ES2409057T3 - Compuestos de alquilo sustituidos con heteroarilo y método de uso - Google Patents

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Philip R. Olivieri
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Abstract

Compuesto de fórmula II:**Fórmula** o un estereoisómero, un tautómero, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es o en el que cada uno de A5 y A7 es, independientemente, CR3b o N; A8 es CR3c o N; y A9 es CR3d o N; Y1 es O o S; Y2 es NR3a; R3a es COOR10, COOR11, C(O)SR10, C(O)SR11, C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10R11, C(S)NR10R11, NR10C(O)R10, NR10C(S)R10, NR10C(O)R11, NR10C(S)R11, NR10C(S)NR10R10, NR10C(S)NR10R11, S(O)2NR10R10, S(O)2NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, NR10S(O)2R10 o NR10S(O)2R11.

Description

Compuestos de alquino sustituidos con heteroarilo y método de uso.
Campo de la invención
La invención se refiere de manera general al campo de agentes farmacéuticos y, más específicamente, a compuestos, métodos para preparar los compuestos, composiciones y usos para modular proteína cinasas y para tratar enfermedades mediadas por proteína cinasas.
Las proteína cinasas representan una gran familia de enzimas, que catalizan la fosforilación de sustratos proteicos diana. La fosforilación es habitualmente una reacción de transferencia de un grupo fosfato del ATP al sustrato proteico. Los puntos de unión comunes para el grupo fosfato al sustrato proteico incluyen, por ejemplo, un residuo tirosina, serina o treonina. Por ejemplo, las proteína tirosina cinasas (PTK) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos tirosina específicos en proteínas celulares. Los ejemplos de cinasas en la familia de proteína cinasas incluyen, sin limitación, ab1, Akt, bcr-ab1, BIk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, Tie, Tie-2, TRK, Yes y Zap70. Debido a su actividad en numerosos procesos celulares, las proteína cinasas han surgido como importantes dianas terapéuticas.
Las proteína cinasas desempeñan un papel central en la regulación y el mantenimiento de una amplia variedad de procesos celulares y funciones celulares. Por ejemplo, la actividad cinasa actúa como interruptores moleculares que regulan la proliferación, activación y/o diferenciación celular. Se ha observado actividad cinasa descontrolada o excesiva en muchos estados de enfermedad incluyendo trastornos de proliferación benignos y malignos así como enfermedades resultantes de activación inapropiada del sistema inmunitario (trastornos autoinmunitarios), rechazo de aloinjerto y enfermedad de injerto contra huésped. Además, PTK receptoras específicas de células endoteliales, tales como VEGF-2 y Tie-2, median los procesos angiogénicos y están implicados en soportar la progresión de cánceres y otras enfermedades que implican vascularización descontrolada.
La angiogénesis es el proceso de desarrollar nuevos vasos sanguíneos, particularmente capilares, a partir de vasculatura preexistente y es un componente esencial de la embriogénesis, el crecimiento fisiológico normal, la reparación y la expansión tumoral. La angiogénesis remodela pequeños vasos para dar vasos de conductos mayores, un aspecto fisiológicamente importante del crecimiento vascular en tejidos adultos. Se requiere crecimiento vascular para procesos beneficiosos tales como reparación tisular, cicatrización de heridas, recuperación de isquemia tisular y ciclo menstrual. Determinadas enfermedades y/o estados patológicos se desarrollan como resultado de, o se sabe que están asociados con, la regulación y/o desregulación de la angiogénesis. Por ejemplo, se ha encontrado que la neovascularización ocular tal como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética), degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma y arteriosclerosis están provocadas, en parte, debido a la pérdida de regulación y/o mantenimiento de crecimiento vascular. Se han asociado enfermedades inflamatorias tales como a enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, y especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide) en la que nuevos vasos sanguíneos capilares invaden la articulación y destruyen el cartílago, con la angiogénesis. Además, se ha encontrado que trastornos inflamatorios crónicos tales como asma crónica, aterosclerosis arterial o postrasplante, endometriosis y enfermedades neoplásicas incluyendo los denominados tumores sólidos y tumores líquidos (por ejemplo, leucemias), están asociados con la regulación y el control de la angiogénesis.
La implicación de la angiogénesis en enfermedades principales ha conducido a la identificación y al desarrollo de diversas dianas para inhibir la angiogénesis. Estas dianas se refieren a diversos receptores, enzimas y otras proteínas en el proceso angiogénico o la cascada de acontecimientos que conducen a la angiogénesis, tales como, por ejemplo, activación de células endoteliales mediante una señal angiogénica, síntesis y liberación de enzimas degradantes, migración de células endoteliales, proliferación de células endoteliales y formación de tubos capilares.
Una diana identificada en la cascada de acontecimientos que conducen a la angiogénesis es la familia de receptores Tie. Los receptores Tie-1 y Tie-2 son tirosina cinasas receptoras, transmembrana individuales (Tie significa tirosina cinasas receptoras con dominios de homología con inmunoglobulina y EGF). Tie-2 es una tirosina cinasa receptora específica de células endoteliales que participa en procesos angiogénicos, tales como ramificación, brote, remodelación, maduración y estabilidad de vasos. Tie-2 es el primer receptor de mamífero para el que se han identificado tanto ligando(s) agonista(s) (por ejemplo, angiopoyetina 1 (“Ang1”) que se une a, y estimula la fosforilación y transducción de señales de, Tie-2), como ligando(s) agonista(s)/antagonista(s) dependiente(s) de contexto (por ejemplo, angiopoyetina 2 (“Ang2”)). La desactivación y manipulación transgénica de la expresión de Tie-2 y sus ligandos indica que un estrecho control espacial y temporal de la señalización de Tie-2 es importante para el desarrollo apropiado de nueva vascularización.
Los modelos biológicos sugieren que la estimulación de Tie- 2 mediante el ligando Ang1 está directamente implicada en la ramificación, brote y evaginación de nuevos vasos, y la inclusión e interacción de células de soporte periendoteliales importantes en el mantenimiento de la integridad de vasos y la inducción de quiescencia. La ausencia de estimulación mediante Ang1 de Tie-2 o la inhibición de autofosforilación de Tie-2 mediante Ang2, que se produce a altos niveles en sitios de regresión vascular, pueden provocar una pérdida de contactos de matriz y estructura vascular dando como resultado la muerte endotelial, especialmente en ausencia de estímulos de crecimiento/supervivencia.
Recientemente, se ha encontrado regulación por incremento de la expresión de Tie-2 en el paño sinovial vascular de articulaciones artríticas en seres humanos, lo que concuerda con el papel en la neovascularización inapropiada. Este hallazgo sugiere que Tie-2 desempeña un papel en la progresión de la artritis reumatoide. Se han identificado mutaciones puntuales que producen formas constitutivamente activadas de Tie-2 en asociación con trastornos de malformación venosa humanos. Por tanto, inhibidores de Tie-2 serían útiles en el tratamiento de tales trastornos, así como en otros casos de neovascularización inapropiada. Sin embargo, con el reciente reconocimiento de Ang3 y Ang4 como ligandos de unión a Tie-2 adicionales, la selección como diana de una interacción ligando-receptor de Tie-2 como enfoque terapéutico antiangiogénico es menos favorable. Por consiguiente, un enfoque de inhibición de cinasa receptora Tie-2 se ha convertido en la estrategia de elección.
La angiogénesis se considera un prerrequisito absoluto para que los tumores crezcan más allá de un diámetro de aproximadamente 1-2 mm. Hasta ese tamaño, pueden suministrarse oxígeno y nutrientes a las células tumorales mediante difusión. Todos los tumores, independientemente de su origen y de su causa, dependen por tanto de la angiogénesis para su crecimiento tras haber alcanzado un determinado tamaño.
Tres mecanismos principales desempeñan un papel importante en la actividad de inhibidores de angiogénesis contra tumores: 1) inhibición del crecimiento de vasos, especialmente capilares, al interior de tumores en reposo vascular, con el resultado de que no hay un crecimiento tumoral neto debido al equilibrio que se logra entre muerte y proliferación celular; 2) prevención de la migración de células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo hacia y desde tumores; y 3) inhibición de proliferación de células endoteliales, evitando así el efecto estimulante del crecimiento paracrino ejercido sobre el tejido circundante por las células endoteliales que normalmente revisten los vasos. Véase R. Connell y J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:77-114 (2001).
La inhibición del crecimiento vascular en este contexto también ha mostrado efectos beneficiosos en modelos animales preclínicos. Por ejemplo, la inhibición de la angiogénesis bloqueando el factor de crecimiento endotelial vascular o su receptor ha dado como resultado la inhibición del crecimiento tumoral y retinopatía. Además, el desarrollo de tejido de paño patológico en artritis reumatoide implica angiogénesis y podría bloquearse mediante inhibidores de la angiogénesis.
La capacidad para estimular el crecimiento vascular tiene posible utilidad para el tratamiento de patologías inducidas por isquemia tales como infarto de miocardio, arteriopatía coronaria, enfermedad vascular periférica y accidente cerebrovascular. El brote de nuevos vasos y/o la expansión de pequeños vasos en tejidos isquémicos previene la muerte de tejidos isquémicos e induce reparación tisular. Por tanto, la regulación de la angiogénesis inhibiendo determinadas rutas reconocidas en este proceso sería útil en el tratamiento de enfermedades, tales como neovascularización ocular, incluyendo retinopatía, degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedad inflamatoria, artritis reumatoide, trastornos inflamatorios crónicos tales como asma crónica, aterosclerosis arterial o postrasplante, endometriosis y enfermedades neoplásicas tales como leucemias, que por lo demás se sabe que están asociadas con angiogénesis desregulada. El tratamiento de malaria y enfermedades virales relacionadas también puede mediarse mediante HGF y cMet.
Un reciente trabajo sobre la relación entre la inhibición de la angiogénesis y la supresión o reversión de la progresión tumoral muestra grandes promesas en el tratamiento del cáncer (Nature, 390:404-407 (1997)), especialmente el uso de múltiples inhibidores de la angiogénesis en comparación con el efecto de un único inhibidor.
Las tirosina cinasas no receptoras representan una colección de enzimas celulares que carecen de actividad extracelular y secuencias transmembrana. Los ejemplos de tirosina cinasas no receptoras identificadas incluyen más de veinticuatro cinasas individuales, que comprenden once (11) subfamilias (Src, Frk, Btk, Csk, AbI, Zap70, Fes/Fps, Fak, jak, Ack y LIMK). Se piensa que Src es la mayor familia, incluyendo Src, Lck, Fyn(B), Fyn(T), Lyn, Yes, Hck, Fgr y BIk (para una revisión, véase: Bolen, JB, y Brugge, JS Annu. Rev. Immunol, 15, 371, 1997). La subfamilia Src se ha asociado con oncogénesis y respuestas inmunitarias (véase Bohlen, Oncogene, 8:2025-2031, 1993). También se ha encontrado que estas cinasas participan en rutas de señalización celular en numerosos estados patogénicos, incluyendo cáncer, psoriasis y otros trastornos hiperproliferativos o respuestas hiperinmunitarias. Por tanto, sería útil inhibir también la actividad de cinasas no receptoras.
Se ha mostrado que miembros de la familia Src de tirosina cinasas, en particular, son importantes en la transducción de señales celulares ya que se refiere a estados relacionados con inflamación y respuesta inflamatoria. Estudios de alteración génica sugieren que la inhibición de algunos miembros de la familia src de cinasas conducirá posiblemente a un beneficio terapéutico. Ratones Src(-/-) tienen anomalías en la remodelación ósea u osteopetrosis (Soriano, P. Cell 1991, 64, 693), lo que sugiere que la inhibición de esta cinasa podría ser útil en enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis. Ratones Lck(-/-) tienen defectos en la maduración y activación de células T (Anderson, SJ et al. Adv. Immunol. 1994, 56, 151), lo que sugiere que la inhibición de esta cinasa podría ser útil en enfermedades de inflamación mediada por células T. Además, se han identificado pacientes humanos con mutaciones que afectan a la actividad cinasa Lck (Goldman, FD et al. J. Clin. Invest. 1998, 102, 421). Estos pacientes padecen un trastorno de inmunodeficiencia combinada grave (SCID).
Las células T desempeñan un papel fundamental en la regulación de respuestas inmunitarias y son importantes para establecer inmunidad frente a patógenos. Además, las células T se activan con frecuencia durante enfermedades autoinmunitarias inflamatorias, tales como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, enfermedad de Sjogren, miastenia grave, psoriasis y lupus. La activación de células T también es un componente importante de rechazo de trasplante, reacciones alérgicas y asma.
Las células T se activan mediante antígenos específicos a través del receptor de células T (TCR), que se expresa sobre la superficie celular. Esta activación desencadena una serie de cascadas de señalización intracelulares mediadas por enzimas expresadas dentro de la célula (Kane, LP et al. Current Opinion in Immunol. 12, 242, 2000). Estas cascadas conducen a acontecimientos de regulación génica que dan como resultado la producción de citocinas, tales como interleucina 2 (IL-2). IL-2 es una citocina necesaria en la activación de células T, que conduce a la proliferación y amplificación de respuestas inmunitarias específicas.
Las cinasas de la familia Src también son importantes para la señalización posterior a otros receptores de células inmunitarias. Fyn, como Lck, participa en la señalización de TCR en células T (Appleby, MW et al. Cell, 70, 751, 1992). Hck y Fgr participan en la señalización de receptor Fcy que conduce a la activación de neutrófilos (Vicentini,
L. et al. J. Immunol. 2002, 168, 6446). Lyn y Src también participan en la señalización de receptor Fcy que conduce a la liberación de histamina y otros mediadores alérgicos (Turner, H. y Kinet, J-P Nature 1999, 402, B24). Estos hallazgos sugieren que los inhibidores de cinasas de la familia Src pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades alérgicas y asma.
Las cinasas de Src también se activan en tumores incluyendo sarcoma, melanoma, cánceres de mama y de colon, lo que sugiere que inhibidores de cinasas de Src pueden ser agentes anticancerígenos útiles (Abram, CL y Courtneidge, SA Exp. Cell Res., 254, 1, 2000). También se ha notificado que inhibidores de cinasas de Src son eficaces en un modelo animal de isquemia cerebral (R. Paul et al. Nature Medicine, 7, 222, 2001), lo que sugiere que los inhibidores de cinasas de Src pueden ser eficaces en limitar el daño cerebral tras accidente cerebrovascular.
Se han dado a conocer muchas clases de compuestos para modular o, más específicamente, inhibir la actividad cinasa para su uso para tratar estados relacionados con cinasas u otros trastornos. Por ejemplo, la publicación PCT, WO 01/81311, publicada el 1 de noviembre de 2001, describe amidas de ácido benzoico sustituidas y el uso de las mismas para la inhibición de la angiogénesis; la patente estadounidense n.º 6.440.965, concedida el 27 de agosto de 2002, describe derivados de pirimidina sustituidos y su uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos o neurológicos del sistema nervioso central; la publicación PCT, WO 02/08205, publicada el 13 de enero de 2001, describe pirimidinas sustituidas que tienen actividad neurotrófica; la publicación PCT, WO 03/014111, publicada el 20 de febrero de 2003, describe arilpiperazinas y arilpiperidinas y su uso como agentes inhibidores de metaloproteinasa; la publicación PCT, WO 03/024448, publicada el 27 de marzo de 2003, describe compuestos como inhibidores de actividad enzimática histona desacetilasa; la publicación PCT, WO 04/058776, publicada el 15 de julio de 2004, describe compuestos que presentan actividad antiangiogénica; y la publicación PCT, WO 04/062601, publicada el 29 de julio de 2004, describe compuestos como agentes antibacterianos para tratar generalmente infecciones provocadas por bacterias gram-negativas.
El documento WO-A-153274 da a conocer compuestos de amida, útiles como moduladores y/o inhibidores de actividad de proteína cinasa receptora para tratar, por ejemplo, cáncer, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades virales, enfermedades fúngicas y trastornos neurodegenerativos. El documento WO-A-04062601 da a conocer derivados de fenilamina que son inhibidores de UDP-3-O-(R-3-hidroxidecanoil)-N-acetilglucosamina desacetilasa útiles para tratar infecciones. La síntesis de inhibidor de PDE IV, SB 222618, se da a conocer en Tetrahedron Letters, vol. 41, 2000, páginas 811-814.
La presente invención proporciona nuevos compuestos de alquino sustituido con heteroarilo útiles en el tratamiento de estados patológicos y/o estados de enfermedad relacionados con actividad cinasa. Particularmente, los compuestos son útiles para tratar diversas enfermedades, tales como cáncer, inflamación y trastornos y estados relacionados incluyendo artritis reumatoide. Los compuestos son útiles gracias a su capacidad para regular angiogénesis activa, transducción de señales celulares y rutas relacionadas, por ejemplo, mediante modulación de cinasas. Los compuestos proporcionados por la invención, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se definen por la fórmula general I
en la que A1, A2, A3, A4, R1 y R2 son tal como se describe a continuación.
La invención también proporciona procedimientos para preparar compuestos de fórmula I.
Los compuestos proporcionados por la invención pueden modular diversas actividades cinasa. Por ejemplo, en una 5 realización, los compuestos pueden modular una o ambas de las enzimas cinasas Tie-2 o Lck. En particular, los compuestos pueden inhibir la actividad de Tie-2 y Lck.
Para ello, la invención proporciona además el uso de estos compuestos para tratamiento terapéutico, profiláctico, a corto plazo y/o crónico de enfermedades mediadas por cinasas Tie-2 y/o Lck, tales como las descritas en el presente documento. Por ejemplo, la invención proporciona el uso y la preparación de un medicamento, que contiene uno o 10 más de los compuestos, útil para atenuar, aliviar o tratar trastornos mediante inhibición de Tie-2 y/o Lck. Estos compuestos también son útiles en el tratamiento de un estado o enfermedad mediado por angiogénesis o activación
o proliferación de células T. Por consiguiente, estos compuestos son útiles en la preparación de medicamentos anticancerígenos y antiinflamatorios. En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de dosificación eficaz de un compuesto de fórmula I en asociación con al menos un
15 portador, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención proporciona un método de tratamiento de trastornos mediados por cinasas, tales como tratamiento de trastornos relacionados con angiogénesis o relacionados con activación de células T en un sujeto afectado por, o sensible a, tal trastorno. El método comprende administrar al sujeto una cantidad de dosificación eficaz de un compuesto de fórmula I. En otras realizaciones, la invención proporciona métodos de reducción del 20 tamaño tumoral, flujo sanguíneo hacia y desde un tumor y tratamiento o alivio de diversas respuestas inflamatorias, incluyendo artritis, rechazo o trasplante de órganos, y muchos otros tal como se describe en el presente documento.
En una realización de la invención, se proporcionan compuestos de alquino sustituidos con heteroarilo útiles para tratar trastornos relacionados con angiogénesis y/o proliferación de células T, incluyendo cáncer e inflamación.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I
tal como se define por la fórmula II
o un estereoisómero, un tautómero, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R2 es
en el que cada uno de A5 y A7 es, independientemente, CR3b o N; A8 es CR3c o N; y A9 es CR3d o N; Y1 es O o S; Y2 es NR3a;
R3a
es COOR10, COOR11, C(O)SR10, C(O)SR11, C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10R11, C(S)NR10R11, NR10C(O)R10, NR10C(S)R10, NR10C(O)R11, NR10C(S)R11, NR10C(S)NR10R10, NR10C(S)NR10R11, S(O)2NR10R10, S(O)2NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, NR10S(O)2R10 o NR10S(O)2R11;
R3b es H, halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C3-10;
R3c es H, halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C3-10;
R3d es H, halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C3-10;
alternativamente, R3c y R3d tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un sistema de anillos de tetrahidrofuranilo o fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C3-10;
R4 es H, alquilo C1-10 u O-alquilo C1-10;
R5 es H, alquilo C1-10 u O-alquilo C1-10;
R7 es H o alquilo C1-10;
R10 es H, halo, haloalquilo, CN, NO2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C410, comprendiendo cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4-10 opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R11, R12 o R16, NR11R12, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, C(O)R11, OC(O)R11, COOR11, C(O)R12, OC(O)R12, COOR12, C(O)NR11R12, NR12C(O)R11, C(O)NR12R12, NR12C(O)R12, NR12C(O)NR11R12, NR12C(O)NR12R12, NR12(COOR11), NR12(COOR12), OC(O)NR11R12, OC(O)NR12R12, S(O)2R11, S(O)2R12, S(O)2NR11R12, S(O)2NR12R12, NR12S(O)2NR11R12, NR12S(O)2NR12R12, NR12S(O)2R11, NR12S(O)2R12, NR12S(O)2R11 o NR12S(O)2R12,
R11 es un sistema de anillos de fenilo, naftilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, dihidro-indenilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxo-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, oxo-tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tienopirazolilo, tetrahidropentapirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo,
2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, estando dicho sistema de anillos opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R12, R13, R14 o R16;
alternativamente, R10 y R11 tomados juntos forman un anillo de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R12, R13, R14 o R16;
R12
es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, (alquil C1-10)-amino, di(alquil C1-10)-amino, alcoxilo C1-10 o tioalquilo C1-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R13, R14, R15 o R16;
R13
es NR14R15, NR15R15, OR14; SR14, OR15; SR15, C(O)R14, OC(O)R14, COOR14, C(O)R15, OC(O)R15, COOR15, C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR14C(O)R14, NR15C(O)R14, NR14C(O)R15, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15, NR15C(O)NR15R15, NR15(COOR14), NR15(COOR15), OC(O)NR14R15, OC(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR14S(O)2NR14R15, NR15S(O)2NR15R15, NR14S(O)2R14 o NR15S(O)2R15;
R14
es fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R15 o R16;
R15 es H o alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, (alquil C1-10)-amino, di(alquil C1-10)-amino, alcoxilo C1-10 o tioalcoxilo C1-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-5 sustituyentes de R16; y
R16
es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo o un sistema de anillos bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros, parcial o completamente saturado o insaturado, incluyendo dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, y estando opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo.
La presente invención también proporciona un compuesto que tiene la fórmula general III
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que en los que m es 0, 1, 2 ó 3; E es CR4 o N; R2 es
en los que uno de A6 y A7 es CR3a y el otro de A6 y A7 es CR3b o N; cada uno de A5, A8, A9, A10 y A11 es, independientemente, CR3b o N;
10 X2 es CR3a; cada uno de X1, X3 y X4 es, independientemente, CR3b o N; Y1 es CR3bR3c, NR3c, O o S; Y2 es CR3aR3b o NR3a; y Z es CH o N;
R3a
15 es C(O)O(alquil C1-3)R11, OC(O)R11, COOR11, C(O)S(alquil C1-3)R11, C(O)SR11, C(O)N(R10)(alquil C1-3)R11, C(S)N(R10)(alquil C1-3)R11, C(O)NR10R11, C(S)NR10R11, NR10C(O)(alquil C1-3)R11, NR10C(S)(alquil C1-3)R11, NR10C(O)R11, NR10C(S)R11, NR10C(O)N(R10)(alquil C1-3)R11, NR10C(O)NR10R11, NR10C(S)N(R10)(alquil C1-3)R11, NR10C(S)NR10R11, NR10C(O)O(alquil C1-3)R11, NR10(COOR11), OC(O)NR10R11, S(O)2N(R10)(alquil C1-3)R11, S(O)2NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, NR10S(O)2(alquil C1-3)R11 o NR10S(O)2R11;
20 R3b es H, halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C3-10; y
R3c es H, CN o alquilo C1-10;
R4 es H, halo, haloalquilo, NO2, CN, OH, O-alquilo C1-10, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C3-10; R5 es H, halo, haloalquilo, NO2, CN, OH, NH2, O-alquilo C1-10, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C3-10;
cada R7, independientemente, es H, R8, alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(O)R8, C(O)R9, C(O)NR8R9, C(O)NR9R9, S(O)2R8, S(O)2NR8R9, S(O)2R9, S(O)2NR9R9, R8 o R9;
R8 es un sistema de anillos seleccionado de fenilo, piridilo, piperazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, estando dicho sistema de anillos opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9 o C(O)R9;
R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, (alquil C1-10)-amino, di(alquil C1-10)-amino, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, piperazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, estando cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, (alquil C1-10)-amino, di(alquil C1-10)-amino, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y sistema de anillos opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo;
R10
es H, CN, NO2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4-10, comprendiendo cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4-10 opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y estando opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R11, R12 o R16, NR11R12, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, C(O)R11, OC(O)R11, COOR11, C(O)R12, OC(O)R12, COOR12, C(O)NR11R12, NR12C(O)R11, C(O)NR12R12, NR12C(O)R12, NR12C(O)NR11R12, NR12C(O)NR12R12, NR12(COOR11), NR12(COOR12), OC(O)NR11R12, OC(O)NR12R12, S(O)2R11, S(O)2R12, S(O)2NR11R12, S(O)2NR12R12, NR12S(O)2NR11R12, NR12S(O)2NR12R12, NR12S(O)2R11, NR12S(O)2R12, NR12S(O)2R11 o NR12S(O)2R12;
R11 es un sistema de anillos de fenilo, naftilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, dihidro-indenilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxo-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, oxo-tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tienopirazolilo, tetrahidropentapirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, estando dicho sistema de anillos opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R12, R13, R14 o R16;
alternativamente, R10 y R11 tomados juntos forman un anillo de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R12, R13, R14 o R16;
R12
es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, (alquil C1-10)-amino, di(alquil C1-10)-amino, alcoxilo C1-10 o tioalquilo C1-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R13, R14, R15 o R16;
R13
es NR14R15, NR15R15, OR14; SR14, OR15; SR15, C(O)R14, OC(O)R14, COOR14, C(O)R15, OC(O)R15, COOR15, C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR14C(O)R14, NR15C(O)R14, NR14C(O)R15, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15, NR15C(O)NR15R15, NR15(COOR14), NR15(COOR15), OC(O)NR14R15, OC(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR14S(O)2NR14R15, NR15S(O)2NR15R15, NR14S(O)2R14 o NR15S(O)2R15;
R14
es fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R15 o R16;
R15 es H o alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, (alquil C1-10)-amino, di(alquil C1-10)-amino, alcoxilo C1-10 o tioalcoxilo C1-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R16; y
R16
es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo o un sistema de anillos bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros, parcial o completamente saturado o insaturado, incluyendo dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, y estando opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo.
Se exponen realizaciones preferidas en las reivindicaciones dependientes.
En otras realizaciones, las fórmulas I, II y III incluyen varios de los compuestos a modo de ejemplo descritos en la sección de métodos experimentales a continuación en el presente documento.
Definiciones
Las siguientes definiciones deben ayudar a entender la invención descrita en el presente documento.
Los términos “agonista” y “agonístico” cuando se usan en el presente documento se refieren a, o describen, una molécula que puede, directa o indirectamente, inducir, promover o potenciar sustancialmente una actividad biológica de una molécula biológica, tal como una enzima o receptor, incluyendo Tie-2 y Lck.
Se pretende que la expresión “que comprende” sea abierta, incluyendo el/los componente(s) indicado(s), pero sin excluir otros elementos.
El término “H” indica un único átomo de hidrógeno. Este radical puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo.
El término “alquilo Ca-p”, cuando se usa o bien solo o bien dentro de otros términos tales como “haloalquilo” y “alquilamino”, abarca radicales lineales o ramificados que tienen un número de a a p de átomos de carbono (tal como C1-C10).
El término radicales “alquilo” incluye radicales “alquilo inferior” que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares. El término “alquilenilo” abarca radicales alquilo divalentes de puente tales como metilenilo y etilenilo.
El término “alquenilo”, cuando se usa solo o en combinación, abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono en un resto que tiene entre dos y diez átomos de carbono. Dentro de radicales alquenilo se incluyen radicales “alquenilo inferior” que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono y, por ejemplo, los radicales que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen, sin limitación, etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los términos “alquenilo” y “alquenilo inferior” abarcan radicales que tienen orientaciones “cis” y “trans”, o como alternativa, orientaciones “E” y “Z”, tal como aprecian los expertos habituales en la técnica.
El término “alquinilo”, cuando se usa solo o en combinación, indica radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que tienen de dos a diez átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen radicales “alquinilo inferior” que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono y, por ejemplo, radicales alquinilo inferior que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen, sin limitación, etinilo, propinilo (propargilo), butinilo y similares.
El término “alcoxi” o “alcoxilo”, cuando se usa solo o en combinación, abarca radicales que contienen oxígeno lineales o ramificados que tienen cada uno partes de alquilo de uno o más átomos de carbono. El término radicales alcoxi incluye radicales “alcoxi inferior” que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi. Los radicales alcoxi pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más átomos de halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales “haloalcoxi”. Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi.
El término “arilo”, cuando se usa solo o en combinación, significa un resto aromático carbocíclico que contiene uno, dos o incluso tres anillos en el que tales anillos pueden estar unidos entre sí de manera condensada. No se necesita que cada anillo de un sistema de anillos “arilo” sea aromático, y el/los anillo(s) condensado(s) al anillo aromático puede(n) estar parcial o completamente insaturado(s) e incluir uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Por tanto, el término “arilo” abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, dihidrobenzofuranilo, antracenilo, indanilo, benzodioxazinilo, y similares. El grupo “arilo” puede estar sustituido, tal como con de 1 a 5 sustituyentes incluyendo alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquilamino inferior, y similares. Fenilo sustituido con -O-CH2-O- o -O-CH2-CH2-O- forma un sustituyente benzodioxolilo de arilo.
