ES2402376T3 - Implantes para el tratamiento de estados asociados con dopamina - Google Patents

Implantes para el tratamiento de estados asociados con dopamina Download PDF

Info

Publication number
ES2402376T3
ES2402376T3 ES07755118T ES07755118T ES2402376T3 ES 2402376 T3 ES2402376 T3 ES 2402376T3 ES 07755118 T ES07755118 T ES 07755118T ES 07755118 T ES07755118 T ES 07755118T ES 2402376 T3 ES2402376 T3 ES 2402376T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dopamine
implant
compound
disease
biodegradable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07755118T
Other languages
English (en)
Inventor
Terri B. Sebree
Steven J. Siegel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Pennsylvania Penn
NuPathe Inc
Original Assignee
University of Pennsylvania Penn
NuPathe Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Pennsylvania Penn, NuPathe Inc filed Critical University of Pennsylvania Penn
Application granted granted Critical
Publication of ES2402376T3 publication Critical patent/ES2402376T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/34—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/148—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Implante biodegradable para su uso en el tratamienImplante biodegradable para su uso en el tratamiento de un sujeto para un estado asociado con dopamito de un sujeto para un estado asociado con dopamina,comprendiendo dicho implante un polímero biocomna,comprendiendo dicho implante un polímero biocompatible y/o biodegradable y una cantidad eficaz depatible y/o biodegradable y una cantidad eficaz de uncompuesto de modulación de dopamina, siendo dic uncompuesto de modulación de dopamina, siendo dicho compuesto de modulación de dopamina un agonistaho compuesto de modulación de dopamina un agonistade dopamina seleccionado del grupo que consiste ende dopamina seleccionado del grupo que consiste en apomorfina, lisurida, pergolida, bromocriptina,pr apomorfina, lisurida, pergolida, bromocriptina,pramipexol, rotigotina, docarpamina, tergurida, cabeamipexol, rotigotina, docarpamina, tergurida, cabergolina, levodopa, esferamina, romergolina, carmoxrgolina, levodopa, esferamina, romergolina, carmoxirol,zelandopam, sumanirol, sibenadet, un compuestirol,zelandopam, sumanirol, sibenadet, un compuesto de 4-alquilamino-2(3H)-indolona, un compuesto deo de 4-alquilamino-2(3H)-indolona, un compuesto defórmula (1), ropinirol y combinaciones de los mismfórmula (1), ropinirol y combinaciones de los mismos, siendo dicho compuesto de fórmula (I): en la qos, siendo dicho compuesto de fórmula (I): en la que: R es amino, alquilamino, dialquilamino, alquenue: R es amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquenilamino, N-alquil-N-alquenilaminoilamino, dialquenilamino, N-alquil-N-alquenilamino,bencilamino, dibencilamino, arilalquilamino o dia,bencilamino, dibencilamino, arilalquilamino o diarilalquilamino; R1, R2 y R3 son cada uno independirilalquilamino; R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y n es 1, 2 ó 3, y entemente hidrógeno o alquilo; y n es 1, 2 ó 3, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, compsales farmacéuticamente aceptables del mismo, comprendiendo dicho implante un recubrimiento hidrófobrendiendo dicho implante un recubrimiento hidrófobo, siendo dicho estado asociado con dopaminaenfermo, siendo dicho estado asociado con dopaminaenfermedad de Parkinson, trastorno por déficit de atenciedad de Parkinson, trastorno por déficit de atención (TDA), trastorno por déficit de atención conhipón (TDA), trastorno por déficit de atención conhiperactividad (TDAH), autismo, trastorno generalizaderactividad (TDAH), autismo, trastorno generalizado del desarrollo (TGD), síndrome de Asberger,parkio del desarrollo (TGD), síndrome de Asberger,parkinsonismo inducido por toxinas, parkinsonismo inducnsonismo inducido por toxinas, parkinsonismo inducido por enfermedad, disfunción eréctil, síndromedeido por enfermedad, disfunción eréctil, síndromede las piernas inquietas o hiperprolactinemia. las piernas inquietas o hiperprolactinemia.

Description

Implantes para el tratamiento de estados asociados con dopamina
Solicitudes relacionadas:
Esta solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud provisional estadounidense con n.º de serie 60/789.961, presentada el 6 de abril de 2006.
Antecedentes de la invención:
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad degenerativa progresiva del sistema nervioso central. El riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson aumenta con la edad y los individuos afectados son habitualmente adultos con más de 40 años de edad. La enfermedad de Parkinson se produce en todas las partes del mundo y afecta a más de un millón de individuos sólo en los Estados Unidos.
Aunque la principal causa de la enfermedad de Parkinson no se conoce, se caracteriza por degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra. La sustancia negra es una parte de la parte inferior del cerebro, o tronco encefálico, que ayuda a controlar los movimientos voluntarios. Se cree que la escasez de dopamina en el cerebro producida por la pérdida de estas neuronas produce los síntomas observables de la enfermedad.
Los síntomas de la enfermedad de Parkinson varían de un paciente a otro. El síntoma más común es una escasez de movimiento, por ejemplo, rigidez caracterizada por un aumento de agarrotamiento de los músculos esqueléticos voluntarios. Los síntomas adicionales incluyen temblor en reposo, bradicinesia (lentitud de movimiento), falta de equilibrio y problemas al caminar. Los síntomas secundarios comunes incluyen depresión, alteración del sueño, mareos, postura encorvada, demencia y problemas con el habla, la respiración y al tragar. Los síntomas empeoran progresivamente y finalmente dan como resultado la muerte.
Los tratamientos quirúrgicos disponibles para la enfermedad de Parkinson incluyen palidotomía, trasplantes de tejido cerebral y estimulación cerebral profunda. Obviamente, tales tratamientos son procedimientos altamente invasivos acompañados por los riesgos habituales de la cirugía cerebral, incluyendo accidente cerebrovascular, pérdida parcial de visión, dificultades con el habla y al tragar y confusión.
También se dispone de una variedad de tratamientos quimioterápicos para la enfermedad de Parkinson. Quizá el mejor conocido es la administración de levodopa, un precursor de dopamina. Aunque la administración de levodopa puede dar como resultado una mejora espectacular de los síntomas, los pacientes pueden experimentar efectos secundarios graves, incluyendo náuseas y vómitos. La administración simultánea de carbidopa con levodopa es una mejora significativa, inhibiendo la adición de carbidopa el metabolismo de levodopa en el intestino, el hígado y otros tejidos, permitiendo de ese modo que más levodopa alcance el cerebro. Enfoques terapéuticos adicionales incluyen el uso de agonistas de dopamina tales como ropinirol, pergolida y apomorfina.
El documento de la técnica anterior EP 1797871 da a conocer una forma farmacéutica de liberación sostenida de acción prolongada para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, que comprende un agonista del receptor de dopamina (como ropinirol) y un compuesto adicional de polímero biodegradable farmacéuticamente aceptable (como (poli(lactida-glicolida), en el que el contenido del agonista del receptor de dopamina en la forma farmacéutica de liberación sostenida es del 5-50% en peso y el contenido de los compuestos adicionales de polímero farmacéuticamente aceptable es del 50-95% en peso.
Sumario de la invención:
La presente invención se refiere al menos en parte a un implante biodegradable para su uso en el tratamiento de un sujeto para un estado asociado con dopamina según la reivindicación 1. Además, se refiere al menos en parte a un implante biodegradable según la reivindicación 7. Los aspectos específicos de la presente invención se describen en las reivindicaciones dependientes adjuntas.
