ES2399741T3 - Oxintomodulina para la prevención o el tratamiento del sobrepeso - Google Patents

Oxintomodulina para la prevención o el tratamiento del sobrepeso Download PDF

Info

Publication number
ES2399741T3
ES2399741T3 ES02758573T ES02758573T ES2399741T3 ES 2399741 T3 ES2399741 T3 ES 2399741T3 ES 02758573 T ES02758573 T ES 02758573T ES 02758573 T ES02758573 T ES 02758573T ES 2399741 T3 ES2399741 T3 ES 2399741T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
oxintomodulin
oxm
nmol
use according
glp
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02758573T
Other languages
English (en)
Inventor
S. R. Bloom
M. A. Ghatei
C. J. Small
C. L. Dakin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ip2ipo Innovations Ltd
Original Assignee
Imperial Innovations Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9921723&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2399741(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Imperial Innovations Ltd filed Critical Imperial Innovations Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2399741T3 publication Critical patent/ES2399741T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Una oxintomodulina para su uso en la prevención o el tratamiento de sobrepeso en un mamífero, en donde laoxintomodulina se administra por vía oral, parenteral, de la mucosa, rectal, subcutánea o transdérmica.

Description

Oxintomodulina para la prevención o el tratamiento del sobrepeso
La presente invención se refiere a composiciones y a procedimientos para su uso en la pérdida de peso en animales mamíferos.
5 La obesidad es una de las enfermedades con la mayor incidencia pero carece de tratamiento eficaz. Es una afección debilitante que reduce la calidad de vida y aumenta sustancialmente el riesgo de otras enfermedades.
En la actualidad, en los Estados Unidos, se considera que el 25 % de la población adulta es clínicamente obesa. Se ha estimado que 45 mil millones de dólares de los costes de cuidados sanitarios de los Estados Unidos o el 8 % anual del gasto de cuidados sanitarios total, es un resultado directo de la obesidad. En Europa el problema está
10 creciendo. Se ha pronosticado que, sin nuevas estrategias, más del 20 % de la población del Reino Unido será clínicamente obesa en 2005. El hecho de que la obesidad sea una enfermedad metabólica lo está reconociendo de forma creciente la profesión médica y las autoridades sanitarias. Sin embargo, existe escasez de fármacos eficaces e inocuos que puedan usarse junto con dieta y ejercicio para el control a largo plazo de la obesidad.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar tales fármacos y también proporcionar medios para identificar y 15 desarrollar adicionalmente tales fármacos.
El preproglucagón es un polipéptido de 160 aminoácidos que, de una manera específica de tejido, escinde la prohormona convertasa 1 y 2 dando lugar a diversos productos con una diversidad de funciones tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en tejidos periféricos. Como se muestra en la Figura A, en el intestino y en el SNC, los principales productos postraduccionales de la escisión del preproglucagón son el péptido 1 similar a glucagón (GLP
20 1), el péptido 2 similar a glucagón (GLP-2), la glicentina y la oxintomodulina (OXM). Hasta ahora no se ha demostrado que la OXM realice alguna función en el SNC.
El documento EP 0 795 562 A2 se refiere al uso del péptido oxintomodulina para el tratamiento de la diabetes. El documento US 6.191.102 se refiere a la administración periférica del GLP-1 para reducir el peso corporal. Dakin y col., J. Endocrinology 24 (2000), resumen complementario P181, desvelan que la administración
25 intracerebroventricular de la oxintomodulina en ratas produce una fuerte reducción y duradera en la ingesta de alimento.
Aunque se ha demostrado que el GLP-1 y GLP2 inhiben la ingesta de alimento, dicha función no se ha demostrado para OXM, un péptido distinto. La importancia de la OXM, como péptido biológicamente activo, no se ha demostrado.
30 Sorprendentemente, se ha descubierto que, en contra de las expectativas, el péptido OXM puede inhibir la ingesta de alimento y reducir el peso.
Por consiguiente, la presente invención proporciona, de acuerdo con un primer aspecto, una composición que comprende OXM, para su uso en la prevención o el tratamiento del sobrepeso en un mamífero.
En este texto, el término “oxintomodulina” equivale a “OXM” y se refiere a cualquier composición que incluya una 35 secuencia del péptido OXM o un análogo del mismo como se describe a continuación:
Las secuencias de la OXM son bien conocidas y están bien documentadas en la técnica. La presente invención se refiere a todas las secuencias indicadas en el presente documento incluyendo, en particular, la secuencia de la OXM humana (que es la misma que la secuencia de OXM de rata, hámster y bovina), como se describe a continuación:
40 la secuencia de la OXM de lophiiformes como se describe a continuación:
y la secuencia de la OXM de la anguila como se describe a continuación:
El término OXM, usado en este texto, también incluye cualquier análogo de la secuencia de OXM anterior, en el que
5 el resto de histidina en la posición 1 se conserva o se sustituye con un resto aromático que lleva una carga positiva o un derivado del mismo, preferentemente en el que el resto es un aminoácido, más preferentemente en el que es un derivado de histidina, mientras que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ó 22 del resto de aminoácidos en la secuencia de OXM anterior pueden sustituirse independientemente con cualquier otro aminoácido seleccionado independientemente, con la excepción de la histidina en la posición 1.
10 En la secuencia, uno cualquiera o más (hasta 22) restos de alfa-aminoácidos adicionales pueden sustituirse independientemente con cualquier otro resto de alfa-aminoácido. Preferentemente, cualquier resto de aminoácido distinto de histidina se sustituye con una sustitución conservativa como se conoce bien en la técnica, es decir, sustituyendo un aminoácido con otro de un tipo químico similar tal como sustituyendo un aminoácido hidrófobo con otro.
15 Como se ha indicado anteriormente, pueden sustituirse de 1 a 22 aminoácidos. Además de la opción de sustitución anterior, ésta puede ser una forma no esencial, modificada o isomérica, de un aminoácido. Por ejemplo, pueden sustituirse de 1 a 22 aminoácidos con una forma isomérica (por ejemplo un aminoácido D), o un aminoácido modificado, por ejemplo un nor- aminoácido (tal como norleucina o norvalina) o un aminoácido no esencial (tal como taurina). Adicionalmente, pueden sustituirse de 1 a 22 aminoácidos con un aminoácido correspondiente o diferente
20 unido a través de su cadena lateral (por ejemplo ácido glutámico unido a gamma). Para cada una de las sustituciones indicadas anteriormente, el resto de histidina en la posición 1 no está modificado o se ha definido anteriormente.
Adicionalmente, de la secuencia de la OXM pueden eliminarse 1, 2, 3, 4 ó 5 de los restos de aminoácidos con la excepción de la histidina en la posición 1 (o como se ha definido anteriormente). Los restos delecionados pueden ser
25 2, 3, 4 ó 5 restos contiguos cualesquiera o restos completamente separados.
El extremo C de la secuencia de la OXM puede modificarse para añadir restos de aminoácidos adicionales u otros restos. La OXM anterior puede proporcionarse como la sal correspondiente de la misma. Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de OXM y sus análogos se incluyen las derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, ácidos minerales tales como ácido 30 clorhídrico y sulfúrico y similares, proporcionando metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, hidrocloruro y sulfato y similares, respectivamente o las derivadas de bases tales como bases orgánicas e inorgánicas. Como ejemplos de bases inorgánicas adecuadas para la formación de sales de compuestos para la presente invención se incluyen los hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de amoniaco, litio, sodio, calcio, potasio, aluminio, hierro, magnesio, cinc y similares. También pueden formarse sales con bases orgánicas adecuadas. 35 Dichas bases adecuadas para la formación de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con compuestos de la presente invención incluyen bases orgánicas que son no tóxicas y suficientemente fuertes para formar sales. Dichas bases orgánicas se conocen ya bien en la técnica y pueden incluir aminoácidos tales como arginina y lisina, mono, di, o trihidroxialquilaminas, tales como mono, di y trietanolamina, colina, mono, di, y trialquilaminas, tales como metilamina, dimetilamina y trimetilamina, guanidina; N-metilglucosamina; N
40 metilpiperazina; morfolina; etilendiamina; N-bencil-fenetilamina; tris(hidroximetil) aminometano; y similares.
Pueden prepararse sales de una manera convencional usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Pueden prepararse sales de adición de ácido de dichos compuestos básicos disolviendo los compuestos de base libre en solución acuosa o alcohólica acuosa u otros disolventes adecuados que contengan el ácido requerido. Cuando la OXM contiene una función ácida puede prepararse una sal básica de dicho compuesto haciendo reaccionar dicho compuesto con una base adecuada. La sal ácida o básica puede separarse directamente u obtenerse por concentración de la solución, por ejemplo, por evaporación. La OXM también puede existir en formas solvatadas o hidratadas.
La OXM de la presente invención puede conjugarse con uno o más grupos tal como un lípido, azúcar, proteína o polipéptido. La OXM puede conjugarse uniéndose al grupo (por ejemplo, mediante un enlace covalente o iónico) o puede asociarse con el mismo. Cuando la OXM está unida al grupo, el enlace conjugado preferentemente no es a través del aminoácido C o N terminal. La OXM puede conjugarse con un polímero tal como polietilenglicol, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, polisacáridos tales como celulosa, derivados de celulosa, quitosano, goma arábiga, goma karaya, goma guar, goma de xantano, goma de tragacanto, ácido algínico, carragenina, agarosa y furcelaranos, dextrano, almidón, derivados de almidón, ácido hialurónico, poliésteres, poliamidas, polianhídridos y poliortoésteres.
La OXM puede modificarse químicamente. En particular, las cadenas laterales de aminoácidos, el extremo N y/o el extremo ácido C de la OXM pueden modificarse. Por ejemplo, la OXM puede experimentar uno o más de alquilación, formación de disulfuro, formación de complejo metálico, acilación, esterificación, amidación, nitración, tratamiento con ácido, tratamiento con base, oxidación o reducción. Los procedimientos para realizar estos procesos son bien conocidos en la técnica. En particular la OXM se proporciona como un éster de alquilo inferior, una amida de alquilo inferior, una amida de dialquilo inferior, una sal de adición de ácidos, una sal de carboxilato o una sal de adición alcalina de la misma. En particular, los extremos amino o carboxilo terminal de la OXM puede derivatizarse, por ejemplo, por esterificación, amidación, acilación, oxidación o reducción. En particular, el extremo carboxílico de la OXM puede derivatizarse para formar un resto amida.
La OXM puede tratarse con metales, en particular con metales divalentes. Por lo tanto, para los fines de la presente invención, la OXM puede proporcionarse en presencia de uno o más de los siguientes metales, cinc, calcio, magnesio, cobre, manganeso, cobalto, molibdeno o hierro.
La OXM puede proporcionarse en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos y/o diluyentes adecuados se conocen bien en la técnica e incluyen almidón, manitol, lactosa, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa (u otro azúcar), carbonato de magnesio, gelatina, aceite, alcohol, detergentes, emulsionantes o agua (preferentemente estéril) de uso farmacéutico. La composición puede ser una preparación mixta de una composición o puede ser una preparación combinada para uso simultáneo, individual o secuencial (incluyendo administración). La OXM puede proporcionarse como un sólido cristalino, un polvo, una solución acuosa, una suspensión o en aceite.
Para su uso en las indicaciones anteriormente mencionadas, las composiciones de acuerdo con la invención pueden administrarse por cualquier procedimiento conveniente, por ejemplo, por administración oral (incluyendo por inhalación), parenteral, de la mucosa (por ejemplo, bucal, sublingual, nasal), rectal, subcutánea o transdérmica y, en consecuencia, las composiciones pueden adaptarse.
Para la administración oral, la composición puede formularse como líquidos o sólidos, por ejemplo, soluciones, jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y pastillas para chupar.
Generalmente, una formulación líquida consistirá en una suspensión o solución del compuesto o una sal fisiológicamente aceptable en un vehículo (o vehículos) líquido, acuoso o no acuoso, adecuado, por ejemplo, agua, etanol, glicerina, polietilenglicol o un aceite. La formulación también puede contener un agente de suspensión, un conservante, un saporífero o un agente colorante.
Puede prepararse una composición en forma de un comprimido usando cualquier vehículo (o vehículos) farmacéutico adecuado habitualmente usado para preparar formulaciones sólidas. Como ejemplos de dichos vehículos se incluye estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa microcristalina.