El término “carbocíclico”, también denominado en el presente documento “cicloalquilo”, cuando se usa solo o en combinación, significa un resto de anillo parcial o completamente saturado que contiene un (“monocíclico”), dos (“bicíclico”) o incluso tres (“tricíclico”) anillos, en el que tales anillos pueden estar unidos entre sí de manera condensada y formados por átomos de carbono. Los ejemplos de radicales carbocíclicos saturados incluyen grupos monocíclicos de 3 a 6 miembros saturados tales como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciclohexano.
El término “cicloalquenilo”, cuando se usa solo o en combinación, significa un cicloalquilo parcial o completamente saturado que contiene uno, dos o incluso tres anillos en una estructura que tiene al menos un doble enlace carbonocarbono en la estructura. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen anillos C3-C6, tales como compuestos que incluyen, sin limitación, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno y ciclohexeno. El término también incluye grupos carbocíclicos que tienen dos o más dobles enlaces carbono-carbono tales como compuestos de “cicloalquildienilo”. Los ejemplos de grupos cicloalquildienilo incluyen, sin limitación, ciclopentadieno y cicloheptadieno.
El término “halo”, cuando se usa solo o en combinación, significa halógenos tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “haloalquilo”, cuando se usa solo o en combinación, abarca radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono de alquilo están sustituidos con halo tal como se definió anteriormente. Por ejemplo, este término incluye radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo tales como un perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de radicales halo diferentes. “Haloalquilo inferior” abarca radicales que tienen 1-6 átomos de carbono y, por ejemplo, radicales haloalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. “Perfluoroalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno remplazados por átomos de flúor. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo.
El término “sistema de anillos” se refiere generalmente a un resto que comprende uno o más anillos que tienen colectivamente el número indicado de átomos, siendo los átomos carbono o, cuando se indique, un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. El propio anillo, así como cualquier sustituyente en el mismo, puede estar unido a cualquier átomo que permita formar un compuesto estable. El término anillo o sistema de anillos “no aromático” se refiere al hecho de que al menos uno, pero no necesariamente todos, de los anillos en un sistema de anillos bicíclico
o tricíclico no es aromático.
El término “heteroarilo”, tal como se usa en el presente documento, o bien solo o bien en combinación, significa un resto de anillo completamente insaturado (aromático) formado por átomos de carbono y que tiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El resto de anillo o sistema de anillos puede contener un (“monocíclico”), dos (“bicíclico”) o incluso tres (“tricíclico”) anillos, en el que tales anillos están unidos entre sí de manera condensada. No se necesita que todos los anillos de un sistema de anillos “heteroarilo” sean aromáticos, y el/los anillo(s) condensado(s) al mismo (al anillo heteroaromático) puede(n) estar parcial o completamente saturado(s) e incluir opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El término “heteroarilo” no incluye anillos que tienen miembros de anillo de -O-O-, -O-S- o -S-S-.
Los ejemplos de radicales heteroarilo insaturados incluyen grupos heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, incluyendo por ejemplo pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H1,2,3-triazolilo] y tetrazol; grupos heterobiciclilo de 7 a 10 miembros insaturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, incluyendo por ejemplo quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, aza-quinazolinilo, y similares; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, benzofurilo, etc.; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzotienilo, etc.; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo]; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5tiadiazolilo].
El término “heterocíclico”, cuando se usa solo o en combinación, significa un resto de anillo parcial o completamente saturado que contiene uno, dos o incluso tres anillos, en el que tales anillos pueden estar unidos entre sí de manera condensada, formado por átomos de carbono y que incluye uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S. Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 miembros saturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo]; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo]; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo]. Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo.
El término “heterociclo” también abarca radicales en los que los radicales heterocíclicos están fusionados/condensados con radicales arilo o heteroarilo: grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo]; grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo]; grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo]; y grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente insaturado e insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno o de azufre [por ejemplo benzofurilo, benzotienilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo y dihidrobenzofurilo]. Los ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen radicales de cinco a diez miembros condensados o no condensados.
Los ejemplos de heterociclilo parcialmente saturado y saturado incluyen, sin limitación, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1,2dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-azafluorenilo, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, benzo[1,4]dioxanilo, 2,3dihidro-1H-1I’-benzo[d]isotiazol-6-ilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo, y similares.
El término “alquilamino” incluye “N-alquilamino” en el que radicales amino están independientemente sustituidos con un radical alquilo. Radicales alquilamino preferidos son radicales “alquilamino inferior” que tienen de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren incluso más radicales alquilamino inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilamino inferior incluyen N-metilamino, y N-etilamino, N-propilamino, Nisopropilamino y similares.
El término “dialquilamino” incluye “N,N-dialquilamino” en el que radicales amino están independientemente sustituidos con dos radicales alquilo. Radicales alquilamino preferidos son radicales “alquilamino inferior” que tienen de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren incluso más radicales alquilamino inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilamino inferior incluyen N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, y similares.
Los términos “carboxi” o “carboxilo”, tanto si se usan solos como con otros términos, tales como “carboxialquilo”, indican -CO2H.
El término “carbonilo”, tanto si se usa solo como con otros términos, tales como “aminocarbonilo”, indica -(C=O)-.
El término “aminocarbonilo” indica un grupo amida de la fórmula -C(=O)NH2.
El término “alquiltio” abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de “alquiltio” es metiltio, (CH3S-).
El término “haloalquiltio” abarca radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de “haloalquiltio” es trifluorometiltio.
El término “aminoalquilo” abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales amino. Los ejemplos de radicales aminoalquilo incluyen radicales “aminoalquilo inferior” que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales amino. Los ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo. Se prefieren incluso más radicales aminoalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono.
El término “alquilaminoalquilo” abarca radicales alquilo sustituidos con radicales alquilamino. Los ejemplos de radicales alquilaminoalquilo incluyen radicales “alquilaminoalquilo inferior” que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalquilo adecuados pueden estar sustituidos con mono o dialquilo, tales como N-metilaminometilo, N,N-dimetil-aminoetilo, N,N-dietilaminometilo y similares.
El término “alquilaminoalcoxi” abarca radicales alcoxi sustituidos con radicales alquilamino. Los ejemplos de radicales alquilaminoalcoxi incluyen radicales “alquilaminoalcoxi inferior” que tienen radicales alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxi adecuados pueden estar sustituidos con mono o dialquilo, tales como N-metilaminoetoxi, N,N-dimetilaminoetoxi, N,N-dietilaminoetoxi y similares.
Se pretende que el término “farmacéuticamente aceptable” cuando se usa con referencia a un compuesto de fórmulas I - III se refiera a una forma del compuesto que es segura para su administración. Por ejemplo, una forma de sal, una forma de solvato o de hidrato de un compuesto de fórmula I, II o III, que se ha aprobado para su uso en mamíferos, mediante ingestión oral u otras vías de administración, por un organismo gubernamental o agencia normativa, tal como la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, es farmacéuticamente aceptable.
En los compuestos de fórmulas I -III se incluyen las formas de sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de base libre. El término “sales farmacéuticamente aceptables” abarca sales comúnmente usadas para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. Tal como aprecian los expertos habituales en la técnica, pueden formarse sales a partir de asociaciones iónicas, interacciones carga-carga, enlaces covalentes, complejación, coordinación, etc. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable.
Pueden prepararse sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de fórmulas I - III a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Pueden seleccionarse ácidos orgánicos apropiados de clases alifática, cicloalifáctica, aromática, arilalifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales incluyen ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico, canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxietanosulfónico, nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, pícrico, piválico, propiónico, succínico, tiociánico, undecanoico, esteárico, algénico, p-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de fórmulas I
-
III incluyen sales metálicas, tales como sales preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales preparadas a partir de bases orgánicas incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil-piperidina, histidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil-morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, disopropiletilamina y trimetilamina. Todas estas sales pueden prepararse mediante medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiada con el compuesto de fórmulas I, II o III.
Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De este modo se obtienen productos dispersables o solubles en agua o aceite.
Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido cítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido esteárico y salicílico, ácido pamoico, ácido glucónico, ácido etanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido medrónico, ácido napsílico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas.
Pueden encontrarse ejemplos adicionales de tales sales en Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977). Pueden usarse métodos convencionales para formar las sales. Por ejemplo, puede prepararse una sal de fosfato de un compuesto de la invención combinando la base libre del compuesto deseado en un disolvente deseado, o combinación de disolventes, con ácido fosfórico en una cantidad estequiométrica deseada, a una temperatura deseada, normalmente con calentamiento (dependiendo del punto de ebullición del disolvente). La sal puede precipitarse tras enfriamiento (lento o rápido) y puede cristalizarse (es decir, si es de naturaleza cristalina), tal como aprecian los expertos habituales en la técnica. Además, también se contemplan en el presente documento formas de hemi, mono, di, tri y poli-sales de los compuestos de la presente invención. De manera similar, también se contemplan en el presente documento formas hemi, mono, di, tri y poli-hidratadas de los compuestos, sales y derivados de los mismos.
El/los compuesto(s) de fórmula I, II o III puede(n) usarse para tratar a un sujeto administrando el/los compuesto(s) como una composición farmacéutica. Para ello, el/los compuesto(s) puede(n) combinarse con uno o más portadores, diluyentes o adyuvantes para formar una composición adecuada, que se describe con más detalle en el presente documento.
El término “portador”, tal como se usa en el presente documento, indica cualquier aditivo, excipiente, adyuvante farmacéuticamente aceptable u otro componente adecuado, distinto del principio activo farmacéutico (API), que se incluye normalmente para fines de formulación y/o administración. “Diluyente” y “adyuvante” se definen a continuación en el presente documento.
Los términos “tratar”, “que trata”, “tratamiento” y “terapia” tal como se usan en el presente documento se refieren a terapia, incluyendo, sin limitación, terapia curativa, terapia profiláctica y terapia preventiva. El tratamiento profiláctico constituye generalmente o bien prevenir totalmente la aparición de trastornos o bien retrasar la aparición de una fase evidente de manera preclínica de trastornos en individuos.
Se pretende que la frase “cantidad de dosificación eficaz” cuantifique la cantidad de cada agente que logrará el objetivo de mejorar la gravedad del trastorno y la frecuencia de incidencias con respecto al tratamiento de cada agente en sí mismo, mientras que se evitan efectos secundarios adversos asociados normalmente con terapias alternativas. Como tal, este término no se limita a una dosis unitaria individual para ser eficaz. Por consiguiente, en el presente documento se contempla que una “cantidad de dosificación eficaz” puede incluir más de una dosis unitaria que va a administrarse al sujeto. Por ejemplo, personal médico cualificado puede recetarle o pedirle al sujeto que ingiera 2 comprimidos, que comprenden un compuesto de la invención, para obtener una cantidad de dosificación eficaz.
El término “grupos salientes” se refiere de manera general a grupos que pueden desplazarse por un nucleófilo. Tales grupos salientes se conocen en la técnica. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, haluros (por ejemplo, I, Br, F, Cl), sulfonatos (por ejemplo, mesilato, tosilato), sulfuros (por ejemplo, SCH3), Nhidroxsuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, y similares. Los nucleófilos son especies que pueden atacar a una molécula en el punto de unión del grupo saliente provocando el desplazamiento del grupo saliente. Los nucleófilos se conocen en la técnica. Los ejemplos de grupos nucleófilos incluyen, pero no se limitan a, aminas, tioles, alcoholes, reactivos de Grignard, especies aniónicas (por ejemplo, alcóxidos, amidas, carbaniones) y similares.
El término “angiogénesis” se define como cualquier alteración de un lecho vascular existente o la formación de nueva vasculatura que beneficia a la perfusión tisular. Esto incluye la formación de nuevos vasos mediante brote de células endoteliales a partir de vasos sanguíneos existentes o la remodelación de vasos existentes para alterar el tamaño, madurez, dirección y/o propiedades de flujo para mejorar la perfusión de sangre al tejido.
Los términos “cáncer” y “canceroso” cuando se usan en el presente documento se refieren a, o describen, el estado fisiológico en mamíferos que se caracteriza normalmente por un crecimiento celular no regulado. Los ejemplos de cáncer incluyen carcinoma, linfoma, sarcoma, blastoma y leucemia. Los ejemplos más particulares de tales cánceres incluyen carcinoma de células escamosas, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de cuello uterino, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, carcinoma de colon y cáncer de cabeza y cuello. Aunque el término “cáncer” tal como se usa en el presente documento no se limita a ninguna forma específica de la enfermedad, se cree que los métodos dados a conocer en la invención serán particularmente eficaces para cánceres que se encuentra que están acompañados por niveles no regulados de Tie-2, y cinasas similares, en el sujeto.
Procedimientos sintéticos generales
La presente invención comprende además procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmulas I - III. Los compuestos de fórmulas I - III pueden sintetizarse según los procedimientos descritos en los siguientes esquemas 1-6, en los que los sustituyentes son generalmente tal como se definieron para las fórmulas I - III anteriores, excepto cuando se indique lo contrario. Los métodos sintéticos descritos a continuación son meramente a modo de ejemplo, y los compuestos de la invención pueden sintetizarse mediante rutas alternativas tal como apreciarán los expertos habituales en la técnica.
La siguiente lista de abreviaturas usadas a lo largo de toda la memoria descriptiva representan lo siguiente y debe ayudar a entender la invención:
ACN, MeCN -acetonitrilo
BSA -albúmina sérica bovina
Cs2CO3 -carbonato de cesio
CHCl3 -cloroformo
CH2Cl2, DCM -diclorometano, cloruro de metileno
CuBr -bromuro de cobre
CuI -yoduro de cobre
DIBAL -hidruro de diisobutilaluminio
DIC -1,3-diisopropilcarbodiimida
DIEA, (iPr)2NEt -diisopropiletilamina
DME -dimetoxietano
DMF -dimetilformamida
DMAP -4-dimetilaminopiridina
DMSO -dimetilsulfóxido EDC -1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida Et2O -dietil éter EtOAc -acetato de etilo FBS -suero bovino fetal G, g -gramo h -hora H2 -hidrógeno HATU -hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio HBr -ácido bromhídrico HCl -ácido clorhídrico. HOBt -hidrato de 1-hidroxibenzotriazol HPLC -cromatografía de líquidos a alta presión IPA, IpOH -alcohol isopropílico K2CO3 -carbonato de potasio KI -yoduro de potasio MgSO4 -sulfato de magnesio MeOH -metanol N2 -nitrógeno NaCNBH3 -cianoborohidruro de sodio NaHCO3 -bicarbonato de sodio NaH -hidruro de sodio NaOCH3 -metóxido de sodio NaOH -hidróxido de sodio Na2SO4 -sulfato de sodio NH4Cl -cloruro de amonio NH4OH -hidróxido de amonio NMP -N-metilpirrolidinona P(t-bu)3 -tri(terc-butil)fosfina PBS -solución salina tamponada con fosfato Pd/C -paladio sobre carbono Pd(PPh3)4 -tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) PdCl2(PPh3)2 -dicloro-difenilfosfina-paladio Pd(OAc)2 -acetato de paladio PyBop -hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tripirrolidino-fosfonio TA -temperatura ambiente TBTU -tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio TEA, Et3N -trietilamina
TFA
- ácido trifluoroacético
THF
- tetrahidrofurano
Esquema 1
5 Pueden prepararse alquinos sustituidos con heteroarilo 5 según el método descrito generalmente en el esquema 1, en el que el heteroarilo se designa como C, mientras que A y B son sistemas de anillos independientes, respectivamente, y “L” es un grupo de unión que conecta el anillo A al anillo B. Tal como se muestra, puede hacerse reaccionar un sistema de anillos B sustituido con halógeno 1, que tiene una parte de grupo de unión Lb con un sistema de anillos A sustituido 2 que tiene una parte de grupo de unión correspondiente La. Las partes de grupo de
10 unión La y Lb pueden reaccionar entre sí para formar un compuesto 3 que tiene el grupo de unión “L” deseado. “L” puede ser cualquier grupo de unión generalmente definido por las sustituciones R2 en las fórmulas I, II y III, y particularmente, incluye, sin limitación, una amida, una urea, una tiourea, una tioamida, un carbamato, un anhídrido, una sulfonamida y similares, permitiendo átomos espaciadores o bien entre el anillo B y L y/o bien entre el anillo A y L, tal como se describe en el esquema 3 a continuación. Por consiguiente, pueden formarse diversos grupos de
15 unión deseables “L” a partir de partes de grupo de unión adecuadas La y Lb, respectivamente.
Pueden acoplarse productos intermedios de halógeno-B-A 3 a alquinos sustituidos con heteroarilo 4 adecuados usando métodos de química de metalación convencionales, tales como los dados a conocer por Stefen Buchwald. Por ejemplo, puede acoplarse compuesto 3 en el que X = yoduro a un alquino 4 en presencia de paladio y cobre en condiciones de disolución básicas adecuadas. Generalmente, los reactivos de paladio adecuados incluyen
20 PdCl2(PPh3)2 y similares. Los disolventes adecuados incluyen disolventes polares tales como ACN o DMF y las bases adecuadas incluyen bases de aminas terciarias débiles tales como TEA. Las condiciones de reacción adecuadas pueden implicar calentar la reacción hasta una temperatura adecuada para permitir el acoplamiento completo entre el producto intermedio de halógeno 3 y alquino 4.
Esquema 2
Alternativamente, pueden prepararse alquinos sustituidos con heteroarilo 5 según el método descrito generalmente en el esquema 2. Tal como se muestra y se describe en el esquema 1, puede prepararse un producto intermedio de sistema de anillos B sustituido con halógeno unido a sistema de anillos A 3. Puede convertirse el grupo halógeno del compuesto 3 en el acetiluro 6 correspondiente, tal como se muestra en la etapa 2, mediante reacción con un donador de acetileno adecuado, tal como un acetiluro de sililo, en condiciones de reacción adecuadas. Tales reacciones tienen lugar generalmente con catalizadores de metal adecuados, tales como paladio y cobre. La reacción puede avanzar a temperatura ambiental, o puede requerir calor, dependiendo del producto intermedio 3 particular, reactivo de acetileno, concentración de reactivos, disolvente y otros factores, tal como aprecian los expertos habituales en la técnica.
Entonces puede hacerse reaccionar el acetiluro 6 con un haluro de heteroarilo 7 deseado para proporcionar el alquino 5 sustituido con heteroarilo deseado.
Esquema 3
Los sistemas de anillos R2, generalmente designados y a los que se hace referencia en el esquema 3 y a lo largo de toda la memoria descriptiva, como anillo “B”, pueden sustituirse con diversas sustituciones incluyendo sistemas de anillos R11, generalmente designados y a los que se hace referencia en el esquema 3 y a lo largo de toda la memoria descriptiva, como sistema de anillos “A”, mediante diversos métodos de acoplamiento tal como se describe en el 15 esquema 3. Cada uno de los siete subesquemas, numerados 1-7 anteriormente y descritos a continuación, utilizan los siguientes significados para (R)n, X, Nu-, E+, W y m: (R)n se refiere a un número n de sustituciones R10, R11 y R16 en el que n es un entero de desde 0-9; X se refiere de manera general a un “grupo saliente” tal como un haluro (bromo, cloro, yodo o flúor), alquilsulfonato y otros grupos conocidos (véanse también las definiciones en el presente documento); Nu- se refiere de manera general a una especie nucleófila tal como una amina primaria o secundaria, 20 un oxígeno, un azufre o una especie de carbono aniónico (los ejemplos de nucleófilos incluyen, sin limitación, aminas, hidróxidos, alcóxidos y similares); E+ se refiere de manera general a una especie electrófila, tal como el átomo de carbono de un carbonilo, que es susceptible de ataque nucleófilo o que se elimina fácilmente (los ejemplos de especies de carbonilo electrófilas adecuadas incluyen, sin limitación, haluros de ácido, anhídridos mixtos, aldehídos, cloruros de carbamoílo, cloruros de sulfonilo, ácidos activados con reactivos de activación tales como
TBTU, HBTU, HATU, HOBT, BOP, PyBOP, carbodiimidas (DCC, EDC y similares), pentafluorofenilo y otras especies electrófilas incluyendo haluros, isocianatos, iones diazonio y similares); W es o bien O o bien S; y m es o bien 0 o bien 1.
El acoplamiento de anillos B y A, tal como se muestra como productos en los subesquemas 1-7, puede provocarse usando diversos métodos convencionales para unir anillos B y A entre sí. Por ejemplo, puede prepararse un enlace amida o uno sulfonamida, tal como se muestra en los subesquemas 2 y 4, y 5 y 7 en los que Nu- es una amina, respectivamente, usando una amina en los anillos o bien B o bien A y un cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo en el otro de los anillos o bien B o bien A. La reacción avanza generalmente en presencia de un disolvente y/o base adecuados. Los disolventes adecuados incluyen, sin limitación, un disolvente generalmente no nucleófilo tal como tolueno, CH2Cl2, THF, DMF, DMSO, N,N-dimetilacetamida y similares, incluyendo combinaciones de disolventes de los mismos. La polaridad del disolvente puede oscilar, tal como aprecian los expertos en la técnica. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, bases de amina terciaria tales como DIEA, TEA, bases de carbonato tales como Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, hidruros tales como NaH, KH, borohidruros, cianoborohidruros y similares, alcóxidos tales como NaOCH3 y similares. La propia base puede también servir como disolvente. La reacción puede realizarse opcionalmente en estado puro, es decir, sin ninguna base y/o disolvente. Estas reacciones de acoplamiento son generalmente rápidas y la conversión se produce normalmente en condiciones ambientales. Sin embargo, dependiendo del sustrato particular, la concentración y otros factores estequiométricos, tales reacciones pueden requerir calor, tal como aprecian los expertos en la técnica.
De manera similar, carbamatos tal como se ilustra en el subesquema 1 en el que Nu- es una amina, anhídridos tal como se ilustra en el subesquema 1 en el que Nu- es un oxígeno, amidas inversas tal como se ilustra de manera general en el subesquema 6 en el que Nu- es una amina y E+ es un cloruro de ácido, ureas tal como se ilustra en el subesquema 3, tioamidas y tioureas en las que el oxígeno de carbonilo respectivo es un azufre, tiocarbamatos en los que el oxígeno de carbonilo y/u oxígeno de carbamato respectivo es un azufre, y similares. Aunque los métodos anteriores se describen de ese modo, no son exhaustivos, y pueden usarse otros métodos para unir los anillos A y B entre sí tal como aprecian los expertos en la técnica.
Aunque los subesquemas 1-7 se ilustran como que tienen los grupos de acoplamiento nucleófilos y electrófilos, tales como el grupo amino y los grupos cloruro de ácido ilustrados en el subesquema 2, fijados directamente al sustrato, el anillo o bien A o bien B, en cuestión, la invención no se limita de ese modo. Se contempla en el presente documento que estos grupos de acoplamiento nucleófilos y/o electrófilos pueden anclarse a su anillo respectivo. Por ejemplo, el grupo amina en el anillo B, y/o el grupo haluro de ácido en el anillo A, tal como se ilustra en el subesquema 2, pueden estar alejados de la fijación directa al anillo por un espaciador de uno o más átomos, tal como por un espaciador de metileno, etileno, propileno o similar. Tal como aprecian los expertos en la técnica, tal espaciador puede afectar o no a las reacciones de acoplamiento descritas anteriormente, y por consiguiente, puede necesitarse modificar tales condiciones de reacción para realizar la transformación deseada.
Los métodos de acoplamiento descritos en los subesquemas 1-7 del esquema 3 también son aplicables para el acoplamiento de anillos A deseados a productos intermedios C-B deseados, para sintetizar compuestos deseados de fórmulas I, II y III. Por ejemplo, en primer lugar puede acoplarse un anillo halo-B-NH2 a un producto intermedio de alquino sustituido con heteroarilo 4 (esquema 1, también denominado anillo C) para formar el producto intermedio C-
B. Entonces puede convertirse el grupo amina del anillo B de este producto intermedio C-B en un isocianato, por ejemplo, o cualquier otro grupo deseado para el acoplamiento del anillo A mediante el grupo de unión deseado. Además, puede protegerse la amina del anillo B, tal como con BOC-ON, mientras se acoplan sustituyentes adicionales al anillo B y/o al anillo C, antes de acoplar el producto intermedio C-B a un anillo A (véase el esquema 5 a continuación).
Esquema 4
Pueden instalarse diversas sustituciones R7 y/o sustituciones R8 (no mostradas) en la parte de anillo C, en una ubicación deseada en el anillo C de los compuestos de fórmulas I, II y III, con o sin el sistema de anillos B-A fijado, 5 tal como se describe en el esquema 4. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos 8, 9, 10 y 11 mediante el método descrito en el esquema 4. Tal como se muestra, pueden prepararse sustituciones de amino R7 haciendo reaccionar el compuesto de alquino sustituido con amino-heteroarilo 4a con un grupo R deseado que tiene un grupo saliente (“LG”), adecuado para la reacción con un NH2 de arilo. Por ejemplo, puede unirse covalentemente un grupo metilo a la amina mediante reacción con yoduro de metilo. De manera similar, puede obtenerse una sustitución de 210 dimetilamino mediante yoduro de metilo en exceso, o reactivo de metilación similar. Puede necesitarse o no una base, tal como aprecian los expertos en la técnica. De manera similar, pueden obtenerse grupos de unión amida o sulfonamida en los que R7 (o R8) es una especie de carbonilo o sulfonilo activada, tales como un cloruro de ácido o de sulfonilo y similares. Puede necesitarse proteger el grupo acetileno en el compuesto 4a tal como con un grupo sililo o similar, para prevenir la reacción en ese sitio durante la reacción para instalar los grupos R7 y/o R8, y
15 posteriormente desprotegerse para acoplar el sistema de anillos C deseado al sistema de anillos B-A deseado, usando métodos descritos en el esquema 3. Tal como aprecian fácilmente los expertos en la técnica, tal protección puede ser necesaria o no mientras se funcionaliza un grupo amino fuera del anillo C en el compuesto 10, dependiendo de las sustituciones particulares en los anillos A y B.
Esquema 5
Pueden instalarse diversas sustituciones R10, R11 y R16, tal como se muestra en los compuestos 3b y 12, en el anillo B de las fórmulas I - III, con o sin el sistema de anillos C fijado, tal como se describe en el esquema 5. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos 3b y 12 mediante el método descrito en el esquema 5. Tal como se muestra, los compuestos yodados 3a (X = I) y los compuestos 5b pueden contener grupos salientes adecuados, tales como un 5 fluoruro, en una posición deseada en el anillo B para su sustitución. Pueden hacerse reaccionar productos intermedios 3a y 5b con grupos R nucleófilos deseables (sustituciones R10, R11 y R16), tales como alcóxidos, aminas y similares, en presencia de una base adecuada, tal como un hidruro o borohidruro, para unir covalentemente el grupo R al anillo B. Alternativamente, el anillo B puede tener un nucleófilo (no mostrado), tal como un hidróxido o una amina, que puede funcionalizarse adicionalmente según se desee mediante metodología química convencional,
10 tal como aprecian los expertos en la técnica.
Esquema 6
Pueden instalarse diversas sustituciones R12, R13, R14 y R16, tal como se muestra en los compuestos 3d y 13, en el anillo A de las fórmulas I - III, con o sin el sistema de anillos C fijado, tal como se describe en el esquema 6. Por 15 ejemplo, pueden prepararse compuestos 3d y 13 mediante el método descrito en el esquema 6. Tal como se muestra, los compuestos de anillo B de arilo yodado 3c (X = I; o protegido con amino, que no se muestra) y compuestos 5c pueden contener grupos salientes adecuados en el anillo A, tal como un haluro, sulfonato, ácido activado, anhídrido, éster, hidróxido y similares, en una posición deseada para su sustitución. Pueden hacerse reaccionar productos intermedios 3c y 5c con grupos R nucleófilos deseables (sustituciones R12, R13, R14 y R16),20 tales como alcóxidos, aminas y similares, en presencia de una base adecuada, tal como una base de amina terciaria, bases de carbonato o bicarbonato, bases de hidruro o borohidruro, bases de hidróxido y alcóxido, y bases
más fuertes según sea necesario, para unir covalentemente el grupo R al anillo A. Pueden fijarse otros grupos R tales como anillos de arilo, grupos acetileno y similares usando métodos de Suzuki u otra química de metales tal como aprecia el experto en la técnica. Alternativamente, el anillo A puede tener un nucleófilo, tal como un hidróxido o una amina, que puede funcionalizarse adicionalmente según se desee mediante metodología química convencional, tal como aprecian los expertos en la técnica.
Para facilitar la comprensión y apreciación de la presente invención, se exponen los siguientes métodos a modo de ejemplo y ejemplos específicos (reactivos de partida, productos intermedios y compuestos de fórmulas I, II y III).
Métodos analíticos:
A menos que se indique lo contrario, todos los análisis de HPLC se realizaron con un sistema de Agilent modelo 1100 con una columna de fase inversa de Agilent Technologies Zorbax SB-C8 (5 !) (4,6 x 150 mm; pieza n.º 883975906) empleada a 30ºC con una velocidad de flujo de aproximadamente 1,50 ml/min. La fase móvil usó disolvente A (H2O/el 0,1% de TFA) y disolvente B (ACN/el 0,1% de TFA) con un gradiente de 11 min. de desde el 5% hasta el 100% de ACN. El gradiente fue seguido por un retorno de 2 min. al 5% de ACN y un nuevo equilibrado de aproximadamente 2,5 min. (lavado).