Breve descripción de los dibujos:
La figura 1 es un gráfico que muestra los patrones de liberación de un implante de 40% de ropinirol/60% de PLA con recubrimientos de PLGA 85:15 (+) y PLA 100 (X).
La figura 2 es un gráfico que muestra los patrones de liberación de 40% de ropinirol con 30% de PCL-L (PCL de bajo peso molecular) y 30% de PCL-M (PCL de peso molecular medio).
Descripción detallada de la invención:
En una realización, la invención se refiere a un implante biodegradable para su uso en un método para tratar a un sujeto para un estado asociado con dopamina. El método incluye administrar al sujeto un implante biodegradable, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de modulación de dopamina.
5 El término “estado asociado con dopamina” incluye enfermedad de Parkinson, trastorno por déficit de atención (TDA), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), autismo, trastorno generalizado del desarrollo (TGD), síndrome de Asberger, parkinsonismo inducido por toxinas, parkinsonismo inducido por enfermedad, disfunción eréctil, síndrome de las piernas inquietas e hiperprolactinemia. El término “parkinsonismo” incluye estados que resultan de lesión en el sistema nervioso central que pueden hacer que un individuo muestre síntomas similares
10 a los de la enfermedad de Parkinson. El parkinsonismo puede resultar, por ejemplo, de la exposición a toxinas, por ejemplo, envenenamiento por manganeso o monóxido de carbono o administración de MPTP, o de un estado patológico tal como encefalitis.
El término “compuesto de modulación de dopamina” incluye tanto agonistas como antagonistas de dopamina. En la
15 presente invención, el compuesto de modulación de dopamina es un agonista de dopamina. Los ejemplos de agonistas de dopamina incluyen compuestos que pueden unirse a uno o más subgrupos de receptores de dopamina, dando como resultado un efecto terapéutico beneficioso en un individuo tratado con el agonista. Los agonistas de dopamina pueden ser agonistas para al menos el subgrupo D2 de receptores de dopamina y también pueden ser agonistas para los receptores D1 y/o D3. Los compuestos de modulación de dopamina de la invención
20 incluyen apomorfina, lisurida, pergolida, bromocriptina, pramipexol, compuestos de 4-alquilamino-2(3H)-indolona (por ejemplo, ropinirol), rotigotina, docarpamina, tergurida, cabergolina, levodopa, esferamina, romergolina, carmoxirol, zelandopam, sumanirol, sibenadet y combinaciones de dos o más de estos agonistas de dopamina. También se incluyen sales, ésteres, profármacos y metabolitos farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. En una realización adicional, el compuesto agonista de dopamina es ropinirol.
25 El término “compuesto de 4-alquilamino-2(3H)-indolona” incluye compuestos de la fórmula (I):
30 en la que:
R es amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquenilamino, N-alquil-N-alquenilamino, bencilamino, dibencilamino, arilalquilamino o diarilalquilamino;
35 R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y
n es 1, 2 ó 3, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización adicional, R es 4-hidroxifenetilamino o di-(4-hidroxifenetilamino). En otra realización adicional, R
40 es amino, di-n-propilamino, n-propil-n-butilamino o 4-hidroxifenetilamino. En una realización, R1, R2 y R3 son cada uno alquilo inferior (por ejemplo, de 1-6 carbonos). En otra realización adicional, R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno. Todavía en otra realización adicional, n es 2. En una realización, el compuesto de fórmula (I) es 4-(2-di-npropilaminoetil)-2(3H)-indolona (“ropinirol”) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
45 El término “alquilo inferior” incluye grupos de cadena lineal y ramificada de desde 1 hasta 6 carbonos, preferiblemente metilo, etilo, propilo o butilo para cada alquilo en R y desde 1 hasta 4 carbonos, preferiblemente metilo, para cada uno de R1, R2 y R3.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de modulación de dopamina
50 también son parte de esta invención. Las sales se preparan mediante métodos bien conocidos en la técnica y se forman tanto con ácidos orgánicos como inorgánicos, por ejemplo: ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico. Pueden usarse convenientemente las sales de hidrácidos halogenados.
Los productos alquilados pueden prepararse mediante alquilación de los compuestos de amino originales de fórmula I en los que R es amino o un amino secundario. Por ejemplo, los productos N-alquilados, fórmula I cuando R es un amino secundario o terciario, se preparan convenientemente mediante alquilación reductora usando, por ejemplo, el aldehído en una o dos cantidades equivalentes molares en condiciones de reducción, tal como en condiciones de hidrogenación catalítica sobre un catalizador de paladio o platino o tal como usando formaldehído-ácido fórmico cuando R es dimetilamino.
Puede usarse N-alquilación, tal como usando un haluro de bencilo o alilo en presencia de un agente de unión de ácido en condiciones estándar suaves. También se usa la protección del hidrógeno de amino en el anillo durante la alquilación si es necesario tal como se conoce en la técnica. Se introducen sustituyentes de alquilo en las posiciones 1 ó 3 en el anillo de indolona mediante la formación de derivados de litio en la posición del anillo, tal como usando butil-litio, seguido por la reacción con un haluro de alquilo inferior, especialmente un yoduro de alquilo.
El término “implante” incluye dispositivos quirúrgicamente implantables compuestos por una o más secciones. Las secciones pueden ser de cualquier tamaño que permita que el implante realice su función deseada. En una realización, las secciones y/o el implante pueden extraerse del sujeto. En otra realización, el implante está compuesto por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más secciones diferenciadas. En otra realización, la sección puede tener forma de varilla. En una realización adicional, el implante está compuesto por un polímero biocompatible y/o biodegradable. Preferiblemente, los implantes pueden extraerse durante todo el periodo de tiempo en el que el compuesto de modulación de dopamina se está liberando al sujeto a niveles terapéuticos. Las secciones pueden tener forma de varillas, discos, media luna, conos, esferas y cualquier otra forma que permite que el implante realice su función deseada. En una realización, las secciones son macroscópicas (por ejemplo, de al menos 1 mm de diámetro). En una realización adicional, las secciones tienen forma de varilla. En otra realización adicional, el diámetro de las secciones es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mm de diámetro y de aproximadamente 0,5 cm a aproximadamente 10 cm de longitud. En otra realización adicional, el diámetro de las secciones es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mm de diámetro y de aproximadamente 0,5 cm a aproximadamente 5 cm de longitud. En otra realización adicional, las secciones son de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 3 mm de diámetro y de aproximadamente 1 cm a aproximadamente 3 cm de longitud.
En determinadas realizaciones, el término “implante” también incluye micropartículas. Las micropartículas son partículas de forma esférica, aunque a veces las micropartículas pueden tener forma irregular. Las micropartículas pueden variar en tamaño, oscilando desde submicrómetros hasta 1 mm o menos. En una realización adicional, las micropartículas son de 1-500 micrómetros, más preferiblemente de 25-180 micrómetros, y se preparan de manera que la administración de las micropartículas a un sujeto pueda llevarse a cabo con una aguja de calibre convencional.
