ES2407807T3 - Derivados de tiazolilo 2-amino-4,5-trisustituidos y su uso frente a enfermedades autoinmunitarias - Google Patents

Derivados de tiazolilo 2-amino-4,5-trisustituidos y su uso frente a enfermedades autoinmunitarias Download PDF

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Guy Rosalia Eugeen Van Lommen
Julien Georgespierre-Olivier Doyon
Jean-Pierre André Marc Bongartz
Marcel Jozef Maria Van Der Aa
Robert Jozef Maria Hendrickx
Peter Jacobus Johannes Antonius Buijnsters
Ludwig Paul Cooymans
Nele Vandermaesen
Erwin Coesemans
Gustaaf Maria Boeckx
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento deenfermedades autoinmunitarias mediadas por TNF-a (factor de necrosis tumoral alfa) y/o IL-12 (interleucina 12), enel que el compuesto es un compuesto de fórmula **Fórmula** un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una formaestereoquímicamente isomérica del mismo, en la que Z es halo; alquilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; aminocarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, carboxilo, ciano,amino, amino sustituido con piperidinilo, amino sustituido con piperidinilo sustituido con alquilo C1-4, mono o di(alquilC1-6)amino, aminocarbonilo, mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiloxilo C1-6, piperidinilo,piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; polihaloalquilo C1-4; ciano; amino; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo;alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; amino-S(>=O)2-; mono o di(alquil C1-6)amino-S(>=O)2 o -C(>=N-Rx)NRyRz;Rx es hidrógeno, alquilo C1-6, ciano, nitro o -S(>=O)2-NH2; Ry es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; Rz es hidrógeno o alquilo C1-6; Q es cicloalquilo C3-6, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo,indazolilo o imidazopiridilo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con hasta tressustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono odi(alquil C1-6)amino; alquilcarbonilamino C1-6; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-6sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6;alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; arilalquiloxilo C1-6; ariloxilo; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6;polihaloalquilcarbonilo C1-6; Het; (alquil C1-4)-S(>=O)n- o R1HN-S(>=O)n-.

Description

Derivados de tiazolilo 2-amino-4,5-trisustituidos y su uso frente a enfermedades autoinmunitarias
5 La presente invención se refiere a derivados de tiazolilo 2-amino-4,5-trisustituidos que tienen propiedades de inhibición de la producción de citocinas proinflamatorias, particularmente propiedades de inhibición de TNF-α y/o IL
12. La invención se refiere además a métodos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención también se refiere al uso de derivados de tiazolilo 2-amino-4,5-trisustituidos para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias mediadas por
10 TNF-α y/o IL-12, especialmente IL-12.
El documento WO 99/64418 describe aril-piridil-tiazoles como inhibidores de TNF-α.
El documento WO 02/34748 se refiere a derivados de imidazopiridilo como agentes antitumorales.
15 El documento EP 154.190 se refiere a derivados de piridona que tienen actividad en el campo de problemas cardiacos, hipertensión y úlcera; el documento EP 790.057 se refiere a derivados de 2-aminotiazol antibacterianos o bactericidas; el documento US 3.933.838 se refiere a ariltiazoles que tienen actividad antiinflamatoria, Dridi et al., Synthetic Communications (1998), 28(1), 167-174, describen aminotiazoles como precursores para antibióticos y
20 bactericidas; Nagatomi et al., Arzneim. Forsch. (1998), 34(5), 599-603 describen derivados de tiazol antiinflamatorios.
Los compuestos de la presente invención pueden distinguirse de la técnica anterior debido a su estructura, actividad farmacológica o potencia. 25 La presente invención se refiere al uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para la prevención
o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias mediadas por TNF-α y/o IL-12, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula
Z s
NH Q
-
(I')
N
30 un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo,
35 en la que
Z es halo; alquilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; aminocarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, carboxilo, ciano, amino, amino sustituido con piperidinilo, amino sustituido con piperidinilo sustituido con alquilo C1-4, mono o di(alquil C1-6)amino, aminocarbonilo, mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiloxilo C1-6, piperidinilo,
40 piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; polihaloalquilo C1-4; ciano; amino; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; amino-S(=O)2-; mono o di(alquil C1-6)amino-S(=O)2; o -C(=N-Rx)NRyRz;
Rx es hidrógeno, alquilo C1-6, ciano, nitro o –S(=O)2-NH2; 45 Ry es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6;
Rz es hidrógeno o alquilo C1-6;
50 Q es cicloalquilo C3-6, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo o imidazopiridilo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilcarbonilamino C1-6; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6;
55 alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; arilalquiloxilo C1-6; ariloxilo; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; polihaloalquilcarbonilo C1-6; Het; (alquil C1-4)-S(=O)n- o R1HN-S(=O)n-;
o
60 Q es un radical de fórmula
en las que X e Y son cada uno independientemente O, NR3, CH2 o S, siendo R3 hidrógeno o alquilo C1-4;
5 q es un número entero con un valor de 1 a 4; B es O o NR4 siendo R4 hidrógeno o alquilo C1-4; r es un número entero con un valor de 1 a 3;
n es un número entero con un valor de 1 ó 2; R1 representa hidrógeno o un radical de fórmula
R2a
15 NA (a-1)
siendo A O, S o un radical bivalente de fórmula –CR2a=N- estando CR2a unido a N de fórmula (a-1); y
siendo R2a hidrógeno, alquilo C1-6 o alquiloxilo C1-6;
20 L es fenilo, opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes, seleccionándose cada uno independientemente de halo; hidroxilo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi
25 C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH-; Het-NH-; -C(=N-Rx)NRyRz; o
L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillos puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; hidroxilo;
30 mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH-; Het-NH- o -C(=N-Rx)NRyRz;
35 Het es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático
o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillos puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; hidroxilo; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4,
40 amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH- o mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH-;
arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente 45 de halo, hidroxilo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6, ciano, nitro, amino o mono o di(alquil C1-6)amino.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula
Z s
NH Q-
(I)
N
50 un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo,
en la que
Z es halo; alquilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; aminocarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, carboxilo, ciano,
5 amino, amino sustituido con piperidinilo, amino sustituido con piperidinilo sustituido con alquilo C1-4, mono o di(alquil C1-6)amino, aminocarbonilo, mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiloxilo C1-6, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; polihaloalquilo C1-4; ciano; amino; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; amino-S(=O)2-; mono o di(alquil C1-6)amino-S(=O)2 o -C(=N-Rx)NRyRz;
10 Rx es hidrógeno, alquilo C1-6, ciano, nitro o –S(=O)2-NH2;
Ry es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6;
Rz es hidrógeno o alquilo C1-6;
15 Q es cicloalquilo C3-6, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo o imidazopiridilo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilcarbonilamino C1-6; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-6
20 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; arilalquiloxilo C1-6; ariloxilo; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; polihaloalquilcarbonilo C1-6; Het; (alquil C1-4)-S(=O)n- o R1HN-S(=O)n-;
o
25 Q es un radical de fórmula
30 en las que X e Y son cada uno independientemente O, NR3, CH2 o S, siendo R3 hidrógeno o alquilo C1-4;
q es un número entero con un valor de 1 a 4;
B es O o NR4 siendo R4 hidrógeno o alquilo C1-4;
r es un número entero con un valor de 1 a 3;
n es un número entero con un valor de 1 ó 2; 40 R1 representa hidrógeno o un radical de fórmula
R2a
NA (a-1)
siendo A O, S o un radical bivalente de fórmula –CR2a=N- estando CR2a unido a N de fórmula (a-1); y 45 siendo R2a hidrógeno, alquilo C1-6 o alquiloxilo C1-6;
L es 3-halofenilo o 3-cianofenilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada uno independientemente de halo; hidroxilo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino;
50 alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C16)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH-; Het-NH-; -C(=N-Rx)NRyRz; o
55 L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillos puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)
5 C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH-; Het-NH- o -C(=N-Rx)NRyRz;
Het es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático
o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillos puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; hidroxilo; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH- o mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH-;
15 arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo, hidroxilo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6, ciano, nitro, amino o mono o di(alquil C1-6)amino;
siempre que cuando el heterociclo aromático bicíclico en la definición de L representa imidazopiridilo, entonces dicho imidazopiridilo no está sustituido.
Tal como se usó anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento alquilo C1-4 como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo; alquilo C1-6 como 25 grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como los grupos definidos por alquilo C1-4 y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; alquenilo C2-6 como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono y que tienen 1 doble enlace tales como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, 3-metilbutenilo y similares; alquinilo C2-6 como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono y que tienen 1 triple enlace tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, 3-metilbutinilo y similares; cicloalquilo C3-6 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico o bicíclico representa un sistema de anillos que consiste en 1 ó 2 anillos y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y al menos un doble enlace siempre que el sistema de anillos no sea un sistema
35 aromático; un heterociclo aromático monocíclico o bicíclico representa un sistema de anillos aromático que consiste en 1 ó 2 anillos y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S; el término aromático lo conoce bien un experto en la técnica y designa sistemas cíclicamente conjugados de 4n + 2 electrones, es decir con 6, 10, 14 etc. electrones π (regla de Hückel).
El radical L o Q tal como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (I) o (I’) puede estar unido al resto de la molécula de fórmula (I) o (I’) a través de cualquier heteroátomo o carbono de anillo según sea apropiado. Por ejemplo, cuando Q es piridilo, puede ser 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo.
Las líneas trazadas al interior de sistemas de anillos indican que el enlace puede estar unido a cualquier átomo de
45 anillo adecuado. Cuando el sistema de anillos es un sistema de anillos bicíclico, el enlace puede estar unido a cualquier átomo de anillo adecuado de cualquiera de los dos anillos.
Tal como se usó anteriormente en el presente documento, el término (=O) forma un resto carbonilo cuando está unido a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando está unido a un átomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos están unidos a un átomo de azufre.
El término halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo. Tal como se usó anteriormente y se usa a continuación en el presente documento, polihaloalquilo C1-4 o polihaloalquilo C1-6 como grupo o parte de un grupo se define como alquilo C1-4 o alquilo C1-6 mono o polihalosustituido, por ejemplo metilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo,
55 difluorometilo o trifluorometilo, 1,1-difluoro-etilo y similares. En caso de que más de un átomo de halógeno esté unido a un grupo alquilo dentro de la definición de polihaloalquilo C1-4 o polihaloalquilo C1-6, pueden ser iguales o diferentes.
Cuando se produce cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.
Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) o (I’) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoquímicamente isoméricas.
65 El término “formas estereoquímicamente isoméricas” tal como se usó anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento define todas las posibles formas estereoisoméricas que pueden presentar los compuestos de fórmula (I) o (I’) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente funcionales. A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica así como cada una de las
5 formas isoméricas individuales de fórmula (I) o (I’) y sus N-óxidos, sales, solvatos, aminas cuaternarias sustancialmente libres, es decir asociados con menos del 10%, preferiblemente menos del 5%, particularmente menos del 2% y lo más preferiblemente menos del 1% de los otros isómeros. Obviamente se prevé abarcar formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) o (I’) dentro del alcance de esta invención.
Para su uso terapéutico, sales de los compuestos de fórmula (I) o (I’) son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
15 Se pretende que las sales de adición de base y ácido farmacéuticamente aceptables tal como se mencionó anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento comprendan las formas de sales de adición de ácido y base no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de fórmula
(I) o (I’). Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente tratando la forma de base con tal ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico,
25 pamoico y similares. A la inversa dichas formas de sales pueden convertirse mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) o (I’) que contienen un protón ácido también pueden convertirse en sus formas de sales de adición de amina o metal no tóxicas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo aminas aromáticas y alifáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina,
35 trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; la benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. A la inversa la forma de sal puede convertirse mediante tratamiento con ácido en la forma de ácido libre.
El término sal de adición tal como se usó anteriormente en el presente documento también comprende los solvatos que pueden formar los compuestos de fórmula (I) o (I’) así como las sales de los mismos. Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.
El término “amina cuaternaria” tal como se usó anteriormente en el presente documento define las sales de amonio cuaternario que pueden formar los compuestos de fórmula (I) o (I’) mediante reacción entre un nitrógeno básico de
45 un compuesto de fórmula (I) o (I’) y un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo yoduro de metilo o yoduro de bencilo. También pueden usarse otros reactivos con buenos grupos salientes, tal como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen por ejemplo cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección puede prepararse usando columnas de resina de intercambio iónico.
Se pretende que las formas de N-óxido de los presentes compuestos comprendan los compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno terciario están oxidadas para dar el denominado N-óxido.
55 Algunos de los compuestos de fórmula (I) o (I’) también pueden existir en su forma tautomérica. Se pretende que tales formas, aunque no se indiquen explícitamente en la fórmula anterior, se incluyan dentro del alcance de la presente invención.
Ejemplos particulares de heterociclos parcialmente saturados monocíclicos o bicíclicos son pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, indolinilo y similares.
Ejemplos particulares de heterociclos aromáticos monocíclicos o bicíclicos son azetilo, oxetilidenilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, 65 piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo,
benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinolizinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo,
5 oxazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopiridazinilo, tienopiridazinilo, furopiridazinilo, isotiazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, imidazopiridazinilo, oxadiazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazinilo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirimidinilo, tiadiazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, oxadiazolopiridazinilo, tiadiazolopiridazinilo, triazolopiridazinilo, imidazooxazolilo, imidazotiazolilo, imidazoimidazolilo, isoxazolotriazinilo, isotiazolotriazinilo, pirazolotriazinilo, oxazolotriazinilo, tiazolotriazinilo, imidazotriazinilo, oxadiazolotriazinilo, tiadiazolotriazinilo, triazolotriazinilo.
