, urticaria, eczema, granos, aspergilosis broncopulmonar alérgica, sinusitis, migraña, pólipos nasales, vasculitis anafiláctica, síndrome eosinofílico, dermatitis de contacto, enfermedades acompañadas de prurito (tales como dermatitis atópica, urticaria, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica y dermatitis de contacto), enfermedades (v.g., catarata, desprendimiento de retina, inflamación, infección, trastornos del sueño, etc.) que se generan secundariamente como resultado de un comportamiento acompañado de prurito (arañazos, golpes, etc.), inflamación, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, lesión por isquemia y reperfusión, accidente cerebrovascular, enfermedad autoinmune, trastorno cerebral traumático, hepatopatía, rechazo de injertos, artritis reumatoide crónica, pleuresía, osteoartritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable, cistitis intersticial, distrofia muscular, polimiositis y esclerosis múltiple. Además, se considera que los compuestos se relacionan con el sueño y la agregación plaquetaria y que son útiles para estas enfermedades.
Mejor modo para llevar a cabo la invención
Los siguientes ejemplos de referencia y ejemplos ilustran la presente invención, pero no la limitan.
Los solventes entre paréntesis muestran los solventes de revelado o elución y las razones de solventes utilizadas están en volumen en las separaciones cromatográficas o en la TLC. Los solventes entre paréntesis en la RMN muestran los solventes para la medición.
Los nombres de los compuestos representados en los ejemplos fueron denominados por medio de ACD/Name (Versión 6.00, Advanced Chemistry Development, Inc.).
Ejemplo 1
5 Ácido 4-metoxi-2,3-dimetilbenzoico
Se disolvió 4-metoxi-2,3-dimetilbenzaldehído (14,8 g) en un solvente mixto de 2,2-dimetilpropanol (160 ml) y agua (40 ml) y se añadieron secuencialmente a la mezcla dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato (15,5 g), 2-metil-2-buteno
10 (43 ml) y clorito de sodio (28,5 g), y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadieron agua y ácido clorhídrico 1N a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el compuesto del título (14,3 g), que tenía los siguientes datos físicos, dejando que el residuo obtenido eliminando el solvente recristalizara con un solvente mixto de n-hexano y acetato de etilo.
15 TLC: Rf 0,52 (cloroformo:metanol:acetato = 9:1:0,1).
Ejemplo 2
20 Ácido 4-hidroxi-2,3-dimetilbenzoico
Bajo una atmósfera de argón, se añadió a una solución en diclorometano (50 ml), en la que estaba disuelto el compuesto (14,3 g) preparado en el Ejemplo 1, una solución de tribromuro de boro en diclorometano (1M, 160 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la capa
25 acuosa en la que se dividió la mezcla con acetato de etilo. Se mezcló con el extracto la capa orgánica y se lavó la mezcla con solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el compuesto del título (13,2 g), que tenía los siguientes datos físicos, dejando que el residuo obtenido eliminando el solvente recristalizara con un solvente mixto de n-hexano y acetato de etilo.
30 TLC: Rf 0,32 (cloroformo:metanol:acetato = 9:1:0,1).
Ejemplo 3
4-Hidroxi-2,3-dimetilbenzoato de metilo
35 Bajo una atmósfera de argón, se añadió a metanol anhidro (20 ml) al que se había añadido cloruro de tionilo (4,4 ml) a 0°C una solución del compuesto (5 g) preparado en el Ejemplo 2 en metanol anhidro (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a 65°C y se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. Se obtuvo el compuesto del título (2,36 g), que tenía los siguientes datos físicos, purificando el residuo obtenido por cromatografía en
40 columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 5:1).
TLC: Rf 0,29 (n-hexano:acetato = 4:1).
Ejemplo 4
45 (2-Fluorofenil)metilamina
Bajo una atmósfera de argón, se añadió por goteo formiato (6,1 ml) a anhídrido acético (15,5 ml) a 0°C y se agitó durante 2 horas a 50°C. Después de enfriarla hasta la temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con
50 tetrahidrofurano (THF, 10 ml). Se añadió al diluyente una solución de 2-fluoroanilina (5,56 g) en THF (20 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se disolvió el residuo obtenido tras concentrar la mezcla de reacción en THF anhidro (25 ml). Bajo una atmósfera de argón, se añadió a la solución de THF anhidro (25 ml) complejo de borano y tetrahidrofurano (solución 1M en THF, 125 ml) a 0°C y se agitó la mezcla durante 2 horas a 50°C. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se
55 añadieron metanol (30 ml) y una solución 4N en dioxano de cloruro de hidrógeno (10 ml) en baño de hielo y se agitó la mezcla durante 1 hora a 60°C. Se añadió la mezcla de reacción concentrada a una solución 2N de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se filtró la solución con Celite (denominación comercial) y se concentró el filtrado. Se añadió al residuo un solvente mixto (hexano:acetato de etilo = 10:1) y se filtró en gel de sílice. Se obtuvo el compuesto del
60 título (6,45 g) por concentración del efluente.
Ejemplo 5
(2S)-3-((2-Fluorofenil)(metil)amino)-1,2-propanodiol
5 Bajo una atmósfera de argón, se agitó una mezcla del compuesto (1,24 g) preparado en el Ejemplo 4, (R)-(+)-glicidol (1,11 g, Aldrich, 98% ee) y etanol (1 ml) durante 12 horas a 50°C. Se obtuvo el compuesto del título, que tenía los siguientes datos físicos, concentrando la mezcla de reacción. Se utilizó el compuesto del título obtenido para la siguiente reacción sin purificación.
10 TLC: Rf 0,40 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo 6
((2S)-4-Metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metanol
15 A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 5 en dimetilformamida anhidra (DMF, 10 ml), se le añadió tbutóxido de potasio (1,68 g) y se agitó la mezcla durante 3 horas a 80°C. Se añadió la mezcla de reacción a agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se filtró la solución con Celite (denominación comercial) y se concentró. Se obtuvo el compuesto del título
20 (1,55 g, 97,6% ee), que tenía los siguientes datos físicos, purificando el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo =3:1).
TLC: Rf 0,35 (n-hexano:acetato de etilo = 2:1).
25 Se decidió la pureza óptica del compuesto del título utilizando cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC).
Columna: CHIRALCEL OD (Daicel Chemical Industries, Ltd.), 0,46 cmϕ×25 cm Velocidad de flujo: 1 ml/minuto Solvente: hexano:2-propanol = 93:7
30 Longitud de onda de detección: 254 nm Tiempo de retención: 30,70 minutos Temperatura: 24°C.
Ejemplo 7
35 4-Metilbencenosulfonato de ((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metilo
Bajo una atmósfera de argón, a una solución del compuesto (3,06 g) preparado en el Ejemplo 6 en tetrahidrofurano (9 ml), se le añadió trietilamina (5 ml). Se añadieron a la solución de reacción una solución de cloruro del ácido p
40 toluensulfónico (3,42 g) en tetrahidrofurano (9 ml) y N, N-dimetilaminopiridina (209 mg) y se agitó la mezcla durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de añadir agua, se extrajo la solución de reacción con terc-butil metil éter. Se solidificó el extracto añadiendo alcohol isopropílico al residuo obtenido concentrando la capa orgánica. Se obtuvo el compuesto del título (5,12 g), que tenía los siguientes datos físicos, lavando el sólido filtrado con alcohol isopropílico y secando.
45 TLC: Rf 0,81 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo 8
50 2,3-Dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoato de metilo
Bajo una atmósfera de argón, a una solución de N,N-dimetilformamida anhidra (40 ml) en la que estaba disuelto el compuesto (2,05 g) preparado en el Ejemplo 3, se le añadieron secuencialmente carbonato de cesio (7,82 g) y el compuesto (4,0 g) preparado en el Ejemplo 7. Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas a 75°C. Después de
55 enfriarla hasta la temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el compuesto del título (3,89 g), que tenía los siguientes datos físicos, purificando el residuo obtenido por eliminación del solvente por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 4:1).
