ES2402060T3 - Derivado de quinazolina y producto farmacéutico - Google Patents

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Tatsuya Oyama
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Abstract

Un derivado de quinazolina representado por la siguiente fórmula general [1] o su sal farmacéuticamenteaceptable: [Fórmula química 1] en la que R1 representa hidrógeno o alquilo; R2 representa hidrógeno, alcoxi, tetrahidropiranilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo o alquilo, en donde el alcoxi,tetrahidropiranilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo y alquilo pueden estar sustituidos con uno a tres gruposseleccionados del grupo que consiste en (1) alcoxi, (2) halógeno, (3) alcoxialquilo, (4) hidroxi, (5) alquiltio, (6) ungrupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados del grupoque consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (7) un grupo heterocíclicoalifático saturado de 5 a 7 miembros que puede estar sustituido con acilo y contiene uno a tres átomos de nitrógeno,y (8) fenilo que puede estar sustituido con halógeno o alcoxi; R3 y R4 son iguales o diferentes y representa cada uno hidrógeno, alquilo, alcoxi o halógeno; R5 se combina con R6 para representar alquileno, o representa hidrógeno, hidroxi, alquilo, fenilo o alcoxi, en donde elalquileno puede estar sustituido con hidroxi u oxo, y puede estar condensado con un anillo benceno; el alquilo, feniloy alcoxi representado por R5 puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste enalcoxi, alquiltio y halógeno; y R6 representa (1) alquilo, (2) cicloalquilo, (3) fenilo, (4) un grupo heterocíclcio aromático de 5 a 10 miembros quecontiene uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo deoxígeno y un átomo de azufre o (5) -N (R61) (R62), en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo y el grupo heterocíclicoaromático pueden estar sustituidos con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en (1) alcoxi, (2)hidroxi, (3) fenilo, (4) piridilo, (5) furilo, (6) halógeno y (7) N,N-dialquilamino; R61 se combina con R62 para representar-O-(CH2)n-, o representa hidrógeno o alquilo; R62 representa hidrógeno o alcoxi que puede estar sustituido con uno atres grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquiltio y halógeno; n representa un entero entre 3 y 5; la excepción es un compuesto en el que R5 es hidrógeno y R6 es -NH2.

Description

Derivado de quinazolina y producto farmacéutico.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un derivado de quinazolina que es útil como producto farmacéutico, particularmente a un agente antiprurítico, y a su sal farmacéuticamente aceptable que comprende cualquiera de ellos como ingrediente activo.
Técnica anterior
La comezón es una sensación, es decir, sensación prurítica, que tiene lugar en la capa superficial de la piel y la mucosa. La sensación prurítica es una sensación que sensibiliza un parásito o un irritante en la capa superficial de la piel y es para eliminar una sustancia invasiva o un irritante con una conducta de rascado. La comezón puede entenderse fácilmente como una sensación que causa un impulso de rascarse, pero su mecanismo aún no ha sido elucidado por completo.
Las enfermedades acompañadas por comezón se clasifican simplemente en dermatosis prurítica acompañada de lesión en la piel (por ejemplo dermatitis atópica, urticaria, psoriasis, xerodermia y tiña) y prurito cutáneo no acompañado de lesión en la piel, pero que causa comezón debido a diálisis renal y enfermedades viscerales (por ejemplo diabetes, enfermedades de la sangre, lesión hepática colestática (cirrosis hepática biliar primaria) y nefropatías), hipertiroidismo, esclerosis múltiple o similares. Además, como enfermedades acompañadas por comezón intensa, pueden ejemplificarse enfermedades de la cornea y la conjuntiva, tales como conjuntivitis alérgica. En poco tiempo, cualquiera de estas enfermedades ha aumentado rápidamente hasta constituir un gran problema en vista de la calidad de vida. La mayoría de las enfermedades que provocan comezón son comunes en el sentido que se genera un círculo vicioso por el rascado de la piel. Se conoce la histamina como una sustancia típica que causa comezón e induce la comezón en el caso en que se añade externamente y es liberada internamente de los mastocitos.
Un antihistamínico, un antialérgico, una preparación externa de esteroides y similares se usan para el tratamiento dermatosis prurítica. No obstante, no existe ningún fármaco que sea satisfactorio para el tratamiento de la comezón debida a dermatosis prurítica. A su vez, se ha descrito recientemente que otros factores distintos de la histamina contribuyen a la comezón debida a dermatitis atópica. De hecho, también en muchos casos clínicos, un agente antihstamínico o antialérgico no ejerce un efecto destacado sobre la comezón debida a la dermatitis atópica. En el tratamiento del prurito cutáneo, se prescribe un antihistamínico o una preparación externa de esteroides en algunos casos.
No obstante, no se observa prácticamente ningún efecto y, por lo tanto, no existe una terapia eficaz en la actualidad. Como se describió anteriormente, no existe un fármaco satisfactorio para enfermedades acompañadas por comezón ni un medicamento que suprima eficazmente la comezón, independientemente de que las causas de la enfermedad hayan sido ansiosamente deseadas desde un punto de vista clínico.
Con el fin de resolver este problema, como compuesto útil para un agente antiprurítico, se han descrito un derivado de quinazolina (véase, por ejemplo, el documento de patente 1), un inhibidor de óxido nítrico sintasa neuronal (véase, por ejemplo, el documento de patente 2), un agonista del receptor de cannabinoides (véase, por ejemplo, el documento de patente 3), un inhibidor del receptor de glutamato (véase, por ejemplo, el documento de patente 4), un derivado de piperidina (véase, por ejemplo, el documento de patente 5), un derivado de prostaglandina (véase, por ejemplo, el documento de patente 6) y similares. Entre éstos, el derivado de quinazolina descrito en el documento de patente 1 suprime fuertemente la conducta de rascado que ocurre espontáneamente en un modelo de ratón con ruptura de la capa córnea y es útil como fármaco para suprimirlo eficazmente más allá de la enfermedad que lo causa.
La piel de enfermedades pruríticas, especialmente de dermatitis atópica o similar acompañada por lesión en la piel, desarrolla ruptura de la capa córnea o hipersensibilidad de los nervios sensoriales en comparación con la piel normal, y se reconoce que la piel queda sensible a la estimulación. Cuando se aplica una preparación externa a dichas enfermedades pruríticas, se requiere que la preparación externa tenga una irritación de la piel extremadamente baja. El documento WO03/0911124 describe derivados de quinazolina útiles como medicamentos, particularmente agentes anti-pruríticos y composiciones farmacéuticas que los comprenden como ingredientes activos. No obstante, cuando el derivado de quinazolina descrito en el documento de patente 1 (WO 03/091224), que tiene un grupo guanidino en la cadena lateral en la posición 4 de la cadena principal de quinazolina, se usa como preparación externa para un paciente con dermatitis atópica, existe la posibilidad de causar irritación a la piel.
Documento de patente 1: WO 03/091224
Documento de patente 2: JP-A-2002-138052
Documento de patente 3: JP-A-2003-201250
Documento de patente 4: JP-A-2004-107209 Documento de patente 5: JP-A-2005-047909 Documento de patente 6: JP-A-2005-139194 Documento no de patente 1: J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 2512 Documento no de patente 2: J. Am. Chem. Soc, 1942, 64, 1827 Documento no de patente 3: J. Org. Chem., 1942, 432 Documento no de patente 4: J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 2000, 1435 Documento no de patente 5: J. Med. Chem., 1997, 40, 2363
Descripción de la invención
Problemas a resolver mediante la invención
Un objeto de la presente invención es principalmente proveer un nuevo derivado de quinazolina con menos irritación a la piel y una excelente acción de fuerte supresión de la conducta de rascado, y proveer un agente antiprurítico que comprende el derivado de quinazolina como un ingrediente activo.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores realizaron estudios intensivos y, en consecuencia, hallaron que el siguiente derivado de quinazolina, que es un compuesto nuevo, y su sal farmacéuticamente aceptable, pueden lograr el objeto anteriormente mencionado, y por lo tanto, se ha completado la presente invención.
La presente invención se refiere a un derivado de quinazolina representado por la siguiente fórmula general [1] o su sal farmacéuticamente aceptable (en lo sucesivo el "compuesto inventivo").
[Fórmula química 2]
R1 representa un hidrógeno o alquilo.
R2 representa hidrógeno, alcoxi, tetrahidropiranilo, fenilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo o alquilo. El alcoxi, tetrahidropiranilo, fenilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo y alquilo pueden estar sustituidos con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en (1) alcoxi, (2) halógeno, (3) alcoxialquilo, (4) hidroxi, (5) alquiltio, (6) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (7) un grupo heterocíclico alifático saturado de 5 a 7 miembros que puede estar sustituido con acilo y que contiene uno a tres átomos de nitrógeno, y (8) fenilo que puede estar sustituido con halógeno o alcoxi.
R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno, alquilo, alcoxi o halógeno.
R5 se combina con R6 para representar alquileno, o representa hidrógeno, hidroxi, alquilo, fenilo o alcoxi. El alquileno puede estar sustituido con hidroxi u oxo, y puede estar condensado con un anillo benceno. El alquilo, fenilo y alcoxi
representado por R5 puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquiltio y halógeno.
R6 representa (1) alquilo, (2) cicloalquilo, (3) fenilo, (4) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, o (5) -N (R61) (R62). El alquilo, cicloalquilo, fenilo y el grupo heterocíclico aromático pueden estar sustituidos con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en (1) alcoxi, (2) hidroxi, (3) fenilo, (4) piridilo, (5) furilo, (6) halógeno y (7) N,N-dialquilamino. R61 se combina con R62 para representar -O-(CH2)n, o representa hidrógeno o alquilo. R62 representa hidrógeno o alcoxi que pueden estar sustituidos con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquiltio y halógeno. Aquí, n representa un entre de 3 a 5,
Con la excepción de un compuesto en el que R5 es hidrógeno y R6 es -NH2,
Un compuesto preferido en la presente invención puede incluir los siguientes derivados de quinazolina (1) a (29) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
(1)
4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(2)
N-(2,2-dimetilpropil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxi-2-metilpropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6-me thilquinazolin-2carboxamida
(3)
4-({(1S,2R)-2-[(3-metoxipropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2 carboxamida
(4)
4-({(1S,2R)-2-[(3-hidroxipropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(5)
4-({(1S,2R)-2-[(3-hidroxipropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2carboxamida
(6)
4-({(1S,2R)-2-[(2-hidroxi-2-metilpropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(7)
N-(2-etoxietil)-4-({(1S,2R)-2-[(3-hidroxipropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(8)
4-({(1S,2R)-2-[(2-hidroxi-2-metilpropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-isopropil-6-metilquinazolin-2carboxamida
(9)
4-({(1S,2R)-2-[(2-hidroxi-2-metilpropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2carboxamida
(10)
4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(11)
4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(12)
4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(13)
4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-(2-etoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(14)
N-(2-etoxietil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(15)
4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(16)
4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2carboxamida
(17)
4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(18)
4-[((1S,2R)-2-{[amino(hidroxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(19)
4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(ciclopropilmetil)-6-metilquinazolin-2carboxamida
(20)
4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(21)
4-{[(1S,2R)-2-({imino[metoxi(metil)amino]metil}amino)ciclohexil]amino}-N-isobutil-6-metilquinazolin-2carboxamida
(13)
4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-(2-etoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(14)
N-(2-etoxietil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(15)
4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(16)
4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2carboxamida
(17)
4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(18)
4-[((1S,2R)-2-{[amino(hidroxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(19)
4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(ciclopropilmetil)-6-metilquin azolin-2carboxamida
(20)
4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil] amino}ciclohexil)amino]-N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(21)
4-{[(1S,2R)-2-({imino[metoxi(metil)amino]metil}amino)ciclohexil]amino}-N-isobutil-6-metilquinazolin-2carboxamida
(22)
4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2carboxamida
(23)
4-[((1S,2R)-2-{[amino(hidroxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2carboxamida
(24)
4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(2-etoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(25)
4-[((1S,2R)-2-{[amino(etoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(26)
4-{[(1S,2R)-2-({amino[(2-metoxietoxi)imino]metil}amino)ciclohexil]amino}-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2carboxamida
(27)
4-{[(1S,2R)-2-((amino[(2-fluoroetoxi)imino]metil}amino)ciclohexil]amino}-N-(2-metoxietil)-6-metil quinazolin-2carboxamida
(28)
4-({(1S,2R)-2-[(amino{[2-(metiltio)etoxi] imino}metil)amino]ciclohexil}amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2carboxamida
(29)
4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2carboxamida
Además, la presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende el compuesto inventivo como un ingrediente activo, por ejemplo, una composición farmacéutica para suprimir la comezón, que comprende el compuesto inventivo como ingrediente activo.
En lo sucesivo, la presente invención se describirá en detalle.
Los ejemplos del "alquilo" pueden incluir un alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 10 átomos de carbono, y sus ejemplos específicos pueden incluir metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, npentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. Se prefiere el alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono y se prefiere más el alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono.
Los ejemplos del resto alquilo del "alcoxi", "(cicloalquil)alquilo", "alcoxialquilo", "alquiltio" y "N,N-dialquilamino" pueden incluir el mismo alquilo que aquellos anteriormente descritos.
Los ejemplos del "tetrahidropiranilo" pueden incluir 2-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo y 4-tetrahidropiranilo.
Los ejemplos del "cicloalquilo" pueden incluir alquilo cíclico que tiene 3 a 10 átomos de carbono que es monocíclico a tricíclico, y sus ejemplos específicos pueden incluir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecanilo, adamantilo (1-adamantilo, 2-adamantilo y similares), 2-biciclo[3,1,1]heptilo y 2biciclo [2,2,1] heptilo. Se prefiere el alquilo cíclico que tiene 4 a 9 átomos de carbono, y se prefiere más el alquilo cíclico que tiene 5 a 8 átomos de carbono.
Los ejemplos del resto cicloalquilo del "(cicloalquil)alquilo" pueden incluir el mismo cicloalquilo que aquellos descritos anteriormente.
Los ejemplos del "halógeno" pueden incluir flúor, cloro, bromo y yodo.
Los ejemplos del "grupo heterocíclico aromático" pueden incluir un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un
átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y sus ejemplos específicos pueden incluir piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4piridilo), pirimidinilo (2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo), pirazinilo (2-pirazinilo y similares), piridazinilo (3piridazinilo, 4-piridazinolilo), pirrolilo (2-pirrolilo y similares), furilo (2-furilo, 3-furilo), tienilo {2-tienilo, 3-tienilo), imidazolilo (1-imidazolilo, 4-imidazolilo y similares),- pirazolilo (3-pirazolilo, 5-pirazolilo y similares), oxazolilo (4oxazolilo, 5-oxazolilo y similares), tiazolilo (1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo y similares), isoxazolilo (isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo y similares) y 1,3,4-tiadiazol-2-ilo.
Los ejemplos del "acilo" pueden incluir acilo que tiene 1 a 11 átomos de carbono, y sus ejemplos específicos pueden incluir formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, benzoílo, 1-naftoílo y 2-naftoílo.
Los ejemplos del "grupo heterocíclico alifático saturado" pueden incluir un grupo heterocíclico alifático saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno a tres átomos de nitrógeno, y sus ejemplos específicos pueden incluir pirrolidinilo (1pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo), piperidinilo (1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo), piperazinilo (1-piperazinilo, 2-piperazinilo), homopiperazinilo (1-homopiperazinilo, 2-homopiperazinilo, 3homopiperazinilo, 6-homopiperazinilo), morfolinilo (2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo) y tiomorfolinilo (2tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 4-tiomorfolinilo).
Los ejemplos del "piridilo" pueden incluir 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo.
Los ejemplos del "furilo" pueden incluir 2-furilo y 3-furilo.
Los ejemplos del "alquileno" pueden incluir alquileno lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y sus ejemplos específicos pueden incluir metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno y hexametileno. Entre éstos, se prefiere el alquileno que tiene 2 a 5 átomos de carbono, y se prefiere más el alquileno que tiene 3 a 5 átomos de carbono.
Los ejemplos de la "comezón" pueden incluir comezón que acompaña dermatitis atópica, urticaria, psoriasis, xerodermia, tiña, vitiligo, prurito cutáneo local causado por excreción o secreción de insectos, prurigo nodular, diálisis renal, diabetes, enfermedades de la sangre, lesión hepática colestática (cirrosis hepática biliar primaria), hepatopatías, nefropatías, enfermedades endocrinas y trastornos metabólicos, malignidad visceral, hipertiroidismo, enfermedades autoinmunitarias, esclerosis múltiple, enfermedades neurológicas, psiconeurosis, conjuntivitis alérgica, catarro primaveral, queratoconjuntivitis atópica o uso excesivo de artículos de sabor y fármacos.
Modo óptimo de llevar a cabo la invención
[Fórmula química 3]
El compuesto inventivo [1] puede producirse de acuerdo con, por ejemplo, el siguiente método a partir de un compuesto conocido o de un intermedio que puede sintetizarse fácilmente. En la producción del compuesto inventivo [1], en el caso en que una materia prima tenga un sustituyente que tenga influencia sobre una reacción, en general la reacción se lleva a cabo después que la materia prima ha sido protegida con un grupo protector adecuado, a través de un método conocido de antemano. Se entenderá fácilmente que el grupo protector se separa por un método conocido después de la reacción.
Método de producción 1
El compuesto inventivo [1] puede producirse de acuerdo con, por ejemplo, la siguiente etapa de reacción.
[Fórmula química 4]
[En las fórmulas, R1 a R6 tienen los mismos significados que se definieron anteriormente. L representa un grupo saliente (por ejemplo, alcoxi, halógeno, pirazol-1-ilo o metiltio).]
5 El compuesto inventivo [1] puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto [2] con un equivalente hasta una cantidad en exceso del compuesto [3] en un disolvente, por ejemplo, un disolvente a base de alcohol tal como metanol o etanol, un disolvente a base de hidrocarburo tal como benceno o tolueno, un disolvente a base de éter tal como dioxano o tetrahidrofurano, un disolvente a base de halógeno tal como cloroformo o 1,2-dicloroetano, dimetilformamida o similar en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina a
10 temperatura de 0°C hasta el punto de ebullición del disolvente empleado durante varias horas hasta varios días. Se prefiere que la reacción se lleve a cabo en presencia de trietilamina, usando etoxi como el grupo saliente L del compuesto [3] y etanol como el disolvente a 80°C durante 1 a 48 horas.
El compuesto [2], que es un compuesto en bruto, puede producirse por un método conocido (véase, por ejemplo, el documento de patente 1).
15 El compuesto [3], que es un compuesto en bruto, se comercializa, pero puede también producirse por un método conocido (véase, por ejemplo, los documentos no de patente 1 y 2).
Método de producción 2
El compuesto inventivo [la] en el que R5 es alcoxi, R6 es -N(R61) (R62) y R61 y R62 son ambos hidrógeno puede también producirse de acuerdo con la siguiente etapa de reacción.
20 [Fórmula química 5]
[En las fórmulas, R1 a R4 tienen los mismos significados que se definieron anteriormente. R51 representa alcoxi que puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquiltio y halógeno].
Método de producción 3
25 El compuesto inventivo [1b] en el que R5 es hidrógeno y R6 es -N(R61) (R62) puede también producirse de acuerdo con la siguiente etapa de reacción.
[Fórmula química 6]
[En las fórmulas, R1 a R4, R61 y R62 tienen los mismos significados que se definieron anteriormente].