Las micropartículas pueden administrarse a un sujeto en una única administración, liberando el fármaco de una manera constante o pulsada al interior del sujeto y eliminando la necesidad de inyecciones repetitivas. Las micropartículas pueden ser mixtas en tamaño o tipo para proporcionar el suministro del compuesto de modulación de dopamina al sujeto de manera multifásica y/o de manera que proporcione diferentes agentes al sujeto en diferentes tiempos, o una mezcla de agentes al mismo tiempo.
Las micropartículas pueden prepararse mediante cualquier método que pueda producir micropartículas. Un método de preparación es el descrito en la patente estadounidense n.º 4.389.330. En este método, el compuesto se disuelve
o dispersa en un disolvente apropiado. Se añade el material de matriz polimérica al medio que contiene el compuesto en una cantidad en relación con su carga deseada. Opcionalmente, todos los componentes del producto de micropartícula pueden combinarse juntos en el medio de disolvente.
Los disolventes para el compuesto y el material de matriz polimérica que pueden emplearse incluyen disolventes orgánicos, tales como acetona; hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, cloruro de metileno y similares; compuestos de hidrocarburo aromático, compuestos de hidrocarburo aromático halogenado; éteres cíclicos; alcoholes, tales como alcohol bencílico; acetato de etilo; y similares.
El término “biodegradable” incluye implantes que comprenden polímeros que se degradan mediante procesos corporales en productos fácilmente desechables por el organismo y, ventajosamente, que no se acumulan en el organismo. Los productos de la biodegradación también deben ser biocompatibles con el organismo en el mismo sentido que la matriz polimérica es biocompatible con el organismo. Los ejemplos adecuados de polímeros biodegradables incluyen poli(ácido glicólico), ácido poli-D,L-láctico, ácido poli-L-láctico (PLA), copolímeros de los anteriores (por ejemplo, PLGA, por ejemplo, PLGA 85:15, PLGA 75:25, PLGA 50:50, etc.), poli (ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona (PCL), polidioxonona, poli(ortocarbonatos), poli(acetales), poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianhídridos y polímeros naturales incluyendo albúmina, caseína y ceras, tales como, mono y diestearato de glicerol, y similares. Además, algunos polímeros también pueden modificarse con modificaciones de ocupación de centros activos tales como ocupación de alquilo. Tales ocupaciones de centros activos se describen en Journal of Controlled Release 52 (1998) 53-62 y Journal of Controlled Release 67 (2000) 281-29.
En una realización adicional, el polímero se selecciona de modo que interaccione con el compuesto de modulación de dopamina a través de interacciones iónicas. Estas interacciones pueden retardar la liberación de un compuesto de modulación de dopamina cargado o iónicamente activo. Por ejemplo, un compuesto de modulación de dopamina cargado positivamente tal como ropinirol HCl puede interaccionar con un polímero cargado negativamente.
En una realización, el implante está compuesto por un polímero es biocompatible. El término “biocompatible” incluye polímeros que no son tóxicos para el cuerpo humano, no son carcinogénicos y no inducen significativamente inflamación en los tejidos corporales.
En una realización, el polímero comprende polilactida o un copolímero que comprende polilactida tal como dl(polilactida-co-glicolida). Los ejemplos de tales polímeros biodegradables incluyen los que comprenden aproximadamente del 30 al 100% de polilactida y del 0 al 70% de poliglicolida. El copolímero y el compuesto de modulación de dopamina pueden fabricarse dando lugar a un implante a través de colada por disolvente y moldeo por compresión. En una realización, los polímeros individuales y el compuesto se disuelven en un disolvente orgánico y se someten a colada por disolvente a una temperatura a la que el disolvente se evapora durante un periodo de tiempo que permite el secado completo de la mezcla de polímero-compuesto. El secado completo puede evaluarse pesando el material al comienzo de la colada por disolvente y al final de la colada por disolvente para garantizar que todo el disolvente se ha evaporado. Puede observarse que debe tenerse cuidado para formar una mezcla homogénea para evitar la creación de zonas macroscópicas de altas concentraciones del compuesto de modulación de dopamina lo que puede dar como resultado un “vertido del fármaco.”
En la presente invención, los implantes comprenden adicionalmente un recubrimiento hidrófobo que puede comprender uno o más polímeros hidrófobos. Los ejemplos de tales polímeros hidrófobos incluyen PLGA (incluyendo, pero sin limitarse a, PLGA 85:15, PLGA 75:25, PLGA 50:50, etc.), policaprolactona (PCL), PLA, etilcelulosa y combinaciones y copolímeros de los mismos (incluyendo, pero sin limitarse a, PLGA-co-PCL y PLA-co-PCL). En una realización adicional, los polímeros hidrófobos se seleccionan para reducir la permeabilidad al agua del implante y para ralentizar la liberación del compuesto de modulación de dopamina. El recubrimiento hidrófobo puede aplicarse al implante mediante recubrimiento por inmersión del implante en una disolución del polímero (por ejemplo, una disolución de PLA al 10%). En otra realización adicional, el recubrimiento hidrófobo se selecciona de manera que el fármaco se suministre gradualmente en lugar de con una descarga inicial (por ejemplo, la cantidad de fármaco administrado en el plazo del primer día o semana es significativamente más (por ejemplo, aproximadamente el 50% o más, aproximadamente el 75% o más, aproximadamente el 100% o más, aproximadamente el 200% o más
o aproximadamente el 500% o más) que la tasa de liberación del fármaco dos o tres semanas tras la implantación.
Las concentraciones de compuesto de modulación de dopamina pueden oscilar desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 95%, desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 80%, desde aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 60% o desde aproximadamente el 30% hasta aproximadamente el 50% en el implante dependiendo del periodo de liberación. En una realización adicional, la concentración de compuesto de modulación de dopamina es de aproximadamente el 20% o de aproximadamente el 40%.
En una realización adicional, el implante libera aproximadamente el 0,05%, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 1%, aproximadamente el 1,5%, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 3%, aproximadamente el 3,5%, aproximadamente el 4%, aproximadamente el 4,5%, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 5,5%, aproximadamente el 6%, aproximadamente el 7%, aproximadamente el 7,5%, aproximadamente el 8%, aproximadamente el 8,5%, aproximadamente el 9%, aproximadamente el 9,5% o aproximadamente el 10% del compuesto de modulación de dopamina en el implante por día.
El término “sujeto” incluye animales (por ejemplo, mamíferos, por ejemplo, gatos, perros, caballos, cerdos, vacas, ovejas, roedores, conejos, ardillas, osos, primates (por ejemplo, chimpancés, gorilas y seres humanos)) que pueden padecer (o actualmente padecen) estados asociados con dopamina. También incluye modelos de animales transgénicos. En una realización adicional, el sujeto en un ser humano que padece enfermedad de Parkinson o parkinsonismos inducidos por enfermedad o toxinas.
El término “tratado”, “tratando” o “tratamiento” incluye el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de un estado asociado con dopamina. El tratamiento incluye la disminución o el alivio de al menos un síntoma asociado con o producido por el estado asociado con dopamina. Por ejemplo, el tratamiento puede producir la disminución de uno o varios síntomas del estado asociado con dopamina o su erradicación completa.
El término “cantidad eficaz” del compuesto de modulación de dopamina es aquella cantidad necesaria o suficiente para tratar o prevenir un estado asociado con dopamina en un sujeto, por ejemplo prevenir los diversos síntomas morfológicos y somáticos de un estado asociado con dopamina en un sujeto. La cantidad eficaz puede variar dependiendo de factores tales como la talla y el peso del sujeto, el tipo de enfermedad o el compuesto de modulación de dopamina particular. Por ejemplo, la elección del compuesto de modulación de dopamina puede afectar a lo que constituye una “cantidad eficaz”.