Método de CL-EM:
Se ejecutaron muestras en un sistema de CL-DSM de Agilent modelo 1100 CL-DSM con una columna de fase inversa de Agilent Technologies XDB-C8 (3,5 !) (4,6 x 75 mm) a 30ºC. La velocidad de flujo fue constante y osciló entre aproximadamente 0,75 ml/min. y aproximadamente 1,0 ml/min.
La fase móvil usó una mezcla de disolvente A (H2O/el 0,1% de HOAc) y disolvente B (ACN/el 0,1% de HOAc) con un periodo de tiempo de 9 min. para un gradiente de desde el 10% hasta el 90% de disolvente B. El gradiente fue seguido por un periodo de 0,5 min. para volver al 10% de disolvente B y un nuevo equilibrado de 2,5 min. al 10% de disolvente B (lavado) de la columna.
Método de HPLC preparativa:
Cuando se indique, se purificaron los compuestos de interés mediante HPLC de fase inversa usando una estación de trabajo de Gilson usando una de las dos columnas y métodos siguientes:
(A)
Usando una columna de 50 x 100 mm (Waters, Exterra, C18, 5 micras) a 50 ml/min. La fase móvil usada fue una mezcla de disolvente A (H2O/carbonato de amonio 10 mM a pH de aproximadamente 10, ajustado con NH4OH conc.) y disolvente B (ACN/agua 85:15, carbonato de amonio 10 mM a pH de aproximadamente 10 ajustado con NH4OH conc.). Cada ejecución de purificación usó un gradiente de 10 minutos de desde el 40% hasta el 100% de disolvente B seguido por un flujo de 5 minutos del 100% de disolvente B. El gradiente fue seguido por un retorno de 2 min. al 40% de disolvente B.
(B)
Usando una columna de 20 x 50 mm a 20 ml/min. La fase móvil usada fue una mezcla de disolvente A (H2O/el 0,1% de TFA) y disolvente B (ACN/el 0,1% de TFA) con un gradiente de 10 min. de desde el 5% hasta el 100% de disolvente B. El gradiente va seguido por un retorno de 2 min. al 5% de ACN.
Espectros de RMN de protón:
A menos que se indique lo contrario, todos los espectros de 1H-RMN se ejecutaron en un instrumento de 300 MHz de Varian de la serie Mercury o un instrumento de 400 MHz de la serie Bruker. Cuando se caractericen de ese modo, todos los protones observados se notifican como partes por millón (ppm) campo abajo de tetrametilsilano (TMS) u otra referencia interna en el disolvente apropiado indicado.
Espectros de masas (EM)
A menos que se indique lo contrario, todos los datos de espectros de masas para materiales de partida, productos intermedios y/o compuestos a modo de ejemplo se notifican como masa/carga (m/z), que tiene un ión molecular (M+H+). El ión molecular notificado se obtuvo mediante método de detección por electrospray. Los compuestos que tienen un átomo isotópico, tal como bromo y similares, se notifican según el patrón isotópico detectado, tal como aprecian los expertos en la técnica.
Los siguientes ejemplos representan diversos materiales de partida y productos intermedios, lo que ayudará a entender y apreciar mejor los métodos a modo de ejemplo para sintetizar compuestos de fórmulas I, II y III.
Se han empleado diversos métodos experimentales para sintetizar compuestos de fórmulas I - III, tal como se describió más generalmente en los esquemas 1-6 anteriores, y se describe adicionalmente con más detalle en los ejemplos representativos a continuación.
Método experimental A1
Ejemplo 1
5 Síntesis de 3-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-4-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida.
Etapa 1. Preparación de 3-yodo-4-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida
Se llevó ácido 3-yodo-4-metilbenzoico (2,0 g, 7,6 mmol) a SOCl2 (4 ml). Se dejó a reflujo la suspensión espesa resultante durante 2 h, tiempo tras el cual se concentró la reacción a presión reducida para proporcionar el cloruro de ácido correspondiente, que se usó sin purificación adicional. Se llevó el cloruro de ácido sólido de color 10 blanquecino a CH2Cl2 (70 ml) seguido por la adición de DIEA (1,5 ml, 8,4 mmol) y 3-(trifluorometil)anilina (0,86 ml, 6,9 mmol). Se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2 (70 ml) y se lavó con HCl ac. (1 M, 25 ml), NaHCO3 ac. sat. (25 ml), salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-yodo-4-metil-N-(3(trifluorometil)fenil)benzamida como un sólido de color blanquecino. EM m/z = 406 [M+H]+. Calculado para
15 C15H11F3INO: 405.
Etapa 2: preparación de 3-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-4-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida
A un tubo sellable que contenía 5-etinilpirimidin-2-amina (172 mg, 1,44 mmol), PdCl2(PPh3)2 (25 mg, 0,036 mmol), 3yodo-4-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (292 mg, 0,72 mmol) se le añadieron MeCN (10 ml) y Et3N (3 ml) seguido por CuI (6,8 mg, 0,036 mmol). Se selló el tubo y se calentó a 90ºC durante 1 h. Se dejó enfriar la reacción
20 hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se reconstituyó el sólido de color marrón resultante en MeOH:CH2Cl2 (1:1, 10 ml) y se añadió gel de sílice y se reconcentró. Se purificó la mezcla en bruto combinada con gel de sílice mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (gel de sílice, del 0 al 5% de MeOH en CH2Cl2, elución en gradiente) para proporcionar 3-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-4-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida. EM m/z = 397 [M+H]+. Calculado para C21H15F3N4O: 396.
25 Ejemplo 2 Síntesis de 3-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-4-metil-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)benzamida:
Etapa 1: preparación de 3-yodo-4-metil-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida
5 A una disolución de 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)-bencenamina (0,274 g, 1 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de 3-yodo-4-metilbenzoílo (0,267 g, 0,95 mmol). Se dejó agitar la mezcla durante 20 h. Se concentró la reacción a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (del 0 al 20% de metanol en diclorometano) para proporcionar 3-yodo-4-metil-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)benzamida. EM m/z = 518. Calculado para C24H18ClF3N4O: 517,33.
10 Etapa 2: preparación de 3-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-4-metil-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)benzamida
Se pusieron yoduro de arilo (0,113 g, 0,22 mmol), 2-amino-5-etinilpirimidina (0,53 g, 0,44 mmol), dicloro-bistrifenilfosfina-paladio (0,008 g, 0,011 mmol) y yoduro de cobre (I) en un vial. Se añadieron acetonitrilo (10 ml) y trietilamina (2 ml) y se calentó la mezcla con agitación a 90ºC durante 1 hora. Se enfrió la mezcla hasta temperatura
15 ambiente, se concentró a presión reducida y se adsorbió sobre gel de sílice. La cromatografía ultrarrápida de la mezcla preadsobida (eluyendo con del 0 al 20% de metanol en diclorometano) proporcionó 3-(2-(2-aminopirimidin-5il)etinil)-4-metil-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida como un semisólido de color amarillo. EM m/z = 509. Calculado para C24H18ClF3N4O: 508,54.
Ejemplo de referencia 2a
Síntesis de N-ciclopropil-4-metil-3-(2-(6-(2-morfolinoetilamino)piridin-3-il)etinil)benzamida
Etapa 1: 5-yodo-N-(2-morfolinoetil)piridin-2-amina
Se disolvió 2-cloro-5-yodopiridina (2,21 g, 9,25 mmol) en 2-morfolinoetanamina (10 ml) y se puso en el microondas durante 30 min. a aproximadamente 180ºC. Se diluyó la mezcla de reacción con 100 ml de EtOAc, se lavó con 50 ml 25 de NaHCO3 acuoso saturado y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Tras la purificación mediante cromatografía se obtuvo el compuesto del título. EM (ES+): 334 (M+H)+.
Etapa 2: N-(2-morfolinoetil)-5-(2-(trimetilsilil)etinil)piridin-2-amina
Se disolvieron 5-yodo-N-(2-morfolinoetil)piridin-2-amina (0,82 g, 2,46 mmol), TMS-acetileno (1,70 ml, 12,3 mmol) y trietilamina (0,69 ml, 4,92 mmol) en dioxano (20 ml) y con nitrógeno durante aproximadamente 15 min. Se añadieron 30 tetrakis(trifenilfosfina)paladio (142 mg, 0,12 mmol) y yoduro de cobre (I) (47 mg, 0,25 mmol) antes de calentar la mezcla de reacción hasta 80ºC durante 3,5 h. Se diluyó la mezcla de reacción con 100 ml de EtOAc, se lavó con 50 ml de NaHCO3 acuoso saturado y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Tras la purificación mediante cromatografía se
obtuvo el compuesto del título. EM (ES+): 304 (M+H)+.
Etapa 3: 5-etinil-N-(2-morfolinoetil)piridin-2-amina
Se disolvió N-(2-morfolinoetil)-5-(2-(trimetilsilil)etinil)piridin-2-amina (2,0 g, 6,60 mmol) en metanol (30 ml) antes de enfriar hasta 0ºC y se añadió carbonato de potasio (1,0 g, 7,26 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a 5 temperatura ambiental, entonces se diluyó con 50 ml de EtOAc, se lavó con 20 ml de NaHCO3 acuoso saturado y se secó sobre Na2SO4 anhidro para dar el compuesto del título. EM (ES+): 232 (M+H)+.
Etapa 4: N-ciclopropil-3-yodo-4-metilbenzamida
Se añadió cloruro de tionilo (10 ml) a ácido 3-yodo-4-metilbenzoico (3,5 g, 13 mmol) antes de calentar la mezcla a reflujo durante 1,5 h. Se concentró a vacío la mezcla de reacción y se disolvió en DCM (50 ml) y base de Hünigs
10 (4,6 ml, 27 mmol). Tras la adición de ciclopropilamina (1,87 ml, 27 mmol) a -78ºC, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante aproximadamente 3 h. Se diluyó la mezcla con 100 ml de DCM, se lavó con 20 ml de NaHCO3 acuoso saturado y 20 ml de HCl 3 N y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Se suspendió el sólido obtenido en EtOAc y se filtró para dar el compuesto del título. EM (ES+): 302 (M+H)+.
Etapa 5: N-ciclopropil-4-metil-3-(2-(6-(2-morfolinoetilamino)piridin-3-il)etinil)benzamida
15 Se disolvieron 5-etinil-N-(2-morfolinoetil)piridin-2-amina (0,54 g, 2,36 mmol), N-ciclopropil-3-yodo-4-metilbenzamida (0,71 g, 2,36 mmol) y trietilamina (0,49 ml, 3,54 mmol) en dioxano (10 ml) antes de burbujearlos con nitrógeno durante 15 min.; se añadieron dicloro-bis-trifenilfosfina-paladio (83 mg, 0,12 mmol) y yoduro de cobre (I) (45 mg, 0,24 mmol) antes de calentar la mezcla de reacción hasta 90ºC durante 6 h. Se diluyó la mezcla de reacción con 100 ml de EtOAc, se lavó con 50 ml de NaHCO3 acuoso saturado y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Tras la
20 purificación mediante cromatografía se obtuvo el compuesto del título como un aceite de color amarillo. EM (ES+): 406 (M+H)+.
Se prepararon los siguientes ejemplos 3-75 mediante un método similar al descrito en el método experimental A1 y los ejemplos 1, 2 y 2a.
Ejemplo n.º
Estructura Método PM Datos EM M+1 Datos EM M-1
3
A1 383,33 384
4
A1 400,33 401
5
A1 494,52 495
6
A1 510,56 511
7
A1 439,44 440
8
A1 508,55 509
9
A1 522,57 523
10
A1 508,5 509
11
A1 495,55 496
12
A1 522,57 523
13
A1 512,5 513
14
A1 514,52 515
15
A1 512,51 513
16
A1 440,54 441
17
A1 422,41 423
18
A1 436,44 437
19
A1 492,46 493
20
A1 515,51 516
21
A1 511,55 512
22
A1 477,49 478
23
A1 493,53 494
24
A1 388,37 389
25
A1 502,56 503
26
A1 384,48 385
27
A1 498,67 500
28
A1 490,67 491
29
A1 464,37 465
30
A1 416,79 417
31
A1 545,01 545
32
A1 404,9 405
33
A1 404,9 405
34
A1 524,59 525
35
A1 574,63 575
36
A1 388,37 389
37
A1 526,5 527
38
A1 477,01 477
39
A1 430,82 429
40
A1 384,48 383
41
A1 512,5 513
42
A1 512,51 513
43
A1 522,53 523
44
A1 526,49 527
45
A1 426,4 425
46
A1 558,58 559
47
A1 485,53 486
48
A1 548,97 549
49
A1 578,59 579
50
A1 562,55 563
51
A1 410,4 409
52
A1 412,37 411
53
(Ejemplo de referencia) 428,37 427
54
A1 502,56 503
55
A1 502,56 503
56
A1 561,51 562
57
A1 563 563
58
A1 467,38 468
59
A1 356,43 357
60
A1 457,43 458
61
A1 333,35 332
62
A1 486,59 487
63
A1 501,53 502
64
A1 363,4 364
65
A1 349,35 348
66
A1 497,54 498
67
A1 347,38 346
68
A1 363,38 362
69
A1 509,53 508
70
A1 430,43 431
71
A1 512,51 513
72
A1 512,51 513
73
A1 494,52 493
74
(Ejemplo de referencia) A1 524,54 525
75
A1 538,57 539
Se prepararon los siguientes ejemplos 76-77 mediante un método (método A2) similar al descrito en el método experimental A1 y ejemplo 2, utilizando un reactivo de acoplamiento de ácido a amina convencional, tal como HOBT, HATU, HBTU, éster pentafluorofenílico y similares, en la etapa 1.
Ejemplo n.º
Estructura Método PM Datos EM M+1 Datos EM M-1
76
A1 383,33 384
77
A1 383,33 384
Método experimental A3
Ejemplo 77-V
(Ejemplo de referencia)
5 N-(4-(2-(2-Aminopirimidin-5-il)etinil)naftalen-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
Etapa 1: 1-bromo-4-isotiocianatonaftaleno
A una disolución de 1-bromo-4-aminonaftaleno (2,6 g, 12 mmol) en diclorometano (45 ml) se le añadió di(1Himidazol-1-il)metanotiona (2,1 g, 12 mmol). Se dejó agitar la reacción durante 16 h, momento en el cual se concentró la reacción para dar un sólido de color gris. Se formó una suspensión espesa del sólido en el 50% de
10 EtOAc/hexanos y se filtró a través de un lecho de gel de sílice, aclarando con 400 ml del 50% de EtOAc/hexanos. Se concentró la disolución para dar 1-bromo-4-isotiocianatonaftaleno como un sólido de color gris, que se usó sin purificación adicional.
Etapa 2: N-(4-bromonaftalen-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
Se calentó una suspensión espesa de 1-bromo-4-isotiocianatonaftaleno (1,0 g, 3,8 mmol), o-fenilendiamina (0,45 g,
15 4,2 mmol) y carbodiimida soportada por polímero (9,0 g, 11 mmol, 1,27 mmol/g) en 72 ml de THF hasta 70ºC con un condensador de reflujo enfriado con agua durante 3 h. Se filtró la reacción, aclarando con diclorometano. Se concentró la disolución para dar un sólido de color amarillo, se suspendió en diclorometano y se filtró, aclarando con una pequeña cantidad de dietil éter para dar N-(4-bromonaftalen-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina como un sólido de color blanco. EM m/z = 338 [M+1]+. Calculado para C17H12BrN3: 337.
20 Etapa 3: N-(4-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)naftalen-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
Se preparó el compuesto del título de la manera descrita en el procedimiento experimental A1, etapa 2. EM m/z = 377 [M+1]+. Calculado para C23H16N6: 376
Ejemplo 77-V-1
Síntesis de (R)-5-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-fluoro-N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida
Etapa 1: preparación de (R)-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-ol
A un matraz de fondo redondo (RBF) de 100 ml se le añadió clorhidrato de (R)-piperidin-3-ol (1,29 g, 9,37 mmol), bicarbonato de sodio (2,76 g, 32,8 mmol), THF y 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno (1,31 ml, 9,37 mmol). Se calentó la mezcla de color amarillo hasta 75ºC con un condensador de reflujo enfriado con agua y se dejó agitar durante 14 h. Se filtró la reacción a través de una frita de vidrio, aclarando con EtOAc, y se concentró a vacío para dar (R)-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-ol como un aceite de color naranja.
Etapa 2: preparación de (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina
A una disolución de (R)-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-ol (3,35 g, 11,5 mmol) e imidazol (1,02 g, 15,0 mmol) en DMF a temperatura ambiental bajo nitrógeno se le añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (1,91 g, 12,7 mmol). Se dejó agitar la reacción durante 24 h, momento en el cual se añadieron 0,3 g adicionales de cloruro de terc-butildimetilsililo. Se dejó agitar la reacción durante 14 h adicionales, y entonces se vertió en Et2O/NaHCO3 acuoso saturado. Se lavó la fase orgánica 2x H2O, 1x salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite de color amarillo. Se trató el material en bruto con hexanos y se adsorbió sobre gel de sílice y se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep® (80 g) eluyendo con el 020% de EtOAc/hexano. Se concentraron las fracciones que contenían producto para proporcionar (R)-3-(tercbutildimetilsililoxi)-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina como un aceite de color amarillo. EM m/z = 405 [M+H]+. Calculado para C18H27F3N2O3Si: 404.
Etapa 3: preparación de (R)-2-(3-(terc-butildimetilsililoxi)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)bencenamina
Se cargó un RBF de 200 ml con (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina (4,10 g, 10,1 mmol) y paladio, al 10% en peso sobre carbono activo húmedo (0,179 ml, 2,03 mmol) bajo nitrógeno. Se añadió MeOH mediante jeringa y se sustituyó la atmósfera por hidrógeno mediante uno o más globos. Se agitó rápidamente la reacción durante 60 h. Se purgó la reacción con nitrógeno, se filtró a través de Celite aclarando con 100 ml de MeOH y se concentró a vacío. Se trató el material en bruto con hexanos y se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep® (80 g) eluyendo con el 0-40% de EtOAc/hexano. Se concentraron las fracciones que contenían producto para proporcionar (R)-2-(3-(terc-butildimetilsililoxi)piperidin-1-il)-5(trifluorometil)bencenamina como un aceite de color marrón. EM m/z = 375 [M+H]+. Calculado para C18H29F3N2OSi:
374.
Etapa 4: preparación de (R)-N-(2-(3-(terc-butildimetilsililoxi)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-2-fluoro-5yodobenzamida.
En un vial, se llevó (R)-2-(3-(terc-butildimetilsililoxi)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)bencenamina (0,517 g, 1,4 mmol) a THF. Se añadieron trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmol) y cloruro de 2-fluoro-5-yodobenzoílo (0,43 g, 1,5 mmol). Se selló el vial y se agitó la reacción durante 48 h. Se vertió la mezcla de reacción en EtOAc/NaOH 1 N. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se trató el material en bruto con hexanos y se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep® (40 g) eluyendo con el 0-10% de EtOAc/hexano. Se concentraron las fracciones que contenían producto para proporcionar (R)-N-(2-(3-(tercbutildimetilsililoxi)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-2-fluoro-5-yodobenzamida como una espuma de color blanco.
Etapa 5: preparación de (R)-5-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-N-(2-(3-(terc-butildimetilsililoxi)piperidin-1-il)-5(trifluorometil)fenil)-2-fluorobenzamida
En un tubo de Pyrex resellable de 16x120 mm, se llevaron 5-etinilpirimidin-2-amina (0,080 g, 0,67 mmol), (R)-N-(2(3-(terc-butildimetilsililoxi)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-2-fluoro-5-yodobenzamida (0,210 g, 0,34 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,012 g, 0,017 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,0032 g, 0,017 mmol) a CH3CN y se añadió trietilamina (0,71 ml, 5,1 mmol) y se purgó el tubo con nitrógeno. Se selló el tubo y se calentó la
reacción hasta 70ºC durante la noche. Se enfrió la reacción y se transfirió a un RBF de 50 ml con EtOAc. Se concentró a vacío la mezcla y se trató el sólido resultante con el 10% de MeOH en CH2Cl2 y se adsorbió sobre 1,5 g de gel de sílice y se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep® (40 g) eluyendo con el 0-60% de EtOAc/hexano. Se concentraron las fracciones que contenían producto para proporcionar (R)-5-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-N-(2-(3-(terc-butildimetilsililoxi)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-2fluorobenzamida como un sólido de color blanquecino.
Etapa 6: preparación de (R)-5-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-fluoro-N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5(trifluorometil)fenil)
A una disolución de color amarillo de (R)-5-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-N-(2-(3-(terc-butildimetilsililoxi)piperidin-1il)-5-(trifluorometil)fenil)-2-fluorobenzamida (0,162 g, 0,264 mmol) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M en THF (0,688 ml, 2,38 mmol). Se dejó agitar la reacción durante 6 h, momento en el cual se encontró mediante análisis de CCF que se había completado. Se diluyó la reacción con EtOAc y se lavó una vez con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para dar un aceite de color amarillo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, el 0-10% de MeOH/MC para dar (R)-5-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2fluoro-N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida como un sólido de color blanquecino. EM m/z = 500 [M+H]+. Calculado para C25H21F4N5O2: 499.
Ejemplo 77-V-2
(Ejemplo de referencia)
Síntesis de 5-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-metoxi-N-(2-(piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida
Se calentó a reflujo una mezcla de 5-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-fluoro-N-(2-(piperidin-1-il)-5(trifluorometil)fenil)benzamida (0,14 g, 0,29 mmol) y NaOMe (disolución 0,5 M en metanol, 2,0 ml, 1,0 mmol) en un tubo sellado. Tras 16 h se enfrió la reacción y se repartió entre EtOAc y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el material mediante CCF preparativa, eluyendo con el 30% de acetona/diclorometano para dar 5-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-metoxi-N-(2-(piperidin-1-il)-5(trifluorometil)fenil)benzamida como un sólido de color blanco. EM m/z = 496 [M+H]+. Calculado para C26H24F3N5O2:
495.
Ejemplo 77-V-3
Síntesis de (S)-5-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-fluoro-N-(2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)-5(trifluorometil)fenil)benzamida
Etapa 1: preparación de (S)-metil(1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo
A una disolución de color naranja de (S)-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (1,50 g, 3,9 mmol) en DMF a 0ºC se le añadió hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (0,19 g, 4,8 mmol). Se observó burbujeo y la disolución se volvió de color naranja más oscuro. Tras aproximadamente 20 min., se añadió gota a gota yodometano (0,30 ml, 4,8 mmol) mediante jeringa. Se dejó calentar la mezcla de color naranja hasta temperatura ambiente a lo largo de 30 min. Se añadió agua, seguido por dietil éter. Se lavaron las fases orgánicas 1 x H2O, 1 x salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar (S)-metil(1-(2-nitro-4(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo como un semisólido de color naranja que se usó sin
purificación adicional. EM m/z = 404 [M+H]+. Calculado para C18H24F3N3O4: 403.
Etapa 2: preparación de (S)-1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo
A un RBF de 100 ml se le añadieron (S)-metil(1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (1,75 g, 4,34 mmol) y paladio, al 10% en peso sobre carbono activo húmedo (0,923 g, 0,868 mmol) bajo nitrógeno. Se añadió MeOH mediante jeringa y se purgó la atmósfera con hidrógeno de un globo. Se dejó agitar la reacción rápidamente bajo hidrógeno durante 8 h. Se purgó el matraz con nitrógeno, se filtró a través de Celite, aclarando con 100 ml de MeOH, y se concentró para dar (S)-1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il(metil)carbamato de tercbutilo como un sólido de color gris. EM m/z = 374 [M+H]+. Calculado para C18H26F3N3O2: 373.
Etapa 3: preparación de (S)-1-(2-(2-fluoro-5-yodobenzamido)-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo
En un vial, se llevó (S)-1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo (0,500 g, 1,3 mmol) a CH2Cl2. Se enfrió la disolución hasta 0ºC y se añadieron trietilamina (0,24 ml, 1,7 mmol) y cloruro de 2fluoro-5-yodobenzoílo (0,42 g, 1,5 mmol). Se selló el tubo y se agitó la reacción durante 2 h. Se vertió la mezcla de reacción en EtOAc/NaOH 1 N. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se usó la espuma resultante de color blanquecino, (S)-1-(2-(2-fluoro-5-yodobenzamido)-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3il(metil)carbamato de terc-butilo, usó sin purificación adicional. EM m/z = 622 [M+H]+. Calculado para C25H28F4IN3O3:
621.
Etapa 4: preparación de (S)-1-(2-(5-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-fluorobenzamido)-4-(trifluorometil)fenil)piperidin3-il(metil)carbamato de terc-butilo
En un RBF de 25 ml se llevaron (S)-1-(2-(2-fluoro-5-yodobenzamido)-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3il(metil)carbamato de terc-butilo (0,496 g, 0,80 mmol), 5-etinilpirimidin-2-amina (0,19 g, 1,6 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,028 g, 0,040 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,0076 g, 0,040 mmol) a CH3CN y se añadió trietilamina (1,7 ml, 12 mmol) y se purgó el tubo con nitrógeno. Se selló el tubo y se calentó la reacción hasta 70ºC durante 16 h. Se enfrió la reacción y se transfirió a un matraz más grande con EtOAc y se concentró a vacío. Se adsorbió el sólido sobre 4 g de gel de sílice a partir del 10% de MeOH/MC, se purificó mediante Isco {columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep® (80 g); eluyente del 0-75% de EtOAc/hexanos a lo largo de 30 min.}. Se concentraron las fracciones que contenían producto para proporcionar (S)-1-(2-(5-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2fluorobenzamido)-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo como una espuma de color naranja. EM m/z = 613 [M+H]+. Calculado para C31H32F4N6O3: 612.
Etapa 5: preparación de (S)-5-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-fluoro-N-(2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)-5(trifluorometil)fenil)benzamida
A una disolución de color amarillo de (S)-1-(2-(5-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-fluorobenzamido)-4(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo (0,397 g, 0,65 mmol) en 3 ml de dioxano a 0ºC se le añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (1,6 ml, 6,5 mmol). Se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiental, ya que el grumo que se formó no se disolvía. Se añadieron 3 ml de CH2Cl2 seguido por 5 ml de MeOH para dar una disolución homogénea de color amarillo. Tras 30 min. se concentró a vacío la disolución para dar un sólido de color amarillo, que se trató con NaOH 1 N y EtOAc. Se lavó la fase orgánica dos veces con NaOH 1 N, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar (S)-5-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-fluoro-N(2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida como un sólido de color amarillo claro. EM m/z = 513 [M+H]+. Calculado para C26H24F4N6O: 512.
Ejemplo 77-V-4
Síntesis de (S)-N-(2-(3-aminopiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-fluorobenzamida Se sintetizó el compuesto del título de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 77-V-3. EM m/z=499 [M+H]+. Calculado para C25H22F4N6O: 498.
Método experimental B
(Ejemplo de referencia)
Síntesis de N-(4-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-3-metilfenil)-3-(trifluorometil)benzamida
5 Etapa 1: preparación de N-(4-yodo-3-metilfenil)-3-(trifluorometil)benzamida
A una disolución de 4-yodo-3-metil-anilina (200 mg, 0,86 mmol) y iPr2NEt (0,19 ml, 0,95 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se le añadió cloruro de 3-(trifluorometil)benzoílo (0,133 ml, 0,90 mmol). Se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h, momento en el cual se diluyó con CH2Cl2 (20 ml). Se lavó la fase orgánica con HCl ac. (10 ml, 1 M), Na2CO3 ac. al 9% (10 ml), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a
10 presión reducida. Se usó el aceite resultante sin purificación adicional.
Etapa 2: N-(4-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-3-metilfenil)-3-(trifluorometil)benzamida
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método experimental A1, ejemplo 1, etapa 2. EM m/z = 397 [M+H]+. Calculado para C21H15F3N4O: 396.
Se prepararon los siguientes ejemplos 79-80 mediante un método similar al descrito en el método experimental B y 15 ejemplo 78.
Ejemplo n.º
Estructura Método PM Datos EM M+1 Datos EM M-1
79
B1 450,34 451
80
(Ejemplo de referencia) B1 396,37 397
Método experimental C1
Ejemplo 81
(Ejemplo de referencia)
Síntesis de 1-(4-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-3-metilfenil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)urea
5 Etapa 1: 1-(4-yodo-3-metilfenil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)urea
A una disolución de 4-yodo-3-metilanilina (200 mg, 0,86 mmol) en benceno (5 ml) en un tubo sellable se le añadió 1isocianato-3-(trifluorometil)benceno (0,133 ml, 0,94 ml; “E” es un grupo electrófilo comentado en el esquema 3, y en este caso es un isocianato). Se selló el tubo y se calentó a 90ºC durante 4 h. Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente antes de filtrar. Se lavó el sólido de color blanquecino con benceno adicional (10 ml) y se usó
10 sin purificación adicional.
Etapa 2: 1-(4-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etinil)-3-metilfenil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)urea
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método experimental A1, ejemplo 1, etapa 2. EM m/z = 412 [M+H]+. Calculado para C21H16F3N5O: 411
Se preparó el siguiente ejemplo 82 mediante un método similar al descrito en el método experimental C1 y ejemplo 15 81.
