ES2407960T3 - Análisis conjunto de la expresión de un marcador biológico para diagnosticar el fallo de un órgano - Google Patents
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Abstract
Un método para predecir la mortalidad cardiaca en un paciente con insuficiencia cardiaca congestiva crónica, comprendiendo dicho método las etapas de: A) Analizar la presencia de un marcador cardiaco de lesión celular en una muestra de fluido corporal extraida de dicho paciente, usando: un primer anticuerpo que se une especificamente a un marcador cardiado de lesión celular, en donde dicho marcador cardiaco de lesión celular es Troponina_I cardiaca; y B) analizar la presencia de un marcador de adaptación del órgano en una muestra de fluido corporal extraída de dicho paciente, usando: un segundo anticuerpo que se une específicamente a dicho marcador de adaptación del órgano, en donde dicho marcador de adaptación del órgano es ANP N-terminal, en donde cuando dicho marcador de lesión celular así como dicho marcador de adaptación del órgano están presentes en dicha muestra en concentraciones significativamente mayores en comparación con las muestras testigo de individuos normales, se predice que dicho paciente tiene un mayor pronóstico de mortalidad cardiada.
Description
Analisis conjunto de la expresi6n de un marcador biol6gico para diagnosticar el fallo de un 6rgano.
CAMPO DE LA INVENCION
Esta invenci6n se refiere al concepto de la utilizaci6n conjunta de marcadores biol6gicos expresados en respuesta a un cambio an6malo de presi6n o de volumen, y al estres de un 6rgano en concreto (p. ej. ANP N-terminal (pro-ANP) en el tejido cardiaco) junto con la expresi6n de marcadores biol6gicos que son indicadores de la lesi6n de un tejido
(p. ej. troponina cardiaca I (cTnI), o marcadores de fibrosis para el tejido cardiaco) como una herramienta de diagn6stico para diagnosticar con precisi6n y rapidez la condici6n del 6rgano enfermo. Aunque este concepto es aplicable a numerosos 6rganos y sistemas de 6rganos, esta solicitud ilustrara en particular el concepto de utilizaci6n conjunta del marcador en relaci6n con el coraz6n, especificamente en relaci6n con la insuficiencia cardiaca congestiva.
FUNDAMENTOS DE LA INVENCION
La insuficiencia cardiaca congestiva (CHF, por sus siglas en ingles) afecta aproximadamente a 4,8 millones de norteamericanos. Aproximadamente 400.000 nuevos casos se diagnostican anualmente y la enfermedad es responsable de aproximadamente 200.000 muertes por ano. Estas estadisticas, junto con aproximadamente 1 mill6n de hospitalizaciones anuales atribuibles a la CHF, producen un gasto anual del orden de 10 mil millones de d6lares.
La CHF representa una condici6n que se presenta cuando la funci6n cardiaca se hace insuficiente para satisfacer las necesidades de los sistemas vitales y los tejidos del cuerpo. La incapacidad del coraz6n para bombear lo suficiente esta correlacionada con la fracci6n de eyecci6n medida, que es el porcentaje de la sangre bombeada durante cada latido del coraz6n. Una fracci6n de eyecci6n de entre el 50% y el 75% se considera normal. Esta incapacidad puede ser causada por la insuficiencia o fallo de uno o mas lados del coraz6n, tipicamente el lado izquierdo pero tambien el lado derecho; dicho fallo puede ser el resultado de la disfunci6n sist6lica o diast6lica, y puede ser representado por una fracci6n de eyecci6n inferior al 50% y un atasco de fluido resultante y la acumulaci6n de liquido en los pulmones. Aunque es menos comun, la insuficiencia cardiaca derecha tendra por resultado la acumulaci6n de liquido que se manifiesta en la hinchaz6n de las venas y los tejidos circundantes del cuerpo, una inadecuada perfusi6n de los tejidos, fatiga y escasa tolerancia al ejercicio fisico. Ademas, la insuficiencia cardiaca puede ser resultado de la disfunci6n diast6lica. Esto puede ser resultado de trastornos como la hipertensi6n, la enfermedad valvular, isquemia transitoria, trastornos infiltrantes o enfermedades congenitas, como la cardiomiopatia hipertr6fica. Aunque hay casos de pura disfunci6n diast6lica a partir de trastornos infiltrantes tales como la amiloidosis o fibrosis, los pacientes con insuficiencia cardiaca a menudo tienen una combinaci6n tanto de una disfunci6n sist6lica como de una diast6lica que contribuyen a la CHF.