El término “cantidad eficaz” también incluye la cantidad del compuesto de modulación de dopamina que producirá un desenlace terapéutico deseado, por ejemplo, un nivel o cantidad eficaz para reducir los síntomas de un estado asociado con dopamina tal como la enfermedad de Parkinson y/o para aumentar los periodos de eficacia terapéutica (periodos de “activación”) para un paciente sometido a terapia dopaminérgica crónica por enfermedad de Parkinson idiopática o parkinsonismo inducido por enfermedad o toxinas, o tratamiento beneficioso, es decir, reducción o alivio de los síntomas adversos o indeseables de un estado que puede tratarse con un agonista de dopamina, tal como disfunción eréctil, síndrome de las piernas inquietas o hiperprolactinemia. Para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson o el parkinsonismo, la eficacia a menudo se asocia con la reducción en las fluctuaciones de “activación”/”desactivación” asociadas con un régimen de tratamiento particular de la enfermedad de Parkinson, tal como por ejemplo la administración crónica de levodopa. Una cantidad que es “terapéuticamente eficaz” para un sujeto particular puede depender de factores tales como la edad, el peso, la fisiología y/o los síntomas o el estado particular de un sujeto que va a tratarse y podrá determinarse por un profesional médico.
En una realización adicional, la cantidad eficaz del compuesto de modulación de dopamina es la cantidad necesaria para lograr una concentración plasmática del compuesto de modulación de dopamina de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 ng/ml, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90 ng/ml, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 80 ng/ml, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 70 ng/ml, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 60 ng/ml, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 ng/ml, de 1 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml, de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 30 ng/ml, de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 20 ng/ml, de 1 ng/ml a aproximadamente 15 ng/ml o de aproximadamente 2,5 ng/ml a aproximadamente 10 ng/ml. En una realización adicional, la cantidad eficaz es eficaz para mantener la concentración plasmática mencionada anteriormente durante al menos un día o más, una semana o más, dos semanas o más, tres semanas o más, cuatro semanas o más, seis semanas o más, dos meses o más, tres meses o más, cuatro meses o más, cinco meses o más, seis meses o más, siete meses o más, ocho meses o más, nueve meses o más, diez meses o más, once meses o más, doce meses o más o durante un año o más.
El término “administrar” incluye administrar quirúrgicamente, implantar, insertar o inyectar el implante (o secciones del mismo) en un sujeto. El implante (o sección) puede colocarse de manera subcutánea, intramuscular, o puede ubicarse en otra ubicación corporal que permita que el implante realice su función deseada. Generalmente, los implantes (o secciones) se administran mediante implantación subcutánea en sitios incluyendo, pero sin limitarse a, la parte superior del brazo, la espalda o el abdomen de un sujeto. Otros sitios adecuados para la administración pueden determinarse fácilmente por un profesional médico. Pueden administrarse múltiples implantes o secciones para lograr una dosificación deseada para el tratamiento.
En una realización adicional, el compuesto de modulación de dopamina está presente en una cantidad en el implante que es eficaz para mantener un nivel plasmático eficaz del compuesto. En una realización adicional, el nivel plasmático eficaz es de al menos 1 ng/ml durante al menos un día, una semana, un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, cinco meses, seis meses, siete meses, ocho meses, nueve meses, diez meses, once meses o doce meses o más. En una realización adicional, el nivel plasmático del compuesto de modulación de dopamina es de entre aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 100 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 90 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 80 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 70 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 60 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 50 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 40 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 30 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 20 ng/ml o aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 10 ng/ml.
El implante de la presente invención permite mantener un nivel plasmático eficaz de un compuesto de modulación de dopamina en un sujeto, de manera que el nivel plasmático de dicho compuesto se mantenga durante al menos un día. En una realización adicional, la cantidad eficaz es de entre aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 100 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 90 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 80 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 70 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 60 ng/ml, 1 ng/ml y aproximadamente 50 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 40 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 30 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 20 ng/ml o aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 10 ng/ml. En otra realización, los niveles plasmáticos se mantienen durante al menos un día, una semana, un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, cinco meses, seis meses, siete meses, ocho meses, nueve meses, diez meses, once meses o doce meses o más.
La invención también se refiere a implantes biodegradables para su uso en métodos que comprenden administrar segundos agentes en combinación con los implantes biodegradables de la invención. Los segundos agentes pueden ser cualquier agente que potencie o aumente la eficacia del tratamiento del estado asociado con dopamina y/o reduzca la inflamación en el sitio de administración del implante biodegradable, o que prevenga o retarde la oxidación de los compuestos de modulación de dopamina. Por ejemplo, un agente antiinflamatorio, tal como por ejemplo, un esteroide (por ejemplo, dexametasona, triamcinolona, betametasona, clobetasol, cortisona, hidrocortisona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), o un agente antiinflamatorio no esteroideo (“AINE”; por ejemplo, diclofenaco potásico, diclofenaco sódico, diclofenaco sódico con misoprostol, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno cálcico, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, meclofenamato sódico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, naproxeno sódico, oxaprozina, piroxicam, sulindaco, tolmetina, inhibidores de COX-2 (por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib), salicilatos acetilados (por ejemplo, aspirina), salicilatos no acetilados (por ejemplo, salicilatos de colina, magnesio y sodio, salicilato)) y/o un antihistamínico (por ejemplo, loratadina (“LT”), astemizol, diclorhidrato de cetrizina, clorfeniramina, dexoclorfeniramina, difenhidramina, napadisilato de mebhidrolina, maleato de feniramina, prometazina o terfenadina). Los segundos agentes pueden encapsularse dentro del implante biodegradable para prevenir o reducir la inflamación local en el sitio de administración. Los segundos agentes también pueden administrarse por separado al sujeto mediante cualquier vía que permita que los segundos agentes realicen sus funciones deseadas. Los segundos agentes pueden administrarse por vía oral, parenteral, tópica, subcutánea, sublingual, etc. Cualquiera de los segundos agentes, o combinaciones de los mismos, también pueden incluirse en el/los mismo(s) implante(s) como agentes de modulación de dopamina o alternativamente, pueden incorporarse en uno o más implantes separados o secciones de los mismos que no incluyen el compuesto de modulación de dopamina. Puede incluirse un antioxidante, por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, glutatión, en el mismo implante o sección del mismo como compuesto de modulación de dopamina para prevenir o reducir la oxidación del compuesto de modulación de dopamina durante la preparación, el almacenamiento y/o la administración del implante o sección del mismo.
En una realización adicional, la invención también incluye un implante biodegradable para su uso en un método para tratar a un sujeto por enfermedad de Parkinson, que comprende administrar al sujeto un implante biodegradable, comprendiendo el implante una cantidad eficaz de ropinirol para tratar la enfermedad de Parkinson.
En otra realización adicional, la invención también se refiere a un implante biodegradable tal como se especifica en las reivindicaciones adjuntas, que comprende ropinirol y un polímero biodegradable.