60 TLC: Rf 0,73 (n-hexano:acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo 9
Ácido 2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoico
5 Se añadieron al compuesto (3,85 g) preparado en el Ejemplo 8 1,2-dimetoxietano (40 ml), metanol (40 ml) y una solución 1N de hidróxido de sodio (30 ml). Se carbonizó la mezcla de reacción durante la noche a 67°C. Después de enfriarla hasta la temperatura ambiente, se añadió metil terc-butil éter a la mezcla de reacción. Después de extraer con una solución 1N de hidróxido de sodio, se neutralizó la capa acuosa con ácido clorhídrico 5N. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y se secó con sulfato de
10 magnesio anhidro. Se obtuvo el compuesto del título (3,70 g), que tenía los siguientes datos físicos, dejando que el residuo obtenido eliminando el solvente recristalizara con un solvente mixto de n-hexano y acetato de etilo.
TLC: Rf 0,24 (n-hexano:acetato de etilo = 2:1).
15 Ejemplo 10
Cloruro de 2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoílo
Bajo una atmósfera de argón, se disolvió el compuesto (400 mg) preparado en el Ejemplo 9 en 1,2-dimetoxietano
20 (6,0 ml). Se añadieron N,N-dimetilformamida anhidra (una gota) y cloruro de oxalilo (0,22 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante 30 minutos a 40°C. Se obtuvo el compuesto del título concentrando la mezcla de reacción.
Ejemplo 11
25 (3-Amino-4-fluorofenil)acetato de metilo
Se agitó una mezcla de ácido 4-fluoro-2-nitrobenzoico (23,1 g), cloruro de oxalilo (16 ml), N,N-dimetilformamida (0,10 ml) y 1,2-dimetoxietano (250 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Se obtuvo el cloruro de ácido concentrando la mezcla de reacción.
30 A una solución (2,0M, 75 ml) de trimetilsilildiazometano en n-hexano y una solución de trietilamina (35 ml) en tetrahidrofurano (100 ml), se les añadió por goteo una solución del cloruro de ácido previo en tetrahidrofurano (250 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se separó el sólido extraído. Se añadió agua al filtrado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con
35 agua y solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo la diazocetona eliminando el solvente.
A una solución (250 ml) de la diazocetona y trietilamina (15,7 ml) en etanol, se le añadió acetato de plata (2,09 g) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente y durante 30 minutos a 66°C.
40 Además, se añadió acetato de plata (2,09 g) y se agitó durante 30 minutos a 66°C. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción y se filtró con Celite (denominación comercial). Se lavó la capa orgánica que se separó del filtrado con agua y solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro.
45 Se obtuvo éster etílico (15,3 g) purificando el residuo obtenido por eliminación del solvente por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 8:1 → acetato de etilo). Se agitó una solución (135 ml) del éster etílico y hierro (18,8 g) en ácido acético durante 1 hora y media a 60°C. Se diluyó la mezcla de reacción con tolueno y se filtró con Celite (denominación comercial). Se lavó el filtrado con agua y solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el compuesto del título (10,4 g), que tenía los siguientes datos físicos,
50 eliminando el solvente.
TLC: Rf 0,69 (n-hexano:acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo 12
55 (3-((2,3-Dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-fluorofenil)acetato de metilo
A una solución (1,0 ml) del compuesto (135 mg) preparado en el Ejemplo 11 en diclorometano, se añadieron
60 secuencialmente piridina (0,10 ml) y una solución (1,5 ml) del compuesto (210 mg) preparado en el Ejemplo 10 en diclorometano. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron ácido clorhídrico 1N (3,0 ml) y agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el compuesto del título (250 mg), que tenía los siguientes datos físicos, purificando el residuo obtenido eliminando el solvente por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 3:1).
TLC: Rf 0,44 (n-hexano:acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo 13
Ácido (3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-fluorofenil)acético
A una mezcla del compuesto (240 mg) preparado en el Ejemplo 12, 1,2-dimetoxietano (5,0 ml) y metanol (5,0 ml), se le añadió una solución 1N de hidróxido de sodio (3,0 ml) y se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió metil terc-butilmetil éter a la mezcla de reacción y se extrajo con una solución 1N de hidróxido
15 de sodio. Se neutralizó la capa acuosa añadiendo ácido clorhídrico 5N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el compuesto (208 mg) de la presente invención, que tenía los siguientes datos físicos, dejando que el residuo obtenido eliminando el solvente recristalizara con un solvente mixto de n-hexano, acetato de etilo y tetrahidrofurano.
20 Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,53 (cloroformo:metanol:acetato = 9:1:0,1);1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,16, 2,29, 2,85, 3,22, 3,40, 3,57, 4,22, 4,60, 6,59, 6,76, 6,94, 7,10, 7,19, 7,29, 7,57, 9,88, 12,35.
25 Ejemplo 13(1)-Ejemplo 13(31)
Se obtuvieron los compuestos de la presente invención, que tenían los siguientes datos físicos, por los mismos procedimientos que en el Ejemplo 12→ Ejemplo 13, utilizando un cloruro de ácido correspondiente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 10, o utilizando una amina correspondiente en lugar del compuesto preparado
30 en el Ejemplo 11.
Ejemplo 13(1)
Ácido (4-cloro-3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético
35 Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,40 (n-hexano:acetato de etilo:ácido acético = 50:50:1);1H-RMN: (CDCl3) δ 2,23, 2,43, 2,92, 3,29, 3,42, 3,70, 4,16, 4,27, 4,67, 6,69, 6,85, 7,02, 7,36, 7,94, 8,52.
40 Ejemplo 13(2)
Ácido (4-cloro-3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético
Propiedad: cristal; 45 TLC: Rf 0,54 (cloroformo:metanol = 9:1); 1H-RMN: (CDCl3) δ 2,38, 2,91, 3,24, 3,39, 3,72, 4,12, 4,24, 4,63, 6,69, 6,86, 7,05, 7,37, 7,74, 8,50.
Ejemplo 13(3)
Ácido (4-cloro-3-((5-cloro-2-fluoro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético
5 TLC: Rf 0,54 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:0,1); 1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,84, 3,22, 3,39, 3,61, 4,41, 4,63, 6,59, 6,77, 7,16, 7,37, 7,48, 7,71, 7,84, 9,82, 12,42.
Ejemplo 13(4)
10 Ácido (4-cloro-3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzozazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético
Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,29 (cloroformo:metanol = 9:1);15 1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,18, 2,42, 2,85, 3,22, 3,38, 3,58, 4,22, 4,59, 6,58, 6,70, 6,78, 6,87, 7,12, 7,38, 7,41, 7,54, 9,61, 12,36.
Ejemplo 13(5)
20 Ácido (4-cloro-3-((2-fluoro-5-metil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético
Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,49 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:0,1);25 1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,18, 2,85, 3,21, 3,41, 3,60, 4,30, 4,61, 6,60, 6,76, 7,11, 7,47, 7,64, 7,81, 9,57.
Ejemplo 13(6)
Ácido (4-cloro-3-((2,5-difluoro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético
30 Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,44 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:0,1);1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,84, 3,17, 3,38, 3,61, 4,38, 4,62, 6,60, 6,76, 7,15, 7,39, 7,48, 7,65, 7,74, 9,75, 12,42.
35 Ejemplo 13(7)
Ácido (3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-metilfenil)acético
Propiedad: cristal; 40 TLC: Rf 0,43 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:0,1); 1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,16, 2,22, 2,32, 2,85, 3,22, 3,40, 3,52, 4,21, 4,60, 6,59, 6,77, 6,99, 7,17, 7,30, 9,59, 12,28.
Ejemplo 13(8)
45 Ácido (3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5-metilfenil)acético
Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,55 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:0,1); 1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,15, 2,26, 2,84, 3,22, 3,40, 3,47, 4,21, 4,59, 6,59, 6,76, 6,93, 7,23, 7,44, 10,08, 12,29.
Ejemplo 13(9)
Ácido (3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético
55 Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,42 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:0,1);1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,16, 2,26, 2,84, 3,22, 3,40, 3,52, 4,22, 4,59, 6,59, 6,76, 6,95, 7,25, 7,56, 7,68, 10,15, 12,30.
Ejemplo 13(10)
60 Ácido (3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético
Propiedad: cristal;
TLC: Rf 0,53 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:0,1); 1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,24, 2,83, 3,16, 3,35, 3,53, 4,18, 4,56, 6,59, 6,76, 6,96, 7,25, 7,55, 7,67, 10,25, 12,31.