Las razones subyacentes de este fallo en la funcionalidad del coraz6n son variadas. El adelgazamiento y debilitamiento de las paredes del ventriculo dan lugar a la dilataci6n y a una perdida de la capacidad de bombeo (disfunci6n sist6lica). Alternativamente, la perdida de elasticidad da lugar a una rigidez, que puede resultar en una disminuci6n del volumen de las camaras del coraz6n y en la perdida de la capacidad de bombeo (disfunci6n diast6lica) y del caudal cardiaco. Ademas, las anomalias en el funcionamiento de las valvulas del coraz6n pueden dar lugar a un gasto cardiaco insuficiente, por el cual el cuerpo trata de compensar haciendo que el coraz6n aumente su ritmo cardiaco, hipertrofia y/o dilataci6n. Los mecanismos de compensaci6n utilizados por el cuerpo pueden conducir a cambios de arquitectura, en forma de remodelaci6n (sobre todo despues de un MI) o la adaptaci6n del musculo cardiaco, que dan lugar finalmente a la perdida irreparable de la funci6n. Causas relacionadas con la insuficiencia cardiaca pueden ser una o mas condiciones tales como enfermedad de la arteria coronaria, lesiones cardiacas isquemicas, p. ej. lesiones resultantes de un ataque cardiaco, hipertensi6n no controlada, los efectos directos y/o indirectos de la diabetes en el coraz6n, enfermedad cardiaca valvular, cardiomiopatia, respuesta autoinmunitaria, enfermedad y abuso por agentes externos como el alcohol, el tabaco, los esteroides anab6licos y similares.
Hist6ricamente, el diagn6stico preliminar de CHF requiere un historial clinico y un examen fisico durante el cual la condici6n es frecuentemente caracterizada por varios signos y sintomas de sobrecarga de volumen intravascular e intersticial, incluyendo la disnea, ritmo cardiaco irregular, ritmo cardiaco anormal y signos de edema. Para determinar la gravedad y el pron6stico de la CHF y caracterizar con mayor claridad una condici6n de un paciente particular, se necesitan otras pruebas diagn6sticas.
Las pruebas que ilustran con mas detalle la condici6n mecanica del coraz6n son con frecuencia utiles, tales pruebas incluyen, pero no se limitan a ellas, la prueba de esfuerzo, electrocardiograma, angiografia con radionuclidos, ecocardiografia, radiografia de t6rax y angiografia. La ecocardiografia se considera actualmente una importante prueba de diagn6stico para la CHF. Mediante el uso de ultrasonidos para proporcionar imagenes de los latidos del coraz6n en tiempo real, se puede determinar facilmente la funci6n valvular y el flujo sanguineo a traves del coraz6n.
La funci6n sist6lica y diast6lica, o alguna combinaci6n de las mismas, se pueden determinar por medio de una ecocardiografia.
Las pruebas de laboratorio entre las que se incluyen, pero sin limitarse a ellas, analisis de sangre y de orina son con frecuencia de gran ayuda. Estas pueden indicar anomalias en la funci6n hepatica, la funci6n renal, los niveles de colesterol, los niveles de azucar en la sangre, los niveles de hemoglobina, los niveles de hormonas tiroideas y ANP, BNP, pro-ANP, pro-BNP.
Los metodos de diagn6stico para diagnosticar y distinguir la CHF, como se senal6 anteriormente, requieren numerosos pasos, una tecnologia cara y un personal capacitado para su realizaci6n y su posterior analisis. Los pacientes pueden tambien estar expuestos al riesgo de la radiaci6n procedente de estudios nucleares o procedimientos invasivos, como el cateterismo cardiaco. Si pudiese proporcionarse un metodo y un dispositivo para distinguir y diagnosticar la CHF mediante una prueba simplificada de un liquido corporal, cuyos resultados pudiesen ser interpretados por un no profesional, se satisfaria una necesidad existente desde hace mucho tiempo.
DESCRIPCION DE LA TECNICA ANTERIOR
En la bibliografia esta bien documentado que en la auricula del coraz6n humano existen varios peptidos que poseen la capacidad de regular parametros de los fluidos extracelulares normales, incluyendo el volumen y la presi6n del liquido en los vasos sanguineos. Estos peptidos se denominan peptidos natriureticos auriculares (ANP por sus siglas en ingles). El peptido natriuretico cerebral o BNP es un peptido aislado inicialmente del cerebro del cerdo y de ello se deriva el nombre BNP (Sudoh et al., Nature, 332:78-81, 1988). En las personas, este peptido es sintetizado por las celulas del cerebro y miocardicas, y circula en el torrente circulatorio ejerciendo profundas influencias en el coraz6n y los rinones. El peptido BNP esta relacionado estructuralmente con la familia ANP de peptidos y esta presente en cantidades significativamente menores en la circulaci6n. La aparici6n de pro-BNP se ha correlacionado con la progresi6n de la insuficiencia cardiaca. Sin embargo, la molecula activa es BNP que se ha encontrado que es beneficiosa para el coraz6n con insuficiencia. Es concebible que el dano al musculo cardiaco puede dar lugar a un procesamiento ineficaz de la pro-BNP inactiva para dar BNP activa (lo que justifica el aumento de la pro-BNP observado). Sin embargo, debido a la incapacidad de los tejidos cardiacos para procesar la pro-BNP dando BNP, no hay ningun efecto beneficioso a menos que la molecula activa (BNP) se administre externamente.
Ademas de los cambios en pro-BNP/BNP durante la insuficiencia cardiaca, un aumento de la troponina cardiaca I se correlaciona bien con el dano del tejido cardiaco y parece ser un buen factor de predisposici6n de muerte debida a una insuficiencia cardiaca. Durante el dano celular y la muerte cardiaca, el contenido celular se libera en el torrente circulatorio. Se ha demostrado que la Troponina I cardiaca es un marcador diagn6stico especifico del dano de las celulas cardiacas (Circulation 83, 902-912 (1991); Clin Chem. 40, 1291-1295 (1994); Clin Chem. 41, 312-317 (1995)).