Los implantes (y secciones de los mismos) pueden fabricarse usando métodos conocidos en la técnica. Para los implantes compuestos por polímeros que son líquidos viscosos a temperaturas de procesamiento de 60-80ºC (por ejemplo, policaprolactona y similares), el polímero se funde en un horno, baño de aceite o mediante otro método conocido en la técnica, y el compuesto de modulación de dopamina se mezcla en el polímero fundido con una mezcladora eléctrica. La mezcla homogénea del compuesto de modulación de dopamina y el polímero se forma entonces dando lugar a implantes vertiéndola en moldes y/o mediante extrusión y/o moldeo por compresión.
Para los implantes (o secciones de los mismos) compuestos por polímeros que requieren presión para fluir a la temperatura de procesamiento, el compuesto de modulación de dopamina y el polímero se mezclan en estado fundido en una extrusora/mezcladora de husillo único o doble que calienta y amasa el fármaco y el polímero antes de la extrusión. Los implantes (o secciones de los mismos) se forman entonces mediante extrusión sola o en combinación con moldeo por compresión. Los implantes pueden someterse adicionalmente a recubrimiento por inmersión con una disolución de polímero hidrófobo.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de modulación de dopamina también son parte de esta invención. Las sales se preparan mediante métodos bien conocidos en la técnica y se forman tanto con ácidos orgánicos como inorgánicos, por ejemplo: ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico. Pueden usarse convenientemente las sales de hidrácidos halogenados.
El término “alquilo” incluye grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc.), grupos alquilo de cadena ramificada (isopropilo, terc-butilo, isobutilo, etc.), grupos cicloalquilo (alicíclicos) (ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo), grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. El término alquilo incluye además grupos alquilo, que pueden incluir adicionalmente átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que sustituyen a uno o más carbonos de la estructura principal hidrocarbonada. En determinadas realizaciones, un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene 6 átomos de carbono o menos en su estructura principal (por ejemplo, C1-C6 para cadena lineal, C3-C6 para cadena ramificada) y más preferiblemente 4 o menos. Asimismo, los cicloalquilos preferidos tienen desde 3 hasta 8 átomos de carbono en su estructura de anillo y más preferiblemente tienen 5 ó 6 carbonos en la estructura de anillo. El término C1-C6 incluye grupos alquilo que contienen de 1 a 6 átomos de carbono.
Además, el término alquilo incluye tanto “alquilos no sustituidos” como “alquilos sustituidos”, refiriéndose estos últimos a restos alquilo que tienen sustituyentes que sustituyen a un hidrógeno en uno o más carbonos de la estructura principal hidrocarbonada. Tales sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo; dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Los cicloalquilos pueden estar sustituidos adicionalmente, por ejemplo, con los sustituyentes descritos anteriormente. Un “alquilarilo” o un resto “arilalquilo” es alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenilmetil(bencilo)). El término “alquilo” también incluye las cadenas laterales de aminoácidos naturales y no naturales.
El término “arilo incluye grupos, incluyendo grupos aromáticos de único anillo de 5 y 6 miembros que pueden incluir desde cero hasta cuatro heteroátomos, por ejemplo, benceno, fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina y similares. Además, el término “arilo incluye grupos arilo multicíclicos, por ejemplo, tricíclicos, bicíclicos, por ejemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilendioxofenillo, quinolina, isoquinolina, naftridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina o indolizina. Aquellos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura de anillo también pueden denominarse “arilheterociclos”, “heterociclos,” “heteroarilos” o “heteroaromáticos”. El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con tales sustituyentes tal como se describió anteriormente, tal como por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminoacarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Los grupos arilo también pueden condensarse o formar puentes con anillos alicíclicos o heterocíclicos que no son aromáticos para formar un policiclo (por ejemplo, tetralina).
El término “alquenilo incluye grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble enlace.
Por ejemplo, el término “alquenilo” incluye grupos alquenilo de cadena lineal (por ejemplo, etilenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, etc.), grupos alquenilo de cadena ramificada, grupos cicloalquenilo (alicíclicos) (ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo), grupos cicloalquenilo sustituidos con alquilo o alquenilo y grupos alquenilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. El término alquenilo incluye adicionalmente grupos alquenilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que sustituyen a uno o más carbonos de la estructura principal hidrocarbonada. En determinadas realizaciones, un grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene 6 átomos de carbono o menos en su estructura principal (por ejemplo, C2-C6 para cadena lineal, C3-C6 para cadena ramificada). Asimismo, los grupos cicloalquenilo pueden tener desde 3 hasta 8 átomos de carbono en su estructura de anillo y más preferiblemente tienen 5 ó 6 carbonos en la estructura de anillo. El término C2-C6 incluye grupos alquenilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono.
Además, el término alquenilo incluye tanto “alquenilos no sustituidos” como “alquenilos sustituidos”, refiriéndose estos últimos a restos alquenilo que tienen sustituyentes que sustituyen a un hidrógeno en uno o más carbonos de la estructura principal hidrocarbonada. Tales sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.
El término “alquinilo” incluye grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un triple enlace.
Por ejemplo, el término “alquinilo” incluye grupos alquinilo de cadena lineal (por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, etc.), grupos alquinilo de cadena ramificada y grupos alquinilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. El término alquinilo incluye además grupos alquinilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que sustituyen a uno o más carbonos de la estructura principal hidrocarbonada. En determinadas realizaciones, un grupo alquinilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene 6 átomos de carbono o menos en su estructura principal (por ejemplo, C2-C6 para cadena lineal, C3-C6 para cadena ramificada). El término C2-C6 incluye grupos alquinilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono.
Además, el término alquinilo incluye tanto “alquinilos no sustituidos” como “alquinilos sustituidos”, refiriéndose estos últimos a restos alquinilo que tienen sustituyentes que sustituyen a un a hidrógeno en uno o más carbonos de la estructura principal hidrocarbonada. Tales sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.
A menos que el número de carbonos se especifique de otro modo, “alquilo inferior” tal como se usa en el presente documento significa un grupo alquilo, tal como se definió anteriormente, pero que tiene desde uno hasta cinco átomos de carbono en su estructura principal. “Alquenilo inferior” y “alquinilo inferior” tienen longitudes de cadena de, por ejemplo, 2-5 átomos de carbono.
El término “alcoxilo” incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos y no sustituidos unidos covalentemente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxilo incluyen grupos metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, propoxilo, butoxilo y pentoxilo. Los ejemplos de grupos alcoxilo sustituidos incluyen grupos alcoxilo halogenados. Los grupos alcoxilo pueden estar sustituidos con grupos tales como alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo,
o restos aromáticos o heteroaromáticos. Los ejemplos de grupos alcoxilo sustituidos con halógeno incluyen, pero no se limitan a, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, clorometoxilo, diclorometoxilo, triclorometoxilo, etc.
El término “amina” o “amino” incluye compuestos en los que un átomo de nitrógeno está unido covalentemente a al menos un carbono o heteroátomo. El término “alquilamino” incluye grupos y compuestos en los que el nitrógeno está unido a al menos un grupo alquilo adicional. El término “dialquilamino” incluye grupos en los que el átomo de nitrógeno está unido a al menos dos grupos alquilo adicionales. Los términos “arilamino” y “diarilamino” incluyen grupos en los que el nitrógeno está unido a al menos uno o dos grupos arilo, respectivamente.
