ES2401192T3 - Deazapurinas útiles como inhibidores de janus cinasas - Google Patents

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Abstract

Compuesto que tiene la fórmula: en la que cada uno de Z1, Z2 y Z4 es, independientemente, CH o N, en la que al menos uno de Z1 o Z2 es N; R1 es -(radical alifático C1-2)p-R4, estando R1 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de J; R2 es -(radical alifático C1-2)d-R5, estando R2 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de J; R4 es H, halógeno, CN, NH2, NO2, CF3, radical alifático C1-3, ciclopropilo, NCH3, OCH3, -C(>=O)NH2,-C(>=O)CH3, -NHC(>=O)CH3 u OH; R5 es H, halógeno, CN, NH2, NO2, CF3, radical alifático C1-3, ciclopropilo, NCH3, OCH3, -C(>=O)NH2,-C(>=O)CH3, -NHC(>=O)CH3 u OH; J es halógeno, OCH3, OH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN o radical alifático C1-2 no sustituido, o dos grupos J,junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo o C>=O; p y d son cada uno independientemente 0 ó 1; Q es un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 grupos JQ.

Description

Deazapurinas útiles como inhibidores de janus cinasas
Sector de la técnica
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de janus cinasas (JAK). La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y las composiciones para su uso en el tratamiento de diversos trastornos.
Estado de la técnica
Las janus cinasas (JAK) son una familia de tirosina cinasas que consisten en JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Las JAK desempeñan un papel crítico en señalización de citocinas. Los sustratos posteriores de la familia JAK de cinasas incluyen las proteínas transductoras de señales y activadoras de la transcripción (STAT). La señalización por JAK/STAT se ha implicado en la mediación de muchas respuestas inmunitarias anómalas tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunitarias tales como rechazo al trasplante, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple así como en tumores malignos sólidos y hematológicos tales como leucemias y linfomas. JAK2 también se ha implicado en trastornos mieloproliferativos, que incluyen policitemia verdadera, trombocitemia esencial, mielofibrosis idiopática crónica, metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mieloide crónica, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia eosinofílica crónica, síndrome hipereosinofílico y enfermedad sistémica de las células mastoides. Por consiguiente, sería deseable desarrollar compuestos que son útiles como inhibidores de las cinasas de la familia JAK.
Los documentos WO 99/65909 y WO 99/65908 describen compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina útiles como inhibidores de las proteínas enzimáticas tirosina cinasas tales como janus cinasa 3 y como tales son terapias útiles como agentes inmunosupresores.
Objeto de la invención
Se ha hallado que los compuestos de esta invención, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son eficaces como inhibidores de proteínas cinasas, particularmente las cinasas de la familia JAK. Estos compuestos tienen la fórmula general- II - b:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1, R2, Z1, Z2, Z4 y JQ son tal como se define más adelante.
Estos compuestos, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para el tratamiento o la disminución de la gravedad de una variedad de trastornos, que incluyen trastornos proliferativos, trastornos cardiacos, trastornos neurodegenerativos, trastornos autoinmunitarios, estados asociados con trasplantes de órganos, trastornos inflamatorios o trastornos inmunológicamente mediados en un paciente.
Los compuestos y composiciones proporcionados por esta invención también son útiles para el estudio de cinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de rutas de transducción de señales intracelulares mediadas por tales cinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de cinasa.
Descripción de las figuras
La figura 1 es un esquema que muestra la síntesis del compuesto 1005 a partir del compuesto 1001.
La figura 2 es un esquema que muestra la síntesis de un compuesto de fórmula VIII a partir de un compuesto de fórmula IV. La figura 3 es un esquema que muestra la síntesis del compuesto 18 a partir del compuesto 1011.
La figura 4 es un esquema que muestras las síntesis del compuesto 10 y compuestos que tienen las fórmulas IX y X a partir del compuesto 1015.
La figura 5 es un esquema que muestras las síntesis de los compuestos 33 y 20 a partir de cloruro cianúrico y 4ciano-2,6-dicloropiridina, respectivamente.
La figura 6 es un esquema que muestra la síntesis de un compuesto de fórmula XI a partir del compuesto 1025.
La figura 7 es un esquema que muestras las síntesis de los compuestos 29 y 30 a partir de 2,6-dibromopiridina.
La figura 8 es un esquema que muestra la síntesis del compuesto 108 a partir de 5-nitro-2,4-dicloropirimidina.
La Figura 9 es un esquema que muestra la síntesis del compuesto 110 a partir de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina.
Descripción detallada de la invención
Definiciones y terminología general
Tal como se usa en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican según la tabla periódica de los elementos, versión CAS, y the Handbook of Chemistry and Physics, 75ª Ed. 1994. Adicionalmente, se describen principios generales de química orgánica en “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y “March’s Advanced Organic Chemistry”, 5ª Ed., Smith, M.B. y March, J., eds. John Wiley and Sons, Nueva York: 2001.
Tal como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tal como se ha ilustrado en general antes, o tal como se ejemplifica mediante clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que el término “opcionalmente sustituido” se usa de manera intercambiable con el término “sustituido o no sustituido”. En general, el término “sustituido”, precedido por el término “opcionalmente” o no, se refiere a la sustitución de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando más de una posición en una estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser o bien el mismo o bien diferente en cada posición.
Tal como se describe en el presente documento, cuando el término “opcionalmente sustituido” precede a una lista, dicho término se refiere a todos los siguientes grupos sustituibles en esa lista. Si una estructura o radical sustituyente no se identifica o define como “opcionalmente sustituido”, la estructura o radical sustituyente no está sustituido. Por ejemplo, si X es halógeno; fenilo o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido; X puede ser o bien alquilo opcionalmente sustituido o bien fenilo opcionalmente sustituido. Asimismo, si el término “opcionalmente sustituido” sigue a una lista, dicho término también se refiere a todos los grupos sustituibles en la lista anterior a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo: si X es halógeno, fenilo o alquilo C1-3, estando X opcionalmente sustituido por Jx, entonces tanto fenilo como alquilo C1-3 pueden estar opcionalmente sustituidos por JX. Como es evidente para un experto habitual en la técnica, no se incluirían grupos tales como H, halógeno, NO2, CN, NH2, OH o OCF3 porque no son grupos sustituibles.
Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferiblemente las que dan como resultado la formación de compuestos químicamente viables o estables. El término “estable”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y, preferiblemente, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los fines descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o compuesto químicamente viable es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
El término “radical alifático” o “grupo alifático”, tal como se usa en el presente documento, significa una cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifático. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifático. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifático. Todavía en otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifático y aún en otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifático. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos. Ejemplos adicionales de grupos alifáticos incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, vinilo y sec-butilo.
El término “radical cicloalifático” (o “carbociclo”) se refiere a un hidrocarburo C3-C8 monocíclico o hidrocarburo C8-C12 bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que es no aromático, que tiene un punto único de unión al resto de la molécula, y en el que cualquier anillo individual en dicho sistema de anillos bicíclico tiene 3-7 miembros. Los grupos cicloalifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Los ejemplos adicionales de grupos alifáticos incluyen ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y cicloheptenilo.
El término “heterociclo”, “heterociclilo”, “heterocicloalifático” o “heterocíclico” tal como se usa en el presente documento se refiere a un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico en el que uno o más miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente y que está completamente saturado o que contiene una
o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. En algunas realizaciones, el grupo “heterociclo”, “heterociclilo”, “heterocicloalifático” o “heterocíclico” tiene de tres a catorce miembros de anillo, siendo uno o más miembros de anillo un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo.
Los ejemplos de anillo heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes monociclos: 2-tetrahidrofuranilo, 3tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-tetrahidropiperazinilo, 2tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo; y los siguientes biciclos: 3-1Hbencimidazol-2-ona, 3-(1-alquil)-bencimidazol-2-ona, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano y 1,3-dihidro-imidazol-2-ona.
El término “heteroátomo” significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio, incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio, la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido).
El término “insaturado”, tal como se usa en el presente documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación.
El término “alcoxilo” o “tioalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, tal como se definió previamente, unido a la cadena de carbonos principal a través de un átomo de oxígeno (“alcoxilo”) o azufre (“tioalquilo”).
Los términos “haloalquilo”, “haloalquenilo” y “haloalcoxilo” significan alquilo, alquenilo o alcoxilo, según sea el caso, sustituidos con uno o más átomos de halógeno. El término “halógeno” significa F, Cl, Br o I.
El término “arilo” usado solo o como parte de un resto más grande como en “aralquilo”, “aralcoxilo” o “ariloxialquilo”, se refiere un sistema de anillos carbocíclico monocíclico, bicíclico y tricíclico que tiene un total de seis a catorce miembros de anillo, en el que al menos un anillo en el sistema es aromático, en el que cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo y que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. El término “arilo” puede usarse de manera intercambiable con el término “anillo de arilo”. Los ejemplos de anillos de arilo incluirán fenilo, naftilo y antraceno.
El término “heteroarilo”, usado solo o como parte de un resto más grande como en “heteroaralquilo” o “heteroarilalcoxilo”, se refiere un sistema de anillos monocíclico, bicíclico y tricíclico que tiene un total de cinco a catorce miembros de anillo, siendo al menos un anillo en el sistema aromático, conteniendo al menos un anillo en el sistema uno o más heteroátomos, conteniendo cada anillo en el sistema de 3 a 7 miembros de anillo y teniendo un único punto de unión al resto de la molécula. El término “heteroarilo” puede usarse de manera intercambiable con el término “anillo de heteroarilo” o el término “heteroaromático”.
Los ejemplos de anillos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a los siguientes monociclos: 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5tetrazolilo), triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo), 2-tienilo, 3-tienilo, pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo), isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, y los siguientes biciclos: bencimidazolilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo), purinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4quinolinilo) e isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo).
En algunas realizaciones, un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxilo, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroariloalcoxi- y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Los
sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo se seleccionan de los enumerados en la definición de JQ, JR, JV, JU y JX más adelante. Otros sustituyentes adecuados incluyen: halógeno; -Rº; -ORº; -SRº; 1,2-metilendioxilo; 1,2-etilendioxilo; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -O(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -(CH2)1-2(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; -NO2; -CN; -N(Rº)2; -NRºC(O)Rº; -NRºC(S)Rº; -NRºC(O)N(Rº)2; -NRºC(S)N(Rº)2; -NRºC(O)ORº; -NRºNRºC(O)Rº; -NRºNRºC(O)N(Rº)2; -NRºNRºC(O)ORº; -C(O)C(O)Rº; -C(O)CH2C(O)Rº; -C(O)ORº; -C(O)Rº; -C(S)Rº; -C(O)N(Rº)2; -C(S)N(Rº)2; -OC(O)N(Rº)2; -OC(O)Rº; -C(O)N(ORº)Rº; -C(=NORº)Rº; -S(O)2Rº; -S(O)3Rº; -S(O)2N(Rº)2; -S(O)Rº; -NRºS(O)2N(Rº)2; -NRºS(O)2Rº; -N(ORº)Rº; -C(=NH)-N(Rº)2; o -(CH2)0-2NHC(O)Rº; en los que cada aparición independiente de Rº se selecciona de hidrógeno, radical alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo heterocíclico o de heteroarilo de 5-6 miembros no sustituido, fenilo, -O(Ph) o -CH2(Ph), o dos apariciones independientes de Rº, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, tomadas junto con el/los átomo(s) al/a los que está unido cada grupo Rº, forman un anillo de heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo de cicloalquilo de 3-8 miembros, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Sustituyentes opcionales en el grupo alifático de Rº se seleccionan de NH2, NH(radical alifático C1-4), N(radical alifático C1-4)2, halógeno, radical alifático C1-4, OH, O(radical alifático C1-4), NO2, CN, C(O)OH, C(O)O(radical alifático C1-4), O(halo-radical alifático C1-4) o halo-radical alifático C14, en los que cada uno de los grupos alifáticos C1-4 anteriores de Rº es no sustituido.
En algunas realizaciones, un grupo alifático o heteroalifático o un anillo heterocíclico no aromático puede contener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático,
o de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan de los enumerados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo e incluyen adicionalmente los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)O(alquilo), =NNHS(O)2(alquilo) o =NR*, en los que cada R* se selecciona independientemente de hidrógeno o un radical alifático C1-6 opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R* se seleccionan de NH2, NH(radical alifático C1-4), N(radical alifático C1-4)2, halógeno, radical alifático C1-4, OH, O(radical alifático C1-4), NO2, CN, C(O)OH, C(O)O(radical alifático C1-4), O(halo-radical alifático C1-4) o halo(radical alifático C1-4), en los que cada uno de los grupos alifáticos C1-4 anteriores de R* es no sustituido.
En algunas realizaciones, los sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático incluyen -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -C(O)OR+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -S(O)2R+, -S(O)2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 o -NR+S(O)2R+; en los que R+ es hidrógeno, un radical alifático C1-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH2(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH2)1-2(Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH (Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo heterocíclico o de heteroarilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre, o dos apariciones independientes de R+, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, tomadas junto con el/los átomo(s) al/a los que está unido cada grupo R+, forman un anillo de heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo de cicloalquilo de 3-8 miembros, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el anillo de fenilo de R+ se seleccionan de NH2, NH(radical alifático C1-4), N(radical alifático C1-4)2, halógeno, radical alifático C1-4, OH, O(radical alifático C1-4), NO2, CN, C(O)OH, C(O)O(radical alifático C1-4), O(halo-radical alifático C1-4) o halo(radical alifático C1-4), en los que cada uno de los grupos alifáticos C1-4 anteriores de R+ es no sustituido.
Tal como se detalló anteriormente, en algunas realizaciones, dos apariciones independientes de Rº (o R+, o cualquier otra variable definida de manera similar en el presente documento), pueden tomarse junto con el/los átomo(s) al/ a los que está unida cada variable para formar un anillo de heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo de cicloalquilo de 3-8 miembros. Los anillos a modo de ejemplo que se forman cuando dos apariciones independientes de Rº (o R+, o cualquier otra variable definida de manera similar en el presente documento) se toman junto con el/los átomo(s) a lo(s) que está unida cada variable incluyen, pero no se limitan a los siguientes: a) dos apariciones independientes de Rº (o R+, o cualquier otra variable definida de manera similar en el presente documento) que se unen al mismo átomo y se toman junto con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(Rº)2, tomándose ambas apariciones de Rº junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de Rº (o R+, o cualquier otra variable definida de manera similar en el presente documento) que se unen a diferentes átomos y se toman junto con ambos átomos para formar un anillo, por ejemplo cuando un grupo fenilo está sustituido con dos apariciones de ORº
estas dos apariciones de Rº se toman junto con los átomos de oxígeno a los que se unen para formar un anillo condensado que contiene oxígeno de 6 miembros:
Se apreciará que puede formarse una variedad de otros anillos cuando dos apariciones independientes de Rº (o R+,
o cualquier otra variable definida de manera similar en el presente documento) se toman junto con el/los átomo(s) al/ a los que está unida cada variable y que los ejemplos detallados anteriormente no pretenden ser limitativos.
10 En algunas realizaciones, una cadena alifática o alquílica puede estar opcionalmente interrumpida con otro átomo o grupo. Esto significa que una unidad de metileno de la cadena alifática o alquílica está opcionalmente sustituida por dicho otro átomo o grupo. Los ejemplos de tales átomos o grupos incluirían, pero no se limitarían a, -NR-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRC(O)-, -NRC(O)O-, -S(O)2NR-, -NRS(O)2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRS(O)2NR-, -S(O)- o -S(O)2-, en los que R se define en el presente documento. A
15 menos que se indique lo contrario, las sustituciones opcionales forman un compuesto químicamente estable. Pueden producirse interrupciones opcionales tanto dentro de la cadena como en cualquier extremo de la cadena; es decir en el punto de unión y/o también en el extremo terminal Dos sustituciones opcionales también pueden ser adyacentes entre sí dentro de una cadena siempre que den como resultado un compuesto químicamente estable. A menos que se indique lo contrario, si la sustitución o interrupción se produce en el extremo terminal, el átomo de
20 sustitución se une a un H en el extremo terminal. Por ejemplo, si -CH2CH2CH3 estuviera opcionalmente interrumpida con -O-, el compuesto resultante podría ser -OCH2CH3, -CH2OCH3 o -CH2CH2OH.