Una realización interesante de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I’) o (I) en los que Q es
15 cicloalquilo C3-6, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo o imidazopiridilo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilcarbonilamino C1-6; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; arilalquiloxilo C1-6; ariloxilo; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; polihaloalquilcarbonilo C1-6; (alquil C1-4)-S(=O)n- o R1HN-S(=O)n-;
o
25 Q es un radical de fórmula
y en los que Z es halo; alquilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; aminocarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, carboxilo, ciano, amino, mono o di(alquil C1-6)amino, aminocarbonilo, mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiloxilo C1-6, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; polihaloalquilo C1-4; ciano; amino; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; amino-S(=O)2-; mono o di(alquil C1-6)amino-S(=O)2 o -C(=N-Rx)NRyRz.
35 Otra realización interesante de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I’) o (I) en los que Q es cicloalquilo C3-6, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo o imidazopiridilo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilcarbonilamino C1-6; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; arilalquiloxilo C1-6; ariloxilo; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; polihaloalquilcarbonilo C1-6; Het o (alquil C1-4)-S(=O)n-; o en los que Q es cicloalquilo C3-6, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo o imidazopiridilo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de
45 halo; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilcarbonilamino C1-6; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, amino, mono o di(alquil C1-4)amino; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; arilalquiloxilo C1-6; ariloxilo; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; polihaloalquilcarbonilo C1-6 o (alquil C1-4)-S(=O)n-.
También una realización interesante de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o (I’) en los que se aplica una o más de las siguientes restricciones:
a) L es 3-halofenilo o 3-cianofenilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada uno independientemente de halo; hidroxilo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino;
55 alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C16)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH-; Het-NH-; -C(=N-Rx)NRyRz; particularmente L es 3-halofenilo o 3-cianofenilo; o
L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillos puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; hidroxilo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6;
5 alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH-; Het-NH- o -C(=N-Rx)NRyRz; o
L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillos puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)
15 C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH-; Het-NH- o -C(=N-Rx)NRyRz;
b) L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático
o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillos puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; hidroxilo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH-, Het-NH- o -C(=N-Rx)NRyRz; o
25 L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillos puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH-, Het-NH- o -C(=N-Rx)NRyRz;
c) Q es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo o
35 imidazopiridilo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono o di(alquil C16)amino; alquilcarbonilamino C1-6; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; arilalquiloxilo C1-6; ariloxilo; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; polihaloalquilcarbonilo C1-6; Het o (alquil C1-4)-S(=O)n-;
d) Z es halo; alquilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; aminocarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, ciano, amino, amino sustituido con piperidinilo, amino sustituido con piperidinilo sustituido con alquilo C1-4, mono o di(alquil C1-6)amino, aminocarbonilo, mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo, alquiloxilo C1-6, piperidinilo,
45 piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; polihaloalquilo C1-4; ciano; amino; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; alquilcarboniloxilo C1-6; amino-S(=O)2-; mono o di(alquil C1-6)amino-S(=O)2 o -C(=N-Rx)NRyRz.
Otra realización particular de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o (I’) en los que se aplica una de las siguientes restricciones:
a) L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico distinto de 3,4-dihidro-benzoxazin-3-ona en el que cada uno de dichos sistemas de anillos puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; hidroxilo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono
o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1
55 4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH- o Het-NH-;
b) L es un heterociclo aromático bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillos puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; hidroxilo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH- o Het-NH-;
65 c) L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 6 miembros, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; hidroxilo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono
o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6;
aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N5 C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH- o Het-NH-;
d) L es un heterociclo aromático de 6 miembros, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; hidroxilo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono
o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C14)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH- o Het-NH-; o
L es un heterociclo aromático de 6 miembros, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose
15 cada sustituyente independientemente de halo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C16)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH- o Het-NH-;
e) L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 miembros, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; hidroxilo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono
o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6;
25 aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH- o Het-NH-; o
L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 miembros, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH- o Het-NH-;
35 f) L es un heterociclo aromático de 5 miembros, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; hidroxilo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono
o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C14)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH- o Het-NH-; o
L es un heterociclo aromático de 5 miembros, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo
45 C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C16)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH- o Het-NH-.
También una realización interesante de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o (I’) en los que L es piridilo opcionalmente sustituido, más particularmente 3-piridilo opcionalmente sustituido, lo más particularmente 3-piridilo no sustituido.
Otra realización interesante de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o (I’) en los que Z es halo; alquilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; aminocarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, ciano, amino, amino
55 sustituido con piperidinilo, amino sustituido con piperidinilo sustituido con alquilo C1-4, mono o di(alquil C1-6)amino, aminocarbonilo, mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiloxilo C1-6, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; polihaloalquilo C1-4; ciano; amino; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; amino-S(=O)2-; mono o di(alquil C1-6)amino-S(=O)2; o -C(=N-Rx)NRyRz.
Otra realización interesante de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o (I’) en los que Z es halo, particularmente fluoro; alquilo C1-6, particularmente metilo; alquilo C1-6 sustituido con amino, particularmente -CH2-NH2; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, particularmente -CH(OH)CH3; alquilo C1-6 sustituido con amino que está sustituido con piperidinilo, particularmente 4-piperidinilaminometilo; alquilo C1-6 sustituido con amino que está sustituido con piperidinilo sustituido con alquilo C1-4, particularmente 1-metil-4-piperidinilaminometilo. Una realización
65 interesante adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o (I’) en los que Z es fluoro, metilo o -CH(OH)CH3.
Una realización interesante adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o (I’) en los que Z es fluoro, metilo o -CH(OH)CH3 y L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo;
5 hidroxilo; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH- o Het-NH-; o
10 L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C14)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N
15 C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH- o Het-NH-.
Una realización interesante adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o (I’) en los que Q es benzotiazolilo; piridilo sustituido con halo o alquilo C1-6; fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, hidroxilo, alquiloxilo C1-6,
20 alquiltio C1-6, 1-metil-2-imidazolilo; Z es halo; ciano; alquilcarbonilo C1-6; aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, amino, mono o di(alquil C1-6)amino, piperidinilamino, 1-metil-4-piperidinilamino o morfolinilo; L es piridilo; piridilo sustituido con amino; 3-halofenilo; imidazopiridilo; imidazotiazolilo; pirimidinilo; furanilo.
25 Todavía una realización interesante adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o (I’) en los que Q es fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometil-4-fluoro-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3-bromo-fenilo, 4-bromo-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-metil-fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,4,5-trimetoxi-fenilo, 3-metiltio-fenilo, 4-metil-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 3metil-4-fluoro-fenilo, 3-etiloxicarbonil-fenilo, 4-etiloxicarbonil-fenilo, 6-benzotiazolilo, 6-cloro-pirid-2-ilo, 6-metil-pirid-2
30 ilo, 5-cloro-pirid-3-ilo, 3-trifluorometil-4-metoxi-fenilo; Z es bromo, cloro, fluoro, acetilo, aminocarbonilo, etiloxicarbonilo, morfoliniletilo, morfolinilmetilo, di(metil)aminoetilo, di(metil)aminometilo, etilaminometilo, 4piperidinilaminometilo, 1-metil-4-piperidinilaminometilo, -CH(OH)CH3, aminometilo, hidroximetilo, metoximetilo, ciano, metiloxicarbonilo, metilo; L es 2-amino-5-piridilo, 3-fluoro-fenilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-imidazopiridilo, imidazotiazol-5ilo, 5-pirimidinilo, 5-fluoro-pirid-3-ilo, 3-furanilo.
35 También una realización interesante de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o (I’) en los que Q es fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometil-4-fluoro-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3-bromo-fenilo, 4-bromofenilo, 4-fluoro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-metiltio-fenilo, 4-metil-fenilo, 2,3dicloro-fenilo, 3-metil-4-fluoro-fenilo, 3-etiloxicarbonil-fenilo, 4-etiloxicarbonil-fenilo, 6-benzotiazolilo, 2-cloro-pirid-5
40 ilo, 2-metil-pirid-5-ilo, 5-cloro-pirid-3-ilo; Z es fluoro, 4-piperidinilaminometilo, 1-metil-4-piperidinilaminometilo, morfolinilmetilo, -CH(OH)CH3, aminometilo, hidroximetilo, metilo; L es 2-amino-5-piridilo, 3-fluoro-fenilo, 3-piridilo, 5fluoro-pirid-3-ilo, 3-furanilo, imidazotiazol-5-ilo.
Compuestos preferidos de fórmula (I) o (I’) son los compuestos 1, 4 y 14 (véase la tabla 1).
45 En general, pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en los que Z es halo, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-a), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con un agente de introducción de halo de fórmula halo-R (III) en la que R representa el resto del agente de introducción de halo, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, opcionalmente en presencia de
50 una base adecuada, tal como por ejemplo 2,6-lutidina. Agentes de introducción de halo adecuados son por ejemplo 1-cloro-pirrolidindiona, 1-bromo-pirrolidindiona o Selectfluor® (bis[tetrafluoroborato] de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4diazoniabiciclo[2.2.2]octano,).
hal
s
s NH Q
halo R -N
NH Q
- N
(III) (I-a)
(II) 55 Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en la que Z es fluoro, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-a-1), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) en la que W1 representa un grupo
saliente adecuado, tal como por ejemplo cloro, con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de un agente de introducción de fluoro adecuado, tal como por ejemplo Selectfluor®, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida o un alcohol, por ejemplo etanol y similares.
L s Selectfluor
s
Q
NH Q
H2N
NH -Nw,
(V)
(IV) (I-a-1)
5 Alternativamente, también pueden prepararse compuestos de fórmula (I-a-1) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XX) con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
L s
s
Q
NH Q
H2N
NH 0
w,
N
-
(V)
(XX) (I-a-1) 10 Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en la que Z es alquiloxicarbonilo C1-6 o alquilcarbonilo C1-6, estando representado dicho Z por Za, y estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-b), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VI) con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de trihaluro de fenilN,N,N-trimetilamonio, por ejemplo tribromuro de fenil-N,N,N-trimetilamonio, o dicloroyodato de benciltrimetilamonio y
15 similares, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo metanol, etanol y similares.
s
Za s
L
Q
NH Q
H2N
NH -N 0
Za
(V)
(I-b)
(VI)
20 Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en la que Z es alquilo C1-6 o ciano, estando representado dicho Z por Zb y estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-c), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VII) en la que W2 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo, con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol y similares.
w2 s Zb
s
L
Q
NH Q
H2N
NH -N 0
Zb
(V)
(I-c)
(VII)
También pueden prepararse compuestos de fórmula (I-c) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VII’) con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de Br2 o tribromuro de feniltrimetilamonio y un 30 disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno, tetrahidrofurano y un alcohol, por ejemplo etanol.
s Zb
Na
s
L CH H2N
Q
NH Q
Zb NH -N 0
(V)
(I-c)
(VII')
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en la que Z es alquilo C1-6 sustituido con amino, mono o di(alquil C16)amino, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, estando representado dicho Z por Zc-alquilo C1-6, y
5 estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-d), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VIII) en la que W3 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro, con un producto intermedio de fórmula (IX) en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaHCO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo.
wr alquil C, 6 Z alquil C, 6 s
s NH Q
NH Q
H Z
N -N
(I-d) (IX) (VIII)
10 Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en la que Z representa CH2 sustituido con piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, estando representado dicho Z por la formula CH2-Zd y estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-e), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XVII) con un producto
15 intermedio de fórmula (XVIII) en presencia de H2, un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pt/C, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol.
s Z� s
H NH Q
NH Q
H Z�
N -N
(I-e) (XVIII) (XVII)
20 Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en la que Z representa alquilo C1-6 sustituido con amino, que está sustituido con 4-piperidinilo, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-f), desprotegiendo un producto intermedio de fórmula (XIX) en la que P representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo alquiloxicarbonilo C1-6 o benciloxicarbonilo, en presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico y similares.
p
H
N
N
NH
NH
alquil C, 6
alquil C, 6 s
s NH Q
NH Q -N - N
(I-f) (XIX)
El uso de grupos protectores se describe completamente en “Protective Groups in Organic Chemistry”, editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y “Protective Groups in Organic Synthesis” 2ª edición, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience (1991).
Pueden convertirse compuestos de fórmula (I) entre sí siguiendo reacciones de transformación de grupos 5 funcionales conocidas en la técnica, comprendiendo las descritas a continuación en el presente documento.
Pueden convertirse compuestos de fórmula (I) en las correspondientes formas de N-óxidos siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, hidroperóxidos de
15 alquilo, por ejemplo hidroperóxido de t-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Pueden convertirse compuestos de fórmula (I) en la que L está sustituido con amino en un compuesto de fórmula (I) en la que L está sustituido con alquilcarbonilamino C1-6 mediante reacción con un cloruro de alquilcarbonilo C1-6 en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo piridina.
Pueden convertirse compuestos de fórmula (I) en la que Q está sustituido con ciano en un compuesto de fórmula (I) en la que Q está sustituido con carboxilo mediante reacción con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico
25 concentrado, en presencia de un disolvente inerte a la reacción adecuado, por ejemplo agua.
Pueden convertirse compuestos de fórmula (I) en la que L está sustituido con (alquil C1-6)-C(=O)-NH-, en un compuesto de fórmula (I) en la que L está sustituido con amino, mediante reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido bromhídrico y similares, en presencia de un disolvente adecuado, tal como agua.
Pueden convertirse compuestos de fórmula (I) en la que Z es ciano en un compuesto de fórmula (I) en la que Z es aminocarbonilo mediante reacción en una mezcla de H2SO4/H2O.