El término “amida” o “aminocarbonilo” incluye compuestos o restos que contienen un átomo de nitrógeno que está unido al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El término incluye grupos “alcaminocarbonilo” o “alquilaminocarbonilo” que incluyen grupos alquilo, alquenilo, arilo o alquinilo unidos a un grupo amino unido a un grupo carbonilo. Incluye grupos arilaminocarbonilo que incluyen restos arilo o heteroarilo unidos a un grupo amino que está unido al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. Los términos “alquilaminocarbonilo,” “alquenilaminocarbonilo,” “alquinilaminocarbonilo,” “arilaminocarbonilo,” “alquilcarbonilamino,” “alquenilcarbonilamino,” “alquinilcarbonilamino” y “arilcarbonilamino” están incluidos en el término “amida.” Las amidas también incluyen grupos urea (aminocarbonilamino) y carbamatos (oxicarbonilamino).
El término “hidroxi” o “hidroxilo” incluye grupos con un -OH u -O-.
El término “halógeno” incluye flúor, bromo, cloro, yodo, etc. El término “perhalogenado” generalmente se refiere a un resto en el que todos los hidrógenos están sustituidos por átomos de halógeno.
El término “heteroátomo” incluye átomos de cualquier elemento distinto de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo.
El término “cíclico” incluye restos de anillo saturados o insaturados, aromáticos o no aromáticos. Los ejemplos de restos cíclicos saturados incluyen piperidina, piperazina, morfolina, ciclohexilo, ciclobutilo, ciclopentilo, etc.
Ejemplos de la invención:
Ejemplo 1: Fabricación del implante
Los implantes se fabrican a través de colada por disolvente y moldeo por compresión. Están presentes cuatro polímeros, 100% de polilactida (PLA), 85% de polilactida con 15% de poliglicolida (PLGA 85:15), 65% de polilactida con 35% de poliglicolida (PLGA 65:35) y 50% de polilactida con 50% de poliglicolida (PLGA 50:50) o bien solos o bien en un sistema combinado de liberación durante un periodo de 1 a 5 meses. Cada copolímero tiene un periodo de degradación característico, que se determina por la razón de lactida con respecto a glicolida y el peso molecular de la molécula resultante producida. Se usa un polímero adicional de policaprolactona (PCL) y/o polilactida (PLA) para pruebas in vivo en ratones. Se disuelven polímeros individuales y ropinirol en DMF (dimetilformamida) o DMSO (dimetilsulfóxido) y se someten a colada por disolvente mientras se mezclan a 150ºC seguido por evaporación adicional durante hasta 14 días. Se moldea por compresión el material colado por disolvente a 80º y 25.000 psi (densidad 1,1 ± 0,10 gramos/cc).
Ejemplo 2: Ensayo in vitro
Se colocan implantes individuales en de 0,5 a 1,0 litros de solución salina tamponada con fosfato (PBS), pH 7,4 a 37ºC en movimiento constante. Se midió la cantidad de ropinirol mediante espectro UV, HPLC/UV o GCMS. Cada ensayo incluye controles negativos de implantes realizados de polímero solo y un patrón de ropinirol de 100 ng/ml para evaluar la estabilidad de ropinirol en disolución a lo largo del tiempo. El ensayo también se repitió usando el mismo procedimiento a pH de 2,0 a 6,4.
Ejemplo 3: Ensayo in vitro
Se evaluó un implante de 100% de PLA colocando el implante en el interior de botellas de vidrio ámbar limpias que contenían PBS, pH 7,0 a 37°C sobre una mesa vibratoria. Todos los implantes de muestra se diseñaron de manera que la liberación de fármaco total (aproximadamente 5 ó 10 mg dependiendo de la carga) permaneciera por debajo de los límites de solubilidad para crear condiciones sumidero (“sink”) (por ejemplo, 10-20 mg/200 ml = 0,050,10 mg/ml = menos del 1% de solubilidad de ropinirol en un medio acuoso). Se extrajeron muestras diariamente (L-V) durante tres semanas, seguido por tres veces por semana después de eso (LXV).Todas las series de ensayos se realizaron en placas de 96 pocillos y se incluyó una disolución control positiva, un control negativo que contenía el polímero correspondiente y un frasco de solución salina como blanco. Los ensayos se realizaron con una curva patrón en cada punto de muestra usando el software de cuantificación de espectrofotometría UV de los fabricantes. Se representaron gráficamente los datos para la concentración en 200 ml de disolución de manera que el 20% de los implantes de exactamente 50 mg (10 mg de API) dieran una concentración máxima teórica de 0,05 mg/ml.
La figura 1 es un gráfico que muestra los patrones de liberación de un implante de 40% de ropinirol/60% de PLA con recubrimientos de PLGA 85:15 (+) y PLA 100 (X). Se encontró que los implantes de PLA con recubrimientos de PLA liberaban aproximadamente un 3% del fármaco por día. Esto corresponde a un intervalo de suministro de aproximadamente 1 mes sin una descarga definida durante el periodo inicial.
La figura 2 es un gráfico que muestra los patrones de liberación de 40% de ropinirol con 30% de PCL-L (PCL de bajo peso molecular) y 30% de PCL-M (PCL de peso molecular medio). También se muestra en este gráfico el efecto de o bien lavar para eliminar el ropinirol de superficie antes de someter a prueba o bien recubrir con o bien PCL-M o bien PLGA. Se fabricaron los implantes usando los métodos descritos anteriormente y se usaron procedimientos de mezclado en estado fundido para incorporar una carga de fármaco del 40% con una combinación de PCL-M y PCL-
L.
Se encontró que tanto los recubrimientos de PLGA como de PCL-M retrasaban eficazmente la descarga inicial y producían un implante que podía suministrar o bien un 0,3% por día para una preparación de 9-10 meses (recubrimiento de PCL-M) o bien un 0,4% por día para una preparación de 6 meses (recubrimiento de PLGA).
Ejemplo 4: Ensayo con roedores in vivo
También se sometieron a prueba los implantes en ratones (n=16). Se mantuvo a los animales con un ciclo de luz:oscuridad 12:12 realizándose todas las pruebas y los procedimientos durante el ciclo de luz.
Se anestesió a los ratones con isoflurano al 5% para inducción al 1% para mantenimiento. Se practicó una incisión de 0,1 a 1 cm en la piel del lado dorsal del animal y se colocó un implante entre la dermis y el músculo. La extracción de los implantes se realiza con anestesia e incisión idénticas seguido por recuperación del implante.
Se evalúa la bioactividad de los implantes de ropinirol en ratones. Los ratones recibieron implantes realizados de PLGA 85:15, PLGA 65: 35, PLGA 50:50 o PCL solo o con entre 35% y 45% de ropinirol para evaluar los efectos de los implantes sobre la locomoción. Tras aproximadamente dos, cuatro, seis, ocho, diez y doce semanas de implantación, se evalúa la distancia total recorrida durante un periodo de treinta minutos. Se extraen los implantes o bien a las 6 semanas o bien a las 12 semanas y se sacrifica a los animales para evaluar los niveles séricos.