Ejemplo n.º
Estructura Método PM Datos EM M+1 Datos EM M-1
82
(Ejemplo de referencia) C1 361,38 362
Método experimental D Ejemplo 83
Síntesis de 4-metil-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(quinoxalin-2-il)etinil)benzamida
Etapa 1.: preparación de 3-yodo-4-metil-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida
Se preparó el compuesto del título de manera similar a la descrita en el ejemplo 2, etapa 1.
Etapa 2: preparación de 3-etinil-4-metil-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida
A una mezcla de 3-yodo-4-metil-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida (951 mg, 1,84 mmol), PdCl2(PPh3)2 (65 mg, 0,092 mmol) en MeCN (75 ml) y Et3N (20 ml) a temperatura ambiente se le añadió timetilsililacetileno (0,8 ml, 5,52 mmol) seguido por CuI (18 mg, 0,092 mmol). Se dejó agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 h, momento en el cual se concentró a presión reducida la mezcla de reacción seguido por reconstitución en MeOH (100 ml). A esta mezcla se le añadió suficiente K2CO3 para saturar la mezcla y se dejó agitar la mezcla durante aproximadamente 1,5 h. Se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite. Al filtrado se le añadió gel de sílice (~20 ml) y se concentró la mezcla a presión reducida y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (gel de sílice, del 0% al 15% de MeOH en CH2Cl2, elución en gradiente) para proporcionar 3-etinil-4-metil-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida.
Etapa 3: 4-metil-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(quinoxalin-2-il)etinil)benzamida
A una disolución de 2-bromoquinoxalina (96 mg, 0,46 mmol), 3-3-etinil-4-metil-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5(trifluorometil)fenil)benzamida (174 mg, 0,42 mmol), PdCl2(PPh3)2 (15 mg, 0,021 mmol) en MeCN (10 ml) y Et3N (3 ml) en un tubo sellable se le añadió CuI (4 mg, 0,021 mmol). Se selló el tubo y se calentó a 90ºC durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se absorbió el sólido resultante sobre gel de sílice (5 ml) y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (gel de sílice, del 0 al 5% de MeOH en CH2Cl2, elución en gradiente) para proporcionar 4-metil-3-(2-(quinolin-3-il)etinil)-N-(3(trifluorometil)fenil)benzamida. EM m/z = 544 [M+H]+. Calculado para C31H28F3N5O: 543.
Se prepararon los siguientes ejemplos 84-92 mediante un método similar al descrito en el método experimental D y ejemplo 83.
Ejemplo n.º
Estructura Método PM Datos EM M+1 Datos EM M-1
84
D1 421,38 422
85
(Ejemplo de referencia) D1 437,42 438
86
D1 420,39 421
87
D1 543,59 544
88
D1 544,57 545
89
(Ejemplo de referencia) D1 550,58 551
90
D1 533,55 534
91
D1 542,6 543
92
D1 431 432
A continuación se proporcionan materiales de partida y productos intermedios de elementos estructurales a modo de ejemplo, generalmente no disponibles comercialmente, que pueden usarse en los métodos experimentales A-D anteriores. A continuación hay procedimientos y ejemplos para construir varios de los elementos estructurales a modo de ejemplo.
Pueden prepararse diversos anillos A diferentes (grupos R11 y R14), que se contemplan en el presente documento, mediante diversos métodos, tal como se representa por los ejemplos de referencia 93-106 a continuación.
Ejemplo 93
Síntesis de (4-metilpiperazin-1-il)(3-nitro-5-trifluorometil)fenil)-metanona
Etapa 1: se calentó a reflujo una disolución de cloruro de tionilo (30 ml) y ácido 3-nitro-5-(trifluorometil)benzoico (10 g) durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se sometió a evaporación por azeotropo 5 con tolueno (10 ml, eliminado a presión reducida) para proporcionar cloruro de 3-nitro-5-(trifluorometil)benzoílo.
Etapa 2: a una disolución de cloruro de 3-nitro-5-(trifluorometil)benzoílo (2,35 g, 9,3 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) a temperatura ambiente se le añadió N-metilpiperazina (1,26 ml, 9,3 mmol) y se dejó agitar la mezcla durante 30 min. Se concentró la reacción a presión reducida, se llevó a HCl 1 M (50 ml) y se lavó la fase acuosa con Et2O (2 x 20 ml). Se basificó la fase acuosa a un pH de aproximadamente 9 con NaOH 6 N y se extrajo con Et2O (3 x 50 ml).
10 Se combinaron los extractos orgánicos y se lavaron con agua (1 x 20 ml) seguido por salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar (4metilpiperazin-1-il)(3-nitro-5-trifluorometil)fenil)-metanona como un aceite de color tostado. EM m/z=318 [M+H]+; calculado para C13H14F3N3O3: 317,3.
Ejemplo 94
Síntesis de (3-amino-5-(trifluorometil)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona
A una disolución purgada con argón de (4-metilpiperazin-1-il(3-nitro-5-trifluorometil)fenil)-metanona (1,03 g, 3,25 mmol) se le añadió Pd/C (344 mg, 0,32 mmol, al 10%). Se puso la mezcla bajo una atmósfera de H2 durante 5 h. Se purgó la reacción con argón y se filtró a través de Celite. Se concentró el filtrado a presión reducida para
20 proporcionar (3-amino-5-(trifluorometil)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona como un sólido de color blanquecino. EM m/z = 288,1 [M+H]+. Calculado para C13H16F3N3O: 287,3.
Ejemplo 95
Síntesis de 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)-bencenamina
25 A LAH (1,84 g, 48,5 mmol) en THF (50 ml) a temperatura ambiente se le añadió (4-metilpiperazin-1-il)(3-nitro-5trifluorometil)fenil)-metanona (1,54 g, 4,85 mmol) en THF (10 ml). Se sometió la mezcla resultante a reflujo durante 5 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC, momento en el cual se añadieron sucesivamente agua (1,84 ml), NaOH ac. al 15% (1,84 ml) y agua (3,68 ml). Se dejó agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtró la mezcla través de Celite, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
30 (gel de sílice, del 0 al 25% de MeOH en CH2Cl2, elución en gradiente) para proporcionar 3-((4-metilpiperazin-1il)metil)-5-(trifluorometil)bencenamina como un aceite incoloro. EM m/z = 274 [M+H]+; calculado para C13H16F3N3O: 273,3.
Ejemplo 96
Síntesis de 3-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(trifluorometil)bencenamina
Etapa 1: preparación de 1-metil-4-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)piperazina
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se pusieron 1-yodo-3-nitro-5-(trifluorometil)benceno (1 g, 3,15 mmol), Nmetilpiperazina (0,379 g, 3,78 mmol), bis(dibencilidenacetona)paladio (0,029 g, 0,0315 mmol), terc-butóxido de sodio (0,424 g, 4,416 mmol), 2-diciclohexil-2’-(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,037 g, 0,094 mmol) y tolueno (25 ml). Se calentó la reacción hasta 80ºC con agitación durante 20 horas. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se añadieron agua (1 ml) y acetato de etilo (10 ml). Se separa la fase orgánica, se concentra a presión reducida y se purifica mediante columna de sílice eluyendo con del 0 al 20% de metanol en diclorometano. Se obtuvo el compuesto del título como un aceite de color naranja.
Etapa 2. Preparación de 3-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(trifluorometil)bencenamina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml bajo atmósfera inerte se pusieron 1-metil-4-(3-nitro-5(trifluorometil)fenil)piperazina (0,736 g, 2,54 mmol), paladio al 10% sobre carbono (90 mg), etanol (40 ml) y ácido acético (20 ml). Se cambió la atmósfera por gas hidrógeno mediante un globo. Se dejó agitar la reacción durante 3 días a temperatura ambiente, entonces se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto como un aceite de color naranja. Se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía en columna de sílice con una disolución de disolvente de una razón del 90%/10%/1% de CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, para proporcionar el compuesto del título. EM m/z = 260 [M+H]+; calculado para C12H16F3N3: 259,3.
Ejemplo 97
Etapa 1: síntesis de 1-isopropil-4-(4-nitrofenil)piperazina
A un vial se le añadieron 4-fluoronitrobenceno (1,41 g, 1,06 ml, 0,01 mol), N,N-diisopropiletilamina (1,92 ml, 0,011 mmol), isopropilpiperazina (1,41 g, 0,011 mmol) y N,N-dimetilformamida (10 ml). Se calentó la mezcla a 100ºC durante 48 h en un tubo sellado. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución en gradiente con del 0 al 10% de metanol en diclorometano) para proporcionar 1-isopropil-4-(4-nitrofenil)piperazina.
Etapa 2: síntesis de 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)bencenamina
Se añadió paladio al 10% sobre carbono (0,05 g) a una disolución de nitroanilina (0,001 mol) en etanol (50 ml) bajo una atmósfera de H2 (g) (mediante globo). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche y entonces se filtró a través de Celite. Se concentró el filtrado para proporcionar un aceite de color amarillo oscuro, que se purificó mediante cromatografía en columna de sílice usando un sistema de disolventes isocrático del 100% de (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH) (90/10/1) para aislar el compuesto del título. EM m/z = 220 [M+H] +; calculado para C13H21N3: 219,3.
Ejemplo 98
43 5
Síntesis de (1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)metanol
Etapa 1: (1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)metanol
A una disolución de 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno (1,04 ml, 7,43 mmol) y sal del clorhidrato de (1H-pirrol3-il)metanol (1,0 g, 7,43 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió Na2CO3 (2,36 g, 22,3 mmol). Se calentó la mezcla resultante a 70ºC durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se reconstituyó la mezcla en EtOAc (50 ml) y se lavó con Na2CO3 ac. al 9% (10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar (1-(2-nitro-4(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)metanol.
Etapa 2: (1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)metanol
A una disolución de (1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)metanol (167 mg, 0,58 mmol) en EtOH (10 ml) se añadió una suspensión espesa de níquel Raney (500 mg, lavado, húmedo). Se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Tras completarse, se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se concentró para proporcionar (1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)metanol. EM m/z = 258 [M+H]+. Calculado para C11H10F3N3O: 257.
Ejemplo 99
Síntesis de N2-(3-(dimetilamino)propil)-N2-metil-5-(trifluorometil)piridin-2,3-diamina
Etapa 1: N-(3-(dimetilamino)propil)-N-metil-3-nitro-5-(trifluorometil)piridin-2-amina
Se sometió a reflujo una disolución de 3-nitro-5-(trifluorometil)piridin-2-ol (500 mg, 2,4 mmol), CHCl3 (25 ml), cloruro de oxalilo (0,42 ml, 4,8 mmol) y DMF (1 gota) durante 16 h. Una vez completado el consumo del material de partida se concentró la reacción a presión reducida. Se retiró una porción del material en bruto (182 mg, 0,8 mmol) y se añadió a una mezcla de N1,N1,N3-trimetilpropano-1,3-diamina (0,13 ml, 0,88 mmol), K2CO3 (221 mg, 1,6 mmol) y se calentó a 90ºC durante 10 min. Se concentró la mezcla a presión reducida y se reconstituyó en CH2Cl2 (20 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar N-(3-(dimetilamino)propil)-N-metil-3-nitro-5-(trifluorometil)piridin-2amina. EM m/z = 307 [M+H]+. Calculado para C12H17F3N4O2: 306.
Etapa 2: N2-(3-(dimetilamino)propil)-N2-metil-5-(trifluorometil)piridin-2,3-diamina
A una disolución de N-(3-(dimetilamino)propil)-N-metil-3-nitro-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (246 mg, 0,8 mmol) en EtOH se le añadió níquel Raney (700 mg, húmedo, lavado). Se dejó agitar la reacción durante 2 h, entonces se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró a presión reducida para proporcionar N2-(3-(dimetilamino)propil)-N2metil-5-(trifluorometil)piridin-2,3-diamina. EM m/z = 277 [M+H]+. Calculado para C12H19F3N4: 276
Ejemplo 100
Síntesis de 2-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-5-(trifluorometil)bencenamina Etapa 1: 1-metil-4-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenilsulfonil)piperazina A una disolución de cloruro de 2-nitro-4-(trifluorometil)benceno-1-sulfonilo (1,0 g, 1,73 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) se le
añadió 1-metilpiperazina (0,40 ml, 3,6 mmol). Se dejó agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la
noche, entonces se diluyó con CH2Cl2 (30 ml), se lavó la fase orgánica con Na2CO3 ac. al 9% (10 ml) y salmuera (10 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Etapa 2: 2-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-5-(trifluorometil)bencenamina
Se disolvió 1-metil-4-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenilsulfonil)piperazina en EtOH (20 ml) y se purgó la disolución con argón. Se añadió Pd/C (365 mg, 0,34 mmol, 10%) a la disolución, que se agitó durante 3 días en una atmósfera de gas hidrógeno. Se purgó de nuevo la mezcla con argón, se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-5-(trifluorometil)bencenamina. EM m/z = 324 [M+H]+. Calculado para C12H16F3N3O2S: 323.
Ejemplo 101
Síntesis de (3-amino-5-(trifluorometil)fenil)(sulfonilmorfolino)metanona
Etapa 1: (3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)(tiomorfolino)metanona
Se sometió a reflujo ácido 3-nitro-5-(trifluorometil)benzoico (2,96 g, 12,6 mmol) en cloruro de tionilo (6 ml) durante 6 h. Se dejó enfriar la disolución resultante hasta temperatura ambiente y entonces se concentró a presión reducida. Se llevó el sólido resultante a CH2Cl2 (20 ml) y iPr2Net (2,6 ml, 15,1 mmol) y se añadió tiomorfolina (1,4 ml, 13,8 mmol). Se agitó la reacción a TA durante 1 h y entonces se diluyó con CH2Cl2 (50 ml). Se lavó la fase orgánica con HCl ac. (1 M, 25 ml), Na2CO3 ac. al 9% (25 ml), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar (3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)(tiomorfolino)-metanona.
Etapa 2: (3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)(sulfonilmorfolino)-metanona
A una disolución de (3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)-(tiomorfolino)metanona (1,56 g, 4,88 mmol) en EtOH (50 ml) se le añadió una disolución de molibdato de amonio tetrahidratado (602 mg, 0,49 mmol) y peróxido de hidrógeno (al 30%, 4,2 ml, 43,92 mmol). Se dejó agitar la mezcla resultante durante la noche. Una vez que se completó la reacción, tal como se observó mediante CCF (hexanos:EtOAc, 1:1), se vertió en agua (100 ml). Se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar (3-nitro-5(trifluorometil)fenil)(sulfonilmorfolino)metanona.
Etapa 3: (3-amino-5-(trifluorometil)fenil)(sulfonilmorfolino)-metanona
A una disolución purgada con argón de (3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)-(sulfonilmorfolino)metanona (658 mg, 1,87 mmol) en EtOH (20 ml) se le añadió Pd/C (198 mg, 0,187 mmol, al 10%). Se dejó agitar la mezcla resultante bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 3 días. Se purgó la reacción con argón, se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida para proporcionar (3-amino-5-(trifluorometil)fenil)-(sulfonilmorfolino)metanona que se usó sin purificación adicional. EM m/z = 323 [M+H]+. Calculado para C12H13F3N2O3S: 322.
Ejemplo 102
Síntesis de 1-(tiazol-2-il)etanamina
Se preparó el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en J. Chem. Soc. Perkin trans., 2, 1339, 2000 (también descrito en la publicación de patente internacional PCT n.º WO 2003093238 A1). Se añadió NH4OAc (38,54 g, 500 mmol) a 1-(tiazol-2-il)etanona (5,0 g, 39,3 mmol) en MeOH (100 ml). Se agitó la mezcla a TA durante 15 min. Se añadió NaCNBH4 (1,76 g, 200 mmol) y se agitó la mezcla durante 4 d. Se añadieron gota a gota 30 ml de HCl 6 N con formación de un precipitado sólido. Se aisló el sólido de color blanco mediante filtración entonces se llevó a H2O y se lavó con Et2O. Entonces se basificó la disolución acuosa a pH de aproximadamente 10 con NaOH, se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2SO4. La purificación mediante cromatografía en sílice eluyendo
con el 5% de MeOH/CH2Cl2 proporcionó 1-(tiazol-2-il)etanamina. EM m/z = 129 [M+H]+. Calculado para C5H8N2S:
128.
Ejemplo 103
Síntesis de 6-cloro-N1-(3-(dimetilamino)propil)-N1-metil-4-(trifluorometil)benceno-1,2-diamina
Se dejó agitar una mezcla heterogénea de 1-cloro-2-fluoro-3-nitro-5-(trifluorometil)benceno (1,25 ml, 8,2 mmol), K2CO3 (3,44 g, 24,6 mmol), N1,N1,N3-trimetilpropano-1,3-diamina (1,26 ml, 8,61 mmol) y THF a temperatura ambiente durante 45 min. Se eliminó el THF a presión reducida y se reconstituyó en EtOAc (50 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite. Se llevó el aceite concentrado a EtOH (20 ml) al que se le añadió níquel Raney (2,5 g húmedo, lavado). Se monitorizó la reducción y tras 1 h se añadió otra porción de níquel Raney (3,8 g, húmedo, lavado). Se dejó agitar la reacción durante 30 min. adicionales y se filtró a través de Celite, se lavó con EtOH (10 ml) y se concentró. Se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, elución en gradiente del 0 al 25% de MeOH en CH2Cl2) para proporcionar 6-cloro-N1-(3-(dimetilamino)propil)-N1-metil-4-(trifluorometil)benceno-1,2diamina como un aceite de color amarillo. EM m/z = 310,1 [M+H]+. Calculado para C13H19ClF3N3: 309,8.
Ejemplo 104
Síntesis de N-(3-(dimetilamino)propil)-N-metil-2-nitro-4-(trifluorometil)bencenosulfonamida
A una disolución de cloruro de 2-nitro-4-(trifluorometil)benceno-1-sulfonilo (500 mg, 1,73 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió N1,N1,N3-trimetilpropano-1,3-diamina (0,26 ml, 1,8 mmol). Se dejó agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 20 min. Se diluyó con CH2Cl2 (30 ml) y se lavó la fase orgánica con Na2CO3 ac. al 9% (10 ml) y salmuera (10 ml). Se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido de color blanco, que se usó sin purificación adicional. EM m/z = 370,1 [M+H]+. Calculado para C13H18F3N3O4S: 369,4.
Ejemplo 105
Síntesis de 2-amino-N-(3-(dimetilamino)propil)-N-metil-4-(trifluorometil)bencenosulfonamida
A una disolución purgada con argón de N-(3-(dimetilamino)propil)-N-metil-2-nitro-4(trifluorometil)bencenosulfonamida (255 mg, 0,69 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió Pd/C (73 mg, 0,069 mmol, al 10%). Se puso la mezcla de reacción bajo una atmósfera de gas H2 y se dejó agitar durante 2 h. Se purgó la mezcla de reacción con argón y se filtró a través de Celite. Se lavó la reacción con EtOH (10 ml) y se concentró a presión reducida para proporcionar 2-amino-N-(3-(dimetilamino)propil)-N-metil-4-(trifluorometil)bencenosulfonamida como un aceite oscuro. EM m/z = 340,1 [M+H]+. Calculado para C13H20F3N3O2S: 339,4.
Se prepararon los siguientes productos intermedios de anilina sustituidos de una manera similar a los procedimientos descritos en los ejemplos 93-105 y el ejemplo 55 de la solicitud de patente en tramitación junto con la presente con n.º de serie 60/569.193:
Ejemplo n.º
Estructura Nombre EM calc. M+H+
106
N-1-(3-(dimetilamino)propil)-N1-metil-4(trifluorometil)benceno-1,2-diamina: 275 276,1
107
N1-(3(dimetilamino)propil)-N1-metilbenceno-1,2diamina 207 208
108
N1-(3-(dimetilamino)propil)-N1,5dimetilbenceno-1,2-diamina 221 222
109
N1-(3-dimetilamino)propil)-N1,4,5trimetilbenceno-1,2-diamina 235 236
110
N1-(3-(dimetilamino)propil)-N1,3-dimetil-4(trifluorometil)benceno-1,2-diamina 289 290
111
N1-(3(dimetilamino)propil)-N1-metil-5(trifluorometil)benceno-1,2-diamina 275 276
Ejemplo 112
Síntesis de 6-metoxi-2-metil-3-(trifluorometil)bencenamina Etapa 1: 1-metoxi-3-metil-2-nitro-4-(trifluorometil) benceno
Se preparó 1-metoxi-3-metil-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno mediante un procedimiento similar al descrito en
“Synthesis of 3,6-Disubstituted 2-Nitrotoluenes by Methylation of Aromatic Nitro Compounds with Dimethylsulfonium
Methylide”, Kitano, Masafumi, Ohashi Naohito, Synthetic Communications, 30(23), 4247-4254, 2000. A una
suspensión de NaH (al 60% en peso en aceite mineral, 362 mg, 9,04 mmol) y yoduro de trimetilsulfonio (1,84 g, 10 9,04 mmol) en DMSO (17 ml) y THF (6,7 ml) se le añadió 4-metoxi-3-nitrobenzotrifluoruro (1,00 g, 4,52 mmol) como
disolución en DMSO (2,7 ml). Se dejó agitar la mezcla de reacción a 10-20ºC durante 5 h. Se extinguió la mezcla de
reacción mediante la adición a agua helada. Se separó la fase acuosa y se extrajo con tolueno 7 veces. Se lavaron
los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. Se eliminó el disolvente
mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice automatizada 15 (del 100% de hexanos a hexanos:acetato de etilo, 98:2) para proporcionar 1-metoxi-3-metil-2-nitro-4
(trifluorometil)benceno.
Etapa 2: 6-metoxi-2-metil-3-(trifluorometil)bencenamina
Se combinaron 1-metoxi-3-metil-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno (258 mg, 1,10 mmol), metanol (11,0 ml) y paladio
20 sobre carbono (77,4 mg) en un matraz de fondo redondo purgado con N2. Se fijó al matraz un globo que contenía H2 y se saturó la disolución con H2 durante 2 minutos. Se dejó agitar la mezcla de reacción bajo atmósfera de H2 durante 12 h. Tras completarse, tal como se determinó mediante CL-EM, se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se eliminó a vacío el disolvente para proporcionar 6-metoxi-2-metil-3(trifluorometil)bencenamina. EM m/z = 206 [M+H]+. Calculado para C9H10F3NO: 205.
Ejemplo 113
Síntesis de 4-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)bencenamina
Se preparó 4-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)bencenamina mediante un método similar al descrito en “Preparation of Fused Succinimides as Modulators of Nuclear Hormone Receptor Function”, Salvati, Mark E. et al,. Publicación de patente PCT WO 2003062241. EM m/z = 210 [M+H]+. Calculado para C9H10F3NO: 210.
Ejemplo 114
Síntesis de N-(3-amino-2-metilfenil)-2-morfolinoacetamida Etapa 1: 2-bromo-N-(2-metil-3-nitrofenil)acetamida
A una disolución de 2-metil-3-nitroanilina (5,0 g, 32,9 mmol) en 120 ml de CH2Cl2 se le añadieron 120 ml de NaHCO3 saturado y bromuro de bromoacetilo (2,85 ml, 6,6 g, 32,9 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 64 horas. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con agua, salmuera y entonces se secó sobre MgSO4. La evaporación del disolvente proporcionó 2-bromo-N-(2-metil-3-nitrofenil)acetamida como un sólido de color amarillo.
Etapa 2: N-(2-metil-3-nitrofenil)-2-morfolinoacetamida
Se disolvió 2-bromo-N-(2-metil-3-nitrofenil)acetamida (0,5 g, 1,8 mmol) en 15 ml de THF y a ello se le añadieron morfolina (0,17 g, 2,0 mmol) y diisopropiletilamina (0,71 g, 5,5 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Entonces se repartió la reacción entre EtOAc y H2O. Se extrajo la mezcla acuosa con EtOAc y se lavaron las fases orgánicas combinadas con H2O, salmuera y entonces se secaron sobre MgSO4. La evaporación del disolvente proporcionó N-(2-metil-3-nitrofenil)-2-morfolinoacetamida como un sólido de color amarillo.
Etapa 3: N-(3-amino-2-metilfenil)-2-morfolinoacetamida
Se disolvió N-(2-metil-3-nitrofenil)-2-morfolinoacetamida (0,25 g, 0,9 mmol) en 20 ml de MeOH y a ello se añadió una suspensión espesa de Pd al 10%/C (0,025 g) en una cantidad mínima de EtOH. Se evacuó el recipiente de reacción
y se purgó con H2 y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se purgó la mezcla con N2 durante 30 minutos y entonces se filtró a través de un lecho de Celite. La evaporación del disolvente proporcionó N(3-amino-2-metilfenil)-2-morfolinoacetamida como un sólido de color gris. EM m/z = 250,1 [M+H]+; calculado para C13H19N3O2: 249.
Se prepararon los ejemplos 115-118 mediante un método similar al procedimiento descrito en el ejemplo 114 anterior.
Ejemplo
Estructura Nombre
115
N-(5-amino-2-metilfenil)-2-morfolinoacetamida
116
N-(3-amino-2-metilfenil-2-(dietilamino)acetamida
117
1-(6-amino-3,3-dimetilindolin-1-il)-2-(dietilamino)etanona
118
1-(6-amino-3,3-dimetilindolin-1-il)-2-morfolinoetanona
Ejemplo 119
Síntesis de 3-amino-2,6-difluoro-N-metilbenzamida
Se disolvió 2,6-difluoro-3-nitrofenilacetamida (0,5 g, 2,3 mmol) en 20 ml de MeOH y a ello se le añadió una suspensión espesa de Pd al 10%/C (0,050 g). Se evacuó el recipiente de reacción y se purgó con H2 y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se purgó la mezcla con N2 y entonces se filtró a través de un lecho de Celite. La evaporación del disolvente proporcionó 3-amino-2,6-difluoro-N-metilbenzamida como un sólido
15 de color rosa.
Ejemplo 120
(3-Amino-2-fluoro-6-(pirrolidin-1-il)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona
Se preparó el ejemplo 120 mediante un método similar al descrito en el ejemplo 119 anterior. Ejemplo 121
Síntesis de 2-metil-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)bencenamina Etapa 1: 1-(2-metil-3-nitrobencil)-4-metilpiperazina
Se disolvió cloruro de 2-metil-3-nitrobencilo (1,0 g, 5,4 mmol) en 30 ml de THF y a ello se le añadieron 1-metil
10 piperazina (0,65 g, 6,5 mmol) y bicarbonato de sodio (2,26 g, 26,9 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 65ºC durante 16 horas. Se repartió la mezcla entre EtOAc y H2O. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y se lavaron las fases orgánicas combinadas con NH4Cl saturado, H2O, salmuera y se secaron sobre MgSO4. La evaporación del disolvente proporcionó 1-(2-metil-3-nitrobencil)-4-metilpiperazina.
Etapa 2: 2-metil-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)bencenamina
Se disolvió 1-(2-metil-3-nitrobencil)-4-metilpiperazina (1,2 g, 4,8 mmol) en 50 ml de MeOH y a ello se le añadió una suspensión espesa de Pd/C al 10%en una cantidad mínima de EtOH. Se evacuó la mezcla de reacción y se purgó con H2 y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se purgó la mezcla con N2 durante 30 minutos y entonces se filtró a través de un lecho de Celite. La evaporación del disolvente proporcionó 2-metil-3-((4
20 metilpiperazin-1-il)metil)bencenamina.
Ejemplo 122
Síntesis de N-(5-amino-2-terc-butilfenil)-2-dimetilamino)acetamida Etapa 1: 2-terc-butil-5-nitrobencenamina
Se enfrió ácido sulfúrico concentrado (1 l) hasta -10ºC con un baño de nieve carbónica-isopropanol en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 l equipado con un agitador mecánico y sonda de temperatura. Se añadió 2-tbutilanilina (109 g, 730 mmol), dando un sólido grumoso. Una vez estabilizada la temperatura de la mezcla a -10ºC, se añadió nitrato de potasio (101 g, 1001 mmol) en porciones, como un sólido, a lo largo de un periodo de 4 horas, manteniendo la temperatura entre -20 y -5ºC. Una vez añadido todo el nitrato de potasio se dejo agitar la reacción durante la noche con calentamiento gradual hasta temperatura ambiente. Se extinguió la reacción mediante dilución con agua y entonces extracción tres veces con EtOAc. Se lavaron los extractos de EtOAc múltiples veces con NaHCO3 saturado, hasta que cesó el desprendimiento de gas, entonces con salmuera. Entonces se combinaron los extractos de acetato de etilo, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite de color negro. Se eluyó el aceite a través de una columna de gel de sílice con EtOAc:hexanos, gradiente del 5-50%. La evaporación del disolvente proporcionó 2-terc-butil-5-nitrobencenamina como un sólido de color rojo.
Etapa 2: 2-bromo-N-(2-terc-butil-5-nitrofenil)acetamida
Se disolvieron 2-terc-butil-5-nitrobencenamina (70 g, 359 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP en THF (1,5 l) bajo N2. Se añadió trietilamina (109 g, 1077 mmol) y se enfrió la disolución hasta 0ºC. Entonces se añadió bromuro de bromoacetilo (207 g, 1023 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Entonces se concentró parcialmente la reacción a presión reducida, se trató con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Se lavaron los extractos de EtOAc con salmuera, se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar un aceite de color negro. Se purificó este aceite usando cromatografía en sílice, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 95:5:0,5, dando 2-bromo-N-(2-terc-butil-5-nitrofenil)acetamida como un sólido de color marrón.