También pueden convertirse compuestos de fórmula (I) en la que Z es ciano en un compuesto de fórmula (I) en la
35 que Z es –CH2-NH2, mediante reacción con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo H2, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo níquel Raney, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, NH3, alcohol, por ejemplo CH3OH.
Pueden convertirse compuestos de fórmula (I) en la que Z es alquiloxicarbonilo C1-6 en un compuesto de fórmula (I) en la que Z es –CH2-OH en presencia de un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo LiAlH4, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
Pueden convertirse compuestos de fórmula (I) en la que Z es alquilcarbonilo C1-6 en un compuesto de fórmula (I) en la que Z es (alquil C1-5)-CHOH- en presencia de un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo NaBH4 o LiAlH4,
45 y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano o dietil éter.
Pueden convertirse compuestos de fórmula (I) en la que Z es alquilo C1-6 sustituido con amino, en un compuesto de fórmula (I) en la que Z es alquilo C1-6 sustituido con amino que está sustituido con piperidinilo o piperidinilo sustituido con alquilo C1-4, mediante reacción con piperidina o piperidina sustituida con alquilo C1-4 en presencia de H2, un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, un veneno de catalizador adecuado, tal como por ejemplo una disolución de tiofeno, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol y similares.
También pueden convertirse compuestos de fórmula (I) en la que Z es alquilo C1-6 sustituido con amino, en un
55 compuesto de fórmula (I) en la que Z es alquilo C1-6 sustituido con dimetilamino, mediante reacción con paraformaldehído en presencia de H2, un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, un veneno de catalizador adecuado, tal como por ejemplo una disolución de tiofeno, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol y similares.
En los siguientes párrafos, se describen varios métodos de preparación de los productos intermedios en las preparaciones anteriores. Varios productos intermedios y materiales de partida están disponibles comercialmente o son compuestos conocidos que pueden prepararse según procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica.
65 Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (II) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol,
por ejemplo etanol.
L s
s
NH Q
w, H2N NH Q -N
(V) (IV) (II)
5 También pueden prepararse productos intermedios de fórmula (II) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (X) con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de trihaluro de fenil-N,N,N-trimetilamonio, por ejemplo tribromuro de fenil-N,N,N-trimetilamonio, o dicloroyodato de bencil-N,N,N-trimetilamonio y similares, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
L s
s
CHr H2N
Q
NH Q
NH -N0
(X) (V) (II)
10 Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (IV) haciendo reaccionar L con un producto intermedio de fórmula (XI) en la que W1 es según se definió anteriormente en el presente documento, en presencia de C(=S)2 y AlCl3.
(IV) (XI)
También pueden prepararse productos intermedios de fórmula (IV) en la que W1 es bromo, estando representados dichos productos intermedios por la fórmula (IV-a), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (X) con
20 tribromuro de N,N,N-trimetilbencenaminio en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano y un alcohol, por ejemplo metanol.
L L
CHr
0
Br2
(X) (IV-a)
25 Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (V) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula
(XII) con una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de sodio, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol.
base s NH
NH
Q
H2N
Q
NH
s0
(V)
(XII) También pueden prepararse productos intermedios de fórmula (V) haciendo reaccionar un producto intermedio de
fórmula (XIII) con isotiocianato de benzoílo en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de sodio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, o un alcohol, tal como por ejemplo etanol.
(XIII)
(V) Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XII) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula
(XIII)
con isotiocianato de benzoílo en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
(XIII)
(XII) 10 Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (VII) en la que Zb representa alquilo C1-6, estando representados dichos productos intermedios por la fórmula (VII-a), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (X’) con un agente de introducción de grupo saliente de fórmula (XIV), tal como por ejemplo Br2, en la que R’
representa la parte restante del agente de introducción de grupo saliente, en presencia de un ácido adecuado, tal 15 como ácido acético o ácido bromhídrico en agua.
w2
LL w2 R'
alquil C, 6 alquil C, 6
0 0
(XIV) (X') (VII-a)
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (VII) en la que Zb representa ciano, estando representados
20 dichos productos intermedios por la fórmula (VII-b), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VII’) en la que Zb representa ciano, estando representados dichos productos intermedios por la fórmula (VII’-a), con un producto intermedio de fórmula (XIV) en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno.
w2
Na L CH
L w2 R'
CN CN
0 0
(XIV)
(VII'-a) (VII-b)
25 Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (X’) haciendo reaccionar L con un producto intermedio de fórmula (XV) en la que W1 se define tal como anteriormente en el presente documento, en presencia de AlCl3 y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno.
alquil C, 6
L
(XV) (X')
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (VIII) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula
(XVI) en la que W2 y W3 son tal como se definieron anteriormente en el presente documento, con un producto
5 intermedio de fórmula (V) en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol.
w2 s
L
wr alquil C, 6 s
QH2N
alquil C, 6 wr NH NH Q0
- N
(V)
(XVI)
(VIII)
10 Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XVI) en la que W2 representa bromo, estando representados dichos productos intermedios por la fórmula (XVI-a), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXI) con Br2 en presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido acético y similares.
L L Br2
alquil C, 6 wr alquil C, 6 wr
0 0
(XXI) (XVI-a) 15 Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XXI) en la que W3 representa cloro y alquilo C1-6 representa
-
(CH2)2-, estando representados dichos productos intermedios por la fórmula (XXI-a), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXII) con HCl.
L LHCl
Cl 0 0
(XXII) (XXI-a)
20 Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XVII) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-a) con nBuLi en presencia de N,N-dimetilformamida y tetrahidrofurano.
0 hal s
s
H NH Q
NH Q - -N
N
(I-a) (XVII)
25 Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XIX) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-d) en la que Z representa (alquil C1-6)-NH2, estando representados dicho compuesto por la fórmula (I-d-1), con un producto intermedio de fórmula (XXIII) en presencia de H2, un catalizador adecuado tal como por ejemplo paladio sobre
carbón, un veneno de catalizador adecuado, tal como por ejemplo una disolución de tiofeno, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol.
p
N
NH2 NH alquil C, 6
s
alquil C, 6 pN sNH Q NH Q
- N - N
(I-d-1) (XXIII) (XIX)
Los compuestos de la presente invención muestran actividad moduladora de la producción de citocinas, particularmente actividad inhibidora de la producción de citocinas, más particularmente actividad inhibidora de la producción de citocinas proinflamatorias. Una citocina es cualquier péptido secretado que afecta a la función de otras células modulando interacciones entre células en la respuesta inmunitaria o inflamatoria. Los ejemplos de citocinas incluyen interleucina-1 (IL-1) hasta interleucina-23 (IL-23), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), factor de necrosis tumoral beta(TNF-β). Los presentes compuestos también muestran actividad inhibidora sobre la producción de citocinas quimiotácticas o quimiocinas responsables del tráfico y la activación de leucocitos. Una producción de quimiocinas inhibida por los compuestos de fórmula (I) o (I’) es la producción de MCP-1 (proteína quimiotáctica de monocitos 1).
La producción de citocinas inhibida específicamente por los compuestos de fórmula (I) o (I’) es la producción de TNF-α y/o interleucina-12 (IL-12).
TNF-α se produce principalmente por monocitos, macrófagos, linfocitos T y B, neutrófilos, mastocitos, células tumorales, fibroblastos, queratinocitos, astrocitos, células de la microglía, células del músculo liso y otros. Esta citocina proinflamatoria se establece en la cima de cascadas proinflamatorias; ejerce un papel clave en la red de citocinas con respecto a la patogénesis de muchas enfermedades infecciosas, inflamatorias y autoinmunitarias. Una producción excesiva o no regulada de TNF-α producción está implicada en la mediación o el empeoramiento de varias enfermedades incluyendo artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, espondiloartropatías, lupus eritematoso sistémico, osteoartritis, artritis gotosa, artritis juvenil y otros estados artríticos, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, síndrome de Steven-Johnson, esprúe idiopático, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad crónica, cirrosis biliar primaria, uveítis, queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis vernal, rinitis alérgica, pénfigo, eosinofilia, síndrome de Loffler, neumonía eosinófila, infestación parasitaria, aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa, granuloma eosinófilo, trastornos relacionados con eosinófilos que afectan a las vías respiratorias ocasionados por reacción a fármacos, septicemia, choque séptico, choque endotóxico, septicemia gram negativa, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, bronquitis (bronquitis aguda, araquidónica, catarral, crónica, pseudomembranosa, ftinoide), enfermedad pulmonar o de las vías respiratorias obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, neumoconiosis (aluminosis, antracosis, asbestosis, calicocis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, bisinosis), tuberculosis, silicosis, empeoramiento de la hiperreactividad de las vías respiratorias a otra terapia farmacológica (por ejemplo terapia con aspirina o β-agonista), sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, meningitis, lesión por reperfusión, reacción de injerto contra huésped, rechazos de aloinjerto, rechazos de trasplantes, fiebre y mialgias debido a infección, tal como influenza, caquexia (resultante de, por ejemplo infección bacteriana, viral o parasitaria o de la privación o el deterioro de función humoral u otra función orgánica, o secundaria a tumor maligno; caquexia palúdica y vernal; caquexia que resulta de disfunción de las glándulas hipofisaria, tiroidea o timo así como caquexia urémica; caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)), SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), diabetes, cáncer, angiogénesis, linfoma, síndrome de Kawasaki, síndrome de Behçet, úlceras aftosas, trastornos relacionados con la piel tales como psoriasis, eczema, quemaduras, dermatitis, formación queloide, formación de tejido cicatricial, eritema nodoso leproso, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, pirosis, asma (asma intrínseca, extrínseca, alérgica, no atópica, inducida por el ejercicio y ocupacional e inducida por infección bacteriana), síndrome sibilante del lactante esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, pancreatitis, cardiopatía, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, insuficiencia hepática aguda, glomerulonefritis, síndromes asociados con la terapia comprendiendo reacción de Jarisch-Herxheimer, y síndromes asociados con infusión de IL-2, infusión de anticuerpos anti-CD3, hemodiálisis, vacuna contra la fiebre amarilla. También se ha demostrado que TNF-α activa la replicación del VIH (virus de inmunodeficiencia humana) en monocitos y/o macrófagos. Por tanto, la inhibición de la actividad o producción de TNF-α ayuda a limitar la progresión del VIH. TNF-α también desempeña un papel en otras infecciones virales, tales como infecciones por virus de la hepatitis C, CMV (citomegalovirus), influenza y herpes, incluyendo virus del herpes simple tipo 1, virus del herpes simple tipo 2, virus de la varicela zóster, virus Epstein-Barr, virus del herpes humano 6, 7 y 8, pseudorrabia y rinotraqueítis.
5 IL-12 se produce principalmente por monocitos, macrófagos y células dendríticas en respuesta a bacterias, productos bacterianos (lipopolisacárido) y señales inmunitarias. La producción de IL-12 está regulada por otras citocinas y mediadores endógenos producidos durante las respuestas inflamatorias e inmunológicas. IL-12 desempeña un papel central en el sistema inmunitario. Evidencias obtenidas de modelos animales y enfermedades
10 humanas sugieren que una producción inapropiada y prolongada de IL-12 y la capacidad de IL-12 para inducir la generación de respuestas de tipo de célula cooperadora T tipo 1 puede ser instrumental en el desarrollo y mantenimiento de enfermedades inflamatorias crónicas, tales como artritis reumatoide, artritis inducida por colágeno, encefalitis alérgica, colitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn y esclerosis múltiple, y en el desencadenamiento de trastornos autoinmunitarios, tales como diabetes, o enfermedades de injerto contra huésped,
15 choque o enfermedades de tejidos conjuntivo y musculoesquelético. Los efectos adversos también incluyen anemia (hemolítica, aplásica, de glóbulos rojos puros, trombocitopenia idiopática), neutropenia, linfopenia, hepatoesplenomegalia con infiltración de células mononucleares y edema pulmonar con infiltrados de células intersticiales. Una producción excesiva de IL-12 puede acelerar el progreso inflamatorio de una enfermedad, o el comienzo de la enfermedad, tal como artritis reumatoide, o también puede aumentar la gravedad de la enfermedad.
20 La inhibición de la producción de TNF-α y/o IL-12 por los compuestos de fórmula (I) o (I’) puede ofrecer una alternativa interesante, potencialmente menos tóxica, a la inmunosupresión no específica (por ejemplo corticosteroides) en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias. La modulación combinada de la producción de TNF-α e IL-12 puede mejorar la enfermedad tratada hasta un grado superior al de la monoterapia. El efecto
25 terapéutico de la combinación de la supresión de las ramas tanto inmunitaria como inflamatoria de una enfermedad puede proporcionar beneficios clínicos adicionales. Los presentes compuestos también están indicados para su uso como agentes coterapéuticos para su uso junto con fármacos inmunosupresores, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de dichos fármacos, para reducir la dosificación requerida o así también posibles efectos secundarios de dichos fármacos. Los fármacos inmunosupresores incluyen por ejemplo fármacos inmunosupresores
30 de ciclopéptidos, ciclopeptólidos o macrólidos, tales como fármacos que pertenecen a la clase de ciclosporina, por ejemplo ciclosporina A o G, sustancias de tacrolimus, ascomicina, rapamicina, fármacos de glucocorticosteroides, por ejemplo budesonida, beclametasona, fluticasona, mometasona.
Los compuestos de fórmula (I) o (I’) son útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas por
35 citocinas, y como tales, inhiben, suprimen o antagonizan la producción o la actividad de citocinas proinflamatorias, tales como TNF-α y/o IL-12, especialmente IL-12.
Trastornos mediados por TNF-α y/o IL-12 se refiere a todos y cada uno de los trastornos y estados patológicos en los que TNF-α y/o IL-12 desempeñan un papel, o bien por la propia citocina, o bien provocando la citocina que se
40 libere otra citocina, tal como por ejemplo IL-1 o IL-6, o un determinado mediador.