La patente de EE.UU. nO 6.162.902 que lleva el titulo "Anticuerpos especificos para BNP humana" proporciona reactivos y ensayos para la cuantificaci6n de hBNP en muestras de fluidos biol6gicos tales como plasma o suero.
La patente de EE.UU. nO 5.795.725 que lleva el titulo "Metodos para el ensayo de Troponina I y T y selecci6n de autoanticuerpos para su uso en inmunoensayos" describe ensayos y anticuerpos para la detecci6n y cuantificaci6n de la troponina I y troponina T cardiaca especifica en los fluidos corporales como indicador del infarto de miocardio.
El autor de la presente invenci6n ha obtenido previamente las patentes de EE.UU. Nos. 5.747.274 y 5.604.105, con el titulo "Metodo y dispositivo para diagnosticar y distinguir el dolor en el pecho en el inicio temprano del mismo", cuyo contenido se incorpora como referencia. La patente 5.747.274 ensena una prueba diagn6stica, y un dispositivo para la realizaci6n de la prueba, para establecer si el dolor de pecho del paciente tiene un origen cardiaco y para diferenciar entre la angina inestable y el infarto de miocardio como causa de dolor de pecho del paciente. La prueba diagn6stica comprende detectar simultaneamente al menos tres marcadores cardiacos seleccionados con el uso de al menos tres pares diferentes de anticuerpos monoclonales o policlonales, cada miembro de los cuales es complementario para un marcador diferente, que es liberado por el musculo cardiaco en etapas variables despues de la aparici6n del dolor en el pecho y es indicativo de la causa del dolor de pecho. La Troponina-I se describe como un marcador isquemico cardiaco especifico.
Ademas, la patente de EE.UU. nO 5.290.678 de Jackowski que lleva por titulo "Kit de diagn6stico para diagnosticar y distinguir dolor toracico en el inicio temprano del mismo", el contenido de las cuales se incorpora aqui como referencia, describe un kit de prueba de diagn6stico para evaluar si dolor en el pecho del paciente es de origen cardiaco y para diferenciar entre la angina inestable y el infarto de miocardio en la aparici6n temprana de dolor en el pecho del paciente. El kit de ensayo comprende un receptaculo para recibir y retener una muestra de sangre o suero del paciente y al menos tres anticuerpos monoclonales o policlonales suspendidos en un soporte. Cada anticuerpo es complementario de una proteina diferente liberada por el musculo cardiaco durante las primeras etapas de un infarto de miocardio y tiene los reactivos correspondientes que responden independientemente a cada anticuerpo
que reacciona a la proteina complementaria. La respuesta combinada de reactivos indica la condici6n diagn6stica del paciente.
Ishii et al., Circulation, vol. 110, nO 18S, 1999, p. 1.679, Res. nO 3579, investigan el significado de cTNT, TnI, ANP y BNP como factores de predicci6n en la estratificaci6n del riesgo de pacientes que padecen insuficiencia cardiaca congestiva. El estudio sugiere que la combinaci6n de valores de admisi6n de TnT y BNP es valiosa para evaluar el riesgo en pacientes de CHF.
Tsutamoto et al., Circulation vol. 96/2, 15.7.1997, p. 509-516 investigan la relaci6n entre BNP o ANP y la mortalidad en pacientes que padecen de insuficiencia cardiaca congestiva cr6nica.
La tecnica anterior no logra ensenar ni sugiere el uso combinado de un marcador de lesi6n en las celulas, p. ej. la troponina I cardiaca y un marcador relacionado con la sobrecarga de volumen o de presi6n, p. ej. un marcador de adaptaci6n tal como un peptido natriuretico, p. ej. pro-ANP, para proporcionar un dispositivo de prueba para predecir y/o distinguir la insuficiencia cardiaca congestiva, ni sugiere que la combinaci6n de estos marcadores biol6gicos podria proporcionar tanto una herramienta retrospectiva para el diagn6stico del mecanismo subyacente de la insuficiencia cardiaca como un dispositivo analitico para la monitorizaci6n de la progresi6n de la enfermedad y la eficacia de los agentes terapeuticos.
SUMARIO DE LA INVENCION.
La presente invenci6n se reduce a practicar el concepto de la utilizaci6n conjunta de marcadores que indican cambio de presi6n, volumen y estres en un 6rgano particular (p. ej. pro-ANP en tejido cardiaco) junto con marcadores que son indicadores de dano a los tejidos (p. ej. troponina cardiaca I del tejido cardiaco), asi como marcadores de fibrosis, como una herramienta de diagn6stico para diagnosticar con precisi6n y rapidez la condici6n del 6rgano enfermo. Aunque este concepto es aplicable a numerosos 6rganos y sistemas de 6rganos, esta solicitud ilustrara el concepto de utilizaci6n conjunta de marcadores con respecto al coraz6n.