Ejemplo 13(11)
5 Ácido (3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5-metilfenil)acético
Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,33 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:0,1);10 1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,24, 2,83, 3,16, 3,36, 3,47, 4,17, 4,55, 6,59, 6,75, 7,43, 10,17, 12,28.
Ejemplo 13(12)
Ácido (5-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-fluorofenil)acético
15 Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,55 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:0,1);1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,23, 2,83, 3,16, 3,36, 3,58, 4,18, 4,55, 6,59, 6,75, 7,13, 7,56, 7,72, 10,29.
20 Ejemplo 13(13)
Ácido (5-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-metilfenil)acético
Propiedad: cristal;
25 TLC: Rf 0,36 (n-hexano:acetato de etilo:ácido acético = 50:50:1); 1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,17, 2,19, 2,35, 2,84, 3,21, 3,39, 3,52, 423, 4,59, 6,59, 6,72, 6,79, 6,90, 7,09, 7,28, 7,47, 7,56, 9,99.
Ejemplo 13(14)
30 Ácido (5-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-fluorofenil)acético
Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,37 (n-hexano:acetato de etilo:ácido acético = 50:50:1);35 1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,18, 2,36, 2,84, 3,21, 3,39, 3,57, 4,23, 4,59, 6,59, 6,72, 6,79, 6,91, 7,12, 7,30, 7,58, 7,71, 10,12.
Ejemplo 13(15)
40 Ácido (3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético
Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,60 (cloroformo:metanol = 9:1); 1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,18, 2,36, 2,84, 3,21, 3,39, 3,51, 4,23, 4,59, 6,59, 6,72, 6,79, 6,94, 7,24, 7,29, 7,57, 7,66,
45 10,08.
Ejemplo 13(16)
Ácido (5-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-fluorofenil)acético
50 Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,41 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:0,1);1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,16, 2,26, 2,84, 3,22, 3,40, 3,59, 4,21, 4,59, 6,59, 6,76, 6,94, 7,13, 7,25, 7,57, 7,73, 10,20, 12,46.
55 Ejemplo 13(17)Ácido (5-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-metilfenil)acético
Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,50 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:0,1);60 1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,15, 2,18, 2,26, 2,84, 3,21, 3,40, 3,52, 4,21, 4-59, 6,59, 6,77, 6,93, 7,09, 7,23, 7,47, 7,57, 10,06.
Ejemplo 13(18)
Ácido (5-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2-metilfenil)acético
5 Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,50 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:0,1); 1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,18, 2,23, 2,83, 3,16, 3,36, 3,52, 4,17, 4,55, 6,59, 6,76, 7,09, 7,46, 7,56, 10,14,
Ejemplo 13(19)
10 Ácido (3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-metilfenil)acético
Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,46 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:0,1);15 1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,24, 2,32, 2,84, 3,16, 3,36, 3,52, 4,18, 4,56, 6,59, 6,76, 7,02, 7,17, 7,28, 9,71.
Ejemplo 13(20)
Ácido (3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-fluorofenil)acético
20 Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,43 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:0,1);1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,28, 2,83, 3,16, 3,36, 3,56, 4,18, 4,56, 6,59, 6,76, 7,14, 7,54, 10,02.
25 Ejemplo 13(21)Ácido (3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-fluorofenil)acético
Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,47 (cloroformo:metanol = 9:1);30 1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,17, 2,38, 2,84, 3,21, 3,39, 3,56, 4,23, 4,59, 6,59, 6,72, 6,79, 6,91, 7,09, 7,18, 7,35, 7,54, 9,81.
Ejemplo 13(22)
35 Ácido (3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-metilfenil)acético
Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,62 (cloroformo:metanol = 9:1); 1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,18, 2,21, 2,40, 2,84, 3,21, 3,39, 3,51, 4,23, 4,59, 6,60, 6,72, 6,79, 6,91, 7,01, 7,16, 7,25,
40 7,35, 9,55.
Ejemplo 13(23)
Ácido (3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5-metilfenil)acético
45 Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,47 (cloroformo:metanol = 9:1);1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,17, 2,26, 2,35, 2,84, 3,21, 3,39, 3,46, 4,23, 4,59, 6,61, 6,76, 6,91, 7,28, 7,43, 10,00.
50 Ejemplo 13(24)
Ácido (4-cloro-3-((4-((2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)fenil)acético
Propiedad: cristal; 55 TLC: Rf 0,46 (cloroformo:metanol = 9:1); 1H-RMN: (CDCl3) δ 2,39, 3,73, 4,21, 4,40, 4,57, 6,66, 6,88, 7,06, 7,37, 7,73, 8,51.
Ejemplo 13(25)
60 Ácido (2-cloro-5-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético
Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,46 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:0,1);
1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,16, 2,26, 2,84, 3,22, 3,40, 3,67, 4,22, 4,59, 6,59, 6,76, 6,95, 7,26, 7,37, 7,61, 7,80, 10,29, 12,46.
Ejemplo 13(26)
5 Ácido (2-cloro-5-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético
Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,39 (n-hexano:acetato de etilo:ácido acético = 66:33:1);10 1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,23, 2,83, 3,16, 3,36, 3,67, 4,18, 4,55, 6,59, 6,75, 7,38, 7,60, 7,79, 10,39.
Ejemplo 13(27)
Ácido (2-cloro-5-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético
15 Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,42 (n-hexano:acetato de etilo:ácido acético = 66:33:1);1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,18, 2,36, 2,84, 3,21, 3,39, 3,66, 4,24, 4,59, 6,59, 6,72, 6,79, 6,92, 7,31, 7,37, 7,61, 7,79, 10,21.
Ejemplo 13(28)
Ácido (4-cloro-3-((4-((3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)fenil)acético
25 Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,39 (cloroformo:metanol = 9:1);1H-RMN: (CDCl3) δ 2,38, 3,72, 3,92, 4,02, 4,16, 4,51, 4,71, 6,63, 6,84, 6,89, 7,05, 7,18, 7,30, 7,37, 7,73, 8,51.
Ejemplo 13(29)
30 Ácido (4-cloro-3-((2,6-dimetil-4-(((3R)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético
Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,39 (cloroformo:metanol = 9:1);35 1H-RMN: (CDCl3) δ 2,30, 2,38, 3,73, 3,88, 3,99, 4,16, 4,50, 4,69, 6,63, 6,73, 6,98, 7,05, 7,09, 7,37, 7,73, 8,52.
Ejemplo 13(30)
Ácido (4-cloro-3-((4-((2S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)fenil)acético
40 Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,40 (cloroformo:metanol = 9:1);1H-RMN: (CDCl3) δ 2,38, 3,13, 3,40, 3,73, 4,10, 4,22, 5,15, 6,65, 6,85, 7,05, 7,17, 7,37, 7,73, 8,51.
45 Ejemplo 13(31)
Ácido (3-((4-(1,3-benzodioxol-2-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)-4-clorofenil)acético
Propiedad: cristal; 50 TLC: Rf 0,39 (cloroformo:metanol = 9:1); 1H-RMN: (CDCl3) δ 2,38, 3,72, 4,27, 6,44, 6,66, 6,85, 7,05, 7,37, 7,73, 8,50.
Ejemplo 14
55 2-(4-Cloro-3-nitrofenil)propanoato de metilo
Bajo una atmósfera de argón, a una solución (14 ml) de (4-cloro-3-nitrofenil)acetato de metilo (300 mg) en tetrahidrofurano, se le añadieron por goteo yoduro de metilo (0,26 ml) y una solución de litio en N,Ndiisopropilamidociclohexano (1,5M, 2,32 ml) a -78°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas elevando la 60 temperatura hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó secuencialmente la capa orgánica con ácido clorhídrico diluido, agua y solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el compuesto del título (245 mg), que tenía los siguientes datos físicos, por purificación del residuo obtenido eliminando el solvente por cromatografía en columna de gel de sílice (n
hexano:acetato de etilo = 5:1).
TLC: Rf 0,37 (n-hexano:acetato de etilo = 4:1).
5 Ejemplo 15
2-(4-Cloro-3-nitrofenil)-2-metilpropanoato de metilo
Bajo una atmósfera de argón, a una solución (5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 14 en tetrahidrofurano,
10 se le añadieron por goteo yoduro de metilo (0,01 ml) y una solución de litio en N,N-diisopropilamidociclohexano (1,5M, 0,83 ml) a -78°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas con elevación de la temperatura hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó secuencialmente la capa orgánica con ácido clorhídrico diluido, agua y solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el compuesto del título (118 mg), que tenía los siguientes datos físicos, por
15 purificación del residuo obtenido eliminando el solvente por cromatografía en columna de gel de sílice (nhexano:acetato de etilo = 8:1).