El compuesto inventivo [1a] o [1b] puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto [4] con un equivalente hasta
5 una cantidad en exceso de un compuesto [5] o [6] en un disolvente, por ejemplo, un disolvente a base de alcohol tal como metanol o etanol, un disolvente a base de hidrocarburo tal como benceno o tolueno, un disolvente a base de éter tal como dioxano o tetrahidrofurano, un disolvente a base de halógeno tal como cloroformo de 1,2-dicloroetano, dimetilformamida o similar en presencia o ausencia de una base inorgánica tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio, o de una base orgánica tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina a una temperatura de 0°C hasta
10 el punto de ebullición del disolvente empleado durante varias horas hasta varios días. Se prefiere que la reacción se lleve a cabo en presencia de carbonato sódico, usando etanol o dioxano como el disolvente a 50°C hasta 80°C durante 1 hora hasta 24 horas.
El compuesto [4], que es un compuesto en bruto, puede producirse de acuerdo con la siguiente etapa de reacción.
[Fórmula química 7]
[En las fórmulas, R1 a R4 tienen los mismos significados que se definieron anteriormente].
El compuesto [4] puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto [2] con un equivalente hasta una cantidad en exceso de BrCN en un disolvente, por ejemplo, un disolvente a base de hidrocarburo tal como benceno o tolueno, un disolvente a base de éter tal como dioxano o tetrahidrofurano, un disolvente a base de halógeno tal como cloroformo
20 o 1,2-dicloroetano, dimetilformamida o similar, en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio, o una base orgánica tal como trietilamina o N, N-diisopropiletilamina a una temperatura de 78°C hasta el punto de ebullición del disolvente empleado durante varios minutos hasta varios días. Se prefiere que la reacción se lleve a cabo en presencia de trietilamina, usando tetrahidrofurano como el disolvente a -50°C hasta 0°C durante 10 minutos hasta 1 hora.
25 Además, el compuesto [4], que es un compuesto en bruto, puede también producirse de acuerdo con la siguiente etapa de reacción.
[Fórmula química 8]
Un compuesto [7] puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto [2] con un equivalente hasta una cantidad en exceso de cianato de potasio en un disolvente, por ejemplo, agua, un disolvente a base de alcohol tal como metanol
o etanol, o similar en presencia o ausencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o una base tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, hidróxido sódico o hidróxido de potasio a una temperatura de 0°C hasta el punto de ebullición del disolvente empleado durante varias horas hasta varios días. Se prefiere que la reacción se lleve a cabo en presencia de trietilamina, usando etanol anhidro como el disolvente a 50°C hasta 100°C durante 1 hora hasta 5 horas. El compuesto [4] puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto [7] con cloruro de metanosulfonilo en piridina a -10°C hasta 50°C durante 30 minutos hasta 5 horas.
Los compuestos [5] y [6], que son compuestos en bruto, se comercializan, pero también pueden producirse por un método conocido (véanse, por ejemplo, los documentos no de patente 3 a 5).
El derivado de quinazolina de acuerdo con la presente invención puede usarse como producto farmacéutico en la forma de una base libre propiamente dicha, o puede usarse formulándolo en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable por un método conocido. Los ejemplos de dichas sales incluyen aquellas con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, éstos con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico y ácido succínico, ácido fumárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido metanosulfónico y similares.
Por ejemplo, una sal de hidrocloruro del derivado de quinazolina de acuerdo con la presente invención puede obtenerse disolviendo el derivado de quinazolina de acuerdo con la presente invención en un disolvente adecuado y añadiendo allí una disolución de alcohol, una disolución de acetato de etilo o una disolución en éter de cloruro de hidrógeno, seguida de concentración hasta sequedad.
Entre los compuestos inventivos [1], algunos compuestos pueden tener un carbono asimétrico, y todos los isómeros ópticos y sus mezclas pueden también incluirse en la presente invención. Dicho isómero óptico puede producirse, por ejemplo, comenzando por un racemato obtenido como se describió anteriormente, utilizando su capacidad básica y usando un ácido activo (ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido 10-alcanforsulfónico
o similares) a través de un método conocido para resolución óptica, o usando un compuesto ópticamente activo previamente preparado como material de partida. Además de esto, también puede producirse por resolución óptica o síntesis asimétrica, usando una columna quiral.
Además, en los compuestos inventivos [1], también existen aquellos compuestos que pueden existir en la forma de cis, en la forma de trans, en la forma de Z o en la forma de E, y cada isómero y sus mezclas también se incluyen en la presente invención.
Cuando el compuesto inventivo se administra como un producto farmacéutico, el compuesto inventivo se administra a mamíferos, incluidos seres humanos, tal cual está o en un vehículo inerte no tóxico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, como una composición farmacéutica que comprende el compuesto inventivo en una cantidad de 0,001% a 99,5%, preferiblemente 0,1% a 90%.
Como el vehículo, se pueden usar uno o más tipos de agentes auxiliares para una formulación tal como diluyentes sólidos, semisólidos o líquidos, cargas y otros agentes auxiliares para una formulación de fármaco. Se prefiere que una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se administre en una forma de dosificación unitaria. La administración de la composición farmacéutica puede llevarse a cabo por administración intra-tejido, administración oral, administración intravenosa, administración local (administración transdérmica, instilación o similar) o administración transdérmica. Puede entenderse fácilmente que se emplea una forma de dosificación adecuada para cualquiera de estas rutas de administración. Por ejemplo, se prefiere la administración oral o administración local (administración transdérmica o instilación).
Si bien se prefiere que la dosis como un agente antiprurítico se ajuste dependiendo del paciente, tal como la edad, el peso corporal, la naturaleza y el grado de la enfermedad, como también la ruta de administración, una dosis diaria como ingrediente activo del compuesto inventivo en un adulto usualmente estará en el intervalo de 0,1 mg a 5 g por
adulto, preferiblemente de 1 mg a 500 mg por adulto en el caso de administración oral. En el caso de administración transdérmica, estará en el intervalo de 0,001% a 5%, preferiblemente de 0,01% a 0,1%. En el caso de instilación, estará en el intervalo de 0,0001% a 0,5%, preferiblemente de 0,001% a 0,01%. En algunos casos, una dosis inferior puede ser suficiente o puede requerirse una dosis superior. Por lo general, la dosis se administra una vez al día o varias veces al día divida en porciones, o puede administrarse por vía intravenosa y continuamente durante un periodo de 1 a 24 horas por día.
La administración oral puede lograrse en una unidad de dosificación sólida o líquida tal como un polvo a granel, un polvo, un comprimido, una preparación recubierta con azúcar, una cápsula, un gránulo, una suspensión, un líquido, un jarabe, una gota, un comprimido sublingual, un supositorio u otras formas de dosificación. Un polvo a granel se produce pulverizando un ingrediente activo en un tamaño adecuado. Un polvo se produce pulverizando un ingrediente activo en un tamaño adecuado seguido de mezclado con un vehículo farmacéutico tal como un carbohidrato comestible, incluyendo almidón o manitol, que ha sido pulverizado en un modo similar en un tamaño adecuado. Si es necesario, puede mezclarse allí un saporífero, un conservante, un agente dispersante, un colorante, una fragancia u otro aditivo.
Una cápsula se produce llenando un polvo a granel o un polvo previamente pulverizado en una forma de polvo como se describió anteriormente o un gránulo obtenido como se describe en la sección de un comprimido, por ejemplo, en la envuelta de una cápsula tal como una cápsula de gelatina. Es también posible realizar dicha operación de llenado después de mezclar un lubricante, un agente de fluidización tal como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido con el material en forma de polvo. Si se añade un desintegrante o un agente de solubilización tal como carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, croscarmelosa sódica, carboxi almidón de sodio, carbonato cálcico o carbonato sódico, la eficacia del producto farmacéutico tomado como una cápsula puede potenciarse.
El polvo finamente pulverizado del compuesto inventivo puede suspenderse o dispersarse en aceite vegetal, polietilenglicol, glicerina o un tensioactivo, y luego encapsularse en una lámina de gelatina, preparándose así como una cápsula blanda. Un comprimido se produce formulando una mezcla de polvo, convirtiéndola en un gránulo o una cápsula, añadiendo allí un desintegrante o un lubricante y luego comprimiéndolo en un comprimido. La mezcla de polvo se obtiene mezclando un material apropiadamente pulverizado con un diluyente o una base anteriormente descritos, y si es necesario, un aglutinante (por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico o similares), un retardante de disolución (por ejemplo, parafina, cera, aceite de ricino hidrogenado o similar), un promotor de reabsorción (por ejemplo, una sal cuaternaria) o un adsorbente (por ejemplo, bentonita, caolina, bifosfato de calcio o similares) pueden también mezclarse entre sí. La mezcla de polvo puede granularse humedeciéndose con un aglutinante tal como jarabe, adhesivo de almidón, goma arábiga, una disolución de celulosa o una disolución de material polimérico, y luego pasándose forzosamente por un tamiz. En lugar de granular el polvo como se describió anteriormente, el polvo puede someterse primero a una máquina formadora de comprimidos para obtener una cápsula incompletamente formada que luego se pulveriza para obtener un gránulo. Se puede evitar que el gránulo así obtenido se adhiera a otro gránulo, añadiendo un lubricante tal como ácido esteárico, un estearato, talco o aceite mineral, o similar. La mezcla así lubricada luego se comprime en un comprimido. El comprimido plano así obtenido puede recubrirse con película o con azúcar.
A su vez, el compuesto inventivo puede también comprimirse directamente en un comprimido después de mezclarse con un vehículo inerte fluidizado sin someterse al proceso de granulación o precompresión anteriormente descrito. También puede emplearse una película protectora transparente o semi-transparente hecha de una película selladora de laca, una película hecha de un azúcar o un material polimérico y una película pegajosa hecha de cera.
Otras formas de dosificación oral tales como una disolución, un jarabe y un elixir pueden también formularse en una forma de dosificación unitaria de modo tal que una determinada cantidad de la preparación contenga una determinada cantidad del compuesto inventivo. Un jarabe se produce disolviendo el compuesto inventivo en una disolución acuosa saborizada adecuada, mientras que un elixir se produce usando un vehículo alcohólico no tóxico. Una suspensión se formula dispersando el compuesto inventivo en un vehículo no tóxico. Un agente solubilizante, un agente emulsionante (por ejemplo, alcohol isoestearílico etoxilado o un éster sorbitol de polioxietileno), un conservante, un agente que imparte sabor (por ejemplo, aceite de menta o sacarina), o cualquier otro aditivo también puede añadirse en caso de ser necesario.
Una formulación de dosis unitaria para administración oral puede formularse como una microcápsula, si es necesario. Dicha formulación puede recubrirse o embeberse en un polímero, una cera o similar para lograr una acción prolongada o una liberación sostenida.
La administración rectal puede llevarse a cabo usando un supositorio obtenido mezclando el compuesto inventivo con un sólido soluble en agua o insoluble en agua que tenga un bajo punto de fusión, tal como polietilenglicol, manteca de cacao, un éster superior (por ejemplo, miristil palmitato) y sus mezclas.
La administración intra-tejido puede llevarse a cabo utilizando una forma de dosificación unitaria líquida, por ejemplo en la forma de una disolución o suspensión como una formulación de inyección subcutánea, intramuscular,
intravesical o intravenosa. Cualquiera de estas formulaciones puede producirse suspendiendo o disolviendo una determinada cantidad del compuesto inventivo en un vehículo líquido no tóxico adecuado para el propósito de la inyección, tal como un vehículo acuoso u oleoso seguido de esterilización de la suspensión o disolución resultante. Alternativamente, puede disponerse una determinada cantidad del compuesto inventivo en un vial, que luego se esteriliza junto con su contenido y se sella. Un vial auxiliar y un vehículo pueden proveerse en combinación con un ingrediente activo en polvo o liofilizado para el propósito de disolverse o mezclarse justo antes de la administración. Puede añadirse una sal o disolución salina no tóxica para el propósito de hacer que la disolución de inyección sea isotónica. También es posible utilizar un estabilizador, un conservante, un emulsionante o similar en la combinación.
La administración transdérmica puede llevarse a cabo en una unidad de dosificación sólida o líquida tal como un aerosol, un líquido, una suspensión, una emulsión, una preparación de adhesivo, un ungüento, un cataplasma, un linimento, una loción u otra forma de dosificación.
Un ungüento se produce, por ejemplo, mezclando y amasando una determinada cantidad del compuesto inventivo con una base sólida farmacéuticamente aceptable adecuada para un ungüento, por ejemplo, una base soluble en agua o una base soluble en lípido descrita en la farmacopea japonesa. También es posible usar un aditivo tal como un estabilizador, un conservante, un emulsionante o un agente de suspensión.
La instilación puede lograrse en una forma de dosificación unitaria líquida, por ejemplo, en la forma de una disolución o suspensión. Cualquiera de estas formulaciones puede producirse suspendiendo o disolviendo una determinada cantidad del compuesto inventivo en un vehículo líquido no tóxico adecuado para instilación, tal como un vehículo acuoso u oleoso seguido de esterilización de la suspensión o disolución resultante. Alternativamente, una cierta cantidad del compuesto inventivo puede disponerse en un vial, que luego se esteriliza junto con su contenido y se sella. Un vial auxiliar y un vehículo pueden proveerse junto con un ingrediente activo en polvo o liofilizado para el propósito de disolver o mezclar justo antes de la administración. Se puede añadir una sal o disolución salina farmacéuticamente aceptable para el propósito de hacer que la gota ocular sea iosotónica. También es posible utilizar un estabilizador, un conservante, un agente emulsionante o similar en combinación.
Ejemplos
En lo sucesivo, la presente invención se describirá en más detalle con referencia a los Ejemplos de referencia, Ejemplos, Ejemplos de ensayo y Ejemplos de preparación. No obstante, la invención no se limita a éstos.
Ejemplo de referencia 1
4-{[(1S,2R)-2-aminociclohexil]amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Etapa 1: {(1R,2S)-2-[(2-{[(2-metoxietil) amino]carbonil}-6-metilquinazolin-4-il)amino]ciclohexil}carbamato de tercbutilo
A una suspensión de 15,0 g de 4-({(1S,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil) amino]ciclohexil}amino)-6-metilquinazolin-2carboxilato de etilo en 15 ml de metanol, se le añadieron 7,89 g de 2-metoxietilamina, y la mezcla se agitó a 50°C durante 15 horas. Después de enfriar la disolución de reacción hasta temperatura ambiente se añadieron allí 45 ml de éter diisopropílico, y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. El cristal depositado se recogió por filtración, se lavó con éter diisopropílico a presión reducida, mediante lo cual se obtuvieron 12,2 g de un compuesto deseado en forma de un polvo blanco.
Etapa 2: 4-{[(1S,2R)-2-aminociclohexil]amino}-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
A una suspensión de 2,24 g de {(1R,2S)-2-[(2-{[(2-metoxietil)amino]carbonil}-6-metilquinazolin-4il)amino]ciclohexil}carbamato de terc-butilo en 10 ml de acetato de etilo, se le añadieron 10 ml de disolución 4N de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. A la disolución de reacción se le añadieron 20 ml de éter dietílico, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, la sustancia depositada se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó a presión reducida. El polvo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice Fuji Silysia NH (cloroformo: metanol = 20: 1), mediante lo cual se obtuvieron 1, 61 g de un compuesto deseado en forma de un polvo incoloro.
Ejemplo 1
dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Etapa 1: 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
A una disolución de 450 mg de 4-{[(1S,2R)-2-aminociclohexil]amino}-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazol en-2carboxamida y 467 mg de hidrocloruro de etilacetoimidato en 10 ml de etanol, se le añadieron 764 mg de trietilamina, y la mezcla se agitó a 80°C durante 8 horas. Después de concentrar la disolución de reacción, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 20: 1), mediante lo cual se obtuvieron 391 mg de un compuesto deseado en forma de un polvo amarillo pálido.
Etapa 2: hidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil] amino}-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida
A una disolución de 391 mg de 4-{[(1S, 2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin
2-carboxamida en 5 ml de acetato de etilo, se le añadieron 3 ml de una disolución 4 N de cloruro de hidrógeno
acetato de etilo, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Luego, a la disolución de reacción se le añadieron 10 ml de
éter dietílico, y la sustancia depositada se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó a presión
reducida, mediante lo cual se obtuvieron 405 mg de un compuesto deseado en forma de un polvo blanco.
Valor del análisis elemental (como C21H30N6O2 / 2 HCl / 2,5 H2O)
Calculado (%) C: 48,84 H: 7,22 N: 16,27
Encontrado (%) C: 48,69 H: 6,83 N: 16,04
Ión positivo FAB-MS m/z: 399 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+110,79 (c =0,500 metanol)
Del mismo modo que en el Ejemplo 1, se produjeron los siguientes compuestos 2 a 207.
Ejemplo 2
dihidrocloruro de 6-cloro-N-cicloheptil-4-[((1S,2R)-2-{[2-(2-furil)etanimidoil]amino}ciclohexil)amino]quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C28H35N6O2Cl / 2HCl / 1,3 H2O) Calculado (%) C: 54,29 H: 6,44 N: 13,57 Encontrado (%) C: 54,22 H: 6,37 N: 13,55 Ión positivo FAB-MS m/z: 523 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+108,73 (c =0,504 metanol) Aspecto: polvo rojo pálido Ejemplo 3 trihidrocloruro de 6-cloro-N-cicloheptil-4-({(1S,2R)-2-[(2-piridin-2-iletanimidoil)amino]ciclohexil)amino)quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C29H36N7OCl / 3 HC1 / 3,1 H2O) Calculado (%) C: 49,81 H: 6,52 N: 14,02 Encontrado (%) C: 49,81 H: 6,46 N: 13,80 Ión positivo FAB-MS m/z: 534 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+58,40 (c =0,565 metanol) Aspecto: polvo pardo pálido Ejemplo 4 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(n-butanimidoilamino)ciclohexil]amino}-6-cloro-N-cicloheptilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C26H37N6OCl / 2 HCl / 1,8 H2O) Calculado (%) C: 52,89 H: 7,27 N: 14,23 Encontrado (%) C: 52,90 H: 7,22 N: 13,98 Ión positivo FAB-MS m/z: 485 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+93,61 (c =0,517 metanol) Aspecto: polvo blanco.