Una composición en forma de una cápsula puede prepararse usando procedimientos de encapsulación habituales. Por ejemplo, pueden prepararse polvos, gránulos o bolitas que contienen el principio activo usando vehículos convencionales y llenando después con ellos una cápsula de gelatina dura; como alternativa, puede prepararse una dispersión o suspensión usando cualquier vehículo (o vehículos) farmacéutico adecuado, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y rellenar después una cápsula de gelatina blanda con la dispersión o suspensión.
Para la administración oral pueden diseñarse composiciones que protejan el principio activo frente a la degradación a medida que pasa a través del tracto alimentario, por ejemplo, mediante un revestimiento exterior de la formulación en un comprimido o cápsula.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto, o sal fisiológicamente aceptable, en un vehículo estéril, acuoso o no acuoso, o aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Como alternativa, la solución puede liofilizarse y después reconstituirse con un disolvente adecuado justo antes de la administración.
Las composiciones para administración nasal u oral pueden formularse de forma conveniente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones de aerosol normalmente comprenden una solución o una suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente, acuoso o no acuoso, fisiológicamente aceptable y normalmente se presentan en cantidades sencillas o multidosis en forma estéril en un envase herméticamente cerrado, que puede tener forma de cartucho o recarga para su uso con un dispositivo de atomización. Como alternativa, el envase herméticamente cerrado puede ser un dispositivo de dosificación unitario, tal como un inhalador nasal de dosis única o un dosificador de aerosol equipado con una válvula de medida que se pretende desechar una vez agotado el contenido del envase. Cuando la forma farmacéutica comprende un dosificador de aerosol, contendrá un propulsor farmacéuticamente aceptable. Las formas farmacéuticas de aerosol también pueden tener forma de un atomizador de bomba.
Las composiciones adecuadas para la administración bucal o sublingual incluyen comprimidos, pastillas para chupar y grageas, en las que el principio activo se formula con un vehículo, tal como, azúcar y goma arábiga, tragacanto o gelatina y glicerina.
Las composiciones para administración rectal o vaginal están, convenientemente, en forma de supositorios (que contienen una base de supositorio convencional tal como manteca de cacao), pesarios, comprimidos vaginales, espumas o enemas.
Las composiciones adecuadas para la administración transdérmica incluyen pomadas, geles, parches e inyecciones que incluyen inyecciones de polvo.
Convenientemente la composición está en forma farmacéutica unitaria, tal como un comprimido, cápsula o ampolla.
La OXM puede usarse como profilaxis para prevenir el aumento de peso excesivo o puede usarse como un agente terapéutico para perder el sobrepeso.
El sobrepeso es normalmente obesidad, aunque el mamífero no necesita estar diagnósticado como clínicamente obeso para padecer sobrepeso. La OXM puede estar en forma líquida, sólida o semisólida.
En la sociedad actual, la prevención o el tratamiento del sobrepeso en un mamífero es una necesidad real. Preferentemente, el mamífero es un ser humano, aunque también pueden incluirse otros animales mamíferos, tales como caballos, animales caninos (en particular animales caninos domésticos), animales felinos (en particular animales felinos domésticos) así como mamíferos que se producen para carne, tales como animales porcinos, bovinos y ovinos. La presente invención puede usarse para prevenir el sobrepeso en dichos animales para maximizar la producción de carne magra.
A lo largo de este texto, el término “prevención” significa cualquier efecto que mitigue cualquier sobrepeso, en cualquier grado. A lo largo de este texto, el término “tratamiento” significa alivio del sobrepeso, en cualquier grado.
Un segundo aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para el sobrepeso cosmético en un mamífero, comprendiendo el procedimiento administrar a un mamífero una composición que comprende OXM. En este caso, la pérdida de peso es puramente para los fines de aspecto cosmético.
Todas las características preferidas del primer aspecto también se aplican al segundo.
Sin desear quedar vinculado con esta teoría, se entiende que la presente invención proporciona la prevención o el tratamiento del sobrepeso mediante la administración de OXM que actúa como un inhibidor de la ingesta de alimento al organismo de mamíferos. Dicha reducción de la ingesta de alimento da como resultado la prevención o el tratamiento del sobrepeso en un mamífero. En este texto, el término “alimento” incluye una sustancia que se ingiere y que tiene valor calorífico.
Un tercer aspecto en relación con la presente invención proporciona el uso de OXM en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de sobrepeso en un mamífero.
Todas las características preferidas del primer y segundo aspecto, se aplican al tercero.
Cuando la invención se refiere a medicamentos, el régimen de dosificación particular lo determinará finalmente el doctor tratante y se tendrán en cuenta factores tales como la OXM que vaya a usarse, el tipo de animal, la edad, el peso, la gravedad de los síntomas y/o la gravedad del tratamiento que vaya a aplicarse, el procedimiento de administración del medicamento, las reacciones adversas y/o contraindicaciones. Los intervalos de dosificación definidos específicos pueden determinarse mediante ensayos clínicos diseñados convencionales controlando a fondo la evolución y la recuperación del paciente.
Dichos ensayos pueden utilizar un diseño de aumento de dosis utilizando, como dosis de partida en seres humanos, un porcentaje bajo de la dosis máxima tolerada en animales.
A continuación se describe la presente invención solo a modo de ejemplo y con referencia a las siguientes figuras, en las que:
la Figura A es una representación gráfica del preproglucagón y sus partes componentes;
la Figura 1 es una comparación de los efectos de la inyección intracerebroventricular (ICV) e inyección nuclear intraparaventricular (iPVN) de productos derivados de proglucagón y relacionados sobre la ingesta de alimento en ratas en ayunas. La Figura 1A ilustra la ingesta de alimento acumulativa (g) hasta 8 h después de la inyección ICV de GLP-1, OXM, glucagón o glicentina (todos a 3 nmol) en animales en ayunas. *, P<0,05 frente a control con solución salina. La Figura 1B ilustra la ingesta de alimento acumulativa (g) hasta 24 h después de la inyección iPVN aguda de GLP-1, OXM (ambos a 1 nmol) o exendina-4 (0,03 nmol) en animales en ayunas. *, P<0,01 frente a control con solución salina para todos los grupos a 1, 2 y 4 h. *, P<0,05 frente a control con solución salina para exendina-4 sólo a las 8 h;
la Figura 2 muestra dos gráficos de los efectos de ICV e iPVN de OXM sobre la ingesta de alimento en ratas en ayunas. Figura 2A, ingesta de alimento acumulativa (g) hasta 8 h después de una inyección ICV aguda de OXM (0,3, 1, 3 ó 10 nmol). Figura 2B, ingesta de alimento acumulativa (g) hasta 8 h después de una inyección iPVN aguda de OXM (0,1, 0,3 ó 1,0 nmol) en animales en ayunas. *, P<0,05 frente a control con solución salina;
la Figura 3 muestra dos gráficos de barras del efecto de ICV de OXM al inicio de la fase oscura. Ratas saciadas recibieron una inyección ICV de OXM, GLP-1 (3 nmol) o solución salina al inicio de la fase oscura. Se determinó la ingesta de alimento (gramos; A) y los comportamientos (B) 1 h después de la inyección. *, P<0,05 frente a control con solución salina;
la Figura 4 muestra dos gráficos de barras de la inhibición de OXM y efectos de GLP-1 sobre la ingesta de alimento por exendina-(9-39). Figura 4A, ingesta de alimento 1 h después de una inyección ICV aguda de GLP1 (3 nmol), GLP-1 más exendina-(9-39) (30 nmol), OXM (3 nmol), OXM y exendina-(9-39) (30 nmol) o exendina(9-39) en solitario (30 nmol). Figura 4B, ingesta de alimento después de una inyección iPVN aguda de GLP-1 (1 nmol), GLP-1 y exendina-(9-39) (10 nmol), OXM (1 nmol), OXM y exendina-(9-39) (10 nmol) o exendina-(9-39) en solitario (10 nmol) en animales en ayunas. **, P<0,005 frente a control con solución salina;
la Figura 5 es un gráfico de la competitividad de la unión de [125I] GLP-1 por GLP-1 y OXM en membranas hipotalámicas de rata;
la Figura 6 ilustra el efecto de a) IP de OXM (30, 100 y 300 nmol/kg en 500 !l de solución salina) o solución salina sobre la ingesta de alimento acumulativa (g) en ratas en ayunas durante 24 horas inyectadas durante la fase oscura temprana (cuadrados en negrita = solución salina, círculos en blanco = OXM 30 nmol/kg, triángulos en negrita = OXM 100 nmol/kg, triángulos en blanco = OXM 300 nmol/kg); y b) IP de OXM (30 y 100 nmol/kg en 500 !l de solución salina) o solución salina sobre la ingesta de alimento acumulativa en ratas no en ayunas inyectadas antes del inicio de la fase oscura (cuadrados en negrita = solución salina, círculos en blanco = OXM 30 nmol/kg, triángulos en negrita = OXM 100 nmol/kg). *, P<0,05 frente a solución salina;
la Figura 7 ilustra el efecto de dos inyecciones IP diarias de OXM (50 nmol/kg) o solución salina durante siete días sobre a) ingesta de alimento acumulativa (g); y b) aumento de peso corporal (g). *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,005 frente a solución salina;
la Figura 8 ilustra el efecto de inyección IP de OXM (50 nmol/kg), solución salina o un control positivo (1 hora = GLP-1 (50 nmol/kg); 2 horas = CCK (15 nmol/kg)) sobre el vaciado gástrico en ratas en ayunas durante 36 horas. Los contenidos (peso en seco) del estómago se expresaron como un porcentaje de la ingesta de alimento durante el periodo de alimentación de 30 minutos. **P<0,01 frente a solución salina;
la Figura 9 ilustra el efecto de dosis en aumento de la OXM (0,01 – 1,0 nmol) sobre la ingesta de alimento de 1 hora cuando se administró en el núcleo arqueado de ratas en ayunas durante 24 horas. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,05 frente a solución salina;
la Figura 10 ilustra el efecto de la administración iARC de exendina 9-39 (5 nmoles) o solución salina inyectada 15 minutos antes de la administración de inyección IP de OXM (30 nmol/kg), GLP-1 (30 nmol/kg) o solución salina sobre la ingesta de alimento (g) de 1 hora. (S = solución salina, G = GLP-1 (30 nmol/kg), Ox = OXM (30 nmol/kg), Ex = exendina 9-39 (5 nmoles));
la Figura 11a ilustra la expresión de la inmunorreactividad de tipo fos en respuesta a A) inyección IP con solución salina o B) inyección IP con OXM (50 nmol/kg) en el núcleo arqueado del hipotálamo (aumento 40x). ***P<0,005 frente a solución salina; y
la Figura 11b ilustra la expresión de la inmunorreactividad de tipo fos en respuesta a A) inyección IP con solución salina, B) inyección IP con OXM (50 nmol/kg) o C) inyección IP con CCK (15 nmol/kg) en el NTS y AP del tronco encefálico.
Ejemplos
A - La OXM produce una fuerte disminución en la realimentación inducida por ayuno cuando se inyecta tanto ICV como iPVN
Péptidos y agentes químicos
El GLP-1, la glicentina, el glucagón y SP-1 se obtuvieron de Peninsula Laboratories, Inc. (St. Helens, RU). La OXM se obtuvo de IAF BioChem Pharma (Laval, Canadá). La exendina-4 y exendina-(9-39) se sintetizaron en el Consejo
5 de Investigación Médica, Unidad de Hemostasis, Centro de Ciencias Clínicas, Hospital Hammersmith, Londres, RU usando química F-moc en un sintetizador peptídico 396 MPS (Advanced ChemTech, Inc.) y se purificó por HPLC de fase inversa en una columna C8 (Phenomex, Macclesfield, RU). El peso molecular correcto se confirmó por espectroscopía de masas. Todos los agentes químicos se obtuvieron de Merck & Co. (Lutterworth, Leicester, RU) a menos que se indique otra cosa.
10 Animales
Ratas Wistar macho adultas (ICSM, Hammersmith Hospital) se mantuvieron en jaulas individuales en condiciones controladas de temperatura (21-23 ºC) y luz (12 h de luz, 12 h de oscuridad), con acceso a voluntad al alimento (dieta RM1, Special Diet Services RU Ltd., Witham, RU) y agua del grifo. Los animales se trataron diariamente después de la recuperación de cirugía hasta la finalización de los estudios. Todos los procedimientos realizados con
15 los animales se aprobaron por el British Home Office Animals (Scientific Procedures Act 1986 (Licencia Proyecto PIL 90/1077).