TLC: Rf 0,42 (n-hexano:acetato de etilo = 4:1).
20 Ejemplo 16
2-(3-Amino-4-clorofenil)-2-metilpropanoato de metilo
Se disolvió el compuesto (116 mg) preparado en el Ejemplo 15 en un solvente mixto de acetato (2,5 ml) y agua (0,5
25 ml). Se añadieron limaduras de hierro (133 mg) a la mezcla de reacción calentada hasta 80°C y se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó secuencialmente la capa orgánica con una solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio, agua y solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el compuesto del título (102 mg), que tenía los siguientes datos físicos, por eliminación del solvente.
30 TLC: Rf 0,26 (n-hexano:acetato de etilo = 4:1).
Ejemplo 17
35 Cloruro de 2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoílo
Bajo una atmósfera de argón, se añadieron cloruro de oxalilo (0,3 ml) y N, N-dimetilformamida (1 gota) a una solución (4,5 ml) de ácido 2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoico (488 mg: compuesto producido por los mismos procedimientos que en la serie del Ejemplo 8→Ejemplo 9→Ejemplo 10
40 utilizando 4-hidroxi-2-clorobenzoato de metilo en lugar del compuesto producido en el Ejemplo 3) en 1,2dimetoxietano y se agitó durante 1 hora a 40°C. Se obtuvo el compuesto del título concentrando la mezcla de reacción.
Ejemplo 18
45 2-(4-Cloro-3-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2metilpropanoato de metilo
Se añadió por goteo una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 17 en diclorometano (1,8 ml) a una
50 solución del compuesto (100 mg) preparado en el Ejemplo 16 en diclorometano (1,8 ml). Se añadió piridina (0,057 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla de reacción disuelta en agua con acetato de etilo. Se lavó secuencialmente la capa orgánica con ácido clorhídrico diluido, una solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio y solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el compuesto del título (164 mg), que tenía los siguientes datos físicos, por purificación del
55 residuo obtenido eliminando el solvente por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 4:1).
TLC: Rf 0,41 (n-hexano:acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo 19
Ácido 2-(4-cloro-3-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2metilpropanoico
A una mezcla del compuesto (162 mg) preparado en el Ejemplo 18, tetrahidrofurano (1,5 ml) y metanol (1,5 ml), se le añadió una solución 1N de hidróxido de sodio (0,6 ml) y se agitó la mezcla durante 4 horas a 50°C. Además, se le 10 añadió una solución 2N de hidróxido de sodio (0,6 ml) y se agitó durante 3 horas a 50°C. Se neutralizó la mezcla de reacción añadiendo ácido clorhídrico 2N (0,6 ml) y se extrajo con acetato de etilo después de añadir agua. Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el compuesto (124 mg) de la presente invención, que tenía los siguientes datos físicos, por purificación del residuo obtenido eliminando el solvente por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:acetato de etilo =
15 9:1→4:1).
Propiedad: amorfo; TLC: Rf 0,26 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1); 1H-RMN: (CDCl3) δ 1,64, 2,91, 3,25, 3,38, 4,18, 4,27, 4,66, 6,71, 6,87, 6,96, 7,04, 7,11, 7,36, 7,88, 8,71.
Ejemplo 20
(4-Cloro-3-nitrofenil)((trimetilsilil)oxi)acetonitrilo
25 A una mezcla de 4-cloro-3-nitrobenzaldehído (3,71 g), yoduro de zinc (128 mg) y diclorometano (50 ml), se le añadió cianuro de trimetilsililo (2,9 ml) a la temperatura del hielo y se agitó la mezcla durante 1 hora a la misma temperatura. Se añadió ácido clorhídrico 1N a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el compuesto del título (5,95 g), que tenía los siguientes datos físicos, eliminando el solvente.
30 TLC: Rf 0,55 (n-hexano:acetato de etilo = 4:1).
Ejemplo 21
35 Ácido (4-cloro-3-nitrofenil)(hidroxi)acético
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (30 ml) a una solución del compuesto (5,95 g) preparado en el Ejemplo 20 en acetato (30 ml) y se agitó durante la noche a 90°C. Se empapó la mezcla de reacción en hielo después de enfriarla y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y se secó
40 con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el compuesto del título (4,48 g), que tenía los siguientes datos físicos, eliminando el solvente.
TLC: Rf 0,14 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1).
45 Ejemplo 22
(4-Cloro-3-nitrofenil)(hidroxi)acetato de etilo
Se añadió ácido p-toluensulfónico (367 mg) a una solución (50 ml) del compuesto (4,48 g) preparado en el Ejemplo
50 21 en etanol y se agitó durante 4 horas a 70°C. Se enfrió la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo después de añadir agua. Se lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el compuesto del título (4,83 g), que tenía los siguientes datos físicos, eliminando el solvente.
TLC: Rf 0,37 (n-hexano:acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo 23
5 (4-Cloro-3-nitrofenil)(oxo)acetato de etilo
A una solución (10 ml) del compuesto (1,59 g) preparado en el Ejemplo 22 en ácido acético, se le añadió una solución al 10% de hipoclorito de sodio (6,78 g) a la temperatura del hielo y se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se añadieron acetato (10 ml) y solución al 10% de hipoclorito de sodio (6,78 g) a la mezcla de reacción
10 y se volvieron a añadir acetato (10 ml) y solución al 10% de hipoclorito de sodio (6,78 g), y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el compuesto del título (414 mg), que tenía los siguientes datos físicos, purificando el residuo obtenido eliminando el solvente por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 4:1).
15 TLC: Rf 0,59 (n-hexano:acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo 24
20 (4-Cloro-3-nitrofenil)(difluoro)acetato de etilo
Bajo una atmósfera de argón, se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST)(311 mg) a una solución (5 ml) del compuesto (414 mg) preparado en el Ejemplo 23 en diclorometano a la temperatura del hielo y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego durante 2 horas a 45°C. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo
25 con acetato de etilo. Se lavó secuencialmente la capa orgánica con una solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio, agua y solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el compuesto del título (278 mg), que tenía los siguientes datos físicos, purificando con (n-hexano:acetato de etilo = 9:7).
TLC: Rf 0,57 (n-hexano:acetato de etilo = 4:1). 30
Ejemplo 25
(3-Amino-4-cloro)(difluoro)acetato de etilo
35 Se disolvió el compuesto (253 mg) preparado en el Ejemplo 24 en un solvente mixto de acetato (3 ml) y agua (0,3 ml). Se añadieron limaduras de hierro (253 mg) a la mezcla de reacción a 80°C y se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Se empapó la mezcla de reacción en hielo y se extrajo con un solvente mixto de (1:1) de nhexano y acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el compuesto del título (194 mg), que tenía los siguientes datos físicos, eliminando el
40 solvente.
TLC: Rf 0,48 (n-hexano:acetato de etilo = 4:1).
Ejemplo 26
45 (4-Cloro-3-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)(difluoro)acetato de etilo
Bajo una atmósfera de argón, a una mezcla del compuesto (180 mg) preparado en el Ejemplo 25, piridina (0,5 ml) y
50 diclorometano (1 ml), se le añadió por goteo una solución (4 ml) del compuesto (303 mg) preparado en el Ejemplo 17 en diclorometano a la temperatura del hielo y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico 1N a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el compuesto del título (207 mg), que tenía los siguientes datos físicos, purificando el residuo obtenido eliminando el solvente por cromatografía
55 en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 4:1→3:1).
TLC: Rf 0,55 (n-hexano:acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo 27
(4-Cloro-3-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)(difluoro)acetato
A una mezcla del compuesto (207 mg) preparado en el Ejemplo 26, etanol (4 ml) y tetrahidrofurano (2 ml), se le añadió una solución 1N de hidróxido de sodio (1 ml) y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de neutralizarla añadiendo ácido clorhídrico 1N, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se 10 lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se purificó el residuo obtenido eliminando el solvente por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo =
2:1 → cloruro de metileno:metanol = 9:1). Se obtuvo el compuesto (135 mg) de la presente invención, que tenía los siguientes datos físicos, lavando el sólido obtenido con metil terc-butil éter.