La troponina I cardiaca y BNP (pro-BNP) han sido utilizados con anterioridad como marcadores indicadores de danos en el tejido cardiaco y sobrecarga de volumen y de presi6n, y estres en el coraz6n, respectivamente. Sin embargo, ni estas moleculas ni ningun otro peptido natriuretico, p. ej. pro-ANP, se han utilizado conjuntamente como herramienta de diagn6stico para diagnosticar con precisi6n y rapidez la condici6n del coraz6n enfermo.
La presente invenci6n proporciona la base cientifica para el desarrollo de un ensayo inmunol6gico que tiene potencial para 1) reemplazar tecnicas de diagn6stico por imagen caras y que precisan mucho tiempo de forma que la intervenci6n terapeutica apropiada pueda ser proporcionada al paciente poco tiempo despues de haber llegado a urgencias, y 2) proporcionar un medio simplificado para diagnosticar, distinguir y cuantificar el riesgo de mortalidad debido a la insuficiencia cardiaca cr6nica.
De acuerdo con esta invenci6n, la expresi6n "dano celular" se define incluyendo cualquier menoscabo transitorio de la funci6n de las celulas, y/o la muerte celular o necrosis como resultado de la agresi6n o la apoptosis.
De acuerdo con esta invenci6n, la expresi6n "adaptaci6n del 6rgano" se refiere a los cambios en el 6rgano, como consecuencia de o en respuesta a la sobrecarga de presi6n o volumen, estiramiento, hipertrofia, estres de la pared, y factores fisiol6gicos similares como producen tensi6n en el 6rgano.
Una remodelaci6n incluyendo fibrosis del miocardio (aumento de cTnI) o adaptaci6n (aumento de peptido natriuretico) del musculo del coraz6n puede acompanar a la progresi6n de la CHF. Actualmente, todos estos cambios en el coraz6n son evidentes tan s6lo usando costosas tecnicas de formaci6n de imagenes del coraz6n.
En consecuencia, un objetivo de la presente invenci6n es proporcionar un metodo analitico, bien sea a traves de un laboratorio central, o una prueba de ambulatorio, p. ej. un ensayo de formato rapido, realizado sobre un fluido biol6gico para predecir la mortalidad cardiaca en un paciente de insuficiencia cardiaca congestiva cr6nica, siendo posible obtener el resultado de dicha prueba sin un adiestramiento especial.
Otro objetivo descrito es una prueba capaz de descartar pacientes de alto riesgo con insuficiencia cardiaca congestiva, permitiendo asi un uso mas eficaz de los recursos medicos.
Metodo para predecir la mortalidad cardiaca en un paciente con insuficiencia cardiaca congestiva cr6nica, comprendiendo dicho metodo las etapas de:
(A) analizar la presencia de un marcador cardiaco de lesi6n celular en una muestra de fluido corporal extraida de dicho paciente, usando:
un primer anticuerpo que se une especificamente a un marcador cardiaco de lesi6n celular, en donde dicho marcador cardiaco de lesi6n celular es Troponina 1 cardiaca; y
(B) analizar la presencia de un marcador de adaptaci6n del 6rgano en una muestra de fluido corporal extraida de dicho paciente, usando:
un segundo anticuerpo que se une especificamente a dicho marcador de adaptaci6n del 6rgano, en donde dicho marcador de adaptaci6n del 6rgano es ANP N-terminal,
en donde cuando dicho marcador de lesi6n celular asi como dicho marcador de adaptaci6n del 6rgano estan presentes en dicha muestra en concentraciones significativamente mayores en comparaci6n con las muestras testigo de individuos normales, se predice que dicho paciente tiene un mayor pron6stico de mortalidad cardiaca.
Otros objetos y ventajas de esta invenci6n seran evidentes a partir de la siguiente descripci6n tomada junto con los dibujos adjuntos en los que se exponen, a titulo de ilustraci6n y ejemplo, ciertas realizaciones de esta invenci6n.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Durante muchos anos se ha sabido que, durante un episodio cardiaco, el tejido del coraz6n libera ciertas moleculas, tipicamente moleculas de proteinas que son caracteristicas del episodio. Algunas de ellas son liberadas como consecuencia tanto de UA como de MI, otras son liberadas como consecuencia del MI. Se ha sugerido que estos marcadores, que con frecuencia se denominan analitos, sean empleados en reacciones antigeno/anticuerpo para reconocer la causa de un episodio cardiaco.
Sensibilidad y especificidad.
"Sensibilidad", como se usa en el presente texto, se refiere a la capacidad de un anticuerpo para reconocer y reaccionar con su antigeno analito cuando el analito esta presente a una concentraci6n muy baja en una mezcla, es decir, sangre, suero, plasma u otro preparado sanguineo cuando esa mezcla contiene un numero de otros componentes relativamente grande. La sensibilidad en reacciones antigeno/anticuerpo se consigue principalmente usando anticuerpos con alta afinidad para sus antigenos.
"Especificidad" como se usa en el presente texto se refiere (a) a la especificidad de un anticuerpo para un analito, es decir, no hay reacci6n cruzada, o hay una reacci6n minima, del anticuerpo con otros materiales presentes en la muestra sometida a la prueba, y (b) a la especificidad de la fuente del anticuerpo, es decir, se origin6 en el tejido cardiaco o en algun otro tejido y por consiguiente facilita el diagn6stico.