Canulación ICV e iPVN e infusiones de compuestos de ensayo
Los animales tenían cánulas guía de acero inoxidable permanentes (Plastics One, Roanoke, VA) implantadas de forma estereotáctica ICV o iPVN. Todos los estudios se realizaron en la fase de luz temprana, entre las 09:00 y
20 11:00 h, después de un ayuno de 24 h, y la ingesta de alimento se midió 1, 2, 4, 8 y 24 h después de la inyección.
Protocolos de estudio de alimentación
Comparación del efecto de productos derivados de proglucagón y péptidos relacionados sobre la ingesta de alimento.
En el estudio 1a, las ratas recibieron una inyección ICV de solución salina 10 !l, GLP-1 (13 nmol), OXM (3 nmol), 25 glucagón (3 nmol) o glicentina (3 nmol; n = 8/grupo).
En todos los estudios, se usó la OXM humana con la siguiente secuencia:
Se usó el GLP-1 humano con la siguiente secuencia:
En el estudio 1b, las ratas recibieron una inyección iPVN de solución salina 1 !, GLP-1 (1,0 nmol), OXM (1,0 nmol), glicentina (1,0 nmol), glucagón (1,0 nmol) o SP-1 (3,0 nmol; n = 12-15/grupo). Cuando la exendina-4 se inyectó ICV, inhibió la ingesta de alimento de forma más potente que el GLP-1. Por lo tanto, la exendina-4 se inyectó por vía iPVN a una dosis de 0,03 nmol.
35 Investigación del efecto de dosis en aumento de OXM en la ingesta de alimento
En el estudio 2a, las ratas recibieron una inyección ICV de solución salina, GLP-1 (3 nmol) u OXM (0,3, 1, 3 ó 10 nmol; n = 8/grupo). En el estudio 2b, las ratas recibieron una inyección iPVN de solución salina, GLP-1 (1,0 nmol) u OXM (0,1, 0,3 ó 1,0 nmol; n - 12-15/grupo). Para evaluar si la OXM actuaba mediante el receptor de GLP-1, se realizó un estudio utilizando el antagonista del receptor de GLP-1, exendina-(9-39).
40 Alimentación nocturna y análisis de comportamiento.
Estudio 3. Es posible que la OXM inhiba la ingesta de alimento mediante aversión de sabor no específica, y que no sea un factor de saciedad verdadero. Por lo tanto, se administró a las ratas con cánulas ICV GLP-1 (3 nmol), OXM (3 nmol) o solución salina (n = 6/grupo) al inicio de la fase oscura. La ingesta de alimento se midió 1 h después de la inyección (estudio 3a) y se evaluó el comportamiento (estudio 3b). Se observó a las ratas durante 1 h después de la inyección usando una hoja de puntuación de comportamiento.
En el estudio 4a, las ratas recibieron una inyección ICV de solución salina, GLP-1 (3 nmol), más exendina-(9-39) (30 nmol), OXM (3 nmol), OXM (3 nmol) más exendina-(9-39) (30 nmol) o exendina-(9-39) sola (30 nmol). En el estudio 4b, las ratas recibieron una inyección iPVN de solución salina, GLP-1 (1 nmol), GLP-1 (1 nmol) más exendina-(9-39) (10 nmol), OXM (1 nmol), OXM (1 nmol) más exendina-(9-39) (10 nmol) o exendina-(9-39) sola (10 nmol; n = 1012/grupo).
Ensayos de unión al receptor. Estudio 5.
Se realizaron ensayos de unión al receptor en un volumen final de 0,5 ml de membranas hipotalámicas de rata (proteína 200 !g), 500 Bq (100 pM) [125I]GLP-1 y péptidos competidores no marcados (GLP-1 y OXM) como se especifica. Las membranas se incubaron a temperatura ambiente durante 90 min. La radioactividad unida y libre se separó por centrifugación (2 min, 4 ºC). Las membranas sedimentadas se lavaron con tampón de ensayo (0,5 ml, helado) y las membranas se centrifugaron como se ha descrito anteriormente. El sobrenadante se retiró y se contó la radiactividad en el sedimento usando un contador y. La unión específica (saturable) se calculó como la diferencia entre la cantidad de [125I]GLP-1 unido en ausencia (unión total) y presencia de GLP-1 u OXM 1 !m (unión no saturable). Todas las curvas se construyeron con puntos por triplicado. Los valores CI50 se calcularon usando el programa Prism 3 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA).
Datos estadísticos
Para los análisis de ingesta de alimento, los datos se presentan como la media ± ETM. Las diferencias estadísticas entre grupos experimentales se determinaron por ANOVA, seguido de un ensayo de diferencia menos significativa post-hoc (Systat 8.0, Evanston, IL). Para los análisis de comportamiento, los datos se expresaron como la mediana del número medio de apariciones de cada comportamiento y el intervalo. Las comparaciones entre grupos se realizaron usando el ensayo de U de Mann-Whitney (Systat 8.0). En todos los casos, un valor de P<0,05 se consideró estadísticamente significativo.
Resultados
Comparación de los efectos de productos derivados de proglucagón y péptidos relacionados sobre la ingesta de alimento.
Administración ICV
En el estudio 1a, la OXM y el GLP-1 (3 nmol) redujeron significativamente la realimentación. Esta inhibición de ingesta de alimento duró hasta 4 h después de la inyección (Fig. 1A). El glucagón y la glicentina (3 nmol) no afectaron a la ingesta de alimento en ningún punto temporal (Fig. 1A).
Administración iPVN
En el estudio 1b, la OXM, el GLP-1 (3 nmol) y la exendina-4 (0,03 nmol) también inhibieron la alimentación cuando se inyectaron por vía iPVN. Esta inhibición duró al menos 8 h después de la inyección, más que cuando se inyectó por vía ICV (Fig. 1B). La glicentina, el glucagón (1 nmol) y el SP-1 (3 nmol) no afectaron a la ingesta de alimento en ningún punto temporal cuando se inyectaron por vía iPVN.
Efectos de aumentar las dosis de OXM en la ingesta de alimento
Administración ICV
En el estudio 2a, cuando la OXM se inyectó por vía ICV, redujo la realimentación de una manera dependiente de la dosis, alcanzando un efecto máximo a una dosis de 3 nmol, 1, 2 y 4 h después de la inyección (Fig. 2A).
Administración iPVN.
En el estudio 2b, el GLP-1 y la OXM inyectados por vía iPVN (ambos 1 nmol) redujeron significativamente la ingesta de alimento hasta 8 h después de la inyección (Fig. 2B).
Efecto de la OXM en ratas saciadas con cánula ICV al inicio de la fase oscura.
La fase oscura es el momento de alimentación natural de las ratas. Por lo tanto, evaluar el efecto de un factor de saciedad potencial en animales no en ayunas en este momento representaría un efecto más fisiológico.
Efecto de la OXM sobre la ingesta de alimento.
En el estudio 3a, cuando se inyectaron en la fase oscura temprana, tanto el GLP-1 como la OXM (3 nmol) redujeron significativamente la ingesta de alimento en comparación con la de los animales tratados con solución salina 1 h después de la inyección [Fig. 3A].
Observación del comportamiento después de inyección ICV de OXM.
La administración ICV de la OXM (3 nmol) en la fase oscura temprana condujo a una disminución significativa en episodios de alimentación (estudio 3a) y a un aumento en el comportamiento de crianza (estudio 3b) [Fig. 3B]. No hubo cambios en episodios de acicalamiento, reposo, cabeza baja, escarbar o locomoción.
Para evaluar si la OXM actúa mediante el GLP-1R, se realizó un estudio usando el antagonista de GLP-1R, la exendina-(9-39).
Administración ICV. Estudio 4.
La coadministración ICV del antagonista del receptor de GLP-1, la exendina-(9-39) con GLP-1 a una proporción de
10:1 (antagonista/agonista) bloqueó los efectos anorexígenos del GLP-1 [Fig. 4A]. Adicionalmente, la coadministración de exendina-(9-39) con OXM dio como resultado la atenuación del efecto anorexogénico de la OXM [Fig. 4A].
Administración iPVN.
De manera similar, cuando se inyecta por vía iPVN, los efectos anorexígenos tanto del GLP-1 como de la OXM se bloquearon cuando se coinyectaron con exendina-(9-39) [Fig. 4B].
Ensayos de unión al receptor. Estudio 5.
La afinidad (CI50) del GLP-1 por el receptor de GLP-1 en preparaciones de membrana hipotalámica de rata fue de 0,16 nM (Fig. 5). La afinidad de la OXM por el receptor de GLP-1 en las mismas preparaciones de membrana fue de 8,2 nM (Fig. 5), que es aproximadamente 2 órdenes de magnitud más débil que la de GLP-1.
Discusión.
La OXM produce una fuerte disminución en la realimentación inducida por ayuno cuando se inyecta por vía tanto ICV como iPVN. El efecto se mantuvo hasta las 8 h (iPVN) o 4 h (ICV) después de la inyección. El efecto de la OXM es aproximadamente de la misma magnitud y ciclo temporal que el de GLP-1 cuando se administra por vía ICV e iPVN a dosis equimolares. Además, la OXM inhibe la ingesta de alimento en ratas no en ayunas al inicio de la fase oscura y en ese momento no mostraron indicios de comportamiento aversivo.
Se ha sugerido que existe un sitio de unión específico de la OXM en la mucosa gástrica. Sin embargo, tal sitio de unión no se ha identificado en el sistema SNC. Por lo tanto, se ha propuesto que la OXM mediaba sus efectos a través del GLP-1R hipotalámico, ya que el GLP-1 y la OXM tienen fuerza similar en estudios de alimentación. Se ha observado que la OXM tiene una afinidad nanomolar por el GLP-1R (CI50 = 8,2 nM). Esta afinidad es aproximadamente 2 órdenes de magnitud más débil que la del GLP-1 (CI50 = 0,16 nM). Aún a pesar de esta afinidad reducida por el GLP-1R, la OXM reduce la ingesta de alimento en la misma magnitud. Una explicación de esto es que la OXM podría actuar tanto a través del GLP-1R como de su propio receptor en el hipotálamo. Por tanto, la OXM podría inducir una respuesta comparable a la del GLP-1 a pesar de su menor afinidad por el GLP-1R.
La exendina-(9-39), un fragmento del agonista del GLP-1R, exendina-4, es un antagonista fuerte y selectivo en el GLP-1R. Cuando el GLP-1 y la exendina-(9-39) se coinyectan, las acciones anorexigénicas del GLP-1 se bloquean. Cuando la OXM se coinyecta con la exendina-(9-39), los efectos anorexígenos de la OXM también se bloquean por completo. Esto reforzaría el argumento de que la OXM media sus efectos a través del GLP-1R.
Los autores de la invención investigaron los efectos de la glicentina y glucagón después de una inyección ICV aguda en ratas en ayunas. Después de la administración de estos péptidos no se observó ningún efecto sobre la ingesta de alimento inducida por el ayuno. Además, no hubo efecto de estos péptidos cuando se administraron por vía iPVN. Cuando SP-1, la supuesta estructura activa mínima de la OXM, se inyectó por vía iPVN, no se observó inhibición de ingesta de alimento. Por lo tanto el efecto observado con la OXM es específico.
B – La administración periférica de la OXM también reduce la ingesta de alimento y el aumento de peso corporal
Péptidos y agentes químicos
La OXM se obtuvo de IAF BioChem Pharma (Laval, Canadá). El GLP-1 se obtuvo de Peninsula Laboratories Inc. (St. Helens, RU). La exendina 9-39 se sintetizó en el Consejo de Investigación Médica, Unidad de Hemostasis, Centro de Ciencias Clínicas, Hospital Hammersmith, Londres, RU usando química F-moc en un sintetizador peptídico 396 MPS (Advanced ChemTech, Inc.) y se purificó por HPLC de fase inversa en una columna C8 (Phenomex,
Macclesfield, RU), usando un gradiente de acetonitrilo en ácido trifluoroacético al 0,1 %. El peso molecular correcto se confirmó por espectrometría de masas. Todos los agentes químicos se obtuvieron de Merck Eurolab Ltd. (Lutterworth, Leicestershire, RU), a menos que se especifique otra cosa.