Ejemplo 5
dihidrocloruro de N-(2-etilbutil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6-metilquinazolin-2
carboxamida
Valor del análisis elemental (como C25H38N6O2 / 2 HCl /0,9 H2O)
Calculado (%) C: 55,22 H: 7,75 N: 15,46
Encontrado (%) C: 55,21 H: 7,62 N: 15,44
Ión positivo FAB-MS m/z: 387 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+96,52 (c =0,518 metanol)
Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 6
dihidrocloruro de N-(2-etilbutil)-4-({(1S,2R)-2-[(3-metoxipropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C26H40N6O2 / 2 HCl / 0,8 H2O) Calculado (%) C: 56,17 H: 7,90 N: 15,12 Encontrado (%) C: 56,22 H: 7,84 N: 14,96 Ión positivo FAB-MS m/z: 4,69 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+94,93 (c =0,533 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 7 dihidrocloruro de N-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)-4-({(1S,2R)-2-[(3-metoxipropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C26H40N6O3 / 2 HCl / 0,8 H20) Calculado (%) C: 54,60 H: 7,68 N: 14,69 Encontrado (%) C: 54,63 H: 7,59 N: 14,59 Ión positivo FAB-MS m/z: 485 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+84,57 (c =0,525 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 8 dihidrocloruro de N-(2,2-dimetilpropil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil) amino]ciclohexil}amino)-6-metilquinazolin
2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 441 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+98,12 (c =0,534 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 9 dihidrocloruro de N-(2,2-dimetilpropil)-4-[((1S,2R)-2-{[2-(2-furil)etanimidoil]amino}ciclohexil)amino]-6-metilquinazolin
2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 477 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+89,57 (c =0,547 metanol) Aspecto: polvo rojo-pardo
Ejemplo 10
dihidrocloruro de N-(2,2-dimetilpropil)-4-({(1S,2R)-2-[(3-metoxipropanimidoil)amino]ciclohexiljamino)-6
metilquinazolin-2-carboxamida
Valor del análisis elemental (como C25H38N6O2 / 2 HCl / 0,9 H2O)
Calculado (%) C: 55,22 H: 7,75 N: 15,46
Encontrado (%) C: 55,28 H: 7,52 N: 15,15
Ión positivo FAB-MS m/z: 455 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+87,07 (c =0,526 metanol)
Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 11
trihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[3-(dimetilamino)propanimidoil]amino)ciclohexil)amino]-N-(2,2-dimetilpropil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C26H41N7O / 3 HCl / 1,8 H2O) Calculado (%) C: 51,24 H: 7,87 N: 16,09 Encontrado (%) C: 51,48 H: 7,49 N: 15,68 Ión positivo FAB-MS m/z: 468 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+57,14 (c =0,469 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 12 dihidrocloruro de 4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)quinazolin
2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 453 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+116,73 (c =0,514 metanol) Aspecto: polvo blanco amarronado Ejemplo 13 dihidrocloruro de N-(trans-4-metoxiciclohexil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino] ciclohexil}amino)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C26H38N6O3 / 2 HCl / 1,8 H2O) Calculado (%) C: 53,11 H: 7,47 N: 14,29 Encontrado (%) C: 53,24 H: 7,41 N: 13,92 Ión positivo FAB-MS m/z: 483 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+105,05 (c =0,495 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 14 dihidrocloruro de N-(2,2-dimetilpropil)-6-fluoro-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino] ciclohexil}amino)quinazolin
2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 445 [M+H}+ Rotación específica [α]20D =+63,03 (c =0,514 metanol) Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 15
dihidrocloruro de N-(2,2-dimetilpropil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-etoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6-metilquinazolin-2
carboxamida
Ión positivo FAB-MS m/z: 4 55 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+92,51 (c =0,521 metanol)
Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 16
dihidrocloruro de N-(2,2-dimetilpropil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-etoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6-fluoroquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H35N6O2F / 2 HCl / 0,9 H2O) Calculado (%) C: 52,63 H: 7,14 N: 15,34 Encontrado (%) C: 52,76 H: 7,15 N: 15,25 Ión positivo FAB-MS m/z: 459 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+55,25 (c =0,514 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 17 dihidrocloruro N-(2-etilbutil)-6-fluoro-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil} amino)quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H35N6O2F / 2 HCl / H2O) Calculado (%) C: 52,46 H: 7,15 N: 15,29 Encontrado (%) C: 52,65 H: 7,10 N: 15,21 Ión positivo FAB-MS m/z: 459 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+59,34 (c =0,492 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 18 dihidrocloruro de 6-fluoro-N-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)
amino]ciclohexil}amino)quinazolin-2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 475 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+54,82 (c =0,518 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 19 dihidrocloruro de N-(2,2-dimetilpropil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxi-2-metilpropanimidoil)amino] ciclohexil}amino)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C26H40N6O2 / 2 HCl / 0,9 H2O) Calculado (%) C: 55,99 H: 7,92 N : 15,07 Encontrado (%) C: 55,94 H:.7,81 N : 15,07 Ión positivo FAB-MS m/z: 4 69 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+5,49 (c =0,510 metanol) Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 20
dihidrocloruro de 6-fluoro-N-isobutil-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino) quinazolin-2
carboxamida
Valor del análisis elemental (como C22H31N6O2F / 2 HCl / 1,1 H2O)
Calculado (%) C: 50,50 H: 6,78 N: 16,06
Encontrado (%) C: 50,48 H: 6,69 N: 16,03
Ión positivo FAB-MS m/z: 431 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+66,42 (c =0,557 metanol)
Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 21
dihidrocloruro de N-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino] ciclohexil)amino)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C26H38N6O3 / 2 HCl / 2,1 H2O) Calculado (%) C: 52,63 H: 7,51 N: 14,16 Encontrado (%) C: 52,57 H: 7,12 N: 14,15 Ión positivo FAB-MS m/z: 483 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+98,10 (c =0,581 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 22 dihidrocloruro de 4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-[2-metoxi-1-(metoximetil)-1-metiletil]
6-metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H38N604 / 2 HCl / 1,8 H20) Calculado (%) C: 50,73 H: 7,42 N: 14,20 Encontrado (%) C: 50,84 H: 7,17 N: 14,46 Ión positivo FAB-MS m/z: 487 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+99,62 (c =0,532 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 23 dihidrocloruro de 4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-(2-metoxi-2-metilpropil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 457 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+99,99 (c =0,542 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 24 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-(2-metoxi-2-metilpropil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C23H34N6O2 / 2 HCl / 3 H2O) Calculado (%) C: 49,91 H: 7,65 N: 15,18 Encontrado (%) C: 49,94 H: 7,49 N: 15,09
Ión positivo FAB-MS m/z: 427 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+94,18 (c =0,516 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 25 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C22H32N6O2 / 2 HCl / 3,4 H2O) Calculado (%) C: 48,33 H: 7,52 N: 15,37 Encontrado (%) C: 48,27 H: 7,22 N: 15,26 Ión positivo FAB-MS m/z: 413 [M+H]+ Rotación específica [α-]20D =+92,24 (c =0,529 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 26 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H36N6O2 / 2 HCl / 2 H2O) Calculado (%) C: 52,63 H: 7,60 N: 14,73 Encontrado (%) C: 52,45 H: 7,41 N: 14,83 Ión positivo FAB-MS m/z: 4 53 [M+H]+ Rotación específica [α] 20D =+84,35 (c =0,569 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 27 dihidrocloruro de 4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxi-2-metilpropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-(2-metoxi-2-metilpropil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C26H40N6O3 / 2 HCl / H2O) Calculado (%) C: 54,26 H: 7,71 N: 14,60 Encontrado (%) C: 54,38 H: 7,46- N: 14,24 Ión positivo FAB-MS m/z: 485 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+5,61 (c =0,534 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 28 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino)-N-[2-metoxi-1-(metoximetil)etil]-6-metilquinazolin
2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C23H34N6O3 / 2 HCl / 2,1 H2O) Calculado (%) C: 49,93 H: 7,32 N: 15,19 Encontrado (%) C: 49,95 H: 7,19 N: 14,96 Ión positivo FAB-MS m/z: 443 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+106,37 (c =0,549 metanol)
Aspecto: polvo blanco Ejemplo 29 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[3-(dimetilamino)propanimidoil]amino}ciclohexil)amino]-N-(2-metoxi-2-metilpropil)-6
metilquinazolin-2- carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 484 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+61,43 (c =0,599 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 30 dihidrocloruro de 4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxi-2-metilpropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-(3-metoxipropil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H38N6O3 / 2 HCl / H2O) Calculado (%) C: 53,47 H: 7,54 N: 14,97 Encontrado (%) C: -53,52 H: 7,24 N: 14,92 Ión positivo FAB-MS m/z: 471 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+9,52 (c =0,588 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 31 dihidrocloruro de N-(2-metoxi-2-metilpropiI)-4-({(1S,2R)-2-[(3-metoxipropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H38N6O3 / 2 HCl / 3,3 H2O) Calculado (%) C: 49 , 80 H: 7,79 N: -13,94 Encontrado (%) C: 49,48 H: 7,37 N: 13,75 Ión positivo FAB-MS m/z: 471 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+97,21 (c =0,574 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 32 dihidrocloruro de N-(2-metoxietil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxi-2-metilpropanimidoil)amino] ciclohexil)amino)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H36N6O3 / 2 HCl / 2,3 H2O) Calculado (%) C: 50,49 H: 7,52 N: 14,72 Encontrado (%) C: 50,59 H: 7,23 N: 14,78 Ión positivo FAB-MS m/z: 457 [M+H]+ Rotación específica [α] 20D =+21,54 (c =0,557 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 33 dihidrocloruro de N-isobutil-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxi-2-metilpropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6-metilquinazolin
2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H38N6O2 / 2 HCl /2,3 H2O) Calculado (%) C: 52,77 H:.7,90 N: 14,77
Encontrado (%) C: 52,74 H: 7,53 N: 14,79 Ión positivo FAB-MS m/z: 455 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+5,92, (c =0,540 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 34 dihidrocloruro de N-(2-metoxietil)-4-({(1S,2R)-2-[(3-metoxipropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 44 3 [M+H]+ Rotación específica [a]20D =+113,09 (c =0,527 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 35 dihidrocloruro de 4-({(1S,2R)-2-[(3-metoxipropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin
2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 457 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+107,53(c =0,571 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 36 dihidrocloruro de N-etil-4-({(1S,2R)-2-[(3-metoxipropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 413 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+1,22,6 (c =0,545 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 37 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino)-N-(4-metoxifenil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H30N6O2 / 2 HCl / 1,5 H2O) Calculado (%) C: 54,95 H: 6,46 N: 15,38, Encontrado (%) C: 55,2 6 H: 6,11 N:.15,31 Ión positivo FAB-MS m/z: 447 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+28,47 (c =0,576 metanol) Aspecto: polvo amarillo pálido Ejemplo 38 dihidrocloruro de N-n-butil-4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-6-metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C22H32N6O / 2 HCl / 1,2 H2O) Calculado (%) C: 53,81 H: 7,47 N: 17,11 Encontrado (%) C: 53,80 H: 7,31 N: 17,22 Ión positivo FAB-MS m/z: 397 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+96,42 (c =0,728 metanol) Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 39
dihidrocloruro de N-n-butil-6-metil-4-({(1S,2R)-2-[(2-metilpropanimidoil)amino]ciclohexil} amino)quinazolin-2
carboxamida
Valor del análisis elemental (como C24H36N6O / 2 HCl /0,8 H2O)
Calculado (%) C: 56,31 H: 7,80 N: 16,42
Encontrado (%) C: 55,99 H: 7,37 N: 16,54
Ión positivo FAB-MS m/z: 425 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+1,20 (c =0,662 metanol)
Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 40
dihidrocloruro de N-n-butil-4-[((1S,2R)-2-([ciclohexil(imino)metil]amino}ciclohexil)amino]-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C27H40N6O / 2 HCl /1,2 H2O) Calculado (%) C: 57,99 H: 8,00 N: 15,03 Encontrado (%) C: 58,02 H: 7,72 N: 15,14 Ión positivo FAB-MS m/z: 4 65 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+1,50 (c =0,665 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 41 dihidrocloruro de N-(4-metoxifenil)-6-metil-4-({(1S,2R)-2-[(2-feniletanimidoil)amino]ciclohexil} amino)quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C31H34N6O2 / 2 HCl /0,8 H2O) Calculado (%) C: 61,04 H: 6,21 N: 13,78 Encontrado (%') C: 61,07 H: 6,00 N: 13,89 Ión positivo FAB-MS m/z: 523 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+79,81 (c =0,6,49 metanol) Aspecto: polvo amarillo pálido Ejemplo 42 dihidrocloruro de N-n-butil-6-metil-4-[((1S,2R)-2-{[N-feniletanimidoil]amino}ciclohexil)amino] quinazolin-2
carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 473 [M+H]+ Aspecto: polvo blanco Ejemplo 43 dihidrocloruro de N-(2,2-dimetilpropil)-6-metil-4-[((1S,2R)-2-{[N-metiletanimidoil]amino} ciclohexil)amino]quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H36N6O / 2 HCl / 0,8 H2O) Calculado (%) C: 56,31 H: 7,80 N: 16,42 Encontrado (%) C: 56,44 H: 7,75 N : 16,21 Ión positivo FAB-MS-m/z: 425,[M+H]+
Rotación específica [α]20D =+81,03 (c =0,501 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 44 dihidrocloruro de 4-({(1S,2R)-2-[(3-hidroxipropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-isobutil-6-metilquinazolin-2
carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 427 [M+H]+ Rotación específica [a]20D =+102,72 (c =0,514 metanol) Aspecto: polvo amarillo pálido Ejemplo 45 dihidrocloruro de N-(2,2-dimetilpropil)-4-({(1S,2R)-2-[(3-hidroxipropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 441 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+58,24 (c =0,546 metanol) Aspecto: polvo amarillo pálido Ejemplo 46 dihidrocloruro de 4-({(1S,2R)-2-[(3-hidroxipropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-(trans-4-metoxiciclohexil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 483 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+82,74 (c =0,539 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 47 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-6-fluoro-N-(trans-4-metoxiciclohexil)quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H33FN6O2 / 2 HCl / 2 H2O) Calculado (%) C: 50,97 H: 6,95 N: 14,86 Encontrado (%) C: 51,07 H: 6,79 N: 15,07 Ión positivo FAB-MS m/z: 457 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+48,29 (c =0,468 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 48 dihidrocloruro de 6-fluoro-N-(trans-4-metoxiciclohexil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]
ciclohexil)amino)quinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H35FN6O3 / 2 HCl / 1,7 H2O) Calculado (%) C: 50,88 H: 6,90 N: 14,24 Encontrado (%) C: 50,97 H: 6,59 N: 14,20 Ión positivo FAB-MS m/z: 487 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+69,09 (c =0,605 metanol) Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 49
dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-6-metil-N-[2-(metiltio)etil]quinazolin-2
carboxamida
Ión positivo FAB-MS m/z: 415 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+90,97 (c =0,565 metanol)
Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 50
dihidrocloruro de 4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6-metil-N-[2-(metiltio)etil]quinazolin-2
carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 445 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+105,81 (c =0,550 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 51 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C23H34N6O2 / 2 HCl / 2 H2O) Calculado (%) C: 51,59 H: 7,53 N: 15,69 Encontrado (%) C: 51,53 H: 7,23 N: 15,63 Ión positivo FAB-MS m/z: 427 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+90,94 (c =0,530 metanol) Aspecto: polvo amarillo pálido Ejemplo 52 dihidrocloruro de N-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino] ciclohexil}amino)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H36FN6O3 / 2 HCl / 1,8 H2O) Calculado (%) C: 51,30 H: 7,46 N: 14,96 Encontrado (%) C: 51,38 H: 7,18 N: 15,16 Ión positivo FAB-MS m/z: 457 [M+H]+ Rotación específica [α] 20D =+107,93 (c =0,580 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 53 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino)-N-isobutil-6-metoxiquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C22H32N6O2 / 2 HCl / 2,8 H2O) Calculado (%) C: 49,31 H: 7,45 N: 15,68 Encontrado (%) C: 49,27 H: 7,10 N: 15,33 Ión positivo FAB-MS m/z: 413 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+123,21 (c =0,560 metanol) Aspecto: polvo amarillo pálido
Ejemplo 54
dihidrocloruro de N-isobutil-6-metoxi-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil} amino)quinazolin-2
carboxamida
Ión positivo FAB-MS m/z: 443 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+130,87 (c =0,570 metanol)
Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 55
dihidrocloruro de 4-({(1S,2R)-2-[(3-hidroxipropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H36N6O3 / 2 HCl /2,4 H2O) Calculado (%) C: 50,33 H: 7,53 N: 14,67 Encontrado (%) C: 50,25 H: 7,30 N: 14,74 Ión positivo FAB-MS m/z: 457 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+91,69 (c =0,530 metanol) Aspecto: polvo amarillo pálido Ejemplo 56 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-6-metil-[3-(metiltio)propil] quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C22H32N6OS / 2 HCl / 2,2 H2O) Calculado (%) C: 48,83 H: 7,15 N: 15,53 Encontrado (%) C: 48,77 H: 6,76 N: 15,23 Ión positivo FAB-MS m/z:.429 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+81,55 (c =0,645 metanol) Aspecto: polvo amarillo pálido Ejemplo 57 dihidrocloruro de 4-({(1S,2R)-2-[(3-hidroxipropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6-metil-N-(2,2,2
trifluoroetil)quinazolin-2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 453 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+109,54 (c =0,555 metanol) Aspecto: polvo amarillo pálido Ejemplo 58 dihidrocloruro de 4-({(1S,2R)-2-[(3-hidroxipropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-isopropil-6-metilquinazolin-2
carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 413 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+108,07 (c =0,570 metanol) Aspecto: polvo amarillo pálido Ejemplo 59 dihidrocloruro de 4-({(1S,2R)-2-[(3-hidroxipropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin
2-carboxamida
Valor del análisis elemental (como C23H34N6O3 / 2 HCl / 3,4 H2O) Calculado (%) C: 47,90 H: 7,48 N: 14,57 Encontrado (%) C: 48,24 H: 7,34 N: 14,22 Ión positivo FAB-MS m/z: 443 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+89,92 (c =0,685 metanol) Aspecto: polvo amarillo pálido Ejemplo 60 dihidrocloruro de 4-({(1S,2R)-2-[(2-hidroxi-2-metilpropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-isobutil-6-metilquinazolin
2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 441 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+27,49 (c =0,560 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 61 dihidrocloruro de N-(2-etoxietil)-4-({(1S,2R)-2-[(3-hidroxipropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C23H34N6O3 / 2 HCl / 3,4 H2O) Calculado (%) C: 47,90 H: 7,48 N: 14,57 Encontrado (%) C: 48,07 H: 7,13 N: 14,21 Ión positivo FAB-MS m/z: 443 [M+H]+ Rotación específica [α]20d =+94,54 (c =0,605 metanol) Aspecto: polvo amarillo pálido Ejemplo 62 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(n-butanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H36N6O2 / 2 HCl / 3,4 H2O) Calculado (%) C: 50,15 H: 7,86 N: 14,62 Encontrado (%) C: 50,17 H: 7,48 N: 14,60 Ión positivo FAB-MS m/z: 441 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+97,57 (c =0,660 metanol) Aspecto: polvo amarillo pálido Ejemplo 63 dihidrocloruro de N-(3-metoxipropil)-6-metil-4-({(1S,2R)-2-[(2-metilpropanimidoil)amino] ciclohexil}amino)quinazolin-2
carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 441 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+61,8,8 (c =0,585 metanol) Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 64