Estos tipos diferentes de sensibilidad se denominaran en el presente texto como "sensibilidad a la lesi6n celular", es decir, los anticuerpos reconocen marcadores de lesiones de celulas, y "sensibilidad a la adaptaci6n del 6rgano", es decir, los anticuerpos se originan a partir de un tejido especifico y por consiguiente permiten un diagn6stico correcto y rapido. En otras palabras, son especificos del tejido. Si se originan solamente a partir de tejido del coraz6n, son especificos cardiacos.
Se conocen muchos marcadores para los cuales se han producido o se pueden producir anticuerpos, tanto monoclonales como policlonales, por procedimientos bien conocidos por un profesional experto en la tecnica. Muchos de ellos no son especificos del tejido. Se originan no solo en el tejido del coraz6n, sino tambien en el musculo o en otro tejido del cuerpo. Su sensibilidad al tejido no es sensibilidad cardiaca.
Los ensayos de acuerdo con la invenci6n se pueden llevar a cabo en ambulatorio por personal capacitado medicamente. Por ejemplo, los trabajadores de servicios medicos de urgencia pueden llevar a cabo un ensayo de la invenci6n en el sitio de una urgencia medica o en la ambulancia camino al hospital. De un modo similar, el personal medico de la sala de urgencias, de las instalaciones de atenci6n cardiaca o de otro punto ambulatorio de un hospital pueden realizar por si mismos una prueba de la presente invenci6n. Naturalmente y cuando sea apropiado clinicamente, puede ser proporcionada la muestra del paciente, tal como sangre o cualquier hemoderivado, plasma
o suero, u orina a un laboratorio del hospital para realizar la prueba.
La invenci6n se extiende al uso de materiales de ensayo incluyendo los reactivos en forma de estuche o kit para la practica del metodo de la invenci6n. Los materiales comprenden los materiales companeros de uni6n que son especificos para los marcadores sometidos a detecci6n, y en una realizaci6n, comprenden el anticuerpo o los anticuerpos, cada uno de los cuales es especifico para cada uno de los marcadores, cuya presencia se ha de determinar.
En una realizaci6n ilustrativa, un anticuerpo de cada par especifico para un marcador en concreto es inmovilizado de forma irreversible sobre un soporte s6lido; en adelante este anticuerpo se denomina alternativamente como
anticuerpo de captura. El otro anticuerpo especifico para el mismo marcador esta etiquetado, y es capaz de moverse con una muestra hasta la localizaci6n en el soporte s6lido del anticuerpo de captura. Este anticuerpo se denomina a veces en el presente texto como anticuerpo de detecci6n.
La solicitud se extiende en correspondencia a dispositivos para llevar a cabo los ensayos, es decir, un dispositivo para la determinaci6n temprana del riesgo de mortalidad cardiaca. El dispositivo comprende un estuche que contiene una unidad de membrana o secci6n, con una secci6n de detector y una secci6n de captura, preferiblemente con una secci6n de filtro. La secci6n de detector contiene al menos un anticuerpo detector especifico para un epitopo en cada uno de los marcadores que se han de ensayar en una muestra de sangre, suero o plasma del paciente. La secci6n de captura contiene al menos un anticuerpo de captura especifico para otro epitopo de cada uno de los marcadores que se han de detectar. La secci6n de captura esta situada en posici6n distal a la posici6n de la secci6n de detector, en donde los anticuerpos de captura estan inmovilizados irreversiblemente en la secci6n de captura, los anticuerpos detectores estan inmovilizados reversiblemente en la secci6n de detector y migran con la muestra a la secci6n de captura, cuando se esta usando el dispositivo. Los anticuerpos detectores pueden ser etiquetados adecuadamente para dar una reacci6n medible cuando el marcador esta presente y esta unido de acuerdo con el procedimiento de esta invenci6n.
La uni6n del companero de uni6n o anticuerpo a su antigeno cognado, el marcador, en una muestra se puede detectar por otros medios de detecci6n, tales como la detecci6n 6ptica, los biosensores, los formatos de inmunoensayo homogeneos, y similares. Sistemas de sensores 6pticos particulares y los correspondientes dispositivos se contemplan y se discuten en la patente de EE.UU. n. 5.290.678.
Como se utiliza en el presente texto, el termino "marcador" se refiere a una proteina u otra molecula que es liberada de un 6rgano durante un episodio de lesi6n celular o un episodio de adaptaci6n del 6rgano. Tales marcadores incluyen, pero sin limitarse a ellos, proteinas o isoformas de proteinas que son exclusivas para el musculo del coraz6n, y/o proteinas o isoformas de las mismas que se encuentran en otros tejidos distintos del musculo cardiaco.
Los marcadores de la presente invenci6n son liberados en la sangre. Asi pues, la invenci6n contempla la evaluaci6n del nivel de los marcadores en la sangre, o cualquier producto hemoderivado que los contiene, tales como, pero sin limitarse a ellos, plasma, suero, sangre citolisada (p. ej. por tratamiento con tamp6n hipot6nico o detergentes; vease, p. ej., la publicaci6n de Patente Internacional N O WO 92/08981, publicada el 29 de mayo 1992), y diluciones y preparados de los mismos.