Animales
Ratas Wistar macho adultas (180 – 200 g) se mantuvieron en jaulas individuales en condiciones controladas de temperatura (21-23 ºC) y luz (12 horas de luz, 12 horas de oscuridad) con acceso a voluntad a pienso de rata convencional (dieta RM1, Special Diet Services RU Ltd., Witham, Essex, RU) y agua. Todos los procedimientos realizados se aprobaron por el British Home Office Animals (Scientific Procedures) Act 1986 (Licencias de Proyecto: 90/1077, 70/5281 y 70/5516).
Canulación de núcleo intra-arqueado
Los animales tenían cánulas guía de acero inoxidable, unilaterales permanentes (Plastics One, Roanoke, VA) implantadas en de forma estereotáctica en el núcleo arqueado del hipotálamo, usando un protocolo de canulación que usa cánulas posicionadas 3,3 mm posteriores y 0,3 mm laterales a la bregma y 9,0 mm por debajo de la superficie exterior del cráneo.
Inyecciones intraperitoneales (IP)
Todas las inyecciones IP se administraron usando una jeringa de 1 ml y una aguja de calibre 25. El volumen de inyección máximo fue de 500 !l y se ajustó de acuerdo con el peso del animal individual. Todos los péptidos se disolvieron en solución salina.
En estos estudios, se usaron las secuencias de la OXM humana y del GLP-1 humano proporcionadas en la página 7 de este documento
Protocolos in vivo
1. Investigación del efecto de la respuesta a dosis de administración periférica de la OXM en la ingesta de alimento en animales en ayunas:
Antes del estudio los animales se sometieron a ayuno durante 24 horas. Durante la fase de luz temprana (09.00
10.00 h), se proporcionó a las ratas una inyección IP sencilla de solución salina, GLP-1 (30 nmol/kg de peso corporal como control positivo) u OXM (10 – 300 nmol/kg de peso corporal) (n = 12 por grupo) en un volumen de 500 !l. Después de la inyección, los animales se devolvieron a sus jaulas y se les proporcionó una cantidad de pienso previamente pesada. La ingesta de alimento se midió 1, 2, 4, 8 y 24 horas después de la inyección.
2.
Investigación del efecto de administración periférica de la OXM en la ingesta de alimento en animales no en ayunas durante la fase oscura:
La fase oscura es el momento de alimentación “normal” para las ratas. Por lo tanto, cualquier inhibición de la ingesta de alimento en este momento podría considerarse que es más fisiológica que las alteraciones a la realimentación después de un ayuno. Los animales recibieron una inyección IP sencilla de solución salina u OXM (3 - 100 nmol/kg de peso corporal) (n = 12 por grupo) antes de apagar las luces (18.00 - 19.00 h). La ingesta de alimentos se midió 1, 2, 4, 8 y 12 horas después de apagar las luces.
3.
El efecto de inyecciones IP repetidas de OXM
Se seleccionó aleatoriamente a 45 animales por peso en tres grupos (n = 15 por grupo): 1) Tratados con solución salina con acceso a voluntad al alimento, 2) Tratados con OXM (50 nmol/kg de peso corporal por inyección – una dosis basada en el experimento de respuesta a dosis previo) con acceso a voluntad a alimento, 3) tratados con solución salina, pero con alimentos restringidos a la media de ingesta de alimento de fase luminosa y oscura del grupo tratado con OXM. Los animales recibieron inyecciones dos veces al día (7.00 y 18.00 h) durante siete días. Diariamente se midió, la ingesta de alimento (g), el peso corporal (g) y la ingesta de agua (ml). El octavo día, los animales se sacrificaron por decapitación. Se extirpó el tejido adiposo blanco (TAB) del epidídimo y el tejido adiposo marrón (TAM) interescapular y se pesaron como una evaluación de adiposidad corporal.
4.
Investigación del efecto de administración periférica de OXM en vaciado gástrico
Los animales se sometieron a ayunas durante 36 horas para garantizar que el estómago estaba vacío. Durante la fase de luz temprana (09:00-10.00), se permitió acceso a voluntad a una cantidad de pienso de ratas convencional previamente pesada durante 30 minutos. Después de ese tiempo, el alimento se retiró y se volvió a pesar. Después, por vía IP, a los animales se les inyectó solución salina, OXM (50 nmol/kg peso corporal) o CCK-8 (15 nmol/kg peso corporal). Después se sacrificó a las ratas en los mismos momentos a los utilizados en los estudios de alimentación previos: 1, 2, 4 u 8 horas después de la alimentación (n = 12 por grupo por punto temporal). El grupo CCK-8 se usó como un control positivo para el experimento solamente en el punto temporal de dos horas. Los animales se sacrificaron por asfixia con dióxido de carbono. Se realizó rápidamente una laparotomía y se expuso el estómago.
Se ligó el punto de unión pilórico (2.0 Mersilk, Johnson & Johnson, Bélgica), seguido de ligamiento del punto de unión gastroesofágico y se extirpo el estómago. Después, los contenidos gástricos se eliminaron, se colocaron en una bandeja de peso previamente pesada y se dejaron secar al aire durante 48 horas. Una vez secos, los contenidos se pesaron y después se calculó el porcentaje del pienso ingerido durante el periodo de realimentación
5 de media hora que permaneció en el estómago por rata usando la siguiente fórmula:
peso seco del contenido del estómago % de alimento que permanece en el estómago = x 100
peso del alimento ingerido
5. Investigación del efecto de dosis en aumento de OXM intra-arqueado
Se seleccionaron aleatoriamente ratas con cánulas intra-arqueadas (Intra AEC (iARC) (n = 12-15 por grupo) por peso en 6 grupos. Durante la fase de luz temprana (09:00 – 10:00), ratas en ayunas durante 24 horas recibieron una inyección iARC de solución salina, OXM (0,01, 0,03, 0,1 0,3 ó 1,0 nmoles). La ingesta de alimento se midió 1, 2, 4, 8
10 y 24 horas después de la inyección.
6. Investigación de si la OXM administrada de forma periférica está actuando directamente mediante receptores de GLP-1 de núcleo arqueado.
Se seleccionaron aleatoriamente ratas con cánulas en el núcleo arqueado en 6 grupos (n = 10-12 por grupo). Durante la fase de luz temprana (09:00- 10:00) las ratas en ayunas durante 24 horas recibieron una inyección iARC
15 de solución salina o exendina 9-39 (5 nmoles) seguido de una inyección IP de solución salina, OXM (30 nmoles/kg peso corporal) o GLP-1 (30 nmoles/kg peso corporal) 15 minutos después. Los detalles de las inyecciones se describen en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1
Grupo Inyección intra-ARC Inyección IP
1 Solución salina Solución salina 2 Solución salina OXM (30 nmoles/kg) 3 Solución salina GPL-1 (30 nmoles/kg) 4 Exendina 9-39 (5 nmoles) Solución salina 5 Exendina 9-39 (5 nmoles) OXM (30 nmoles/kg) 6 Exendina 9-39 (5 nmoles) GPL-1 (30 nmoles/kg)
Inmunohistoquímica
20 Noventa (90) minutos después de una inyección IP de OXM (50 nmol/kg), CCK (15 nmol/kg) o solución salina, se anestesió a las ratas de forma terminal, se perfundió por vía transcardiaca solución salina tamponada con fosfato (PBS) 0,1 M seguido de PB-formalina (PBF) al 4 %. Los cerebros se extirparon y posteriormente se fijaron durante una noche en PBF y después se transfirieron a PB-sacarosa (20 % p/v) durante una noche. Se cortaron secciones coronales de 40 !m del cerebro y del tronco encefálico en un microtomo de congelación y se tiñeron para detectar la
25 inmunorreactividad de tipo fos (FLI) mediante el procedimiento de avitina-biotina-peroxidasa. Después las secciones se montaron en portaobjetos revestidos con poli-L-lisina, se deshidrataron en concentraciones crecientes de etanol (50 – 100 %), se deslipidaron en xileno y se colocó un cubreobjetos usando un soporte DPX. Los portaobjetos se examinaron para detectar núcleos positivos para FLI usando un microscopio óptico (Nikon Eclipse E-800) y las imágenes se capturaron usando un microformador de imágenes (Xillix MicroImager). Un miembro independiente del
30 equipo de investigación, que desconocía los grupos experimentales, contó el número de núcleos positivos para FLI en el hipotálamo y tronco encefálico. Se calculó el número medio de núcleos positivos para FLI por sección y se expresó como un número entero para cada animal.
Incubación estática de explante hipotalámico
Se usó un sistema de incubación estático. Se sacrificaron ratas Wistar macho por decapitación y se extirpó el
35 cerebro completo inmediatamente. El cerebro se montó con la superficie ventral hacia arriba y se colocó en un microtomo de vibración (Microfield Scientific Ltd., Dartmouth, RU). Se tomó un corte de 1,7 mm desde el hipotálamo basal, se bloqueó lateral al Círculo de Willis y se incubó en cámaras que contenían 1 ml de líquido cefalorraquídeo artificial que se equilibró con O2 al 95 % y CO2 al 5 %. El corte hipotalámico abarcaba el área preóptica media, el PVN (núcleo hipotalámico paraventricular), el núcleo dorsomedial, el núcleo ventromedial, el hipotálamo lateral y el
40 ARC. Los tubos se colocaron en una plataforma en un baño de agua mantenido a 37 ºC. Después de un periodo de equilibro inicial de 2 horas, cada explante se incubó durante 45 minutos en 600 !l aCSF (periodo basal) antes de exponerse a un periodo de ensayo. Se usó OXM 100 nM como una dosis que representa una concentración diez veces la de su CI50 para el receptor del GLP-1. La viabilidad del tejido se confirmó mediante una exposición final de 45 minutos a aCSF que contenía KCl 56 mM. Al final de cada periodo experimental, el aCSF se retiró y se conservó a -20 ºC hasta la medición de la inmunorreactividad a a-MSH por radioinmunoensayo.
Radioinmunoensayo para medir aMSH-1R
La alfa-MSH se midió usando un radioinmunoensayo interno, desarrollado usando un anticuerpo de Chemicon 5 International Inc.
Análisis estadístico
Los datos de los estudios de alimentación IP e iARC se analizaron por ensayo ANOVA con LSD (diferencia mínima significativa) post-hoc. Los pesos de la almohadilla adiposa de los diferentes grupos de tratamiento se analizaron usando un ensayo de t de muestras no relacionadas. Los datos del estudio de incubación del explante hipotalámico,
10 en el que cada explante se comparó con su propio periodo basal, se analizaron mediante un ensayo de t de muestras no relacionadas. En todos los casos P < 0,05 se consideró que era estadísticamente significativo.
Resultados
1. El efecto de la administración periférica de OXM en animales en ayunas:
La administración intraperitoneal de OXM (100 nmol/kg y 300 nmol/kg) provocó una inhibición significativa en la
15 realimentación de animales en ayunas durante 24 horas una hora después de la inyección, en comparación con controles de solución salina (1 hora: OXM 100 nmol/kg, 5,4 ± 0,2 g (P<0,05), 300 nmol/kg, 4,5 ± 0,2 g (P<0.05) frente a solución salina, 6,3 ± 0,2 g). La reducción en la ingesta de alimento provocada por 100 nmol/kg se mantuvo hasta 8 horas después de la inyección. Sin embargo, la dosis mayor de OXM (300 nmol/kg) continuó inhibiendo de manera significativa la ingesta de alimento 24 horas después de la inyección (24 horas: OXM, 300 nmol/kg, 9,5 ± 0,6 g frente
20 a solución salina, 17,5 ± 0,7 g; P<0,05) (Figura 6a). Los 30 nmol/kg y 10 nmol/kg no modificaron la ingesta de alimento en ningún momento investigado.
2. El efecto de la administración periférica de OXM en animales no en ayunas sobre la ingesta de alimento en la fase oscura:
La OXM, 3 y 10 nmol/kg, no influyó en la ingesta de alimento en ningún momento investigado en ratas que se
25 alimentaban de forma nocturna inyectadas inmediatamente antes de la fase oscura. Sin embargo, la OXM, 30 nmol/kg, inhibió significativamente la ingesta de alimento hasta 2 horas después de la inyección (2 horas: OXM, 30 nmol/kg, 4,5 ± 0,4 g frente a solución salina, 5,8 ± 0,4 g; P<0,05). La ingesta de alimento se redujo 4 horas después de la inyección, pero esto no fue significativo. La OXM, 100 nmol/kg, inhibió significativamente la ingesta de alimento durante la fase oscura (8 horas: OXM, 100 nmol/kg, 14,1 ± 0,8 g frente a solución salina, 16,9 ± 0,5 g; P<0,05)
30 (Figura 6b).