Tal como se describe en el presente documento, un enlace trazado desde un sustituyente hasta el centro de un anillo dentro de un sistema de múltiples anillos (tal como se muestra más delante), representa la sustitución del
25 sustituyente en cualquier posición sustituible en cualquiera de los anillos dentro del sistema de múltiples anillos. Por ejemplo, la figura a representa la posible sustitución en cualquiera de las posiciones mostradas en la figura b.
Figura a Figura b
30 Esto también se aplica a sistemas de múltiples anillos condensados a sistemas de anillos opcionales (que se representarían mediante líneas discontinuas). Por ejemplo, en la figura c, X es un sustituyente opcional tanto para el anillo A como para el anillo B.
Si, sin embargo, dos anillos en un sistema de múltiples anillos tienen cada uno diferentes sustituyentes trazados desde el centro de cada anillo, entonces, a menos que se especifique lo contrario, cada sustituyente sólo representa
40 la sustitución en el anillo al que se une. Por ejemplo, en la figura d, Y es un sustituyente opcional para el anillo A únicamente y X es un sustituyente opcional para el anillo B únicamente.
Figura d
A menos que se establezca lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (E). Por tanto, los isómeros estereoquímicos individuales
5 así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención.
A menos que se establezca lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención.
Descripción de compuestos de la invención
La presente invención caracteriza a un compuesto que tiene la fórmula II-b:
en la que cada uno de Z1, Z2 y Z4 es, independientemente, CH o N, en la que al menos uno de Z1 o Z2 es N;
R1 es -(radical alifático C1-2)p-R4, estando R1 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de J;
R2 es -(radical alifático C1-2)d-R5, estando R2 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de J;
R4
es H, halógeno, CN, NH2, NO2, CF3, radical alifático C1-3, ciclopropilo, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, -NHC(=O)CH3 u OH;
R5
es H, halógeno, CN, NH2, NO2, CF3, radical alifático C1-3, ciclopropilo, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, -NHC(=O)CH3 u OH;
J es halógeno, OCH3, OH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN o radical alifático C1-2 no sustituido, o dos grupos J, junto con 30 el carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo o C=O;
p y d son cada uno independientemente 0 ó 1;
Q es un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 grupos JQ;
35 JQ es halógeno, OCF3, -(Vm)-R”, -(Vm)-CN, -(Vm)-NO2 o -(Vm)-(radical haloalifático C1-4), o dos grupos JQ, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3-8 miembros con 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con 0-4 apariciones de JU;
V es un radical alifático C1-10, en el que hasta tres unidades de metileno están sustituidas por GV, seleccionándose GV
de -NH-, -NR-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NHC(O)-,
-
NRC(O)-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-, -S(O)2NH-, -S(O)2NR-, -NHS(O)2-, -NRS(O)2-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-,
-
NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHS(O)2NH-, -NRS(O)2NH-, -NHS(O)2NR-, -NRS(O)2NR-,
45 -S(O)- o -S(O)2-; y estando V opcionalmente sustituido con 1-6 apariciones de JV;
R” es H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de radical alifático C1-6, radical cicloalifático C3-10, arilo C610, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R”, o un grupo R” y un grupo R, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, junto con el/los átomo(s) al/a los que están unidos, forman un
50 heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido; estando cada grupo R” opcionalmente sustituido, independiente y opcionalmente sustituido con 1-6 apariciones de JR;
R es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de radical alifático C1-6, radical cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R, en el mismo sustituyente o en
55 diferentes sustituyentes, junto con el/los átomo(s) al/a los que está unido cada grupo R, forman un heterociclilo de 38 miembros opcionalmente sustituido; estando cada grupo R independiente y opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JX;
cada JV,JU,JX y JR se selecciona cada uno independientemente de halógeno, L, -(Ln)-R’, -(Ln)-N(R’)2, -(Ln)-SR’, -(Ln)
5 OR’, -(Ln)-(radical cicloalifático C3-10), -(Ln)-(arilo C6-10), -(Ln)-(heteroarilo de 5-10 miembros), -(Ln)-(heterociclilo de 510 miembros), oxo, haloalcoxilo C1-4, haloalquilo C1-4, -(Ln)-NO2, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -C(O)OR’, -C(O)OH, -C(O)R’, -C(O)H, -OC(O)R’ o -NC(O)R’; o dos grupos JV, JU, JX o JR cualquiera, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, junto con el/los átomo(s) al/a los que está unido cada grupo JV, JU, JX y JR, forman un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-7 miembros;
10 R’ es H o radical alifático C1-6; o dos grupos R’, o un grupo R’ y un grupo R, junto con el átomo al que están unidos, opcionalmente forman un radical cicloalifático o heterociclilo de 3-6 miembros, estando dicho radical alifático, radical cicloalifático o heterociclilo opcionalmente sustituido con R*, -OR*, -SR*. -NO2, -CF3, -CN, -C(O)OR*, -C(O)R*, OC(O)R* o NHC(O)R*, en los que R* es H o un radical alifático C1-6 no sustituido;
15 L es un radical alifático C1-6 en el que hasta tres unidades de metileno están sustituidas por -NH-, -NR6-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O) C(O)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR6-, -C(=N-CN), -NHC(O)-, -NR6C(O)-, -NHC(O)O-, -NR6C(O)O-, -S(O)2NH-, -S(O)2NR6-, -NHS(O)2-, -NR6S(O)2-, -NHC(O)NH-, -NR6C(O)NH-, -NHC(O)NR6-, -NR6C(O)NR6, -OC(O)NH-, -OC(0)NR6-, -NHS(0)2NH-, -NR6S(0)2NH-, -NHS(O)2NR6-, -NR6S(O)2NR6-, -S(O)- o
20 -S(O)2-;
R6 se selecciona de radical alifático C1-6, radical cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o
heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R6, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, junto con
el/los átomo(s) al/a los que está unido cada grupo R6, forman un heterociclilo de 3-8 miembros;
cada uno de m y n es, independientemente, 0 ó 1;
significando el término “radical alifático” o “grupo alifático” una cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada que está completamente saturada o que contiene una o más
30 unidades de insaturación y que contiene 1-20 átomos de carbono alifático;
pudiendo estar una cadena alifática o alquílica opcionalmente interrumpida con otro átomo o grupo; lo que significa que una unidad de metileno de la cadena alifática o alquílica está opcionalmente sustituida por dicho otro átomo o grupo tal como -NR-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)-, -C()NR-, -C(=N-CN), -NRC(O)-, -NRC(O)O-,
35 -S(O)2NR-, -NRS(O)2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRS(O)2NR-, -S(O)- o -S(O)2-, definiéndose R en el presente documento;
significando el término “heteroátomo” uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio, incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio, la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un
40 nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico.
En una realización, cada uno de Z1 y Z2 es N.
En una realización, JQ es
en la que R8 está opcionalmente sustituido con hasta dos apariciones de JV. 50 En una realización, r es 0 y R’, R8 y el carbono de intervención juntos son: En aún otra realización, JQ es
en la que R8 está opcionalmente sustituido con hasta dos apariciones de JV.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula II-b, en la que p es 0. En una realización, R1 es 10 H, halógeno, CN, NO2, CF3, CH3, OCH3 u OH. En otra realización, R1 es H, halógeno o CF3. En aún otra realización, R1 es H.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula II.b, en la que d es 0. En una realización, R2 es H, halógeno, CN, NO2, CF3, CH3, OCH3 u OH. En otra realización, R2 es H, halógeno o CF3. En aún otra realización, 15 R2 es H. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula II-b, en la que R1 y R2 son H.
La presente invención también caracteriza a un compuesto que tiene la fórmula III:
en la que Z2 es CH o N;
25 Z3 es C-JQ3 o N; JQ1
es -N(R’)R”, -CH2N(R’)R”, -NR’C(O)R”, -NR’C(O)R9R”, -NR’C(O)OR”, -NR’C(O)OR9R”, -NR’C(R’)(R8)R”, -NR’C(R’)(R8)C(O)OR”, -N(R’)R9R”, -N(R’)R9R”, -N(R’)R9N(R’)R”, -N(R’)R9OR”, -NR’C(R’)(R8)R”, -NR’CH2C(O)N(R’)R” o -NR’CR’(R8)C(O)N(R’)R”;
30 JQ2 es hidrógeno, -C(O)OH, -C(O)OR”, -C(O)OR9R”, -C(O)R”, -C(O)R9R”, -C(O)NHR”, -C(O)N(R)R”, -C(O)NHR9OR”, -C(O)NHR9R”, -C(O)N(R)R9R”, -OH, -OR”, -CN o -R”;
en la que
35 a) R8 es H, alquilo C1-6, CF3, CH2CF3, CH2CN o CH2OR’; o R8 y R’, tomados junto con el/los átomo(s) al/a los que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, estando R8
o dicho anillo opcionalmente sustituido con 0-4 apariciones de JV;
40 b) R9 es radical alifático C1-6; o R9 y R o R’, tomados junto con el/los átomo(s) al/a los que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, estando R9 o dicho anillo opcionalmente sustituido con 0-4 apariciones de JV; y
JQ3 es hidrógeno, halo o NO2;
significando el término “radical alifático” o “grupo alifático” una cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación y que contiene 1-20 átomos de carbono alifático;
5 pudiendo estar una cadena alifática o alquílica opcionalmente interrumpida con otro átomo o grupo; lo que significa que una unidad de metileno de la cadena alifática o alquílica está opcionalmente sustituida por dicho otro átomo o grupo tal como -NR-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)-, -C()NR-, -C(=N-CN), -NRC(O)-, -NRC(O)O-, -S(O)2NR-, -NRS(O)2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRS(O)2NR-, -S(O)- o -S(O)2-, definiéndose R en el presente documento;
10 significando el término “heteroátomo” uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio, incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio, la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico.
15 En una realización de compuestos que tienen la fórmula III, Z2 es CH. En otra realización, Z2 es N. En una realización adicional, Z3 es C-JQ3 y JQ3 es hidrógeno. En aún una realización adicional, Z3 es C-JQ3 y JQ3 es F. En otra realización, Z3 es N. En aún otra realización, tanto Z2 como Z3 son N.
En otra realización, JQ2 es hidrógeno. En otra realización, JQ2 es -C(O)OH, -C(O)OR”, -C(O)R”, -C(O)NHR”, 20 -C(O)N(R)R”, -C(O)N(R)R9R”, -CN o -R”, estando JQ2 opcionalmente sustituido con hasta dos apariciones de JV.
En otra realización JQ1 es:
en la que R8 está opcionalmente sustituido con hasta dos apariciones de JV. En una realización adicional, JQ1 es:
en la que R8 está opcionalmente sustituido con hasta dos apariciones de JV.
En una realización adicional de compuestos que tienen la fórmula III, JQ1 es tal como se ha definido directamente 35 antes y JQ2 es hidrógeno.
En otra realización de compuestos que tienen la fórmula III, JQ1 es
en la que el anillo A está opcionalmente sustituido con hasta dos apariciones de JV. En una realización adicional, el anillo A se selecciona de:
en los que JV’ es H o JV. En aún una realización adicional de un compuesto de fórmula III, JQ1 es tal como se ha definido directamente antes y JQ2 es hidrógeno.
En otra realización de compuestos que tienen la fórmula III, JQ1 es
10 En una realización adicional de compuestos que tienen las fórmulas II-b o III, R8 se selecciona de
o 15 En una realización adicional de compuestos que tienen las fórmulas II-b o III, R’, R8 y el carbono de intervención son:
o 20 En otra realización de compuestos que tienen las fórmulas II.b o III, R” es CH3, CH2CH3 o CH2CH2CH3, CF3, CH2CF3,
o CH2CH2CF3.
En otro aspecto, la invención caracteriza a un compuesto seleccionado del grupo de compuestos enumerados en la tabla 1.
Tabla 1
Formulación y administración de compuestos de la invención
5 En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmulas I, II-a, II-b o III.
En una realización adicional, la composición comprende adicionalmente un agente terapéutico seleccionado de un agente quimioterápico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor,
10 un factor neurotrófico, un agente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, un agente para el tratamiento de trastornos óseos destructivos, un agente para el tratamiento de enfermedades hepáticas, un agente antiviral, un agente para el tratamiento de trastornos sanguíneos, un agente para el tratamiento de la diabetes o un agente para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia.
15 Según otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es eficaz para inhibir de manera medible una proteína cinasa, particularmente una cinasa de la familia JAK, en una muestra biológica o en un paciente. Preferiblemente, la composición de esta invención se formula para la administración a un paciente que
20 necesita tal composición. Lo más preferiblemente, la composición de esta invención se formula para la administración oral a un paciente.
El término “paciente”, tal como se usa en el presente documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero y lo más preferiblemente un ser humano.
25 Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, comprendiendo estas composiciones cualquiera de los compuestos tal como se describe en el presente documento, y comprendiendo opcionalmente un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, estas composiciones opcionalmente comprenden además uno o más agentes
30 terapéuticos adicionales.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance de un criterio médico bien fundado, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son acordes con una razón beneficio/riesgo razonable. Una “sal farmacéuticamente aceptable” significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta invención que, tras la administración a un receptor, puede proporcionar, o bien directa o bien indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibitoriamente activo o residuo del mismo. Tal como se usa en el presente documento, el término “metabolito inhibitoriamente activo o residuo del mismo” significa que un metabolito o residuo del mismo es también un inhibidor de una cinasa de la familia JAK.
Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences 66: 1-19, 1977. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Los ejemplos de sales de adición de ácido, no tóxicas, farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C1-4)4. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo que contiene nitrógeno básico de los compuestos dados a conocer en el presente documento. Mediante una cuaternización de este tipo pueden obtenerse productos dispersables o solubles en aceite o agua. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Además, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando resulta apropiado, cationes de amina, amonio cuaternario y amonio no tóxico formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Tal como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden adicionalmente un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable que, tal como se usa en el presente documento, incluye todos y cada uno de los disolventes, diluyentes u otro vehículo líquido, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma farmacéutica particular deseada. Remington’s Pharmaceutical Sciences, decimosexta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ª edición, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia; y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick y J.
C. Boilan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York, dan a conocer diversos portadores usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de los mismos. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como produciendo cualquier efecto biológico no deseable o interaccionando de otro modo de una manera deletérea con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla que su uso está dentro del alcance de esta invención.
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietilenopolioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de girasol; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oletato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y disoluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, según el criterio del formulador.
El término “inhibir de manera medible”, tal como se usa en el presente documento significa un cambio medible en la actividad cinasa, particularmente en la actividad de la familia JAK, entre una muestra que comprende un compuesto de esta invención y una JAK cinasa y una muestra equivalente que comprende JAK cinasa en ausencia de dicho compuesto.
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante pulverización para inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado. El término “parenteral” tal como se usa en el presente documento incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse según técnicas conocidas en la técnica usando agentes de suspensión y agentes humectantes o dispersantes adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución
o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles como medio de suspensión o disolvente.
Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono y diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, como son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones aceitosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usados comúnmente, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes
o potenciadores de biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables también pueden usarse para fines de formulación.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse en cualquier forma farmacéutica aceptable por vía oral incluyendo, pero sin limitarse a, cápsulas, comprimidos, disoluciones o suspensiones acuosas. En el caso de los comprimidos para uso oral, los portadores usados comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Normalmente también se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes o de suspensión. Si se desea, también pueden añadirse determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando la diana del tratamiento incluye zonas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Se preparan fácilmente formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas zonas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede realizarse en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. También pueden usarse parches transdérmicos por vía tópica.
Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitano y polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol ceterarílico, 2-octildecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse, por ejemplo, como suspensiones micronizadas en solución salina u otra disolución acuosa, estéril, isotónica, de pH ajustado o, preferiblemente, como disoluciones en solución salina u otra disolución acuosa, estéril, isotónica, de pH ajustado, o bien con o bien sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las
composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una pomada tal como vaselina. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse mediante aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como disoluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Lo más preferiblemente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, germen de maíz, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones inyectables estériles acuosas u oleaginosas, pueden formularse según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer U.S.P. y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles como medio de suspensión o disolvente. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono y diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable ralentizar la absorción del compuesto a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede llevarse a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto depende entonces de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrada por vía parenteral se lleva a cabo disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo aceitoso. Las formas de depósito inyectables pueden obtenerse mediante la formación de matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la razón del compuesto con respecto al polímero y a la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la tasa de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de absorción prolongada también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por tanto se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o extendedores tales como almidones, lactato, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar--agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la disolución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonítica y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también puede comprender agentes tamponantes.
También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina cargadas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa, azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere el/los principio(s) activo(s) sólo, o preferiblemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen ceras y sustancias poliméricas. Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina cargadas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes tal como se comentó anteriormente. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimiento de control de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En tales formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas farmacéuticas también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de la preparación de comprimidos y otros adyuvantes de la preparación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere el/los principio(s) activo(s) sólo, o preferiblemente en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen ceras y sustancias poliméricas.
Las formas farmacéuticas para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, pulverizaciones, formas inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según pueda requerirse. También se contempla que formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos y colirios están dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar el suministro controlado de un compuesto al organismo. Tales formas farmacéuticas pueden obtenerse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa puede controlarse o bien proporcionando una membrana de control de la tasa
o bien dispersando el compuesto en un gel o matriz polimérica.
Los compuestos de la invención se formulan preferiblemente en una forma farmacéutica unitaria para la facilidad de administración y la uniformidad de la dosificación. El término “forma farmacéutica unitaria” tal como se usa en el presente documento se refiere a una unidad físicamente diferenciada de agente apropiado para el paciente que va a tratarse. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente invención lo decidirá el médico que atienda dentro del alcance de un criterio médico bien fundado. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que está tratándose y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
La cantidad de los compuestos de la presente invención que pueden combinarse con los materiales portadores para producir una composición en una forma farmacéutica individual variará dependiendo del huésped tratado, del modo de administración particular. Preferiblemente, las composiciones deben formularse de modo que pueda administrarse una dosificación de entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones.
Dependiendo del estado o la enfermedad particulares que va a tratarse o prevenirse, también pueden estar presentes agentes terapéuticos adicionales, que normalmente se administran para tratar o prevenir ese estado, en las composiciones de esta invención. Tal como se usa en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad o estado particular se conocen como “apropiados para la enfermedad o estado que está tratándose”.
Por ejemplo, pueden combinarse agentes quimioterápicos u otros agentes antiproliferativos con los compuestos de esta invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterápicos conocidos incluyen, pero no se limitan a, Gleevec™ (mesilato de imatinib), adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecán, taxol, interferones y derivados de platino.
Otros ejemplos de agentes con los que los inhibidores de esta invención también pueden combinarse incluyen, sin limitación: tratamientos para la enfermedad de Alzheimer tales como Aricept® y Excelon®; tratamientos para la enfermedad de Parkinson tales como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexefendilo y amantadina; agentes para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) tales como interferón beta (por ejemplo, Avonex® y Rebif®), Copaxone® y mitoxantrona; tratamientos para el asma tales como albuterol y Singulair®; agentes para el tratamiento de la esquizofrenia tales como Zyprexa, Risperdal, Xeroquel y haloperidol; agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides, bloqueantes de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimús, rapamicina, micofenolato de mofetilo, interferones, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina; factores neurotróficos tales como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de la MAO, interferones, anticonvulsivantes, bloqueantes de los canales de calcio, riluzol y agentes antiparkinsonianos; agentes para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como beta-bloqueantes, inhibidores de la ACE, diuréticos, nitratos, bloqueantes de los canales de calcio y estatinas; agentes para el tratamiento de enfermedades hepáticas tales como corticosteroides, colestiramina, interferones y agente antivirales; agentes para el tratamiento de trastornos sanguíneos tales como corticosteroides, agentes antileucémicos y factores de crecimiento; y agentes para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia tales como gamma-globulina.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será más que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones dadas a conocer actualmente oscilará entre aproximadamente el 50% y el 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende el agente como el único agente terapéuticamente activo.
Usos de compuestos y composiciones de la invención
En otra realización, la invención proporciona un método de inhibición de la actividad JAK cinasa en una muestra biológica in vitro, que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto o composición de la invención.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto o composición de la invención para su uso en la inhibición de la actividad JAK cinasa en un paciente.
El término “enfermedad mediada por JAK”, tal como se usa en el presente documento, significa cualquier enfermedad u otro estado deletéreo en el que se sabe que desempeña un papel una cinasa de la familia JAK, en particular JAK2 o JAK3. Tales estados incluyen, sin limitación, respuestas inmunitarias tales como reacciones alérgicas o de hipersensibilidad tipo I, asma, enfermedades autoinmunitarias tales como rechazo al transplante, enfermedad de injerto contra huésped, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, trastornos neurodegenerativos tales como esclerosis lateral amiotrófica familiar (ELAF), así como en tumores malignos sólidos y hematológicos tales como leucemias y linfomas.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto o composición de la invención para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad de una enfermedad o estado seleccionado de un trastorno proliferativo, un trastorno cardiaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmunitario, un estado asociado con trasplante de órganos, un trastorno inflamatorio, un trastorno inmunitario o un trastorno mediado inmunológicamente.
En una realización adicional, el tratamiento comprende la etapa adicional de administrar a dicho paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterápico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, un agente para el tratamiento de la diabetes o un agente para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia, siendo dicho agente terapéutico adicional apropiado para que se trate la enfermedad y administrándose dicho agente terapéutico adicional junto con dicha composición como una forma farmacéutica individual o por separado de dicha composición como parte de una forma farmacéutica múltiple.
En una realización, la enfermedad o el trastorno son reacciones alérgicas o de hipersensibilidad tipo I, asma, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada con sida, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, enfermedad de Lou Gehrig), esclerosis múltiple (EM), esquizofrenia, hipertrofia de los cardiomiocitos, reperfusión/isquemia, accidente cerebrovascular, alopecia, rechazo al transplante, enfermedad de injerto contra huésped, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, y tumores malignos sólidos y hematológicos tales como leucemias y linfomas. En una realización adicional, dicha enfermedad o trastorno es asma. En otra realización, dicha enfermedad o trastorno es rechazo al transplante.
Puede usarse un compuesto o composición de esta invención para tratar un trastorno mieloproliferativo. En una realización, el trastorno mieloproliferativo es policitemia verdadera, trombocitemia esencial o mielofibrosis idiopática crónica. En otra realización, el trastorno mieloproliferativo es metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia mielomonocítica crónica, leucemia eosinofílica crónica, síndrome hipereosinofílico, enfermedad sistémica de las células mastoides, LMC atípica o leucemia mielomonocítica juvenil.
El término “muestra biológica”, tal como se usa en el presente documento, significa una muestra fuera de un organismo vivo, e incluye, sin limitación, cultivos o extractos celulares de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos de los mismos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros líquidos corporales o extractos de los mismos.
La inhibición de la actividad cinasa, particularmente la actividad JAK cinasa, en una muestra biológica es útil para una variedad de fines que conoce un experto en la técnica. Los ejemplos de tales fines incluyen, pero no se limitan a, transfusión sanguínea, trasplante de órganos, almacenamiento de muestras biológicas y ensayos biológicos.
En determinadas realizaciones de la presente invención una “cantidad eficaz” del compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable es aquella cantidad eficaz para el tratamiento de o la disminución de la gravedad de uno o más de los trastornos mencionados anteriormente. Los compuestos y las composiciones, según el método de la presente invención, pueden administrarse usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para el tratamiento de o la disminución de la gravedad del trastorno o la enfermedad. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, la edad y el estado general del sujeto, de la gravedad de la infección, del agente particular, de su modo de administración, y similares.
En una realización alternativa, el tratamiento comprende la etapa adicional de administrar por separado a dicho paciente un agente terapéutico adicional. Cuando estos agentes terapéuticos adicionales se administran por separado, pueden administrarse al paciente antes de, secuencialmente con o tras la administración de las composiciones de esta invención.
Los compuestos de esta invención o las composiciones farmacéuticas de los mismos también pueden usarse para recubrir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, endoprótesis y catéteres. Las endoprótesis vasculares, por ejemplo, se han usado para vencer la reestenosis (estrechamiento de nuevo de la pared del vaso tras la lesión). Sin embargo, los pacientes que usan endoprótesis u otros dispositivos implantables corren el riesgo de formación de coágulos o activación de plaquetas. Estos efectos no deseados pueden evitarse o mitigarse recubriendo previamente el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de esta invención.
Se describen recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos en las patentes estadounidenses 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Los recubrimientos son normalmente materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, poli(ácido láctico), etileno-acetato de vinilo, y mezclas de los mismos. Los recubrimientos pueden cubrirse además opcionalmente mediante una capa de acabado adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos
o combinaciones de los mismos para conferir características de liberación controlada en la composición. Los dispositivos implantables recubiertos con un compuesto de esta invención son otra realización de la presente invención. Los compuestos también pueden recubrirse en dispositivos médicos implantables, tales como perlas, o coformularse con un polímero u otra molécula, para proporcionar un “depósito de fármaco”, permitiendo por tanto que el fármaco se libere a lo largo de un periodo de tiempo más largo que la administración de una disolución acuosa del fármaco.
Preparación de los compuestos de la invención
Los compuestos de esta invención pueden prepararse en general mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica para compuestos análogos o mediante aquellos métodos descritos en los ejemplos a continuación.
Las siguientes definiciones describen términos y abreviaturas usados en el presente documento:
Ac
acetilo
Atm
atmósfera
ATP
adenosina trifosfato
Boc
terc-butoxicarbonilo
BSA
albúmina sérica bovina
Bu
butilo
DCM
diclorometano
DIEA
disopropiletilamina (también DIPEA)
DME 1,2-dimetoxietano DMF dimetilformamida DEMO dimetilsulfóxido dppf 1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno DTT ditiotreitol EDC clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida Et etilo EtOAc acetato de etilo Glu ácido glutámico o glutamilo HBTU hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio HEPES acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazin-etanosulfónico HOBT hidroxibenzotriazol Me metilo MW microondas NMP N-metilpirrolidona Ph fenilo ta temperatura ambiente
R.T. tiempo de retención TFA ácido trifuoroacético THF tetrahidrofurano Ts toluenosulfonilo Tyr tirosina o tirosilo
Ejemplos
Ejemplo 1a: Preparación de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (compuesto 1005)
Tal como se muestra en la figura 1, etapa i, se disolvió 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (compuesto 1001) (130 mg, 0,847 mmol) en 3 ml de metanol y se hidrogenó bajo 1 atm de hidrógeno sobre Pd-C al 10% durante 16 horas. La concentración hasta sequedad proporcionó 100 mg (98%) de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina [compuesto 1002, 1H-RMN (CD3OD): δ 9,4 (s, 1H); 9,1 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,1 (s, 1H)].
Tal como se muestra en la figura 1, etapas ii y iii, se añadió bromo (134 mg, 0,839 mmol) en DMF (2 ml) a una disolución del compuesto 1002 (100 mg, 0,839 mmol) en 3 ml de DMF y se agitó la mezcla de reacción a ta durante 2 horas. Entonces se vertió la mezcla en agua con hielo y se trató con carbonato de potasio y tiosulfato de sodio acuoso. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró dando 120 mg del compuesto 1003 como un residuo sólido que se usó directamente para la siguiente etapa. Se añadió hidruro de sodio (32 mg, 1,22 mmol) a una disolución agitada del compuesto 1003 (120 mg, 0,61 mmol) en 3 ml de THF seco a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 1 hora. Se añadió cloruro de toluenosulfonilo (128 mg, 0,67 mmol) a la mezcla de reacción, que entonces se agitó a ta durante 1 hora adicional. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se diluyó el residuo con agua con hielo, se neutralizó con disolución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (3x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío dando un sólido, que se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, EtOAc al
30%/hexanos) proporcionando 143 mg (rendimiento del 67%; 2 etapas) de 5-bromo-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina [compuesto 1004, 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,1 (d, 2H); 8,3 (s, 1H); 8,0 (d, 2H); 7,5 (d, 2H); 2,4 (s, 3H)].
Tal como se muestra en la figura 1, etapa iv, se calentó en microondas una mezcla del compuesto 1004 (140 mg, 0,40 mmol), dímero de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (121 mg, 0,477 mmol), PdCl2 dppf2 (16 mg, 0,02 mmol) y acetato de potasio (117 mg, 1,19 mmol) en 2 ml de DME a 150ºC durante 10 minutos. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho corto de gel de sílice con EtOAc al 30%-hexanos al 70% como eluyente proporcionando, tras concentración hasta sequedad, 158 mg (98%) de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, compuesto 1005: ES-EM M+1 = 317,07.
Ejemplo 1b: Preparación de (S)-2-(5-fluoro-2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(2,2,2trifluoroetil)propanamida (compuesto 6)
Tal como se muestra en la figura 2, etapa i, a una disolución agitada del compuesto de fórmula IV, en la que R es un grupo metilo con la configuración S (Boc-L-alanina, compuesto 1006, 3,8 g, 0,02 mol), EDC (4,63 g, 0,024 mol), HOBt (4,0 g, 0,026 mol), DIEA (10,5 ml, 0,06 mol) en 100 ml de DCM se le añadió trifluorometilamina HCl (2,92 g, 0,022 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se disolvió el residuo resultante en EtOAc, se lavó sucesivamente con HCl 0,5 N, disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. Se secaron (Na2SO4) las fases orgánicas y se concentraron a vacío dando un compuesto de fórmula V, en la que R1 es CH3 ((S)-1-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)etilcarbamato de terc-butilo), compuesto 1007) como un sólido de color blanco (5,4 g, rendimiento del 98%), 1H-RMN (CDCl3): δ 6,9 (sa, 1H); 4,9 (sa, 1H); 4,1 (sa, 1H); 3,8 (sa, 2H); 1,4 (s, 9H); 1,3 (d, 3H).
Tal como se muestra en la figura 2, etapa ii, se trató el compuesto 1007 (5,32 g, 0,0197 mol) con una mezcla 1:1 de DCM/TFA a ta durante 45 min. La concentración hasta sequedad dio amina intermedia, (S)-2-amino-N-(2,2,2trifluoroetil)propanamida, como la sal de TFA, que se usó directamente en la siguiente reacción. Por consiguiente, se agitó una mezcla de un compuesto de fórmula VI, en la que R es flúor (5-fluoro-2,4-dicloropirimidina, compuesto 1008, 3,28 g, 0,0197 mol), la sal de TFA de amina en bruto directamente de lo anterior (5,25 g, 0,0197 mol) y DIEA (10,27 ml, 0,059 mol) en isopropanol a ta durante 16 horas. Se concentró mezcla de reacción a vacío, se disolvió el residuo en EtOAc y se lavaron las fases orgánicas sucesivamente con HCl 0,5 N, una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. Se secaron (Na2SO4) las fases orgánicas y se concentraron a vacío dando un aceite en bruto que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 50%/hexanos) para producir el compuesto 1009 (un compuesto de fórmula VII, en la que R es flúor, R1 es CH3 y X es N (4,21 g, rendimiento del 71%), 1H-RMN (DMSO-d6): δ 9,7 (d, 1H); 8,7 (t, 1H); 4,4 (q, 1H); 4,0-3,8 (m, 2H); 1,3 (d, 3H).