15 Propiedad: amorfo; TLC: Rf 0,50 (diclorometano:metanol:agua = 80:20:1);1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,84, 3,17, 3,37, 4,28, 4,57, 6,59, 6,76, 7,09, 7,21, 7,40, 7,58, 7,80, 10,12.
Ejemplo 28
20 (Acetiloxi)(4-cloro-3-nitrofenil)acetato de etilo
A una solución (6 ml) del compuesto (1,46 g) preparado en el Ejemplo 22 en piridina, se le añadió anhídrido acético (2 ml) y se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se obtuvo el compuesto del título (135 mg), que 25 tenía los siguientes datos físicos, concentrando la mezcla de reacción y azeotropizando en tolueno.
TLC: Rf 0,26 (n-hexano:acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo 29
30 (Acetiloxi)(3-amino-4-clorofenil)acetato de etilo
Se disolvió el compuesto (1,94 mg) preparado en el Ejemplo 28 en un solvente mixto de acetato (10 ml) y agua (1 ml). Se añadieron limaduras de hierro (1,57 mg) a la mezcla de reacción a 80°C y se agitó durante 30 minutos a la
35 misma temperatura. Se empapó la mezcla de reacción en hielo y se extrajo con un solvente mixto (1:1) de n-hexano y acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el compuesto del título (1,53 g), que tenía los siguientes datos físicos, eliminando el solvente.
TLC: Rf 0,47 (n-hexano:acetato de etilo = 4:1). 40
Ejemplo 30
(Acetiloxi)(4-cloro-3-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acetato de etilo
45 Bajo una atmósfera de argón, a una mezcla del compuesto (196 mg) preparado en el Ejemplo 29, piridina (0,5 ml) y diclorometano (1 ml), se le añadió por goteo una solución (4 ml) del compuesto (303 mg) preparado en el Ejemplo 17 en diclorometano a la temperatura del hielo y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico 1N a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con
50 agua y solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el compuesto del título (207 mg), que tenía los siguientes datos físicos, por purificación del residuo obtenido eliminando el solvente por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 4:1→2:1).
TLC: Rf 0,39 (n-hexano:acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo 31
(4-Cloro-3-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)(hidroxi)acetato de etilo
5 A una solución en la que el compuesto (207 mg) preparado en el Ejemplo 30 estaba disuelto en un solvente mixto de etanol y tetrahidrofurano (6 ml y 2:1), se le añadió carbonato de potasio (138 mg) y se agitó la mezcla durante 2 horas a 50°C. Se añadió agua a la mezcla de reacción enfriada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el compuesto
10 del título (169 mg), que tenía los siguientes datos físicos, eliminando el solvente.
TLC: Rf 0,38 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo 32
15 (4-Cloro-3-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)(oxo)acetato de etilo
Bajo una atmósfera de argón, a una mezcla del compuesto (159 mg) preparado en el Ejemplo 31,
20 diisopropiletilamina (0,30 ml), sulfóxido de dimetilo (2 ml) y acetato de etilo (4 ml), se le añadió complejo de trióxido de azufre y piridina (139 mg) a la temperatura del hielo y se agitó la mezcla durante 1 hora a la misma temperatura. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el compuesto del título (104 mg), que tenía los siguientes datos físicos, purificando el residuo obtenido eliminando el solvente por cromatografía en
25 columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 3:1→2:1).
Ejemplo 33
Ácido etil(4-cloro-3-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-230 il)metoxi)benzoil)amino)fenil)(oxo)acético
A una mezcla del compuesto (104 mg) preparado en el Ejemplo 32, etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml), se le
35 añadió una solución 1N de hidróxido de sodio (0,5 ml) y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de neutralizarla añadiendo ácido clorhídrico 1N, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo el compuesto (37 mg) de la presente invención, que tenía los siguientes datos físicos, por purificación del residuo obtenido eliminando el solvente por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1 →
40 cloruro de metileno:metanol = 9:1).
Propiedad: amorfo; TLC: Rf 0,45 (diclorometano:metanol:agua = 80:20:1); 1H-RMN: (DMSO-d6) δ 2,84, 3,17, 3,37, 4,30, 4,58, 6,60, 6,76, 7,09, 7,21, 7,67, 8,10, 10,19.
Ejemplo 34
Ácido 2-(4-cloro-3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4,dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2metilpropanoico
Mediante los mismos procedimientos que en la serie del Ejemplo 18 y el Ejemplo 19, utilizando el compuesto (121 mg) preparado en el Ejemplo 16 y cloruro de 2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2
10 il)metoxi)benzoílo (211 mg)(el compuesto preparado mediante los mismos procedimientos que en la serie del Ejemplo 8→Ejemplo 9→Ejemplo 10 utilizando 4-hidroxi-2,6-dimetilbenzoato de metilo), se obtuvo el compuesto del título (132 mg), que tenía los siguientes datos físicos.
Propiedad: cristal; 15 TLC: Rf 0,17 (hexano:acetato de etilo = 2:1); 1H-RMN: (DMSO-d6) δ 1,47, 2,32, 2,84, 3,16, 3,36, 4,18, 4,55, 6,59, 6,75, 7,24, 7,48, 7,55, 9,94.
Ejemplo 34(1)
20 Ácido 2-(4-cloro-3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2metilpropanoico
Mediante los mismos procedimientos que en la serie del Ejemplo 18 y el Ejemplo 19, utilizando el compuesto (139 mg) preparado en el Ejemplo 16 y cloruro de 2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2
25 il)metoxi)benzoílo (211 mg)(el compuesto preparado mediante los mismos procedimientos que en la serie del Ejemplo 8→Ejemplo 9→Ejemplo 10 utilizando 4-hidroxi-2,5-dimetilbenzoato de metilo), se obtuvo el compuesto del título (211 mg), que tenía los siguientes datos físicos.
Propiedad: amorfo;
30 TLC: Rf 0,18 (hexano:acetato de etilo = 2:1); 1H-RMN: (DMSO-d6) δ 1,47, 2,18, 2,42, 2,84, 3,21, 3,39, 4,24, 4,60, 6,59, 6,72, 6,79, 6,91, 7,22, 7,41, 7,47, 7,57, 9,69.
Ejemplo 35
35 Ácido 2-(3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4-metilfenil)-2metilpropanoico
Mediante los mismos procedimientos que en la serie del Ejemplo 18 y el Ejemplo 19, utilizando 2-(3-amino-4
40 metilfenil)-2-metilpropanoato de metilo (132 mg)(el compuesto preparado mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 16) y cloruro de 2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoílo (210 mg)(el compuesto preparado mediante los mismos procedimientos que en la serie del Ejemplo 8→Ejemplo 9→Ejemplo 10 utilizando 4-hidroxi-2,5-dimetilbenzoato de metilo), se obtuvo el compuesto del título (202 mg), que tenía los siguientes datos físicos.
45 Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,43 (cloroformo:metanol:acetato de etilo = 9:1:0,1);1H-RMN: (DMSO-d6) δ 1,45, 2,18, 2,20, 2,40, 2,84, 3,21, 3,39, 4,23, 4,59, 6,60, 6,75, 6,91, 7,10, 7,19, 7,32, 7,37, 9,56, 12,29.
Ejemplo 36
2-(4-Cloro-3-nitrofenil)ciclopropanoato de metilo
5 A una solución de 2-(4-cloro-3-nitrofenil)acetato de metilo (2,0 g) y dibromoetano (3,8 ml) en N-metil-2-pirrolidona (58 ml), se le añadió hidruro de sodio (766 mg) a temperatura ambiente. Se agitó entonces la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, durante 1 hora a 40°C y luego durante 1 hora a 60°C. Se le añadió de nuevo hidruro de sodio (766 mg) y se agitó durante 20 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 1N a la solución de reacción a la temperatura del hielo y se extrajo con hexano-acetato de etilo (1:1). Se secó el extracto con sulfato de magnesio anhidro después
10 de lavarlo con solución salina saturada. Se obtuvo el compuesto del título (762 mg), que tenía los siguientes datos físicos, filtrando, concentrando y purificando por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 6:1).