Etapa 3: N-(2-terc-butil-5-nitrofenil)-2-(dimetilamino)acetamida
Se combinaron 2-bromo-N-(2-terc-butil-5-nitrofenil)acetamida (80 g, 253, mmol) y carbonato de potasio (70 g, 506 mmol) en THF (1,75 l) y se enfrió la mezcla hasta 0ºC. Entonces se añadió N,N-dimetilamina (40 ml de una disolución 2 M en THF, 800 mmol) a la mezcla a través de un embudo de adición a lo largo de un periodo de 30 minutos. Entonces se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Entonces se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía en sílice usando el 50% de EtOAc:hexanos como eluyente para dar N-(2-terc-butil-5-nitrofenil)-2-(dimetilamino)acetamida como un sólido de color marrón.
Etapa 4: N-(5-amino-2-terc-butilfenil)-2-dimetilamino)acetamida
A una disolución de N-(2-terc-butil-5-nitrofenil)-2-(dimetilamino)acetamida en 1,4-dioxano se le añadió Pd/C al 10%como suspensión espesa en una cantidad mínima de EtOH. Se evacuó la mezcla y se purgó con H2 y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Entonces se purgó la reacción con N2 y se filtró a través de Celite. Se concentró el filtrado y se purificó usando cromatografía en sílice, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, de 97,5:2,5:0,25 a 95:5:0,5, para proporcionar N-(5-amino-2-terc-butilfenil)-2-dimetilamino)acetamida como un sólido de color marrón. EM (m/z) = 250,2 (M+H+); calculado para C14H23N3O: 249,4.
Ejemplo 123
Síntesis de N,N-dimetil-3-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenoxi)propan-1-amina
Etapa 1: 2-(3-(dimetilamino)propoxi)-5-(trifluorometil)bencenamina
Se calentó una suspensión de NaHCO3 (3,9 g, 48 mmol), 1-fluoro-2-nitro-4-trifluorometilbenceno (4,0 g, 19 mmol) y 3-dimetilamino-1-propanol (2,5 ml, 21 mmol) en 38 ml de THF seco con un condensador de reflujo bajo nitrógeno durante 12 h. Se filtró la mezcla a través de un embudo de frita al interior de un matraz. Se enfrió la disolución hasta 0ºC y se trató con terc-butóxido de potasio (2,4 g, 21 mmol) dando como resultado una disolución de color naranja. Se calentó la disolución hasta temperatura ambiental y se dejó agitar durante 1 h. Se eliminó el disolvente a vacío y se repartió el aceite de color marrón resultante entre NaHCO3 acuoso saturado y cloruro de metileno. Se extrajo la fase acuosa tres veces con cloruro de metileno. Se secaron las fases orgánicas combinadas con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (MC/MeOH/NH4OH conc.) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite de color naranja. EM (m/z): 293,1 (M+H)+. Calculado para C12H15F3N2O3: 292,25.
Etapa 2: N,N-dimetil-3-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenoxi)propan-1-amina
A 2-(3-(dimetilamino)propoxi)-5-(trifluorometil)bencenamina (1,6 g, 5,5 mmol) se le añadió Pd/C (al 10%, 0,58 g) bajo nitrógeno. Se añadió metanol (18 ml) mediante jeringa y se introdujo gas H2 y se agitó la mezcla vigorosamente bajo una atmósfera de H2. Tras 23 h, se filtró la mezcla a través de Celite y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color marrón claro. EM (m/z): 263 (M+H)+. Calculado para C12H17F3N2O3: 262,27.
Ejemplo 124
Síntesis de 1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina
Etapa 1: diclorhidrato de 1-bencil-N,N-dimetilpiperidin-4-amina
A una mezcla de 4-amino-1-bencilpiperidina (5,0 g, 26 mmol), NaBH3CN (3,3 g, 53 mmol), AcOH (7,5 ml, 132 mmol) en 130 ml de MeOH a 0ºC bajo nitrógeno se le añadió lentamente gota a gota formaldehído (al 37% en peso en agua, 5,3 ml) como una disolución en 15 ml de MeOH mediante un embudo de adición con presión equilibrada a lo largo de 15 min. Se dejó calentar la disolución transparente resultante hasta temperatura ambiente y se dejó agitar durante aproximadamente 60 h. Se extinguió la reacción mediante la adición de 20 ml de carbonato de potasio acuoso saturado. Se concentró a vacío la mezcla y se añadieron agua y EtOAc. Se eliminó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa dos veces con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite turbio, que se disolvió en cloruro de metileno y se filtró a través de un embudo de frita. Se eliminó el disolvente para dar un sólido céreo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MC/MeOH/NH4OH conc.). Se disolvió el material resultante en dietil éter, se enfrió hasta 0ºC y se trató con 20 ml HCl 4 N en dioxano. Se eliminó a vacío el disolvente para dar el producto deseado como un sólido de color blanco. EM (m/z): 219,1 (M+H)+. Calculado para C14H22N2: 218,34.
Etapa 2: N,N-dimetil-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-amina
Al diclorhidrato de 1-bencil-N,N-dimetilpiperidin-4-amina (6,7 g, 23 mmol) se le añadió Pd/C (al 10%, 2,4 g) bajo argón. Se añadió metanol (100 ml) mediante jeringa y se introdujo gas H2 y se agitó vigorosamente la mezcla bajo una atmósfera de H2. Tras 48 h se purgó la mezcla con nitrógeno, se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar una mezcla de material de partida y diclorhidrato de N,N-dimetilpiperidin-4-amina como un sólido de color blanco. Se trató este sólido con 1-fluoro-2-nitro-4-trifluorometil-benceno (3,2 ml, 22,9 mmol), trietilamina (12,7 ml, 92 mmol) y 50 ml de THF seco. Se calentó la mezcla hasta 75ºC con un condensador de reflujo enfriado con agua durante 12 h. Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiental, se filtró a través de un embudo de frita y se concentró para dar un aceite de color naranja. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (MC/MeOH/NH4OH conc.) para dar el producto deseado como un aceite de color naranja. EM (m/z): 318,1 (M+H)+. Calculado para C14H18F3N3O2: 317,31.
Etapa 3: 1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina
A N,N-dimetil-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-amina (3,4 g, 11 mmol) se le añadió Pd/C (al 10%, 0,57 g) bajo nitrógeno. Se añadió metanol (25 ml) mediante jeringa y se introdujo gas H2 y se agitó vigorosamente la mezcla bajo una atmósfera de H2. Tras 96 h, se purgó la mezcla con nitrógeno, se filtró a través de Celite y se concentró. Se sometió de nuevo el residuo a las condiciones de reacción. Tras 12 h se purgó la reacción con nitrógeno, se filtró a través de Celite y se concentró. Se trituró el sólido resultante con metanol diez veces para dar el compuesto del título como un sólido de color rosa. EM (m/z): 288,2 (M+H)+. Calculado para C14H20F3N3: 287,32.
Ejemplo 125
Síntesis de (S)-1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)-N,N-dimetilpiperidin-3-amina
Etapa 1: (S)-N,N-dimetil-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-amina
A una disolución de color amarillo claro de (S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,52 g, 2,6 mmol) en 25 ml de MeOH se le añadieron cianoborohidruro de sodio (0,33 g, 5,2 mmol), AcOH (0,74 ml, 13 mmol) y formaldehído (disolución al 37% en peso en agua, 1,0 ml). Tras agitar durante aproximadamente 12 h, se extinguió la reacción mediante la adición de 5 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se eliminaron a vacío los disolventes orgánicos volátiles y se añadieron agua y EtOAc. Se eliminó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa dos veces con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite de color amarillo. Se trató el material resultante con 4 ml de HCl 4 N en dioxano a 0ºC. Tras 2 h, se concentró a vacío la disolución para dar un sólido de color amarillo claro. Se trató este sólido con 1-fluoro-2-nitro-4trifluorometil-benceno (0,37 ml, 2,6 mmol), bicarbonato de sodio (1,0 g, 13 mmol) y 5 ml de THF seco. Se calentó la mezcla hasta 75ºC con un condensador de reflujo enfriado con agua durante 12 h. Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiental, se filtró a través de un embudo de frita y se concentró para dar el producto deseado como un aceite de color naranja. EM (m/z): 318,0 (M+H)+. Calculado para C14H18F3N3O2: 317,31.
Etapa 2: (S)-1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)-N,N-dimetilpiperidin-3-amina
Se redujo (S)-N,N-dimetil-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-amina (0,82 g, 2,6 mmol) con Pd/C (al 10%, 0,27 g) en 10 ml de metanol de una manera similar al ejemplo 124, etapa 3, para dar el compuesto del título como un aceite de color rojo anaranjado. EM (m/z): 288,2 (M+H)+. Calculado para C14H20F3N3: 287,32.
Ejemplo 126
Síntesis de 2-(1-metilpiperidin-3-il)-5-(trifluorometil)bencenamina
Etapa 1: 3-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piridina
Se calentó una mezcla de ácido piridin-3-ilborónico (0,99 g, 8,1 mmol), 2-bromo-5-(trifluorometil)bencenamina (1,2 ml, 8,1 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,28 g, 0,24 mmol), carbonato de sodio (disolución 2,0 M en agua, 8,0 ml, 16 mmol), 4 ml de etanol y 20 ml de tolueno hasta 90ºC bajo nitrógeno con un condensador de reflujo enfriado con agua. Tras 12 h, se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiental y se repartió entre EtOAc y NaOH 1 N. Se lavó la fase orgánica una vez con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite de color marrón, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado como un sólido céreo de color naranja. EM (m/z): 269,0 (M+H)+. Calculado para C12H7F3N2O2: 268,19.
Etapa 2: 2-(1-metilpiperidin-3-il)-5-(trifluorometil)bencenamina
A una disolución de color naranja de 3-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piridina (1,4 g, 5,2 mmol) en 2 ml de acetona y 1 ml de benceno se le añadió yodometano (1,0 ml, 16 mmol). Se dejó reposar la disolución durante 5 días y se concentró a vacío para dar un sólido de color naranja. Se trató una porción de este material con óxido de platino (IV) (0,11 g, 0,49 mmol) en 5 ml de MeOH bajo una atmósfera de hidrógeno durante aproximadamente 24 h. Se purgó la reacción con nitrógeno, se filtró a través de Celite y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (MC/MeOH/NH4OH conc.) proporcionó el compuesto del título. EM (m/z): 259,0 (M+H)+. Calculado para C13H17F3N2: 258,28.
Ejemplo 127
Síntesis de 2-(2-(dimetilamino)etil)-5-(trifluorometil)bencenamina Se sintetizó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 58 de la solicitud de patente estadounidense en tramitación n.º 60/569.193. EM (m/z): 233,1 (M+H)+. Calculado para C11H15F3N2: 232,25. Ejemplo 128
Síntesis de N1,N1-dimetil-4-(trifluorometil)benceno-1,2-diamina Se sintetizó el compuesto del título de una manera similar al ejemplo 55 de la solicitud de patente estadounidense en tramitación n.º 60/569.193. EM (m/z): 205,1 (M+H)+. Calculado para C9H11F3N2: 204,19. Ejemplo 129
Síntesis de (S)-3-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5-(trifluorometil)bencenamina
Se sintetizó el compuesto del título mediante un método similar al descrito en el documento WO 2002066470 A1. Ejemplo 130
20 Síntesis de 4-bromo-N1-(3-(dimetilamino)propil)-N1-metilbenceno-1,2-diamina
A N-(4-bromo-2-nitro-fenil)-N,N’,N’-trimetil-propano-1,3-diamina (preparada mediante un método similar al del ejemplo 103, etapa 1) (0,54 g, 1,7 mmol) en 20 ml de EtOH se le añadió SnCl2 (0,51 g, 2,67 mmol). Se selló la mezcla y se calentó hasta 80ºC durante 12 h. Se añadió una cantidad adicional de SnCl2 (0,51 g, 2,67 mmol) y el calentamiento continuó durante 12 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiental y se vertió en una mezcla de
25 EtOAc y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se filtró la mezcla través de Celite y se eliminó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa dos veces con EtOAc y se secaron las fases orgánicas combinadas con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite turbio. Se filtró este material a través gel de sílice con diclorometano/MeOH/NH4OH conc., 90/10/1, y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un aceite de color rojo. EM (ES+): 285,9 (M+H)+. Calculado para C12H20BrN3: 286,21.
30 Se prepararon los ejemplos 131-141 mediante métodos similares a los procedimientos descritos en la solicitud de patente estadounidense en tramitación n.º 60/569.193.
Ejemplo 142
1-(6-amino-3,3-dimetilindolin-1-il)etanona Se preparó el compuesto del título según un procedimiento descrito en la publicación de patente estadounidense n.º 2003/0203922. Ejemplo 143
4-(1-Metilpiperidin-4-iloxi)-3-(trifluorometil)bencenamina 10 Se sintetizó el compuesto del título de una manera similar al ejemplo 56 de solicitud de patente estadounidense en tramitación n.º 60/569.193. Ejemplo 144
4-(3-(Dietilamino)propoxi)-3-(trifluorometil)bencenamina
Se sintetizó el compuesto del título de una manera similar al ejemplo 143 anterior. Ejemplo 145
4-Metoxi-2,3-dimetilbencenamina
Se sintetizó el compuesto del título de una manera similar al ejemplo 143 anterior. Ejemplo 146
10 1-Metil-1H-indol-4-amina Se sintetizó el compuesto del título de una manera similar al ejemplo 143 anterior. Ejemplo 147
1-(4-Amino-2-(trifluorometil)fenil)-3-(2-moxfolinoetil)urea 15 Etapa 1: 1-(2-morfolinoetil)-3-(4-nitro-2-(trifluorometil)fenil)urea
A una disolución de 1-isocianato-4-nitro-2-(trifluorometil)benceno (339 !l, 2,21 mmol, 1,0 equiv) en benceno (3,0 ml) se le añadió 2-morfolinoetanamina (316 mg, 2,43 mmol, 1,0 equiv). Se filtró el precipitado resultante y se lavó con hexanos para proporcionar 1-(2-morfolinoetil)-3-(4-nitro-2-(trifluorometil)fenil)urea, con la que se continuó sin
20 purificación adicional. EM (MH+) 363; calculado para C14H17F3N4O4: 362,1.
Etapa 2: 1-(4-amino-2-(trifluorometil)fenil)-3-(2-morfolinoetil)urea Se expuso una mezcla de 1-(2-morfolinoetil)-3-(4-nitro-2-(trifluorometil)fenil)urea (651 mg, 1,80 mmol, 1,0 equiv) y Pd/C al 10% (20 mg) en EtOAc (25 ml) y MeOH (2 ml) a un atmósfera de H2 (globo). Tras completarse la reducción se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se concentró a vacío para proporcionar 1-(4-amino-2(trifluorometil)fenil)-3-(2-morfolinoetil)urea, con la que se continuó sin purificación adicional. EM m/z: 333 (M+H+); calculado para C14H19F3N4O2: 332,2.
Ejemplo 148
3-Amino-N-(2-morfolinoetil)-5-(trifluorometil)benzamida 10 Etapa 1: N-(2-morfolinoetil)-3-nitro-5-(trifluorometil)benzamida
Se calentó una mezcla de ácido 3-nitro-5-(trifluorometil)benzoico (300 mg, 1,29 mmol, 1,0 equiv) y cloruro de tionilo (2,0 ml) a 75ºC durante 1 h. Se eliminó a vacío el disolvente y se llevó el residuo a CH2Cl2 (5,0 ml). A la disolución se le añadieron 2-morfolinoetanamina (185 mg, 1,42 mmol, 1,1 equiv) y trietilamina (0,54 ml, 3,86 mmol, 3,0 equiv).
15 Tras completarse la reacción se diluyó la disolución con CH2Cl2 (aproximadamente 10 ml) y se lavó con agua y salmuera. Tras secar con Na2SO4 y concentrar a vacío, se continuó con la N-(2-morfolinoetil)-3-nitro-5(trifluorometil)benzamida resultante sin purificación adicional. EM m/z: 348 (M+H+); calculado para C14H16F3N3O4: 347,1.
Etapa 2: 3-amino-N-(2-morfolinoetil)-5-(trifluorometil)benzamida
Se expuso una mezcla de N-(2-morfolinoetil)-3-nitro-5-(trifluorometil)benzamida (300 mg, 0,865 mmol, 1,0 equiv) y Pd/C al 10% (20 mg) en EtOAc (25 ml) y MeOH (2 ml) a una atmósfera de H2 (globo). Tras completarse la reducción se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se concentró a vacío para proporcionar 3-amino-N-(2morfolinoetil)-5-(trifluorometil)benzamida, con la que se continuó sin purificación adicional. EM m/z: 318 (M+H+);
25 calculado para C14H18F3N3O2: 317,1.
Ejemplo 149
4-Cloro-N1-(3-(dimetilamino)propil)-N1-metilbenceno-1,2-diamina
Etapa 1: preparación de 4-cloro-N-(3-(dimetilamino)propil)-N-metil-2-nitrobencenamina
A 2,5-dicloronitrobenceno (3,0 g, 16 mmol) se le añadió N1,N1,N3-trimetilpropano-1,3-diamina (2,2 g, 19 mmol). Se agitó la mezcla durante 2,5 días a TA, se diluyó con HCl 0,01 N y se extrajo con EtOAc. Se basificó la fase acuosa con Na2CO3 y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para
5 proporcionar 4-cloro-N-(3-(dimetilamino)propil)-N-metil-2-nitrobencenamina como un aceite de color naranja. EM m/z = 272 [M+H]+. Calculado para C12H18ClN3O2: 271,75.
Etapa 2: preparación de 4-cloro-N1-(3-(dimetilamino)propil)-N1-metilbenceno-1, 2-diamina
A 4-cloro-N-(3-(dimetilamino)propil)-N-metil-2-nitrobencenamina (4,0 g, 15 mmol) en EtOH (80 ml) y agua (10 ml) se le añadió Ni Raney (10 g). Se agitó la mezcla durante 5 horas a TA, se filtró a través de un lecho de Celite y se
10 concentró para proporcionar 4-cloro-N1-(3-(dimetilamino)propil)-N1-metilbenceno-1,2-diamina como aceite de color rojo intenso. EM m/z = 242 [M+H]+. Calculado para C12H20ClN3: 241,77.
Ejemplo 150
3-Amino-4-deuteriometoxi(-d3)benzotrifluoruro
15 Etapa 1: A 10 g de metanol deuteriado sobre un baño de hielo se le añadió metal de sodio hasta que se formó una disolución turbia. Se añadió gota a gota 4-cloro-3-nitrobenzotrifluoruro (2,25 g, 1,46 ml, 0,01 mol) a la disolución sobre un baño de hielo. Se dejó agitar la mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente. Se lleva la disolución de color naranja a pH 6 (se vuelve de color amarillo) con ácido acético añadido gota a gota sobre un baño de hielo.
20 Etapa 2: se añadió paladio al 10% sobre carbono (0,05 g) a una mezcla de reacción de nitroanilina (0,01 mol) que se dejó agitar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 (g) (mediante globo). Entonces se filtró la mezcla de reacción a través de Celite. Se concentró el filtrado para proporcionar un aceite de color amarillo que se reconstituyó en diclorometano (5 ml) y se purificó mediante columna de sílice ultrarrápida usando CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 90/10/1, isocrático. Se aísla un sólido de color amarillo muy pálido. CL-EM(+) reveló una masa de 195 (M+H+);
25 calculado para C8H5D3F3NO: 194,17.
Ejemplo 151
3-Amino-4-etoxibenzotrifluoruro
30 Se preparó el compuesto del título mediante un método similar al ejemplo 150, usando etanol en lugar de deuteriometanol y se purificó mediante columna de sílice ultrarrápida usando CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 90/10/1 isocrático. Se aisló un sólido de color amarillo muy pálido. CL-EM(+) reveló una masa de 206 (M+H+); calculado para C9H10F3NO: 205,18.
Ejemplo 152
4-Ciclopropil-N1-(3-(dimetilamino)propil)-N1-metilbenceno-1,2-diamina
Etapa 1: N-(4-bromo-2-nitro-fenil)-N,N’,N’-trimetil-propano-1,3-diamina
A un matraz de fondo redondo a 0ºC se le añadieron 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (10 g, 45,46 mmol) y N,N,N’trimetil-propano-1,3-diamina (6,99 ml, 47,73 mmol). Se dejó calentar la reacción hasta TA y se agitó durante 16 h. Se extrajo la reacción en EtOAc, se lavó una vez con NaHCO3 acuoso saturado, dos veces con agua y después se secó sobre Mg2SO4. Se filtró la fase orgánica y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color naranja brillante.
MS (M+H+) = 316, 318; calculado para C12H18BrN3O2 = 316,19.
Etapa 2: 4-ciclopropil-N-(3-(dimetilamino)propil)-N-metil-2-nitrobencenamina
A un recipiente a presión se le añadieron 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (900 mg, 5,36 mmol), fosfato de potasio (3,0 g, 14,42 mmol) y 0,82 ml de agua. Tras agitar a TA durante 15 minutos, se añadieron N-(4bromo-2-nitro-fenil)-N,N’,N’-trimetil-propano-1,3-diamina (etapa 1, 1,30 g, 4,12 mmol), acetato de paladio (92 mg, 0,412 mmol), triciclohexilfosfina (231 mg, 0,824 mmol) y 21 ml de tolueno. Se selló la reacción y se agitó a 80ºC durante 19 h. Después se enfrió la reacción hasta TA, se extinguió con EtOAc y se extrajo en agua, se lavó una vez con salmuera y después se secó sobre Mg2SO4. Después se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color marrón rojizo oscuro. EM (M+H+)= 278; calculado para C15H23N3O2 = 277,36.
Etapa 3: 4-ciclopropil-N1-(3-(dimetilamino)propil)-N1-metilbenceno-1, 2-diamina
Se disolvió 4-ciclopropil-N-(3-(dimetilamino)propil)-N-metil-2-nitrobencenamina (etapa 2, 600 mg, 2,16 mmol) en 22 ml de MeOH. Se añadió paladio (115 mg, 0,108 mmol, al 10% p/p sobre carbono), se insertó un globo que contenía hidrógeno y se agitó la reacción a TA durante 18 h. Después se filtró la disolución a través de un lecho de Celite y se concentró, proporcionando el compuesto del título como un aceite de color marrón rojizo viscoso. EM (M+H+) = 248; calculado para C15H25N3 = 247,38.
Ejemplo 153
4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)anilina
Etapa 1: 1-(3-cloropropil)piperidina
Se calentó a reflujo una mezcla de 1-bromo-3-cloropropano (65,6 g, 0,417 mol) y piperidina (62 ml, 0,625 mol) en THF anhidro (200 ml) durante 24 h. Se enfrió la mezcla hasta TA y se filtró para eliminar sólidos. Se concentraron las fases orgánicas a vacío. Se llevó el residuo resultante a HCl 2 N y se lavó dos veces con acetato de etilo. Se basificó la fase acuosa con NaOH 2 N a pH 14. Se extrajo el compuesto tres veces con acetato de etilo y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio anhidro. Después se concentró la disolución a presión reducida para dar el compuesto deseado como un aceite de color amarillento.
Etapa 2: 1-[3-(4-nitrofenoxi)propil]piperidina
En un matraz de tres bocas equipado con un agitador mecánico superior, se calentó una mezcla de 1-(3cloropropil)piperidina (49,8 g, 0,308 mol), 4-nitrofenol (42,8 g, 0,308 mol) y carbonato de potasio (212 g, 1,53 mol), en DMF anhidra (200 ml), hasta 94ºC y se agitó durante 18 h. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, entonces se diluyó con 2 l de agua. Se llevaron las fases orgánicas a acetato de etilo y se lavaron dos veces con hidróxido de sodio 2 N y después salmuera. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, después se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillento.
Etapa 3: 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)anilina Se colocó una mezcla de 1-[3-(4-nitrofenoxi)propil]piperidina (15,5 g, 58,6 mmol) y Pd al 10%/C (12,5 g) en 150 ml de EtOH bajo un globo de H2. Se agitó la mezcla durante 18 h. Se eliminó el catalizador mediante filtración por succión y se concentraron las fases orgánicas para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillento. EM (m/z) = 235,2 (M+H+); calculado para C14H22N2O = 234,34.
Ejemplo 154
4-(3-(Dimetilamino)propoxi)anilina
Etapa 1: 1-(3-cloropropoxi)-4-nitrobenceno
Se cargó una disolución de 4-nitrofenol (10 g, 72 mmol) disuelta en acetonitrilo (100 ml) con carbonato de potasio
10 (24,9 g, 180 mmol) y 1-bromo-3-cloropropano (113,2 g, 720 mmol). Se calentó la mezcla y se agitó a reflujo durante la noche. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se separaron los sólidos por filtración y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título.
Etapa 2: 4-(3-(dimetilamino)propoxi)nitrobenceno
Se preparó una mezcla de 1-(3-cloropropoxi)-4-nitrobenceno (2 g, 9,27 mmol), carbonato de potasio (7,69 g,
15 46,4 mmol) y acetonitrilo (15 ml) y se agitó en un tubo. A la disolución con agitación se le añadió rápidamente clorhidrato de dimetilamina (3,78 g, 46,4 mmol). Se selló el tubo y se agitó la mezcla mientras se calentaba durante la noche a 80ºC. Se enfrió la mezcla mucho antes de abrir el tubo de presión, después se añadieron agua y diclorometano y se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Se secaron las fases orgánicas combinadas y se evaporaron dando el producto del título.
20 Etapa 3: 4-(3-(dimetilamino)propoxi)anilina
Se hidrogenó 4-(3-(dimetilamino)propoxi)nitrobenceno (4,4 g, 19,6 mmol) sobre Pd (al 10% sobre C, 0,4 g) en etanol (50 ml) durante 16 h. Se eliminó el catalizador por filtración y se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color marrón. EM (m/z) = 195,3 (M+H+); calculado para C11H18N2O = 194,28.
25 Ejemplo 155
3-(3-Piperidin-1-il-propoxi)anilina
Se preparó el compuesto del título mediante un método similar al descrito en el ejemplo 154 anterior, en el que se
sustituyó 4-nitrofenol por 3-nitrofenol en la etapa 1 y clorhidrato de dimetilamina por piperidina en la etapa 2. EM (m/z) = 235,2 (M+H+); calculado para C14H23N2O = 234,34.
Ejemplo 156
5-(2-(Dietilamino)etoxi)-2-metoxianilina
Etapa 1: acetato de 4-metoxifenilo
Se disolvió 4-metoxifenol (2 g, 16 mmol) en piridina anhidra (6,5 ml) y se agitó mientras se enfriaba a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió anhídrido acético (7,5 ml, 80 mmol). Se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente, a la que se agitó durante 16 h. Se enfrió la reacción en un baño de hielo antes de extinguir con hielo. Se neutralizó la disolución con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados dos veces con HCl 2 M, después con disolución acuosa saturada de sulfato de cobre para eliminar la piridina residual. Se lavó adicionalmente el extracto orgánico con disolución acuosa de hidróxido de sodio 5 M y salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite transparente, que se cristalizó para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Etapa 2: acetato de 4-metoxi-3-nitrofenilo
Se disolvió acetato de 4-metoxifenilo (2,37 g, 14,3 mmol) en ácido acético glacial (4 ml) y se enfrió hasta 5-10ºC. Se añadió gota a gota una mezcla enfriada de ácido acético glacial (1,3 ml), ácido nítrico fumante ácido (0,9 ml) y anhídrido acético (1,3 ml) a medida que la temperatura aumentó gradualmente hasta 25ºC. Se agitó la reacción durante 1 h, después se extinguió con hielo y se diluyó con agua. Se aisló el precipitado resultante por filtración, se aclaró con agua y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino fino de color amarillo.
Etapa 3: 4-metoxi-3-nitrofenol
Se disolvió acetato de 4-metoxi-3-nitrofenilo (2,46 g, 11,7 mmol) en etanol anhidro (80 ml) y se añadió etóxido de sodio (1,19 g, 17,5 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se acidificó la disolución de color rojo oscuro con HCl 2 M y se concentró a presión reducida. Se llevó el residuo a agua y se extrajo con diclorometano. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con HCl 2 M y salmuera, después se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título como un sólido de color amarillo.
Etapa 4: 4-(2-cloroetoxi)-1-metoxi-2-nitrobenceno
Se disolvió 4-metoxi-3-nitrofenol (0,8 g, 4,7 mmol) en acetonitrilo (13 ml). Se añadió carbonato de potasio (1,63 g, 11,8 mmol), seguido por 1-bromo-2-cloroetano (3,93 ml, 47,2 mmol). Se calentó la reacción y se agitó a reflujo durante 20 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, después se separó el sólido por filtración y se
evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título.
Etapa 5: N,N-dietil-2-(4-metoxi-3-nitrofenoxi)etilamina
Se disolvió 4-(2-cloroetoxi)-1-metoxi-2-nitrobenceno (0,15 g, 0,67 mmol) en acetonitrilo (1 ml). Se añadió dietilamina en exceso (1,5 ml, 17,7 mmol) y se calentó la reacción en el microondas (T= 120ºC, 40 min.) para completar la conversión. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano, después se lavó con hidróxido de sodio 5 M y salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título como un aceite de color naranja.