Tal como se muestra en la figura 2, etapa iii, se calentó en microondas una mezcla del compuesto 1005 (30 mg, 0,075 mmol), el compuesto 1009 (23 mg, 0,075 mmol), Pd(Ph3P)4 (9 mg, 0,0078 mmol) y carbonato de sodio 2 M (115 ul, 0,23 mmol) en 1 ml de DME a 150ºC durante 10 minutos. Se filtró mezcla de reacción a través de un lecho corto de gel de sílice usando EtOAc al 30%-hexanos al 70% como eluyente proporcionando, tras concentración hasta sequedad, un tosilato intermedio en bruto que se usó directamente para la siguiente etapa. Se disolvió el producto intermedio en bruto en 1 ml de metanol seco y se añadieron 200 ul de metóxido de sodio al 25% en metanol. Se agitó la mezcla de reacción a 60ºC durante 1 hora y se extinguió con HCl 6 N (154 ul). Tras secar la mezcla de reacción bajo un flujo de nitrógeno, se purificó el producto mediante HPCL en fase inversa (gradiente: 1060% de MeCN/agua con TFA al 0,5%) proporcionando 19,6 mg (68%) de compuesto 6 (un compuesto de fórmula VIII, en la que R = F, R1 = CH3 con la configuración S y X = N).
Ejemplo 2: Preparación de (S)-2-(2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(2,2,2trifluoroetil)propanamida (compuesto 5)
Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento del ejemplo 1b, con el cambio de procedimiento de sustituir 5-fluoro-2,4-dicloropirimidina (compuesto 1008) por 2,4-dicloropirimidina. Por consiguiente, se aisló el compuesto 5 (un compuesto de fórmula VIII, en la que R = H, R1 = Me y X = N) (10,8 mg, rendimiento del 40%).
Ejemplo 3: Preparación de (S)-2-(6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)piridin-2-ilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida (compuesto 4)
Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento del ejemplo 1b, con el cambio de procedimiento de sustituir 5-fluoro-2,4-dicloropirimidina (compuesto 1008) por 1,6-dibromopiridina. Por consiguiente, se aisló el compuesto 4 (un compuesto de fórmula VIII, en la que R = H, R1 = Me y X = CH) (12,4 mg, rendimiento del 45%).
Ejemplo 4: Preparación de 1-((2S,6R)-4-(6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)piridin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)etanona (compuesto 1)
Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento del ejemplo 1b, con el cambio de procedimiento de sustituir (S)-2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida por 1-(2,6-dimetilpiperazin-1-il)etanona y 5-fluoro-2,4dicloropirimidina (compuesto 1008) por 1,6-dibromopiridina. Por consiguiente, se aisló el compuesto 1 con la siguiente estructura (50 mg, rendimiento del 75%):
Ejemplo 5: Preparación de ((S)-1-(5-fluoro-2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)metanol (compuesto 21)
Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento del ejemplo 1b, con el cambio de procedimiento de 10 sustituir (S)-2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida por (S)-pirrolidinol.
Ejemplo 6: Preparación de ((R)-1-(5-fluoro-2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)metanol (compuesto 22)
15 Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento del ejemplo 1b, con el cambio de procedimiento de sustituir (S)-2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida por (R)-pirrolidinol.
Ejemplo 7: Preparación de 5-(5-fluoro-4-((S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (compuesto 23)
Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento del ejemplo 1b, con el cambio de procedimiento de sustituir (S)-2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida por (S)-metoximetilpirrolidina.
Ejemplo 8: Preparación de 5-(5-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)pirimidin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (compuesto 24)
Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento del ejemplo 1b, con el cambio de procedimiento de sustituir (S)-2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida por pirrolidina.
Ejemplo 9: Preparación de 5-(5-fluoro-4-((R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 30 (compuesto 25)
Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento del ejemplo 1b, con el cambio de procedimiento de sustituir (S)-2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida por (R)-metoximetilpirrolidina.
35 Ejemplo 10: Preparación de (S)-1-(5-fluoro-2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)pirimidin-4-il)-N-(2,2,2trifluoroetil)pirrolidin-2-carboxamida)
Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento del ejemplo 1b, con el cambio de procedimiento de sustituir (S)-1-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)etilcarbamato de terc-butilo por ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-240 carboxílico. Por consiguiente, se aisló el siguiente compuesto (9,5 mg, 45%):
Ejemplo 11: Preparación de (R)-1-(5-fluoro-2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)pirimidin-4-il)-N-(2,2,245 trifluoroetil)pirrolidin-2-carboxamida)
Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento del ejemplo 1b, con el cambio de procedimiento de sustituir (S)-1-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)etilcarbamato de terc-butilo por ácido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2carboxílico. Por consiguiente, se aisló el siguiente compuesto (9,2 mg, 38%):
50 5
Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento del ejemplo 2, con el cambio de procedimiento de usar (R)-1-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)etilcarbamato de terc-butilo como material de partida proporcionando un compuesto de fórmula VIII, en la que R = H, R1 = Me y X = N.
10 Ejemplo 13: Preparación de (R)-2-(5-fluoro-2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(2,2,2trifluoroetil)propanamida (compuesto 40)
Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento del ejemplo 1b, con el cambio de procedimiento de usar (R)-1-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)etilcarbamato de terc-butilo como material de partida proporcionando un compuesto
15 de fórmula VIII, en la que R = F, R1 = Me y X = N.
Ejemplo 14: Preparación de (S)-2-(5-fluoro-2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(2,2,2trifluoroetil)butanamida (compuesto 41)
20 Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento del ejemplo 1b, con el cambio de procedimiento de usar (S)-1-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)propilcarbamato de terc-butilo como material de partida proporcionando un compuesto de fórmula VIII, en la que R = F, R1 = Et y X = N.
Ejemplo 15: Preparación de (S)-2-(5-fluoro-2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)25 3-metoxipropanamida (compuesto 42)
Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento del ejemplo 1b, con el cambio de procedimiento de usar (S)-1-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)-2-metoxietilcarbamato de terc-butilo como material de partida proporcionando un compuesto de fórmula VIII, en la que R = F, R1 = CH2OMe y X = N.
30 Ejemplo 16: Preparación de (S)-2-(2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3metoxipropanamida (compuesto 48)
Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento del ejemplo 1b, con el cambio de procedimiento de usar
35 (S)-1-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)-2-metoxietilcarbamato de terc-butilo como material de partida proporcionando un compuesto de fórmula VIII, en la que R = H, R1 = CH2OMe y X = N.
Ejemplo 17: Preparación de 2-(5-fluoro-2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)pirimidin-4-ilamino)-4,4,4-trifluoro-Nmetilbutanamida (compuesto 43)
40 Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento del ejemplo 1b, con el cambio de procedimiento de usar 1-(metilcarbamoil)-3,3,3-trifluoropropilcarbamato de terc-butilo como material de partida proporcionando un compuesto de fórmula VIII, en la que R = F, R1 = CH2CF3 y X = N.
45 Ejemplo 18: Preparación de 2-(5-fluoro-2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)pirimidin-4-ilamino)-N-etilo-4,4,4trifluorobutanamida (compuesto 44)
Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento del ejemplo 1b, con el cambio de procedimiento de usar 1-(etilcarbamoil)-3,3,3-trifluoropropilcarbamato de terc-butilo como material de partida proporcionando un compuesto
50 de fórmula VIII, en la que R = F, R1 = CH2CF3 y X = N.
Ejemplo 19: Preparación de 2-(5-fluoro-2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)pirimidin-4-ilamino)-4,4,4-trifluoro-N-(2,2,2trifluoroetil)butanamida (compuesto 45)
55 Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento del ejemplo 1b, con el cambio de procedimiento de usar 1-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)-3,3,3-trifluoropropilcarbamato de terc-butilo como material de partida proporcionando un compuesto de fórmula VIII, en la que R = F, R1 = CH2CF3 y X = N.
Ejemplo 20: Preparación de 2-(5-fluoro-2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-2metilpropanamida (compuesto 56)
Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento del ejemplo 1b, con el cambio de procedimiento de sustituir (S)-1-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)etilcarbamato de terc-butilo por 2-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)propan-2ilcarbamato de terc-butilo. Por consiguiente, se aisló el siguiente compuesto:
Ejemplo 21: Preparación de (S)-2-(6-fenil-2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(2,2,2trifluoroetil)propanamida (compuesto 18)
Tal como se muestra en la figura 3, etapa i, se calentó una mezcla de ácido fenilborónico (1,22 g), 2,4,6tricloropirimidina (compuesto 1011), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) y carbonato de sodio 2 N (15 ml) en DME (25 ml) a 80ºC durante la noche. Tras enfriar hasta ta, la adición de agua (30 ml), la extracción con diclorometano (3 x 20 ml), el secado y la evaporación, la purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, acetato de etilo al 1020% en hexano) proporcionó el producto deseado, 6-fenil-2,4-dicloropirimidina (compuesto 1012) (0,544 g). Tal como se muestra en la figura 3, etapa ii, se mezcló el compuesto 1012 (0,34 g) con (S)-2-amino-N-(2,2,2trifluoroetil)propanamida (0,3 g) y diisopropiletilamina (0,63 ml) en isopropanol (5 ml) y se calentó la mezcla de reacción a 80ºC durante la noche. La evaporación dio un residuo, que tras tratamiento final acuoso y purificación (SiO2, acetato de etilo al 20%/hexano) produjo 2-(2-cloro-6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-N-(2,2,2trifluoroetil)propionamida (compuesto 1013) (0,165 g). Tal como se muestra en la figura 3, etapa iii, se calentaron el compuesto 1013 (29 mg), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-7-(tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina (compuesto 1005), PdCl2dppf2 (7 mg) y fosfato de potasio (32 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) a 80ºC durante la noche. A la reacción se le añadió disolución acuosa de hidróxido de litio (2 ml). Tras calentar a 60ºC durante 1 h, se añadió agua (20 ml). La extracción con diclorometano (3X), el secado, la evaporación y la purificación (SiO2, acetato de etilo al 50-100%/hexano) dio 3,7 mg de 2-[6-fenil-2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-pirimidin-4-ilamino]-N(2,2,2-trifluoro-etil)-propionamida (compuesto 18).
Ejemplo 22: Preparación de (S)-2-(4,6-dicloropirimidin-2-ilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida (compuesto 1019) y (S)-2-(2,6-dicloropirimidin-4-ilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida (compuesto 1020)
Tal como se muestra en la figura 4, etapa i, a una disolución de 3-hidroxitetrahidrofurano (446 mg, 5,00 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidruro de sodio (60% p/p en aceite mineral, 144 mg, 6,00 mmol). Tras agitar durante 1 hora, se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se añadió 2,4,6-tricloropirimidina (compuesto 1015) (917 mg, 5,00 mmol). Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió agua fría y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-30% en hexanos) dando una mezcla de isómeros, 2,4-dicloro-6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-pirimidina (compuesto 1016) y su regioisómero 4,6-cloro-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-pirimidina (62:28, respectivamente, mediante 1H-RMN, 1,17 g, 100%), como un aceite incoloro.
Tal como se muestra en la figura 4, etapa ii, se preparó (S)-2-(2-cloro-6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)pirimidin-4-ilamino)-N(2,2,2-trifluoroetil)propanamida (compuesto 1017) según el procedimiento del ejemplo 1b.
Tal como se muestra en la figura 4, etapa iii, se preparó (S)-2-(6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-4-(tetrahidrofuran-3iloxi)piridin-2-ilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida (compuesto 10) según el procedimiento del ejemplo 1b.
Tal como se muestra en la figura 4, etapa iv, a una disolución del compuesto 1015 (1,83 g, 10,0 mmol) en etanol (20 ml) a ta se le añadió sal de HCl de 2-amino-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-propionamida (1,03 g, 5,00 mmol) y diisopropiletilamina (1,94 g, 2,61 ml, 15,0 mmol). Se agitó la mezcla durante la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 25-35% en hexanos) dando 2-(4,6-dicloro-pirimidin-2-ilamino)-N(2,2,2-trifluoro-etil)-propionamida (compuesto 1019, 670 mg, rendimiento del 42%) y 2-(2,6-dicloro-pirimidin-4ilamino)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-propionamida (compuesto 1020, 760 mg, rendimiento del 48%), ambos como sólidos de color blanco.
Ejemplo 23: Preparación de (S)-2-(4-(pirrolidin-1-il)-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)pirimidin-2-ilamino)-N-(2,2,2trifluoroetil)propanamida (compuesto 31)
Tal como se muestra en la figura 4, etapa v, a una disolución del compuesto 1019 (31,7 mg, 0,100 mmol) en DME (0,50 ml) se le añadió una amina nucleófila (pirrolidina, 10 μl, 0,11 mmol) y diisopropiletilamina (25,8 mg, 34,8 μl, 0,200 mmol). Se calentó la mezcla a 160ºC con microondas durante 5 min., seguido por la adición de 5-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (compuesto 1005, 39,9 mg, 0,100 mmol) y una disolución de CsF (30 mg, 0,20 mmol) en agua (0,25 ml). Se calentó la mezcla a 160ºC con microondas durante 5 min. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho corto de gel de sílice usando EtOAc/hexanos como eluyente proporcionando, tras concentración a vacío, el tosilato intermedio en bruto. Se disolvió este producto intermedio en 1 ml de metanol seco y se añadieron 200 ul de metóxido de sodio al 25% en metanol. Se agitó la mezcla de reacción a 60ºC durante 1 hora y se extinguió con ácido trifluoroacético. La purificación mediante HPCL en fase inversa dio 35,0 mg de sal de TFA de 2-[4-pirrolidin-1-il-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-pirimidin-2-ilamino]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)propionamida (un compuesto de fórmula IX en la que R10 es 1-pirrolidina).
Ejemplo 24: Preparación de (S)-2-(6-(pirrolidin-1-il)-2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(2,2,2trifluoroetil)propanamida (compuesto 32)
Tal como se muestra en la figura 4, etapa vi, se preparó el compuesto del título según el procedimiento del ejemplo 23 usando el compuesto 1020 como material de partida proporcionando el compuesto del título (un compuesto de fórmula X, en la que R10 es 1-pirrolidina).
Ejemplo 25: Preparación de (S)-2-(4-(pirrolidin-1-il)-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)-N-(2,2,2trifluoroetil)propanamida (compuesto 33)
Tal como se muestra en la figura 5, etapa i, se enfrió una mezcla de sal de HCl de 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)propionamida (103 mg, 1,00 mmol), acetona (1,0 ml) y bicarbonato de sodio acuoso (1,0 ml) hasta 0ºC y se le añadió cloruro cianúrico (compuesto 1015) (184 mg, 1,00 mmol). Se agitó la mezcla durante 0,5 horas y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-45% en hexanos) para producir 2-(4,6-dicloro-[1,3,5]triazin-2ilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-propionamida (compuesto 1024,154 mg, rendimiento del 97%) como un sólido de color blanco.
Usando el procedimiento del ejemplo 23, se hizo reaccionar secuencialmente el compuesto 1024 con pirrolidina y el compuesto 1005 para producir el compuesto 33.