Debido a su actividad inhibidora de la producción de citocinas, particularmente su actividad inhibidora de la producción de citocinas proinflamatorias, más particularmente su actividad inhibidora de TNF-α y/o IL-12, incluso más particularmente su actividad inhibidora de IL-12, los compuestos de fórmula (I), sus N-óxidos, sales de adición 45 farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas son útiles en el tratamiento o la prevención de estados o enfermedades mediadas por citocinas, particularmente estados o enfermedades relacionadas con producción excesiva o no regulada de citocinas proinflamatorias, tales como TNF-α y/o IL-12, comprendiendo enfermedades autoinmunitarias. Los estados o enfermedades relacionadas con una producción excesiva o no regulada de citocinas proinflamatorias comprenden artritis reumatoide, espondilitis 50 reumatoide, espondiloartropatías, lupus eritematoso sistémico, osteoartritis, artritis gotosa, artritis juvenil y otros estados artríticos, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, síndrome de Steven-Johnson, esprúe idiopático, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad crónica, cirrosis biliar primaria, uveítis, queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis vernal, rinitis alérgica, pénfigo, eosinofilia, síndrome de Loffler, neumonía eosinófila, infestación parasitaria, aspergilosis 55 broncopulmonar, poliarteritis nodosa, granuloma eosinófilo, trastornos relacionados con eosinófilos que afectan a las vías respiratorias ocasionados por reacción a fármacos, septicemia, choque séptico, choque endotóxico, septicemia gram negativa, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, bronquitis (bronquitis aguda, araquidónica, catarral, crónica, pseudomembranosa, ftinoide), enfermedad pulmonar o de las vías respiratorias obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, tuberculosis, neumoconiosis (aluminosis, antracosis, asbestosis,
60 calicocis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, bisinosis), empeoramiento de la hiperreactividad de las vías respiratorias a otra terapia farmacológica (por ejemplo terapia con aspirina o β-agonista), silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, meningitis, encefalitis alérgica, lesión por reperfusión, reacción de injerto contra huésped, rechazos de aloinjerto, rechazos de trasplantes, enfermedades de tejidos conjuntivo y musculoesquelético, fiebre y mialgias debido a infección, tal como influenza, caquexia (resultante de, por ejemplo
65 infección bacteriana, viral o parasitaria o de la privación o el deterioro de función humoral u otra función orgánica, o
secundaria a tumor maligno; caquexia palúdica y vernal; caquexia que resulta de disfunción de las glándulas hipofisaria, tiroidea o timo así como caquexia urémica; caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)), SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), diabetes, cáncer, angiogénesis, linfoma, síndrome de Kawasaki, síndrome de Behçet, úlceras aftosas, trastornos relacionados con la piel tales como 5 psoriasis, eczema, quemaduras, dermatitis, formación queloide, formación de tejido cicatricial, eritema nodoso leproso, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, pirosis, asma (asma intrínseca, extrínseca, alérgica, no atópica, inducida por el ejercicio y ocupacional e inducida por infección bacteriana), síndrome sibilante del lactante, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, pancreatitis, cardiopatía, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, insuficiencia hepática aguda, glomerulonefritis, síndromes asociados con la terapia comprendiendo reacción de Jarisch-Herxheimer, y síndromes asociados con infusión de IL-2, infusión de anticuerpos anti-CD3, hemodiálisis, vacuna contra la fiebre amarilla, VIH u otras infecciones virales, tales como infecciones por virus de hepatitis C, CMV, influenza y herpes, pseudorrabia y rinotraqueítis, hiperplasia linfoide angiofolicular, anemia (hemolítica, aplásica, de glóbulos rojos puros, trombocitopenia idiopática), neutropenia, linfopenia, hepatoesplenomegalia con infiltración de células mononucleares
15 y edema pulmonar con infiltrados de células intersticiales; o para prevenir estas enfermedades. En particular, los compuestos de fórmula (I) o (I’) pueden usarse para tratar artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad del intestino irritable, colitis, psoriasis o esclerosis múltiple.
La actividad inhibidora de la producción de citocinas de los compuestos de fórmula (I) o (I’) tal como la inhibición de la producción de TNF-α y/o IL-12, puede demostrarse en la prueba in vitro “inhibición de producción de citocinas en cultivos de sangre completa humana”. Pruebas in vivo adecuadas son la “determinación de citocina en suero de ratones expuestos a anticuerpo anti-CD3 y LPS (lipopolisacárido)”, “inhibición de choque inducido por LPSgalactosamina en ratones”, “inhibición de artritis inducida por colágeno en ratones”.
25 Los compuestos de fórmula (I) o (I’) también pueden inhibir la interleucina-6 (IL-6).
Los presentes compuestos también pueden actuar como productos intermedios para la preparación de derivados de tiazolilo adicionales.
En vista de las propiedades farmacológicas descritas anteriormente, los compuestos de fórmula (I) o (I’) o cualquier subgrupo de los mismos, sus N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas, pueden usarse como medicamento. En particular, los presentes compuestos pueden usarse para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades mediadas por citocinas, más particularmente enfermedades mediadas por TNF-α y/o IL-12, concretamente enfermedades
35 autoinmunitarias.
En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I) o (I’), se proporciona una composición para tratar animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen, o una composición para prevenir que animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, padezcan, enfermedades mediadas por citocinas, particularmente mediadas por TNF-α y/o IL-12, concretamente enfermedades autoinmunitarias. Dichos usos comprenden la administración, preferiblemente la administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (I’), una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una posible forma estereoisomérica del mismo, a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos.
45 La presente invención también proporciona composiciones para prevenir o tratar enfermedades mediadas por citocinas, particularmente TNF-α y/o IL-12, según las reivindicaciones que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Sólo los trastornos autoinmunitarios según la reivindicación 1 son parte de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones habitualmente empleadas para administrar sistemáticamente fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como principio activo en mezcla íntima con un portador 55 farmacéuticamente aceptable, portador que puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en forma de dosificación unitaria adecuada, particularmente, para administración por vía oral, por vía rectal, por vía percutánea o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes de disgregación y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, comprimidos y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación orales más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones 65 parenterales, el portador comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de disolución de glucosa y solución salina. También pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse agentes de suspensión, portadores líquidos apropiados y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida previstas para convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones 5 adecuadas para administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente de potenciación de la penetración y/o un agente de humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ayudar a preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversos modos, por ejemplo, como parche transdérmico, como pipeta para la aplicación en la piel, como pomada. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante inhalación o insuflación por medio de métodos y formulaciones empleadas en la técnica para la administración mediante este modo. Por tanto, en general los compuestos de la presente invención pueden administrarse a los pulmones en forma de una disolución, una suspensión o un polvo seco. Cualquier sistema desarrollado para la administración de disoluciones, suspensiones o polvos secos mediante insuflación o inhalación
15 oral o nasal es adecuado para la administración de los presentes compuestos.
Para ayudar en la solubilidad de los compuestos de fórmula (I), pueden incluirse componentes adecuados, por ejemplo ciclodextrinas, en las composiciones. Ciclodextrinas apropiadas son α, β, γ-ciclodextrinas o éteres y éteres mixtos de las mismas en las que uno o más de los grupos hidroxilo de las unidades anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos con alquilo C1-6, particularmente metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo β-CD metilada aleatoriamente; hidroxialquilo C1-6, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquilo C1-6, particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquilcarbonilo C1-6, particularmente acetilo. Son especialmente notables como complejantes y/o solubilizantes β-CD, β-CD metilada aleatoriamente, 2,6-dimetil-β-CD, 2-hidroxietil-β-CD, 2-hidroxietil-γ-CD, 2-hidroxipropil-γ-CD y (2-carboximetoxi)propil-β-CD, y particularmente 2-hidroxipropil-β-CD (2-HP
25 β-CD).
El término éter mixto indica derivados de ciclodextrina en los que al menos dos grupos hidroxilo de ciclodextrina están eterificados con diferentes grupos tales como, por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo.
La sustitución molar promedio (M.S.) se usa como medida del número promedio de moles de unidades alcoxilo por mol de anhidroglucosa. El grado de sustitución promedio (D.S.) se refiere al número promedio de hidroxilos sustituidos por unidad de anhidroglucosa. Los valores de M.S. y D.S. pueden determinarse mediante diversas técnicas analíticas tales como resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masas (EM) y espectroscopía de infrarrojos (IR). Dependiendo de la técnica usada, pueden obtenerse valores ligeramente 35 diferentes para un derivado de ciclodextrina dado. Preferiblemente, según se mide por espectrometría de masas, la
M.S. oscila entre 0,125 y 10 y el D.S. oscila entre 0,125 y 3.
Otras composiciones adecuadas para administración oral o rectal comprenden partículas que consisten en una dispersión sólida que comprende un compuesto de fórmula (I) y uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables apropiados.
El término “una dispersión sólida” usado a continuación en el presente documento define un sistema en un estado sólido (como opuesto a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en este caso el compuesto de fórmula (I) y el polímero soluble en agua, en el que un componente está dispersado más o menos 45 uniformemente por la totalidad del otro componente o componentes (en caso de que se incluyan agentes de formulación farmacéuticamente aceptables adicionales, conocidos generalmente en la técnica, tales como plastificantes, conservantes y similares). Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo en su totalidad o consiste en una fase tal como se define en termodinámica, una dispersión sólida de este tipo se denominará “una disolución sólida”. Disoluciones sólidas son sistemas físicos preferidos porque habitualmente los componentes en los mismos están fácilmente biodisponibles para los organismos a los que se administran. Esta ventaja puede explicarse probablemente por la facilidad con la que dichas disoluciones sólidas pueden formar disoluciones líquidas cuando entran en contacto con un medio líquido tal como los jugos gastrointestinales. La facilidad de disolución puede atribuirse al menos en parte al hecho de que la energía requerida para la disolución de los componentes de una disolución sólida es menos que la requerida para
55 la disolución de componentes de una fase sólida cristalina o microcristalina.
El término “una dispersión sólida” también comprende dispersiones que son menos homogéneas en su totalidad que las disoluciones sólidas. Tales dispersiones no son química y físicamente uniformes en su totalidad o comprenden más de una fase. Por ejemplo, el término “una dispersión sólida” también se refiere a un sistema que tiene dominios
o pequeñas regiones en las que un compuesto de fórmula (I) amorfo, microcristalino o cristalino, o un polímero soluble en agua amorfo, microcristalino o cristalino, o ambos, están dispersos más o menos uniformemente en otra fase que comprende polímero soluble en agua, o compuesto de fórmula (I), o una disolución sólida que comprende compuesto de fórmula (I) y polímero soluble en agua. Dichos dominios son regiones dentro de la dispersión sólida marcados claramente por alguna característica física, de tamaño pequeño, y uniforme y aleatoriamente distribuidos
65 en la totalidad de la dispersión sólida.
Existen diversas técnicas para preparar dispersiones sólidas incluyendo extrusión en estado fundido, secado por pulverización y evaporación de disolución.
5 El procedimiento de evaporación de disolución comprende las siguientes etapas:
a) disolver el compuesto de fórmula (I) y el polímero soluble en agua en un disolvente apropiado, opcionalmente a elevadas temperaturas;
b) calentar la disolución resultante en el punto a), opcionalmente a vacío, hasta que el disolvente se evapore. La disolución también puede verterse sobre una gran superficie para formar una película delgada, y evaporar el disolvente de la misma.
En la técnica de secado por pulverización, también se disuelven los dos componentes en un disolvente apropiado y
15 entonces se pulveriza la disolución resultante a través de la boquilla de un secador por pulverización seguido por evaporación del disolvente de las gotitas resultantes a elevadas temperaturas.
La técnica preferida para preparar dispersiones sólidas es el procedimiento de extrusión en estado fundido que comprende las siguientes etapas:
a) mezclar un compuesto de fórmula (I) y un polímero soluble en agua apropiado,
b) combinar opcionalmente aditivos con la mezcla así obtenida,
25 c) calentar y mezclar la combinación así obtenida hasta obtener una masa fundida homogénea,
d) hacer que pase la masa fundida así obtenida a través de una o más boquillas; y
e) enfriar la masa fundida hasta que se solidifique.
Los términos “masa fundida” y “fundir” deben interpretarse de manera amplia. Estos términos no sólo significan la alteración de un estado sólido a un estado líquido, sino que también pueden referirse a una transición hasta un estado vítreo o un estado gomoso, y en el que es posible que un componente de la mezcla se incruste de manera más o menos homogénea en el otro. En casos particulares, un componente se fundirá y el/los otro(s) componente(s)
35 se disolverá(n) en la masa fundida formando así una disolución, que tras el enfriamiento puede formar una disolución sólida que tiene propiedades de disolución ventajosas.
Tras la preparación de las dispersiones sólidas tal como se describió anteriormente en el presente documento, los productos obtenidos pueden opcionalmente molerse y tamizarse.
El producto de dispersión sólida puede molerse o triturarse para formar partículas que tienen un tamaño de partícula de menos de 600 μm, preferiblemente menos de 400 μm y lo más preferiblemente menos de 125 μm.
Las partículas preparadas tal como se describió anteriormente en el presente documento pueden formularse
45 entonces mediante técnicas convencionales para dar formas de dosificación farmacéuticas tales como comprimidos y cápsulas.
Se apreciará que un experto en la técnica podrá optimizar los parámetros de las técnicas de preparación de dispersión sólida descritas anteriormente, tales como el disolvente más apropiado, la temperatura de trabajo, el tipo de aparato que va a usarse, la tasa de secado por pulverización, la tasa del rendimiento en la prensa extrusora en estado fundido.