3. El efecto de la administración IP repetida de OXM
Inyecciones IP dos veces al día de OXM (50 nmol/kg) durante siete días provocaron una disminución significativa en la ingesta de alimento diaria acumulativa, en comparación con animales de control tratados con solución salina (Ingesta de alimento acumulativa día 7: OXM, 50 nmol/kg, 168 ± 4,6 g frente a solución salina, 180 ± 4,3 g; P<0,01) 35 (Figura 7a). Adicionalmente, los animales tratados con OXM ganaron peso de forma significativamente más lenta que los controles de solución salina (aumento de peso acumulativo día 7: OXM, 50 nmol/kg, 21,0 ± 1,5 g frente a solución salina, 37,6 ± 1,9 g; P<0,005). Además, los animales "alimentados en paralelo" con alimento restringido no ganaron tan lentamente como los animales tratados con OXM, a pesar de recibir la misma ingesta de alimento (Día
7: alimentación en paralelo, 33,5 ± 2,0 g; P=NS frente a solución salina (alimentación a voluntad), P<0,05 frente
40 OXM) (Figura 7b). Además, la OXM crónica produjo una disminución en la adiposidad que no se observó en los animales alimentados en paralelo con inyección de solución salina (Tabla 2). La ingesta de agua se redujo significativamente en animales tratados con OXM los días 1 y 2 del experimento (Día 1: OXM, 24,1 ± 1,28 ml frente a solución salina, 28,1 ± 1,33 ml; P<0,05). Los días posteriores, hubo un aumento en la ingesta de agua diaria en comparación con los animales tratados con solución salina (días 3-6). Sin embargo, el día 7, no hubo diferencias en
45 la ingesta de agua entre los grupos tratados con solución salina y OXM (no mostrado).
Tabla 2: El efecto de la administración IP dos veces al día de solución salina u OXM (50 nmol/kg) durante siete días sobre el peso de TAB del epidídimo y TAM interescapular en ratas alimentadas a voluntad y con alimentación restringida
Tejido/hormona Solución salina OXM Alimentado en paralelo TAB 0,69 0,02 0,51 0,01a 0,61 0,02b TAM 0,16 0,01 0,12 0,01a 0,15 0,01b
4. La función de vaciamiento gástrico retardado sobre efecto anoréxico de la OXM:
Una hora después se presentó alimento a las ratas en ayunas durante 36 horas, el peso seco de los contenidos de los estómagos (como un porcentaje del alimento consumido durante el periodo de alimentación de 30 minutos) de los animales tratados con GLP-1 fue significativamente mayor que el de los animales tratados con solución salina (1 5 hora: GLP-1, 50 nmol/kg, 76,9 ± 2,7 g frente a solución salina, 65,8 ± 1,6 g; P<0,01), lo que sugiere que GLP-1 provocó una disminución significativa en el vaciado gástrico. Los contenidos de los estómagos de los animales tratados con OXM fueron mayores que los de los controles tratados con solución salina, aunque esto no fue estadísticamente significativo (1 hora: OXM, 50 nmol/kg, 72,0 ± 1,4 g frente a solución salina, 65,8 ± 1,6 g; P=0,07). Dos horas después de la alimentación, la OXM no afectó a los contenidos del estómago, en comparación con los 10 animales tratados con solución salina. Sin embargo, los animales a los que se les inyectó el control positivo para este punto temporal, CCK (15 nmol/kg), tuvieron un contenido en el estómago significativamente mayor (2 horas: CCK, 15 nmol/kg, 64,7 ± 6,4 g frente a solución salina, 38,5 g; P<0,01), lo que sugiere que CCK provocó una disminución significativa en la velocidad del vaciado gástrico. No hubo efecto de la OXM sobre los contenidos del estomago, en comparación con los animales tratados con solución salina, a las 4 u 8 horas después de la
15 alimentación (Figura 8).
5. Investigación del efecto de dosis en aumento de OXM inyectadas en el núcleo intra-arqueado
Todas las dosis (excepto la de 0,01 nmoles) de OXM, administrada iARC durante la primera hora de realimentación después de un ayuno de 24 horas (1 hora: OXM 0,03 nmoles, 6,1 ± 0,5 g (P<0,05); 0,1 nmoles, 5,6 ± 0,4 g (P<0,05); 0,3 nmoles, 5,1 ± 0,6 g (P<0,01); 1,0 nmol, 3,6 ± 0,5 g (P<0,005) todos frente a solución salina, 7,7 ± 0,2 g) (Figura
20 9) inhibieron significativamente la ingesta de alimento. La OXM 0,3 y 1,0 nmoles continuó inhibiendo significativamente la ingesta de alimento hasta 8 horas después de la inyección. Veinticuatro horas después de la inyección, la ingesta de alimento se inhibió por OXM, 1,0 nmoles, aunque esto no fue significativo (24 horas: OXM, 1,0 nmol, 37,8 ± 3,0 g frente a solución salina, 40,8 ± 1,6 g; P=NS).
6. Investigación de si la OXM administrada de forma periférica actúa mediante receptores de GLP-1 del núcleo 25 arqueado
La administración intraperitoneal tanto de GLP-1 (30 nmol/kg) como de OXM (30 nmol/kg) produjo una inhibición significativa de la ingesta de alimento una hora después del comienzo de la fase oscura (1 hora: GLP-1, 5,0 ± 0,6 g, OXM, 5,1 ± 0,4 g frente a solución salina, 9,2 ± 0,3 g). Sin embargo, la anorexia producida por la administración IP de OXM se bloqueó por administración previa del antagonista del receptor de GLP-1, exendina 9-39 (300 nmol/kg),
30 inyectado directamente en el ARC (Tabla 3 y Figura 10). La inhibición de la ingesta de alimento por GLP-1 IP no se vio afectada por la administración previa iARC de exendina 9-39.
Tabla 3: Efecto de la administración iARC administración de exendina 9-39 (5 nmoles) o solución inyectada 15 minutos antes de administración IP de OXM (30 nmol/kg), GLP-1 (30 nmol/kg) o solución salina en la ingesta de alimento (g) a 1 hora. (S = solución salina, G = GLP-1 (30 nmol/kg), Ox = OXM (30 nmol/kg), Ex = exendina 9-39 (5
35 nmoles)).
Péptido Ingesta de alimento (g) E.T.M.
Solución salina / solución salina 9,2 0,3 Solución salina / GLP-1 5,0 0,6 Exendina 9-39 / GLP-1 5,0 0,3 Solución salina / OXM 5,1 0,4 Exendina 9-39 / OXM 9,4 0,4 Exendina 9-39 / solución salina 9,0 0,4
7. Mapeo de la expresión de FLI en el hipotálamo en respuesta de OXM IP:
Después de la administración de OXM IP (50 nmol/kg) se encontró tinción densa de FLI casi exclusivamente en el núcleo arqueado hipotalámico (Figura 11a). Ningún otro núcleo hipotalámico (PVN) (núcleo hipotalámico paraventricular), DMH (núcleo hipotalámico dorsomedial), VMH (núcleo hipotalámico ventromedial)) demostró tinción
40 espeífica de c-fos.
En el tronco encefálico, la CCK IP (15 nmol/kg) produjo una tinción densa de FLI, más notablemente en el NTS (núcleo del tracto solitario) y en el área postrema (Figura 6b). Sin embargo, ni la solución salina IP ni la OXM (50 nmol/kg) produjeron un aumento específico en la expresión de c-fos en los mismo núcleos del tronco encefálico investigados (Figura 11b).
45 8. Cambios en la liberación de alfa-MSH de explantes hipotalámicos cuando se incuban con OXM
La incubación de OXM (100 nM) con explantes hipotalámicos produjo un aumento significativo en la liberación de aMSH en comparación con la liberación basal (a-MSH: OXM, 100 nM, 4,1 ± 0,6 fmol/explante frente a 2,6 ± 0,5 fmol/explante; P<0,005). La viabilidad del explante se evaluó por incubación con KCl 56 mM, y la viabilidad se confirmó en >80 % de explantes. Los explantes que no fueron viables se excluyeron del análisis.
Discusión
La administración periférica de OXM produce una reducción en la ingesta de alimento en ratas. Esto se observó después de un ayuno en la fase de luz y durante la fase de alimentación nocturna. El efecto anorexogénico fue fuerte y prolongado durante periodos de hasta 24 horas. Dos administraciones diarias IP de OXM durante siete días produjeron una reducción en la ingesta de alimento diaria en comparación con los tratados con solución salina, sin taquifilaxia. Los animales tratados con OXM ganaron significativamente menos peso que los animales alimentados en paralelo, a pesar de que los dos grupos recibieron una ingesta calórica diaria idéntica. La administración intraperitoneal de OXM redujo de manera transitoria la ingesta de agua aunque esto no fue prolongado, lo que sugiere que la reducción en la tasa de aumento de peso corporal no se debió a deshidratación.
Al concluir el estudio crónico, el TAB del epidídimo y el TAM interescapular se extirparon y se pesaron. Se descubrió que hubo una reducción en los pesos de todas las almohadillas adiposas en los animales tratados con OXM en comparación con los animales alimentados en paralelo, a pesar de una ingesta de alimento idéntica. Por lo tanto parece que la administración periférica de OXM también afecta a otros parámetros metabólicos.
Un contribuyente principal a la saciedad es el vaciado gástrico retardado mediante mecanismos mediados por el nervio vago que conducen a la activación del tronco encefálico. Tanto GLP-1 como OXM son fuertes inhibidores del vaciado gástrico en roedores y seres humanos y en el caso de GLP-1, se cree que este es el mecanismo dominante a través del que promueve la saciedad. Los autores de la invención han planteado la hipótesis de que la OXM estaba actuando de la misma manera y que sus efectos de vaciado gástrico eran la causa de una anorexia prolongada. Sin embargo, aunque la administración periférica de OXM condujo a un ligero retardo en el vaciado gástrico en la primera hora después de la re-introducción de alimento, esto no fue significativo y el efecto fue de corta duración. Esto sugirió que la OXM ralentiza el vaciado gástrico pero probablemente no es responsable de la fuerte y prolongada inhibición de la ingesta de alimento.
Los autores de la invención indican en este documento que la administración periférica de OXM aumenta la FLI casi exclusivamente en el ARC. Además, los autores de la invención descubrieron que incubar el explante hipotalámico con OXM produjo un aumento significativo en la liberación del producto derivado de POMC (pro-opiomelanocortina), a-MSH de explantes hipotalámicos. La OXM IP no afectó a la expresión de FLI en las áreas NTS y AP – que se sabe que son importantes en la integración de la información mediada por el nervio vago, reforzando adicionalmente la noción de que la OXM no está actuando mediante estas rutas.
Se piensa que los núcleos en el tronco encefálico son el sitio principal de acción de GLP-1, y se envía información posteriormente al PVN hipotalámico, en el que se median sus efectos anorexigénicos. La inyección directa de OXM en el ARC, incluso a dosis muy bajas, produjo una inhibición fuerte y prolongada de la ingesta de alimento, apoyando adicionalmente la hipótesis de que el ARN es el sitio de las acciones de la OXM. Los efectos anorexigénicos producidos por la administración periférica de OXM se bloquearon por administración previa de exendina 9-39 en el ARC. Sin embargo, resulta interesante observar que las acciones anorexigénicas del GLP-1 administrado periféricamente no se bloquearon. Este hallazgo indica firmemente que la OXM actúa mediante receptores de GLP-1 en el ARC. Además, ha identificado rutas específicas que median las acciones de GLP-1 y OXM.
Tomados juntos, estos datos demuestran que la OXM es potencialmente importante en la regulación tanto a largo como a corto plazo de la ingesta de alimento y en el mantenimiento del peso corporal. En lugar de reducir el apetito mediante rutas de saciedad “tradicionales”, que implican la ralentización del vaciado gástrico y la activación de los núcleos del tronco encefálico, la OXM circulante media sus efectos anorexígenos mediante la interacción directa con ARC, potencialmente activando neuronas de POMC (pro-opiomelanocortina) dentro del núcleo. Por lo tanto, la OXM puede ser útil en el tratamiento o prevención del sobrepeso tal como obesidad en mamíferos y además representa una nueva diana para el desarrollo de agentes terapéuticos en el tratamiento de sobrepeso tal como obesidad en mamíferos.