Etapa 6: 5-(2-(dietilamino)etoxi)-2-metoxifenilamina
Se hidrogenó N,N-dietil-2-(4-metoxi-3-nitrofenoxi)etilamina (0,29 g, 1,1 mmol) sobre Pd (al 5% sobre C, al 50% en húmedo, 0,12 g) en etanol (5 ml) durante 16 horas. Se eliminó el catalizador por filtración y se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color rojo. EM (m/z) = 239 (M+H+); calculado para C13H22N2O2 = 238,33.
Ejemplo 157
4-(2-(Dietilamino)etoxi)-2-metoxianilina
Etapa 1: 4-fluoro-2-metoxinitrobenceno
Se disolvió 5-fluoro-2-nitrofenol (6 g, 38,2 mmol) en DMF anhidra (20 ml). Se añadió carbonato de potasio (5,3 g, 38,2 mmol), seguido por yodometano (2,28 ml, 38,2 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 h, después se repartió entre diclorometano y agua. Se lavó la fase orgánica tres veces con hidróxido de sodio 1 M y una vez con salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó el compuesto del título como un aceite de color amarillo, que solidificó al reposar.
Etapa 2: 3-metoxi-4-nitrofenol
Se suspendió 4-fluoro-2-metoxinitrobenceno (4,68 g, 27,4 mmol) en una disolución de hidróxido de potasio 5 M (50 ml) y se calentó hasta 90ºC durante 5 h. Se enfrió la disolución de color rojo hasta temperatura ambiente y se acidificó a pH 6 con HCl 1 M. Se extrajo la disolución acuosa tres veces con acetato de etilo y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La eliminación del disolvente a presión reducida, seguido por purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida (hexano/acetato de etilo, 1:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo.
Etapa 3: 4-(2-cloroetoxi)-2-metoxi-1-nitrobenceno
Se disolvió 3-metoxi-4-nitrofenol (0,6 g, 3,6 mmol) en acetonitrilo (15 ml). Se añadió carbonato de potasio (1,3 g, 9,1 mmol), seguido por 1-bromo-2-cloroetano (5,1 g, 35,5 mmol). Se agitó la reacción en un tubo de presión sellado a 80ºC durante 20 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, después se separó el sólido por filtración y se evaporó el disolvente a presión reducida. Después se llevó el residuo a acetato de etilo y se lavó con hidróxido de sodio 1 M, salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo.
Etapa 4: N,N-dietil-2-(3-metoxi-4-nitrofenoxi)etilamina
Se disolvió 4-(2-cloroetoxi)-2-metoxi-1-nitrobenceno (0,22 g, 0,9 mmol) en acetonitrilo (1 ml). Se añadieron dietilamina (0,14 ml, 2,6 mmol) y carbonato de potasio (0,31 g, 2,2 mmol) y se calentó la reacción en un tubo de presión sellado hasta 80ºC durante 20 h. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano, después se lavó con hidróxido de sodio 1 M y salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título como un aceite de color marrón.
Etapa 5: N,N-dietil-2-(4-amino-3-metoxifenoxi)etilamina
Se hidrogenó N,N-dietil-2-(3-metoxi-4-nitrofenoxi)etilamina (140 mg, 0,5 mmol) sobre Pd (al 5% sobre C, al 50% en húmedo, 40 mg) en etanol (5 ml) durante 16 horas. Se eliminó el catalizador por filtración y se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color marrón. EM (m/z) = 239 (M+H+);
calculado para C13H22N2O2 = 238,33.
Ejemplo 158
N-(5-Amino-2-terc-butilfenil)-2-dimetilamino)acetamida
Etapa 1: 2-terc-butil-5-nitrobencenamina
Se enfrió ácido sulfúrico concentrado (1 l) hasta -10ºC con un baño de nieve carbónica-isopropanol en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 l equipado con un agitador mecánico y una sonda de temperatura. Se añadió la 2-tbutilanilina (109 g, 730 mmol), dando un sólido grumoso. Una vez estabilizada la temperatura de la mezcla a -10ºC, se añadió en porciones el nitrato de potasio (101 g, 1001 mmol), como sólido, a lo largo de un periodo de 4 horas, manteniendo la temperatura entre -20 y -5ºC. Una vez añadido todo el nitrato de potasio, se dejó agitar la reacción durante la noche con calentamiento gradual hasta temperatura ambiente. Se extinguió la reacción mediante dilución con agua y después extracción tres veces con EtOAc. Se lavó cada uno de los extractos de EtOAc múltiples veces con NaHCO3 saturado, hasta que cesó el desprendimiento de gas, y con salmuera. Se combinaron los extractos de acetato de etilo, se secaron sobre anhidro Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite de color negro. Se eluyó el aceite a través de una columna de 36 x & cm de gel de sílice con EtOAc:hexanos, gradiente del 5-50%. La evaporación del disolvente proporcionó 2-terc-butil-5-nitrobencenamina como un sólido de color rojo.
Etapa 2: 2-bromo-N-(2-terc-butil-5-nitrofenil)acetamida
Se disolvieron 2-terc-butil-5-nitrobencenamina (70 g, 359 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP en THF (1,5 l) bajo N2. Se añadió trietilamina (109 g, 1077 mmol) y se enfrió la disolución hasta 0ºC. Después se añadió bromuro de bromoacetilo (207 g, 1023 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se concentró parcialmente la reacción a presión reducida, se trató con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Se lavaron los extractos de EtOAc con salmuera, se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar un aceite de color negro. Se purificó el aceite usando cromatografía en sílice, CH2Cl2:MeOH:NH4OH 95:5:0,5, dando 2-bromo-N-(2-terc-butil-5-nitrofenil)acetamida como un sólido de color marrón.
Etapa 3: N-(2-terc-butil-5-nitrofenil)-2-(dimetilamino)acetamida
Se combinaron 2-bromo-N-(2-terc-butil-5-nitrofenil)acetamida (80 g, 253, mmol) y carbonato de potasio (70 g, 506 mmol) en THF (1,75 l) y se enfrió la mezcla hasta 0ºC. Después se añadió N,N-dimetilamina (40 ml de una disolución 2 M en THF, 800 mmol) a la mezcla mediante un embudo de adición a lo largo de un periodo de 30 minutos. Después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía en sílice eluyendo con el 50% de EtOAc:hexanos para dar N-(2-terc-butil-5-nitrofenil)-2-(dimetilamino)acetamida como un sólido de color marrón.
Etapa 4: N-(5-amino-2-terc-butilfenil)-2-dimetilamino)acetamida
A una disolución de N-(2-terc-butil-5-nitrofenil)-2-(dimetilamino)acetamida (25,8 g, 02 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml) se le añadió Pd/C al 10% (2,5 g) como una suspensión espesa en una cantidad mínima de EtOH. Se evacuó la mezcla y se purgó con H2, y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se purgó la reacción con N2 y se filtró a través de Celite. Se concentró el filtrado y se purificó usando cromatografía en sílice, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, de 97,5:2,5:0,25 a 95:5:0,5, para proporcionar N-(5-amino-2-terc-butilfenil)-2dimetilamino)acetamida como un sólido de color marrón.
Ejemplo 159
3-((Dimetilamino)metil)-5-(trifluorometil)bencenamina Se sintetizó el compuesto del título usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 95. EM m/z = 219 [M+H]+. Calculado para C10H13F3N2: 218. Ejemplo 160
3-(Pirrolidin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)bencenamina
Se sintetizó el compuesto del título usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 95. EM m/z = 245 [M+H]+. Calculado para C12H15F3N2: 244. Los siguientes ejemplos 161-189 son ejemplos de referencia.
10 Ejemplo 161
3-(Pirrolidin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)bencenamina Se sintetizó el compuesto del título usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 95. EM m/z = 261 [M+H]+. Calculado para C12H15F3N2O: 260. Ejemplo 162
1-(2-Amino-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-2-ona
Se cargó un tubo resellable con 2-bromo-5-(trifluorometil)anilina (1,00 g, 4,16 mmol), 2-pirrolidinona (0,425 g, 5,00 mmol), N,N’-etilendiamina (0,037 g, 0,42 mmol), carbonato de potasio (1,15 g, 8,32 mmol), yoduro de cobre
20 (0,80 mg, 0,42 mmol) y tolueno (1,0 ml). Se selló el tubo y se calentó la mezcla a 80ºC durante 24 h. Se repartió la mezcla resultante entre acetato de etilo y agua. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con el 0-100% de acetato de etilo-hexano) para proporcionar 1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-2ona como un sólido de color gris. EM m/z = 245 [M+H]+. Calculado para C11H11F3N2O: 244.
25 Ejemplo 163
3-(2-Amino-4-(trifluorometil)fenil)oxazolidin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 162. EM m/z = 247 [M+H]+. Calculado para C10H9F3N2O2: 246.
Ejemplo 164
3-(3-(4-Metilpiperazin-1-il)propil)-5-(trifluorometil)bencenamina
Se calentó una disolución de 1-alil-4-metilpiperazina (2,12 g, 14,0 mmol) y 9-BBN (0,5 M en THF, 1,7 g, 28 ml,
5 14,0 mmol) a reflujo durante 3 h y después se enfrió hasta TA. Se añadió la disolución a una mezcla de 3-bromo-5(trifluorometil)anilina (3,00 g, 12,5 mmol), carbonato de potasio (8,64 g, 62,5 mmol), aducto de PdCl2(PPh3)2-CH2Cl2 (0,457 g, 0,6 mmol), DMF (30 ml) y agua (2 ml). Se calentó la mezcla hasta 75ºC durante 24. Se concentró la mezcla, se trituró con diclorometano y se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con el 0-20% de metanol-diclorometano) para
10 proporcionar 3-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-5-(trifluorometil)bencenamina como un aceite de color marrón. EM m/z = 302 [M+H]+. Calculado para C15H22F3N3: 301.
Ejemplo 165
3-(3-Morfolinopropil)-5-(trifluorometil)bencenamina 15 Se sintetizó el compuesto del título usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 164. EM m/z = 289 [M+H]+. Calculado para C14H19F3N2O: 288. Ejemplo 166
2-(3-Dimetilamino-1-propinil)-5-(trifluorometil)anilina
20 Se cargó un tubo resellable con 2-bromo-5-(trifluorometil)anilina (1,00 g, 4,16 mmol), 1-dimetilamino-2-propino (0,520 g, 6,20 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0,15 g, 0,21 mmol), yoduro de cobre (0,80 mg, 0,42 mmol), diisopropiletilamina (1,0 ml) y acetonitrilo (3,0 ml). Se purgó el sistema con argón, se selló el tubo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con el 0-10% de metanol
25 diclorometano) para proporcionar 2-(3-dimetilamino-1-propinil)-5-(trifluorometil)anilina como un aceite de color marrón. EM m/z = 243 [M+H]+. Calculado para C12H13F3N2: 242.
Ejemplo 167
(S)-1-(2-Amino-4-(trifluorometil)fenil)-N,N-dimetilpiperidin-3-amina
Etapa 1: (S)-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
A un RBF de 200 ml se le añadieron (S)-3-n-boc-aminopiperidina (10,9 g, 54,4 mmol), bicarbonato de sodio (11,4 g, 136 mmol), THF y 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno (7,62 ml, 54,4 mmol). Se calentó la mezcla de color amarillo hasta 70ºC con un condensador de reflujo enfriado con agua. Se dejó agitar la mezcla de color naranja durante 14 h y después se enfrió hasta temperatura ambiental y se filtró a través de una frita de vidrio, aclarando con EtOAc. La concentración a vacío proporcionó un aceite de color naranja, que cristalizó al reposar para dar un sólido de color naranja. Se trató el material con 250 ml de hexanos y se calentó en el evaporador rotativo (sin vacío) hasta 60ºC. Se añadieron pequeñas cantidades de EtOAc hasta que se disolvió todo el sólido, el volumen total de EtOAc fue de aproximadamente 10 ml. Se dejó enfriar la disolución durante la noche, dando como resultado la formación de cristales de color naranja. Se decantó el líquido y se aclararon los cristales dos veces con 50 ml de hexanos. Se recogieron los cristales para dar (S)-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo como cristales de color naranja. Se concentró el filtrado para dar un sólido de color naranja. Se trató este material con 150 ml de hexanos y se calentó hasta 65ºC. Casi todo el material se había disuelto. Se decantó el líquido caliente en un matraz y se dejó enfriar durante la noche, dando como resultado un sólido de color naranja. Se descartó el líquido, y se recogieron cristales adicionales de (S)-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo. EM m/z = 390 [M+H]+. Calculado para C17H20F3N3: 389.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-amina
Se enfrió una disolución de (S)-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (15,64 g, 40 mmol) hasta 7ºC y se añadió ácido clorhídrico 4,0 M-dioxano (80 ml, 321 mmol) y se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiental. Se dejó agitar la disolución de color naranja durante 14 h, momento en el cual se concentró a vacío para dar diclorhidrato de (S)-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-amina como un sólido de color amarillo. EM m/z = 290 [M+H]+. Calculado para C12H14F3N3O2: 289.
Etapa 3: (S)-N,N-dimetil-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-amina
A una disolución de color amarillo de diclorhidrato de (S)-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-amina (13,39 g, 37 mmol) en 123 ml de MeOH bajo nitrógeno a 0ºC se le añadieron en porciones formaldehído (disolución al 37%) (14 ml, 185 mmol), ácido acético (11 ml, 185 mmol) y cianoborohidruro de sodio (4,6 g, 74 mmol) a lo largo de 5 min. Se calentó la mezcla turbia hasta temperatura ambiental. Tras 10 min., la reacción se volvió bastante caliente y se enfrió con un baño de hielo. Tras 1,5 h, la reacción fue completa mediante CL-EM. Se eliminó el disolvente a vacío, y se enfrió el matraz hasta 0ºC. Se añadió agua y se basificó la mezcla con NaOH 1 N y NaOH 6 N. Se extrajo la mezcla con 1 x 200 ml de EtOAc, 1 x 100 ml de EtOAc, y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío para dar (S)-N,N-dimetil-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-amina como un aceite de color naranja. EM m/z = 318 [M+H] +. Calculado para C14H18F3N3O2: 317.
Etapa 4: (S)-1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)-N,N-dimetilpiperidin-3-amina
Se cargó un frasco de presión Parr de 500 ml con paladio, al 10% en peso sobre carbono activo, al 50% de agua en húmedo (9,1 g, 8,6 mmol) bajo nitrógeno. Se añadió (S)-N,N-dimetil-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-amina (13,6 g, 43 mmol) como una disolución en metanol mediante jeringa, aclarando con múltiples lavados con metanol hasta que el volumen final fue de aproximadamente 100 ml. Se puso el recipiente en un agitador Parr y se trató con 2 atm de H2 y se agitó durante la noche. Se purgó la reacción con nitrógeno y se filtró a través de un lecho de Celite aclarando con 1,3 l de metanol y se concentró a vacío. Se llevó el aceite a CH2Cl2, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío para dar (S)-1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)-N,N-dimetilpiperidin-3-amina como un aceite de color rojo. EM m/z = 288 [M+H]+. Calculado para C14H20F3N3: 287.
También se preparó el ejemplo 167 mediante un método diferente tal como se describió en el ejemplo 125 en el presente documento.
Ejemplo 168
(R)-1-(2-Amino-4-(trifluorometil)fenil)-N,N-dimetilpiperidin-3-amina Se sintetizó el compuesto del título usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 167. EM m/z = 288 [M+H]+. Calculado para C14H20F3N3: 287. Ejemplo 169
(R)-2-(3-((Dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)bencenamina Se sintetizó el compuesto del título usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 167. EM m/z = 288 [M+H]+. Calculado para C14H20F3N3: 287. Ejemplo 170
(4-(2-Amino-4-(trifluorometil)fenil)piperazin-2-ona Se sintetizó el compuesto del título usando un procedimiento similar al descrito en la solicitud de patente estadounidense en trámite n.º 60/569.193. EM m/z = 260 [M+H]+. Calculado para C11H12F3N3O: 259. Ejemplo 171
Síntesis de 4-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)tiomorfolina
A una disolución de 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno (7,00 g, 33,48 mmol) en THF (250 ml) a temperatura ambiente se le añadieron tiomorfolina (3,45 g, 33,48 mmol) y bicarbonato de sodio (3,66 g, 43,52 mmol). Se purgó el
20 recipiente con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Tras eliminar el disolvente a presión reducida, se llevó la mezcla a acetato de etilo y se filtró . Se lavaron las fases orgánicas con agua, después salmuera y se secaron con sulfato de magnesio. La filtración y concentración proporcionaron el compuesto del título como un sólido de color naranja brillante. EM m/z: 293,1 (M+H+); PM calculado = 292,28.
Ejemplo 172
Síntesis del sulfóxido de 4-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)tiomorfolina
A una disolución de 4-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)tiomorfolina (2,0 g, 6,84 mmol) en metanol (60 ml) y agua (15 ml) se le añadió NaIO4 (1,61 g, 7,53 mmol). Se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas, momento en el cual se filtró para eliminar precipitados sólidos de color blanco. La concentración proporcionó el compuesto del título como un sólido de color naranja. EM m/z: 309 (M+H+); PM calculado = 308,28.
Ejemplo 173
Síntesis de la sulfona de 4-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)tiomorfolina
10 A una disolución del sulfóxido de 4-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)tiomorfolina (170 mg, 0,55 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió KMNO4 (96 mg, 0,61 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se extinguió mediante la adición de bisulfato de sodio acuoso saturado (20 ml). Se filtró la reacción y se concentró para proporcionar el producto de sulfona. EM m/z: 325 (M+H+); PM calculado = 324,28.
Se redujeron los grupos nitro de los ejemplos 173-175 para dar la amina correspondiente mediante métodos
15 convencionales, tales como hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio. Se encontró que el producto de reducción del ejemplo 173 tenía una EM (m/z) = 263,1 (M+H+); PM calculado = 262,30, y se encontró que el producto de reducción del ejemplo 175 tenía una EM (m/z) = 295,1 (M+H+); PM calculado = 294,30.
Ejemplo 176
20 Síntesis de 3-amino-4-metoxi-N-(piridin-3-il)benzamida.
Etapa 1: se sometieron ácido 4-metoxi-3-nitrobenzoico (10,0 g, 0,051 mol) y cloruro de tionilo (25 g, 0,212 mol) juntos a reflujo durante 24 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró. Se llevó el sólido de color blanquecino a la siguiente etapa.
Etapa 2: se dejaron agitar cloruro de 4-metoxi-3-nitrobenzoílo (1,08 g, 0,005 mol), 2-aminopiridina (0,94 g, 0,01 mol)
25 y DIPEA (1,8 ml, 0,01 mol) en diclorometano (10 ml) durante 48 horas para formar 4-metoxi-3-nitro-N-(piridin-2il)benzamida. Se purificó el producto intermedio mediante cromatografía en columna de sílice usando del 0 al 100% de acetato de etilo en hexano.
Etapa 3: en un matraz de fondo redondo de 100 ml se pusieron 4-metoxi-3-nitro-N-(piridin-2-il)benzamida (0,735 g, 2,69 mmol), paladio al 10% sobre carbono (250 mg), etanol (50 ml) y ácido acético (10 ml) bajo atmósfera inerte. 30 Entonces se cambió la atmósfera por hidrógeno (mediante globo) y se dejó agitar durante 24 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite, se concentró a presión reducida, después se purificó mediante cromatografía en columna de sílice usando del 0 al 100% de acetato de etilo en hexano. EM m/z = 244
[M+H]+. Calculado para C13H13N3O2: 243,3.
Diversos anillos B diferentes (grupos R2), que se contemplan en el presente documento, pueden adquirirse comercialmente o prepararse mediante diversos métodos, tal como se representa mediante los ejemplos 177-182a. Ejemplo 177
Síntesis de 3-yodo-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-carboxamida
A una disolución de 3-yodoindol (583 mg, 2,4 mmol) (Witulski, B.; Buschmann, N.; Bergstrasser, U. Tetrahedron 2000, 56, 8473-8480) en DMF (10 ml) a 0ºC se le añadió NaH (125 mg, 3,1 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral). Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 h. Después se 10 añadió 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno (0,38 ml, 2,64 mmol) y se dejó agitar durante 0,5 h adicionales. Se añadió NH4Cl ac. sat. (20 ml) y se vertió la mezcla sobre agua (50 ml). Se extrajo la fase acuosa con Et2O (3 x 25 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el concentrado bruto mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (gel de sílice, del 0 al 50% de EtOAc en hexanos, elución en gradiente) para proporcionar
15 3-yodo-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-carboxamida.
Ejemplo 178
Se preparó ácido 5-bromotiofen-3-carboxílico mediante un método similar al descrito en Campaigne, E. E.; Bourgeois, R. C. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2445-7. EM (m/z) = 206 (M-H+).
Ejemplo 179
Síntesis de ácido 5-bromo-2,3,4-trimetoxibenzoico
A una disolución de ácido 2,3,4-trimetoxibenzoico (4,7 g, 22 mmol) y NaOAc (5,5 g, 40 mmol) en 35 ml de AcOH se le añadió a disolución de bromo (1,5 ml, 29 mmol) en 35 ml de AcOH. La reacción se volvió de color rojo, que se 25 desvaneció rápidamente. Se calentó la mezcla hasta 80ºC durante 1 h, momento en el cual se enfrió hasta temperatura ambiental. Se repartió el material entre diclorometano y agua. Se eliminó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa una vez con diclorometano. Se secaron las fases orgánicas combinadas con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite que se solidificó al reposar. Se disolvió el material en dietil éter y hexanos. La concentración hasta la mitad del volumen dio como resultado la precipitación de un sólido de color blanco. La 30 filtración proporcionó el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM m/z: 293 (M+H+); calculado para
C10H11BrO5: 291,1
Ejemplo 180
Síntesis de ácido 5-yodo-2-metoxibenzoico
Etapa 1. Síntesis de 5-yodo-2-metoxibenzoato de metilo
A una disolución de ácido 5-yodosalicílico (10,0 g, 38 mmol) en 189 ml de acetona se le añadió carbonato de potasio (23 g, 169 mmol). Se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se añadió sulfato de dimetilo (7,7 ml, 80 mmol). Se calentó la mezcla a reflujo durante la noche y se enfrió hasta temperatura ambiental y se concentró a presión reducida. Se repartió el residuo entre EtOAc y agua y se extrajo la fase acuosa tres veces con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un sólido de color blanco. Se calentó este material con hexanos y se dejó reposar durante 60 h, dando como resultado la formación de cristales. La filtración proporcionó el compuesto del título como agujas de color blanco. EM (ES+): 292,9 (M+H)+. Calculado para C9H9IO3: 292,07.
Etapa 2. Síntesis de ácido 5-yodo-2-metoxibenzoico
Se calentó una mezcla de 5-yodo-2-metoxibenzoato de metilo (6,0 g, 21 mmol) y 23 ml de cada uno de MeOH y NaOH 1 N con un condensador de reflujo enfriado con agua hasta 90ºC durante 2 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiental, se añadieron 100 ml agua y se ajustó la disolución a pH 1 con HCl 6 N. Se formó un precipitado espeso de color blanco que se recogió por filtración para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (m/z): 278,9 (M+H)+. Calculado para C8H7IO3: 278,04.
Ejemplo 181
Síntesis de ácido 5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Etapa 1. Síntesis de 5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo
A una suspensión de ácido 5-cloro-2-hidroxinicotínico (2,0 g, 12 mmol) y carbonato de cesio (8,2 g, 26 mmol) en 50 ml de DMF se le añadió MeI (1,6 ml, 26 mmol). Se dejó agitar la reacción durante aproximadamente 12 h. Se añadió la mezcla turbia de color amarillo a EtOAc/agua. Se eliminó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa tres veces con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas una vez con agua y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un sólido de color amarillo anaranjado. Se repartió el material entre HCl 1 N y EtOAc. Se lavó la fase orgánica dos veces con HCl 1 N, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto deseado como un sólido de color naranja. EM (m/z): 202,0 (M+H)+. Calculado para C8H8ClNO3: 201,61.
Etapa 2. Síntesis de ácido 5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Se calentó una mezcla de 5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (0,36 g, 1,8 mmol) y 2,0 ml de cada uno de MeOH y NaOH 1 N en un vial sellado hasta 80ºC durante 1 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiental y se eliminó el metanol mediante una corriente de nitrógeno. Se añadió agua (2 ml) y se ajustó la disolución a pH 1 con HCl 6 N. Se formó un precipitado espeso de color blanco que se repartió entre agua y diclorometano. Se eliminó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se secaron las fases orgánicas combinadas con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un sólido de color amarillo anaranjado. Se repartió el material entre HCl 1 N y EtOAc. Se lavó la fase orgánica dos veces con HCl 1 N, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto deseado como un sólido de color naranja claro. EM (m/z): 188,0 (M+H)+. Calculado para C7H6ClNO3: 187,58.
Ejemplo 182
Se preparó ácido 5-bromo-2-fluoro-4-metilbenzoico mediante un método descrito en la publicación de patente PCT WO 2003/032972.
Ejemplo 182a
1815.
Pueden prepararse diversos productos intermedios de anillos A-B unidos diferentes (grupos R2 sustituidos), que se contemplan en el presente documento, mediante diversos métodos, tales como con anillos A-B con enlace amida, tal 10 como se representa mediante los ejemplos 183-191.
Ejemplo 183
Síntesis de 3-bromo-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)benzamida
15 Etapa 1: cloruro de 3-bromo-4-fluorobenzoílo
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,739 g, 1,20 ml, 13,7 mmol) a una disolución de ácido 3-bromo-4fluorobenzoico (0,600 mg, 2,74 mmol) y diclorometano (9 ml). Se añadió N,N-dimetilformamida (1 gota) y se agitó la disolución incolora a ta durante 1 h. Se concentró la disolución para proporcionar cloruro de 3-bromo-4fluorobenzoílo, un sólido de color blanquecino que se usó directamente sin purificación.
20 Etapa 2: 3-bromo-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)benzamida Se añadió 2-fluoro-3-(trifluorometil)anilina (0,515 g, 0,37 ml, 2,88 mmol) a una disolución de cloruro de 3-bromo-4fluorobenzoílo (0,650 g, 2,74 mmol) en diclorometano (5 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió trietilamina (0,360 g, 0,50 ml, 3,56 mmol) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 h. Se repartió la mezcla de reacción entre diclorometano y disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se separó la fase acuosa y se extrajo con diclorometano. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido de color amarillo claro. La trituración con diclorometano y la filtración proporcionaron 3-bromo-4-fluoro-N-(2-fluoro-3(trifluorometil)fenil)benzamida como un sólido de color blanco. EM (M-H+) 377,9; calculado para C14H7BrF5NO: 379.
Ejemplo 184
Síntesis de 3-bromo-4-fluoro-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida
Se sintetizó 3-bromo-4-fluoro-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida a partir de 3-trifluorometilanilina y cloruro de 3bromo-4-fluorobenzoílo según el procedimiento descrito en el ejemplo 183, proporcionando el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (M-H+) 360,0; calculado para C14H8BrF4NO: 361.
15 Ejemplo 185
Síntesis de 3-bromo-N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-4-fluorobenzamida Se sintetizó 3-bromo-N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-4-fluorobenzamida a partir de 5-terc-butil-o-anisidina y cloruro de 3-bromo-4-fluorobenzoílo según el procedimiento descrito en el ejemplo 183, proporcionando el compuesto del título 20 como un sólido de color blanquecino. EM (M+H+) 380,0; calculado para C18H19BrFNO2: 379.
Ejemplo 186
Síntesis de 3-Bromo-N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-4-clorobenzamida Etapa 1: cloruro de 3-bromo-4-clorobenzoílo
Se preparó cloruro de 3-bromo-4-clorobenzoílo a partir de ácido 3-bromo-4-clorobenzoico según el procedimiento descrito en el ejemplo 183 para la síntesis de cloruro de 3-bromo-4-fluorobenzoílo.
Etapa 2: 3-bromo-N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-4-clorobenzamida Se sintetizó 3-bromo-N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-4-clorobenzamida a partir de 5-terc-butil-o-anisidina y cloruro de 3bromo-4-clorobenzoílo según el procedimiento descrito en el ejemplo 183, etapa 2. Se obtuvo 3-bromo-N-(5-tercbutil-2-metoxifenil)-4-clorobenzamida como un sólido de color blanquecino. EM (M-H+) 394,0; calculado para C18H19BrClNO2: 395.
Ejemplo 187
10 Síntesis de 3-bromo-4-cloro-N-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)benzamida Se sintetizó 3-bromo-4-cloro-N-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)benzamida a partir de 2-fluoro-3-(trifluorometil)anilina y cloruro de 3-bromo-4-clorobenzoílo según el procedimiento descrito en el ejemplo 183. Se obtuvo 3-bromo-4-cloroN-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)benzamida como un sólido de color naranja rojizo. EM (M-H+) 393,9; calculado para C14H7BrClF4NO: 395.
15 Ejemplo 188
Síntesis de 4-cloro-3-yodo-N-(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)benzamida
Etapa 1: cloruro de 4-cloro-3-yodobenzoílo
Se preparó cloruro de 4-cloro-3-yodobenzoílo a partir de ácido 4-cloro-3-yodobenzoico según el procedimiento 20 descrito en el ejemplo 183 para la síntesis de cloruro de 3-bromo-4-fluorobenzoílo.