Ejemplo 26: Preparación de (S)-2-(6-morfolino-2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(2,2,2trifluoroetil)propanamida (compuesto 36)
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento del ejemplo 23 haciendo reaccionar secuencialmente el compuesto 1024 con morfolina y el compuesto 1005.
Ejemplo 27: Preparación de (S)-2-(4-morfolino-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)-N-(2,2,2trifluoroetil)propanamida (compuesto 37)
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento del ejemplo 24 haciendo reaccionar secuencialmente el compuesto 1020 con morfolina y el compuesto 1005.
Ejemplo 28: Preparación de (S)-2-(4-ciano-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)piridin-2-ilamino)-N-(2,2,2trifluoroetil)propanamida (compuesto 19)
Tal como se muestra en la figura 5, etapa iii, se colocaron 4-ciano-2,6-dicloropiridina (compuesto 1021) (346 mg, 2,0 mmol), (S)-2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida (761 mg, 2,1 mmol), 2 ml de DIEA y 1 ml de NMP en un tubo sellado. Se agitó la mezcla de reacción a 120ºC durante 2 horas y se concentró hasta sequedad. Se disolvió el residuo en DCM y se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO3. Se secaron las fases orgánicas (Na2SO4) y se concentraron a vacío dando un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 50%/ hexanos al 50%) proporcionando 135 mg del compuesto 1022 (rendimiento del 60%). Tal como se muestra en la figura 5, etapa iv, se calentaron el compuesto 1022 (31 mg, 0,1 mmol), el compuesto 1005 (52 mg, 0,12 mmol), Pd(Ph3P)4 (6,4 mg) y Na2CO3 2 M (150 ul) en DME a 160ºC durante 15 minutos bajo irradiación de microondas. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho corto de gel de sílice usando EtOAc/hexanos como el eluyente proporcionando, tras concentración a vacío, el tosilato intermedio en bruto. Se disolvió este producto intermedio en 1 ml de metanol seco y se añadieron 200 ul de metóxido de sodio al 25% en metanol. Se agitó la mezcla de reacción a 60ºC durante 1 hora y se extinguió con HCl 6 N (154 ul). Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se purificó el producto mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 20%/hexano, EtOAc al 100% y MeOH al 5%/DCM) proporcionando 9 mg (rendimiento del 19%) del compuesto 19.
Ejemplo 29: Preparación de (S)-2-(6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-4-(1H-tetrazol-5-il)piridin-2-ilamino)-N-(2,2,2trifluoroetil)propanamida (compuesto 20)
Tal como se muestra en la figura 5, etapa v, a una disolución de (S)-2-(4-ciano-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il)piridin-2-ilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida (compuesto 19, 4,5 mg, 0,012 mmol) en 1 ml de tolueno se le añadió azidotrimetilsilano (150 ul) y óxido de dibutilestaño (10 mg). Se selló el matraz de reacción y se calentó la mezcla de reacción durante 3,5 horas a 130ºC. Se concentró la mezcla a vacío seguido por purificación mediante HPCL en fase inversa (MeCN al 0-70%/ agua (TFA al 0,1%) gradiente a lo largo de 20 minutos) proporcionando el compuesto 20 (2,8 mg, rendimiento del 44%).
Ejemplo 30: Preparación de compuestos de fórmula XI
Tal como se muestra en la figura 6, etapa i, se preparó el compuesto 1026 usando el procedimiento del ejemplo 28, con 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de etilo (compuesto 1025) en vez de 4-ciano-2,6-dicloropiridina como material de partida. Tal como se muestra en la figura 6, etapa ii, se hicieron reaccionar el compuesto 1005 y el compuesto 1026 usando el procedimiento del ejemplo 28, seguido por saponificación del éster etílico con hidróxido de sodio metanólico proporcionando ácido 6-((S)-1-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)etilamino)-2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il)pirimidin-4-carboxílico (compuesto 1027). Un ejemplo representativo para la preparación de compuestos que tienen la fórmula XI es como sigue. Tal como se muestra en la figura 6, etapa iii, a una disolución de ácido 6-((S)-1(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)etilamino)-2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxílico (5 mg) en 1,0 ml de DMF se le añadió (S)-pirrolidin-2-il)metanol (1,5 mg), 1 gota de Et3N, 4 mg de HBTU, 4 mg de HOBT. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la reacción con 2 ml de acetato de etilo y se lavó con agua (2 ml x 3). Se concentró la fase orgánica y se purificó mediante HPCL en fase inversa preparativa proporcionando 3 mg (rendimiento del 60%) del compuesto de fórmula XI en la que NR1R2 es (S)-2(hidroximetil)pirrolidin-1-il (compuesto 8).
Ejemplo 31: Preparación de 2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-61)quinazolinas
Pueden prepararse compuestos tales como, por ejemplo, el compuesto 38, usando el procedimiento del ejemplo 1b (véase la figura 2), con 2,4-dicloroquinazolina como material de partida.
Ejemplo 32: Preparación de 3-(4-(6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-3oxopropanonitrilo (compuesto 30)
Tal como se muestra en la figura 7, etapa i, a una disolución de 2,6-dibromopiridina (4,738 g) en diclorometano (80 ml) se le añadió gota a gota n-butilo-litio (2,5 N, 8,9 ml) a o por debajo de -65ºC, seguido por agitación a esta temperatura durante 20 min. Se añadió éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico (compuesto 1030) (4,38 g). Tras 15 min., se subió la temperatura hasta -30ºC y se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml). Se separaron las fases acuosa y orgánica, se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2 x 80 ml). Se evaporaron las fases orgánicas combinadas dando un residuo que se trituró con hexano dando éster terc-butílico del ácido 6-bromo-4’-hidroxi-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2’H-[2,4’]bipiridinil-1’-carboxílico (compuesto 1031) como un sólido de color blanco (7,05 g).
Tal como se muestra en la figura 7, etapa ii, se mezcló el compuesto 1031 (2,0 g) con TFA (25 ml) en un tubo sellado y se calentó a 128ºC durante 2 días. La eliminación del TFA dio un residuo, que se disolvió en metanol (30 ml) y se trató con trietilamina (2 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,4 ml). Tras 1 hora, se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se añadió agua (100 ml). La extracción con diclorometano (3x), concentración y purificación mediante cromatografía (SiO2, acetato de etilo al 20%/hexano) dio éster terc-butílico del ácido 6-bromo3’,6’-dihidro-2’H-[2,4’]bipiridinil-1’-carboxílico (compuesto 1032) (0,96 g).
Tal como se muestra en la figura 7, etapa iii, se calentó una mezcla del compuesto 1032 (0,18 g), 5-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-7-(tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (compuesto 1005, 0,20 g), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (50 mg) y carbonato de sodio 2 N (0,8 ml) en DME (5 ml) a 90ºC durante la noche. Se añadió hidróxido de litio acuoso saturado (2 ml) y se calentó la reacción a 60ºC durante 1 hora. Se diluyó mezcla de reacción con EtOAc y se lavó con salmuera. Se secaron las fases orgánicas sobre sulfato de sodio, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía (SiO2, acetato de etilo al 50%/hexano) proporcionando éster terc-butílico del ácido 6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-3’,6’-dihidro-2’H-[2,4’]bipiridinil-1’-carboxílico (compuesto 1033, 81,6 mg).
Tal como se muestra en la figura 7, etapa iv, se añadió una disolución de HCl-éter 2 N (3 ml) al compuesto 1033 (78 mg) en metanol (5 ml). Se calentó la mezcla resultante a 50ºC durante 40 min. La evaporación y trituración con éter dio clorhidrato de 6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-1’,2’,3’,6’-tetrahidro-[2,4’]bipiridinilo (compuesto 29, 51 mg).
Tal como se muestra en la figura 7, etapa v, se mezclaron el compuesto 29 (30 mg) y ácido 2-cianoacético, éster de pirrolidin-1-ilo (47 mg) en etanol (2 ml) y se añadió diisopropiletilamina (0,084 ml). Tras agitar a ta durante 12 horas, se añadió agua (30 ml). La extracción con diclorometano (3x) y la purificación cromatográfica (SiO2, acetato de etilo) proporcionaron 5,3 mg de 3-oxo-3-[6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-3’,6’-dihidro-2’H-[2,4’]bipiridinil-1’-il]-propionitrilo (compuesto 30).
Ejemplo 33: Preparación de (R)-2-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)-N-(2,2,2trifluoroetil)propanamida (compuesto 78)
A una disolución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (298 mg, 2,0 mmol) en 4 ml de THF e isopropanol (1:1 v:v) a -20ºC se le añadió (R)-2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida (412 mg, 2,0 mmol, 1,0 equiv.), seguido por la adición de N,N-isopropiletilamina (516 mg, 4,0 mmol, 2,0 equiv.). Se agitó la reacción a -20ºC durante 20 minutos entonces se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Tras 30 minutos, se vertió la reacción en acetato de etilo y se lavó con agua. Se concentró la fase orgánica. Se purificó el residuo aceitoso mediante cromatografía (hexano/acetato de etilo 2:1) para producir 186 mg de (R)-2-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida (compuesto 1034) (CL/EM: EM+1=284,1, EM-1=282,3, T.R.=1,5 min.).
Se preparó (R)-2-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida usando el procedimiento del ejemplo 1b y los compuestos 1034 y 1005 como materiales de partida.
Ejemplo 34: Preparación de (S)-2-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)-N-(2,2,2trifluoroetil)propanamida (compuesto 79)
Usando (S)-2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida como material de partida, se preparó (S)-2-(4-cloro-1,3,5triazin-2-ilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida (compuesto 1035) mediante el mismo método que se usó en la preparación del compuesto 1034. (EM+1=284,1, EM-1=282,3).
Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento del ejemplo 1b con los compuestos 1035 y 1005 como materiales de partida.
Ejemplo 35: Preparación de 2-(2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-9H-purin-9-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-2metilpropanamida (compuesto 108)
Tal como se muestra en la figura 8, etapa i, 5-nitro-2,4-dicloropirimidina (500 mg, 2,58 mmol), se mezclaron clorhidrato de 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)-2-metilpropanamida (568 mg, 2,58 mmol) y diisopropiletilamina (1,3 ml, 7,5 mmol) juntos en isopropanol. Tras disminuir la exotermia resultante, se concentró la mezcla y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-40%/hexanos) para producir 409 mg del compuesto 1036 como un sólido de color naranja, ES-EM (M+1) = 341,9.
Tal como se muestra en la figura 8, etapa ii, se disolvió el compuesto 1036 (409 mg, 1,19 mmol) en aproximadamente 10 ml de metanol y se añadió cloruro de amonio (320 mg, 6 mmol) seguido por la adición de polvo de zinc (777 mg, 11,9 mmol). Tras disminuir la exotermia, se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite™, que se lavó con metanol. Se recuperó el compuesto 1037 como un sólido de color amarilla pálido tras la eliminación de los compuestos volátiles a vacío, ES-EM (M+1) = 311,9.
Tal como se muestra en la figura 8, etapa iii, se disolvió el compuesto 1037 (115 mg, 0,49 mmol) en 3 ml de ortoformiato de metilo y se añadieron 1,5 ml de 4,4-dietoxibutan-2-ona. Se calentó en microondas la mezcla de reacción durante 20 minutos a 160ºC seguido por la eliminación de los compuestos volátiles a vacío. Se usó el producto en bruto resultante (compuesto 1038) tal cual en la siguiente reacción.
Tal como se muestra en la figura 8, etapas iv y v, se calentó en microondas el compuesto 1038 (48 mg, 0,15 mmol), Pd(Ph3P)4 (17 mg, 0,015 mmol) y 1 ml de acetato de potasio 2 M (ac.) en 2 ml de DME a 160ºC durante 10 minutos. Se diluyó la mezcla en bruto con EtOAc, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se purificó el producto en bruto resultante mediante HPCL en fase inversa [gradiente de CH3CN/H2O (TFA al 1%)] para producir el compuesto 1039 (15 mg, 0,026 mmol). Posteriormente se trató el
compuesto 1039 con 0,32 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (0,032 mmol) en 1 ml de THF a temperatura ambiente. Tras1 hora, se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se purificó el producto mediante HPCL en fase inversa (gradiente de CH3CN/H2O (TFA al 0,1%)) para producir el compuesto 108.
Ejemplo 36: Preparación de (R)-2-(2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2,2,2trifluoroetil)-3-metilbutanamida (compuesto 110)
Tal como se muestra en la figura 9, etapa i, se trató 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (compuesto 1040, 460 mg, 2,0 mmol) en aproximadamente 20 ml de isopropanol con D-valina, éster t-butílico, clorhidrato (420 mg, 2,0 mmol) y DIEA (0,7 ml, 4 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 16 horas, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10%/hexanos) proporcionando 720 mg del compuesto 1041, junto con un 15% del regioisómero (R)-2-(5-bromo-4-cloropirimidin-2-ilamino)-3-metilbutanoato de terc-butilo, ES-EM (M+H) = 365,5.
Tal como se muestra en la figura 9, etapa ii, se colocaron el compuesto 1041 (720 mg, 1,97 mmol, como la mezcla regioisomérica a 85:15), tributil((Z)-2-etoxivinil)estannano (1,42 g, 3,9 mmol), Pd(Ph3P)4 (225 mg, 0,195 mmol) y 10 ml de tolueno en un tubo sellado bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentaron a 125ºC durante 20 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10-15%/hexanos) dio 376 mg del compuesto 1042 como un aceite, ES-EM (M+H) = 357.
Tal como se muestra en la figura 9, etapa iii, se disolvió el compuesto 1042 (376 mg, 1,06 mmol) en ácido fórmico puro y se calentó a 65ºC durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción a vacío proporcionando el compuesto 1043 (267 mg) como un polvo de color tostado.
Tal como se muestra en la figura 9, etapa iv, se disolvieron el compuesto 1043 (143 mg, 0,56 mmol), clorhidrato de 2,2,2-trifluorometilamina (83 mg, 0,62 mmol), HOBT (83 mg, 0,62 mmol), EDC (119 mg, 0,62 mmol) y DIEA (0,22 ml, 1,2 mmol) en aproximadamente 5 ml de DMF. Tras agitar a ta durante 20 horas, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (aproximadamente 25 ml) y se lavó con agua (3x), HCl (ac.) 0,5 M (1x) y salmuera (1x). Se secaron las fases orgánicas sobre sulfato de sodio y se eliminaron los compuestos volátiles a vacío dando el producto en bruto, que se trató con éter etílico/hexanos (aproximadamente 1:1), se filtró y se concentró a vacío dando el compuesto 1044 (187 mg) como un aceite viscoso.
Tal como se muestra en la figura 9, etapa v, se combinó el compuesto 1044 (45 mg, 0,13 mmol) con 5-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-7-(tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (compuesto 1005, 47 mg, 0,12 mmol), Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,02 mmol) y 1 ml de Na2CO3 2 M en 2 ml de DME. Se calentó la mezcla a 150ºC en irradiación de microondas durante 10 minutos. En ese momento, se añadió disolución acuosa de hidróxido de litio 1 M (2 ml) a la mezcla de reacción y se siguió aplicando irradiación de microondas a 150ºC durante 10 min. Se enfrió la mezcla y se añadió agua (20 ml). La purificación mediante HPCL en fase inversa dio 27 mg del compuesto 110 como un polvo de color amarillo.