LISTADO DE SECUENCIAS
<110> Imperial College Innovations Limited Bloom, Stephen Robert Ghatei, Mohammad Ali Small, Caroline Jane Dakin, Catherine Louise
<120> Agente para la inhibición de alimento
<130> P32981WO/TJF
<140> PCT/GB02/04082
<141>
<150> GB0121709.0
<151>
<160> 4
<170> PatentIn versión 3.1
<210> 1
<211> 37
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
<210> 2
<211> 36
<212> PRT
<213> Lophius sp.
15 <400> 2
<210> 3
<211> 36
<212> PRT
<213> Anguilla sp.
<400> 3
<210> 4
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Una oxintomodulina para su uso en la prevención o el tratamiento de sobrepeso en un mamífero, en donde la oxintomodulina se administra por vía oral, parenteral, de la mucosa, rectal, subcutánea o transdérmica.
  2. 2.
    La oxintomodulina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el sobrepeso es obesidad.
  3. 3.
    La oxintomodulina para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en la que la oxintomodulina es oxintomodulina humana.
  4. 4.
    La oxintomodulina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la oxintomodulina es un análogo de la misma en el que el resto de histidina en la posición 1 se conserva o se sustituye con un resto aromático que lleva una carga positiva o por un derivado de histidina y en el que
    (i)
    uno cualquiera o más de hasta 22 restos de alfa aminoácido adicionales se sustituyen independientemente con cualquier otro resto de alfa aminoácido, formas modificadas o isoméricas de un aminoácido, un aminoácido correspondiente o diferente unido mediante su cadena lateral; y/o
    (ii)
    1, 2, 3, 4 ó 5 de los restos de aminoácidos se eliminan de la secuencia de la oxintomodulina; y/o
    (iii) el extremo C de la secuencia de la oxintomodulina se modifica para añadir restos de aminoácidos adicionales u otros restos.
  5. 5.
    La oxintomodulina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la oxintomodulina está en forma de una sal, o está conjugada con uno o más grupos, está químicamente modificada o se proporciona en presencia de un metal.
  6. 6.
    La oxintomodulina para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la oxintomodulina está conjugada con un lípido, con un polímero de polietilenglicol, de polivinilpirrolidona o de alcohol polivinílico o con un copolímero de polioxietileno-polioxipropileno.
  7. 7.
    La oxintomodulina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la oxintomodulina está en una forma adecuada para la administración por inhalación, o para administración bucal, sublingual o nasal.
  8. 8.
    La oxintomodulina para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el metal es calcio, hierro, magnesio, manganeso o cinc.
  9. 9.
    La oxintomodulina para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el metal es cinc.
  10. 10.
    La oxintomodulina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la oxintomodulina está en forma líquida, sólida o semisólida.
  11. 11.
    La oxintomodulina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde dicha oxintomodulina está acilada o amidada.
  12. 12.
    La oxintomodulina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la oxintomodulina está en una forma adecuada para administración intraperitoneal.
  13. 13.
    La oxintomodulina para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que uno o más de hasta 16 de los restos de aminoácidos distintos de histidina en la posición 1 se sustituyen independientemente con otro resto de aminoácido.
  14. 14.
    La oxintomodulina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la oxintomodulina se proporciona en combinación con un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
  15. 15.
    Una composición farmacéutica que comprende la oxintomodulina como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 14 para su uso en el tratamiento o la prevención de sobrepeso en un ser humano, en donde la composición se administra por vía oral, parenteral, de la mucosa, rectal, subcutánea o transdérmica.
  16. 16.
    Un procedimiento no terapéutico para la prevención o el tratamiento de sobrepeso en un mamífero que comprende la administración de oxintomodulina, en el que la oxintomodulina se administra por vía oral, parenteral, de la mucosa, rectal, subcutánea o transdérmica.
  17. 17.
    El procedimiento como se reivindica en la reivindicación 16, en el que se consigue pérdida de peso cosmética.
  18. 18.
    El procedimiento como se reivindica en la reivindicación 17, en el que la pérdida de peso cosmética se consigue como resultado de una ingesta de alimento reducida.
    Mediana
ES02758573T 2001-09-07 2002-09-09 Oxintomodulina para la prevención o el tratamiento del sobrepeso Expired - Lifetime ES2399741T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0121709 2001-09-07
GBGB0121709.0A GB0121709D0 (en) 2001-09-07 2001-09-07 Food inhibition agent
PCT/GB2002/004082 WO2003022304A1 (en) 2001-09-07 2002-09-09 Oxynthomodulin for preventing or treating excess weight

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2399741T3 true ES2399741T3 (es) 2013-04-03

Family

ID=9921723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02758573T Expired - Lifetime ES2399741T3 (es) 2001-09-07 2002-09-09 Oxintomodulina para la prevención o el tratamiento del sobrepeso

Country Status (19)

Country Link
US (3) US7666835B2 (es)
EP (2) EP1427437B1 (es)
JP (3) JP4980554B2 (es)
KR (2) KR100925017B1 (es)
CN (2) CN101057968B (es)
AU (1) AU2002324155B2 (es)
BR (1) BR0212374A (es)
CA (1) CA2459862C (es)
DK (1) DK1427437T3 (es)
ES (1) ES2399741T3 (es)
GB (1) GB0121709D0 (es)
HU (1) HUP0501116A3 (es)
IL (2) IL160713A0 (es)
MX (1) MXPA04002142A (es)
NZ (1) NZ531609A (es)
PL (1) PL367274A1 (es)
RU (1) RU2351359C2 (es)
WO (1) WO2003022304A1 (es)
ZA (1) ZA200401804B (es)

Families Citing this family (169)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050272652A1 (en) 1999-03-29 2005-12-08 Gault Victor A Peptide analogues of GIP for treatment of diabetes, insulin resistance and obesity
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
GB0121709D0 (en) * 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
PL205971B1 (pl) * 2001-09-24 2010-06-30 Imp Innovations Ltd Zastosowanie PYY₃-₃₆ do wytwarzania leku na ograniczanie apetytu, zmniejszenie otyłości lub do zapobiegania otyłości
US8058233B2 (en) * 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
EP1494732B1 (en) 2002-03-20 2008-01-30 MannKind Corporation Inhalation apparatus
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
GB0300571D0 (en) * 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
WO2005035761A1 (en) * 2003-10-16 2005-04-21 Compugen Ltd. Splice variants of preproglucagon, glucagon-like peptide-1 and oxyntomodulin
WO2005056036A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 Novo Nordisk A/S Regulation of food preference using glp-1 agonists
US8076288B2 (en) 2004-02-11 2011-12-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides having glucose lowering activity
US20060094652A1 (en) 2004-02-11 2006-05-04 Levy Odile E Hybrid polypeptides with selectable properties
EP1758575A1 (en) 2004-06-11 2007-03-07 Novo Nordisk A/S Counteracting drug-induced obesity using glp-1 agonists
DK1786784T3 (da) 2004-08-20 2011-02-14 Mannkind Corp Katalyse af diketopiperazinsyntese
CN104436170B (zh) 2004-08-23 2018-02-23 曼金德公司 用于药物输送的二酮哌嗪盐
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
BRPI0606992A2 (pt) 2005-02-11 2009-07-28 Amylin Pharmaceuticals Inc análogo e polipeptìdeos hìbridos de gip com propriedades selecionáveis
US8263545B2 (en) 2005-02-11 2012-09-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
CA2612063A1 (en) 2005-06-13 2006-12-21 Imperial Innovations Limited Oxyntomodulin analogues and their effects on feeding behaviour
GB0511986D0 (en) * 2005-06-13 2005-07-20 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
AU2006279680B2 (en) 2005-08-11 2012-12-06 Amylin Pharmaceuticals, Llc Hybrid polypeptides with selectable properties
AU2006290227B2 (en) 2005-09-14 2012-08-02 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents
CA2628241C (en) 2005-11-07 2016-02-02 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability
US8946155B2 (en) 2006-02-03 2015-02-03 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US8476234B2 (en) * 2006-02-03 2013-07-02 Prolor Biotech Inc. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US8304386B2 (en) * 2006-02-03 2012-11-06 Prolor Biotech, Inc. Long-acting growth hormone and methods of producing same
US8048848B2 (en) 2006-02-03 2011-11-01 Prolor Biotech Ltd. Long-acting interferons and derivatives thereof and methods thereof
US20140113860A1 (en) 2006-02-03 2014-04-24 Prolor Biotech Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US8450269B2 (en) 2006-02-03 2013-05-28 Prolor Biotech Ltd. Long-acting growth hormone and methods of producing same
US10351615B2 (en) 2006-02-03 2019-07-16 Opko Biologics Ltd. Methods of treatment with long-acting growth hormone
US9458444B2 (en) 2006-02-03 2016-10-04 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US10221228B2 (en) 2006-02-03 2019-03-05 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
WO2007092252A2 (en) 2006-02-03 2007-08-16 Modigene Inc Long-acting polypeptides and methods of producing same
US20150038413A1 (en) 2006-02-03 2015-02-05 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US9249407B2 (en) 2006-02-03 2016-02-02 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US8759292B2 (en) 2006-02-03 2014-06-24 Prolor Biotech, Llc Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US8048849B2 (en) 2006-02-03 2011-11-01 Modigene, Inc. Long-acting polypeptides and methods of producing same
EP2471810A1 (en) * 2006-02-22 2012-07-04 Merck Sharp & Dohme Corporation Oxyntomodulin derivatives
KR20080096809A (ko) 2006-02-22 2008-11-03 맨카인드 코포레이션 디케토피페라진 및 활성제를 포함하는 마이크로입자의 약학특성의 개선 방법
KR101106510B1 (ko) 2006-05-30 2012-01-20 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 투피스, 내부채널 삼투압 전달 시스템 유동 조절기
CA2670821C (en) 2006-08-09 2012-05-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery systems and piston assemblies
US8497240B2 (en) 2006-08-17 2013-07-30 Amylin Pharmaceuticals, Llc DPP-IV resistant GIP hybrid polypeptides with selectable properties
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
GB0624868D0 (en) * 2006-12-13 2007-01-24 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
CN101578102B (zh) 2007-01-05 2013-07-17 印第安纳大学研究及科技有限公司 在生理性pH缓冲液中显示增强的溶解性的胰高血糖素类似物
MX2009008241A (es) 2007-02-15 2009-10-08 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-agonistas de receptor de glucagon/glp-1.
CA2683610C (en) 2007-04-23 2013-01-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
EP2025684A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-18 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
JP5385266B2 (ja) * 2007-06-15 2014-01-08 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ グルカゴン類似体
WO2009043478A2 (en) * 2007-09-11 2009-04-09 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
CA2707861A1 (en) 2007-10-30 2009-05-07 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon antagonists
JP5771005B2 (ja) 2007-10-30 2015-08-26 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ グルカゴンアンタゴニスト及びｇｌｐ−１アゴニスト活性を示す化合物
WO2009099763A1 (en) * 2008-01-30 2009-08-13 Indiana University Research And Technology Corporation Ester-based peptide prodrugs
WO2009102467A2 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
US8485180B2 (en) * 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
SG10201507036TA (en) 2008-06-13 2015-10-29 Mannkind Corp A dry powder inhaler and system for drug delivery
TWI474835B (zh) * 2008-06-17 2015-03-01 Univ Indiana Res & Tech Corp 用於治療代謝病症及肥胖症之基於ｇｉｐ之混合激動劑
EP2300037B1 (en) 2008-06-17 2016-03-30 Indiana University Research and Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
TWI541023B (zh) * 2008-06-17 2016-07-11 印第安納大學科技研究公司 在生理ｐｈ緩衝液中呈現增強之溶解度及穩定性之升糖激素類似物
EP2609954B1 (en) 2008-06-20 2021-12-29 MannKind Corporation An interactive apparatus for real-time profiling of inhalation efforts
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
MX2011006314A (es) 2008-12-15 2011-09-22 Zealand Pharma As Analogos de glucagon.
AU2008365557A1 (en) 2008-12-15 2011-07-21 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
EA020537B1 (ru) 2008-12-15 2014-11-28 Зилэнд Фарма А/С Аналоги глюкагона
PL2370462T3 (pl) 2008-12-15 2015-01-30 Zealand Pharma As Analogi glukagonu
RU2550696C2 (ru) 2008-12-19 2015-05-10 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Основанные на амидах пролекарства пептидов глюкагонового надсемейства
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
MX2011009251A (es) * 2009-03-04 2011-11-18 Mannkind Corp Sistema mejorado de suministro de farmaco en polvo seco.