Etapa 2: 4-cloro-3-yodo-N-(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)benzamida
Se sintetizó 4-cloro-3-yodo-N-(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)benzamida a partir de 2-metil-3-(trifluorometil)anilina y cloruro de 4-cloro-3-yodobenzoílo según el procedimiento descrito en el ejemplo 183. Se obtuvo 4-cloro-3-yodo-N-(2metil-3-(trifluorometil)fenil)benzamida como un sólido de color blanco. EM (M-H+) 437,8; calculado para
25 C15H10ClF3INO: 439.
Ejemplo 189
Síntesis de 4-cloro-3-yodo-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)benzamida
Se sintetizó 4-cloro-3-yodo-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)benzamida a partir de 3-(trifluorometoxi)anilina y cloruro de 4cloro-3-yodobenzoílo según el procedimiento descrito en el ejemplo 183, proporcionando el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (M-H+) 439,8; calculado para C14H8ClF3INO2: 441.
Se prepararon los siguientes productos intermedios de anillos A-B con enlace amida, ejemplos de referencia 190270, mediante métodos similares al descrito en el ejemplo 183.
Pueden prepararse diversos anillos C de heteroarilo sustituido con alquino diferentes (piridinas, pirimidinas, quinolinas, quinazolinas, imidazolo-piridinas, y similares), que se contemplan en el presente documento, mediante diversos métodos, tal como se representa mediante los ejemplos de referencia 271-275.
Ejemplo 271
Síntesis de 2-amino-5-etinilpirimidina
En un matraz de fondo redondo de 1 l se pusieron 2-amino-5-yodopirimidina (8,0 g, 36,2 mmol), acetonitrilo (300 ml), trietilamina (30 ml), TMS-acetileno (7,68 g, 78,2 mmol), dicloro-bis-trifenilfosfina-paladio (1,26 g, 1,8 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,342 g, 1,8 mmol). Se llenó el recipiente con gas argón y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el disolvente y se llevó el producto bruto a metanol (400 ml). Después se añadió carbonato de potasio en exceso (10 eq) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió carbón activado y se filtró la mezcla a través de Celite. Se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar un sólido de color tostado, que se añadió a una disolución de metanol al 10% en agua (200 ml). Se aisló el precipitado resultante por filtración, se secó en un horno a vacío hasta obtener una masa constante y proporcionó el compuesto del título como un sólido de color tostado. EM m/z = 120 [M+H]+. Calculado para C6H5N3: 119.
Ejemplo 272
Síntesis de 5-etinil-4-metilpirimidin-2-amina
Se preparó el compuesto del título a partir de 5-yodo-4-metilpirimidin-2-amina (preparada según el método descrito en Sakamoto, T.; Kondo, Y.; Yamanaka, H. Synthesis, 1984,3, 252-4) de una manera similar a la descrita en el ejemplo 271 anterior. EM (m/z): 236 (M+H+).
Ejemplo 273
5-Etinil-N-metilpirimidin-2-amina
Etapa 1: 5-bromo-N-metilpirimidin-2-amina
Se calentó una mezcla de 2-cloro-5-bromopirimidina (2,5 g, 13 mmol), clorhidrato de metilamina (7,9 g, 116 mmol) y diisopropiletilamina (18 ml, 103 mmol) en 43 ml de acetonitrilo en un recipiente sellado durante 16 h. Se repartió la reacción entre EtOAc y agua. Se lavó la fase orgánica una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar 5-bromo-N-metilpirimidin-2-amina. EM m/z = 188 [M+H]+. Calculado para C5H6BrN3: 187.
Etapa 2: N-metil-5-(2-(trimetilsilil)etinil)pirimidin-2-amina
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con dicloruro de (bisbenzonitril)paladio (0,23 g, 0,61 mmol), tetrafluoroborato de trit-butilfosfonio (0,35 g, 1,2 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,11 g, 0,61 mmol) bajo argón. Se añadieron 20 ml de dioxano, seguido por diisopropiletilamina (2,6 ml, 18 mmol), 5-bromo-N-metilpirimidin-2-amina (2,3 g, 12 mmol) y trimetilsilil-acetileno (3,4 ml, 24 mmol). Se dejó agitar la reacción durante la noche. Se diluyó la mezcla turbia de color marrón con EtOAc y se filtró a través de un lecho de gel de sílice y se concentró a vacío para dar un sólido de color marrón. Esto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con el 0-50% de EtOAc/diclorometano para dar N-metil-5-(2-(trimetilsilil)etinil)pirimidin-2-amina como un sólido de color amarillo. EM m/z = 206 [M+H]+. Calculado para C10H15N3Si: 205.
Etapa 3: 5-etinil-N-metilpirimidin-2-amina
A una suspensión espesa de N-metil-5-(2-(trimetilsilil)etinil)pirimidin-2-amina (2,4 g, 12 mmol) en 60 ml de metanol se le añadió carbonato de potasio (4,8 g, 35 mmol). Se dejó agitar la mezcla turbia rápidamente durante 4 h. Entonces se concentró la mezcla hasta un volumen pequeño y se repartió entre agua y diclorometano. Se extrajo la fase acuosa 5x con diclorometano y 2x con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar N-metil-5-(2-(trimetilsilil)etinil)pirimidin-2-amina como un sólido de color marrón. EM m/z = 134 [M+H]+. Calculado para C7H7N3: 133.
Ejemplo 274
5-Etinil-N-metil-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-amina
Etapa 1: 5-bromo-2-cloro-4-(tiofen-2-il)pirimidina
Se enfrió una disolución de tiofeno (3,3 g, 39 mmol) en THF (100 ml) hasta -78ºC. Se añadió n-butil-litio (2,5 M en hexano, 24 ml, 59 mmol) y se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 h. Se añadió 2-cloro-5-bromopirimidina (7,5 g, 39 mmol) y se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 h. Se añadió DDQ (17,7 g, 78 mmol) con agitación, seguido por la adición de metanol (5 ml). Se agitó la mezcla durante 1 h y después se calentó hasta 0ºC y después hasta TA. Se vertió la mezcla de reacción en disolución (ac.) de ascorbato de sodio 0,5 M (100 ml) y se dejó agitar durante 1 h. Se trató la mezcla con disolución acuosa saturada de carbonato de potasio (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con el 100% de diclorometano) para proporcionar 5-bromo-2-cloro-4-(tiofen-2-il)pirimidina como un sólido de color amarillo. EM m/z = 276 [M+H]+. Calculado para C8H4BrClN2S: 275.
Etapa 2: 5-bromo-N-metil-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-amina
Se cargó un vial de 16 por 100 mm con 5-bromo-2-cloro-4-(tiofen-2-il)pirimidina (1,00 g, 3,6 mmol), THF (4 ml), trietilamina (1,5 ml, 11 mmol) y clorhidrato de metilamina (0,49 g, 7,3 mmol) y agua (0,4 ml). Se tapó el vial y se calentó hasta 85ºC con agitación durante 20 horas. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con del 0 al 4% de metanol en diclorometano) para proporcionar 5-bromo-N-metil-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-amina. EM m/z = 271 [M+H]+. Calculado para C9H8BrN3S: 270.
Etapa 3: N-metil-4-(tiofen-2-il)-5-(2-(trimetilsilil)etinil)pirimidin-2-amina
Se cargó un tubo de vidrio con pared de 75 ml de grosor con un tapón roscado de teflón con 5-bromo-N-metil-4(tiofen-2-il)pirimidin-2-amina (0,995 g, 3,68 mmol), acetonitrilo (9 ml), trietilamina (3,00 ml, 3,68 mmol), diclorobistrifenilfosfina-paladio (II) (0,259 g, 0,368 mmol), yoduro de cobre (I) (0,0351 g, 0,184 mmol) y etiniltrimetilsilano (0,362 g, 3,68 mmol). Se tapó el tubo y se calentó hasta 90ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con el 0-100% de acetato de etilo-hexano) para proporcionar N-metil-4(tiofen-2-il)-5-(2-(trimetilsilil)etinil)pirimidin-2-amina. EM m/z = 288 [M+H]+. Calculado para C14H17N3SSi: 287.
Etapa 4: 5-etinil-N-metil-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-amina
Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 ml con N-metil-4-(tiofen-2-il)-5-(2-(trimetilsilil)etinil)pirimidin-2-amina (0,518 g, 1,80 mmol), metanol (20 ml) y carbonato de potasio (0,747 g, 5,41 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con el 0-100% de acetato de etilo-hexano) para obtener 5-etinil-N-metil-4-(tiofen-2-il)pirimidin-2-amina. EM m/z = 216 [M+H]+. Calculado para C11H9N3S: 215.
Ejemplo 275
Se preparó 2-bromoquinoxalina de una manera similar a la descrita en Kato, Y.; Okada, S.; Tomimoto, K.; Mase, Tetrahedron Let. 2001, 42, 4849-4851. EM (m/z): 210 (M+H+).
Ejemplo de referencia 276
Se preparó 5-bromo-N-metilpicolinamida de una manera similar a la descrita en Markevitch, D. Y.; Rapta, M.; Hecker, S. J.; Renau, T. E. Synthetic Commun. 2003, 33, 3285-3289. EM (m/z): 217 (M+H+).
Ejemplo de referencia 277
10 Se preparó 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina de una manera similar a la descrita en Yutilov, Y. M.; Lopatinskaya, K. Y.; Smolyar, N. N.; Korol, I. V. Russian Journal of Organic Chemistry 2003,39, 280-281. EM (m/z): 199 (M+H+).
Ejemplo de referencia 278
5-Bromo-N-(2-morfolinoetil)pirimidin-2-amina
15 Se cargó un tubo resellable con una disolución de 2-cloro-5-bromopirimidina (1,00 g, 5,17 mmol), N-(2aminoetil)morfolina (0,808 g, 6,20 mmol), diisopropiletilamina (0,801 g, 1,1 ml, 6,20 mmol) y THF (40 ml). Se calentó la mezcla a 85ºC durante 20 h. Se concentró la mezcla de reacción y después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con el 0-100% de (diclorometano/metanol/hidróxido de amonio, 90:10:1)-diclorometano) para proporcionar 5-bromo-N-(2-morfolinoetil)pirimidin-2-amina como un sólido de color
20 amarillo claro. EM m/z = 288 [M+H]+. Calculado para C10H15BrN4O: 287.
Ejemplo de referencia 278a
5-Bromo-4-(2-etoxifenoxi)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)pirimidin-2-amina
Etapa 1. 5-Bromo-2-cloro-4-(2-etoxifenoxi)pirimidina.
25 A una suspensión de NaH (0,42 g, al 60% en aceite mineral, 10,5 mmol) en DMF (8,0 ml) se le añadió lentamente 2etoxilfenol (1,34 g, 9,7 mmol) en MeCN (4,0 ml) a 0ºC bajo N2. Tras la adición, se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadió lentamente 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (2,0 g, 8,8 mmol) en MeCN (16,0 ml) y después se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió EtOAc (120 ml) y se lavó con NaOH (30 ml, 0,5 N) y salmuera (25x2 ml). Se secó la fase orgánica con MgSO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (del 10% al 30% de EtOAc en hexanos, elución en gradiente) para proporcionar la 5-bromo-2-cloro-4-(2
5 etoxifenoxi)pirimidina. EM m/z = 330 [M+1]+. Calculado para: C12H10BrClN2O2: 329.
Etapa 2. 5-Bromo-4-(2-etoxifenoxi)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)pirimidin-2-amina
A una disolución de 5-bromo-2-cloro-4-(2-etoxi)pirimidina (0,8 g, 2,4 mmol) y 4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)bencenamina (0,51 g, 2,7 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,1 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 90ºC durante la noche. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con
10 CH2Cl2 (200 ml) y se lavó con NaHCO3 ac. sat. (20x2 ml) y salmuera (20x3 ml). Se secó la fase orgánica con MgSO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (del 10% al 50% de EtOAc en hexanos, elución en gradiente) para conseguir la 5-bromo-4-(2-etoxifenoxi)-N-(4-(4-metilpiperazin-1il)fenil)pirimidin-2-amina. EM m/z = 485 [M+1]+. Calculado para: C23H26BrN5O2: 484.
Ejemplo de referencia 278b
Se preparó el compuesto anterior, 5-yodo-4-(2-metoxifenoxi)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)pirimidin-2-amina, mediante un método similar al descrito en el ejemplo 278a. EM m/z = 517 [M+H]+; calculado para: C22H24IN5O2: 517,36.
Ejemplo de referencia 278c
5-Bromo-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)pirimidin-2-amina
Se cargó un tubo resellable con 2-cloro-5-bromopirimidina (1,00 g, 5,21 mmol), 4-(N-metilpiperazin)anilina (1,20 g, 6,25 mmol), ácido trifluoroacético (1,78 g, 1,20 ml, 15,6 mmol) e isopropanol (50 ml). Se selló el tubo y se agitó la mezcla a 100ºC durante 20 h. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en
25 columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con el 0-100% de (diclorometano/metanol/hidróxido de amonio, 90:10:1)-diclorometano) para proporcionar 5-bromo-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)pirimidin-2-amina. EM m/z = 348, 350 [M+H]+. Calculado para C15H18BrN5: 348.
Síntesis general de cloruros de ácido
30 Aunque los expertos habituales en la técnica aprecian fácilmente cómo preparar un cloruro de ácido, los siguientes ejemplos de referencia 279 y 280 representan métodos utilizados en la preparación de compuestos representativos de fórmulas I-III.
Ejemplo 279 Cloruro de ácido 3-yodo-4-metilbenzoico
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se pusieron ácido 3-yodo-4-metilbenzoico (10 g, 38,175 mmol) y cloruro de tionilo (25 ml, 344 mmol). Se dejó agitar la reacción a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la reacción hasta 5 temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se puso el concentrado a un alto vacío durante aproximadamente 24 h y proporcionó el cloruro de ácido del título como un sólido de color amarillo claro.
Ejemplo 280
Cloruro de 3,5-di-terc-butilbenzoílo
10 Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,542 g, 0,37 ml, 4,27 mmol) a una disolución de ácido 3,5-di-tercbutilbenzoico (0,200 g, 0,853 mmol) y diclorometano (4 ml). Se añadió N,N-dimetilformamida (1 gota) y se agitó la disolución incolora a TA durante 3 h. Se concentró la disolución para proporcionar cloruro de 3,5-di-terc-butilbenzoílo como un aceite de color amarillo.
Se prepararon los siguientes cloruros de ácido según los métodos descritos en el ejemplo 280 anterior. Cloruro de 1
15 metil-1H-indol-2-carbonilo, cloruro de 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoílo, cloruro de 4-cloro-3-(trifluorometil)benzoílo, cloruro de 2-cloro-3-metilbenzoílo y cloruro de 2-cloro-3-fluorobenzoílo.
Los siguientes ejemplos 281-351, preparados usando muchos de los elementos estructurales descritos anteriormente, deben ayudar a entender la presente invención.
Ej. n.º
Estructura Nombre del compuesto PM EM: M+H+ Método
281
(Ejemplo de referencia) 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N(2-(metil((3R)-1-metil-3pirrolidinil)amino)-5(trifluorometil)fenil-2(metiloxi)benzamida 524,544 525 A1
282
(Ejemplo de referencia) N-(4-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)fenil)-3-(trifluorometil)benzamida 382,344 383 B1
283
(Ejemplo de referencia) N-(4-((2-amino-5pirimidinil)etinil)fenil)-1Hbencimidazol-2-amina 326,362 327 C2
284
5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N(2-((3S)-3-(dimetilamino)-1piperidinil)-5-(trifluorometil)fenil)2-fluorobenzamida 526,535 527 A1
285
(Ejemplo de referencia) N-(4-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2amina 376,421 377 C2
286
5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N(2-(4-(dimetilamino)-1-piperidinil)5-(trifluorometil)fenil)-2fluorobenzamida 526,535 527 A1
287
5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2fluoro-N-(2-(1-piperidinil)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 483,467 484 A1
288
5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2fluoro-N-(2-(2-oxo-1-pirrolidinil)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 483,423 484 A1
289
2-fluoro-5-((2-(metilamino)-5pirimidinil)etinil)-N-(2-(metil((3R)1-metil-3-pirrolidinil)amino)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 526,535 527 A1
290
5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil-2fluoro-N-(2-(4-metil-1-piperazinil)5-(trifluorometil)fenil)benzamida 498,482 499 A1
291
5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2fluoro-N-(2-(2-oxo-1,3-oxazolidin3-il)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 485,396 486 A1
292
5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2fluoro-N-(2-(3-metil-2-oxo-1imidazolidinil)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 498,438 499 A1
293
5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N(2-((3R)-3-(dimetilamino)-1piperidinil)-5-(trifluorometil)fenil)2-fluorobenzamida 526,535 527 A1
294
5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2fluoro-N-(2-(3-oxo-1-piperazinil)5-(trifluorometil)fenil)benzamida 498,438 499 A1
295
5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N(2-((3R)-3-((dimetilamino)metil)-1pirrolidinil)-5-(trifluorometil)fenil)2-fluorobenzamida 526,535 527 A1
296
3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N(4-((2-(dimetilamino)etil)oxi)fenil)4-metilbenzamida 415,495 416 A1
297
3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4metil-N-(4-(trifluorometil)-2piridinil)benzamida 397,359 398 A1
298
3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-4metilbenzamida 414,361 415 A1
299
3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4metil-N-(2-(metiloxi)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 426,396 427 A1
300
3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N(4-etil-2-piridinil)-4metilbenzamida 357,415 358 A1
301
(Ejemplo de referencia) 4-metil-3-((2-((2-(4morfolinil)etil)amino)-5pirimidinil)etinil)-N-(3(trifluorometil)fenil)benzamida 509,529 510 D1
302
(Ejemplo de referencia) 4-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-3metilbenzamida 414,361 415 A1
303
(Ejemplo de referencia) 4-metil-3-((2-((4-((4-metil-1piperazinil)fenil)amino)-5pirimidinil)etinil)-N-(3(trifluorometil)fenil)benzamida 570,616 571 D1
304
(Ejemplo de referencia) 3-((6-amino-3-piridinil)etinil)-4metil-N-(3(trifluorometil)fenil)benzamida 395,382 396 D1
305
3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4metil-N-(4-(4-(1-metiletil)-1piperazinil)fenil)benzamida 454,575 455 A1
306
3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N(4-(1,1-dimetiletil-3-((N,Ndimetilglicil)amino)fenil)-4metilbenzamida 484,601 485 A1
307
3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexen-1il)-4-metilbenzamida 374,442 375 A1
308
3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N(3-(1,1-dimetiletil)-1-metil-1Hpirazol-5-il)-4-metilbenzamida 388,473 389 A1
309
3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N(5-(1,1-dimetiletil)-2(metiloxi)fenil)-4-metilbenzamida 414,506 415 A1
310
3-((2-amino-5-pirimidinil)etinilI)-N(3-((dimetilamino)metil)-5(trifluorometil)fenil-4metilbenzamida 453,466 454 A1
311
(Ejemplo de referencia) 4-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-3metil-N-(3-((4-metil-1piperazinil)metil)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 508,545 509 A1
312
3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4metil-N-(3-(2-oxo-1-pirrolidinil)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 479,46 480 A1
313
N-(3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)2-metilfenil)-3(trifluorometil)benzamida 396,371 397 A1
314
3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4metil-N-(3-(1-pirrolidinilmetil)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 479,504 480 A1
315
3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4metil-N-(3-(4-morfolinilmetil)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 495,503 496 A1
316
3-((2-amino-4-metil-5pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(3-((4metil-1-piperazinil)metil)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 522,572 523 A1
317
3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4metil-N-(2-(2-oxo-1-pirrolidinil)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 479,46 480 A1
318
3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4metil-N-(2-(2-oxo-1,3-oxazolidin3-il)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 481,432 482 A1
319
3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N(4-ciano-2-piridinil)-4metilbenzamida 354,372 355 A1
320
3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4metil-N-(3-(3-(4-morfolinil)propil)5-(trifluorometil)fenil)benzamida 523,556 524 A1
321
4-metil-3-((2-(metilamino)-5pirimidinil)etinil)-N-(3-((4-metil-1piperazinil)metil)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 522,572 523 A1
322
3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4metil-N-(3-(3-(4-metil-1piperazinil)propil)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 536,599 537 A1
323
3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N(3-(3-(dimetilamino)-1-propin-1-il)5-(trifluorometil)fenil)-4metilbenzamida 477,488 478 A1
324
3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N(2-(3-(dimetilamino)-1-propin-1-il)5-(trifluorometil)fenil)-4metilbenzamida 477,488 478 A1
325
N-(3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)4-metilfenil)-3(trifluorometil)benzamida 396,371 397 A1
326
(Ejemplo de referencia) 4-metil-N-(3-((4-metil-1piperazinil)metil)-5(trifluorometil)fenil)-3-(3piridiniletinil)benzamida 492,542 493 A1
327
4-metil-3-((2-(metilamino)-5pirimidinil)etinil)-N-(3-(1-metil-4piperidinil)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 507,557 508 A1
328
(Ejemplo de referencia) 4-metil-N-(2-(2-oxo-1-pirrolidinil)5-(trifluorometil)fenil)-3-(3piridiniletinil)benzamida 463,457 464 A1
329
4-metil-3-((2-(metilamino)-4-(2tienil)-5-pirimidinil)etinil-N-(3-((4metil-1-piperazinil)metil)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 604,698 605 A1
(Ejemplo de referencia)
330
4-metil-3-((2-((1-metiletil)amino)5-pirimidinil)etinil)-N-(3-((4-metil1-piperazinil)metil)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 550,626 551 A1
331
(Ejemplo de referencia) 4-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N(2-(metil((3R)-1-metil-3pirrolidinil)amino)-5(trifluorometil)fenil)-1-(metiloxi)-2naftalencarboxamida 574,604 575 A1
332
(Ejemplo de referencia) 4-metil-3-((4-((2(metiloxi)fenil)oxi)-2-((4-(4-metil1-piperazinil)fenil)amino)-5pirimidinil)etinil)-N-(3(trifluorometil)fenil)benzamida 692,739 693 D1
333
(Ejemplo de referencia) N-(3-metil-4-((4-((2(metiloxi)fenil)oxi)-2-((4-(4-metil1-piperazinil)fenil)amino)-5pirimidinil)etinil)fenil)-N’-(3(trifluorometil)fenil)urea 707,753 708 D1
334
(Ejemplo de referencia) 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N(2-(3,3-dimetil-2-oxo-1-azetidinil)5-(trifluorometil)fenil)-2(metiloxi)benzamida 509,486 510 A1
335
5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2fluoro-N-(2-(4-tiomorfolinil)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 501,506 502 A1
336
5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2fluoro-N-(2-(metil(1-metil-4piperidinil)amino)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 526,535 527 A1
337
5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2fluoro-N-(2-((4-metil-1piperazinil)metil)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 512,509 513 A1
338
5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2fluoro-N-(2-(4-morfolinil)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 485,439 486 A1
339
5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N(2-((3S)-3-(dimetilamino)-1pirrolidinil)-5-(trifluorometil)fenil)2-fluorobenzamida 512,509 513 A1
340
5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2fluoro-N-(2-((2-(4morfolinil)etil)oxi)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 529,492 530 A1
341
5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2fluoro-N-(2-((1S,4R)-5-metil-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 510,493 511 A1
342
5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2fluoro-N-(2-((2-(1pirrolidinil)etil)oxi)-5(trifluorometil)fenil)benzamida 513,493 514 A1
343
5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N(2-(((3S)-1-etil-3-pirrolidinil)oxi)-5(trifluorometil)fenil)-2fluorobenzamida 513,495 514 A1
344
5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N(2-(((3S)-1-etil-3-piperidinil)oxi)-5(trifluorometil)fenil)-2fluorobenzamida 527,52 528 A1
345
N-(2-((3S)-3-(dimetilamino)-1piperidinil)-5-(trifluorometil)fenil)2-fluoro-5-((2-(metilamino)-5pirimidinil)etinil)benzamida 540,562 541 A1
346
5-((2-amino-4-metil-5pirimidinil)etinil)-N-(2-((3S)-3(dimetilamino)-1-piperidinil)-5(trifluorometil)fenil)-2fluorobenzamida 540,562 541 A1
347
(Ejemplo de referencia) N-ciclopropil-4-metil-3-((2-((2-(4morfolinil)etil)amino)-5pirimidinil)etinil)benzamida 405,499 406 A1
N-(4-((2-((4-(4-metil-1
348
piperazinil)fenil)amino)-5pirimidinil)etinil)fenil)-1H 500,607 501 C2
bencimidazol-2-amina
(Ejemplo de referencia)
349
(Ejemplo de referencia) N-(4-((2-((4-(4-metil-1piperazinil)fenil)amino)-5pirimidinil)etinil)fenil)-3(trifluorometil)benzamida 556,589 557 B1
350
(Ejemplo de referencia) 4-((2-((4-(4-metil-1piperazinil)fenil)amino)-5pirimidinil)etinil)-N-(3(trifluorometil)fenil)benzamida 556,589 557 A1
351
N-(4-((2-amino-5pirimidinil)etinil)fenil)-2(fenilamino)benzamida 405,459 406 B1
(Ejemplo de referencia)
Evaluación biológica
Los siguientes ensayos pueden emplearse para determinar el grado de actividad de un compuesto como inhibidor de proteína cinasas. Los compuestos descritos en el presente documento se han sometido a prueba en uno o más de estos ensayos, y han mostrado actividad. Se sometieron a prueba compuestos representativos de la invención y se encontró que presentaban valores de CI50 de 25 !M o menos en uno cualquiera de los ensayos descritos, demostrando y confirmando de ese modo la utilidad de los compuestos de la invención como inhibidores de proteína cinasas y en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades inmunitarias, trastornos proliferativos, enfermedades angiogénicas, etc.
Ensayo de fluorescencia de resolución temporal homogénea (HTRF) de cinasa Tie-2.
Se midieron las CI50 para la inhibición de la enzima cinasa Tie-2 para compuestos individuales usando un ensayo de HTRF, utilizando el siguiente procedimiento:
En una placa de 96 pocillos (disponible de Costar Co.) se colocó 1 ul de cada compuesto de prueba y patrón por pocillo en DMSO al 100% que tenía una concentración de compuesto final de 25 uM (dilución de 10 puntos, 3 veces). A cada pocillo se le añadieron 20 ul de una mezcla de reacción formada a partir de Tie-2 (4,0 ul; de una disolución madre 10 mM disponible de Gibco), el 0,05% de BSA (0,1 ul; a partir de una disolución madre al 10% disponible de Sigma-Aldrich Co.), 0,002 mM de BLC HER-2 KKK (péptido de cadena larga biotinilado; 0,04 ul; a partir de una disolución madre 0,002 mM), una concentración de 0,01 mM de ATP (0,02 ul; disponible comercialmente de Sigma-Aldrich Co.) y el resto de la disolución era agua (15,84 ul) para preparar un volumen total de 20 ul/pocillo.
Se inició la reacción en cada pocillo añadiendo 20 ul por pocillo de una preparación de enzimas que consistía en una concentración de 50 mM de Hepes (1,0 ul; a partir de una disolución madre 1000 mM disponible comercialmente de Gibco Co.), una concentración del 0,05% de BSA (0,1 ul), 4 mM de DTT (0,08 ul; a partir de una disolución madre 1000 mM disponible de Sigma-Aldrich Co.), una concentración de 2,4 x 10-7 de Tie-2 (0,02 ul, a partir de una disolución madre 4 mM), siendo el volumen restante agua (18,8 ul) para diluir la preparación de enzimas hasta un volumen total de 20 ul. Se incubó la placa durante aproximadamente 90 minutos a TA. Tras la incubación, se añadieron a cada pocillo 160 ul de una mezcla de detección filtrada, preparada a partir de 0,001 mg/ml de SA-APC (0,0765 ul; disponible como una disolución madre 2,09 mg/ml de Gibco), una concentración de 0,03125 nM de Eu-Ab (0,1597 ul; disponible en una disolución madre 31,3 nM de Gibco), siendo el volumen restante tampón de detección (159,73 ul), para detener la reacción en los mismos. Entonces se dejó equilibrar la placa durante aproximadamente 3 h y se leyó en un lector de fluorescencia Ruby-Star (disponible de BMG Technologies, Inc.) usando un ajuste de 4 parámetros usando la actividad base para calcular las CI50 correspondientes para los compuestos de prueba y patrón en cada pocillo. Se encontró que los siguientes compuestos a modo de ejemplo tenían CI50 para la inhibición de Tie-2 tal como se mide mediante el ensayo de HTRF inferiores o iguales a 10 uM: ejemplos 1-44, 46-64, 66-67, 69-77, 79 y 81-92.
Ensayo DELFIA basado en células de Tie-2
Día 1 – Preparación de las placas
Se obtuvieron tres frascos de 175 ml de células EAHY926 de la University of N. Carolina. Se tripsinizaron todas las células (es decir, se lavaron con 20 ml de PBS seguido por 3 ml de tripsina-EDTA obtenido de Gibco Co., n.º de cat. 25300-054, durante 5 min. a TA), luego se cultivaron en una disolución de medio de crecimiento que contenía medio de cultivo DMEM (alto contenido en glucosa, Gibco Co., n.º de cat. 1965-092), el 10% de suero FBS (Gibco Co., n.º de cat. 10099-141) y P/S (penicilina-estreptomicina-glutamina; Gibco Co., n.º de cat. 10378-016). Se contaron las células usando un contador Z2® coulter®. Se sembraron en placa las células en cuatro placas de cultivo tisular de 24 pocillos (Costar Co., n.º de cat. 353047) para que contuvieran inicialmente 4x105 células/ml por pocillo, y luego se cargaron hasta un volumen de 500 ul que tenía una densidad celular final de 2 x 105 células/pocillo. Se incubaron las células durante 5 o más horas a 37ºC bajo un 5% de CO2. Se eliminó el medio de cultivo DMEM + el 10% de suero + P/S y se lavaron las células dos veces con 500 ul de PBS (sin Ca+ y Mg++; Gibco Co., n.º de cat. 14190-136) a TA. Se añadieron 500 ul del 0,5% de FBS + F12 (mezcla de nutrientes F12; Gibco Co., n.º de cat. 11765-054) a cada pocillo y se incubaron las células a 37ºC durante la noche (aproximadamente 15 h).