TLC: Rf 0,62 (n-hexano:acetato de etilo = 2:1). 15
Ejemplo 37
2-(4-Cloro-3-aminofenil)ciclopropanoato de metilo
20 Se obtuvo el compuesto del título (769 mg), que tenía los siguientes datos físicos, por los mismos procedimientos que en el Ejemplo 16, utilizando el compuesto (899 mg) preparado en el Ejemplo 36.
TLC: Rf 0,58 (n-hexano:acetato de etilo = 2:1).
25 Ejemplo 38
Ácido 1-(4-cloro-3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)ciclopropanocarboxílico
Mediante los mismos procedimientos que en la serie del Ejemplo 18 y el Ejemplo 19, utilizando el compuesto (138 mg) preparado en el Ejemplo 37 y cloruro de 2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoílo (211 mg)(el compuesto preparado por los mismos procedimientos que en la serie del Ejemplo
35 8→Ejemplo 9→Ejemplo 10 utilizando 4-hidroxi-2,6-dimetilbenzoato de metilo), se obtuvo el compuesto del título (79 mg), que tenía los siguientes datos físicos.
Propiedad: cristal; TLC: Rf 0,59 (cloroformo:metanol = 9:1);40 1H-RMN: (DMSO-d6) δ 1,13, 1,47, 2,32, 2,84, 3,16, 3,36, 4,18, 4,56, 6,59, 6,76, 7,21, 7,43, 7,54, 9,93.
Ejemplo 38(1)
Ácido 1-(4-cloro-3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-245 il)metoxi)benzoil)amino)fenil)ciclopropanocarboxílico
Mediante los mismos procedimientos que en la serie de reacciones del Ejemplo 18 y el Ejemplo 19, utilizando el compuesto (138 mg) preparado en el Ejemplo 37 y cloruro de 2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-2-il)metoxi)benzoílo (211 mg)(el compuesto preparado por los mismos procedimientos que en la serie
50 del Ejemplo 8→Ejemplo 9→Ejemplo 10 utilizando 4-hidroxi-2,5-dimetilbenzoato de metilo), se obtuvo el compuesto del título (79 mg), que tenía los siguientes datos físicos.
Propiedad: amorfo; TLC: Rf 0,59 (cloroformo:metanol = 9:1);
1H-RMN: (DMSO-d6) δ 1,13, 1,46, 2,18, 2,42, 2,84, 3,21, 3,39, 4,24, 4,60, 6,59, 6,72, 6,79, 6,91, 7,20, 7,42, 7,56, 9,67.
Ejemplo 38(2)
5 Ácido 1-(4-cloro-3-((2-etil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)ciclopropanocarboxílico
Mediante los mismos procedimientos que en la serie de reacciones del Ejemplo 18 y el Ejemplo 9, utilizando el
10 compuesto (207 mg) preparado en el Ejemplo 37 y cloruro de 2-etil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoílo (211 mg)(el compuesto preparado por los mismos procedimientos que en la serie del Ejemplo 8→Ejemplo 9→Ejemplo 10 utilizando 4-hidroxi-2-etilbenzoato de metilo), se obtuvo el compuesto del título (330 mg), que tenía los siguientes datos físicos.
15 Propiedad: amorfo; TLC: Rf 0,60 (cloroformo:metanol = 9:1);1H-RMN (CDCl3) δ 1,27, 1,34, 1,71, 2,93, 2,93, 3,28, 3,42, 4,17, 4,29, 4,67, 6,73, 6,86, 7,10, 7,34, 7,49, 7,94, 8,56.
Ejemplo 39
20 Unión de ligando utilizando células que expresan el receptor de prostanoides DP
Se cultivaron células de ovario de hámster chino (CHO) que expresaban el receptor DP humano y se preparó una fracción de membranas según un método habitual.
25 Se añadieron la fracción de membranas (50 μl)(contenido en proteína: 42,65 μg), 100 μl de un tampón de ensayo (25 mmol/l de HEPES-NaOH que contenía 1 mmol/l de EDTA, 5 mmol/l de Mg2+ y 10 mmol/l de Mn2+,pH 7,4), 1 μl de un vehículo (sulfóxido de dimetilo, DMSO) o del compuesto de la presente invención (concentración final de DMSO: 0,5%) y 50 μlde [3H]-PGD2 a 10 nmol/l (concentración final: 2,5 nmol/l) a un tubo de polietileno y se incubó la
30 mezcla de incubación a temperatura ambiente. En el grupo de unión no específica, se añadieron 2 mmol/l de PGD2 en lugar del vehículo (concentración final de PGD2: 10 μmol/l). Veinte minutos después, se añadió 1 ml de tampón de lavado helado (10 mmol/l de tampón Tris-HCl que contenía un 0,01% de seroalbúmina bovina (BSA) y 100 mmol/l de NaCl, pH 7,4) al tubo para finalizar la reacción. Inmediatamente, se recogió la fracción de membranas en un filtro de fibra de vidrio (GF/B) por filtración a presión reducida. Se lavó la fracción de membrana sobre el filtro de fibra de
35 vidrio una vez con aproximadamente 2 ml de tampón de lavado y se secó el filtro de fibra de vidrio. Se puso el filtro de fibra de vidrio seco en un vial de vidrio, se añadió un cóctel de líquido de centelleo y se midió la radiactividad mediante un contador de centelleo líquido.
Se calculó la unión específica de [3H]-PGD2 al receptor DP restando la radiactividad del grupo de unión no específica
40 de la de los grupos distintos del grupo de unión no específica. Se calculó la inhibición por el compuesto de la presente invención en base a la unión específica de [3H]-PGD2 en el vehículo y en los grupos de la presente invención. Se calculó el valor Ki (constante de disociación del compuesto de la presente invención) según la siguiente fórmula utilizando el valor estimado de la CI50 (concentración del compuesto de la presente invención necesaria para inhibir la unión específica en el grupo del vehículo en un 50%).
45 Ki = CI50/(1+([L]*/Kd))
[L]*: Concentración de [3H]-PGD2 (2,5 nmol/l)
Kd: Constante de disociación de [3H]-PGD2
50 Se estimó el valor Kd de [3H]-PGD2 a partir de un análisis de regresión no lineal después de calcular las uniones específicas de [3H]-PGD2 al añadir varias concentraciones de [3H]-PGD2 según el método antes mencionado.
Por los resultados de la anterior medición, se vio que los compuestos de la presente invención se unen fuertemente 55 al receptor DP a valores Ki no superiores a 10 μmol/l.
Ejemplo 40
Medición de la actividad antagonista frente al receptor DP utilizando células que expresan el receptor de 60 prostanoides DP
Se prepararon células CHO que expresaban de manera estable el receptor DP humano, se sembraron en una placa de cultivo de 24 pocillos a una densidad celular de 1×105 células/pocillo y se incubaron a 37°C durante 2 días en un
5% de CO2. Se lavó cada pocillo con 500 μl de MEM (medio esencial mínimo) y se incubaron las células a 37°C durante 10 minutos después de añadir 500 μl de MEM que contenía 2 μmol/l de diclofenaco. Después de eliminar el sobrenadante por aspiración, se añadieron 450 μl de un MEM que contenía 1 mmol/l de 3-isobutil-1-metilxantina, 2 μmol/l de diclofenaco y un 1% de BSA (medio de ensayo), seguido de incubación a 37°C durante 10 minutos. Se 5 inició la reacción por adición de 50 μl de un medio de ensayo que contenía PGD2 y vehículo o un medio de ensayo que contenía PGD2 y el compuesto de la presente invención (concentración final de PGD2: 10 nmol/l), seguido de incubación a 37°C. Diez minutos después, se añadieron 500 μl de ácido tricloroacético helado (TCA, 10% p/v) para finalizar la reacción. Después de congelar (-80°C) y descongelar la mezcla de reacción una vez, se desprendieron las células utilizando un raspador de células, seguido de centrifugación a 13.000 rpm durante 3 minutos. Se recogió 10 el sobrenadante resultante y se determinó la concentración de AMPc en el sobrenadante mediante un radioinmunoensayo utilizando un kit de ensayo para AMPc (fabricado por Amersham). Así, se añadió un tampón del kit de ensayo para [125I]AMPc a una alícuota de 125 μl del sobrenadante antes preparado para constituir un volumen de 500 μl y se mezcló la solución resultante con 1 ml de 0,5 mol/l de tri-n-octilamina en cloroformo. Tras extracción del TCA en una capa de cloroformo, se cuantificó la cantidad de AMPc en la capa acuosa según el procedimiento
15 mencionado en el kit de ensayo para [125I]AMPc.