El termino "superior al normal" o "por encima del umbral" se usa en el presente texto para referirse a un nivel de un marcador que es mayor que el nivel del marcador observado en individuos normales. Para algunos marcadores, pueden no estar presentes niveles de los marcadores, o que estos niveles sean infinitesimalmente bajos. Para otros marcadores, se pueden presentar normalmente niveles detectables en la sangre. Asi, los terminos contemplan ademas un nivel que esta significativamente por encima del nivel encontrado en los pacientes. El termino "significativamente" se refiere a significaci6n estadistica, y generalmente quiere decir que esta presente al menos un nivel dos veces mayor de marcador. Sin embargo, la diferencia significativa entre los niveles de los marcadores depende de la sensibilidad del ensayo empleado, y debe tenerse en cuenta para cada ensayo de marcador.
Los marcadores que pueden ser utilizados de acuerdo con la presente invenci6n son moleculas, tipicamente proteinas, que atraviesan las celulas del 6rgano a medida que las celulas se van danando o que tiene lugar una adaptaci6n, como se define en las reivindicaciones anexas. Estas proteinas pueden estar en forma nativa o bien pueden ser fragmentos de la proteina detectables inmunol6gicamente, resultando, p. ej., de la digesti6n fotolitica de la proteina. Cuando se usan los terminos "marcador" o "analito", se entiende que incluyen fragmentos del mismo que pueden ser detectados inmunol6gicamente. Por "detectable inmunol6gicamente" se entiende que los fragmentos de proteina contienen un epitopo que es reconocido especificamente por un anticuerpo cognado.
A continuaci6n se exponen en la Tabla 1 ejemplos de marcadores de lesi6n celular/necrosis.
TABLA 1
Troponina-T Troponina-I MLC-1 MLC-2 Gluc6geno fosforilasa BB Ca ATP-asa Fosfolamban Cadena pesada de miosina Actina Tropomiosina
Calmodulina Caldesmon Fosfolamban fosfatasa Calsecuestrina Adenosina de bombeo de Ca++ trifosfatasa ATP-asa de transporte de Ca++ Adenilato ciclasa Proteina cinasa Proteina de uni6n de calcio rica en histidina Proteina fosfatasa Proteina fosfatasa 2C Proteina de uni6n de calcio de alta afinidad Uni6n de lipoproteinas de baja densidad proteina del reticulo sarcoplasmico proteasa que requiere Ca++ (m-calpaina) Piruvato deshidrogenada
Ejemplo
La troponina cardiaca I (cTnI) ha sido validada como marcador sensible y especifico de dano a los miocitos y como factor de predicci6n de episodios adversos en sindromes coronarios agudos. Tambien se ha publicado que la cTnI es elevada en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. Del mismo modo, se ha publicado que la pro-ANP es alta en pacientes con CHF. La insuficiencia cardiaca congestiva se caracteriza por respuestas hemodinamicas y neurohumorales a lesiones que resultan en remodelaci6n cardiaca progresiva, fibrosis y apoptosis. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardiaca cr6nica, no esta claro si hay una relaci6n entre unos niveles elevados de cTnI solos o en combinaci6n con niveles elevados de pro-ANP, y la supervivencia. Asi pues los autores de la presente invenci6n evaluaron si unos niveles detectables de cTnI estaban asociados con la supervivencia en 221 pacientes con insuficiencia cardiaca cr6nica. Ademas, los autores de la presente invenci6n evaluaron si los niveles de cTnI conjuntamente con los niveles de pro-ANP eran mas predictivos de supervivencia que cada marcador individualmente. Estos pacientes fueron clasificados como Clase III o Clase IV mediante las normas NYHA. Los criterios para la inclusi6n en el estudio fueron: insuficiencia cardiaca sintomatica de la New York Heart Association (NYHA) clase III y IV; fracci6n de eyecci6n ventricular izquierda : 35% mediante ventriculografia con radionuclidos o ecocardiografia, tratamiento con digital, diureticos e inhibidores de la enzima de conversi6n de la angiotensina : 60 dias; y el consentimiento informado. Los criterios para la exclusi6n fueron: miocardiopatia restrictiva, enfermedad cardiaca valvular primaria, consideraci6n para trasplante de coraz6n, historial de infarto de miocardio agudo, cirugia de injerto de by-pass de arteria coronaria u otra cirugia cardiaca : 60 dias, angina inestable limitante de sintomas o ataque de angina ; 3 por semana, e historia de arritmias ventriculares sintomaticas. Otros criterios de exclusi6n fueron la terapia antiarritmica de tipo I en curso, el uso concomitante de bloqueantes del canal del calcio o hidralazina, el uso de �-agonistas inhalados ; a una vez por semana, el uso de inotr6picos no digitalicos orales o intravenosos mas de una semana antes de la evaluaci6n de base, enfermedades pulmonares o sistemicas graves, enzimas hepaticas mas de 2 veces el limite superior de lo normal, y una creatinina en suero ≥270 Imol/L. El analisis conjunto de cTnI y pro-ANP dio los resultados que siguen.
Insuficiencia Cardiaca Congestiva1: Tasas de mortalidad cardiaca basadas en los niveles de ANP2 y cTnI3
- * ANP + ve
- cTnI + ve ** ANP -ve/cTnI-ve
- Fallecidos
- 18 (29%) 10 (38%) 18 (13%)
- Vivos
- 44 (71%) 16 (62%) 124 (87%)
Estadistica:
- 1.