Los polímeros solubles en agua en las partículas son polímeros que tienen una viscosidad aparente, cuando se disuelven a 20ºC en una disolución acuosa al 2% (p/v), de 1 a 5000 mPa.s, más preferiblemente de 1 a 700 mPa.s y
55 lo más preferiblemente de 1 a 100 mPa.s. Por ejemplo, los polímeros solubles en agua adecuados incluyen alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, hidroxialquilalquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, sales de metales alcalinos de carboxialquilcelulosas, carboxialquilalquilcelulosas, ésteres de carboxialquilcelulosa, almidones, pectinas, derivados de quitina, di, oligo y polisacáridos tales como trehalosa, ácido algínico o sales de metales alcalinos y amonio de los mismos, carragenanos, galactomananos, goma tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar y goma xantana, poli(ácidos acrílicos) y las sales de los mismos, poli(ácidos metacrílicos) y las sales de los mismos, copolímeros de metacrilato, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo, combinaciones de poli(alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona, poli(óxidos alquileno) y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno. Polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropilmetilcelulosas.
65 También pueden usarse una o más ciclodextrinas como polímero soluble en agua en la preparación de las partículas mencionadas anteriormente tal como se da a conocer en el documento WO 97/18839. Dichas ciclodextrinas incluyen
las ciclodextrinas no sustituidas y sustituidas farmacéuticamente aceptables conocidas en la técnica, más particularmente α, β o γ-ciclodextrinas o los derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Las ciclodextrinas sustituidas que pueden usarse para preparar las partículas descritas anteriormente incluyen
5 poliéteres descritos en la patente estadounidense 3.459.731. Ciclodextrinas sustituidas adicionales son éteres en los que el hidrógeno de uno o más grupos hidroxilo de ciclodextrina está sustituido por alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, carboxialquilo C1-6 o (alquiloxicarbonil C1-6)-alquilo C1-6 o éteres mixtos de los mismos. En particular tales ciclodextrinas sustituidas son éteres en los que el hidrógeno de uno o más grupos hidroxilo de ciclodextrina está sustituido por alquilo C1-3, hidroxialquilo C2-4 o carboxialquilo C1-2 o más particularmente por metilo, etilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, carboximetilo o carboxietilo.
Son de utilidad particular los éteres de β-ciclodextrina, por ejemplo dimetil-β-ciclodextrina tal como se describe en Drugs of the Future, vol. 9, n.º 8, págs. 577-578 por M. Nogradi (1984) y poliéteres, siendo ejemplos, por ejemplo, hidroxipropil-β-ciclodextrina e hidroxietil-β-ciclodextrina. Tal alquil éter puede ser un metil éter con un grado de
15 sustitución de aproximadamente 0,125 a 3, por ejemplo aproximadamente de 0,3 a 2. Una hidroxipropil-ciclodextrina de este tipo puede formarse por ejemplo a partir de la reacción entre β-ciclodextrina y óxido de propileno y puede tener un valor de M.S. de aproximadamente 0,125 a 10, por ejemplo aproximadamente de 0,3 a 3.
Otro tipo de ciclodextrinas sustituidas es sulfobutilciclodextrinas.
La razón del compuesto de fórmula (I) con respecto al polímero soluble en agua puede variar ampliamente. Por ejemplo pueden aplicarse razones de 1/100 a 100/1. Razones interesantes del compuesto de fórmula (I) con respecto a ciclodextrina oscilan entre aproximadamente 1/10 y 10/1. Razones más interesantes oscilan entre aproximadamente 1/5 y 5/1.
25 Además puede ser conveniente formular los compuestos de fórmula (I) en forma de nanopartículas que tienen un modificador de superficie adsorbido en la superficie de las mismas en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula promedio eficaz de menos de 1000 nm. Se cree que los modificadores de superficie útiles incluyen los que se adhieren físicamente a la superficie del compuesto de fórmula (I) pero no se unen químicamente a dicho compuesto.
Pueden seleccionarse modificadores de superficie adecuados preferiblemente de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensioactivos. Los modificadores de superficie preferidos incluyen tensioactivos no
35 iónicos y aniónicos.
Aún otro modo interesante de formular los compuestos de fórmula (I) implica una composición farmacéutica mediante el cual los compuestos de fórmula (I) se incorporan en polímeros hidrófilos y aplicando esta mezcla como una película de recubrimiento sobre muchas perlas pequeñas, produciendo así una composición que puede fabricarse convenientemente y que es adecuada para preparar formas de dosificación farmacéuticas para administración oral.
Dichas perlas comprenden un núcleo central, redondeado o esférico, una película de recubrimiento de un polímero hidrófilo y un compuesto de fórmula (I) y opcionalmente una capa de recubrimiento de sellado.
45 Los materiales adecuados para su uso como núcleos en las perlas son diversos, siempre que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables tengan y tengan dimensiones y firmeza apropiadas. Ejemplos de tales materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas y sacáridos y derivados de los mismos.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosificación unitaria tal como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de tales
55 formas de dosificación unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, envases de polvos, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos segregados de los mismos.
Los presentes compuestos son compuestos activos por vía oral, y se administran preferiblemente por vía oral.
La dosificación y frecuencia de administración exactas dependen del compuesto particular de fórmula (I) o (I’) usado, el estado particular que está tratándose, la gravedad del estado que está tratándose, la edad, el peso, el sexo, el grado de trastorno y el estado físico general del paciente particular así como otros medicamentos que pueda estar tomando el individuo, tal como conocen bien los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad
65 diaria eficaz puede disminuirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención.
También pueden usarse los compuestos de fórmula (I) o (I’) en combinación con otros agentes inmunosupresores convencionales, tales como esteroides, inhibidores de ciclooxigenasa-2, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, anticuerpos contra TNF-α, tales como por ejemplo ácido acetilsalicílico, bufexamaco, diclofenaco potásico, 5 sulindaco, diclofenaco sódico, ketorolaco trometamol, tolmetina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, ácido tiaprofénico, flurbiprofeno, ácido mefenámico, ácido niflumínico, meclofenamato, indometacina, proglumetacina, ketoprofeno, nabumetona, paracetamol, piroxicam, tenoxicam, nimesulida, fenilbutazona, tramadol, dipropionato de beclometasona, betametasona, beclametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona, celecoxib, rofecoxib, infliximab,
10 leflunomida, etanercept, CPH 82, metotrexato, sulfasalazina, inmunoglobulinas antilinfocíticas, inmunoglobulinas antitimocíticas, azatioprina, ciclosporina, sustancias de tacrolimus, ascomicina, rapamicina, muromonab-CD3.
Por tanto, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) o (I’) y otro agente inmunosupresor. Dicha combinación puede usarse como medicamento. La presente invención también se
15 refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I) o (I’), y (b) otro compuesto inmunosupresor, como preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de enfermedades relacionadas a una producción excesiva o no regulada de citocinas. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una única preparación junto con portadores farmacéuticamente aceptables.
20 Parte experimental
A continuación en el presente documento, “DMF” se define como N,N-dimetilformamida, “DIPE” se define como diisopropil éter, “THF” se define como tetrahidrofurano.
25 A. Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo A1
a) Preparación del producto intermedio 1 30 O
Cl N
N .HCl(1:1)
Se añadió en porciones AlCl3 (50 g) a una disolución de imidazo[1,2-a]piridina (0,05 mol) en CS2 (250 ml). Se calentó la mezcla hasta ±40ºC. Entonces, se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,11 mol) en CS2 (50 ml) y
35 se agitó la mezcla de reacción resultante y se sometió a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción, luego se enfrió en un baño de hielo/etanol y se descompuso mediante la adición gota a gota de hielo-agua. Se añadió gota a gota CH3OH (100 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Se separó mediante filtración el precipitado resultante y se secó (vacío). Rendimiento: 7,3 g de producto intermedio 1 (63%).
40 b) Preparación del producto intermedio 2
O
Br
NH2N .HBr(1:1)
45 Se disolvió bromhidrato de 1-(6-amino-3-piridinil)etanona (0,007 mol) en THF, p.a. (50 ml)/CH3OH, p.a. (10 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se añadió en porciones tribromuro de N,N,N-trimetilbencenaminio (0,007 mol) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en 2-propanona/2-propanol, se separó mediante filtración y se secó. Rendimiento: 1,85 g de producto intermedio 2 (88,6%).
50 Ejemplo A2
a) Preparación del producto intermedio 3
S
F
N N H
F F
N
Se agitó una mezcla de bromhidrato de 2-bromo-1-(3-piridinil)etanona (0,0030 mol) y [3-(trifluorometil)fenil]tiourea (0,0030 mol) en etanol (30 ml) y se sometió a reflujo durante 4 horas, luego se dejó enfriar mientras se agitaba. Se
5 filtró la mezcla y se lavó el residuo del filtro con etanol, luego con 2-propanona. Se llevó el residuo a CH3OH/CH2Cl2/(H2O/Na2CO3/NaOAc) y se agitó durante 10 minutos hasta que la mayor parte del material se hubo disuelto. Se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 (entonces se disolvió el material sólido restante) (x4). Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,84 g de producto intermedio 3 (88%; p.f.: 204-206ºC).
10 b) Preparación del producto intermedio 4
F H
F S
N F
N F
.HBr(1:1) F
15 Se agitó 1-(3-fluorofenil)etanona (0,0082 mol) en THF (50 ml) a temperatura ambiente. Se añadió en porciones tribromuro de N,N,N-trimetilbencenaminio (0,0082 mol) a lo largo de 1 hora. Se separó el precipitado formado mediante filtración y se lavó. Se agitó el filtrado a temperatura ambiente. Se añadió [4-fluoro-3(trifluorometil)fenil]tiourea (0,0082 mol). Se agitó la mezcla durante 18 horas. Se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en CH3CN (25 ml). Se separó el precipitado mediante filtración, se lavó con DIPE y se secó. Rendimiento:
20 1,7 g. Se recristalizó esta fracción en CH3CN (25 ml). Se separó el precipitado mediante filtración, se lavó con DIPE y se secó. Rendimiento: 1,3 g de producto intermedio 4.
c) Preparación del producto intermedio 5
F FH
Cl
S
N F
N
N .HBR(1:1)
25 Se agitó una disolución de producto intermedio 14 (0,005 mol) (preparada según el ejemplo A8b), [3(trifluorometil)fenil]tiourea (0,005 mol) en metanol (50 ml) y se sometió a reflujo durante 14 horas. Se enfrió la mezcla de reacción. Se separó el precipitado mediante filtración y se secó. Rendimiento: 1,5 g de producto intermedio 5.
30 Ejemplo A3
a) Preparación del producto intermedio 6
HH N
N
SO F
Se añadió gota a gota una disolución de isotiocianato de benzoílo (0,068 mol) en THF (50 ml) a una disolución de 4fluoro-3-metil-bencenamina (0,068 mol) en THF (150 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se suspendió el residuo en DIPE, se separó mediante filtración, se
40 lavó y se secó (vacío). Rendimiento: producto intermedio 6.
b) Preparación del producto intermedio 7
H
5 Se agitó una mezcla de producto intermedio 6 (0,055 mol) y NaOH 1 M (0,06 mol) en EtOH (500 ml) y se sometió a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción y se evaporó el disolvente. Se suspendió el residuo en H2O, se separó mediante filtración, se lavó y se secó (vacío). Rendimiento: 9,8 g de producto intermedio 7 (97%).
Ejemplo A4
10 Preparación del producto intermedio 8
15 Se añadió gota a gota una mezcla de isotiocianato de benzoílo (0,027 mol) en THF p.a. (10 ml) a temperatura ambiente a una mezcla de 6-benzotiazolamina (0,027 mol) en THF p.a. (80 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente. Se añadió EtOH (100 ml) al residuo. Se calentó la mezcla. Se añadió gota a gota NaOH 1 M p.a. (0,027 mol). Se agitó la mezcla mientras se llevaba la temperatura hasta temperatura ambiente. Se separó el precipitado mediante filtración y se secó. Rendimiento: 4 g. Se evaporó el
20 filtrado. Rendimiento: 5 g de F1. Se combinaron el precipitado filtrado y F1 y se agitó en agua. Se separó el precipitado mediante filtración y se secó. Rendimiento: 5 g de producto intermedio 8 (88%).
Ejemplo A5
25 a) Preparación del producto intermedio 9
O
N
N
.HBr (1:1)
Se enfrió una mezcla de imidazo[1,2-a]piridina (0,42 mol) en CH2Cl2 (1000 ml) hasta 5ºC (hielo/EtOH). Se añadió en
30 porciones AlCl3 (150 g) (la temp. aumentó hasta 30ºC). Se añadió gota a gota una mezcla de cloruro de propanoílo (0,84 mol) en CH2Cl2 (500 ml) a 10ºC a lo largo de 30 minutos. Se agitó la mezcla y se sometió a reflujo durante 48 horas y luego se enfrió. Se añadió gota a gota hielo/MeOH (1000 ml). Se agitó la mezcla durante 4 horas. Se separó la fase orgánica y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en 2-propanona, se filtró y se secó a vacío a 40ºC. Rendimiento: 64,79 g de producto intermedio 9 (73%).