Se calculó la potencia de la actividad antagonista del compuesto de la presente invención para el receptor DP como el valor de la CI50 (la concentración del compuesto de la presente invención que es necesaria para suprimir la producción de AMPc en ausencia del compuesto de la presente invención en un 50%) a partir del porcentaje de
20 inhibición de la producción de AMPc a 10 nmol/l, donde la PGD2 provocó una producción submáxima de AMPc.
Por los resultados de medición antes mencionados, se vio que los compuestos de la presente invención antagonizaban potentemente al receptor DP a valores de CI50 de no más de 10 μmol/l.
25 Ejemplo de formulación 1
Se mezclaron los siguientes componentes según un método convencional y se troquelaron para obtener 10.000 tabletas, con un contenido cada una de 10 mg de principio activo.
30 Ácido (3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)4-fluorofenil)acético 100 g Carboximetilcelulosa cálcica (desintegrante) 20 g Estearato de magnesio (lubricante) 10 g Celulosa microcristalina 870 g
Ejemplo de formulación 2
Se mezclaron los siguientes componentes según un método convencional, en donde se filtró la mezcla con un filtro de eliminación de polvo y se puso a razón de 5 ml en ampollas. Se esterilizaron las ampollas por calor en autoclave
40 para así obtener 10.000 ampollas, con un contenido cada una de 20 mg del principio activo.
Ácido (3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)4-fluorofenil)acético 200 g Manitol 20 g
45 Agua destilada 50 l
Aplicabilidad industrial
Dado que los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) se unen a los receptores DP y
50 los antagonizan, se considera que los compuestos son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades mediadas por los receptores DP, tales como enfermedades alérgicas (v.g., rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia alimentaria, etc.), mastocitosis sistémica, trastornos acompañados de activación sistémica de las células cebadas, choque anafiláctico, broncoconstricción, urticaria, eczema, granos, aspergilosis broncopulmonar alérgica, sinusitis, migraña, pólipos nasales, vasculitis anafiláctica, síndrome
55 eosinofílico, dermatitis de contacto, enfermedades acompañadas de prurito (tales como dermatitis atópica, urticaria, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica y dermatitis de contacto), enfermedades (v.g., catarata, desprendimiento de retina, inflamación, infección, trastornos del sueño, etc.) que se generan de forma secundaria como resultado de un comportamiento acompañado de prurito (arañazos, golpes, etc.), inflamación, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, lesión por isquemia y reperfusión, accidente cerebrovascular, enfermedades autoinmunes,
60 trastorno cerebral traumático, hepatopatía, rechazo de injertos, artritis reumatoide crónica, pleuresía, osteoartritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y síndrome del intestino irritable. Además, se considera que los compuestos se relacionan con el sueño y la agregación plaquetaria y que son útiles para estas enfermedades.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula (I)
    10 fenilo, (8) piridilo, (9) nitro, (10) -NR6R7 o (11) alquilo C1-4 substituido con -OR8, (12) alquilo C1-6 oxidado, (13) -SO2R11, (14) -SOR11 o (15) -SR11, o dos R2 que substituyen al átomo de carbono adyacente son tomados conjuntamente para representar (1) alquileno C2-5, que puede estar substituido por un substituyente, donde un átomo de carbono del mismo puede estar reemplazado con un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, que puede estar oxidado, o (2) alquenileno C2-5, que puede estar substituido con un substituyente, donde un
    15 átomo de carbono del mismo puede estar reemplazado con un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre; R3 representa (1) un átomo de halógeno, (2) alquilo C1-6, (3) alcoxi C1-6, (4) hidroxilo, (5) trihalometilo, (6) ciano, (7) fenilo, (8) piridilo, (9) nitro, (10) -NR6R7 o (11) alquilo C1-4 substituido con -OR8, (12) alquilo C1-6 oxidado, (13) -SO2R11, (14) -SOR11 o (15) -SR11;
    20 R6 yR7 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4; R8 representa alquilo C1-4, fenilo o piridilo; R4 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) alquilo C1-6, (3) bencilo o (4) alquilo C1-6 oxidado; R5 representa (1) alquilo C1-6, (2) alcoxi C1-10, (3) alquilo C1-6 substituido con alcoxi C1-6, (4) un átomo de halógeno,
    (5) hidroxilo, (6) trihalometilo, (7) nitro, (8) -NR9R10, (9) fenilo, (10) fenoxi, (11) oxo, (12) acilo C2-6, (13) ciano o (14)
    25 -SO2R11, (15) -SOR11, (16) -SR11 o (12) alquilo C1-6 oxidado; R9 yR10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4, y R11 representa alquilo C1-6 o fenilo, que puede estar substituido; donde los R6 a los R11 en los R2 a los R5 pueden ser iguales o cada uno independientemente diferentes;
    representa un anillo carbocíclico monocíclico o bicíclico C5-12 o un heterociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros; G representa (1) alquileno C1-6 que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (2) alquenileno C2-6 que tiene de 0 a 2 heteroátomos 35 seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre o (3) alquinileno C2-6 que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre;
    40 representa un anillo carbocíclico monocíclico o bicíclico C5-12 o un heterociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros; m representa 0 un número entero de 1 a 4; n representa 0 o un número entero de 1 a 4, e i representa 0 o un número entero de 1 a 11,
    45 donde los R2 pueden ser iguales o diferentes cuando m es 2 o más, los R3 pueden ser iguales o diferentes cuando n es 2 o más y los R5 pueden ser iguales o diferentes cuando i es 2 o más; y
    R12
    yR13 representan cada uno independientemente (1) alquilo C1-4, que puede estar oxidado, (2) un átomo de halógeno, (3) trihalometilo, (4) hidroxilo, que puede estar protegido, (5) amino, que puede estar protegido, (6) fenilo, que puede estar substituido, (7) piridilo, que puede estar substituido, o (8) un átomo de hidrógeno, o R12 yR13 son tomados conjuntamente para representar (1) oxo, (2) alquileno C2-5, que puede estar substituido por un substituyente, donde un átomo de carbono del mismo puede estar reemplazado con un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, o (3) alquilideno C1-6, que puede estar substituido, y donde, cuando R12 yR13 representan cada uno simultáneamente un átomo de hidrógeno, el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (I) representa un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en los siguientes compuestos (1)-(32):
    (1)
    ácido (3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4fluorofenil)acético,
    (2)
    ácido (4-cloro-3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
    (3)
    ácido (4-cloro-3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
    (4)
    ácido (4-cloro-3-((5-cloro-2-fluoro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
    (5)
    ácido (4-cloro-3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
    (6)
    ácido (4-cloro-3-((2-fluoro-5-metil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
    (7)
    ácido (4-cloro-3-((2,5-difluoro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
    (8)
    ácido (3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4metilfenil)acético,
    (9)
    ácido (3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5metilfenil)acético,
    (10)
    ácido (3-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
    (11)
    ácido (3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
    (12)
    ácido (3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5metilfenil)acético,
    (13)
    ácido (5-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2fluorofenil)acético,
    (14)
    ácido (5-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2metilfenil)acético,
    (15)
    ácido (5-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2fluorofenil)acético,
    (16)
    ácido (3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
    (17)
    ácido (5-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2fluorofenil)acético,
    (18)
    ácido (5-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2metilfenil)acético,
    (19)
    ácido (5-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-2metilfenil)acético,
    (20)
    ácido (3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4metilfenil)acético,
    (21)
    ácido (3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4fluorofenil)acético,
    (22)
    ácido (3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4fluorofenil)acético,
    (23)
    ácido (3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4metilfenil)acético,
    (24)
    ácido (3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5metilfenil)acético,
    (25)
    ácido (4-cloro-3-((4-((2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)fenil)acético,
    (26)
    ácido (2-cloro-5-((2,3-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
    (27)
    ácido (2-cloro-5-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
    (28)
    ácido (2-cloro-5-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
    (29)
    ácido (4-cloro-3-((4-((3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)fenil)acético,
    (30)
    ácido (4-cloro-3-((2,6-dimetil-4-(((3R)-5-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-35 il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético,
    (31)
    ácido (4-cloro-3-((4-((2S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)fenil)acético y
    (32)
    ácido (3-((4-(1,3-benzodioxol-2-ilmetoxi)-2,6-dimetilbenzoil)amino)-4-clorofenil)acético, una sal del mismo
    o un solvato del mismo.