- ANP + ve vs. ANP - ve/cTnI-ve chi-cuadrado de Pearson = 7,944 p = 0,0048 RR = 1,91 (CI 1,262 -2,887)
- 2.
- cTnI + ve vs. ANP - ve/cTnI-ve chi-cuadrado de Pearson = 10,52 p = 0,0011 RR = 3,13 (CI 1,586 -6,1558)
- 3.
- cTnI + ve vs. ANP + ve chi-cuadrado de Pearson = 1,818 p = 0,1775
- * ANP + ve/cTnI + ve
- ** ANP-ve / cTnI-ve ANP + ve / cTnI-ve ANP-ve / cTnI + ve
- Fallecidos
- 5 (55%) 18 (13%) 13 (24%) 5 (29%)
- Vivos
- 4 (45%) 124 (87%) 40 (76%) 12 (71%)
*ANP ; 3000 pmol / L cTnI + ve -; 0,1 Ig / L **ANP < 3000 pmol / L cTnI-ve -< 0,1 Ig / L
1 Insuficiencia cardiaca Clase III y IV 2 Peptido natriuretico auricular N-terminal 3 Troponina I cardiaca
Estadisticas:
- 1.
- ANP + ve / cTnI + ve vs. ANP -ve/cTnI-ve chi-cuadrado de Pearson = 12,052 p = 0,0005 RR = 6,96 (CI 2,018 - 23,981)
- 2.
- ANP + ve / cTnI + ve vs. ANP+ ve / cTnI-ve chi-cuadrado de Pearson = 3,59 p = 0,0579 RR = 3,06 (CI 0,925 - 10,094)
- 3.
- ANP + ve / cTnI + ve vs. ANP -ve/cTnI + ve chi-cuadrado de Pearson = 1,699 p = 0,1923
- 4.
- ANP + ve / cTnI-ve vs. ANP -ve/cTnI-ve chi-cuadrado de Pearson = 4,055 p = 0,0440 RR = 1,72 (CI 1,0489 -2,818)
- 5.
- ANP -ve/cTnI + ve vs. ANP -ve/cTnI-ve chi-cuadrado de Pearson = 3,437 p = 0,0637 RR = 2,46 (CI 0,9881 - 6,3393)
Los autores de la presente invenci6n han realizado un analisis de regresi6n lineal simple de los niveles de cTnI en los niveles de pro-ANP. Encontraron que el valor de R2 para dos experimentos distintos y su combinaci6n era 0,0002. La relaci6n F para el modelo fue 0,06. La probabilidad asociada con el modelo fue 0,80. Asi pues, los autores de la presente invenci6n no encontraron ninguna evidencia de que los niveles de cTnI fueran dependientes significativamente de los niveles de pro-AN P.
Asi pues, se considera que los niveles de cTnI y pro-ANP son independientes entre si en la predicci6n de las tasas de mortalidad segun el analisis de regresi6n lineal, y se llega a la conclusi6n de que puede obtenerse mas informaci6n pron6stica relacionada con la CHF observando los marcadores conjuntamente y no individualmente.
Como se usa en el presente texto, el termino anticuerpo incluye anticuerpos policlonales y monoclonales de cualquier isotipo (IgA, IgG, IgE, IgD, IgM), o una porci6n de uni6n con antigeno del mismo, incluyendo pero sin limitarse a ellos fragmentos F(ab) y Fv, anticuerpos de cadena individual, anticuerpos quimericos, anticuerpos humanizados, y una genoteca de expresi6n de Fab.
Los anticuerpos utiles como anticuerpos detectores y de captura en la presente invenci6n, se pueden preparar mediante metodos estandar bien conocidos en la tecnica. Los anticuerpos se pueden utilizar en cualquier tipo de inmunoensayo. Esto incluye tanto el ensayo en sandwich de dos lados y el inmunoensayo de lado unico del tipo no competitivo, asi como en ensayos de uni6n competitiva tradicionales.
Particularmente preferido, por su facilidad y simplicidad de detecci6n, y su naturaleza cuantitativa, es el ensayo en sandwich o de doble anticuerpo del cual existen algunas variantes, todas las cuales estan contempladas por la presente invenci6n. Por ejemplo, en un ensayo en sandwich tipico, el anticuerpo no marcado se inmoviliza sobre una fase s6lida, p. ej. una placa de microtitulo, y se anade la muestra que se ha de ensayar. Despues de un cierto periodo de incubaci6n para permitir la formaci6n de un complejo anticuerpo-antigeno, se anade un segundo anticuerpo, marcado con una molecula informadora capaz de inducir una senal detectable, y se continua la incubaci6n para permitir un tiempo suficiente para la uni6n con el antigeno en un sitio diferente, resultando con una formaci6n de un complejo de anticuerpo-antigeno-anticuerpo marcado. La presencia del antigeno se determina mediante la observaci6n de una senal que se puede cuantificar mediante la comparaci6n con muestras testigo que contienen cantidades conocidas de antigeno.