35 b) Preparación del producto intermedio 10
O
N
Br N
.HBr (1:1)
40 Se añadió HBr al 48% en H2O (50 ml) a una mezcla de producto intermedio 9 (0,095 mol) en HOAc (150 ml). Se calentó la mezcla hasta 70ºC. Se añadió gota a gota Br2 (0,095 mol). Se agitó la mezcla durante 14 horas a 70ºC y luego se enfrió. Se evaporó el disolvente. Se evaporó conjuntamente el residuo con EtOH/tolueno. Se agitó el residuo en 2-propanona. Se separó el precipitado mediante filtración y se secó a 40ºC a vacío. Se agitó el residuo (12,682 g) en 2-propanona a reflujo. Se añadió EtOH hasta que la mezcla de reacción fue homogénea. Se dejó
45 enfriar la mezcla. Se separó el precipitado mediante filtración y se secó a vacío a 50ºC. Rendimiento: el 100% de producto intermedio 10.
Ejemplo A6
50 Preparación del producto intermedio 11
O
N
Br N
Reacción bajo atmósfera de N2. Se agitó una mezcla de ión de β-oxo-3-piridinpropanonitrilo de sodio (1 -) (0,005 mol) en CH2Cl2, p.a. a -70ºC. Se añadió gota a gota Br2 (0,005 mol) en CH2Cl2, p.a. (10 ml) a lo largo de 30 minutos a
5 -70ºC. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante la noche a 20ºC. Se añadió CH2Cl2 (100 ml). Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado (a baja temperatura). Rendimiento: 1 g (91%) de producto intermedio 11.
Ejemplo A7
10 Preparación del producto intermedio 12
15 Se agitó una mezcla de compuesto 99 (0,0141 mol) en tetrahidrofurano (125 ml) bajo N2 en un baño de enfriamiento de isopropanol/CO2. Se añadió tetrahidrofurano (100 ml) y se continuó con la agitación hasta una temperatura de -78ºC. Se añadió gota a gota nBuLi. Tras la adición, se agitó adicionalmente la mezcla de reacción a -78ºC durante al menos 1 hora, luego se añadió gota a gota DMF (11 ml). Tras la adición, se continuó con la agitación a -78ºC durante otra hora. Entonces, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara -15ºC y se añadieron gota a gota 100 ml
20 de HCl 1 N + 100 ml de agua helada. Tras la adición, se continuó con la agitación durante 30 minutos seguida por extracción con 500 ml de acetato de etilo. Se añadió K2CO3 a la fase acuosa separada hasta que se alcanzó un pH de aproximadamente 9 y se extrajo de nuevo la mezcla con 100 ml de acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. Se agitó el residuo en 50 ml de acetonitrilo/CH2Cl2 3/1 en ebullición. Se separó el residuo mediante filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó a 50ºC (vacío).
25 Rendimiento: 3,08 g de producto intermedio 12.
Ejemplo A8
a) Preparación del producto intermedio 13 30
Se agitaron N (0,14 mol) y HCl 12 N (240 ml) y se sometieron a reflujo. Se evaporó el disolvente y se llevó el residuo a hielo/CH2Cl2. Se alcalinizó la mezcla con Na2CO3. Se separó la fase orgánica, se lavó con H2O, 35 se secó, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo en SiO2 (eluyente: CH2Cl2/CH3OH). Se evaporó la fracción deseada. Rendimiento: 15 g de producto intermedio 13.
b) Preparación del producto intermedio 14
Se añadió gota a gota Br2 (0,08 mol) a una mezcla de producto intermedio 13 (15 g) y ácido acético (60 ml) y se continuó con la agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se cristalizó el 5 residuo en diisopropil éter. Se separó el precipitado mediante filtración y se secó. Rendimiento: 14 g de producto intermedio 14.
Ejemplo A9
10 Preparación del producto intermedio 15
F FH
N S
N
HN
F
N
N
Se hidrogenó una disolución de compuesto 93 (0,00122 mol) y 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinona (0,3 g) en
15 disolución de tiofeno (0,1 ml) y metanol (50 ml) con H2 (1 eq.) sobre Pd/C al 10% (0,1 g). Se separó el catalizador mediante filtración. Se evaporó el filtrado y se evaporó conjuntamente con tolueno. Se purificó el residuo sobre sílice usando CH2Cl2/MeOH 96/4 como eluyente. Se combinaron las fracciones deseadas y se evaporaron. Se cristalizó el sólido en 10 ml de diisopropil éter, se separó mediante filtración, se lavó y se secó a 50ºC (vacío). Rendimiento: 0,276 g de producto intermedio 15.
B. Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B1
25 a) Preparación del compuesto 1
F S
F N N H
F F N
Se disolvió el producto intermedio 3 (0,016 mol) en DMF (40 ml), se enfrió hasta 5ºC y luego se añadió
30 bis[tetrafluoroborato(1 -)] de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (=Selectfluor®) (0,017 mol) en una porción. Se agitó la mezcla de reacción y se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 24 horas. Se añadió una disolución de NH3/MeOH y H2O mientras se agitaba rápidamente y se enfriaba y se agitó la mezcla durante 6 horas. Se vertió la mezcla en H2O (100 ml), se filtró y se lavó con H2O. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: THF/hexano 20/80).
35 Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente. Se secó el residuo (24 horas, 20ºC, vacío). Rendimiento: 2,19 g de compuesto 1 (40%; p.f.: 208-210ºC).
b) Preparación del compuesto 2
Cl S
F
N N H
F F
N .HCl (1:1)
40 Se disolvió el producto intermedio 3 (0,0026 mol) en DMF (10 ml), luego se enfrió hasta ±0ºC. Se añadió en una vez 1-cloro-2,5-pirrolidindiona 0,0026 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas, dejando calentar hasta temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se trituró el residuo en agua + Na2CO3 (ac.), se separó mediante filtración, se lavó con agua, CH3CN, luego se disolvió en etanol (150 ml). Se filtró la disolución y se acidificó el filtrado (hasta pH = 1) con HCl/2-propanol. Se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,30 g de compuesto 2 (29%).
5 Con el fin de preparar derivados de 5-bromo, tales como compuesto 99, puede usarse 1-bromo-2,5-pirrolidindiona.
c) Preparación del compuesto 3
.acetato (1:1)
F
F
(0,03 mol, residuo en bruto, que contenía Br -) (preparado según A2a) en DMF (50 ml) hasta disolución. Se añadió en porciones Selectfluor® (0,003 mol) y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se evaporó conjuntamente con tolueno. Se agitó el
15 residuo en tolueno. Se separó el precipitado mediante filtración y se secó. Rendimiento: 1,2 g. Se purificó el filtrado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH 98/2; 90/10). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se recristalizó el residuo en CH3CN. Se separó el precipitado mediante filtración y se secó. Rendimiento: 0,34 g. Se secó esta fracción durante la noche (80-90ºC; vacío). Rendimiento: 0,3 g de compuesto 3.
20 Ejemplo B2
a) Preparación del compuesto 5
OF F
H S
N F
N
N .HBr (1:1)
25 Se agitó 1-(3-piridinil)-1,3-butanodiona (0,01 mol) en THF (200 ml). Se añadió en porciones tribromuro de N,N,Ntrimetilbencenaminio (0,01 mol) a 20ºC. Se agitó la mezcla durante 45 minutos. Se añadió EtOH (100 ml) y se agitó la mezcla durante 15 minutos. Se añadió [3-(trifluorometil)fenil]tiourea (0,01 mol). Se agitó la mezcla durante la
30 noche a 20ºC; luego se agitó y se sometió a reflujo. Se agitó la mezcla durante 1 hora. Se separó el precipitado mediante filtración y se secó. Rendimiento: 0,6 g. Se evaporó el disolvente del filtrado. Se cristalizó el residuo en 2propanol. Se separó el precipitado mediante filtración y se secó. Rendimiento: 1,5 g de compuesto 5 (34%).
b) Preparación del compuesto 6 35
S
F N N H
F F N .HBr (1:1)
Se agitó una mezcla de bromhidrato de 2-bromo-1-(3-piridinil)-1-propanona (0,005 mol) y [3-(trifluoro)fenil]tiourea (0,005 mol) en EtOH (50 ml) y se sometió a reflujo durante 8 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró, se lavó 40 con EtOH y 2-propanona y luego se secó (60ºC, vacío, 16 horas). Rendimiento: 1,52 g de compuesto 6 (73%).
c) Preparación del compuesto 7
N
H S
N
N F
.HBr(1:1)
N
Se agitó una mezcla de producto intermedio 11 (0,007 mol) y (4-fluorofenil)tiourea (0,008 mol) en etanol (150 ml) y se sometió a reflujo durante 4 horas, luego se agitó durante la noche a 20ºC. Se separó el precipitado mediante filtración, se lavó con 2-propanol y se secó. Rendimiento: 0,8 g de compuesto 7 (30%).
d-1) Preparación del compuesto 8
N
H S
N
N F
N
Se agitó una mezcla de ión de β-oxo-3-piridinpropanonitrilo de sodio (1 -) (0,029 mol) en CH2Cl2, p.a. (100 ml) a -60ºC. Se añadió gota a gota una disolución de Br2 (0,029 mol) en CH2Cl2, p.a. (20 ml) a -60ºC y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se añadió una disolución de (4-fluorofenil)tiourea (0,029 mol) en CH2Cl2, p.a. (50 ml). Se añadió etanol (100 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en 2-propanol, se separó mediante filtración, se agitó en NH4OH, se separó mediante filtración y se secó. Rendimiento: 4,2 g de compuesto 8.
d-2) Preparación del compuesto 96
NH SN
C r
N F
N
A una mezcla en agitación de ión de β-oxo-3-piridinpropanonitrilo de sodio (1 -) (0,088 mol) y tetrahidrofurano (250 ml) bajo atmósfera de N2, se le añadió en porciones tribromuro de feniltrimetilamonio (0,088 mol). Tras la adición, se agitó adicionalmente la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió (4-fluoro3-trifluorometil-fenil)tiourea (0,084 mol) seguido por la adición de etanol (100 ml). Se agitó adicionalmente la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas, se sometió a reflujo durante 3 horas y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió tetrahidrofurano (150 ml) y se continuó agitando durante 1 hora. Se filtró la mezcla y se lavó el residuo con tetrahidrofurano. Entonces se agitó el residuo en acetonitrilo (75 ml)/H2O (100 ml)/disolución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) en ebullición durante 30 minutos. Se filtró la mezcla a 35ºC, se lavó el residuo con acetonitrilo-H2O (1/2), con H2O, con etanol y con diisopropil éter. Se secó el residuo a 60ºC (vacío). Rendimiento: 11,74 g de compuesto 96.
Ejemplo B3
Preparación del compuesto 9
F
F
H
N
S
N
F
N
N
H
F Cl S
N F N
Se agitó una mezcla de N (prod. interm. 5; preparado según A2.c) (0,0025 mol), clorhidrato de N-metilmetanamina (0,003 mol) y NaHCO3 (0,01 mol) en CH3CN (25 ml) durante la noche a 50ºC. Se añadieron más clorhidrato de N-metilmetanamina (0,012 mol) y NaHCO3 (0,0125 mol) y se agitó la mezcla a 70ºC durante 48 horas (en tubo de presión). Se enfrió la mezcla. Se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en CH2Cl2 y se lavó con H2O. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH 98/2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se trituró el residuo en DIPE. Se separó el precipitado mediante filtración y se secó. Rendimiento: 0,1 g de compuesto 9.
Ejemplo B4
Preparación del compuesto 10
O
F
F
N
Se agitó H2SO4/H2O 90/10 (50 ml) en un matraz de reacción. Entonces, se añadió en porciones compuesto 84 (preparado según B2.c) (0,0082 mol) a 20ºC. Se calentó la mezcla de reacción hasta ±70ºC, luego se agitó durante la noche a 20ºC. Volvió a calentarse la mezcla y se agitó durante una hora a 70ºC, luego durante 3 horas a 20ºC. Se vertió la mezcla en hielo y se alcalinizó esta mezcla con NH4OH (conc.) y se dejó durante la noche. Se separó el precipitado mediante filtración, se lavó con H2O y se secó. Se cristalizó el residuo en DMF/metanol, se separó mediante filtración y se secó. Rendimiento: 1,5 g de compuesto 10.
Ejemplo B5
Preparación del compuesto 11
H S
N H2N
N F
N
Se hidrogenó una mezcla de compuesto 8 (preparado según B2.d) (0,014 mol) en NH3/CH3OH (150 ml) y THF (50 ml) a 14ºC con níquel Raney (cantidad catalítica). Tras la captación de H2 (2 equiv.), se separó el catalizador mediante filtración y se evaporó el filtrado. Se agitó el residuo en 2-propanol, se separó mediante filtración y se secó. Rendimiento: 2,8 g. Se purificó parte (0,5 g) de esta fracción mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 97/3). Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente. Se secó el residuo. Rendimiento: 0,4 g de compuesto 11.
Ejemplo B6
Preparación del compuesto 13
H S
N HO
N
F
FF
N
Se suspendió LiAlH4 (0,007 mol) en THF (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió compuesto 12 (preparado según B2.a) (0,0034 mol) y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota H2O (5 ml). Se añadió gota a gota NaOH (1 N; 10 ml). Se añadió gota a gota H2O (50 ml). Se filtró la mezcla sobre Dicalite. Se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo en CH2Cl2 y H2O. Se lavó la fase orgánica separada con H2O, se secó y se filtró. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH 99/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se trituró el residuo. Se separó el precipitado mediante filtración y se secó. Rendimiento: 0,1 g de compuesto 13.
Ejemplo B7
Preparación del compuesto 14 OH F
F
H S
N H3C
F N
N
10 Se añadió lentamente en 30 minutos NaBH4 (0,015 mol) a 20ºC a una mezcla de compuesto 5 (preparado según B2.a) (0,0034 mol) en metanol (100 ml). Se agitó la mezcla durante la noche. Se añadió gota a gota más NaBH4 (0,5 g) a 20ºC. Se agitó de nuevo la mezcla durante la noche a 20ºC. Se filtró la mezcla de reacción, se lavó con agua y luego se secó. Rendimiento: 1,6 g de compuesto 15.