    10 2. El compuesto según la reivindicación 1, donde
    es
    donde
    representa un anillo carbocíclico saturado C5-6 o un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, uno o dos átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre;
    representa un anillo carbocíclico C5-6 o un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, uno o dos átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre; ... representa un enlace sencillo o un doble enlace; y
    30 los otros símbolos tienen los mismos significados que los definidos en la reivindicación 1, una sal del mismo o un solvato del mismo.
  2. 3. El compuesto según la reivindicación 2, donde
    es un grupo seleccionado entre dihidrobenzoxazina, benzodioxano, benzoxatiano, dihidrobenzofurano e indolina.
  3. 4.
    El compuesto según la reivindicación 2, donde n es un número entero de 2 a 4.
  4. 5.
    El compuesto según la reivindicación 4, donde
    45 es
    donde todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos en la reivindicación 1.
  5. 6. El compuesto según la reivindicación 5, donde
    donde todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos en la reivindicación 1.
    15 7. El compuesto según la reivindicación 6, donde los R3 representan cada uno independientemente (1) un átomo de halógeno, (2) alquilo C1-6, (3) alcoxi C1-6 o (4) trihalometilo.
  6. 8. El compuesto según la reivindicación 2, donde R12 yR13 representan cada uno independientemente (1) alquilo C1-4, (2) un átomo de halógeno, (3) hidroxilo que puede estar protegido o (4) un átomo de hidrógeno, o R12 yR13 son
    20 tomados conjuntamente para representar (1) oxo o (2) alquileno C2-5 que puede estar substituido por un substituyente, donde un átomo de carbono del mismo puede estar reemplazado con un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre.
  7. 9. El compuesto según la reivindicación 7, que es seleccionado entre: 25
    (1)
    ácido 2-(4-cloro-3-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)fenil)2-metilpropanoico,
    (2)
    ácido (4-cloro-3-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)(difluoro)acético,
    30 (3) ácido (4-cloro-3-((2-cloro-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)(oxo)acético,
    (4) ácido 2-(4-cloro-3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico,
    (5) ácido 2-(4-cloro-3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-235 il)metoxi)benzoil)amino)fenil)-2-metilpropanoico,
    (6)
    ácido 2-(3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-4metilfenil)-2-metilpropanoico,
    (7)
    ácido 1-(4-cloro-3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)ciclopropanocarboxílico,
    40 (8) ácido 1-(4-cloro-3-((2,5-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)ciclopropanocarboxílico,
    (9) ácido 1-(4-cloro-3-((2-etil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2il)metoxi)benzoil)amino)fenil)ciclopropanocarboxílico,
    (10) ácido (4-cloro-3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-245 il)metoxi)benzoil)amino)fenil)acético y
    (11) ácido (3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil)amino)-5metilfenil)acético.
  8. 10. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto representado por la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, una sal del mismo o un solvato del mismo.
  9. 11. La composición farmacéutica según la reivindicación 10, que es un antagonista del receptor DP. 5
  10. 12.
    La composición farmacéutica según la reivindicación 10, que es un agente para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor DP.
  11. 13.
    La composición farmacéutica según la reivindicación 12, donde la enfermedad mediada por el receptor DP es
    10 una enfermedad alérgica, la mastocitosis sistémica, trastornos acompañados por activación sistémica de las células cebadas, el choque anafiláctico, la broncoconstricción, la urticaria, el eczema, el acné, la aspergilosis broncopulmonar alérgica, la sinusitis, la migraña, los pólipos nasales, la vasculitis anafiláctica, el síndrome eosinofílico, la dermatitis de contacto, enfermedades acompañadas de prurito, enfermedades generadas de forma secundaria como resultado de un comportamiento acompañado de prurito, la inflamación, enfermedades pulmonares
    15 obstructivas crónicas, la lesión por isquemia y reperfusión, el accidente cerebrovascular, enfermedades autoinmunes, el trastorno cerebral traumático, la hepatopatía, el rechazo de injertos, la artritis reumatoide crónica, la pleuresía, la osteoartritis, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa, el síndrome del intestino irritable, la cistitis intersticial, la distrofia muscular, la polimiositis, la esclerosis múltiple, trastornos del sueño o la enfermedad relacionada con la agregación plaquetaria.
  12. 14.
    La composición farmacéutica según la reivindicación 13, donde la enfermedad alérgica es la rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica, la dermatitis atópica, el asma bronquial o la alergia alimentaria.
  13. 15.
    Una composición farmacéutica que contiene una combinación del compuesto representado por la fórmula (I)
    25 según la reivindicación 1, una sal del mismo o un solvato del mismo, y uno o más tipos seleccionados entre un agente antihistamínico, un supresor de la liberación de mediadores, un inhibidor de la tromboxano sintetasa, un antagonista del receptor de tromboxano A2, un antagonista del receptor de leucotrienos, un agente esteroideo, un estimulador de los receptores alfa-adrenérgicos, un derivado de xantina, un agente anticolinérgico y un inhibidor de la óxido nítrico sintasa.
  14. 16. Un compuesto representado por la fórmula (I) según la reivindicación 1, una sal del mismo o un solvato del mismo, para uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor DP.
  15. 17. Uso del compuesto representado por la fórmula (I) según la reivindicación 1, una sal del mismo o un solvato del 35 mismo, para la producción de un agente farmacéutico útil como antagonista del receptor DP.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050092429A (ko) * 2003-01-22 2005-09-21 니찌방 가부시기가이샤 안질환 치료용 경피 흡수형 제제, 그 사용, 및 안질환치료약의 눈의 국소 조직으로의 이행 방법
WO2007149312A2 (en) 2006-06-16 2007-12-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and compositions for inhibiting or reducing hair loss, acne, rosacea, prostate cancer, and bph
FR2903985B1 (fr) 2006-07-24 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
TWI410410B (zh) * 2007-08-10 2013-10-01 Ono Pharmaceutical Co Phenylacetic acid compounds
DE102008059133A1 (de) 2008-11-26 2010-05-27 Merck Patent Gmbh Difluorphenyl-diacylhydrazid-derivate
WO2016001452A1 (en) 2014-07-04 2016-01-07 Universität Zürich Compounds, in particular for use in the treatment of a disease or condition for which a bromodomain inhibitor is indicated
RU2626829C2 (ru) * 2015-11-02 2017-08-02 Анатолий Тимофеевич Корабельников Средство для лечения полипов в пазухах носа и для предотвращения их повторного нарастания, а также способ его применения
AU2019341082A1 (en) * 2018-09-20 2021-04-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. DP antagonist
TW202114985A (zh) * 2019-06-28 2021-04-16 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｅｐ拮抗劑
JP7088411B2 (ja) * 2020-03-19 2022-06-21 小野薬品工業株式会社 フェニル酢酸化合物の結晶
JP7047954B2 (ja) * 2020-03-19 2022-04-05 小野薬品工業株式会社 フェニル酢酸化合物を含有する医薬組成物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5764655A (en) * 1980-10-04 1982-04-19 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd Novel benzoylaminophenylcarboxylic acid derivative, its preparation, and drug composition comprising it
EP0218728A1 (en) * 1985-04-03 1987-04-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Phenylene derivatives
AU637500B2 (en) * 1990-06-21 1993-05-27 Zeneca Limited Bicyclic heterocyclic compounds
US5696117A (en) * 1995-11-07 1997-12-09 Ortho Pharmaceutical Corporation Benzoxazine antimicrobial agents
EP1262475A4 (en) * 2000-03-09 2005-01-05 Ono Pharmaceutical Co INDOIND DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE
MXPA04009095A (es) * 2002-03-19 2004-12-06 Ono Pharmaceutical Co Compuesto de acido carboxilico y agente farmaceutico que comprende el compuesto como ingrediente activo.
AU2003227325B2 (en) * 2002-08-02 2009-05-28 Scientific Games, Llc Lottery ticket security method
RU2335490C2 (ru) 2003-02-07 2008-10-10 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединения карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения и применение
KR20060006954A (ko) 2003-04-30 2006-01-20 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 단백질 티로신 포스파타제-１ｂ 억제제로서의 페닐 치환된카르복실산

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