Ejemplo 37: RMN y espectrometría de masas
Se recogieron datos analíticos para determinados compuestos de la presente invención y se registraron tal como sigue: se recogieron los datos de resonancia magnética nuclear protónica (RMN) usando un instrumento Bruker AMX 500 y disolvente apropiado. El método de cromatografía líquida- espectrometría de masas (CL/EM) usó una columna Hypersil BunS C18 de 5 micrómetros 2,1 x 50 mm con una velocidad de flujo de 1,0 ml/min con un gradiente apropiado. Se analizaron las muestras del espectrómetro de masas en un espectrómetro de masas MicroMass ZQ o Quattro II operado de modo EM único con ionización por electrospray. Se introdujeron las muestras en el espectrómetro de masas usando inyección de flujo (FIA) o cromatografía. La fase móvil para el análisis del espectrómetro de masas consistió en mezclas de acetonitrilo-agua o ácido trifluoroacético (TFA) en algunos casos. La tabla 2 a continuación representa datos de espectros de masas a modo de ejemplo (ES-EM) y datos de 1H-RMN (RMN) para determinados compuestos de la invención, correspondiendo los números de compuesto en la tabla 2 con los compuestos representados en la tabla 1:
Tabla 2
N.º de compuesto
ES-EM (M+H) 1H-RMN picos de RMN dados como valores de δ
1
351,20 DMSO-d6: 12,8 (sa, 1H); 9,7 (s, 1H); 9,0 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 7,7 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 4,3 (da, 4H); 3,1 (da, 2H); 2,1 (s, 3h); 1,2 (sa, 6H)
2
438,00 DMSO-d6: 9,72 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,80 (m, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,05 (m, 1H); 7,10 (m, 1H); 4,68 (m, 1H); 4,35 (q, H); 3,90 (m, 2H); 1,42 (d, 3H); 1,40 (t, 3H)
3
409,90 DMSO-d6: 9,70 (s, 1H); 8,98 (s, 1H); 8,80 (m, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,12 (m, 1H); 7,10 (m, 1H); 4,68 (m, 1H); 3,85 (m, 2H); 1,34 (d, 2H)
4
365,00 DMSO-d6: 13,2 (s a, 1H); 9,7 (s, 1H); 9,0 (s, 1H); 8,5 (dd, 1H); 8,4 (s, 1H); 7,4 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 6,45 (d, 1H); 4,4 (m, 1H); 3,8-3,7 (m, 2H);1,35 (d, 3H)
5
366,00 DMSO-d6: 13,2 (s a, 1H); 9,55 (s, 1H); 9,25 (s a, 1H); 9,05 (m, 1H); 8,9 (s, 1H); 8,6 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 6,7 (d, 1H); 4,8 (m, 1H); 3,9 (m, 2H);1,4 (d, 3H)
6
384,00 DMSO-d6: 13,2 (s a, 1H); 9,6 (s, 1H); 9,0 (s, 1H); 8,7 (dd, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 4,6 (m, 1H); 3,9-3,7 (m, 2H);1,4 (d, 3H)
7
491,00 DMSO-d6: 9,60 (s, 1H); 9,00 (s, 1H); 8,82 (m, 1H); 8,35 (m, 1H); 8,00 (m, 1H); 6,50 (s, 1H); 4,66 (m, 1H); 4,50 (m, 1H); 3,90 (m, 2H); 3,75 (m, 1H); 3,05 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 1,78 (m, 3H); 1,46 (d, 3H); 1,12 (m, 2H); 0,90 (d, 3H)
8
DMSO-d6: 9,60 (s, 1H); 9,00 (s, 1H); 8,82 (m, 1H); 8,45 (m, 1H); 8,00 (m, 1H); 6,66 (s, 1H); 4,60 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,10 (m, 1H); 3,90 (m, 2H); 3,70-3,20 (m, 4H); 1,80 (m, 4H); 1,40 (d, 3H)
9
462,90
10
451,20 metanol-d4: d 1,55 (d, 3H), 2,08-2,39 (m, 2H), 3,71-4,12 (m, 7H), 4,41-4,50 (m, 1H), 5,57-5,70 (m, 1H), 6,66-6,73 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,96 (s, a, 1H)
11
507,00
12
478,90
13
492,90 DMSO-d6: 9,60 (s, 1H); 8,96 (s, 1H); 8,80 (m, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,00 (m, 1H); 6,50 (s, 1H); 4,70 (m, 1H); 4,10-3,60 (m, 5H); 3,25 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,38 (d, 3H)
14
466,90 DMSO-d6: 9,70 (s, 1H); 8,92 (s, 1H); 8,75 (m, 2H); 8,60 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,02 (s, 1H); 4,70 (m, 1H); 4,00-3,60 (m, 10H); 1,42 9d, 3H)
15
466,90 DMSO-d6: 9,58 (s, 1H); 8,98 (s, 1H); 8,80 (m, 1H); 8,35 (m, 1H); 8,00 (m, 1H); 6,55 (m, 1H); 4,70 (m, 1H); 3,90 (m, 3H); 3,60 (m, 5H); 3,00 (s, 3H); 1,41 (d, 3H)
16
479,00 DMSO-d6: 9,70 s, 1H); 8,92 (s, 1H); 8,75 (m, 2H); 8,32 (m, 1H); 8,03 (m, 1H); 7,05 (s, 1H); 4,70 (m, 1H); 4,00-3,70 (m, 4H); 1,85 (m, 1H); 1,38 (d, 3H); 1,20 (d, 3h); 0,88 (m, 6H)
17
513,00
18
442,10 metanol-d4: 9,86 & 8,65 (2s, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,98-3,84 (m, 2H), 1,60 (d, 3H)
19
390,00 DMSO-d6: 12,5 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,557,62 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,49 (m, 1H), 3,8-3,98 (m, 2H), 1,41 (d, 3H)
20
433,00 DMSO-d6: 13,0 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,66 (t, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,56 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 1,45 (d, 3H)
21
315,20 DMSO-d6: 13,05 (s a, 1H); 9,65 (s, 1H); 9,0 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 4,45 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 2,1-1,9 (m, 4H)
22
315,20 DMSO-d6: 13,05 (s a, 1H); 9,65 (s, 1H); 9,0 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 4,45 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 2,1-1,9 (m, 4H)
23
329,20 DMSO-d6: 13,0 (s a, 1H); 9,6 (s, 1H); 9,0 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,25 (d, 1H); 4,55 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 3,7 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,3 (s, 3H); 2,1-1,95 (m, 4H)
24
285,20 DMSO-d6: 12,95 (s a, 1H); 9,65 (s, 1H); 9,0 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 3,8 (m, 4H); 2,0 (m, 2H)
25
285,20 metanol-d4: 9,8 (s, 1H); 9,1 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,2 (d, 1H); 4,7 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,7 (m, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,4 (s, 3H); 2,25-2,05 (m, 4H)
26
409,90 DMSO-d6: 13,05 (s a, 1H); 9,6 (s, 1H); 9,0 (s, 1H); 8,75 (m, 1H); 8,3 (m, 2H); 4,8 (d, 1H); 4,05-3,8 (m, 4H); 2,3 (m, 1); 2,05-1,9 (m, 3H)
27
410,00 DMSO-d6: 13,05 (s a, 1H); 9,6 (s, 1H); 9,0 (s, 1H); 8,75 (m, 1H); 8,3 (m, 2H); 4,8 (d, 1H); 4,05-3,8 (m, 4H); 2,3 (m, 1); 2,05-1,9 (m, 3H)
28
378,10 CDCl3: 11,42 (s a, 1H), 9,89 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71-7,27 (m, 3H), 6,75 (s a, 1H), 4,20 (s a, 2H), 3,77 (s a, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,52 (s, 9H)
29
278,20 metanol-d4: 9,95 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 6,83 (s a, 1H), 3,99 (s a, 2H), 3,58 (dd, 2H), 3,10 (m, 2H)
30
345,20 metanol-d4: 9,80, 9,76 (2s, 1H), 8,84, 8,80 (2s, 1H), 8,15, 8,14 (2s, 1H), 7,78-7,69 (m, 2H), 7,44, 7,41 (2d, 1H), 6,75 (s a, 1H), 4,33, 4,27 (s a, 2H), 4,02, 3,95 (2s, 2H), 3,90, 3,76 (2dd, 2H), 2,94, 2,83 (2m, 2H)
31
435,10 metanol-d4: 1,55 (d, 3H), 1,99-2,18 (m, 4H), 3,66-3,76 (m, 4H), 3,91-4,01 (m, 2H), 4,60 (q, 1H), 6,49 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,41 (s, 1H)
32
435,10 metanol-d4: 1,53 (d, 3H), 2,04-2,14 (m, 4H), 3,65-3,73 (m, 4H), 3,95 (q, 2H), 4,64 (q, 1H), 6,50 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,40 (s, 1H)
33
436,10 metanol-d4: 1,53 (d, 3H), 2,01-2,12 (m, 4H), 3,55-3,88 (m, 4H), 3,90-4,01 (m, 2H), 4,56-4,63 (m, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,77 (s, 1H)
34
416,00 DMSO-d6: 9,75 (m, 1H); 9,00 (m, 2H); 8,65 (m, 2H); 7,95 (m, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,70 (m, 1H); 5,08 (m, 1H); 3,95 (m, 2H); 1,55 (d, 3H)
35
451,10 metanol-d4: 1,34-1,39 (m, 4H), 1,65 (d, 3H), 3,64-4,01 (m, 6H), 4,57 (q, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 9,10 (s, 2H)
36
451,10 tautómero principal (76%), metanol-d4: 1,52 (d, 3H), 3,64-3,99 (m, 10H), 4,56 (q, 1H), 6,54 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 9,91 (s, 1H)
37
452,10 tautómero principal (68%), metanol-d4: 50 (d, 3H), 3,67-3,99 (m, 10H), 4,44-4,57 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,82 (s, 1H)
38
416,00 DMSO-d6: 9,70 (s, 1H); 9,00 (m, 2H); 8,78 (m, 1H); 8,66 (d, 1H); 8,03 (m, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,76 (m, 1H); 5,06 (m, 1H); 3,95 (m, 2H)
39
366,00 DMSO-d6: 9,62 (s, 1H); 9,30 (s a, 1H); 9,05 (s a, 1H); 9,00 (s, 1H); 8,64 (s, 1H); 8,22 (d, 1H); 6,78 (m, 1H); 4,92 (m, 1H); 3,95 (m, 2H); 1,42 (d, 3H)
40
384,00 DMSO-d6: 9,65 (s, 1H); 8,96 (s, 1H); 8,76 (dd, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,30 (d, 1H); 7,92 (d, 1H); 4,63 (m, 1H); 3,88 m, 2H)
41
398,00 DMSO-d6: 9,56 (s, 1H); 9,00 (s, 1H); 8,80 (dd, 1H); 8,38 (s, 1H); 8,28 (d, 1H); 7,80 (m, 1H); 4,52 (m, 1H); 3,90 (m, 2H); 1,90 (q, 2H); 1,00 (t, 3H)
42
414,10 metanol-d4: 3,43 (s, 3H), 3,77-4,01 (m, 4H), 4,83 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,11 (d, 1H), 9,79 (d, 1H)
43
384,10 DMSO-d6: 13,0 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,2 (q, 1H), 8,1 (d, (1H), 5,05 (t, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,6 (s, 3H)
44
398,10 DMSO-d6: 13,0 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,3 (s, 2H), 8,05 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 2,85-3,2 (m, 4H), 1,0 (t, 3H)
45
452,10 DMSO-d6: 13,0 (s, 1H), 9,6 (s, 2H), 8,95 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 5,1 (q, 1H), 3,9 (m, 2H), 3,0 (m, 2H)
46
410,00 DMSO-d6: 9,70 (s, 1H); 9,10 (m, 1H); 8,88 (m, 2H); 8,66 (m, 1H); 8,40 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 5,00 (m, 1H); 3,90 (m, 2H); 1,50 (d, 3H)
47
446,20 metanol-d4: 3,48 (s, 3H), 3,83-4,08 (m, 4H), 5,37 (t, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,76 (s, 1H)
48
396,10 metanol-d4: 3,42 (s, 3H), 3,75-4,00 (m, 4H), 4,98 (s, a., 1H), 7,30 (s, a., 1H), 8,38 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,52 (d, 1H)
49
230,90 metanol-d4: 10,07 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,50 (d, 1H)
50
399,90 metanol-d4: 9,86 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 5,03 (dd, 1H), 4,11 (ddd, 2H), 3,99-3,82 (m, 2H)
51
382,10 metanol-d4: 8,82 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,67 (dd, 1H), 3,99 (d, 2H), 3,93-3,82 (m, 2H)
52
428,40 DMSO-d6: 13,5 (s a, 1H); 9,6 (s, 1H); 9,0 (s, 1H); 8,65 (dd, 1H); 8,35 (m, 2H); 5,45 (d, 1H); 4,9 (m, 1H); 4,35-4,05 (m, 2H); 3,9 (m, 2H); 2,4 (m, 1H); 2,05 (s, 1H)
53
428,40 DMSO-d6: 12,8 (s a, 1H); 9,6 (s, 1H); 8,9 (m, 2H); 8,35 (m, 1H); 8,2 (m,1H); 5,5 (d, 1H); 4,9 (m, 1H); 4,4-3,8 (m, 4H); 2,2-2,0 (m, 2H)
54
406,20 metanol-d4: 1,51-2,09 (m, 6H), 2,39-2,46 (m, 1H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,86-4,06 (m, 2H), 7,01-7,09 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,57 (s, 1H)
55
378,20 metanol-d4: 2,46-2,54 (m, 1H), 2,77-2,86 (m, 1H), 3,85-4,37 (m, 4H), 5,05-5,11 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,67 (s, 1H)
56
398,10 DMSO-d6: 13,09 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,46 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 3,75 (m, 2H), 1,58 (s, 6H)
57
396,10 DMSO-d6: 13,04 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,61 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 3,80 (m, 2H), 1,55 (t, 1,55 Hz, 2H), 1,17 (t, 1,17 Hz, 2H)
58
353,00 DMSO-d6:13,1(m a,1H), 9,53 (s,1H), 9,0 (s,1H), 8,37 (s,1H), 8,33 (d,1H), 8,25 (d, 1H), 7,55 (dd,2H), 7,15 (t,2H), 5,5 (setp,1H), 1,57 (d,6H)
59
353,00 DMSO-d6:13,1(m a,1H), 9,53 (s,1H), 9,0 (s,1H), 8,37 (s,1H), 8,33 (d,1H), 8,25 (d, 1H), 7,55 (dd,2H), 7,15 (t,2H), 5,5 (setp,1H), 1,57 (d,6H)
60
408,10 metanol-d4: 3,61-3,77 (m, 3H), 3,86-4,03 (m, 4H), 4,17-4,22 (m, 1H), 4,34-4,37 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,73 (s, 1H)
61
406,20 metanol-d4: 1,55-2,09 (m, 5H), 2,39-2,46 (m, 1H), 3,52-3,61 (m, 1H), 3,86-4,06 (m, 2H), 7,06 (s, a., 1H), 8,25 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,58 (s, 1H)
62
438,10 DMSO-d6: 13,13 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,36 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,82 -3,74 (m, 2H), 2,50 (qn, J = 1,8 Hz, DMSO-d6), 2,2 (d, 2H), 2,01 -1,97 (m, 2H), 1,59 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 1,54 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 1,35 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,25 (d; J = 12,8 Hz, 1H)
63
380,10 metanol-d4: 9,78 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,16 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,82 (m, 2H), 1,72 (s, 6H)
64
392,10 metanol-d4: 9,76 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,18 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar-p-TsOH), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar-p-TSsOH), 6,75 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,85 -3,82 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,37 (m y s, 4,5H, CH3-TsOH y CH2ciclobutilo), 2,15 -2,12 (m, 2H)
65
426,50 CD3CN: 11,58 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,2-4,6 (s, 16H), 3,91 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,08 (dd, 6H)
66
426,50 CD3CN: 11,54 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 4,81 (d, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,4-3,7 (s, 18), 3,25 (d, 3H), 2,49 (m, 1H), 1,00 (dd, 6H)
67
447,40 CD3CN: 11,4 (s, 1H), 9,67 (d, 1H), 9,03 (d, 1H), 8,76 (m, 1H), 8,53 (dd, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,13 (m, 1H) 5,25 (d, 2H), 4,17 (m, 2H)
68
394,20 metanol-d4: 9,69 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,05 -4,02 (m, 1H), 3,88 -3,85 (m, 1H), 2,36 (m, 1H),1,13 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
69
380,20 metanol-d4: 9,66 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,11 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,05 -4,00 (m, 1H), 3,89 -3,86 (m, 1H), 2,08 -2,05 (m, 1H), 2,01 -1,96 (m, 1H), 1,12 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
70
370,10 DMSO-d6: 9,58 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,76 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,37 (s, H), 4,17 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,95 -3,88 (m, 2H)
71
384,10 DMSO-d6: 9,70 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,60 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,27 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,94 -3,87 (m, 2H), 3,80 (dd, J = 6,8, 12,7 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 6,9 Hz, 2H)
72
392,10 DMSO-d6: 13,19 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,98 (s, 2H), 8,60 (s, 1H), 8,37 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H, 0,5 TsOH), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H, 0,5 TsOH), 6,81 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,99 -3,67 (3 x m, 5H), 2,35 (m a, 1H), 2,29 (s, 3H, 0,5 TsOH), 2,09-2,03 (m a, 3H)
73