15 Ejemplo B8
a) Preparación del compuesto 89
F
Se agitó una mezcla de compuesto 93 (0,2 g; 0,0005 mol), 1-metil-4-piperidinona (0,1 g), Pd/C al 10% (0,1 g), disolución de tiofeno (0,1 ml) y metanol (50 ml) durante 7 días a temperatura ambiente bajo H2 (0,0005 mol). Se añadió varias veces 1-metil-4-piperidinona. Se separó el catalizador mediante filtración, se filtró el residuo sobre gel
25 de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/CH3OH-NH3 de 95/5/0 a 90/10/0 a 90/5/0). Se recogieron las fracciones deseadas, se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (eluyente: CH2Cl2/CH3OH-NH3 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas, se evaporó el disolvente y se secó el residuo. Rendimiento: 0,044 g de compuesto 89.
30 b) Preparación del compuesto 90 y el compuesto 91
Compuesto 91
Compuesto 90
Se agitó una mezcla del compuesto 93 (0,5 g; 0,00135 mol), paraformaldehído (0,85 g), Pd/C al 10% (0,9 g), disolución de tiofeno (1 ml) y metanol (50 ml) a temperatura ambiente bajo H2 (0,0027 mol). Tras 24 horas se separó el catalizador mediante filtración y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
5 (eluyente: CH2Cl2/CH3OH-NH3: de 98/2 a 95/5). Se recogieron dos fracciones (F1, F2). Se evaporó el disolvente de F1, se agitó el residuo en diisopropil éter, se separó mediante filtración y se secó. Rendimiento: 0,069 g de compuesto 90. Se evaporó el disolvente de F2, se agitó el residuo en CH2Cl2, se separó mediante filtración y se secó. Rendimiento: 0,023 g de compuesto 91.
10 Ejemplo B9
Preparación del compuesto 100 y el compuesto 101
15 Compuesto 101
Compuesto 100
20 Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio 12 (0,0008 mol) y morfolina (0,006 mol) en metanol (50 ml) a temperatura ambiente durante 4 días con Pt/C al 5% como catalizador. Tras la captación de H2 (1 equiv.), se separó el catalizador mediante filtración y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH 95/5) produciendo dos fracciones. Se recogieron las dos fracciones y se evaporó el disolvente produciendo el residuo I y II. Se agitó el residuo I en diisopropil éter. Se separó
25 el precipitado mediante filtración y se secó. Rendimiento: 0,079 g de compuesto 100. Se secó el residuo II. Rendimiento: 0,056 g de compuesto 101.
Ejemplo B10
30 Preparación del compuesto 88
A una disolución en agitación del producto intermedio 15 (0,0005 mol) en isopropanol (10 ml) se le añadió HCl 6 N
35 en isopropanol (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 100ºC durante 3½ horas y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en 10 ml de disolución acuosa saturada de NaHCO3 + 5 ml de H2O durante 1 hora. Se separó el precipitado mediante filtración, se lavó con H2O y se secó a 50ºC. Rendimiento: 0,170 g de compuesto 88.
La tabla 1 indica compuestos de fórmula (I) tal como se prepararon según uno de los ejemplos anteriores (ej. n.º). Tabla 1:
N S Z L N H
Q
Comp. n.º
Ej. n.º L Z Q Propiedades físicas
3
B1c NH2N Br CF3 .acetato (1:1)
15
B1c F Br CF3 F
5
B2a 3-piridilo -C(=O)CH3 CF3 .HBr (1:1)
16
B4 3-piridilo -C(=O)NH2 CF3
10
B4 3-piridilo -C(=O)NH2 CF3
17
B3 3-piridilo O N CF3
14
B7 3-piridilo -CH(OH)CH3 CF3
18
B5 3-piridilo -CH2NH2 CF3 .HCl (1:2)
11
B5 3-piridilo -CH2NH2 F
19
B6 4-piridilo -CH2OH CF3 F
13
B6 3-piridilo -CH2OH CF3
2
B1b 3-piridilo Cl CF3 .HCl (1:1)
20
B1b N N Cl CH3
21
B1b 3-piridilo Cl CH3
22
B1b 3-piridilo Cl Cl
23
B1a N N F Cl Cl .HCl (1:1).H2O (1:1) p.f.: 180ºC
24
B1a 3-piridilo F Cl Cl p.f.: 226ºC
25
B1a N N F CF3
4
B1a N N S F CF3 p.f.: 210-215ºC
1
B1a 3-piridilo F CF3
26
B1a N N F CF3
27
B1a 3-piridilo F CF3 F
28
B1a N F F CF3 F
29
B1a N N F CH3 .HCl (1:1)
30
B1a 3-piridilo F CH3
31
B1a 3-piridilo F CH3 F p.f.: 176-178ºC
32
B1a NH2N F CH3 F .HCl (1:1)
33
B1a 3-furilo F N S
34
B1a 3-piridilo F N S .HBr (1:2)
35
B1a F F N S
36
B1a 3-piridilo F CH3
37
B2b N N CH3 .HBr (1:2)
38
B2b 3-piridilo CH3 .HBr (1:2)
39
B2b 4-piridilo CH3 .HBr (1:2)
40
B2b N N CH3 Cl Cl .HBr (1:1)
41
B2b 3-piridilo CH3 Cl Cl .HBr (1:1)
42
B2b 4-piridilo CH3 Cl Cl .HBr (1:2)
43
B2b 3-piridilo CH3 N N CH3 .HBr (1:2)
44
B2b 3-piridilo CH3 Br
45
B2b N N CH3 CF3 .HBr (1:1)
6
B2b 3-piridilo CH3 CF3 .HBr (1:1)
46
B2b 3-piridilo CH3 CF3 .HBr (1:2)
47
B2b N N CH3 Cl .HBr (1:1)
48
B2b 3-piridilo CH3 Cl .HBr (1:2)
49
B2b 4-piridilo CH3 Cl .HBr (1:1)
50
B2b 3-piridilo CH3 OC2H5 O
51
B2b 3-piridilo CH3 F
52
B2b N N CH3 CH3
53
B2b 3-piridilo CH3 CH3
54
B2b 3-piridilo CH3 OH
55
B2b 3-piridilo CH3 OCH3
56
B2b 3-piridilo CH3 OCH3 OCH3
57
B2b 3-piridilo CH3 OCH3 OCH3 OCH3
58
B2b N N CH3 SCH3
59
B2b 3-piridilo CH3 SCH3
60
B2b 3-piridilo CH3 Br
61
B2b N N CH3 CF3
62
B2b 3-piridilo CH3 CF3 .HBr (1:1)
63
B2b 3-piridilo CH3 CF3
64
B2b N N CH3 Cl .HBr (1:2)
65
B2b 3-piridilo CH3 Cl .HBr (1:2)
66
B2b 4-piridilo CH3 Cl .HBr (1:1)
67
B2b 3-piridilo CH3 OC2H5 O
68
B2b N N CH3 F
69
B2b 3-piridilo CH3 F
70
B2b N N CH3 CH3
71
B2b 3-piridilo CH3 CH3
72
B2b 3-piridilo CH3 OH
73
B2b N N CH3 OCH3
74
B2b 3-piridilo CH3 OCH3
75
B2b N N CH3 N Cl
76
B2b 3-piridilo CH3 N Cl
77
B2b N N CH3 N CH3
78
B2b 3-piridilo CH3 N CH3
79
B2b N N CH3 N Cl
80
B2b 3-piridilo CH3 N Cl
81
B2a 4-piridilo CH3-CH2-O-C(=O)- CF3 F
9
B3 3-piridilo (CH3)2N-CH2-CH2- CF3
82
B2c 3-piridilo CN CF3 HBr (1:1)
83
B2c 3-piridilo CN CF3 HCl (1:1)
84
B2c 3-piridilo CN CF3 HBr (1:1)
7
B2c 3-piridilo CN F HBr (1:1)
8
B2d-1 3-piridilo CN F
85
B2a 3-piridilo CH3-O-C(=O)- CF3 p.f.: 252-254ºC
12
B2a 3-piridilo CH3-O-C(=O)- CF3 HBr (1:1)
86
B2a 3-piridilo CH3-O-C(=O)- CF3 F
87
B9 3-piridilo CH3CH2-NH-CH2- CF3 F
88
B10 3-piridilo H N NH CF3 F
89
B8a 3-piridilo NCHr NH CF3 F
90
B8b 3-piridilo CH3 CF3 F
91
B8b 3-piridilo (CH3)2N-CH2- CF3 F
92
B5 3-piridilo H2N-CH2- CF3
93
B5 3-piridilo H2N-CH2- CF3 F
95
B8b 3-piridilo (CH3)2N-CH2- CF3
96
B2d-2 3-piridilo CN CF3 F
97
B1a s N N F CH3 F
98
B1a 3-piridilo F C r 0CHr
99
B1b 3-piridilo Br CF3 F
100
B9 3-piridilo 0 NCH2 CF3 F
101
B9 3-piridilo HO-CH2- CF3 F
La tabla 2 indica los valores de análisis elemental tanto experimentales (encabezamiento de la columna “Exper.”) como teóricos (encabezamiento de la columna “Teor.”) para carbono (C), hidrógeno (H) y nitrógeno (N) para los compuestos tal como se prepararon en la parte experimental anteriormente en el presente documento.
Tabla 2
Comp. n.º
C H N
Teor.
Exper. Teor. Exper. Teor. Exper.
62
46,17 45,80 3,15 2,83 10,09 9,85
4
46,87 47,32 2,10 2,05 14,58 14,31
1
53,10 53,16 2,67 2,54 12,38 12,18
30
63,14 62,98 4,24 4,03 14,73 14,54
27
50,42 50,72 2,26 1,94 11,76 11,69
3
42,96 43,75 2,97 2,68 11,79 11,96
20
59,91 59,45 3,84 3,72 16,44 16,29
25
53,97 53,19 2,66 2,68 14,81 14,28
Interpretación de los espectros de RMN para los compuestos 46 y 100.
10 Compuesto 46: 1H-RMN (360 MHz; DMSO-d6) d ppm 2,57 (s, 1H) 7,30 (d, J=7,68 Hz, 1H) 7,56 (t, J =7,96 Hz, 1H) 7,92 (d, J =9,51 Hz, 1H) 8,15 (m, 2H) 8,82 (dt, J =8,37, 1,58 Hz, 1H) 8,89 (d, J =4,94 Hz, 1H) 9,15 (d, J =1,92 Hz, 1H) 10,73 (s, 1H).
Compuesto 100: 1H-RMN (360 MHz; DMSO-d6) d ppm 2,45 (m, 4H) 3,59 (t, J=4,30 Hz, 4H) 3,72 (s, 2H) 7,49 (t, J
15 =9,40 Hz, 1H) 7,52 (ddd, J=7,89, 4,83, 0,82 Hz, 1H) 7,90 (dt, J =8,76, 3,58 Hz, 1H) 8,05 (dt, J =7,91, 1,94 Hz, 1H) 8,29 (dd, J =6,36, 2,79 Hz, 1H) 8,58 (dd, J=4,76, 1,65 Hz, 1H) 8,89 (d, J=1,56 Hz, 1H) 10,59 (s, 1H).
C. Ejemplo farmacológico
20 Ejemplo C.1: inhibición in vitro de la producción de TNF-α en sangre humana
Estimulación de sangre completa humana
Se extrajo sangre periférica de donantes varones sanos en jeringas heparinizadas (12,5 U de heparina/ml). Se
25 diluyeron tres veces muestras de sangre en medio RMPI 1640 (Life Technologies, Bélgica) complementado con Lglutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml y estreptomicina 100 μg/ml, y se distribuyeron fracciones de 300 μl en placas multidisco de 24 pocillos (Nunc, Roskilde, Dinamarca). Se incubaron previamente muestras de sangre (60 minutos a 37ºC) en una atmósfera de CO2 al 6% humidificada con 100 μl de disolvente de fármaco (concentración final de dimetilsulfóxido al 0,02% en RPMI 1640) o con 100 μl de una dosis apropiada de compuesto de prueba antes de
30 estimularse mediante la adición de 100 μl de lipopolisacárido a una concentración final de 100 ng/ml. Tras 6 horas, se recogieron fluidos sobrenadantes libres de células mediante centrifugación y se almacenaron a -20ºC hasta que se sometieron a prueba para determinar la presencia de TNF-α.
Ejemplo C.2: inhibición in vitro de la producción de IL-12p40 en sangre humana 35
Estimulación de sangre completa humana
Se extrajo sangre periférica de donantes varones sanos en jeringas heparinizadas (12,5 U de heparina/ml). Se diluyeron tres veces muestras de sangre en medio RMPI 1640 (Life Technologies, Bélgica) complementado con L40 glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml y estreptomicina 100 μg/ml, y se distribuyeron fracciones de 300 μl en placas multidisco de 24 pocillos (Nunc, Roskilde, Dinamarca). Se incubaron previamente muestras de sangre (60 minutos a 37ºC) en una atmósfera de CO2 al 6% humidificada con 100 μl de disolvente de fármaco (concentración final de
dimetilsulfóxido al 0,02% en RPMI 1640) o con 100 μl de una dosis apropiada de compuesto de prueba antes de estimularse mediante la adición de 100 μl de lipopolisacárido a una concentración final de 100 ng/ml. Tras 24 horas, se recogieron fluidos sobrenadantes libres de células mediante centrifugación y se almacenaron a -20ºC hasta que se sometieron a prueba para determinar la presencia de IL-12p40.