Los ensayos pueden ser ensayos competitivos, ensayos en sandwich, y el marcador puede ser elegido entre el grupo de marcadores bien conocidos tales como la tecnologia de radioinmunoensayo, inmunoensayo fluorescente o de quimioluminiscencia, o immuno PCR. No se requiere aqui una extensa discusi6n de las tecnicas de inmunoensayo conocidas, ya que estas son conocidas por los expertos en la tecnica. Vease Takahashi et al. (Clin Chem 1999, 45 (8): 1307) para el ensayo de S100B.
Aun sin desear limitarse a ninguna forma de realizaci6n particular, se conoce el formato de panel ejemplificado en el presente texto y es comercialmente disponible. El formato de panel es similar a un formato que actualmente se esta usando en asociaci6n con la prueba de embarazo y esta disponible comercialmente bajo la marca comercial BIOSIGN.
5 Todas las patentes y publicaciones mencionadas en esta memoria descriptiva son indicadoras de los niveles de los expertos en la tecnica a la que pertenece la invenci6n.
Se ha de entender que, aun cuando se ilustra una cierta forma de la invenci6n, esta no se ha de limitar a la forma especifica o la disposici6n que se describe y se muestra en el presente texto. Sera evidente para los expertos en la tecnica que pueden hacerse varios cambios sin apartarse del alcance de la invenci6n como se define mediante las
10 reivindicaciones anexas, y la invenci6n no ha de considerarse limitada a lo que se muestra y se describe en la memoria descriptiva.
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1. Un metodo para predecir la mortalidad cardiaca en un paciente con insuficiencia cardiaca congestiva cr6nica, comprendiendo dicho metodo las etapas de:
- (A)
- analizar la presencia de un marcador cardiaco de lesi6n celular en una muestra de fluido corporal extraida de dicho paciente, usando:
un primer anticuerpo que se une especificamente a un marcador cardiaco de lesi6n celular, en donde dicho marcador cardiaco de lesi6n celular es Troponina-I cardiaca; y- (B)
- analizar la presencia de un marcador de adaptaci6n del 6rgano en una muestra de fluido corporal extraida de dicho paciente, usando:
un segundo anticuerpo que se une especificamente a dicho marcador de adaptaci6n del 6rgano, en donde dicho marcador de adaptaci6n del 6rgano es ANP N-terminal,en donde cuando dicho marcador de lesi6n celular asi como dicho marcador de adaptaci6n del 6rgano estan presentes en dicha muestra en concentraciones significativamente mayores en comparaci6n con las muestras testigo de individuos normales, se predice que dicho paciente tiene un mayor pron6stico de mortalidad cardiaca. -
- 2.
- El metodo segun la reivindicaci6n 1, en donde dicho fluido corporal se elige entre el grupo consistente en sangre, un hemoderivado, plasma o suero.
-
- 3.
- El metodo segun la reivindicaci6n 2, en donde dicho fluido corporal es suero o plasma.
-
- 4.
- El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dichos ambos ensayos, para la presencia de un marcador cardiaco y para la presencia de un marcador de adaptaci6n del 6rgano, comprenden las etapas de:
(a) depositar dicha muestra en una ventana de muestras de un kit para ensayo de diagn6stico,en donde dicho kit para ensayo comprende un panel frontal que comprende la ventana de muestra y una ventana de presentaci6n; un panel posterior; y una membrana quimica seca fijada entre los paneles frontal y posterior situada para la presentaci6n en al menos la ventana de presentaci6n, en donde dicha membrana comprende:una regi6n de muestra situada para recibir la muestra de la ventana de muestra,una regi6n de control, yal menos un primer par de anticuerpos y un segundo par de anticuerpos situado en posiciones discretas junto con dicha membrana entre la regi6n de muestra y regi6n de control,comprendiendo cada uno de dichos pares de anticuerpos un miembro de reactivo de anticuerpo y un miembro de anticuerpo de captura inmovilizado, estando situado cada miembro de anticuerpo de captura en dicha membrana mas cerca de la regi6n de control que el correspondiente miembro de anticuerpo de captura, teniendo cada miembro de reactivo de anticuerpo un resto medible u observable marcado o unido quimicamente al mismo, en donde el miembro de reactivo de anticuerpo de dicho primer par de anticuerpos es dicho primer anticuerpo que se une especificamente a un marcador cardiaco de lesi6n celular, y el miembro de reactivo de anticuerpo de dicho segundo par de anticuerpos es dicho segundo anticuerpo que se une especificamente a un marcador de adaptaci6n del 6rgano,de forma que el marcador cardiaco de lesi6n celular y el marcador de adaptaci6n del 6rgano presentes en la muestra migraran hacia la regi6n de control, se unen al par de anticuerpos cognados y producen una senal proporcional a la concentraci6n de cada marcador en la muestra, y(b) visualizar o medir el resto marcado o unido quimicamente a dicho primer anticuerpo y dicho segundo anticuerpo para detectar la presencia de cada marcador en dicha muestra. -
- 5.
- El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho marcador cardiaco de lesi6n celular y dicho marcador de adaptaci6n del 6rgano estan presentes en dicha muestra a niveles que son dos veces mayores que las muestras de control.
-
- 6.
- El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde las etapas (A) y (B) se llevan a cabo al mismo tiempo.
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