dihidrocloruro carboxamida
de 4-({(1R,2S)-2-[(3-hidroxipropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-isopropil-6-metilquinazolin-2
24
Ión positivo FAB-MS m/z: 413 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =-113,42 (c =0,760 metanol) Aspecto: polvo amarillo pálido Ejemplo 65 dihidrocloruro de 4-({(1S,2R)-2-[(2-hidroxi-2-metilpropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-isopropil-6-metilquinazolin
2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 427 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+13,23 (c =0,665 metanol) Aspecto: polvo amarillo pálido Ejemplo 66 dihidrocloruro de 4-({(1S,2R)-2-[(2-hidroxi-2-metilpropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-(3-metoxipropil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 457 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+21,65 (c =0,665 metanol) Aspecto: polvo amarillo pálido Ejemplo 67 dihidrocloruro de 4-({(1S,2R)-2-[(2-hidroxi-2-metilpropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-(2-metoxietil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C23H34N6O3 / 2 HCl / H2O) Calculado (%) C: 51,78 H: 7,18 N: 15,75 Encontrado (%) C: 51,79 H: 6,86 N: 15,83 Ión positivo FAB-MS m/z: 44 3 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+4,44 (c =0,495 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 68 dihidrocloruro de 6-cloro-N-cicloheptil-4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}quinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H33ClN6O / 2 HCl / 2 H2O) Calculado (%) C: 50,93 H: 6,95 N: 14,85 Encontrado (%) C: 50,58 H: 6,86 N: 14,48 Ión positivo FAB-MS m/z: 457 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+99,35 (c =0,465 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 69 dihidrocloruro de 6-cloro-N-cicloheptil-4-[((1S,2R)-2-{[N-hidroxietanimidoil]amino}ciclohexil)amino} quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H33N6O2Cl / 2 HCl / 1,5 H2O) Calculado (%) C: 50,31 H: 6,68 N: 14,67 Encontrado (%) C: 50,71 H: 6,85 N: 14,49
Ión positivo FAB-MS m/z: 473 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+3,99 (c =0,501 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 70 dihidrocloruro de N-isobutil-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C23H34N6O2 / 2 HCl / 2,5 H2O) Calculado (%) C: 50,73 H: 7,59 N: 15,43 Encontrado (%) C: 50,81 H: 7,54 N:.15,59 Ión positivo FAB-MS m/z: 427 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+106,99 (c =0,529 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 71 dihidrocloruro de 6-cloro-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)quinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C18H23N6O2Cl / 2 HCl / 3 H2O) Calculado (%) C: 41,75 H: 6,03 N: 16,23 Encontrado (%) C: 41,85 H: 5,84 N: 16,22 Ión positivo FAB-MS m/z: 391 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+154,05 (c =0,518 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 72 dihidrocloruro de 6-cloro-N-metoxi-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C19H25N6O3Cl / 2 HCl / 2,5 H2O) Calculado (%) C: 42,35 H: 5,99 N: 15,60 Encontrado (%) C: 42,46 H: 6,41 N: 15,36 Ión positivo FAB-MS m/z: 421 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+21,20 (c =0,547 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 73 dihidrocloruro de N-n-butil-6-cloro-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil)amino)quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C22H31N6O2Cl / 2 HCl / 1,5 H2O) Calculado (%) C: 48,31 H: 6,63 N: 15,37 Encontrado (%) C: 48,56 H: 6,49 N: 15,41 Ión positivo FAB-MS m/z: 447 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+111,52 (c =0,538 metanol) Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 74
dihidrocloruro de N-(2,2-dimetilpropil)-4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino)-6-metilquinazolin-2
carboxamida
Valor del análisis elemental (como C23H34N6O / 2 HCl / 1,6 H2O)
Calculado (%) C: 53,92 H: 7,71 N: 16,40
Encontrado (%) C: 54,31 H: 7,55 N: 15,98
Ión positivo FAB-MS m/z: 411 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+88,65 (c =0,467 metanol)
Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 75
dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor del análisis elemental (como C22H32N6O / 2 HCl / 0,8 H2O)
Calculado (%) C: 54,61 H: 7,42 N: 17,37
Encontrado (%) C: 54,85 H: 7,39 N: 17,00
Ión positivo FAB-MS m/z: 397 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+91,96 (c =0,523 metanol)
Aspecto: polvo pardo pálido
Ejemplo 76
dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil) quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C20H25N6OF3 / 2 HCl / 0,5 H2O) Calculado (%) C: 47,63 H: 5,60 N: 16,66 Encontrado (%) C: 47,76 H: 5,74 N: 16,56 Ión positivo FAB-MS m/z: 423 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+96,59 (c =0,528 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 77 dihidrocloruro de N-(ciclopentilmetil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil} amino)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H36N6O2 / 2 HCl / 0,7 H2O) Calculado (%) C:.55,61 H: 7,39 N: 15,56 Encontrado (%) C: 55,72 H: 7,17 N: 15,58 Ión positivo FAB-MS m/z: 453 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+101,58 (c =0,443 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 78 dihidrocloruro de N-(ciclopentil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6-metilquinazolin-2
carboxamida
Valor del análisis elemental (como C24H34N6O3 / 2 HCl / 0,7 H2O) Calculado (%) C: 55,00 H: 7,19 N: 16,04 Encontrado (%) C: 55,14 H: 7,22 N: 15,78 Ión positivo FAB-MS m/z: 439 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+110,19 (c =0,559 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 79 dihidrocloruro de N-(1,1-dimetilpropil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6-metilquinazolin
2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 441 [M+H]+ Rotación específica [α] 20D =+96,57 (c =0,4 97 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 80 dihidrocloruro de N-(2,2-dimetilpropil)-4-{[(1S,2R)-2-(2-etanimidoilamino)ciclohexil]amino)-6-fluoroquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C22H31N6OF / 2 HCl / 0,8 H2O) Calculado (%) C: 52,65 H: 6,95 N: 16,75 Encontrado (%) C: 52,85 H: 7,13 N: 16,53 Ión positivo FAB-MS m/z: 415 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+47,88 (c =0,497 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 81 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(2-etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-6-fluoro-N-(3-metoxi-2,2
dimetilpropil)quinazolin-2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 445 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+43,24 (c =0,481 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 82 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino)-N-(2-isopropoxietil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C23H34N6O2 / 2 HCl / 1,6 H2O) Calculado (%) C: 52,29 H: 7,48 N: 15,91 Encontrado (%) C: 52,07 H: 7,36 N: 15,89 Ión positivo FAB-MS m/z: 427 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+92,65 (c =0,4 90 metanol) Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 83
dihidrocloruro carboxamida
de 4-[((1S,2R)-2-{[N-hidroxietanimidoil]amino)ciclohexil)amino]-N-isobutil-6-metilquinazolin-2
28
Valor del análisis elemental (como C22H32N6O2 / 2 HCl / H2O) Calculado (%) C: 52,48 H: 7,21 N: 16,69 Encontrado (%) C: 52,71 H: 7,31 N: 16,64 Ión positivo FAB-MS m/z: 413 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+3,23 (c =0,556 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 84 dihidrocloruro de N-(2-isopropoxietil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxi-2-metilpropanimidoil)amino] ciclohexil}amino)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C26H40N6O3 / 2 HG1 / H2O) Calculado (%) C: 54,26 H: 7,71 N: 14,60 Encontrado (%) C: 54 . 48 H: 7,61 N: 14,71 Ión positivo FAB-MS m/z: 485 [M+H]+ Rotación específica [α] 20D =+10,88 (c =0,551 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 85 dihidrocloruro de N-(2-isopropoxietil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexillamino)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H36N6O3 / 2 HCl /1,5 H2O) Calculado (%) C: 53,00 H: 7,34 N: 15,45 Encontrado (%) C: 53,05 H: 7,50 N: 15,37 Ión positivo FAB-MS m/z: 457 [M+H]+ Rotación específica [α] 20D =+119,91 (c =0, 487 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 86 dihidrocloruro de 4-([(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-(3-isopropoxipropil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H36N6O2 / 2 HCl / 1,5 H2O) Calculado (%) C: 53,33 H: 7,65 N: 15,55 Encontrado (I) C: 53,46 H: 7,49 N: 15,50 Ión positivo FAB-MS m/z: 4 41 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+91,4 9 (c =0,529 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 87 dihidrocloruro de N-(3-isopropoxipropil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H38N6O3 / 2 HCl / 2 H2O) Calculado (%) C: 51,81 H: 7,65 N: 14,50
Encontrado (%) C: 51,47 H: 7,30 N: 14,65 Ión positivo FAB-MS m/z: 471 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+100,40 (c =0,500 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 88 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-metoxi-6-metilquinazolin-2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 371 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+116,79 (c =0,500 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 89 dihidrocloruro de N-metoxi-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 4 01, [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+105,19 (c =0,500 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 90 dihidrocloruro de 6-cloro-N-cicloheptil-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil} amino)quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental - (como C25H35N6O2Cl / 2 HCl / 1,4 H2O) Calculado (%) C: 51,31 H: 6,86 N : 14,36 Encontrado (%) C: 51,30 H: 6,71 N : 14,20 Ión positivo FAB-MS m/z: 487 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+107,38 (c =0,501 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 91 dihidrocloruro de 4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 429 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+114,85 (c =0,505 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 92 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 413 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+96,40 (c =0,500 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 93 dihidrocloruro de 4-({(1S,2R)-2-{(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida
Valor del análisis elemental (como C23H34N6O3 / 2 HCl /2,5 H2O) Calculado (%) C: 49,29 H: 7,37 N: 14,99 Encontrado (%) C: 49,15 H: 7,37 N: 14,93 Ión positivo FAB-MS m/z: 443 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+107,57 (c =0,515 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 94 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-(2-etoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C22H32N6O2 / 2 HCl / 2,6 H2O) Calculado (%) C: 49,64 H: 7,42 N: 15,79 Encontrado (%) C: 49,27 H: 7,03 N: 15,60 Ión positivo FAB-MS m/z: 413 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+105,74 (c =0,505 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 95 dihidrocloruro de N-(2-etoxietil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C23H34N6O3/ 2 HCl / 1,3 H2O) Calculado (%) C: 51,26 H: 7,22 N: 15,59 Encontrado (%) C: 51,20 H: 7,06 N: 15,55 Ión positivo FAB-MS m/z: 443 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+101,38 (c =0,505 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 96 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil) -6-metilquinazolin
2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H36N6O2 / 2 HCl / 1,9 H2O) Calculado (%) C: 52,63 H: 7,69 N: 15,34 Encontrado (%) C: 52, 46 H:.7,39 N: 14,98 Ión positivo FAB-MS m/z: 441 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+83,07 (c =0,520 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 97 dihidrocloruro de N-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino] ciclohexil}amino)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H38N6O3 / 2 HCl / 2,5 H2O) Calculado (%) C: 51,02 H: 7,71 N: 14,28 Encontrado (%) C: 50,84 H: 7,32 N: 14,18
Ión positivo FAB-MS m/z: 471 [M+H]+ Rotación específica [α] 20D =+95, 68 (c =0,510 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 98 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino)-N-(2-furilmetil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C23H28N6O2 / 2 HCl / 3 H2O) Calculado (%) C: 50,46 H: 6,63 N: 15,35 Encontrado (%) C: 50,61 H: 6,24 N: 15,36 Ión positivo FAB-MS m/z: 421 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+100,00 (c =0,510 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 99 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H34N6O2 / 2 HCl / 3,6 H2O) Calculado (%) C: 50,02 H: 7,55 N: 14,58 Encontrado (%) C: 50,35 H: 7,22 N: 14,21 Ión positivo FAB-MS m/z: 439 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+70,58 (c =0,510 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 100 dihidrocloruro de N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino] ciclohexil}amino)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 469 [M+H]+ Rotación específica [α] 20D =+103,59 (c =0,500 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 101 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 383 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+107,32 (c =0,505 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 102 dihidrocloruro de N-isopropil-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C22H32N6O2 / 2 HCl / 2 H2O) Calculado (%) C: 50,67 H: 7,34 N: 16,12 Encontrado (%) C: 50,94 H: 7,15 N: 16,38 Ión positivo FAB-MS m/z: 413 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+127,05 (c =0,510 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 103 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino)-N-(2-fluoroetil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C20H27N6OF / 2 HCl / 2,5 H2O) Calculado (%) C: 47,62 H: 6,79 N: 16,66 Encontrado (%) C: 47,59 H: 6,56 N: 16,44 Ión positivo FAB-MS m/z: 387 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+114,79 (c =0,500 metanol) Aspecto: polvo pardo pálido Ejemplo 104 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin
2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H34N6O2 / 2 HCl / 1,1 H2O) Calculado (%) C: 54,26 H: 7,25 N: 15,82 Encontrado (%) C: 54,27 H: 7,57 N: 15,58 Ión positivo FAB-MS m/z: 439, [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+83,61 (c =0,476 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 105 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 425 [M+H]+ Rotación específica [α] 20D =+79, 21 (c =0,510 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 106 dihidrocloruro de N-(ciclopropilmetil)-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil] amino}-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H32N6O / 2 HCl / 1,4 H2O) Calculado (%) C: 55,57 H: 7,15 N: 16,20 Encontrado (%) C: 55,53 H: 7,00 N: 16,13 Ión positivo FAB-MS m/z: 421 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+90,67 (c =0,536 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 107 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-N-(2-etilbutil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C26H38N6O / 2 HCl / 0,9 H2O)
Calculado (%) C: 57,86 H: 7,81 N: 15,57 Encontrado (%) C: 57,81 H: 7,90 N: 15,34 Ión positivo FAB-MS m/z: 451 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+81,48 (c =0,540 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 108 dihidrocloruro de N-(ciclohexilmetil)-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino} -6-metilquinazolin
2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C27H38N6O / 2 HCl / 1,4 H2O) Calculado (%) C: 57,83 H: 7,69 N: 14,99 Encontrado (%) C: 58,09 H: 7,74 N: 14,70 Ión positivo FAB-MS m/z: 463 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+78:36 (c =0,513 metanol) Ejemplo 109 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-N-(2,2-dimetilpropil)6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H36N6O / 2 HCl / 1,8 H2O) . Calculado (%) C: 55,41 H: 7,74- N: 15,51 Encontrado (%) C: 55,41 H: 7,78 N: 15,51 Ión positivo FAB-MS m/z: 437 [M+H]+. Rotación específica [α]20D =+75,72 (c =0,486 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 110 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-N-[(1R,2R)-2-metoxiciclohexil]-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C27H38N6O2 / 2 HCl / 2,1 H2O) Calculado (%) C: 55,02 H: 7,56 N: 14,26 Encontrado (%) C: 55,08 H: 7,48 N: 14,23 Ión positivo FAB-MS m/z: 479 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+61,50 (c =0,517 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 111 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-N-etil-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C22H30N6O / 2 HCl / 2 H2O) Calculado (%) C: 50,32 H: 7,37 N: 16,00 Encontrado (%) C: 50,40 ..H: 7,14 N: 15,65 Ión positivo FAB-MS m/z: 395 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+95,73 (c =0,539 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 112 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-N-[1-(metoximetil)ciclohexil]-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C28H40N6O2 / 2 HCl / 1,7 H2O) Calculado (%) C: 56,41 H: 7,68 N: 14,10 Encontrado (%) C: 56,45 H: 7,65 N: 13,84 Ión positivo FAB-MS m/z: 493 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+57,51 (c =0,532 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 113 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-N-(2-etilbutil)-6-metoxiquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C26H38N6O2 / 2 HCl / 1,6 H2O) Calculado (%) C: 54,94 H: 7,66 N: 14,79 Encontrado (%) C: 55,02 H: 7,30 N: 14,58 Ión positivo FAB-MS m/z: 467 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+114,98 (c =0,534 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 114 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-N-[(1R)-1-(metoximetil)-2
metilpropil]-6-metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C26H38N6O2 / 2 HCl / 2,3 H2O) Calculado (%) C: 53,75 H: 7,74 N: 14,47 Encontrado (%) C: 53,65 H: 7,48 N: 14,52 Ión positivo FAB-MS m/z: 467 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+75,61 (c =0,529 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 115 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-N-(2-etilpropil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H36N6O / 2 HCl / 1,2 H2O) Calculado (%) C: 56,53 H: 7,67 N: 15,82 Encontrado (%) C: 56,55 H: 7,62 N: 15,55 Ión positivo FAB-MS m/z: 437 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+91,09 (c =0,494 metanol) Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 116
dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-N-(2,2-dimetilpropil)-6
fluoroquinazolin-2-carboxamida
Valor del análisis elemental (como C24H33N6OF / 2 HC1 / H2O)
Calculado (%) C: 54,24 H: 7,02 N: 15,81
Encontrado (%) C: 54,47 H: 6,71 N: 15,56
Ión positivo FAB-MS m/z: 441 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+41,26 (c =0,504 metanol)
Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 117
dihidrocloruro de 4-{{(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-6-fluoro-N-isobutilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C23H31N6OF / 2 HCl / 1,3 H2O) Calculado (%) C: 52,83 H: 6,86 N: 16,07 Encontrado (%) C: 52,88 H: 6,76 N: 15,74 Ión positivo FAB-MS m/z: 427 [M+H]+ Rotación específica [α]20D = + 48,82 (c =0,512 metanol) Ejemplo 118 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-6-fluoro-N-(3-metoxi-2,2
dimetilpropil)quinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H35N6O2F / 2 HCl / H2O) Calculado (%) C: 53,48 H: 7,00 N: 14,97 Encontrado (%) C: 53,59 H: 6,98 N: 14,69 Ión positivo FAB-MS m/z: 471 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+3-3,88 (c =0,543 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 119 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-N-[2-metoxi-l-(metoximetil)-1
metiletil]-6-metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C26H38N6O3 / 2 HCl / 1,9 H2O) Calculado (%) C: 52,95 H: 7,49 N: 14,25 Encontrado (%) C: 52,91 H: 7,36 N: 14,02 Ión positivo FAB-MS m/z: 483 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+69,64 (c =0,560 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 120 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino)-N-(4-metoxifenil)-6-metilquinazolin
2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C27H32N6O2 / 2 HCl / 2,7 H2O)
Calculado (%) C: 54,58 H: 6,68 N: 14,14 Encontrado (%) C: .54,47, H: 7,02 N: 14,25 Ión positivo FAB-MS m/z: 473 '[M+H] + Rotación específica [α]20D =+34,84 (c =0,683 metanol) Aspecto: polvo amarillo Ejemplo 121 dihidrocloruro de N-n-butil-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H34N6O / 2 HCl / 2 H2O) Calculado (%) C: 54,23 H: 7,59 N: 15,81 Encontrado (%) C: 54,36 H: 7,36 Nr 15,62 Ión positivo FAB-MS m/z: 423 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+86,93 (c =0,773 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 122 dihidrocloruro de N-n-butil-6-metil-4-{[(1S,2R)-2-(3,4,5,6-tetrahidropiridin-2-ilamino)ciclohexil] amino)quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H36N6O / 2 HCl / 0,9 H2O) Calculado (%) C: 57,12 H: 7,63 N: 15,99 Encontrado (%) C: 57,25 H: 7,64 N: 15,79 Ión positivo FAB-MS m/z: 4 37 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+100,57 (c =0,696 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 123 dihidrocloruro de N-n-butil-6-metil-4-{[(1S,2R)-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-7-ilamino)ciclohexil]amino}quinazolin