408,20 DMSO-d6: 13,24 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,83 (s a, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,8 (t, 1H), 5,35 (s a, 1H), 3,95 -3,90 (m, 2H), 3,15 (s a, 3H), 2,44 (m, 1H), 1,03 (s a, 3H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H)
74
426,20 DMSO-d6: 13,26 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,81 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,38 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,97 -3,90 (m, 2H), 3,24 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,44 -2,40 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 3H)
75
426,50 CD3CN: 11,6 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,6-4,9 (s, 8H), 3,89 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,08 (dd, 6H)
76
352,09 DMSO-d6: 13,20 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,32 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,22 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,01 -3,90 (m, 2H)
77
412,40 CD3CN: 11,53 (s, 1H), 9,78 (d, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,0-7,7 (m, 9H), 6,58 (s, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 0,92 (t, 3H)
78
367,10 DMSO-d6: 12,8 (m, 1H); 9,85 (s, 0,5 H); 9,62 (s, 0,5H); 8,95 (m, 1H); 8,80-8,60 (m, 1H); 8,55 (m, 1H); 8,42 (m, 1H); 8,25-8,15 (m, 1H); 4,54 (m, 1H); 3,80 (m, 2H); 1,32 (m, 3H)
79
367,10 DMSO-d6: 12,8 (m, 1H); 9,85 (s, 0,5 H); 9,62 (s, 0,5H); 8,95 (m, 1H); 8,80-8,60 (m, 1H); 8,55 (m, 1H); 8,42 (m, 1H); 8,25-8,15 (m, 1H); 4,54 (m, 1H); 3,80 (m, 2H); 1,32 (m, 3H)
80
394,20 DMSO-d6:13,2 (s a, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,98 (s a, 2H), 8,61 (s a, 2H), 8,23 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,78 (s a, 2H), 2,13 -2,07 (m, 1H), 1,97 -1,93 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
81
412,20 DMSO-d6: 13,35 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,52 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,32 8,31 (m, 2H), 7,57 -7,55 (m, 1H), 3,85 -3,70 (m, 2H), 2,20 -2,16 (m, 1H), 1,97 -1,92 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
82
366,20
83
335,30 DMSO-d6: 9,39 (s, H), 8,95 (s, H), 8,60 (s, H), 8,22 (s, H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, H), 7,51 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,24 -7,20 (m, 2H), 6,71 (s, H), 5,58 (s, H), 3,48 (q, H), 1,60 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
84
335,30 DMSO-d6: 9,39 (s, H), 8,95 (s, H), 8,60 (s, H), 8,22 (s, H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, H), 7,51 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,24 -7,20 (m, 2H), 6,71 (s, H), 5,58 (s, H), 3,48 (q, H), 1,60 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
85
331,30
86
331,30
87
408,40 CD3CN: 10,11 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,05 (dd, 6H)
88
394,40 CD3CN: 10,11 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 0,91 (t, 3H)
89
426,25 metanol-d4: 9,84 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,57 (t a, 1H), 8,45 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,82 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H)
90
408,21
91
381,20 DMSO-d6: 13,1 (m, 1H); 9,90 (s, 0,5H); 9,60 (s, 0,5H); 8,95 (d, 1H); 8,80 (m, 0,5H); 8,68 (m, 0,5H); 8,55 (m, 1,5H); 8,45 (s, 0,5H); 8,25 (m, 0,5H); 8,20 (m, 0,5H); 4,50 (m, 1H); 3,90 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 0,95 (m, 3H)
92
407,20
93
426,40 DMSO-d6: 12,35 (s a, 1H); 9,65 (s, 1H); 9,1 (s, 1H); 8,85 (m, 1H); 8,35 (m, 2H); 4,85 (dd, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,1-3,7 (m, 4H); 2,3 (m, 1H);1,95 (m, 1H)
94
408,40 DMSO-d6: 13,2 (s a, 1H); 9,65 (m, 1H); 9,05 (m, 2H); 8,6 (m, 1H); 8,35 (d, 1H); 6,85 (m, 0,7H); 6,25 (m, 0,3H); 5,0 (m, 1H); 4,5 (m, 1H); 4,15-3,6 (m, 4H); 2,3 (m, 1H); 2,0 (m, 1H)
95
396,11
96
392,40 CD3CN: 10,22 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,53 (d, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,17 (m, 1H)
97
442,40
98
406,40 metanol-d4: 9,58 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,57 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,78 -3,75 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 4H),
99
410,30 CD3CN: 10,20 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 1,30 (m, 1H)
100
460,40 CD3CN: 10,25 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,44 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,08 (m, 1H)
101
408,14 metanol-d4: 9,73 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,21 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,05 -4,02 (m, 2H), 3,85 -3,82 (m, 2H), 2,83 -2,77 (m, 1H), 2,46 -2,40 (m, 1H),
102
424,30
103
380,20 DMSO-d6: 13,15 (s a, 1H); 9,60 (m, 1H); 9,40 (s a, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,18 (m, 1H); 6,70 (m, 1H); 5,35 (m, 1H); 4,20 (m, 2H); 3,3 (s, 2,5H); 2,9 (s, 0,5H); 1,42 (m, 3H)
104
398,16 DMSO-d6: 13,2 (m, 1H); 9,62 (m, 1H); 9,05 (s, 1H); 8,32 (m, 1H); 8,30 (m, 1H); 7,98 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 4,15 (m, 2H); 3,30 (s, 2,5H); 2,90 (s, 0,5H); 1,39 (m, 3H)
105
430,10 metanol-d4: 9,87 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,02 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 1,86 (s, 6H).
106
362,10 DMSO-d6: 12,49 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,24 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,08 (t, J = 51,1 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,29 (q, J = 5,5 Hz, 1H), 3,24 (q, J = 5,5 Hz, 1H), 1,56 (s, 6H)
107
380,10 DMSO-d6: 12,46 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,25 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,17 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,07 (t, J = 51,1 Hz, 0,4H), 5,84 -5,60 (m, 1H), 3,39 -3,32 (m, 2H), 1,56 (s, 6H), 0,00 (TMS)
108
404,95 metanol-d4: 9,9 (s, 1H), 9,15 (dos s, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,45 (NH t, 1H), 7,7 (d, 2H, ácido p-toluenosulfónico, sal al 33%), 7,2 (d, 2H, ácido ptoluenosulfónico, sal al 33%), 3,85 (m, 2H), 2,35 (s, 3H, ácido p-toluenosulfónico, sal al 33%), 2 (s, 6H)
109
376,02 DMSO-d6: 13,12 (a, 1H), 9,85 (s, 1H), 9,10 -9,04 (m, 3H), 8,52 (s, 1H), 7,61 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,04 -3,96 (m, 2H)
110
418,30 metanol-d4: 10,14 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,81 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 3H)
111
390,30
112
404,30
113
405,50
Aunque en el presente documento se han representado y descrito anteriormente determinadas realizaciones a modo de ejemplo, se apreciará que los compuestos de la invención pueden prepararse según los métodos descritos en general anteriormente usando materiales de partida apropiados mediante métodos disponibles en general para un
5 experto habitual en la técnica.
Ejemplo 38: Ensayo de inhibición de JAK3
Se exploraron compuestos para determinar su capacidad para inhibir JAK3 usando el ensayo mostrado a
10 continuación. Se llevaron a cabo reacciones en un tampón de cinasa que contenía HEPES 100 mM (pH 7,4), DTT 1 mM, MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM y BSA al 0,01%. Las concentraciones de sustrato en el ensayo eran ATP 5 μM (ATP 200 uCi/μmol) y poli(Glu)4Tyr 1 μM. Se llevaron a cabo las reacciones a 25ºC y JAK3 1 nM.
A cada pocillo de una placa de policarbonato de 96 pocillos se añadieron 1,5 μl de un inhibidor de JAK3 candidato
15 junto con 50 μl de tampón cinasa que contenía poli(Glu)4Tyr 2 μM y ATP 10 μM. Entonces se mezcló esto y se añadieron 50 μl de tampón cinasa que contenía enzima JAK3 2 nM para iniciar la reacción. Tras 20 minutos a temperatura ambiente (25ºC), se detuvo la reacción con 50 μl de ácido tricloroacético (TCA) al 20% que también contenía ATP 0,4 mM. Entonces se transfirió todo el contenido de cada pocillo a una placa de filtro de fibra de vidrio de 96 pocillos usando un colector de células de TomTek. Tras lavar, se añadieron 60 μl de líquido de centelleo y se
20 detectó la incorporación de 33P en un TopCount de Perkin Elmer.
Ejemplo 39: Ensayo de inhibición de JAK2
Los ensayos fueron tal como se describieron anteriormente en el ejemplo 36 excepto porque se usó enzima JAK-2, 25 la concentración final de poli(Glu)4Tyr era 15 μM y la concentración final de ATP era 12 μM.
La tabla 3 representa los datos de inhibición enzimática (Ki) para determinados compuestos a modo de ejemplo. Los números de compuesto en la tabla 3 corresponden a los compuestos representados en la tabla 1. En la tabla 3, “A” representa una Ki de menos de 0,5 μM, “B” representa a Ki de entre 0,5 y 5,0 mM y “C” representa una Ki superior a
30 5,0 μM para la enzima indicada.
Tabla 3

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto que tiene la fórmula:
    en la que cada uno de Z1, Z2 y Z4 es, independientemente, CH o N, en la que al menos uno de Z1 o Z2 es N;
    R1 es -(radical alifático C1-2)p-R4, estando R1 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de J;
    R2 es -(radical alifático C1-2)d-R5, estando R2 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de J;
    R4
    es H, halógeno, CN, NH2, NO2, CF3, radical alifático C1-3, ciclopropilo, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, -NHC(=O)CH3 u OH;
    R5
    es H, halógeno, CN, NH2, NO2, CF3, radical alifático C1-3, ciclopropilo, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, -NHC(=O)CH3 u OH;
    J es halógeno, OCH3, OH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN o radical alifático C1-2 no sustituido, o dos grupos J, 20 junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo o C=O;
    p y d son cada uno independientemente 0 ó 1;
    Q es un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 grupos JQ;
    25 JQ es halógeno, OCF3, -(Vm)-R”, -(Vm)-CN, -(Vm)-NO2 o -(Vm)-(radical haloalifático C1-4), o dos grupos JQ, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3-8 miembros con 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con 0-4 apariciones de Ju;
    30 V es un radical alifático C1-10, en el que hasta tres unidades de metileno están sustituidas por Gv, seleccionándose Gv de -NH-, -NR-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NH(O)-, -NRC(O)-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-, -S(O)2NH-, -S(O)2NR-, -NHS(O)2-, -NRS(O)2-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHS(O)2NH-,
    35 -NRS(O)2ZNH-, -NHS(O)2NR-, -NRS(O)2NR-, -S(O)- o -S(O)2-; y estando V opcionalmente sustituido con 16 apariciones de JV;
    R” es H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de radical alifático C1-6, radical cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R”, o un grupo R” y
    40 un grupo R, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, junto con el/los átomo(s) al/a los que están unidos, forman un heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido; estando cada grupo R” opcionalmente sustituido, independiente y opcionalmente sustituido con 1-6 apariciones de JR;
    R es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de radical alifático C1-6, radical cicloalifático C3-10, arilo
    45 C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, junto con el/los átomo(s) al/a los que está unido cada grupo R, forman un heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido; estando cada grupo R independiente y opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JX;
    50 cada JV, JU, JX y JR se selecciona cada uno independientemente de halógeno, L, -(Ln)-R’, -(Ln)-N(R’)2, -(Ln)-SR, -(Ln)-OR’, -(Ln)-(radical cicloalifático C3-10), -(Ln)-(arilo C6-10), -(Ln)-(heteroarilo de 5-10 miembros), (Ln)-(heterociclilo de 5-10 miembros), oxo, haloalcoxilo C1-4, haloalquilo C1-4, -(Ln)-NO2, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, (Ln)-CF3, -C(O)OR’, -C(O)OH, -C(O)R’, -C(O)H, -OC(O)R’ o -NC(O)R’; o dos grupos JV, JU, JX o JR cualquiera, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, junto con el/los átomo(s) al/a los que
    55 está unido cada grupo JV, JU, JX y JR, forman un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-7 miembros;
    R’ es H o radical alifático C1-6; o dos grupos R’, o un grupo R’ y un grupo R, junto con el átomo al que están
    unidos, opcionalmente forman un radical cicloalifático o heterociclilo de 3-6 miembros, estando dicho radical
    alifático, radical cicloalifático o heterociclilo opcionalmente sustituido con R*, -OR*, -SR*, -NO2, -CF3, -CN,
    5
    -C(O)OR*, -C(O)R*, OC(O)R* o NHC(O)R*, en los que R* es H o un radical alifático C1-6 no sustituido;
    10
    L es un radical alifático C1-6 en el que hasta tres unidades de metileno están sustituidas por -NH-, -NR6 -, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR6-, -C(=N-CN), -NHC(O)-, -NR6C(O)-, -NH(O)O-, -NR6C(O)O-, -S(O)2NH-, -S(O)2NR6-, -NHS(O)2-, -NR6S(O)2-, -NHC(O)NH-, -NR6C(O)NH-, -NHC(O)NR6-, -NR6C(O)NR6, -OC(O)NH-, -OC(O)NR6-, -NHS(O)2NH-, -NR6S(O)2NH-, -NHS(O)2NR6 -, -NR6S(O)2NR6-, -S(O)- o -S(O)2-;
    15
    R6 se selecciona de radical alifático C1-6, radical cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R6, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, junto con el/los átomo(s) al/a los que está unido cada grupo R6, forman un heterociclilo de 3-8 miembros;
    cada uno de m y n es, independientemente, 0 ó 1;
    significando el término “radical alifático” o “grupo alifático” una cadena hidrocarbonada sustituida o no
    20
    sustituida de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación y que contiene 1-20 átomos de carbono alifático;
    pudiendo estar una cadena alifática o alquílica opcionalmente interrumpida con otro átomo o grupo; lo que
    significa que una unidad metileno de la cadena alifática o alquílica está opcionalmente sustituida por dicho
    25
    otro átomo o grupo tal como -NR-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)-, -C()NR-, -C(=N-CN), -NRC(O)-, -NRC(O)O-, -S(O)2NR-, -NRS(O)2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRS(O)2NR-, -S(O)- o -S(O)2-,
    definiéndose R en el presente documento;
    significando el término “heteroátomo” uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio, incluyendo
    30
    cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio, la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico.