EQUIVALENTES
Los expertos en la técnica reconocerán o podrán determinar, usando sólo experimentación de rutina, numerosas realizaciones alternativas a los procedimientos específicos descritos en el presente documento. Se considera que tales realizaciones alternativas están dentro del alcance de la presente invención tal como se define mediante las reivindicaciones siguientes.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Implante biodegradable para su uso en el tratamiento de un sujeto para un estado asociado con dopamina,
    comprendiendo dicho implante un polímero biocompatible y/o biodegradable y una cantidad eficaz de un
    5
    compuesto de modulación de dopamina, siendo dicho compuesto de modulación de dopamina un agonista
    de dopamina seleccionado del grupo que consiste
    en apomorfina, lisurida, pergolida, bromocriptina,
    pramipexol, rotigotina, docarpamina, tergurida, cabergolina, levodopa, esferamina, romergolina, carmoxirol,
    zelandopam, sumanirol, sibenadet,
    un compuesto de 4-alquilamino-2(3H)-indolona, un compuesto de
    fórmula (1), ropinirol y combinaciones de los mismos, siendo dicho compuesto de fórmula (I):
    10
    en la que:
    15 R es amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquenilamino, N-alquil-N-alquenilamino, bencilamino, dibencilamino, arilalquilamino o diarilalquilamino;
    R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y
    20 n es 1, 2 ó 3, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
    comprendiendo dicho implante un recubrimiento hidrófobo, siendo dicho estado asociado con dopamina enfermedad de Parkinson, trastorno por déficit de atención (TDA), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), autismo, trastorno generalizado del desarrollo (TGD), síndrome de Asberger,
    25 parkinsonismo inducido por toxinas, parkinsonismo inducido por enfermedad, disfunción eréctil, síndrome de las piernas inquietas o hiperprolactinemia.
  2. 2. Implante según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de modulación de dopamina está presente
    en una concentración que oscila entre el 5% y el 50% en el implante. 30
  3. 3.
    Implante según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que dicho polímero biocompatible y/o biodegradable está cargado.
  4. 4.
    Implante según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, comprendiendo dicho implante una o más
    35 secciones, dos o más secciones, teniendo opcionalmente dichas secciones diferentes tasas de degradación y siendo opcionalmente dicha sección extraíble.
  5. 5. Implante según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que es para el tratamiento de al menos un
    síntoma de la enfermedad de Parkinson. 40
  6. 6.
    Implante según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que dicho recubrimiento hidrófobo es PLA.
  7. 7.
    Implante biodegradable, que comprende un compuesto de modulación de dopamina y un polímero biodegradable, siendo dicho compuesto de modulación de dopamina un agonista de dopamina
    45 seleccionado del grupo que consiste en apomorfina, lisurida, pergolida, bromocriptina, pramipexol, rotigotina, docarpamina, tergurida, cabergolina, levodopa, esferamina, romergolina, carmoxirol, zelandopam, sumanirol, sibenadet, un compuesto de 4-alquilamino-2(3H)-indolona, un compuesto de fórmula (I), ropinirol y combinaciones de los mismos, siendo dicho compuesto de fórmula (I):
    en la que:
    R es amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquenilamino, N-alquil-N-alquenilamino, bencilamino, dibencilamino, arilalquilamino o diarilalquilamino;
    R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y
    n es 1, 2 ó 3, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende un recubrimiento hidrófobo, y siendo opcionalmente dicho implante extraíble.
  8. 8.
    Implante según la reivindicación 7, en el que dicho compuesto de modulación de dopamina está presente en una cantidad que es eficaz para tratar a un sujeto para un estado asociado con dopamina, siendo opcionalmente dicho estado asociado con dopamina enfermedad de Parkinson, trastorno por déficit de atención (TDA), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), autismo, trastorno generalizado del desarrollo (TGD), síndrome de Asberger, parkinsonismo inducido por toxinas, parkinsonismo inducido por enfermedad, disfunción eréctil, síndrome de las piernas inquietas o hiperprolactinemia.
  9. 9.
    Implante según una cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en el que dicho compuesto de modulación de dopamina está presente en una concentración que oscila entre el 5% y el 50% en el implante.
  10. 10.
    Implante según una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, fabricándose dicho implante usando un procedimiento de mezcla en estado fundido.
  11. 11.
    Implante según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que dicho polímero biodegradable comprende poli(ácido glicólico), ácido poli-D,L-láctico, ácido poli-L-láctico, copolímeros de los anteriores, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxonona, poli(ortocarbonatos), poli(acetales), poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianhídridos, polímeros naturales o mezclas de los mismos, siendo opcionalmente dicho polímero albúmina, caseína o una cera.
  12. 12.
    Implante según la reivindicación 7, en el que dicho recubrimiento hidrófobo comprende uno o más polímeros hidrófobos seleccionados de PLGA, policaprolactona, PLA, etilcelulosa y copolímeros de los mismos.
  13. 13.
    Implante biodegradable para su uso según la reivindicación 1, siendo el implante biodegradable para su uso en el tratamiento de un sujeto para la enfermedad de Parkinson, que comprende administrar a dicho sujeto dicho implante biodegradable, comprendiendo dicho implante una cantidad eficaz de ropinirol para tratar la enfermedad de Parkinson.
ES07755118T 2006-04-06 2007-04-06 Implantes para el tratamiento de estados asociados con dopamina Active ES2402376T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78996106P 2006-04-06 2006-04-06
US789961P 2006-04-06
PCT/US2007/008740 WO2007117687A2 (en) 2006-04-06 2007-04-06 Implants for the treatment of dopamine associated states

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2402376T3 true ES2402376T3 (es) 2013-05-03

Family

ID=38581688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07755118T Active ES2402376T3 (es) 2006-04-06 2007-04-06 Implantes para el tratamiento de estados asociados con dopamina

Country Status (20)

Country Link
US (5) US8475829B2 (es)
EP (1) EP2010184B1 (es)
JP (2) JP2009532490A (es)
KR (1) KR101446813B1 (es)
CN (2) CN101478971A (es)
AU (1) AU2007235232B2 (es)
BR (1) BRPI0709769B8 (es)
CA (1) CA2648479C (es)
DK (1) DK2010184T3 (es)
EA (1) EA017896B1 (es)
ES (1) ES2402376T3 (es)
HK (1) HK1206262A1 (es)
IL (1) IL194506A (es)
MX (1) MX2008012683A (es)
NZ (1) NZ596297A (es)
PL (1) PL2010184T3 (es)
PT (1) PT2010184E (es)
SI (1) SI2010184T1 (es)
WO (1) WO2007117687A2 (es)
ZA (1) ZA200808429B (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8715708B2 (en) * 2005-08-31 2014-05-06 University Of Maryland Cyclic acetal biomaterials
ES2402376T3 (es) * 2006-04-06 2013-05-03 Nupathe Inc. Implantes para el tratamiento de estados asociados con dopamina