2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C26H38N6O / 2 HCl / 1,6 H2O) Calculado (%) C: 56,54 H: 7,88 N: 15,21 Encontrado (%) C: 56,53 H: 7,60 N: 15,28 Ión positivo FAB-MS m/z: 451 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+85,02 (c =0,741 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 124 dihidrocloruro de 6-cloro-N-cicloheptil-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil] amino)quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C26H35CLN6O / 2 HCl / 2 H2O) Calculado (%) C: 52,75 H: 6,98 N: 14,20 Encontrado (%) C: 52,97 H: 6,86 N: 14,37
Ión positivo FAB-MS m/z: 4 83 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+67,28 (c =0,535 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 125 dihidrocloruro de N-n-butil-6-cloro-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil] amino}quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C23H31ClN6O / 2 HCl / H2O) Calculado (%) C: 51,84 H: 6,61 N: 15,74 Encontrado (%) C: 51,82 H: 6,74 N: 15,71 Ión positivo FAB-MS m/z: 443 [M+H]+ Rotación específica [α] 20D =+88,64 (c =0,546 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 126 dihidrocloruro de N-cicloheptil-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C27H38N6O / 2 HCl / 1,5 H2O) Calculado (%) C: 57,64 H: 7,70 N: 14,94 Encontrado (%) C: 57,52 H: 7,78 N: 14,90 Ión positivo FAB-MS m/z: 4 63 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+67,56 (c =0,447 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 127 dihidrocloruro de 6-cloro-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}quinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C19H23ClN6O / 2 HCl / 1,3 H2O) Calculado (%) C: 47,23 H: 5,76 N: 17,39 Encontrado (%) C: 47,21 H: 5,99 N: 17,20 Ión positivo FAB-MS m/z: 387 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+104,23 (c =0,520 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 128 dihidrocloruro de 6-cloro-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino)-N-metoxiquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C20H25ClN6O2 / 2 HCl / 1,3 H2O) Calculado (%) C: 46,80 H: 5,81 N: 16,37 Encontrado (%) C: 46,87 H: 5,55 N: 16,30 Ión positivo FAB-MS m/z: 417 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+53,81 (c =0,524 metanol) Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 129
dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-N-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida
Valor del análisis elemental (como C26H38N6O2 / 2 HCl / H2O)
Calculado (%) C: 56,01 H: 7,59 N: 15,07
Encontrado (%) C: 55,96 H: 7,85 N: 14,85
Ión positivo FAB-MS m/z: 4 67 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+71,08 (c =0,543 metanol)
Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 130
dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-N-isobutil-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H34N6O / 2 HCl / 1,2 H2O) Calculado (%) C: 55,94 H: 7,47 N: 16,31 Encontrado (%) C: 55,89 H: 7,64 N: 16,24 Ión positivo FAB-MS m/z: 423 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+93,53 (c =0,464 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 131 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino)-N-(2-isopropoxietil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H36N6O2 / 2 HCl / 1,6 H2O) Calculado (%) C: 54,17 H: 7,49 N: 15,16 Encontrado (%) C: 54,27 H: 7,39 N: 15,21 Ión positivo FAB-MS m/z: 453 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+95,25 (c =0,527 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 132 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-6-metil-N-[2-(metiltio)etil]quinazolin
2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C23H32N6OS / 2 HCl / 1,3 H2O) Calculado (%) C: 51,45 H: 6,87 N: 15,65 Encontrado (%) C: 51,52 H: 6,96 N: 15,47 Ión positivo FAB-MS m/z: 441 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+88,30 (c =0,530 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 133 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-N-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida
Ión positivo FAB-MS m/z: 453 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+64,62 (c =0,489 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 134 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-N-{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C29H42N6O2 / 2 HCl / 1,4 H2O) Calculado (%) C: 57,59 H: 7,80 N: 13,89 Encontrado (%) C: 57,64 H: 7,79 N: 13,67 Ión positivo FAB-MS m/z: 507 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+54,23 (c =0,531 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 135 trihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-6-metil-N-(2-piperidin-il
iletil)quinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C27H39N7O / 3 HCl / 2,1 H2O) Calculado (%) C: 51,90 H: 7,45 N: 15,69 Encontrado (%) C: 52,10 H: 7,77 N: 15,40 Ión positivo FAB-MS m/z: 478 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+111,91 (c =0,470 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 136 dihidrocloruro de N-ciclopentil-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H34N6O / 2 HCl / 2,4 H2O) Calculado (%) C: 54,52 H: 7,47 N: 15,26 Encontrado (%) C: 54,64 H: 7,12 N: 15,07 Ión positivo FAB-MS .m/z: 435 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+86,87 (c =0,541 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 137 dihidrocloruro de N-terc-butil-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H34N6O / 2 HCl / 1,2 H2O) Calculado (%) C: 55,74 H: 7,48 N: 16,25 Encontrado (%) C: 55,81 H: 7,68 N: 16,00 Ión positivo FAB-MS m/z: 423 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+79,42 (c =0,491 metanol)
Aspecto: polvo blanco Ejemplo 138 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-N-(trans-4-metoxiciclohexil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C27H38N6O2 / 2 HCl / 1,5 H2O) Calculado (%) C: 56,05 H: 7,49 N: 14,53 Encontrado (%) C: 56,15 H: 7,56 N: 14,48 Ión positivo FAB-MS m/z: 479 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+77,12 (c =0,542 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 139 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-6-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4
il)quinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H34N6O2 / 2 HCl /1,4 H2O) Calculado (%) C: 54,72 H: 7,13 N: 15,32 Encontrado (%) C: 55,01 H: 7,10 N: 14,93 Ión positivo FAB-MS m/z: 451 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+80,15 (c =0,519 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 140 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-N-isopropil-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C23H32N6O / 2 HCl / 1,3 H2O) Calculado (%) C: 54,72 H: 7,31 N: 16,65 Encontrado (%) C: 54,94 H: 7,45 N: 16,29 Ión positivo FAB-MS m/z: 409 [M+H]+ Rotación específica [α] 20D =+96,16 (c =0,547 metanol) Aspecto: polvo blanco [0041] Ejemplo 141 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-N-(cis-4-metoxiciclohexil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C27H38N6O2 / 2 HC1 / 2,5 H2O) Calculado (%) C: 54,36 H: 7,60 N: 14,09 Encontrado (%) C: 54,39 H: 7,31 N: 13,99 Ión positivo FAB-MS m/z: 479 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+68,99 (c =0,516 metanol) Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 142
dihidrocloruro de N-[(1-acetilpiperidin-4-il)metil]-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-6
metilquinazolin-2-carboxamida
Valor del análisis elemental (como C28H39N7O2 / 2 HCl / 2,2 H2O)
Calculado (%) C: 54,40 H: 7,40 N: 15,86
Encontrado (%) C: 54,73 H: 7,48 N: 15,48
Ión positivo FAB-MS m/z: 506 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+74,33 (c =0,487 metanol)
Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 143
dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[(3R)-3-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il] amino}ciclohexil)amino]-N-isobutil-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H34N6O2 / 2 HCl / 0,4 H2O) Calculado (%) C: 55,57 H: 7,15 N: 16,20 Encontrado (%) C: 55,66 H: 7,39 N: 16,07 Ión positivo FAB-MS m/z: 439 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+109,62 (c =0,478 metanol) Aspecto: polvo pardo pálido Ejemplo 144 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[(3S)-3-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il] amino}ciclohexil)amino]-N-isobutil-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H34N6O2 / 2 HCl /0,9 H2O) Calculado (%) C: 54,63 H: 7,22 N: 15,93 Encontrado (%) C: 54,90 H: 7,15 N: 15,61 Ión positivo FAB-MS m/z: 439 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+51,83 (c =0,710 metanol) Aspecto: polvo pardo pálido Ejemplo 145 dihidrocloruro de 6-cloro-N-cicloheptil-4-({(1S,2R)-2-[(2-oxo-3,4-dihidro-2 H-pirrol-5-il)amino]ciclohexil}amino)quinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C26H33N6O2Cl / 2 HCl / 1,5 H2O) Calculado (%) C: 52,31 H : 6,42 N : 14,08 Encontrado (%) C: 52,38 H: 6,51 N : 14,11 Ión positivo FAB-MS m/z: 4 97 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+133,62 (c =0,464 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 146 dihidrocloruro de N-(terc-butoxi)-6-cloro-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino)quinazolin-2
carboxamida
Valor del análisis elemental (como C23H31N6O2Cl / 2 HCl / H2O) Calculado (%) C: 50,23 H: 6,42 N: 15,28 Encontrado (%) C: 49, 97 H: 6,35 N : 14,99 Ión positivo FAB-MS m/z: 459 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+74,84 (c =0,473 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 147 dihidrocloruro de N-(ciclopentilmetil)-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino)-6-metilquinazolin
2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C26H36N6O / 2 HCl / H2O) Calculado (%) C: 55,65 H: 7,62 N: 14,98 Encontrado (%) C: 55,58 H: 7,24 N: 14,84 Ión positivo FAB-MS m/z: 449 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+51,66 (c =0,542 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 148 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-6-metil-N-[3
(metiltio)propil]quinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H34N6OS / 2 HCl / H2O) Calculado (%) C: 52,84 H: 7,02 N: 15,40 Encontrado (%) C: 52,83 H: 7,11 N: 15,33 Ión positivo FAB-MS m/z: 455 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+82,04 (c =0,529 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 149 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-N-(2-furilmetil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H30N6O2 / 2 HCl / H2O) Calculado (%) C: 55,87 H: 6,38 N: 15,64 Encontrado (%) C: 56,09 H: 6,66 N: 15,26 Ión positivo FAB-MS m/z: 447 [M+H]+ Rotación específica [α] 20D =+89,45 (c =0,474 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 150 dihidrocloruro de N-(terc-butoxi)-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H34N6O2 / 2 HCl / 0,7 H2O) Calculado (%) C: 55,00 H: 7,19 N: 16,04
Encontrado (%) C: 55,00 H: 7,15 N: 15,96 Ión positivo FAB-MS m/z: 439 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+85,48 (c =0,496 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 151 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino)-6-metil-N-(2,2,2
trifluoroetil)quinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C22H27N6OF3 / 2 HCl / 0,7 H2O) Calculado (%) C: 49,48 H: 5,74 N: 15,74 Encontrado (%) C: 49,37 H: 5,7,2 N: 15,48 Ión positivo FAB-MS m/z: 449 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+104,62 (c =0,541 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 152 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclohexil]amino}-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 4 65 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+72,65 (c =0,490 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 153 dihidrocloruro de N-(4-metoxifenil)-6-metil-4-{[(1S,2R)-2-(piridin-2-ilamino)ciclohexil]amino}quinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C28H30N6O2 / 2 HCl / H2O) Calculado (%) C: 58,64 H: 5,98 N: 14,65 Encontrado (%) C: 58,44 H: 5,90 N: 14,67 Ión positivo FAB-MS m/z: 482 [M+H]+ Aspecto: polvo pardo pálido Ejemplo 154 dihidrocloruro de N-isobutil-6-metil-4-{[(1S,2R)-2-(piridin-2-ilamino)ciclohexil]amino)quinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H32N6O / 2 HCl / 1,5 H2O) Calculado (%) C: 56,39 H: 7,00 N: 15,78 Encontrado (%) C: 56,46 H: 6,74 N: 15,84 Ión positivo FAB-MS m/z: 432 [M+H]+ Aspecto: polvo amarillo Ejemplo 155 dihidrocloruro de 6-cloro-4-[((1S,2R)-2-{[imino(fenil)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-[2-(4-metoxietil)etil]quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C31H33N6O2CL / 2 HCl /2,4 H2O) Calculado (%) C: 55,30 H: 5,96 N: 12,48
Encontrado (%) C: 55,26 H: 5,72 N: 12,25 Ión positivo FAB-MS m/z: 557 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+78,95 (c =0,537 metanol) Aspecto: polvo pardo pálido Ejemplo 156 dihidrocloruro de 6-cloro-N-(ciclopentilmetil)-4-[((1S,2R)-2-{[imino(fenil)metil]amino) ciclohexil)amino]quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C28H33N6OCl / 2 HCl / 0,8 H2O) Calculado (%) C: 56,77 H: 6,23 N: 14,19 Encontrado. (%) C: 56,81 H: 6,14 N: 13,91 Ión positivo FAB-MS m/z: 505[M+H]+ Rotación específica [α]20D =+94,71 (c =0,549 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 157 dihidrocloruro de 6-cloro-N-(3,3-dimetilbutil)-4-[((1S,2R)-2-{[imino(fenil)metil]amino}ciclohexil) amino]quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C28H35N6OCl /2 HCl / 0,8 H2O) Calculado (%) C: 56,58 H: 6,55 N: 14,14 Encontrado (%) C: 56,47 H: 6,48 N: 14,26 Ión positivo FAB-MS m/z: 507 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+103,51 (c =0,398 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 158 dihidrocloruro de 6-cloro-N-(3-fluorobencil)-4-[((lS,2R)-2-{[imino(fenil)metil]amino}ciclohexil) amino]quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C29H28N6OClF / 2 HCl. / 1,5 H2O) Calculado (%) C: 55,20 H: 5,28 N: 13,32 Encontrado (%) C: 55,22 H: 5,21 N: 13,00 Ión positivo FAB-MS m/z: 531 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+91,81 (c =0,501 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 159 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[2-furil(imino)metil]amino)ciclohexil)amino]-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H32N6O3 / 2 HCl / 0,9 H2O) Calculado (%) C: 54,23 H: 6,52 N: 15,18 Encontrado (%) C: 54,28 H: 6,50 N: 15,15 Ión positivo FAB-MS m/z: 465 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+76,07 (c =0,510 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 160 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[2-furil(imino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H30N6O3 / 2 HCl / 1,2 H2O) Calculado (%) C: 52,89 H: 6,36 N: 15,42 Encontrado (%) C: 52,94 H: 6,28 N: 15,29 Ión positivo FAB-MS m/z: 451 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+104,31 (c =0,533 metanol) Aspecto: polvo blanco [0043] Ejemplo 161 dihidrocloruro de N-(ciclohexilmetil)-4-[((1S,2R)-2-{[imino(piridin-2-il)metil]amino}ciclohexil) amino]-6-metilquinazolin
2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 476 [M+H]+ Rotación específica [α] d =+53,58 (c =0,530 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 162 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[imino(piridin-2-il)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-isopropil-6-metilquinazolin-2
carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 446 [M+H]+ Rotación específica [α]20D .=+93,55 (c =0,543 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 163 dihidrocloruro de N-(2-etilbutil)-4-[((1S,2R)-2-{[2-furil(imino)metil]amino}ciclohexil)amino]-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C27H36N6O2 / 2 HCl / 1,5 H2O) Calculado (%) C: 56,25 H: 7,17 N: 14,58 Encontrado (%) C: 56,21 H: 6,96 N: 14,43 Ión positivo FAB-MS m/z: 477 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+58,41 (c =0,517 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 164 dihidrocloruro de N-(2-etilbutil)-4-[((1S,2R)-2-{[imino(piridin-2-il)metil]amino}ciclohexil)amino]-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C28H37N7O / 2 HCl / 1,2 H2O) Calculado (%) C: 57,77 H: 7,17 N: 16,84 Encontrado (%) C: 57,88 H: 7,16 N: 16,54
Ión positivo FAB-MS m/z: -488 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+57,76 (c =0,554 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 165 dihidrocloruro de N-(ciclopropilmetil)-4-[((1S,2R)-2-{[2-furil(imino)metil]amino}ciclohexil)amino]-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H30N6O2 / 2 HCl / 1,2 H2O) Calculado (%) C: 55,49 H: 6,41 N: 15,53 Encontrado (%) C: 55,44 H: 6,34 N: 15,42 Ión positivo FAB-MS m/z: 447 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+72,26 (c =0,476 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 166 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[imino(piridin-2-il)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin
2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 476 [M+H]+ Rotación específica [α] 20D =+72,40 (c =0,511 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 167 dihidrocloruro de N-(2,2-dimetilpropil)-4-[((1S,2R)-2-{[2-furil(imino)metil]amino}ciclohexil)amino]-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C26H34N6O2 / 2 HCl / 0,9 H2O) Calculado (%) C: 56,60 H: 6,91 N: 15,23 Encontrado (%) C: 56,57 H: 6,74 N: 15,18 Ión positivo FAB-MS m/z: 463 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+67,63 (c =0,482 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 168 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[2-furil(imino)metil]amino)ciclohexil)amino]-N-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C27H36N6O3 / 2 HCl / 1,4 H2O) Calculado (%) C: 54,90 H: 6,96 N: 14,23 Encontrado (%) C: 55,04 H: 6,90 N: 13,92 Ión positivo FAB-MS m/z: 4 93 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+58,92 (c =0,482 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 169 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[2-furil(imino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-[1-(metoximetil)ciclohexil]-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C29H38N6O3 / 2 HCl / 2 H2O)
Calculado (%) C: 55,50, H: 7,07 N: 13,39 Encontrado (%) C: 55,53 H: 6,81 N: 13,14 Ión positivo FAB-MS m/z: 519 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+77,88 (c =0,416 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 170 dihidrocloruro de N-etil-4-[((1S,2R)-2-{[2-furil(imino)metil]amino}ciclohexil)amino]-6-metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C23H28N6O2 / 2 HCl / 2,7 H2O) Calculado (%) C: 50,96 H: 6,58 N: 15,50 Encontrado (%) C: 50,98 H: 6,18 N: 15,15 Ión positivo FAB-MS m/z: 421 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+86,40 (c =0,537 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 171 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[imino(fenil)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(4-metoxifenil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C30H32N6O2 / 2 HCl / 2,6 H2O) Calculado (%) C: 57,34 H: 6,29 N: 13,37 Encontrado (%) C: 57,34 H: 6,15 N: 13,47 Ión positivo FAB-MS m/z: 509 [M+H]+ Rotación específica [α] 20D =+12,54 (c =0,606 metanol) Aspecto: polvo amarillo pálido Ejemplo 172 dihidrocloruro de N-n-butil-4-[((1S,2R)-2-{[imino(fenil)metil]amino}ciclohexil)amino]-6-metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C27H34N6O / 2 HCl / 1,6 H2O) Calculado (%) C: 57,87 H: 7,05 N: 15,00 Encontrado (%) C: 57,80 H: 7,02 N: 14,82 Ión positivo FAB-MS m/z: 459 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+75,63 (c =0,788 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 173 dihidrocloruro de N-n-butil-6-metil-4-[((1S,2R)-2-{[(metilimino)(fenil)metil]amino}ciclohexil)amino]quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C28H36N6O / 2 HCl / 1,2 H2O) Calculado (%) C: 59,30 H: 7,18 N: 14:82 Encontrado (%) C: 59,22 H: 6,96 N: 14,94 Ión positivo FAB-MS m/z: 473 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+29,53 (c =0,684 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 174 dihidrocloruro de N-n-butil-4-{[(1S,2R)-2-(1H-isoindol-3-ilamino)ciclohexil]amino}-6-metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C28H34N6O / 2 HCl / 1,2 H2O) Calculado (%) C: 59,51 H: 6,85 N: 14,87 Encontrado (%) C: 59,70 H: 6,76 N: 14,81 Ión positivo FAB-MS m/z: 471 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+46,63 (c =0,609 metanol) Aspecto: polvo amarillo pálido Ejemplo 175 dihidrocloruro de N-n-butil-4-[((1S,2R)-2-{[(hidroxiimino)(fenil)metil]amino}ciclohexil)amino]-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C27H34N6O2 / 2 HCl / 0,8 H2O) Calculado (%) C: 57,71 H: 6,74 N: 14,96 Encontrado (%) C: 57,77 H: 6,63 N: 15,03 Ión positivo FAB-MS m/z: 475 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+3,13 (c =0,511 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 176 trihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[[2-(dimetilamino)fenil](imino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(4-metoxifenil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C32H37N7O2 / 3 HCl / H2O) Calculado (%) C: 56,60 H: 6,23 N: 14,44 Encontrado (%) C: 56,78 H: 6,24 N: 14,35 Ión positivo FAB-MS m/z: 552 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+21,93 (c =0,547 metanol) Aspecto: polvo amarillo pálido Ejemplo 177 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[(3-fluorofenil)(imino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(4-metoxifenil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C30H31FN6O2 / 2 HCl / 0,8 H2O) Calculado (%) C: 58,69 H: 5,68 N: 13,69 Encontrado (%) C: 58,83 H: 5,55 N: 13,42 Ión positivo FAB-MS m/z: 527 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+12,78 (c =0,735 metanol) Aspecto: polvo amarillo pálido