  2. 2.
    Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque JQ es
    35 en la que cada R8, de manera independiente, está opcionalmente sustituido con hasta dos apariciones de JV; y r es 0 ó 1.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque JQ es
    en la que R8 está opcionalmente sustituido con hasta dos apariciones de JV.
    45 4. Compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque R8 se selecciona de
    o
  4. 5. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque r es 0 y R’, R8 y el carbono de intervención juntos son
    o
    10 6. Compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque cada uno de Z1 y Z2 es N.
  5. 7.
    Compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque R” es CF3, CH2CF3 o CH2CH2CF3.
  6. 8.
    Compuesto que tiene la fórmula:
    en la que Z2 es CH o N;
    20 Z3 es C-JQ3 o N;
    JQ1 es -N(R’)R”, -CH2N(R’)R”, -NR’C(O)R”, -NR’C(O)R9R”, -NR’C(O)OR”, -NR’C(O)OR9R”, -NR’C(R’)(R8)R”, -NR’C(R’)(R8)C(O)OR”, -N(R’)R9R”, -N(R’)R9R”, -N(R’)R9N(R’)R”, -N(R’)R9OR”, -NR’C(R’)(R8)R”, -NR’CH2C(O)N(R’)R” o -NR’CR’(R8)C(O)N(R’)R”;
    JQ2
    es hidrógeno, -C(O)OH, -C(O)OR”, -C(O)OR9R”, -C(O)R”, -C(O)R9R”, -C(O)NHR”, -C(O)N(R)R”, -C(O)NHR9OR”, -C(O)NHR9R”, -C(O)N(R)R9R”, -OH, -OR”, -CN o-R”;
    en la que
    a) R8 es H, alquilo C1-6, CF3, CH2CF3, CH2CN o CH2OR’; o R8 y R’ tomados junto con el/los átomo(s) al/a los que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N
    o S, estando R8 o dicho anillo opcionalmente sustituido con 0-4 apariciones de JV; y
    5 b) R9 es radical alifático C1-6; o R9 y R o R’, tomados junto con el/los átomo(s) al/a los que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, estando R9 o dicho anillo opcionalmente sustituido con 0-4 apariciones de JV; y
    JQ3 es hidrógeno, halo o NO2;
    significando el término “radical alifático” o “grupo alifático” una cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación y que contiene 1-20 átomos de carbono alifático;
    15 pudiendo estar una cadena alifática o alquílica opcionalmente interrumpida con otro átomo o grupo; lo que significa que una unidad de metileno de la cadena alifática o alquílica está opcionalmente sustituida por dicho otro átomo o grupo tal como -NR-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)-, -C()NR-, -C(=N-CN), -NRC(O)-, -NRC(O)O-, -S(O)2NR-, -NRS(O)2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRS(O)2N-, -S(O)- o -S(O)2-, en los que R se define en el presente documento;
    significando el término “heteroátomo” uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio, incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio, la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico.
    25 9. Compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque Z2 es CH.
  7. 10.
    Compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque Z2 es N.
  8. 11.
    Compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque Z3 es C-JQ3.
  9. 12.
    Compuesto según la reivindicación 11, caracterizado porque JQ3 es F.
  10. 13. Compuesto según la reivindicación 11, caracterizado porque JQ3 es H. 35 14. Compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque Z3 es N.
  11. 15.
    Compuesto según la reivindicación 14, caracterizado porque Z2 es N.
  12. 16.
    Compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque JQ2 es hidrógeno.
  13. 17.
    Compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque JQ2 es -C(O)OH, -C(O)OR”, -C(O)R”, -C(O)NHR”, -C(O)N(R)R”, -C(O)N(R)R9R”, -CN o -R”, en el que JQ2 está opcionalmente sustituido con hasta dos apariciones de JV.
    45 18. Compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque JQ1 es
    en la que R8 está opcionalmente sustituido con hasta dos apariciones de JV.
  14. 19. Compuesto según la reivindicación 18, caracterizado porque JQ1 es
    en la que R8 está opcionalmente sustituido con hasta dos apariciones de JV.
  15. 20. Compuesto según la reivindicación 19, caracterizado porque R8 se selecciona de
  16. 21. Compuesto según la reivindicación 18, caracterizado porque JQ1 es
    en la que el anillo A está opcionalmente sustituido con hasta cuatro apariciones de JV.
  17. 22. Compuesto según la reivindicación 21, caracterizado porque el anillo A se selecciona de
    en las que JV’ es H o JV. 20 23. Compuesto según la reivindicación 18, caracterizado porque JQ1 es
  18. 24.
    Compuesto según la reivindicación 23, caracterizado porque R’, R8 y el carbono de intervención juntos son
  19. 25.
    Compuesto según la reivindicación 18, caracterizado porque R” es CF3, CH2CF3 o CH2CH2CF3.
  20. 26.
    Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto se selecciona de:
  21. 27.
    Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-26 y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  22. 28.
    Composición según la reivindicación 27, caracterizada porque dicha composición comprende adicionalmente un agente terapéutico seleccionado de un agente quimioterápico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, un agente para el tratamiento de trastornos óseos
    10 destructivos, un agente para el tratamiento de enfermedades hepáticas, un agente antiviral, un agente para el tratamiento de trastornos sanguíneos, un agente para el tratamiento de la diabetes o un agente para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia.
  23. 29. Método de inhibición de la actividad JAK cinasa en una muestra biológica in vitro, caracterizado porque
    15 comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-26 o una composición según la reivindicación 27.
  24. 30. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-26 o una composición según la reivindicación 27 caracterizado porque se usa en el tratamiento o la disminución de la gravedad de una enfermedad o estado 20 seleccionado de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad tipo I, asma, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada con sida, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, esquizofrenia, hipertrofia de los cardiomiocitos, reperfusión/isquemia, accidente cerebrovascular, alopecia, rechazo al transplante, enfermedad de injerto contra huésped, artritis reumatoide, un tumor maligno sólido, un tumor maligno hematológico, una leucemia, un linfoma y un
    25 trastorno mieloproliferativo.
  25. 31. Compuesto para su uso según la reivindicación 30, caracterizado porque dicha enfermedad o trastorno es asma.
    30 32. Compuesto para su uso según la reivindicación 30, caracterizado porque dicha enfermedad o trastorno es rechazo al transplante.
  26. 33. Compuesto para su uso según la reivindicación 30, caracterizado porque dicha enfermedad es un trastorno mieloproliferativo seleccionado de policitemia verdadera, trombocitemia esencial, mielofibrosis idiopática
    35 crónica, metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mieloide crónica, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia eosinofílica crónica, síndrome hipereosinofílico o enfermedad sistémica de las células mastoides.
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Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI372624B (en) * 2004-03-30 2012-09-21 Vertex Pharma Azaindoles useful as inhibitors of jak and other protein kinases
WO2006127587A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
EP2270014A1 (en) 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
EP2455382B1 (en) 2005-12-13 2016-10-26 Incyte Holdings Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as Janus kinase inhibitors
TW200801008A (en) * 2005-12-29 2008-01-01 Abbott Lab Protein kinase inhibitors
CN102532133A (zh) 2006-01-17 2012-07-04 沃泰克斯药物股份有限公司 适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类
JP2009532475A (ja) * 2006-04-05 2009-09-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヤヌスキナーゼの阻害剤として有用なデアザプリン
MX2009002046A (es) 2006-08-24 2009-03-06 Astrazeneca Ab Derivados de morfolino pirimidina utiles en el tratamiento de trastornos proliferativos.
AU2007338754A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-cyan0-4- (pyrrolo [2, 3B] pyridine-3-yl) -pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
EP2121692B1 (en) 2006-12-22 2013-04-10 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
CN101778825A (zh) * 2007-03-22 2010-07-14 沃泰克斯药物股份有限公司 适用作詹纳斯激酶抑制剂的n-杂环类化合物
EP3070090B1 (en) 2007-06-13 2018-12-12 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
CN101809002B (zh) 2007-07-09 2013-03-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于与mtor激酶和/或pi3k相关的疾病中的吗啉代嘧啶衍生物
NZ586662A (en) * 2007-12-19 2012-08-31 Vertex Pharma PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINES USEFUL AS JANUS KINASE 2 INHIBITORS
DE102008005493A1 (de) * 2008-01-22 2009-07-23 Merck Patent Gmbh 4-(Pyrrolo[2,3-c] pyridine-3-yl)-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
US8158616B2 (en) 2008-03-11 2012-04-17 Incyte Corporation Azetidine and cyclobutane derivatives as JAK inhibitors
EP2276750A2 (en) * 2008-03-27 2011-01-26 Auckland Uniservices Limited Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy
CN102149695B (zh) * 2008-07-09 2015-02-04 日产化学工业株式会社 异*唑啉取代的苯甲酰胺化合物的制造方法
GB2465405A (en) * 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
JP5775070B2 (ja) 2009-05-22 2015-09-09 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾール−４−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびピロール−３−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのＮ−（ヘテロ）アリール−ピロリジン誘導体
SG176111A1 (en) 2009-05-22 2011-12-29 Incyte Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
RS57869B1 (sr) 2009-06-17 2018-12-31 Vertex Pharma Inhibitori replikacije virusa gripa
US20120219596A1 (en) 2009-07-30 2012-08-30 Wendelin Stark Injectable formulation for treatment and protection of patients having an inflammatory reaction or an ischemia-reperfusion event
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
KR101921850B1 (ko) 2009-10-09 2018-11-23 인사이트 홀딩스 코포레이션 3-（4-（7Ｈ-피롤로〔2,3-ｄ〕피리미딘-4-일）-1Ｈ-피라졸-1-일）-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 하이드록실, 케토 및 글루쿠로나이드 유도체
CA2776028C (en) * 2009-10-15 2015-12-01 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
UA109775C2 (xx) * 2009-10-29 2015-10-12 N-вмісні гетероарильні похідні як інгібітори jak3-кінази
ES2461967T3 (es) * 2009-12-18 2014-05-21 Pfizer Inc. Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
JP2013518112A (ja) * 2010-01-27 2013-05-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤
EP2528917B1 (en) * 2010-01-27 2016-10-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridines useful for the treatment of autoimmune, inflammatory or (hyper)proliferative diseases
PT3354652T (pt) 2010-03-10 2020-07-20 Incyte Holdings Corp Derivados de piperidin-4-ilazetidina como inibidores de jak1
RS54824B1 (sr) 2010-05-21 2016-10-31 Incyte Holdings Corp Topikalna formulacija za inhibiciju jak-a
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
CA2818542A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
AU2011343642A1 (en) 2010-12-16 2013-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
MX2013006840A (es) * 2010-12-16 2014-01-31 Vertex Pharma Inhibidores de la replicacion de los virus de la influenza.
CA2827673C (en) 2011-02-18 2020-10-27 Novartis Pharma Ag Mtor/jak inhibitor combination therapy
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
EP2788000B1 (en) * 2011-12-06 2018-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
WO2014013014A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Fundació Privada Centre De Regulació Genòmica (Crg) Jak inhibitors for activation of epidermal stem cell populations
CN113384546A (zh) 2012-11-15 2021-09-14 因赛特公司 鲁索利替尼的缓释剂型
WO2014138168A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Incyte Corporation Processes and intermediates for making a jak inhibitor
WO2014145576A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Northwestern University Substituted pyrrolo(2,3-d)pyrimidines for the treatment of cancer
SG10201801069QA (en) 2013-08-07 2018-03-28 Incyte Corp Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
HRP20181272T1 (hr) 2013-11-13 2018-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postupci priprave inhibitora replikacije virusa influence
RS59144B1 (sr) 2013-11-13 2019-09-30 Vertex Pharma Inhibitori replikacije virusa influence
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
AR101196A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Compuestos de pirimidina sustituidos
AR101197A1 (es) * 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas
AR101198A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas como inhibidores de pde4b
TWI679205B (zh) 2014-09-02 2019-12-11 日商日本新藥股份有限公司 吡唑并噻唑化合物及醫藥
HUE053595T2 (hu) * 2014-09-08 2021-07-28 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Pirrolopirimidinek influenzavírus-fertõzésnél történõ alkalmazásra
JP6704416B2 (ja) 2015-05-13 2020-06-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法
JP6857617B2 (ja) 2015-05-13 2021-04-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤
KR20180087290A (ko) 2015-11-27 2018-08-01 얀센 사이언시즈 아일랜드 유씨 인플루엔자 바이러스 감염에서 사용하기 위한 복소환식 인돌
WO2017125506A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Janssen Sciences Ireland Uc Aryl substituted pyrimidines for use in influenza virus infection
WO2017133669A1 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Savira Pharmaceuticals Gmbh 5, 7-diazaindole and 5, 7-diazaindazole derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of influenza
TWI712604B (zh) 2016-03-01 2020-12-11 日商日本新藥股份有限公司 具jak抑制作用之化合物之結晶
CN109311882B (zh) * 2016-05-04 2022-02-11 Bci制药公司 作为蛋白激酶抑制剂的腺嘌呤衍生物
JP6978097B2 (ja) * 2016-07-26 2021-12-08 スーヂョウ ロングバイオテック ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッドSuzhou Longbiotech Pharmaceuticals Co., Ltd. Ｊａｋ阻害剤としての複素環化合物、該化合物の塩類および治療への使用
WO2018041989A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing and treating refractory celiac disease type 2
EA039344B1 (ru) * 2017-01-19 2022-01-17 Сучжоу Лонгбайотек Фармасьютикалз Ко., Лтд. Гетероциклическое соединение в качестве ингибитора jak и его соли и терапевтическое применение
US10927118B2 (en) * 2017-03-02 2021-02-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
EA202091830A1 (ru) 2018-01-30 2020-12-29 Инсайт Корпорейшн Способы и промежуточные соединения для получения ингибитора jak
MD3773593T2 (ro) 2018-03-30 2024-10-31 Incyte Corp Tratament hidradenitei supurative utilizând inhibitori ai JAK
CN109293640B (zh) * 2018-10-31 2020-05-19 青岛清原化合物有限公司 一种取代的含氮杂芳环甲酰胺衍生物及其除草组合物和用途
JP2022527972A (ja) 2019-04-02 2022-06-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 前悪性病変を有する患者において癌を予測及び予防する方法
US20220202820A1 (en) 2019-04-16 2022-06-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of jak inhibitors for the treatment of painful conditions involving nav1.7 channels
JP7617030B2 (ja) 2019-05-08 2025-01-17 ビマラン バイオサイエンシーズ，インク． Ｊａｋ阻害剤
KR20220051351A (ko) 2019-08-08 2022-04-26 비말란 바이오사이언스즈, 인크. Jak 억제제
BR112022005608A2 (pt) * 2019-09-25 2022-09-06 Vimalan Biosciences Inc Inibidores de jak
CN114761013A (zh) 2019-09-27 2022-07-15 迪斯克医药公司 治疗骨髓纤维化和相关病症的方法
WO2021231798A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Disc Medicine, Inc. Anti-hemojuvelin (hjv) antibodies for treating myelofibrosis
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP4526469A1 (en) 2022-05-16 2025-03-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
DK0970084T3 (da) * 1997-03-19 2003-09-29 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrrolo[2,3-d]pyrimidiner og deres anvendelse som inhibitorer for tyrosinkinase
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
BR9911365A (pt) 1998-06-19 2001-03-13 Pfizer Prod Inc Compostos pirrolo[2,3-d]pirimidina
GB0308466D0 (en) * 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
AR045595A1 (es) * 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
WO2005061519A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
WO2005067546A2 (en) * 2004-01-13 2005-07-28 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases

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