WO2008051527A2 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Psivida, Inc. Sustained release of agents for localized pain management
EP1917971A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-07 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) Substained release formulations comprising very low molecular weight polymers
CN101547898B (zh) 2006-12-10 2014-09-24 于崇曦 β-内酰胺类抗生素的透皮给药系统
US9969751B2 (en) 2009-06-10 2018-05-15 Techfields Pharma Co., Ltd. High penetration prodrug compositions of antimicrobials and antimicrobial-related compounds
US20120191039A1 (en) 2009-07-31 2012-07-26 Ascendis Pharma A/S Carrier linked pramipexole prodrugs
KR101026513B1 (ko) 2009-08-14 2011-04-01 한국과학기술원 수산화 벤젠-아민계 화합물을 이용하여 표면이 개질된 고체 기판 및 이를 이용한 고체 기판의 표면개질 방법
EP2496080A4 (en) * 2009-11-02 2013-05-15 Nupathe Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF MORBUS PARKINSON
PL2854764T3 (pl) * 2012-06-05 2019-07-31 Neuroderm Ltd Kompozycje zawierające apomorfinę i kwasy organiczne oraz ich zastosowania
CA3212170A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Techfields Pharma Co., Ltd. Novel high penetration drugs and their compositions thereof for treatment of parkinson diseases
KR101766021B1 (ko) 2015-07-08 2017-08-10 (주)동구바이오제약 안정성이 증가된 카베르골린 함유 약제학적 조성물
KR102528677B1 (ko) * 2020-01-08 2023-05-04 주식회사 뉴로벤티 리수리드 화합물을 유효성분으로 포함하는 취약 x 증후군 또는 관련 발달 장애 치료용 조성물
US12383246B2 (en) 2020-10-12 2025-08-12 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Vessel closure device with improved safety and tract hemostasis
CN117323305B (zh) * 2023-11-07 2024-06-07 杭州沐源生物医药科技有限公司 溴隐亭片剂及其制备方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4452808A (en) * 1982-12-07 1984-06-05 Smithkline Beckman Corporation 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones
US4666704A (en) * 1985-05-24 1987-05-19 International Minerals & Chemical Corp. Controlled release delivery system for macromolecules
US4883666A (en) * 1987-04-29 1989-11-28 Massachusetts Institute Of Technology Controlled drug delivery system for treatment of neural disorders
GB8712073D0 (en) * 1987-05-21 1987-06-24 Smith Kline French Lab Medicament
DE3734223A1 (de) 1987-10-09 1989-04-20 Boehringer Ingelheim Kg Implantierbares, biologisch abbaubares wirkstofffreigabesystem
JP2702729B2 (ja) * 1988-02-24 1998-01-26 エーザイ株式会社 徐放性埋込剤
US5021335A (en) * 1988-06-17 1991-06-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University In situ transcription in cells and tissues
US5807570A (en) * 1995-09-29 1998-09-15 Cygnus, Inc. Transdermal administration of ropinirole and analogs thereof
CA2291659A1 (fr) * 1997-06-04 1998-12-10 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Implants pour la liberation controlee de principes pharmaceutiquement actifs et procede pour leur fabrication
EP0900567A3 (en) * 1997-09-05 2001-05-02 Pfizer Products Inc. Quinazoline-4-one AMPA antagonists for the treatment of dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
US20010056115A1 (en) * 1998-06-18 2001-12-27 Tulloch Ian Frederic Novel therapeutic method
US20010029262A1 (en) * 1998-06-29 2001-10-11 Sethi Kapil Dev Method of treatment or prophylaxis
DE10041479A1 (de) 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
US7666445B2 (en) * 2000-10-20 2010-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use
EP1395246A1 (en) 2001-05-23 2004-03-10 Institut National de la Recherche Scientifique Biocompatible compositions as carriers or excipients for pharmaceutical and nutraceutical formulations and for food protection
WO2003000156A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Southern Biosystems, Inc. Zero-order prolonged release coaxial implants
US20040157910A1 (en) * 2003-02-10 2004-08-12 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment or prophylaxis
SI1610791T1 (sl) * 2003-03-31 2011-05-31 Titan Pharmaceuticals Inc Implantibilna polimerna naprava za zadržano sproščanje dopaminskega agonista
JP2007521843A (ja) * 2003-05-15 2007-08-09 バイオメリクス コーポレーション 網状化エラストマー系マトリックス、その製造、及び移植可能な装置における使用
US20050112170A1 (en) * 2003-11-20 2005-05-26 Hossainy Syed F. Coatings for implantable devices comprising polymers of lactic acid and methods for fabricating the same
WO2005060694A2 (en) * 2003-12-18 2005-07-07 Agy Therapeutics, Inc. Treatment of neurologic disorders with inhibitors of 11beta-hsd1
CA2553254C (en) * 2004-01-12 2013-12-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Long-term delivery formulations and methods of use thereof
US8685435B2 (en) 2004-04-30 2014-04-01 Allergan, Inc. Extended release biodegradable ocular implants
US8119154B2 (en) * 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
KR20070059161A (ko) * 2004-09-21 2007-06-11 산동 루예 파마슈티칼 컴파니 리미티드 도파민 수용체 효능제를 함유하는 장시간 작용 서방성 제제및 그 제조방법
AU2006261893A1 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Combinatorx, Incorporated Improved dosage forms for movement disorder treatment
US8663674B2 (en) 2006-01-13 2014-03-04 Surmodics, Inc. Microparticle containing matrices for drug delivery
US20070218102A1 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Surmodics, Inc. Biodegradable hydrophobic polysaccharide-based coatings
ES2402376T3 (es) 2006-04-06 2013-05-03 Nupathe Inc. Implantes para el tratamiento de estados asociados con dopamina
US8192760B2 (en) 2006-12-04 2012-06-05 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions for treating tissue using silk proteins

Also Published As

Publication number Publication date
US10278916B2 (en) 2019-05-07
HK1206262A1 (en) 2016-01-08
WO2007117687A3 (en) 2008-05-08
JP2013177425A (ja) 2013-09-09
DK2010184T3 (da) 2013-03-25
HK1125850A1 (en) 2009-08-21
CN104288767A (zh) 2015-01-21
EA017896B1 (ru) 2013-04-30
KR20090010973A (ko) 2009-01-30
US8475830B2 (en) 2013-07-02
US20150328376A1 (en) 2015-11-19
NZ596297A (en) 2013-05-31
SI2010184T1 (sl) 2013-05-31
EP2010184B1 (en) 2013-01-09
US8475829B2 (en) 2013-07-02
IL194506A0 (en) 2009-08-03
PL2010184T3 (pl) 2013-07-31
ZA200808429B (en) 2013-06-26
EP2010184A2 (en) 2009-01-07
JP2009532490A (ja) 2009-09-10
US20080152693A1 (en) 2008-06-26
US20140147486A1 (en) 2014-05-29
BRPI0709769A2 (pt) 2011-07-26
WO2007117687A2 (en) 2007-10-18
US20070269482A1 (en) 2007-11-22
BRPI0709769B1 (pt) 2020-11-17
CA2648479C (en) 2014-10-28
IL194506A (en) 2012-10-31
CN101478971A (zh) 2009-07-08
PT2010184E (pt) 2013-04-03
CA2648479A1 (en) 2007-10-18
KR101446813B1 (ko) 2014-10-01
EA200802111A1 (ru) 2009-04-28
US20140221451A1 (en) 2014-08-07
AU2007235232A1 (en) 2007-10-18
BRPI0709769B8 (pt) 2021-05-25
AU2007235232B2 (en) 2013-07-11
MX2008012683A (es) 2009-01-07
EP2010184A4 (en) 2009-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2402376T3 (es) Implantes para el tratamiento de estados asociados con dopamina
JP5923493B2 (ja) 注射可能なデポー組成物の調製方法
ES2846823T3 (es) Compuestos orgánicos
JP2013527213A5 (es)
RS55190B1 (sr) Antipsihotička injektabilna deponujuća kompozicija
JP2009532490A5 (es)
US9943466B1 (en) Biocompatible dental putty formulations for controlled release of bupivacaine
WO2008130640A1 (en) Implants for the treatment of psychiatric states
HK1125850B (en) Implants for the treatment of dopamine associated states
US20150313897A1 (en) Methods for treating parkinson's disease
WO2008106144A2 (en) Implants for the treatment of psychiatric states