Ejemplo 178
dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[2-furil(imino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(4-metoxifenil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida
Valor del análisis elemental (como C28H30N6O3 / 2 HCl / 1,5 H2O)
Calculado (%) C: 56,20 H: 5,89 N: 14,04
Encontrado (%) C: 56,22 H: 5,83 N: 13,82
Ión positivo FAB-MS m/z: 4 99 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+1,86 (c =0,642 metanol)
Aspecto: polvo amarillo pálido
Ejemplo 179
dihidrocloruro de N-n-butil-6-cloro-4-[((1S,2R)-2-{[imino(fenil)metil]amino}ciclohexil)amino]quinazolin-2-carboxamida
Valor del análisis elemental (como C26H31ClN6O / 2 HCl / 0,5 H2O)
Calculado (%) C: 55,67 H: 6,11 N: 14,98
Encontrado (%) C: 55,68 H: 6,17 N: 14,86
Ión positivo FAB-MS m/z: 479 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+89,76 (c =0,684 metanol)
Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 180
dihidrocloruro de N-n-butil-4-[((1S,2R)-2-{[imino(fenil)metil]amino}ciclohexil)amino]-6-metoxiquinazolin-2-carboxamida
Valor del análisis elemental (como C27H34N602 / 2 HCl / 1,25 H2O)
Calculado (%) C: 56,89 H: 6,81 N: 14,74
Encontrado (%) C: 56,82 H: 6,65 N: 14,64
Ión positivo FAB-MS m/z: 475 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+108,39 (c =0,679 metanol)
Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 181
dihidrocloruro de 4-[((1S,2S)-2-{[imino(fenil)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(4-metoxifenil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C30H32N6O2 / 2 HCl / 1,2 H2O) Calculado (%) C: 59,74 H: 6,08 N: 13,93 Encontrado (%) C: 59,73 H: 5,99 N: 13,94 Ión positivo FAB-MS m/z: 509 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+40,36 (c =0,654 metanol) Aspecto: polvo amarillo pálido Ejemplo 182 dihidrocloruro de 6-cloro-N-cicloheptil-4-[((1S,2R)-2-{[imino(fenil)metil]amino}ciclohexil)amino]quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C29H35ClN6O / 2 HCl / 1,2 H2O)
Calculado (%) C: 56,76 H: 6,47 N: 13,70 Encontrado (%) C: 56,84 H: 6,31 N: 13,66 Ión positivo FAB-MS m/z: 519 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+100,55 (c =0,537 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 183 dihidrocloruro de N-cicloheptil-4-[((1S,2R)-2-{[imino(fenil)metil]amino}ciclohexil)amino]-6-metoxiquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C30H38N6O2 / 2 HCl / 1,3 H2O) Calculado (%) C: 58,97 H: 7,03 N: 13,75 Encontrado (%) C: 58,95 H: 6,85 N: 13,76 Ión positivo FAB-MS m/z: 515 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+109,66 (c =0,538 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 184 dihidrocloruro de N-cicloheptil-4-[((1S,2R)-2-{[imino(fenil)metil]amino)ciclohexil)amino]-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C30H38N6O / 2 HCl / 2 H2O) Calculado (%).C: 59,30 H: 7,30 N: 13,83 Encontrado (%) C: 59,12 H: 7,03 N: 13,99 Ión positivo FAB-MS m/z: 499 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+85,09 (c =0,463 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 185 dihidrocloruro de 6-cloro-N-cicloheptil-4-[((1S,2R)-2-{[2-furil(1minb)metil]amino}ciclohexil)amino]quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C27H33ClN6O2 / 2 HCl / 2,2 H2O) Calculado (%) C: 52,17 H: 6,39 N: 13,52, Encontrado (%) C: 52,17 H: 6,15 N: 13,70 Ión positivo FAB-MS m/z: 509 [M+H]* Rotación específica [α]20D =+109,94 (c =0,573 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 186 dihidrocloruro de N-isobutil-4-{[(1S,2R)-2-(1H-isoindol-3-ilamino)ciclohexil]amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C28H34N6O / 2 HCl / 1,5 H2O) Calculado (%) C: 58,94 H: 6,90 N: 14,73 Encontrado (%) C: 59,14 H: 6,88 N: 14,60 Ión positivo FAB-MS m/z: 471 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+68,82 (c =0,555 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 187 dihidrocloruro de N-cicloheptil-4-{[(1S,2R)-2-(1H-isoindol-3-ilamino)ciclohexil]amino}-6-metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C31H38N6O / 2 HCl / 2 H2O) Calculado (%) C: 60,09 H: 7,16 N: 13,56 Encontrado (%) C: 59,88 H: 7,13 N: 13,58 Ión positivo FAB-MS m/z: 511 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+29,96 (c =0,534 metanol) Aspecto: polvo amarillo pálido Ejemplo 188 dihidrocloruro de 6-cloro-N-cicloheptil-4-[((1S,2R)-2-{[imino(piridin-2-il)metil]amino)ciclohexil)amino]quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C28H34ClN7O / 2 HCl / 2,2H2O) Calculado (%) C: 53,16 H: 6,44 N: 15,50 Encontrado (%) C: 53,20 H: 6,59 N: 15,32 Ión positivo FAB-MS m/z: 520 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+93,92 (c =0,477 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 189 dihidrocloruro de N-n-butil-4-[((1S,2R)-2-{[imino(piridin-2-il)metil]amino}ciclohexil)amino]-6-metilquinazolin-2
carboxamida. Valor del análisis elemental (como C26H33N7O / 2 HCl / 2,5 H2O) Calculado (%) C: 54,07 H: 6,98 N: 16,98 Encontrado (%) C: 53,87 H: 7,36 N: 16,73 Ión positivo FAB-MS m/z: 460 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+75,62 (c =0,521 metanol) Aspecto: polvo blanco. Ejemplo 190 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[imino(piridin-2-il)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)-6
metilquinazoli n-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C28H37N7O2 / 2 HCl / 1,6 H2O) Calculado (%) C: 55,55 H: 7,03 N: 16,20 Encontrado (%) C: 55,76 H: 6,77 N: 15,95 Ión positivo FAB-MS m/z: 504 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+49,33 (c =0,454 metanol) Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 191
dihidrocloruro de N-etil-4-[((1S,2R)-2-{[imino(piridin-2-il)metil]amino}ciclohexil)amino]-6-metilquinazolin-2
carboxamida
Valor del análisis elemental (como C24H29N7O / 2 HCl /1,5 H2O)
Calculado (%) C: 54,24 H: 6,45 N: 18,45
Encontrado (%) C: 54,14 H: 6,49 N: 18,28
Ión positivo FAB-MS m/z: 432 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+93,78 (c =0,499 metanol)
Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 192
trihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[imino(piridin-2-il)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C27H35N7O2 / 3 HCl / 1:4 H2O) Calculado (%) C: 51,95 H: 6,59 N: 15,71 Encontrado (%) C: .52, 10 H: 6,62 N: 15,42 Ión positivo FAB-MS m/z: 490 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+88,29 (c =0,564 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 193 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[2-furil(imino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(trans-4-metoxiciclohexil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C28H36N6O3 / 2 HCl / H2O) Calculado (%) C: 56,47 H: 6,77 N: 14,11 Encontrado (%) C: 56,46 H: 6,88 N: 14,11 Ión positivo FAB-MS m/z: 505 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+78,74 (c =0,508 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 194 dihidrocloruro de N-(2,2-dimetilpropil)-4-[((1S,2R)-2-{[imino(1H-pirrol-2-il)metil]amino}ciclohexil)amino]-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C26H35N7O / 2 HCl / 0,75 H2O) Calculado (%) C: 56,98 H: 7,08 N: 17,89 Encontrado (%) C: 57,19 H: 6,85 N: 17,70 Ión positivo FAB-MS m/z: 4 62 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =-25,62 (c =0,484 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 195 dihidrocloruro de 6-fluoro-4-[((1S,2R)-2-{[2-furil(imino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(trans-4
metoxiciclohexil)quinazolin-2-carboxamida
Valor del análisis elemental (como C27H33FN6O3 / 2 HCl / 1,8 H2O) Calculado (%) C: 52,82 H: 6/34 N: 13,69 Encontrado (%) C: 52,94 H: 6,23 N: 13,72 Ión positivo FAB-MS m/z: 509 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+36,36 (c =0,495 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 196 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[3-furil(imino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(trans-4-metoxiciclohexil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C28H36N6O3 / 2 HCl / 1,4H2O) Calculado (%) C: 55,79 H: 6,82 N: 13,94 Encontrado (%) C: 55,94 H: 6,73 N: 13,69 Ión positivo FAB-MS m/z: 505 [M+H]+ Rotación específica [or]20D =+88,09 (c =0,563 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 197 dihidrocloruro de N-(4,4-d.ifluorociclohexil)-4-[((1S,2R)-2-{[2-furil(imino)metil]amino)ciclohexil)amino]-6
metilquinazolin-2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 511 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+79,24 (c =0,530 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 198 trihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[imino(piridin-2-il)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(4-metoxifenil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 509 [M+H]+ Rotación específica [α] 20D =-4,42 (c =0,995 metanol) Aspecto: polvo amarillo-dorado Ejemplo 199 trihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[imino(piridin-3-il)metil]amino)ciclohexil)amino]-N-(4-metoxifenil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C29H31N7O2 / 3 HCl / 1,5 H2O) Calculado (%) C: 53,92 H: 5,77 N: 15,18 Encontrado (%) C: 53,89 H: 5,80 N: 15,14 Ión positivo FAB-MS m/z: 509 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =-23,50 (c =0,570 metanol) Aspecto: polvo amarillo Ejemplo 200 trihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[imino(piridin-4-il)metil]'amino}ciclohexil)amino]-N-(4-metoxifenil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida
Valor del análisis elemental (como C29H31N7O2 / 3 HCl / 0,3 H2O) Calculado (%) C: 55,78 H: 5,59 N: 15,70 Encontrado (%) C: 55,76 H: 5,77 N: 15,74 Ión positivo FAB-MS m/z: 509 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =-9,04 (c =1,105 metanol) Aspecto: polvo amarillo Ejemplo 201 dihidrocloruro de 6-cloro-N-cicloheptil-4-{[(1S,2R)-2-(quinazolin-4-ilamino)ciclohexil]amino)quinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C30H34N7OCl / 2 HCl /0,8 H2O) Calculado (%) C: 57,07 H: 6,00 N: 15,53 Encontrado (%) C: 57,06 H: 5,94 N: 15,32 Ión positivo FAB-MS m/z: 54 4 [M+H] + Rotación específica [α]20D =+7,06 (c =0,764 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 202 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[imino(fenil)metil]amino)ciclohexil)amino]-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C27H34N6O / 2 HCl / 2,2 H2O) Calculado (%) C: 56,78 H: 7,13 N: 14,71 Encontrado (%) C: 56,71 H: 6,82 N: 14,62 Ión positivo FAB-MS m/z: 459 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+72,00 (c =0,500 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 203 6-cloro-N-cicloheptil-4-[((1S,2R)-2-{[(3-dihidrocloruro de fluorofenil)(imino)metil]amino}ciclohexil)amino]quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C29H34N6OClF / 2 HCl / 2,5 H2O) Calculado (%) C: 53,18 H: 6,31 N: 12,83 Encontrado (%) C: 53,40 H: 6,14 N: 12,70 Ión positivo FAB-MS m/z: 537 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+82,28 (c =0,559 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 204 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[imino(piridin-2-il)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(2-isopropoxietil)-6-metilquinazolin
2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 490 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+107,86 (c =0,534 metanol) Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 205
dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[imino(piridin-2-il)metil]amino}ciclohexil)amino]-6-metil-N-[2-(metiltio)etil]quinazolin-2carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 478 [M+H]+ Rotación específica [α] 20D =+74,85 (c =0,521 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 206 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[imino(4-metoxifenil)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-isobutil-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C28H36N6O2 / 2 HCl / H2O) Calculado (%) C: 58,03 H: 6,96 N: 14,50 Encontrado (%) C: 58,05 H: 6,91 N: 14,59 Ión positivo FAB-MS m/z: 489 [M+H]+ Rotación específica [αj20D =+55,88 (c =0,476 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 207 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[imino(fenil)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C27H34N6O2 / 2 HCl / 2,5 H2O) Calculado (%) C: 54,73 H: 6,97 N: 14,18 Encontrado (%) C: 54,71 H: 6,60 N: 14,21 Ión positivo FAB-MS m/z: 475 [M+-H] + Rotación específica [α]20D =+73,66 (c =0,505 metanol) Aspecto: polvo pardo pálido Ejemplo 208 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino)ciclohexil)amino]-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin
2-carboxamida Etapa 1: 4-{[(1S,2R)-2-(cianoamino)ciclohexil]amino}-N-(2-metoxietil)-6- metilquinazolin-2-carboxamida En una atmósfera de argón, a una disolución de 3,30 g de 4-{[(1S,2R)-2-aminociclohexil]amino)-N-(2-metoxietil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida en 80 ml de tetrahidrofurano, se le añadieron en secuencias 1,54 ml de trietilamina y 978 mg de bromuro de cianógeno a -20°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0,5 h. Se añadió agua a la disolución de reacción, y la mezcla se sometió a una extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio El disolvente se separó por destilación, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 50: 1), mediante lo cual se obtuvieron 1,96 g de un compuesto deseado como un cristal amarillo pálido.
Etapa 2: 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N- (2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida A una disolución de 1,96 g de 4-{[(1S,2R)-2-(cianoamino)ciclohexil]amino}-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2carboxamida y 8,56 g de hidrocloruro de metoxiamina en 80 ml de etanol, se añadieron 10,86 g de carbonato sódico y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La disolución de reacción se añadió a 400 ml de agua con hielo, y la sustancia depositada se recogió por filtración. Después de lavar la sustancia recogida con agua, se secó a presión reducida. El polvo obtenido se lavó con una disolución mixta (cloroformo: alcohol diisopropílico = 1:1), mediante lo cual se obtuvieron 1,71 g de un compuesto deseado como un polvo blanco.
Valor del análisis elemental (como C21H31N7O3) Calculado (%) C: 58,72 H: 7,27 N: 22,83 Encontrado (%) C: 58,48 H: 7,17 N: 22,76 Ión positivo FAB-MS m/z: 430 [M+H]+ Aspecto: polvo blanco Etapa 3: dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino)ciclohexil)amino]-N- (2-metoxietil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Se suspendieron 1,71 g de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil) amino]-N-(2-metoxietil)-6-metil quinazolin-2-carboxamida en 20 ml de acetato de etilo, y se añadieron allí 5 ml de una disolución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4 N, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A la disolución de reacción se le añadieron
40 ml de éter dietílico, y la sustancia depositada resultante se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó a presión reducida, mediante lo cual se obtuvieron 2,01 g de un compuesto deseado como un polvo blanco. Ión positivo FAB-MS m/z: 430 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+56,80 (c =0,500 metanol) Del mismo modo que en el Ejemplo 208, se produjeron los siguientes compuestos de los Ejemplos 209 a 247, 249 y
250. Ejemplo 209 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino)ciclohexil)amino]-N-(4-metoxifenil)-6-metilquinazolin
2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H31N7O3 / 2 HCl / 0,6 H2O) Calculado (%) C: 53,50 H: 6,14 N: 17,48 Encontrado (%) C: 53,81 H: 6,11 N: 17,14 Ión positivo FAB-MS m/z: 478 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =-20,23 (c =0,771 metanol) Aspecto: polvo amarillo Ejemplo 210 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(hidroxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(4-metoxifenil)-6-metilquinazolin
2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H29N7O3 / 2 HCl / H2O) Calculado (%) C: 51,99 H: 6,00 N: 17,68 Encontrado (%) C: 52,23 H: 6,07 N: 17,55 Ión positivo FAB-MS m/z: 4 64 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =-34,15 (c =0,650 metanol) Aspecto: polvo amarillo pálido Ejemplo 211 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-isobutil-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C22H33N7O2 / 2 HCl / 2,5 H2O) Calculado (%) C: 48,44 H: 7,39 N: 17,97 Encontrado (%) C: 48,59 H: 7,05 N: 17,88
Ión positivo FAB-MS m/z: 428 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+45,71 (c =0,525 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 212 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(hidroxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-isobutil-6-metilquinazolin-2
carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 414 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+33,55 (c =0,590 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 213 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-6-metil-N-(n-propil)quinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C21H31N7O2 / 2 HCl / 1,8 H2O) Calculado (%) C: 48,61 H: 7,11 N: 18,90 Encontrado (%) C: 48,32 H: 6,71 N: 18,60 Ión positivo FAB-MS m/z: 414 [M+H]+ Rotación específica [α] 20D =+48,84 (c =0,520 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 214 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(ciclopropilmetil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 426 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+46,72 (c =0,535 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 215 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(2-hidroxietil)-6-metilquinazolin
2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C20H29N7O3 / 2 HCl / 3 H2O) Calculado (%) C: 44,28 H: 6,87 N: 18,07 Encontrado (%) C: 44,59 H: 6,48 N: 18,14 Ión positivo FAB-MS m/z: 416 [M+H] + Rotación específica [α]20D =+56,32 (c =0,625 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 216 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-isopropil-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C21H31N7O2 / 2 HCl / 2 H2O) Calculado (%) C: 48,28 H: 7,14 N: 18,77 Encontrado (%) C: 48,52 H: 6,79 N: 18,72
Ión positivo FAB-MS m/z: 414 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+43,61 (c =0,720 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 217 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-([amino(roetoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-ciclopropil-6-metilquinazolin-2
carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 412 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+49,39 (c =0,575 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 218 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-ciclobutil-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C22H31N7O2 / 2 HCl /1,6 H2O) Calculado (%) C: 50,11 H: 6,92 N: 18,59 ^ Encontrado (%.) C: 50,19 H: 6,69 N: 18,55 Ión positivo FAB-MS m/z: 426 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+35,10 (c =0,490 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 219 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-6-metil-N-(2,2,2
trifluoroetil)quinazolin-2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 454 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+56,92 (c =0,520 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 220 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-etil-N-6-dimetilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C21H31N7O2 / 2 HCl / 2,3 H2O) Calculado (%) C: 47,78 H: 7,18 N: 18,57 Encontrado (%) C: 47,80 H: 6,74 N: 18,53 Ión positivo FAB-MS m/z: 414 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+37,14 (c =0,490 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 221 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[imino(1,2-oxazinan-2-il)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(4-metoxifenil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C28H35N7O3 / 2 HCl / 0,8 H2O) Calculado (%) C: 55,59 H: 6,43 N: 16,21 Encontrado (%) C: 55,89 H: 6,66 N: 15,87
Ión positivo FAB-MS m/z: 518 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =-14,90 (c =0,510 metanol) Aspecto: polvo amarillo Ejemplo 222 dihidrocloruro de 6-cloro-N-cicloheptil-4-[((1S,2R)-2-{[imino(1,2-oxazinan-2-il)metil]amino}ciclohexil)amino]quinazolin
2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C27H38N7O2CI / 2 HCl / 2,2 H2O) Calculado (%) C: 50,62 H: 6,99 N: 15,30 Encontrado (%) C: 50,45 H: 6,59 N: 15,19 Ión positivo FAB-MS m/z: 528 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+57,73 (c =0,485 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 223 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[imino(1,2-oxazinan-2-il)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-isobutil-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H37N7O2 / 2 HCl / H2O) Calculado (%) C: 53,76 H: 7,40 N: 17,55 Encontrado (%) C: 53,51 H: 7,20 N: 17,26 Ión positivo FAB-MS m/z: 468 [M+H]+ Rotación específica [α] D =+56,76 (c =0,532 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 224 dihidrocloruro de N-cicloheptil-4-[((1S,2R)-2-{[imino(1,2-oxazinan-2-il)metil]amino}ciclohexil)amino]-6-metilquinazolin