5 Ejemplo C.3: mediciones de citocinas
Se determinaron las concentraciones de proteínas citocinas mediante ELISA de tipo sándwich tal como se describe en Van Wauwe et al. (1996, Inflamm Res, 45, 357-363). Se obtuvieron anticuerpos monoclonales murinos usados
10 como anticuerpos de captura frente a citocinas humanas de R&D Systems (Abingdon, Reino Unido) y denominados con los códigos MAB210 y MAB611 para TNF-α e IL-12 respectivamente. Los anticuerpos policlonales de cabra biotinilados usados para detectar citocinas humanas fueron de R&D Systems (BAF210, BAF219). Se calcularon los niveles de citocinas a partir de curvas patrón usando citocinas recombinantes suministradas por R&D Systems.
15 La tabla 3 indica el porcentaje de inhibición de la producción de TNF-α e IL-12 (columna “% de inh.”) a una dosis de prueba de 1 × 10-6 y 1 × 10-7 M para los compuestos de la presente invención.
Tabla 3
Comp. n.º
% de inhib. de TNF-α % de inhib. de IL-12 (p40)
1 × 10-6 M
1 × 10-7 M 1 × 10-6 M 1 × 10-7 M
1
60 58 54 56
25
53 49 58 58
62
49 46 53 53
75
56 52
32
51
14
52
4
57
27
58
3
49
20
51
46
44
23
48

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de
    enfermedades autoinmunitarias mediadas por TNF-α (factor de necrosis tumoral alfa) y/o IL-12 (interleucina 12), en 5 el que el compuesto es un compuesto de fórmula
    Z s
    -
    NH Q
    (I')
    N
    un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma 10 estereoquímicamente isomérica del mismo,
    en la que
    Z es halo; alquilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; aminocarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, carboxilo, ciano,
    15 amino, amino sustituido con piperidinilo, amino sustituido con piperidinilo sustituido con alquilo C1-4, mono o di(alquil C1-6)amino, aminocarbonilo, mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiloxilo C1-6, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; polihaloalquilo C1-4; ciano; amino; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; amino-S(=O)2-; mono o di(alquil C1-6)amino-S(=O)2 o -C(=N-Rx)NRyRz;
    20 Rx es hidrógeno, alquilo C1-6, ciano, nitro o –S(=O)2-NH2;
    Ry es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6;
    Rz es hidrógeno o alquilo C1-6;
    25 Q es cicloalquilo C3-6, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo o imidazopiridilo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilcarbonilamino C1-6; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-6
    30 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; arilalquiloxilo C1-6; ariloxilo; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; polihaloalquilcarbonilo C1-6; Het; (alquil C1-4)-S(=O)n- o R1HN-S(=O)n-;
    o 35 Q es un radical de fórmula
    40 en las que X e Y son cada uno independientemente O, NR3, CH2 o S, siendo R3 hidrógeno o alquilo C1-4;
    q es un número entero con un valor de 1 a 4;
    B es O o NR4 siendo R4 hidrógeno o alquilo C1-4;
    r es un número entero con un valor de 1 a 3;
    n es un número entero con un valor de 1 ó 2; 50 R1 representa hidrógeno o un radical de fórmula
    R2aNA (a-1)
    siendo A O, S o un radical bivalente de fórmula –CR2a=N- estando CR2a unido a N de fórmula (a-1); y
    siendo R2a hidrógeno, alquilo C1-6 o alquiloxilo C1-6;
    L es fenilo, opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes, seleccionándose cada uno independientemente de halo; hidroxilo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con
    5 hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH-; Het-NH-; -C(=N-Rx)NRyRz; o
    L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o
    10 parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillos puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; hidroxilo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; (alquil C1-6)
    15 C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH-; Het-NH- o -C(=N-Rx)NRyRz;
    Het es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático
    o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillos puede estar opcionalmente
    20 sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; hidroxilo; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH- o mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH-;
    25 arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo, hidroxilo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6, ciano, nitro, amino o mono o di(alquil C1-6)amino.
    30 2. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que Q es cicloalquilo C3-6, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo o imidazopiridilo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilcarbonilamino C1-6; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, amino o mono o
    35 di(alquil C1-4)amino; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; arilalquiloxilo C1-6; ariloxilo; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; polihaloalquilcarbonilo C1-6; (alquil C1-4)-S(=O)n- o R1HN-S(=O)n-; o
    Q es un radical de fórmula 40
    y en el que Z es halo; alquilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; aminocarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, carboxilo, ciano, amino, mono o di(alquil C1-6)amino, aminocarbonilo, mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo
    45 C1-6, alquiloxilo C1-6, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; polihaloalquilo C1-4; ciano; amino; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; amino-S(=O)2-; mono o di(alquil C16)amino-S(=O)2 o -C(=N-Rx)NRyRz.
  2. 3. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que L es un heterociclo aromático o parcialmente
    50 saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillos puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; hidroxilo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C16)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo;
    55 mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH-; Het-NH- o -C(=N-Rx)NRyRz.
  3. 4.
    Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 3, en el que Z es halo; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con amino; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo; 4-piperidinilaminometilo; 1-metil-4-piperidinilaminometilo.
  4. 5.
    Compuesto que tiene la fórmula
    Z s
    NH Q-
    (I)
    N
    5 un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que
    Z es halo; alquilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; aminocarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, carboxilo, ciano,
    10 amino, amino sustituido con piperidinilo, amino sustituido con piperidinilo sustituido con alquilo C1-4, mono o di(alquil C1-6)amino, aminocarbonilo, mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiloxilo C1-6, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; polihaloalquilo C1-4; ciano; amino; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; amino-S(=O)2-; mono o di(alquil C1-6)amino-S(=O)2 o -C(=N-Rx)NRyRz;
    15 Rx es hidrógeno, alquilo C1-6, ciano, nitro o –S(=O)2-NH2;
    Ry es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6;
    Rz es hidrógeno o alquilo C1-6;
    20 Q es cicloalquilo C3-6, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo o imidazopiridilo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilcarbonilamino C1-6; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-6
    25 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, amino, mono o di(alquil C1-4)amino; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; arilalquiloxilo C1-6; ariloxilo; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; polihaloalquilcarbonilo C1-6; Het; (alquil C1-4)-S(=O)n- o R1HN-S(=O)n-;
    o 30 Q es un radical de fórmula
    35 en las que X e Y son cada uno independientemente O, NR3, CH2 o S, siendo R3 hidrógeno o alquilo C1-4;
    q es un número entero con un valor de 1 a 4;
    B es O o NR4 siendo R4 hidrógeno o alquilo C1-4;
    r es un número entero con un valor de 1 a 3;
    n es un número entero con un valor de 1 ó 2; 45 R1 representa hidrógeno o un radical de fórmula
    R2aNA (a-1) siendo A O, S o un radical bivalente de fórmula –CR2a=N- estando CR2a unido a N de fórmula (a-1); y siendo R2a hidrógeno, alquilo C1-6 o alquiloxilo C1-6; L es 3-halofenilo o 3-cianofenilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada uno independientemente de halo; hidroxilo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino;
    alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C16)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH-; Het-NH-; -C(=N-Rx)NRyRz; o
    5 L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillos puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4,
    10 amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH-; Het-NH- o -C(=N-Rx)NRyRz;
    Het es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático
    15 o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillos puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; hidroxilo; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)
    20 C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH- o mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH-;
    arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo, hidroxilo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6, ciano, nitro, amino o mono o di(alquil C1-6)amino;
    25 siempre que cuando el heterociclo aromático bicíclico en la definición de L representa imidazopiridilo, entonces dicho imidazopiridilo no está sustituido.
  5. 6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que Q es cicloalquilo C3-6, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo,
    30 piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo o imidazopiridilo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilcarbonilamino C1-6; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, amino o mono o di(alquil C14)amino; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; arilalquiloxilo C1-6; ariloxilo;
    35 polihaloalquilo C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; polihaloalquilcarbonilo C1-6; (alquil C1-4)-S(=O)n- o R1HN-S(=O)n-; o
    Q es un radical de fórmula
    40 y en el que Z es halo; alquilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; aminocarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, carboxilo, ciano, amino, mono o di(alquil C1-6)amino, aminocarbonilo, mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiloxilo C1-6, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; polihaloalquilo C1-4; ciano; amino; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; amino-S(=O)2-; mono o di(alquil C1
    45 6)amino-S(=O)2 o -C(=N-Rx)NRyRz.
  6. 7. Compuesto según la reivindicación 5, en el que L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillos puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada
    50 sustituyente independientemente de halo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilo C16; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C16)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH-; Het-NH- o -C(=N-Rx)NRyRz.
  7. 8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 6 miembros, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di(alquil C1-6)amino; alquilo C16; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di(alquil C16)aminocarbonilo; (alquil C1-6)-C(=O)-NH-; (alquiloxi C1-6)-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; mono o di(alquil C1-4)amino-C(=O)-NH-; Het-NH- o -C(=N-Rx)NRyRz.
  8. 9. Compuesto según la reivindicación 5, en el que Q es benzotiazolilo; piridilo sustituido con halo o alquilo C1-6; fenilo
    o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, hidroxilo, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6, 1-metil-2-imidazolilo; Z es halo; ciano; alquilcarbonilo C1-6; aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, amino,
    10 mono o di(alquil C1-6)amino, piperidinilamino, 1-metil-4-piperidinilamino o morfolinilo; L es piridilo; piridilo sustituido con amino; 3-halofenilo; imidazopiridilo; imidazotiazolilo; pirimidinilo; furanilo.
  9. 10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5, 7, 8 ó 9, en el que Z es halo; alquilo C1-6; alquilo C1-6
    sustituido con amino; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo; 4-piperidinilaminometilo; 1-metil-4-piperidinilaminometilo. 15
  10. 11.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en el que L es 3-piridilo.
  11. 12.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, para su uso como medicamento.
    20 13. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11.
  12. 14. Procedimiento de preparación de una composición según la reivindicación 13, caracterizado porque un portador
    farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto 25 según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11.
  13. 15. Procedimiento de preparación de un compuesto según reivindicación 5 caracterizado por
    a) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con un agente de introducción de halo de fórmula halo-R 30 (III) en la que R representa el resto del agente de introducción de halo, en presencia de un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una base adecuada
    hal
    s
    s NH Q
    halo R - N
    NH Q - N
    (III) (I-a) (II)
    35 definiéndose L y Q según la reivindicación 5;
    b) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de un agente de introducción de fluoro adecuado y en presencia de un disolvente adecuado,
    L s Selectfluor
    s
    Q
    NH Q
    H2N
    w, NH
    - N
    (V)
    40 (IV) (I-a-1)
    definiéndose L y Q según la reivindicación 5 y representando W1 un grupo saliente adecuado;
    c) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (XX) con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia 45 de un disolvente adecuado
    L s
    s
    Q
    NH QH2N
    w, NH 0
    N
    -
    (V)
    (XX) (I-a-1)
    definiéndose L y Q según la reivindicación 5 y representando W1 un grupo saliente adecuado;
    5 d) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (VI) con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de un agente de introducción de halo adecuado y un disolvente adecuado,
    s
    Za
    s
    Q
    NH Q
    H2N
    NH
    Za
    -N
    (V)
    (I-b)
    (VI) 10 definiéndose L y Q según la reivindicación 5 y representando Za alquiloxicarbonilo C1-6 o alquilcarbonilo C1-6;
    e) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (VII) con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de un disolvente adecuado
    w2 s Zb
    s
    L
    Q
    NH QH2N
    NH -N 0
    Zb
    (V)
    (I-c)
    (VII)
    15 definiéndose L y Q según la reivindicación 5, representando Zb alquilo C1-6 o ciano, y representando W2 un grupo saliente adecuado;
    20 f) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (VII’) con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de Br2 y un disolvente adecuado
    s Zb
    Na
    s
    L CH
    Q
    NH QH2N
    Zb NH -N 0
    (V)
    (I-c)
    (VII') 25 definiéndose L y Q según la reivindicación 5 y representando Zb alquilo C1-6 o ciano; g) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (VIII) con un producto intermedio de fórmula (IX) en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado
    Z alquil C, 6 wr alquil C, 6
    s
    s NH Q
    NH Q
    H Z
    N - N
    (I-d) (IX) (VIII)
    30 definiéndose L y Q según la reivindicación 5, representando Zc-alquilo C1-6 alquilo C1-6 sustituido con amino, mono o di(alquil C1-6)amino, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, y representando W3 un grupo saliente adecuado;
    5 h) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (XVII) con un producto intermedio de fórmula (XVIII) en presencia de H2, un catalizador adecuado y un disolvente adecuado
    0 s
    s Z
    H NH Q
    NH Q
    H Z
    N
    -N
    (I-e) (XVIII) (XVII)
    10 definiéndose L y Q según la reivindicación 5 y representando Zd piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo;
    i) desproteger un producto intermedio de fórmula (XIX) en presencia de un ácido adecuado
    p
    H
    N
    N
    NH
    NH
    alquil C, 6
    alquil C, 6 s
    s NH Q
    NH Q -N - N
    (I-f) (XIX)
    15 definiéndose L y Q según la reivindicación 5 y representando P un grupo protector adecuado;
    y, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) entre sí siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y
    20 adicionalmente, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) en una sal de adición de ácido no tóxica terapéuticamente activa mediante tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base no tóxica terapéuticamente activa mediante tratamiento con una base, o a la inversa, convertir la forma de sal de adición de ácido en la base libre mediante tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de base en el ácido libre mediante tratamiento con ácido; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isoméricas, aminas cuaternarias o
    25 formas de N-óxido del mismo.
  14. 16. Producto que contiene (a) un compuesto según la reivindicación 5, y (b) otro compuesto inmunosupresor, como preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.
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