MX2011009512A (es) 2009-03-11 2011-11-29 Mannkind Corp Aparato, sistema y metodo para medir la resistencia de un inhalador.
MY157166A (en) 2009-06-12 2016-05-13 Mankind Corp Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
WO2010148089A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Indiana University Research And Technology Corporation Gip receptor-active glucagon compounds
US12203113B2 (en) 2009-07-09 2025-01-21 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US9663778B2 (en) 2009-07-09 2017-05-30 OPKO Biologies Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
AP3329A (en) 2009-07-13 2015-06-30 Zealand Pharma As Acylated glucagon analogues
CN101608172B (zh) * 2009-07-24 2013-01-23 南京华贞生物医药科技有限公司 一种用于减肥降脂的转化体及其制备方法
BR112012004335A8 (pt) 2009-09-02 2016-06-21 Merck Sharp & Dohme Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto.
MX378797B (es) 2009-09-28 2025-03-10 Intarcia Therapeutics Inc Establecimiento y/o terminacion rapidos de suministro de estado estable sustancial de farmaco.
CA2778698A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
US8703701B2 (en) 2009-12-18 2014-04-22 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists
JO2976B1 (en) 2009-12-22 2016-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Axentomodulin polypeptide
AR079344A1 (es) 2009-12-22 2012-01-18 Lilly Co Eli Analogo peptidico de oxintomodulina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes no insulinodependiente y/u obesidad
EA026384B1 (ru) 2010-01-20 2017-04-28 Зилэнд Фарма А/С Лечение заболеваний сердца
EP2528618A4 (en) 2010-01-27 2015-05-27 Univ Indiana Res & Tech Corp GLUCAGON ANTAGONISTE AND GIP AGONISTS CONJUGATES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISEASES AND ADIPOSITAS
EP2538783B1 (en) 2010-02-22 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
CA2797133C (en) 2010-04-27 2019-08-06 Zealand Pharma A/S Peptide conjugates of glp-1 receptor agonists and gastrin and their use
CA2797095A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhibiting nuclear hormone receptor activity
WO2011143208A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhibiting g protein-coupled receptor activity
US8980929B2 (en) 2010-05-21 2015-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
IL223742A (en) 2010-06-21 2016-06-30 Mannkind Corp A dry powder inhaler and preparation for it
UY33462A (es) 2010-06-23 2012-01-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
KR20130086343A (ko) 2010-06-24 2013-08-01 질랜드 파마 에이/에스 글루카곤 유사체
MX2012014576A (es) 2010-06-24 2013-02-21 Univ Indiana Res & Tech Corp Profarmacos de peptido de la superfamilia de glucagon basado en amida.
WO2012088116A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting gip receptor activity
GB201101459D0 (en) 2011-01-27 2011-03-16 Imp Innovations Ltd Novel compounds and thier effects on fedding behaviour
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
EP2694402B1 (en) 2011-04-01 2017-03-22 MannKind Corporation Blister package for pharmaceutical cartridges
US10166295B2 (en) 2011-06-02 2019-01-01 Opko Biologics Ltd. Pegylated OXM variants
UA126465C2 (uk) * 2011-06-10 2022-10-12 Ханмі Сайенс Ко., Лтд. Пептид, що має активність оксинтомодуліну, та фармацевтична композиція для лікування ожиріння, яка його містить
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
PL2721062T3 (pl) * 2011-06-17 2019-05-31 Hanmi Science Co Ltd Koniugat zawierający oksyntomodulinę oraz fragment immunoglobuliny i jego zastosowanie
MX2013015168A (es) 2011-06-22 2014-03-31 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-agonista del receptor de glucagon/glp-1.
CN103857408B (zh) 2011-06-22 2017-04-12 印第安那大学科技研究公司 胰高血糖素/glp‑1受体协同激动剂
MY167234A (en) 2011-09-23 2018-08-14 Novo Nordisk As Novel glucagon analogues
HK1200318A1 (en) 2011-10-24 2015-08-07 曼金德公司 Methods and compositions for treating pain
TW201326194A (zh) 2011-11-03 2013-07-01 Zealand Pharma As Ｇｌｐ－１胃泌素受體促效劑肽結合物
HK1198810A1 (en) 2011-11-17 2015-06-12 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhibiting glucocorticoid receptor activity
KR20140114845A (ko) 2011-12-23 2014-09-29 질랜드 파마 에이/에스 글루카곤 유사체
US20150057220A1 (en) 2012-04-16 2015-02-26 Kaneq Pharma Inc. Fused aromatic phosphonate derivatives as precursors to ptp-1b inhibitors
US9522945B2 (en) * 2012-04-19 2016-12-20 Opko Biologics Ltd. Long-acting oxyntomodulin variants and methods of producing same
NZ702333A (en) 2012-05-03 2017-06-30 Zealand Pharma As Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods
PE20150181A1 (es) 2012-06-04 2015-02-28 Opko Biolog Ltd Variantes de oxm pegilada
US9340600B2 (en) 2012-06-21 2016-05-17 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting GIP receptor activity
EP2872205B1 (en) 2012-07-12 2017-02-08 MannKind Corporation Dry powder drug delivery systems
MX356957B (es) 2012-07-23 2018-06-20 Zealand Pharma As Analogos del glucagon.
KR101968344B1 (ko) * 2012-07-25 2019-04-12 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
AR092873A1 (es) 2012-09-26 2015-05-06 Cadila Healthcare Ltd Peptidos como agonistas triples de los receptores de gip, glp-1 y glugagon
US10159644B2 (en) 2012-10-26 2018-12-25 Mannkind Corporation Inhalable vaccine compositions and methods
KR101993393B1 (ko) 2012-11-06 2019-10-01 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물
PT2916819T (pt) 2012-11-06 2019-10-28 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulação líquida de conjugado proteico que compreende a oxintomodulina e um fragmento de imunoglobulina.
SG10202010383YA (en) 2012-11-20 2020-11-27 Opko Biologics Ltd Method of increasing the hydrodynamic volume of polypeptides by attaching to gonadotrophin carboxy terminal peptides
JP6538645B2 (ja) 2013-03-14 2019-07-03 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ インスリン‐インクレチン複合物
WO2014144895A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Mannkind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
MY174727A (en) 2013-04-18 2020-05-11 Novo Nordisk As Stable, protracted glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
KR102465025B1 (ko) 2013-07-18 2022-11-09 맨카인드 코포레이션 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법
EP3030294B1 (en) 2013-08-05 2020-10-07 MannKind Corporation Insufflation apparatus
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
LT3057984T (lt) 2013-10-17 2018-12-27 Zealand Pharma A/S Acilinti gliukagono analogai
US20150158926A1 (en) 2013-10-21 2015-06-11 Opko Biologics, Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
AU2014345569B2 (en) 2013-11-06 2020-08-13 Zealand Pharma A/S GIP-GLP-1 dual agonist compounds and methods
KR102310392B1 (ko) 2013-11-06 2021-10-13 질랜드 파마 에이/에스 글루카곤-ｇｌｐ-1-ｇｉｐ 삼원 효능제 화합물
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10570184B2 (en) 2014-06-04 2020-02-25 Novo Nordisk A/S GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
TWI802396B (zh) 2014-09-16 2023-05-11 南韓商韓美藥品股份有限公司 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途
US10232020B2 (en) 2014-09-24 2019-03-19 Indiana University Research And Technology Corporation Incretin-insulin conjugates
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
CA3093383A1 (en) 2014-10-24 2016-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
RU2716985C2 (ru) 2014-10-29 2020-03-17 Зилэнд Фарма А/С Соединения-агонисты gip и способы
EA201791275A1 (ru) 2014-12-10 2017-12-29 Опко Байолоджикс Лтд. Способы получения ctp-модифицированных полипептидов длительного действия
KR102418477B1 (ko) 2014-12-30 2022-07-08 한미약품 주식회사 글루카곤 유도체
JP6989385B2 (ja) 2015-04-16 2022-01-05 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ アシル化グルカゴン類似体
CN113598842A (zh) 2015-06-03 2021-11-05 因塔西亚制药公司 植入物放置和移除系统
IL301728A (en) 2015-06-19 2023-05-01 Opko Biologics Ltd Long-term coagulation factors and methods for their preparation
EP3359191A4 (en) 2015-10-05 2019-05-29 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIBODY PEPTIDE CONJUGATES WITH AGONISTEACTIVITY ON GLUCAGON RECEPTORS AND GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1
WO2017074798A2 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Long-acting co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3394091A4 (en) 2015-12-09 2019-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. CO-AGONISTS OF GLUCAGON AND GLP-1 RECEPTORS
KR102574993B1 (ko) 2016-05-16 2023-09-06 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 글루카곤-수용체 선택적 폴리펩티드 및 이들의 이용 방법
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
EP3468610A1 (en) 2016-06-09 2019-04-17 OPKO Biologics Ltd. Long-acting oxyntomodulin formulation and methods of producing and administering same
HUE064463T2 (hu) 2016-07-11 2024-03-28 Opko Biologics Ltd Hosszantartó hatású VII. koagulációs faktor és az elõállítására vonatkozó eljárások
SG10201911851VA (en) 2016-12-09 2020-02-27 Zealand Pharma As Acylated glp-1/glp-2 dual agonists
WO2018129058A1 (en) 2017-01-03 2018-07-12 Intarcia Therapeutics, Inc. Methods comprising continuous administration of a glp-1 receptor agonist and co-adminstration of a drug
CA3220650A1 (en) 2017-09-25 2019-03-28 Merck Sharp & Dohme Llc Long-acting co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
WO2019173505A1 (en) * 2018-03-06 2019-09-12 Zafgen, Inc. Methods of treating disorders related to glycemic control
KR101990075B1 (ko) 2018-07-19 2019-06-18 ㈜ 디앤디파마텍 폴리펩티드를 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물
JP2021530533A (ja) 2018-07-19 2021-11-11 ディーアンドディー ファーマテック インコーポレイテッド ポリペプチドを含む医薬組成物
KR20200135618A (ko) 2019-05-23 2020-12-03 ㈜ 디앤디파마텍 폴리펩티드를 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR102911883B1 (ko) 2018-10-11 2026-01-13 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 인간 아밀린 유사체 폴리펩타이드 및 사용 방법
US12441776B2 (en) 2018-11-30 2025-10-14 Eirgen Pharma Ltd. Oxyntomodulin peptide analog formulations
KR102094103B1 (ko) 2019-05-08 2020-03-27 ㈜ 디앤디파마텍 폴리펩티드를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물
EP3842061A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled triazole co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842060A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled lactam co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842449A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled olefin co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP4154867A4 (en) 2020-05-22 2025-01-29 Hanmi Pharm. Co., Ltd. LIQUID FORMULATION

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US585975A (en) * 1897-07-06 Weighing-machine
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4179337A (en) * 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US4175122A (en) * 1975-04-15 1979-11-20 Burroughs Wellcome Co. Biologically active amides
GB1560933A (en) * 1975-04-15 1980-02-13 Wellcome Found Biologically activy polypeptides
US4223017A (en) * 1975-04-15 1980-09-16 Burroughs Wellcome Co. Biologically active amides
US4002531A (en) * 1976-01-22 1977-01-11 Pierce Chemical Company Modifying enzymes with polyethylene glycol and product produced thereby
US4220653A (en) * 1979-01-24 1980-09-02 Vivino A Earl Administration of cimetidine to reduce appetite and facilitate weight loss in persons suffering from excessive weight
US4485045A (en) * 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
DE3374837D1 (en) * 1982-02-17 1988-01-21 Ciba Geigy Ag Lipids in the aqueous phase
US4544545A (en) * 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
ATE159858T1 (de) * 1983-09-26 1997-11-15 Ehrenfeld Udo Mittel und erzeugnis für die diagnose und therapie von tumoren sowie zur behandlung von schwächen der zelligen und humoralen immunabwehr
US4701441A (en) * 1985-02-11 1987-10-20 University Of Florida Methods and compositions for stimulation of appetite
US4698327A (en) * 1985-04-25 1987-10-06 Eli Lilly And Company Novel glycopeptide derivatives
CA1257199A (en) * 1986-05-20 1989-07-11 Paul Y. Wang Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo
HU196755B (en) * 1986-09-16 1989-01-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them
US5026685A (en) * 1988-07-15 1991-06-25 The Salk Institute For Biological Studies NPY peptide analogs
US5349052A (en) * 1988-10-20 1994-09-20 Royal Free Hospital School Of Medicine Process for fractionating polyethylene glycol (PEG)-protein adducts and an adduct for PEG and granulocyte-macrophage colony stimulating factor
US5122614A (en) * 1989-04-19 1992-06-16 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
SE9002278L (sv) * 1990-06-28 1991-12-29 Perstorp Ab Anvaendning av inositoltrisfosfat foer framstaellning av ett laekemedel
IT1243390B (it) * 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
IT1250075B (it) * 1991-12-18 1995-03-30 Serono Cesare Ist Ricerca Composizioni farmaceutiche contenenti gonadotropine.