2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C28H41N7O2 / 2 HCl / 1,5 H2O) Calculado (%) C: 55,35 H: 7,63 N: 16,14 Encontrado (%) C: 55,67 H: 7,73 N: 15,92 Ión positivo FAB-MS m/z: 508 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+52,47 (c =0, 404 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 225 dihidrocloruro de 6-cloro-N-cicloheptil-4-[((1S,2R)-2-{[imino(isoxazolidin-2-il)metil]amino}ciclohexil)amino]quinazolin
2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C26H36N7O2CI / 2 HCl / 2,5 H2O) Calculado (%) C: 49,41 H: 6,86 N: 15,51 Encontrado (%) C: 49,18 H: 6,86 N: 15,41 Ión positivo FAB-MS m/z: 514 [M+H.] + Rotación específica [α]20D =+76,82 (c =0,492 metanol)
Aspecto: polvo blanco Ejemplo 22 6 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-6-cloro-N-cicloheptilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H34N7O2CI / 2 HCl / H2O) Calculado (%) C: 49,79 H: 6,62 N: 16,93 Encontrado (%) C: 49, 66 H: 6,54 N: 17,12 Ión positivo FAB-MS m/z: 488 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+54,20 (c =0,424 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 227 dihidrocloruro de 6-cloro-N-cicloheptil-4-{[(1S,2R)-2
({imino[metoxi(metil)amino]metil}amino)ciclohexil]amino)quinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H36N7O2Cl / 2 HCl /2,5 H2O) Calculado (%) C: 48,43 H: 6,99 N: 15,81 Encontrado (%) C: 48,28 H: 6,60 N: 15,97 Ión positivo FAB-MS m/z: 502 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+78,83 (c =0,515 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 228 dihidrocloruro de N-(2,2-dimetilpropil)-4-[((1S,2R)-2-{[imino(isoxazolidin-2-il)metil]amino)ciclohexil)amino]-6
metilquinazolin-2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 468 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+50,28 (c =0,533 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 229 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[imino(isoxazolidin-2-il)metil]amino)ciclohexil)amino]-6-metil-N-[3
(metiltio)propil]quinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H35N7O2S / 2 HCl / H2O) Calculado (%) C: 49,99 H: 6,82 N: 17,00 Encontrado (%) C: 50,05 H: 6,72 N: 16,87 Ión positivo FAB-MS m/z: 486 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+56,42 (c =0,514 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 230 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[imino(isoxazolidin-2-il)metil]amino)ciclohexil)amino]-N-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C26H39N7O3 / 2 HCl / H2O) Calculado (%) C: 53,06 H: 7,36 N: 16,66 Encontrado (%) C: 53,44 H: 7,13 N: 16,52 Ión positivo FAB-MS m/z: 498 [M+H]+ Rotación específica [α)20D =+48,19 (c =0,527 metanol) Aspecto: polvo amarillo pálido Ejemplo 231 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[imino(isoxazolidin-2-il)metil]amino)ciclohexil)amino]-6-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4
il)quinazol in-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C25H35N7O3 / 2 HCl /2,4 H2O) Calculado (%) C: 50,23 H: 7,05 N: 16,40 Encontrado (%) C: 50,29 H: 6,88 N: 16,39 Ión positivo FAB-MS m/z: 482 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+62,18 (c =0,550 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 232 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[imino(isoxazolidin-2-il)metil]amino)ciclohexil)amino]-N-(trans-4-metoxiciclohexil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C27H39N7O3 / 2 HCl / 2 H2O) Calculado (%) C: 52,42 H: 7,33 N: 15,85 Encontrado (%) C: 52,13 H: 7,19 N: 15,69 Ión positivo FAB-MS m/z: 510 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+61,67 (c =0,548 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 233 dihidrocloruro de N-(2-etilbutil)-4-[((1S,2R)-2-{[imino(isoxazolidin-2-il)metil]amino}ciclohexil)amino]-6-metilquinazolin
2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C26H39N7O2 / 2 HCl / H2O) Calculado (%) C: 54,54 H: 7,57 N: 17,12 Encontrado (%) C: 54,49 H: 7,38 N: 16,91 Ión positivo FAB-MS m/z: 482 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+52,57 (c =0,563 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 234 N-(2,2-dimetilpropil)-4-{[(1S,2R)-2-dihidrocloruro de ({imino[metoxi(metil)amino]metil}amino)ciclohexil]amino}-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H37N7O2 / 2 HCl / 0,5 H2O) Calculado (%) C: 53,63 H: 7,50 N: 18,24 Encontrado (%) C: 53,63 H: 7,56 N: 17,89 Ión positivo FAB-MS m/z: 456 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+64,07 (c =0,518 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 235 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[imino(isoxazolidin-2-il)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-isobutil-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C24H35N7O2 / 2 HCl / 1,2 H2O) Calculado (%) C: 52,59 H: 7,25 N: 17,89 Encontrado (%) C: 52,55 H: 7,13 N: 17,59 Ión positivo FAB-MS m/z: 454 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+59,96 (c =0,507 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 236 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-({imino[metoxi(metil)amino]metil}amino)ciclohexil]amino}-N-isobutil-6-metilquinazolin
2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C23H35N7O2 / 2 HCl / 0,7 H2O) Calculado (%) C: 52,41 H: 7,34 N: 18,60 Encontrado (%) C: 52, 44 H: 7,22 N: 18,26 Ión positivo FAB-MS m/z: 442 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+73,00 (c =0,526 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 237 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-({imino[metoxi(metil)amino]metil}amino)ciclohexil]amino)-N-(trans-4-metoxiciclohexil)
6-metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C26H39N7O3 /2 HCl / H2O) Calculado (%) C: 53,06 H: 7,36 N: 16,66 Encontrado (%) C: 53,34 H: 7,17 N: 16,40 Ión positivo FAB-MS m/z: 498 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+70,16 (c =0,496 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 238 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-({imino[metoxi(metil)amino]metil}amino)ciclohexil]amino}-N-(3-metoxipropil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C23H35N7O3 / 2 HCl /2 H2O) Calculado (%) C: 48,76 H: 7,29 N: 17,31 Encontrado (%) C: 48,38 H: 6,89 N: 17,14 Ión positivo FAB-MS m/z: 458 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+66,80 (c =0,500 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 239
dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(3-metoxipropil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida
Valor del análisis elemental (como C22H33N7O3 / 2 HCl / 2,2 H2O)
Calculado (%) C: 47,36 H: 7,15 N: 17,57
Encontrado (%) C: 47,19 H: 6,76 N: 17,50
Ión positivo FAB-MS m/z: 444 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+47,45 (c =0,510 metanol)
Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 240
dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(hidroxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(3-metoxipropil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 430 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+31,28 (c =0,505 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 241 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(2-etoxietil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Valor del análisis elemental (como C23H33N7O3 / 2 HCl / 2 H2O) Calculado (%) C: 47,83 H: 7,11 N: 17,75 Encontrado (%) C: 47,59 H: 6,94 N: 17,72 Ión positivo FAB-MS m/z: 444 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+57,20 (c =0,500 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 242 dihidrocloruro de 4-[((1R,2S)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin
2-carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 430 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =-53,09 (c =0,550 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 243 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(etoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2
carboxamida Ión positivo FAB-MS m/z: 444 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+55,04 (c =0,505 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 244 dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(propoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin
2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C23H35N7O3 / 2 HCl / 3,3 H2O)
Calculado (%) C: 49,23 H: 7,2,6 N: 17,47 Encontrado (%) C: 48,97 H: 6,88 N: 17,48 Ión positivo FAB-MS m/z: 4 58 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+50,29 (c =0,505 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 245 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-({amino[(2-metoxietoxi)imino]metil}amino)ciclohexil]amino)-N-(2-metoxietil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C23H35N7O4 / 2 HCl / 2,4 H2O) Calculado (%) C: 46,84 H: 7,14 N: 16,63 Encontrado (%) C: 46,82 H: 6,82 N: 16,50 Ión positivo FAB-MS m/z: 474 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+48,40 (c =0,500 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 246 dihidrocloruro de 4-{[(1S,2R)-2-({amino[(2-fluoroetoxi)imino]metil}amino)ciclohexil]amino)-N-(2-metoxietil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C22H32N7O3F / 2 HCl / 2 H2O) Calculado (%) C: 46,32 H: 6,71 N: 17,19 Encontrado (%) C: 46,32 H: 6,36 N: 17,09 Ión positivo FAB-MS m/z: 462 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+47,76 (c =0,515 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 247 dihidrocloruro de 4-({(1S,2R)-2-[(amino{[2-(metiltio)etoxi]imino}metil)amino]ciclohexil}amino)-N-(2-metoxietil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida Valor del análisis elemental (como C23H35N7O3S / 2 HCl / 2 H2O) Calculado (%) C: 46,15 H: 6,90 N: 16,38 Encontrado (%) C: 46,05 H: 6,73 N: 16,26 Ión positivo FAB-MS m/z: 4 90 [M+H]+ Rotación específica [α]20D =+39,19 (c =0,500 metanol) Aspecto: polvo blanco Ejemplo 248 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida 1/2
sulfato
Se suspendieron 300 mg de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]aminociclohexil)amino]-N-(2- metoxietil)-6
metilquinazolin-2-carboxamida en 9 ml de metanol, y se añadieron allí 35,4 mg de ácido sulfúrico concentrado.
Después la mezcla se agitó durante 15 minutos, se añadieron allí 75 ml de éter diisopropílico. La sustancia
depositada se recogió por filtración, se lavó con éter diisopropílico y se secó a presión reducida, mediante lo cual se
obtuvieron 314 mg de un compuesto deseado como un polvo blanco.
Valor del análisis elemental (como C21H31N7O3 / 0,5 H2SO4 / 1,5 H2O)
Calculado (%) C: 49,89 H: 6,98 N: 19,39
Encontrado (%) C: 49,78 H: 6,61 N: 19,18
Ión positivo FAB-MS m/z: 430 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =-27,63 (c =0,550 metanol)
Ejemplo 249,
dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Ión positivo FAB-MS m/z: 372 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+57,20 (c =0,465 metanol)
Aspecto: polvo blanco
Ejemplo 250
dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metilamino}ciclohexil)amino]-N-metoxi-6-metilquinazolin-2carboxamida
Valor del análisis elemental (como C19H27N7O3 / 2 HCl / 0,8 H2O)
Calculado (%) C: 46,69 H: 6,31 N: 20,06
Encontrado (%) C: 46,95 H: 6,27 N: 19,87
Ión positivo FAB-MS m/z: 402 [M+H]+
Rotación específica [α]20D =+8,80 (c =0,500 metanol)
Aspecto: polvo blanco
Ejemplo de prueba 1: Prueba para sensibilización de la piel en cobayas (método adyuvante y prueba del parche)
Se rasuró el área dorsal de cobayas Hartley macho (n = 5) de 7 semanas de vida con una rasuradora eléctrica y, al día siguiente, se inició la sensibilización primaria. En la sensibilización primaria, se administró adyuvante de Freund completo emulsionado en una dosis de 0,1 ml solamente, al momento inicial, y se aplicó un yeso adhesivo para la prueba del parche untado con 0,1 g de un ungüento que contenía un compuesto de prueba al 1%, en un estado ocluido al sitio donde se administró el adyuvante por vía intradérmica, Como base del ungüento, se usó vaselina que contenía sorbitán sesquioleato (un tensioactivo) al 1%. Veinticuatro horas después de aplicar el yeso adhesivo para la prueba del parche, se quitó el yeso adhesivo y se limpió el sitio de aplicación con un paño. El procedimiento de esta sensibilización primaria se realizó una vez por día y continuó por un total de 3 días. Siete días después de la aplicación inicial de la sensibilización primaria, se realizó la sensibilización secundaria. Se rasuró el sitio sometido a la sensibilización primaria, y se aplicó un ungüento que contenía laurilsulfato sódico al 10% en estado abierto. Después de 24 horas, se limpió el sitio de aplicación con un paño, y se pasó una toalla untada con 0,2 g del ungüento que contenía un compuesto de prueba al 1%, en estado ocluido. Después de 48 horas de la aplicación de la toalla, ésta se eliminó y se limpió el sitio de aplicación con un paño. Se realizó la exposición 13 días después de la iniciación de la sensibilización secundaria. Se rasuraron el área dorsal y el flanco, y se aplicó 0,01 g del ungüento que contenía un compuesto de ensayo al 1% al sito de exposición, y se dejó durante aproximadamente 24 horas. Después de aproximadamente 24 horas y 48 horas tras la exposición, se realizó la observación de la superficie de la piel, y se determinó la presencia o ausencia de sensiblización. La determinación se llevó a cabo calificando de acuerdo con los criterios de evaluación (véase Tabla 1) del método Draize (1959).
En este sentido, como control positivo, se usó 1-cloro-2,4-dinitrobenceno (DNCB) (sensibilización: 1%, exposición: 0,1%). Como el compuesto de ensayo, se utilizaron los compuestos del Ejemplo 58 y del Ejemplo 248. Como control comparativo, se utilizó dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(imino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-isobutil-6metilquinazolina-2-carboxamida descrito en el Ejemplo 383 del documento de patente 1 (sensibilización: 0,1%, inducción: 1%).
[Tabla1] Eritema Edema
0
Sin eritema
1
Eritema muy leve (apenas perceptible)
2
Eritema bien definido
3
Eritema moderado a intenso
4
Eritema intenso a leve formación de escara (lesiones profundas)
0
Sin edema
1
Edema muy leve (apenas perceptible)
2
Edema leve (bordes del área bien definidos por elevación definida)
3
Edema moderado (elevación de aproximadamente 1 mm)
4
Edema intenso (elevación de 1 mm o más que se extiende más allá del área de exposición)
Como resultado, no se observó sensibilización en los compuestos de prueba. No obstante, en el control positivo de DNCB, se observaron eritema intenso (calificación 3 en 3/5 casos, calificación 2 en 1/5 casos, y calificación 1 en 1/5 casos), y edema leve (calificación 1 en 3/5 casos, y calificación 0 en 2/5 casos). Asimismo, en el compuesto de control comparativo, no se observó edema en todos los casos, mientras que se observó eritema bien definido (calificación 2) en 2/5 casos.
Por consiguiente, es obvio que los compuestos inventivos que no exhiben sensibilización son muy útiles, no solamente para preparaciones externas sino también para medicamentos de otras formas de dosificación.
Ejemplo de prueba 2: Prueba para irritación primaria de la piel en conejos
Se rasuró el área dorsal de conejos Kbs: JW hembra (n = 3 a 32) de 20 semanas de vida con una rasuradora eléctrica, y al día siguiente se aplicó un yeso adhesivo para una prueba del parche, untado con 0,1 g de un ungüento que contenía un compuesto de ensayo (administrado) a la piel dorsal. Como base del ungüento, se usó vaselina que contenía sorbitán sesquioleato (un tensioactivo) al 5%. Veinticuatro horas después de la administración, se quitó el yeso adhesivo para una prueba del parche, y se lavó el sitio de aplicación con un paño. Luego, se observó la formación de eritema y edema en el sitio de aplicación. La determinación de la irritación se realizó calificando de acuerdo con los criterios de evaluación (Tabla 1) del método Draize (1959) utilizado en el Ejemplo de prueba 1. El valor de la media de la suma de las calificaciones de eritema y edema se usó como un índice de irritación de la piel individual.
Como compuestos control comparativos, se utilizaron los siguientes compuestos que son estructuralmente similares al compuesto inventivo: dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(imino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-isobutil-6metilquinazolina-2-carboxamida (en lo sucesivo el Control comparativo A) descrito en el Ejemplo 383 del documento de patente 1; dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(imino)metil]amino}ciclohexil)amino]-6-metil-N-neopentil quinazolina-2-càrboxamida (en lo sucesivo el Control comparativo B) descrito en el Ejemplo 29 del documento de patente 1; dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(imino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(2-etoxi etil)-6metilquinazolina-2-carboxamida (en lo sucesivo el Control comparativo C) descrito en el Ejemplo 372 del documento de patente 1; dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(imino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(3-metoxipropil)-6metilquinazolina-2-carboxamida (en lo sucesivo el Control comparativo D) descrito en el Ejemplo 346 del documento de patente 1; dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(imino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-isopropil-6metilquinazolina-2-carboxamida (en lo sucesivo el Control comparativo E) descrito en el Ejemplo 388 del documento de patente 1; y dihidrocloruro de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(imino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(2-metoxietil)-6metilquinazolina-2-carboxamida (en lo sucesivo el Control comparativo F) descrito en el Ejemplo 48 del documento de patente 1.
Para ser más específicos, el compuesto del Control comparativo A es diferente de los compuestos de los Ejemplos 211, 212, 236 y 60 de acuerdo con la presente invención solamente en el sustituyente de la posición 4; el compuesto del Control comparativo B es diferente del compuesto del Ejemplo 19 de acuerdo con la presente invención solamente en el sustituyente de la posición 4; el compuesto del Control comparativo C es diferente de los compuestos de los Ejemplos 94, 95 y 61 de acuerdo con la presente invención solamente en el sustituyente de la posición 4; el compuesto del Control comparativo D es diferente de los compuestos de los Ejemplos 239, 240, 92, 59, 35 y 93 de acuerdo con la presente invención solamente en el sustituyente de la posición 4; el compuesto del Control comparativo E es diferente de los compuestos de los Ejemplos 101 y 58 de acuerdo con la presente invención solamente en el sustituyente de la posición 4; el compuesto del Control comparativo F es diferente de los compuestos de los Ejemplos 208, 1 y 91 de acuerdo con la presente invención solamente en el sustituyente de la posición 4; y todos los otros restos tienen las mismas estructuras. Los resultados se indican en la Tabla 2.
[Tabla 2]
Compuesto de ensayo o compuesto control comparativo
Concentración (%) Índice de irritación primaria de la piel individual
Control comparativo A
3,0 1,8
Ejemplo 211
3,0 1,5
Ejemplo 212
3,0 0,8
Ejemplo 236
3,0 1,6
Ejemplo 60
3,0 1,0
Control comparativo B
3,0 2,4
Ejemplo 19
3,0 0,4
Control comparativo C
3,0 2,3
Ejemplo 94
3,0 1,0
Ejemplo 95
3,0 0,7
Ejemplo 61
3,0 0,4
Control comparativo D
3,0 2,0
Ejemplo 239
3,0 1,0
Ejemplo 240
3,0 1,0
Ejemplo 92
3,0 0,0
Ejemplo 59
3,0 0,2,
Ejemplo 35
3,0 1,5
Ejemplo 93
3,0 0,2
Control comparativo E
3,0 3,6
Ejemplo 101
3,0 2,6
Ejemplo 58
3,0 0,4
Control comparativo F
3,0 2,2
Ejemplo 208
3,0 0,2 •
Ejemplo 248
3,0 0,8
Ejemplo 1
3,0 0,3
Ejemplo 91
3,0 0,5
Como se indica en la Tabla 2, la sustitución del grupo guanidino en la cadena lateral de la posición 4 de un derivado de quinazolina con dichos sustituyentes tales como aquellos de los compuestos inventivos redujo significativamente la irritación primaria de la piel. Por consiguiente, es obvio que los compuestos inventivos son extremadamente útiles como preparación externa con menos irritación de la piel.
Ejemplo de prueba 3: Efecto sobre la conducta de rascado inducida por la aplicación de serotonina en ratones
Al área cervical y dorsal de ratones ICR macho (n = 3 a 6) de 4 a 6 semanas de vida, se le aplicaron 100 μl de una disolución obtenida disolviendo hidrocloruro de serotonina en etanol al 0,1% (en lo sucesivo serotonina), y se contó el número de conductas de rascado con las patas traseras en el sitio de aplicación, que tenía lugar inmediatamente5 después de la aplicación, durante 15 minutos después de la administración con un contador. La administración de un compuesto de ensayo se llevó a cabo por aplicación en la piel, administración intravenosa o administración oral. En el caso de aplicación en la piel, el compuesto de ensayo, disuelto en etanol, se aplicó en una cantidad de 100 μl concurrentemente con serotonina. En el caso de la administración intravenosa, el compuesto de ensayo, disuelto en disolución salina fisiológica, se administró a una dosis de 10 ml/kg 5 minutos antes de la aplicación de serotonina.
10 En el caso de la administración oral, el compuesto de ensayo, disuelto en agua destilada, se administró en una dosis de 10 ml/kg 20 minutos antes de la aplicación de serotonina. El grupo control de cada ruta de administración recibió el respectivo disolvente, y los valores de la conducta de rascado se compararon entre el grupo control y el grupo del compuesto de ensayo.
Los resultados obtenidos por aplicación en la piel del compuesto de ensayo se indican en la Tabla 3; los resultados
15 obtenidos por administración intravenosa del compuesto de ensayo se indican en la Tabla 4; y los resultados obtenidos por administración oral del compuesto de ensayo se indican en la Tabla 5.
[Tabla 3]
Compuesto ensayo
de Concentración (%) Número promedio de conducta de rascado Error estándar Número promedio de conducta de rascado en el grupo control
Ejemplo 211
0,1 73,0 9,7 134,8
Ejemplo 212
0,1 49,8 7,8 180,3
Ejemplo 19
0,1 69,2 9,8 164,6
Ejemplo 239
0,1 55,8 13,9 134,8
Ejemplo 240
0,1 65,3 7,1 111,3
Ejemplo 92
0,1 76,3 11,7 138,3
Ejemplo 59
0,1 57,8 9,3 131,0
Ejemplo 35
0,1 69,0 5,3 168,8
Ejemplo 101
0,1 56,8 7,5 137,0
Ejemplo 58
0,1 55,5 6,8 131,0
Ejemplo 208
0,1 81,0 15,2 211,2
Ejemplo 1
0,1 57,8 6,6 101,8
Ejemplo 91
0,1 70,5 11,6 166,5
[Tabla 4] [Tabla 5]
Compuesto ensayo
de Dosis mg/kg Número promedio de conducta de rascado Error estándar Número promedio de conducta de rascado en el grupo control
Ejemplo 60
3 64,0 8,5 156,3
Ejemplo 208
3 53,8 14,3 158,8
Compuesto ensayo
de Dosis mg/kg Número promedio de conducta de rascado Error estándar Número promedio de conducta de rascado en grupo control
Ejemplo 239
30 88,6 9,6 148,8
Ejemplo 240
30 95,2 6,2 229,2
Ejemplo 92
30 141,0 12,4 229,2
Como se indica en las Tablas 3 a 5, los compuestos inventivos suprimieron significativamente la conducta de rascado en las áreas cervical y dorsal inducida por la aplicación de serotonina. A partir de estos resultados, es obvio
5 que el uso de los compuestos inventivos como preparación externa, como preparación para administración intravenosa o como preparación para administración oral son útiles para la comezón causada por diversas enfermedades pruríticas.
Ejemplo de prueba 4: Efecto sobre la conducta de rascado espontánea inducida por la ruptura de la capa córnea en ratones
10 Las áreas cervical y dorsal de ratones ICR macho de 5 semanas de vida se rasuraron, bajo anestesia de éter, y se rompió la capa córnea aplicando una mezcla en disolución de acetona y éter en una relación 1:1 al sitio rasurado, y luego aplicando agua destilada dos veces por día durante 10 días consecutivos. Se observó la conducta de rascado espontánea en la proximidad del sitio rasurado inducida por la ruptura de la capa córnea antes y después de la aplicación de cada fármaco de ensayo durante 30 minutos, usando un sistema de video automático, y se observó un
15 cambio (%) en el número de conductas de rascado. Como el fármaco de ensayo, se usó un ungüento que contenía un compuesto de ensayo, y se aplicaron 50 mg en términos del ungüento al área alrededor del sito rasurado. En este sentido, en un grupo control, se usó un ungüento de vaselina que contenían sorbitán sesquioleato (un tensioactivo) empleado como base del ungüento en una cantidad de 1%. Los resultados se indican en la Tabla 6.
[Tabla 6]
Compuesto de ensayo
Concentración (%) Relación de cambio (%) Error estándar
Grupo control
- 100,9 16,9
Ejemplo 60
0,1 55,2 5,7
Ejemplo 94
0,1 43,9 10,2
Ejemplo 61
0,1 51,7 14,8
Ejemplo 239
0,1 47,9 11,3
Ejemplo 240
0,1 54,5 11,7
Ejemplo 92
1,0 55,9 12,4
Ejemplo 35
0,1 60,4 8,0
Ejemplo 58
0,1 67,7 15,5
Ejemplo 208
0,1 41,6 10,7
Como se indica en la Tabla 6, los compuestos inventivos suprimieron significativamente la conducta de rascado espontánea inducida por la ruptura de la capa córnea. A partir de estos resultados, es obvio que el uso de los compuestos inventivos como preparación externa en ungüento es también eficaz en el tratamiento de la comezón causada por xerodermia o dermatitis atópica, comezón que acompaña la diálisis y otro tipo de comezón.
Ejemplo de prueba 5: Toxicidad aguda en ratones
Se utilizaron ratones ICR macho de 4 a 6 semanas de vida. El compuesto inventivo se administró por vía intravenosa en una dosis de 10 ml/kg desde la vena del rabo, y luego se observó la conducta durante 2 horas. Los resultados se exponen en la Tabla 7.
[Tabla 7]
Compuesto de ensayo
Concentración (mg/kg) Cambio en la conducta
Ejemplo 211
10 Ningún cambio obvio
Ejemplo 212
10 Ningún cambio obvio
Ejemplo 60
5 Ningún cambio obvio
Ejemplo 239
10 Ningún cambio obvio
Ejemplo 240
10 Ningún cambio obvio
Ejemplo 92
10 Ningún cambio obvio
Ejemplo 101
10 Ningún cambio obvio
Ejemplo 58
10 Ningún cambio obvio
Ejemplo 208
20 Ningún cambio obvio
Ejemplo 1
10 Ningún cambio obvio
Como se indica en la Tabla 7, no se observaron en absoluto cambios en los síntomas, tales como sedación, en los ratones a los que se les administró el compuesto de ensayo. Por consiguiente, la toxicidad del compuesto inventivo es extremadamente baja, y el compuesto puede usarse de modo seguro como producto farmacéutico.
Ejemplo de preparación 1
Se disponen 100 g del compuesto inventivo del Ejemplo 1, 292 g de D-mannitol, 120 g de almidón de maíz y 28 g de hidroxipropil celulosa de baja sustitución en una secadora de granulación de lecho fluidizado (STREA; fabricada por PAUREC) y se granula pulverizando una determinada cantidad de una disolución acuosa al 5% de hidroxipropil celulosa. Después de secar y luego de moler con un triturador/molino (COMIL; fabricado por PAULEC), se mezcla allí una cierta cantidad de estearato de magnesio en una mezcladora (recipiente mezclador BOHRE Modelo MC20; fabricado por KOTOBUKI-GIKEN), y la mezcla se moldea en comprimidos con un diámetro de 7 mm y un peso de 140 mg por comprimido con una máquina compactadora de comprimidos giratoria (CORRECT 12HUK; fabricada por KIKUSUI), mediante lo cual se obtiene un comprimido que contiene 25 mg del compuesto inventivo.
Ejemplo de preparación 2
Se disponen 75 g del compuesto inventivo del Ejemplo 1, 180 g de lactosa, 75 g de almidón de maíz y 18 g de carmelosa cálcica en un granuladora con agitación (granuladora vertical modelo VG-01), y se añade allí una determinada cantidad de una disolución acuosa al 5% de hidroxipropilmetil celulosa, y la mezcla se granula y se seca con una secadora de granulación de lecho fluidizado (STREA; fabricada por PAUREC) y luego se tritura con un triturador/molino (COMIL; fabricado por PAULEC). Se cargan 120 mg del material molido en una cápsula núm. 3 usando una máquina rellenadora de cápsulas (rellenadora de cápsulas; SHIONOGI QUALICAPS), mediante lo cual se obtiene una cápsula que contiene 25 mg del compuesto inventivo.
Ejemplo de preparación 3
Se pesan 2,5 g del compuesto inventivo del Ejemplo 1 y 4,5 g de cloruro de sodio, y se añaden allí 450 ml de agua para inyección, y la mezcla se agita y disuelve, luego se ajusta hasta pH 6,5 con 0,1 mol/l de ácido clorhídrico o 0,1 mol/l de hidróxido sódico. Luego se añade agua para inyección para hacer un volumen total de 500 ml. La disolución así preparada se filtra bajo presión a través de un filtro de membrana (tamaño de poro: 0,22 μm). Luego se rellenan de manera aséptica 5,3 ml del filtrado en una ampolla de 5 ml esterilizada de color pardo, mediante lo cual se obtiene una formulación en inyección que contiene 25 mg del compuesto inventivo. El procedimiento, desde la preparación y hasta el rellenado, se realiza de modo aséptico.
Ejemplo de preparación 4
Se disuelven 99,75 g de WITEPSOL H-15 (fabricado por HIRTH) a 45°C y se añaden allí 0,25 g del compuesto inventivo del Ejemplo 1, y se dispersa agitando. La dispersión resultante se infusiona en un molde para supositorios de 1 g mientras se presta atención a prevenir la deposición a una alta temperatura, se solidifica y se saca del molde, mediante lo cual se obtiene un supositorio que contiene 25 mg del compuesto inventivo.
Ejemplo de preparación 5
Se pesan 0,5 g del compuesto inventivo del Ejemplo 1, 5,2 g de dihidrógeno fosfato sódico, 11,9 g de monohidrógeno fosfato sódico, 2,5 g de cloruro de sodio y 0,3 g de cloruro de benzalconio, y se añaden allí 950 ml de agua purificada, y la mezcla se agita y disuelve. Luego se añade agua purificada para componer un volumen total de 1000 ml. La disolución así preparada se filtra bajo presión a través de un filtro de membrana (tamaño de poro: 0,2 μm). Luego se rellenan asépticamente 5 ml del filtrado en un frasco para gotas oculares de 5 ml, mediante lo cual se obtiene una gota ocular (5 ml) que contiene 0,5 mg/ml del compuesto inventivo. El procedimiento, desde la preparación hasta el rellenado, se realiza de modo aséptico.
Ejemplo de preparación 6
Se pesan 80 g de aceite de oliva, 15 g de alcohol cetílico y 15 g de alcohol estearílico, y la mezcla se agita y disuelve mientras se calienta hasta 70°C en un baño de agua (fase oleosa). Por separado, se pesa 1 g del compuesto inventivo del Ejemplo 1, 10 g de Polysolvate 80, 5 g de laurilsulfato sódico, 0,25 g de parahidroxibenzoato de metilo, 0,15 g de parahidroxibenzoato de propilo y 880 g de agua purificada, y la mezcla se agita y disuelve mientras se calienta hasta 70°C en un baño de agua (fase acuosa). La fase oleosa y la fase acuosa se disponen en un aparato emulsionante a vacío y luego la mezcla se emulsiona mientras se agita a alta velocidad en un homomezclador a 70°C a vacío. Luego la emulsión resultante se enfría con agua a 35°C mientras se agita a baja velocidad. Después se rellenan 50 ml de la emulsión resultante en un recipiente para lociones de 50 ml, mediante lo cual se obtiene una loción (50 ml) que contiene 1,0 mg/ml del compuesto inventivo.
Ejemplo de preparación 7
Se pesan 250 g de vaselina blanca, 250 g de alcohol estearílico y 40 g de aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno 60, y la mezcla se agita y disuelve mientras se calienta a 70°C en un baño de agua (fase oleosa). Por separado, se pesan 1 g del compuesto inventivo del Ejemplo 1, 120 g de propilenglicol, 0,25 g de parahidroxibenzoato de metilo, 0,15 g de parahidroxibenzoato de propilo y 340 g de agua purificada, y la mezcla se agita y disuelve mientras se calienta a 70°C en un baño de agua (fase acuosa). La fase oleosa y la fase acuosa se disponen en un aparato agitador y mezclador a vacío y luego la mezcla se emulsiona mientras se agita a 70°C bajo vacío. Se obtiene un ungüento enfriando la emulsión resultante y agitando lentamente hasta que la emulsión solidifica, luego se rellena en un frasco de ungüento de 10 g o en un tubo de ungüento de 10 g, mediante lo cual se obtiene un ungüento que contiene 1,0 mg/g del compuesto inventivo.
Ejemplo de preparación 8
Se pesan 110 g de gelatina, 25 g de alcohol polivinílco y 10 g de metilcelulosa y se mezclan para obtener un polvo mixto. Después se añaden allí 13 g de glicerina, y el polvo se dispersa allí usando una mezcladora de tamaño pequeño. Después se añaden 100 g de agua purificada, y la mezcla se disuelve allí mientras se calienta hasta 60°C. Luego se añaden 85 g de caolina y se dispersan a 60°C. Se añade una dispersión obtenida separadamente mezclando 20 g de glicerina con 5 g de poliacrilato sódico, y se disuelve y dispersa a 60°C. Luego se añaden 15 g de polibuteno y se dispersan allí a 60°C. A la dispersión se le añaden 0,5 g del compuesto inventivo del Ejemplo 1 y se dispersan a 50°C obteniendo así una pasta. Después la pasta se esparce sobre un soporte (tela no tejida) (100 g/700 cm2), y luego el soporte recubierto se cubre con un revestimiento de película de polietileno (50 μm) y se corta, mediante lo cual se obtiene una preparación adhesiva. El compuesto inventivo está contenido en una cantidad de 1 mg en 7 cm2 de la preparación adhesiva.
Aplicabilidad industrial
Como se describió anteriormente, el compuesto inventivo tiene una acción fuertemente supresora de la conducta de rascado, menos irritación de la piel y ninguna sensibilización de la piel, y por lo tanto, es extremadamente útil como preparación externa. Además, el compuesto inventivo tiene acción supresora de la conducta de rascado no solamente por aplicación a la piel, sino también por administración intravenosa, administración subcutánea y por administración oral y, por lo tanto, es extremadamente útil como medicamento en otra forma de dosificación.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de quinazolina representado por la siguiente fórmula general [1] o su sal farmacéuticamente aceptable:
    [Fórmula química 1]
    en la que R1 representa hidrógeno o alquilo;
    R2 representa hidrógeno, alcoxi, tetrahidropiranilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo o alquilo, en donde el alcoxi, tetrahidropiranilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo y alquilo pueden estar sustituidos con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en (1) alcoxi, (2) halógeno, (3) alcoxialquilo, (4) hidroxi, (5) alquiltio, (6) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (7) un grupo heterocíclico alifático saturado de 5 a 7 miembros que puede estar sustituido con acilo y contiene uno a tres átomos de nitrógeno, y (8) fenilo que puede estar sustituido con halógeno o alcoxi;
    R3 y R4 son iguales o diferentes y representa cada uno hidrógeno, alquilo, alcoxi o halógeno;
    R5 se combina con R6 para representar alquileno, o representa hidrógeno, hidroxi, alquilo, fenilo o alcoxi, en donde el alquileno puede estar sustituido con hidroxi u oxo, y puede estar condensado con un anillo benceno; el alquilo, fenilo y alcoxi representado por R5 puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquiltio y halógeno; y
    R6 representa (1) alquilo, (2) cicloalquilo, (3) fenilo, (4) un grupo heterocíclcio aromático de 5 a 10 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre o (5) -N (R61) (R62), en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo y el grupo heterocíclico aromático pueden estar sustituidos con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en (1) alcoxi, (2) hidroxi, (3) fenilo, (4) piridilo, (5) furilo, (6) halógeno y (7) N,N-dialquilamino; R61 se combina con R62 para representar -O-(CH2)n-, o representa hidrógeno o alquilo; R62 representa hidrógeno o alcoxi que puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquiltio y halógeno; n representa un entero entre 3 y 5;
    la excepción es un compuesto en el que R5 es hidrógeno y R6 es -NH2.
  2. 2. El derivado de quinazolina o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que
    R5 se combina con R6 para representar alquileno o es hidrógeno, alquilo, fenilo o alcoxi, en donde el alquileno puede estar sustituido con hidroxi u oxo, y puede condensarse con un anillo benceno; y
    R6 es (1) alquilo, (2) cicloalquilo, (3) fenilo o (4) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo y grupo heterocíclico aromático puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en (1) alcoxi, (2) hidroxi, (3) fenilo, (4) piridilo, (5) furilo, (6) halógeno y (7) N,N-dialquilamino.
  3. 3. El derivado de quinazolina o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que
    R2 es hidrógeno, tetrahidropiranilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo o alquilo, en donde el tetrahidropiranilo, fenilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo y alquilo puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en (1) alcoxi, (2) halógeno, (3) hidroxi y (4) alquiltio;
    R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo o halógeno; R5 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi que puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquiltio y halógeno; y
    R6 es -N(R61) (R62), en donde R61 se combina con R62 para formar -O-(CH2)n-, en donde n representa un entero de 3 a 5, o es hidrógeno o alquilo; R62 es hidrógeno o alcoxi que puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquiltio y halógeno;
    la excepción es un compuesto en el que R5 es hidrógeno y R6 es -NH2.
  4. 4. El derivado de quinazolina o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2, en el que
    R2 es (1) hidrógeno, (2) alcoxi, (3) tetrahidropiranilo, (5) cicloalquilo que puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, alcoxialquilo e hidroxi, (6) (cicloalquil)alquilo que puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxialquilo e hidroxi o (7) alquilo;
    R5 se combina con R6 para representar alquilo o es hidrógeno, alquilo, fenilo o hidroxi, donde el alquileno puede estar sustituido con hidroxi u oxo, y puede condensarse a un anillo benceno; y
    R6 representa (1) alquilo que puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, hidroxi, N,N-dialquilamino, fenilo, piridilo y furilo, (2) cicloalquilo, (3) fenilo que puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, halógeno y N,N-dialquilamino o (4) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre.
  5. 5. El derivado de quinazolina o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 3, en el que R2 es (1) hidrógeno, (2), tetrahidropiranilo, (4) cicloalquilo que puede estar sustituido con alcoxi, (5)
    (cicloalquil)alquilo o (6) alquilo que puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi y alquiltio; R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo o halógeno; R5 es (1) hidrógeno, (2) hidroxi o (3) alquilo que puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del
    grupo que consiste en alcoxi, alquiltio y halógeno; y
    R6 es -N(R61) (R62), donde R61 se combina con RS2 para formar -O-(CH2)n-, donde n es un entero de 3 a 5, o es hidrógeno o alquilo; R62 es hidrógeno o alcoxi; con excepción de los compuestos en los que R5 es hidrógeno y R6 es -NH2.
  6. 6. El derivado de quinazolina o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos (1) a (15):
    (1)
    4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
    (2)
    N-(2,2-dimetilpropil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxi-2-metilpropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6-metilquinazolin-2carboxamida,
    (3)
    4-({(1S,2R)-2-[(3-metoxipropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2carboxamida,
    (4)
    4-({(1S,2R)-2-[(3-hidroxipropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida,
    (5)
    4-({(1S,2R)-2-[(3-hidroxipropanimidoil)amino]ciclohexil)amino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2carboxamida,
    (6)4-({(1S,2R)-2-[(2-hidroxi-2-metilpropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida,
    (7)
    N-(2-etoxietil)-4-({(1S,2R)-2-[(3-hidroxipropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida,
    (8)
    4-({(1S,2R)-2-[(2-hidroxi-2-metilpropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-isopropil-6-metilquinazolin-2carboxamida,
    (9)
    4-({(1S,2R)-2-t(2-hidroxi-2-metilpropanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2carboxamida,
    (10)
    4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida,
    (11)
    4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-(3-metoxipropil)-6-metnilquinazolin-2-carboxamida,
    (12)
    4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida,
    (13)
    4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-(2-etoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida,
    (14)
    N-(2-etoxietil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]ciclohexil}amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida, y
    (15)
    4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]amino}-N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida.
  7. 7. El derivado de quinazolina o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos (1) a (14):
    (1)
    4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2carboxamida,
    (2)
    4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil] amino}ciclohexil)amino]-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida,
    (3)
    4-[((1S,2R)-2-{[amino(hidroxiimino)metil] amino}ciclohexil)amino]-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida,
    (4)
    4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(ciclopropilmetil)-6-metilquinazolin-2carboxamida,
    (5)
    4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida,
    (6)
    4-{[(1S,2R)-2-({imino[metoxi(metil)amino]metil}amino)ciclohexil]amino}-N-isobutil-6-metilquinazolin-2carboxamida,
    (7)
    4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2carboxamida,
    (8)
    4-[((1S,2R)-2-{[amino(hidroxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2carboxamida,
    (9)
    4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(2-etoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida,
    (10)
    4-[((1S,2R)-2-{[amino(etoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida,
    (11)
    4-{[(1S,2R)-2-({amino[(2-metoxietoxi)imino]metil)amino)ciclohexil]amino}-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2carboxamida,
    (12)
    4-{[(1S,2R)-2-({amino[(2-fluoroetoxi)imino]metil}amino)ciclohexil]amino}-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2carboxamida,
    (13)
    4-({(1S,2R)-2-[(amino{[2-(metiltio)etoxi]imino}metil)amino]ciclohexil}amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2carboxamida, y
    (14)
    4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}ciclohexil)amino]-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2carboxamida.
  8. 8.
    Una composición farmacéutica que comprende el derivado de quinazolina o su sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como ingrediente activo.
  9. 9.
    La composición farmacéutica según la reivindicación 8, que se utiliza para suprimir la comezón.
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