WO1994010220A1 (fr) 1992-10-28 1994-05-11 Kuraray Co., Ltd. Polyurethane et feuille en simili-cuir realisee a partir de celui-ci
JP2961045B2 (ja) * 1993-02-24 1999-10-12 日清製粉株式会社 腸管粘膜増強促進剤
EP0692971A4 (en) * 1993-03-29 1997-11-12 Univ Cincinnati PEPTID YY ANALOGS AND USES THEREFOR
WO1995000162A1 (en) * 1993-06-21 1995-01-05 Enzon, Inc. Site specific synthesis of conjugated peptides
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5965566A (en) * 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5643575A (en) * 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5545549A (en) * 1994-02-03 1996-08-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a human neuropeptide Y/peptide YY (Y2) receptor and uses thereof
US5512549A (en) * 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5696093A (en) * 1994-10-28 1997-12-09 Crc For Biopharmaceutical Research Pty Limited Method of treating nasal congestion using neuropeptide Y Y2 agonist peptides
JPH10508486A (ja) * 1994-11-07 1998-08-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 修飾神経ペプチドｙレセプター
US5858975A (en) * 1994-11-07 1999-01-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Oxyntomodulin peptide having cardiotonic activity and insulin release-bromating activity
US5574010A (en) * 1994-11-14 1996-11-12 The Regents Of The University Of California Treatment of pancreatic tumors with peptide YY and analogs thereof
US5989920A (en) * 1994-12-02 1999-11-23 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior compounds useful in such methods and DNA encoding a hypothalmic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor Y5
US5602024A (en) * 1994-12-02 1997-02-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5) and uses thereof
US5907030A (en) * 1995-01-25 1999-05-25 University Of Southern California Method and compositions for lipidization of hydrophilic molecules
US5912227A (en) * 1995-01-27 1999-06-15 North Carolina State University Method of enhancing nutrient uptake
US5635503A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
WO1997019682A1 (en) * 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
ATE277595T1 (de) * 1996-02-02 2004-10-15 Alza Corp Implantierbares system mit verzögerter wirkstofffreisetzung
US5962270A (en) * 1996-02-06 1999-10-05 Bionebraska, Inc. Recombinant preparation of calcitonin fragments and use thereof in the preparation of calcitonin and related analogs
DK1975177T3 (da) * 1996-03-01 2011-07-25 Novo Nordisk As Appetitundertrykkende peptid, formuleringer dermed og anvendelse deraf
US5912229A (en) * 1996-03-01 1999-06-15 Novo Nordisk Als Use of a pharmaceutical composition comprising an appetite-suppressing peptide
US5919901A (en) * 1996-04-08 1999-07-06 Bayer Corporation Neuropeptide Y receptor Y5 and nucleic acid sequences
US5965392A (en) * 1996-04-08 1999-10-12 Bayer Corporation Neuropeptide Y receptor Y5 and nucleic acid sequences
US6254854B1 (en) * 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US6355478B1 (en) * 1996-06-17 2002-03-12 Eli Lilly And Company Rhesus monkey neuropeptide Y Y2 receptor
US6458924B2 (en) * 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6268343B1 (en) * 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
PT1629849E (pt) * 1997-01-07 2013-07-09 Amylin Pharmaceuticals Llc Composições farmacêuticas que compreendem exendinas e seus agonistas
US6048900A (en) * 1998-02-13 2000-04-11 Bayer Corporation Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists
US6001836A (en) * 1997-05-28 1999-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: cyanoguanidine derivatives
US5889016A (en) * 1997-06-26 1999-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrimidone derivatives as NPY antagonists
NZ502993A (en) * 1997-09-08 2002-12-20 Metabolic Pharm Ltd Treatment of obesity using hGH 177-191analogues
US6093692A (en) * 1997-09-25 2000-07-25 The University Of Southern California Method and compositions for lipidization of hydrophilic molecules
EP2823812A1 (en) * 1998-02-02 2015-01-14 Trustees Of Tufts College Dipeptidylpeptidase IV inhibitors for use in the treatment of Type II diabetes
FR2774674B1 (fr) * 1998-02-10 2000-03-24 Atochem Elf Sa Procede de preparation d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogene directement a partir d'hydrogene et d'oxygene et dispositif permettant sa mise en oeuvre
WO1999043706A1 (en) * 1998-02-27 1999-09-02 Novo Nordisk A/S Derivatives of glp-1 analogs
US6046167A (en) * 1998-03-25 2000-04-04 University Of Cincinnati Peptide YY analogs
FR2777283B1 (fr) * 1998-04-10 2000-11-24 Adir Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5993414A (en) * 1998-04-23 1999-11-30 Medtronic, Inc. Implantable device
ID26128A (id) * 1998-04-29 2000-11-23 Ortho Mcneil Pharm Inc Senyawa-senyawa aminotetralin tersubstitusi-n sebagai ligan-ligan untuk reseptor neupeptida y y5 yang bermanfaat dalam pengobatan obesitas dan gangguan-gangguan lain
NZ510988A (en) * 1998-10-07 2005-01-28 Ortho Mcneil Pharm Inc N-aralkylaminotetralins useful as ligands for the neuropeptide Y5 receptor
ES2353728T3 (es) * 1999-02-10 2011-03-04 Curis, Inc. Péptido yy (pyy) para tratar trastornos metabólicos de la glucosa.
US6407120B1 (en) * 1999-02-18 2002-06-18 Pfizer Inc. Neuropeptide Y antagonists
US6218408B1 (en) * 1999-06-30 2001-04-17 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (bicyclics)
US6340683B1 (en) * 1999-04-22 2002-01-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (triazines)
US7601691B2 (en) * 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
US6225330B1 (en) * 1999-06-30 2001-05-01 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (tricyclics)
US6399631B1 (en) * 1999-07-23 2002-06-04 Pfizer Inc. Carbazole neuropeptide Y5 antagonists
HUP0202143A3 (en) * 1999-07-28 2003-12-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Amine and amide derivatives as ligands for the neuropeptide y y5 receptor pharmaceutical compositions containing them and their use
AU6729600A (en) * 1999-08-25 2001-03-19 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel isoindole derivatives
EP1206262A4 (en) * 1999-08-26 2003-01-02 Bristol Myers Squibb Co Y NEUROPEPTID ANTAGONISTS: SPIROISOQUINOLINONE DERIVATIVES
KR20020047198A (ko) * 1999-09-30 2002-06-21 해피 페너 ; 해리 에이치. 페너 2세 특정 알킬렌 디아민-치환된피라졸로[1,5-ａ]-1,5-피리미딘 및피라졸로[1,5-ａ]-1,3,5-트리아진
US6436091B1 (en) * 1999-11-16 2002-08-20 Microsolutions, Inc. Methods and implantable devices and systems for long term delivery of a pharmaceutical agent
WO2001037826A1 (en) * 1999-11-26 2001-05-31 Shionogi & Co., Ltd. Npyy5 antagonists
IL142707A0 (en) * 2000-04-27 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Methods of treating obesity using a neurotensin receptor ligand
US6444675B2 (en) * 2000-05-10 2002-09-03 Bristol-Myers Squibb Company 4-alkyl and 4-cycloalkyl derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
US6432960B2 (en) * 2000-05-10 2002-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Squarate derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
US6391881B2 (en) * 2000-05-19 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Thiourea derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
PT1695983E (pt) * 2000-06-16 2009-05-05 Lilly Co Eli Análogos do peptídeo-1 do tipo glucagon
US6586403B1 (en) * 2000-07-20 2003-07-01 Salpep Biotechnology, Inc. Treating allergic reactions and inflammatory responses with tri-and dipeptides
US6900226B2 (en) * 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
US20020156010A1 (en) * 2000-11-20 2002-10-24 Lustig Robert H. Method of treating obesity in adult patients exhibiting primary insulin hypersecretion
AU2002230843B8 (en) * 2000-12-14 2007-05-17 Amylin Pharmaceuticals, Llc Peptide YY and peptide YY agonists for treatment of metabolic disorders
IL159643A0 (en) * 2001-07-26 2004-06-01 Schering Corp Substituted urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
GB0121709D0 (en) * 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
PL205971B1 (pl) 2001-09-24 2010-06-30 Imp Innovations Ltd Zastosowanie PYY₃-₃₆ do wytwarzania leku na ograniczanie apetytu, zmniejszenie otyłości lub do zapobiegania otyłości
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
AU2003201998C1 (en) 2002-01-10 2012-10-25 Imperial Innovations Limited Modification of feeding behavior
US7166575B2 (en) * 2002-12-17 2007-01-23 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of peptide YY and methods for treating and preventing obesity
GB0300571D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
CA2521784C (en) * 2003-04-08 2012-03-27 Yeda Research And Development Co. Ltd. Reversible pegylated drugs
US20050000469A1 (en) * 2003-06-17 2005-01-06 Petrak, Llc Programming fixture for a virtual fencing system
BRPI0413644A (pt) * 2003-08-21 2006-10-17 Novo Nordisk As métodos para separar as duas formas de um polipeptìdeo tendo uma única racemização de aminoácido, e para separar dois polipeptìdeos, produto de polipeptìdeo, e, composição farmacêutica
US20060205037A1 (en) * 2003-08-28 2006-09-14 Homayoun Sadeghi Modified transferrin fusion proteins
CA2612063A1 (en) 2005-06-13 2006-12-21 Imperial Innovations Limited Oxyntomodulin analogues and their effects on feeding behaviour
EP2471810A1 (en) 2006-02-22 2012-07-04 Merck Sharp & Dohme Corporation Oxyntomodulin derivatives
GB0613196D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013151562A (ja) 2013-08-08
RU2351359C2 (ru) 2009-04-10
CN1551780A (zh) 2004-12-01
MXPA04002142A (es) 2006-05-31
ZA200401804B (en) 2005-09-28
GB0121709D0 (en) 2001-10-31
IL160713A0 (en) 2004-08-31
EP2343082A1 (en) 2011-07-13
JP2009203235A (ja) 2009-09-10
RU2004110726A (ru) 2005-04-20
DK1427437T3 (da) 2013-03-04
US20150024066A1 (en) 2015-01-22
CN1319594C (zh) 2007-06-06
CN101057968A (zh) 2007-10-24
NZ531609A (en) 2006-08-31
PL367274A1 (en) 2005-02-21
CN101057968B (zh) 2012-07-04
BR0212374A (pt) 2004-08-17
US20110034374A1 (en) 2011-02-10
AU2002324155B8 (en) 2003-03-24
EP1427437B1 (en) 2013-01-02
US7666835B2 (en) 2010-02-23
CA2459862A1 (en) 2003-03-20
CA2459862C (en) 2014-03-11
WO2003022304A1 (en) 2003-03-20
KR20090089918A (ko) 2009-08-24
HK1066471A1 (en) 2005-03-24
US20050070469A1 (en) 2005-03-31
EP1427437A1 (en) 2004-06-16
AU2002324155B2 (en) 2007-03-22
HUP0501116A3 (en) 2010-01-28
IL160713A (en) 2009-05-04
JP4980554B2 (ja) 2012-07-18
JP2005511503A (ja) 2005-04-28
JP5792925B2 (ja) 2015-10-14
KR20050026685A (ko) 2005-03-15
HUP0501116A2 (hu) 2006-04-28
KR100925017B1 (ko) 2009-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2367113T3 (es) Modificación del comportamiento alimentario y control del peso por oxintomodulina.
RU2351359C2 (ru) Применение оксинтомодулина, способ и фармацевтическая композиция для профилактики или лечения избыточной массы тела
AU2002324155A1 (en) Oxyntomodulin for preventing or treating excess weight
HK1159991A (en) Oxyntomodulin for preventing or treating excess weight
HK1066471B (en) Oxyntomodulin for preventing or treating excess weight
HK1080010B (en) Modification of feeding behaviour and weight control by oxyntomodulin
HK1162356A (en) Modification of feeding behaviour and weight control by oxyntomodulin