Se diluyeron 100 ug de anticuerpo anti-hTie2 (R & D Systems, Inc., n.º de cat. AF313) con 10 ml de PBS helado para preparar una disolución madre con una concentración de anticuerpo de 10 ug/ml. Se recubrió una microplaca de 96 pocillos (Perkin-Elmer Wallac, n.º de cat. AAAND-0001) con 100 ul de la disolución madre de anticuerpo anti-Tie2 y se almacenaron las placas recubiertas a 4ºC durante la noche.
Día 2 – Preparación de placas de compuestos
Se reemplazaron los medios en la microplaca por una preparación de 500 ul de DMEM + el 1% de BSA (albúmina sérica bovina; ICN Biomedicals, Inc., n.º de cat. 160069). Se colocaron 20 ul de un compuesto de referencia de Tie2 seleccionado en un pocillo seleccionado de la placa de 96 pocillos, y se diluyó 1:4 con DMSO al 100% desde una concentración inicial de aproximadamente 10 mM hasta una concentración final de aproximadamente 2,5 mM, luego se diluyó 1:3 con DMSO al 100% para una dilución de 10 puntos hasta una concentración final de aproximadamente 0,128 uM.
Se diluyeron de manera similar compuestos de prueba (10 ul de una concentración 10 mM) 1:4 con DMSO al 100% para obtener una concentración de muestra de aproximadamente 2,5 mM, luego se diluyeron 1:3 para una dilución de 10 puntos para obtener finalmente una concentración de aproximadamente 0,128 uM para cada compuesto de prueba. 20 ul de DMSO al 100% sirvieron como controles positivos, mientras que 10 ul de la concentración 2,5 mM del compuesto de referencia sirvieron como control negativo.
Se añadió una alícuota de 2 ul de cada pocillo (compuestos de prueba, controles positivo y negativo) en la placa de 96 pocillos a pocillos designados en la placa de cultivo celular de 24 pocillos (1:250). Se incubó la placa de cultivo durante 2,5 a 37ºC en una atmósfera de aproximadamente un 5% de CO2.
Se estimuló el ligando de Tie-2 con la siguiente serie de preparaciones: (1) se descongelaron aproximadamente 0,5 ml de un cóctel de inhibidores de proteasas (Sigma-Aldrich Co., n.º de cat. P8340); (2) para preparar el inhibidor de fosfatasa, se preparó una disolución madre de NaVO4 300 mM (Sigma-Aldrich Chem. Co., n.º de cat. S6508-10G) en PBS y se almacenó a TA. Se prepararon dos alícuotas de 1 ml de la disolución de NaVO4 en dos viales separados añadiendo 100 ul de la disolución madre de NaVO4 a 900 ul de PBS a TA y se activó cada disolución añadiendo 6 ul de H2O2 a cada vial. Se mezclaron ambas disoluciones de NaVO4, se envolvieron en papel de aluminio y se almacenaron a TA durante 15 min.
Se lavaron tres veces las placas Delfia, que contenían 200 ul de PBS + el 0,1% de TWEEN20, y se bloquearon añadiendo 200 ul de una disolución diluida de BSA al 5% (se diluyeron 16 ml de disolución madre de BSA al 7,5%, disponible de Perkin-Elmer Wallac, n.º de cat. CR84-100, con 8 ml de PBS a temperatura ambiente). Entonces se almacenaron las placas a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora.
Se diluyeron 100 ul de disolución de BSA al 35% con 3,4 ml de PBS helado para preparar una disolución del 1% de BSA/PBS. Se diluyeron 100 ul de esta disolución del 1% de BSA/PBS con 900 ul de PBS helado. Se reconstituyó hAng1 con 250 ul de PBS helado + el 0,1% de BSA para preparar una concentración de 100 ug/ml en disolución. Se separó la disolución en alícuotas de 70 ul y se almacenó a -80ºC.
Se diluyó 1 ml de la disolución 30 mM de NaVO4/PBS con 99 ml de PBS helado para formar una concentración de 300 uM. Se mantuvo la disolución fría sobre hielo. Se añadieron 210 ul del NaVO4 activado y 280 ul de la preparación de inhibidores de proteasas a 21 ml de tampón RIPA y se mantuvo frío sobre hielo.
Diluir hAng1 y estimular células:
Se añadieron 70 ul de la disolución madre 100 ug/ml a 700 ul en el 1% de BSA/DMEM (1:10) hasta una concentración de 10 ug/ml, y se almacenó sobre hielo. Se añadieron 5 ul de esta preparación de hAng1 10 ug/ml a cada pocillo de la placa de 24 pocillos. Se agitó la placa a 700 rpm a 37ºC durante aproximadamente 2,5 minutos.
Tras agitar, se incubaron los pocillos durante 7,5 min. a 37ºC. Se eliminaron los medios y se añadieron 400 ul de PBS helado + NaVO4 300 uM. Se mantuvieron los pocillos sobre hielo durante al menos 5 min. y se lavaron 1 X con PBS helado + NaVO4 300 uM. Se dieron golpecitos suaves a los pocillos con una servilleta de papel seca. Se lisaron las células con 150 ul de RIPA, 300 uM de NaVO4 y 100 ul/1*107 células de cóctel de inhibidores de proteasas (adquirido de Sigma-Aldrich, n.º de cat. P8340). Se incubó la disolución, luego se agitó sobre hielo durante 30 min.
Se eliminó la disolución de bloqueo de BSA de las placas de 96 pocillos, que entonces se secaron dándoles golpecitos suaves. Se añadieron 140 ul de lisado celular a la placa recubierta con anticuerpos y se incubó la placa a 4ºC durante 2 horas.
Se diluyó concentrado de tampón de lavado Delfia 25X (adquirido de Perkin-Elmer Wallac, n.º de cat. 1244-114) con 24 partes de agua DDI para obtener una disolución de lavado. Se eliminó el lisado y se lavó la placa tres veces cada una con 400 ul de disolución de lavado DeIfia. Se secó la placa dándole golpecitos suaves con una servilleta de papel.
Se diluyó el clon anti-fosfotirosina 4G10 (adquirido de Upstatebiotech Co., n.º de cat. 05-321) con tampón de ensayo Delfia (adquirido de Perkin-Elmer Wallac, n.º de cat. 1244-1111) para preparar una disolución de aproximadamente 1 ug/ml de concentración. Se añadieron 100 ul de anticuerpo a la placa y se incubó la placa a temperatura ambiente durante una hora. Se lavó de nuevo la placa tres veces con 400 ul antes de tiempo de la disolución de lavado Delfia.
Se diluyó el anticuerpo anti-ratón marcado con Eu-N1 (adquirido de Perkin-Elmer Wallac, n.º de cat. AD0124) con tampón de ensayo Delfia para preparar una disolución de aproximadamente 0,1 ug/ml de concentración.
Se añadieron 100 ul de anticuerpo a la placa y se incubó la placa a temperatura ambiente durante una hora. Se lavó la placa de nuevo con tampón de lavado Delfia tres veces tal como se describió anteriormente. Se añadieron 100 ul de disolución de potenciación Delfia (adquirida de Perkin-Elmer Wallac, n.º de cat. 1244-105) a cada pocillo y se incubó la placa a temperatura ambiente durante 5 min. en la oscuridad.
Se midió la señal de europio con un contador multimarcador Victor (Wallac modelo 1420) mientras se agitaba (agitación rápida, lineal, 0,10 mm durante 1 s) usando un protocolo de europio.
Se analizaron los datos sin procesar usando una ecuación de ajuste en XLFit. Entonces se determinaron los valores de CI50 usando el software Grafit. Se encontró que la mayoría de los compuestos de los ejemplos 1-92 tenían una CI50 inferior a 25 !M en el ensayo Delfia basado en células de Tie-2.
También se encontró que los compuestos de la invención también tenían actividad inhibidora con respecto a otras enzimas cinasas. Por ejemplo, se encontró que los compuestos eran inhibidores de Lck. Se usaron los ensayos a modo de ejemplo descritos tal como sigue para realizar tal determinación.
Ensayo de fluorescencia de resolución temporal homogénea (HTRF) de cinasa LCK
En ensayo de HTRF de LCK comienza con LCK que en presencia de ATP fosforila el péptido biotinilado gastrina. Se incuba la reacción durante 90 min. Para extinguir el ensayo, se añaden reactivos de detección que detienen la reacción tanto diluyendo la enzima como quelando los metales debido a la presencia de EDTA. Una vez añadidos los reactivos de detección, se incuba el ensayo durante 30 min. para permitir el equilibrado de los reactivos de detección.
El ensayo de HTRF de LCK está compuesto por 10 !l de compuesto en DMSO al 100%, 15 !l de ATP y gastrina biotinilada, y 15 !l de LCK KD GST (225-509) para un volumen final de 40 !l. La concentración final de gastrina es de 1,2 !M. La concentración final de ATP es de 0,5 !M (Km ap. = 0,6 !M+/-0,1) y la concentración final de LCK es de 250 pM. Las condiciones del tampón son las siguientes: HEPES 50 mM pH 7,5, NaCl 50 mM, MgCl 20 mM, MnCl 5 mM, DTT 2 mM, el 0,05% de BSA.
Se extingue el ensayo y se detiene con 160 !l de reactivo de detección. Los reactivos de detección son los siguientes: tampón compuesto por Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, EDTA 3 mM, el 0,05% de BSA, el 0,1% de Tween20. Se añade a este tampón, antes de leer, esteptavidina-aloficocianina (SA-APC) a una conc. final en el ensayo de 0,0004 mg/ml, y anti-fosfotirosina europilado (Eu-anti-PY) a una conc. final de 0,025 nM.
Se lee la placa de ensayo o bien en un instrumento Discovery o bien un instrumento RubyStar. El eu-anti-PY se excita a 320 nm y emite a 615 nm para excitar la SA-APC que a su vez emite a 655 nm. La razón de SA-APC a 655 nm (excitada debido a la estrecha proximidad al Eu-anti-PY por la fosforilación del péptido) con respecto a Euanti-PY libre a 615 nm proporcionará la fosforilación del sustrato.
Se realizan ensayos para otras cinasas de un modo similar al descrito anteriormente, variando las concentraciones de enzima, sustrato peptídico y ATP añadidas a la reacción, dependiendo de la actividad específica de la cinasa y Km medidas para los sustratos.
Reacción de linfocitos mixtos humanos (huMLR):
El fin de este ensayo es someter a prueba la potencia de inhibidores de activación de células T en un modelo in vitro de estimulación de células T alogénicas. Se incuban linfocitos de sangre periférica humanos (hPBL; 2x105/pocillo) con células linfoblastoides B tratadas con mitomicina C (línea celular JY; 1x105/pocillo) como estimuladores alogénicos en presencia o ausencia de diluciones de posible compuesto inhibidor en placas de cultivo tisular de fondo redondo de 96 pocillos. Se incuban estos cultivos a 37ºC en un 5% de CO2 durante 6 días en total. Se mide la respuesta proliferativa de los hPBL mediante la incorporación de 3H-timidina durante la noche entre los días 5 y 6 tras el inicio del cultivo. Se recogen las células sobre filtros de fibra de vidrio y se analiza la incorporación de 3Htimidina en el ADN mediante un contador de centelleo líquido.
Ensayo de proliferación/supervivencia de Jurkat:
El fin de este ensayo es someter a prueba el efecto citotóxico/antiproliferativo general de los compuestos sobre la línea de células T humanas Jurkat. Se siembran células Jurkat (1x105/pocillo) en placas de cultivo tisular de fondo plano de 96 pocillos con o sin diluciones de compuesto y se cultivan durante 72 h a 37ºC en un 5% de CO2. Se determina el número de células viables durante las últimas 4 h de cultivo añadiendo 10 !l/pocillo de colorante WST
1. La conversión del colorante WST-1 se basa en el transporte de electrones mitocondrial activo para la reducción del colorante de tetrazolio. Se leyó la conversión del colorante mediante la DO a 450-600 nm.
Ensayo de proliferación y secreción de IL-2 por células T inducidas con anticuerpo anti-CD3/CD28:
El fin de este ensayo es someter a prueba la potencia de inhibidores de la ruta de señalización de CD28 y receptor de células T (TCR; CD3) en células T humanas. Se purifican células T a partir de linfocitos de sangre periférica humanos (hPBL) y se incuban previamente con o sin compuesto antes de la estimulación con una combinación de un anticuerpo anti-CD3 y un anticuerpo anti-CD28 en placas de cultivo tisular de 96 pocillos (1x105 células T/pocillo).
Se cultivan las células durante �20 h a 37ºC en un 5% de CO2, luego se cuantifica la IL-2 secretada en los sobrenadantes mediante ELISA de citocinas (Pierce/Endogen). Entonces se pulsan las células que quedan en los pocillos con 3H-timidina durante la noche para evaluar la respuesta proliferativa de células T. Se recogen las células sobre filtros de fibra de vidrio y se analiza la incorporación de 3H-timidina en el ADN mediante un contador de centelleo líquido. Para fines de comparación, pueden usarse ácido forbolmirístico (PMA) e ionóforo de calcio en combinación para inducir la secreción de IL-2 a partir de células T purificadas. Pueden someterse a prueba posibles compuestos inhibidores para determinar la inhibición de esta respuesta tal como se describió anteriormente para anticuerpos anti-CD3 y anti-CD28.
Se realizan ensayos para otras cinasas de un modo similar al descrito anteriormente, variando las concentraciones de enzima, sustrato peptídico y ATP añadidas a la reacción, dependiendo de la actividad específica de la cinasa y Km medidas para los sustratos.
Los compuestos a modo de ejemplo 1-23, 25-54, 56-64, 66-67, 69-77, 81-83 y 85-92 mostraron un valor de CI50 promedio de 10 uM o menos en el ensayo de HTRF humano para la inhibición de la enzima cinasa Lck.
Indicaciones
Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles para la prevención o el tratamiento de inflamación, cáncer y enfermedades relacionadas. Los compuestos de la invención tienen actividad moduladora de cinasas en general, y actividad inhibidora de cinasas en particular. En una realización de la invención, se da a conocer un método de modulación de una enzima proteína cinasa en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad de dosificación eficaz de un compuesto de fórmulas I y II. En otra realización, la enzima cinasa es ab1, Akt, bcr-ab1, BIk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes o Zap70.
Diversos de los compuestos de la invención tienen actividad inhibidora selectiva para enzimas cinasa receptoras específicas, incluyendo Tie-2, Lck, p38 y VEGFR/KDR. Por consiguiente, los compuestos de la invención serán útiles en terapia como agentes antineoplasia, agentes antiinflamatorios o para minimizar efectos perjudiciales de Tie2, Lck, VEGF y/o p38.
Los compuestos de la invención serán útiles para el tratamiento de neoplasia incluyendo cáncer y metástasis, incluyendo: carcinoma tal como cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel (incluyendo carcinoma de células escamosas); tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett); tumores hematopoyéticos de linaje mieloide (incluyendo leucemias mielógenas aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores de origen mesenquimatoso (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo de tejidos blandos y huesos); tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas); y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular del tiroides y sarcoma de Kaposi). Los compuestos son útiles para el tratamiento de neoplasia seleccionada de cáncer de pulmón, cáncer de colon y cáncer de mama.
Los compuestos también serán útiles para el tratamiento de estados oftalmológicos tales como rechazo de injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retiniana incluyendo neovascularización tras lesión o infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; isquemia retiniana; hemorragia vítrea; enfermedades ulcerativas tales como úlcera gástrica; estados patológicos, pero no malignos, tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular de huesos; y trastornos del sistema reproductor femenino tales como endometriosis. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de edema y estados de hiperpermeabilidad vascular.
Basándose en la capacidad para modular cinasas que tienen un impacto sobre la angiogénesis, los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y la terapia de enfermedades proliferativas. Particularmente, estos compuestos pueden usarse para el tratamiento de una enfermedad reumática o reumatoide inflamatoria, especialmente de manifestaciones en el aparato locomotor, tales como diversas enfermedades reumatoides inflamatorias, especialmente poliartritis crónica incluyendo artritis reumatoide, artritis juvenil o artropatía psoriásica; síndrome paraneoplásico o enfermedades inflamatorias inducidas por tumores, derrames turbios, colagenosis, tales como lupus eritematoso sistémico, polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia sistémica o colagenosis mixta; artritis posinfecciosa (en la que no puede encontrarse ningún organismo patógeno vivo en o dentro de la parte afectada del cuerpo), espondiloartritis seronegativa, tal como espondilitis anquilosante; vasculitis, sarcoidosis o artrosis; o cualquier combinación adicional de los mismos. Un ejemplo de un trastorno relacionado con inflamación es (una) inflamación sinovial, por ejemplo, sinovitis, incluyendo cualquiera de las formas particulares de sinovitis, en particular bursitis y sinovitis purulenta, siempre que no esté inducida por cristales. Tal inflamación sinovial, por ejemplo, puede ser consecuencia de, o estar asociada con, una enfermedad, por ejemplo artritis, por ejemplo osteoartritis, artritis reumatoide o artritis deformante. La presente invención puede aplicarse además al tratamiento sistémico de inflamación, por ejemplo estados o enfermedades inflamatorias, de las articulaciones o el aparato locomotor en la región de las inserciones de los tendones y las vainas de los tendones. Tal inflamación puede, por ejemplo, ser consecuencia de, o estar asociada con, enfermedad o adicionalmente (en un sentido más amplio de la invención) con intervención quirúrgica, incluyendo en particular estados tales como endopatía de inserción, síndrome miofascial y tendomiositis. La presente invención puede aplicarse además al tratamiento de inflamación, por ejemplo, estado o enfermedad inflamatoria, de tejidos conjuntivos incluyendo dermatomiositis y miositis.
Los compuestos de la invención también pueden usarse como agentes activos contra estados patológicos tales como artritis, aterosclerosis, psoriasis, hemangiomas, angiogénesis miocárdica, efectos colaterales coronarios y cerebrales, angiogénesis de extremidades isquémicas, cicatrización de heridas, enfermedades relacionadas con úlcera péptica por Helicobacter, fracturas, fiebre del arañazo del gato, rubeosis, glaucoma neovascular y retinopatías tales como las asociadas con retinopatía diabética o degeneración macular. Además, algunos de estos compuestos pueden usarse como agentes activos contra tumores sólidos, ascitis maligna, cánceres hematopoyéticos y trastornos hiperproliferativos tales como hiperplasia del tiroides (especialmente enfermedad de Grave) y quistes (tales como hipervascularidad del estroma de los ovarios, característica del síndrome de ovarios poliquísticos (síndrome de Stein-Leventhal)) puesto que tales enfermedades requieren una proliferación de células de vasos sanguíneos para el crecimiento y/o la metástasis.
Los compuestos de la invención también pueden usarse como agentes activos contra quemaduras, enfermedad pulmonar crónica, accidente cerebrovascular, pólipos, anafilaxia, inflamación crónica y alérgica, síndrome de hiperestimulación ovárica, edema cerebral asociado con tumor cerebral, edema pulmonar o cerebral inducido por alta altitud, traumatismo o hipoxia, edema ocular y macular, ascitis y otras enfermedades en las que la hiperpermeabilidad vascular, los derrames, los exudados, la extravasación de proteínas o el edema son una manifestación de la enfermedad. Los compuestos también serán útiles en el tratamiento de trastornos en los que la extravasación de proteínas conduce a la deposición de fibrina y matriz extracelular, promoviendo la proliferación del estroma (por ejemplo, fibrosis, cirrosis y síndrome del túnel carpiano).
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de úlceras incluyendo úlceras bacterianas, fúngicas y de Mooren y colitis ulcerosa.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de estados en los que se produce angiogénesis no deseada, edema o deposición de estroma en infecciones virales tales como herpes simple, herpes zóster, SIDA, sarcoma de kaposi, infecciones protozoarias y toxoplasmosis, tras traumatismo, radiación, accidente cerebrovascular, endometriosis, síndrome de hiperestimulación ovárica, lupus sistémico, sarcoidosis, sinovitis, enfermedad de Crohn, anemia drepanocítica, enfermedad de Lyme, penfigoide, enfermedad de Paget, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, inflamación crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y enfermedad reumática o reumatoide inflamatoria. Los compuestos también son útiles en la reducción de la grasa subcutánea y para el tratamiento de la obesidad. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de estados oculares tales como edema ocular y macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, queratotomía radial, uveítis, vitritis, miopía, fosetas ópticas, desprendimiento crónico de la retina, complicaciones tras cirugía láser, glaucoma, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt y enfermedad de Eales además de retinopatía y degeneración macular. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de estados cardiovasculares tales como aterosclerosis, reestenosis, arteriosclerosis, oclusión vascular y enfermedad obstructiva de la carótida.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas con cáncer tales como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma), retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastoma, tumores malignos hematopoyéticos, incluyendo leucemia y linfoma, derrames pericárdicos o pleurales inducidos por tumor y ascitis maligna.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de estados diabéticos tales como retinopatía diabética y microangiopatía.
Los compuestos de la presente invención también pueden inhibir otras proteína cinasas, incluyendo por ejemplo, Src, fgf, c-Met, ron, ckit y ret, y por tanto pueden ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína cinasas. Más específicamente, los compuestos de la presente invención inhiben la familia Src de proteína tirosina cinasas tales como Lck, Fyn(B), Fyn(T), Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr y BIk, y por tanto son útiles en el tratamiento, incluyendo la prevención y terapia, de trastornos asociados con proteína tirosina cinasas tales como trastornos inmunológicos. “Trastornos asociados con proteína tirosina cinasas” son los trastornos que resultan de la actividad tirosina cinasa aberrante y/o que se alivian mediante la inhibición de una o más de estas enzimas. Por ejemplo, inhibidores de Lck son valiosos en el tratamiento de varios de tales trastornos (por ejemplo, el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias), ya que la inhibición de Lck bloquea la activación de células T. El tratamiento de enfermedades mediadas por células T, incluyendo la inhibición de la activación y proliferación de células T, es una realización preferida de la presente invención. Se prefieren compuestos de la presente invención que bloquean selectivamente la activación y proliferación de células T. Además, serán útiles compuestos de la presente invención que pueden bloquear la activación de proteína tirosina cinasa de células endoteliales mediante estrés oxidativo, limitando de ese modo la expresión en superficie de moléculas de adhesión que inducen la unión a neutrófilos, y que pueden inhibir la proteína tirosina cinasa necesaria para la activación de neutrófilos, por ejemplo, en el tratamiento de lesión por isquemia y reperfusión.
La presente invención también da a conocer métodos para el tratamiento de trastornos asociados a proteína tirosina cinasas, que comprenden la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita al menos un compuesto de fórmula I o de fórmula II en una cantidad eficaz para lo mismo. Otros agentes terapéuticos tales como los descritos a continuación pueden emplearse con los compuestos de la invención en los presentes métodos. En los métodos dados a conocer en la presente invención, tal(es) otro(s) agente(s) terapéutico(s) puede(n) administrarse antes de, simultáneamente con o tras la administración del/de los compuesto(s) de la presente invención.
El uso del/de los compuesto(s) de la presente invención en el tratamiento de trastornos asociados con proteína tirosina cinasas se muestra a modo de ejemplo mediante el tratamiento de una gama de trastornos tales como: artritis (tal como artritis reumatoide, artritis psoriásica u osteoartritis); rechazo de trasplante (tal como trasplante de órganos, trasplante agudo o heteroinjerto u homoinjerto (tal como se emplea en el tratamiento de quemaduras)); protección frente a lesión isquémica o por reperfusión tal como lesión isquémica o por reperfusión en la que se incurre durante trasplante de órganos, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u otras causas; inducción de tolerancia a trasplantes; esclerosis múltiple; enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; lupus (lupus eritematoso sistémico); enfermedades de injerto contra huésped; enfermedades de hipersensibilidad mediada por células T, incluyendo hipersensibilidad por contacto, hipersensibilidad de tipo retrasado y enteropatía sensible al gluten (enfermedad celíaca); diabetes tipo 1; psoriasis; dermatitis por contacto (incluyendo la debida a hiedra venenosa); tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Sjogren; hipertiroidismo autoinmunitario, tal como enfermedad de Graves; enfermedad de Addison (enfermedad autoinmunitaria de las glándulas suprarrenales); enfermedad poliglandular autoinmunitaria (también conocida como síndrome poliglandular autoinmunitario); alopecia autoinmunitaria; anemia perniciosa; vitíligo; hipopituitarismo autoinmunitario; síndrome de Guillain-Barre; otras enfermedades autoinmunitarias; cánceres en los que Lck u otras cinasas de la familia Src están activadas o se sobreexpresan, tales como carcinoma de colon y timoma, o cánceres en los que la actividad cinasa de la familia Src facilita la supervivencia o el crecimiento tumoral; glomerulonefritis, enfermedad del suero; urticaria; enfermedades alérgicas tales como alergias respiratorias (asma, fiebre del heno, rinitis alérgica) o alergias cutáneas; esclerodermia; micosis fungoide; respuestas inflamatorias agudas (tales como síndrome de dificultad respiratoria aguda y lesión por isquemia/reperfusión); dermatomiositis; alopecia areata; dermatitis actínica crónica; eczema; enfermedad de Behcet; pustulosis palmoplantar; piodermia gangrenosa; síndrome de Sezary; dermatitis atópica; esclerosis sistémica; y morfea. La presente invención también da a conocer un método para tratar los trastornos mencionados anteriormente tales como dermatitis atópica mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, que es un inhibidor de proteína tirosina cinasa, a un paciente que necesita tal tratamiento.
Cinasas de la familia Src distintas de Lck, tales como Hck y Fgr, son importantes en la explosión respiratoria inducida por el receptor Fcy de neutrófilos así como las respuestas de receptor Fcy de monocitos y macrófagos. Los compuestos de la presente invención pueden inhibir la respuesta de explosión respiratoria inducida por Fcy en neutrófilos, y también pueden inhibir la producción de TNFa dependiente de Fcy. La capacidad para inhibir respuestas de neutrófilos, monocitos y macrófagos dependientes de receptor Fcy dará como resultado actividad antiinflamatoria adicional de los presentes compuestos además de sus efectos sobre células T. Esta actividad será especialmente valiosa, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como artritis o enfermedad inflamatoria del intestino.
Los presentes compuestos también pueden ser valiosos para el tratamiento de glomerulonefritis autoinmunitaria y otros casos de glomerulonefritis inducida por deposición de complejos inmunitarios en el riñón que desencadena respuestas de receptor Fcy y que pueden conducir a daño renal.
Además, determinadas cinasas de la familia Src, tales como Lyn y Fyn(B), pueden ser importantes en la desgranulación inducida por el receptor FcE de mastocitos y basófilos que desempeña un papel importante en asma, rinitis alérgica y otras enfermedades alérgicas. Los receptores FcE se estimulan mediante complejos de IgEantígeno. Los compuestos de la presente invención pueden inhibir respuestas de desgranulación inducidas por FcE. La capacidad para inhibir respuestas de mastocitos y basófilos dependientes del receptor FcE puede dar como resultado actividad antiinflamatoria adicional para los presentes compuestos más allá de su efecto sobre células T.
La actividad combinada de los presentes compuestos hacia monocitos, macrófagos, células T, etc. puede resultar ser una herramienta valiosa en el tratamiento de cualquiera de los trastornos mencionados anteriormente.
En una realización particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de los trastornos a modo de ejemplo mencionados anteriormente independientemente de su etiología, por ejemplo, para el tratamiento de artritis reumatoide, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad de hipersensibilidad mediada por células T, psoriasis, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Guillain-Barre, cáncer, dermatitis por contacto, enfermedad alérgica tal como rinitis alérgica, asma, lesión isquémica o por reperfusión, o dermatitis atópica esté asociada o no con PTK.
En otra realización, los compuestos son útiles para el tratamiento de espondilitis reumatoide, artritis gotosa, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), anafilaxia, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes tipo II, enfermedades de resorción ósea, reacción de injerto contra huésped, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, traumatismo cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral, septicemia, choque septicémico, síndrome de choque tóxico, fiebre y mialgias debidas a infección, o un sujeto que está infectado por VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, virus del herpes (incluyendo VHS-1, VHS-2) o herpes zóster en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad de dosificación eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, estos compuestos son útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares. Por ejemplo, pueden tratarse animales incluyendo caballos, perros y gatos con compuestos proporcionados por la invención.
Formulaciones y uso
Se pretende que el tratamiento de enfermedades y trastornos del presente documento incluya también la administración terapéutica de un compuesto de la invención, o una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera a un sujeto (es decir, un animal, preferiblemente un mamífero, lo más preferiblemente un ser humano) que puede necesitar tratamiento preventivo, tal como, por ejemplo, para el dolor, la inflamación, el cáncer y similares. El tratamiento también abarca la administración profiláctica de un compuesto de la invención, o una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera a un sujeto (es decir, un animal, preferiblemente un mamífero, lo más preferiblemente un ser humano). Generalmente, al sujeto le diagnostica inicialmente un médico titulado y/o profesional médico autorizado, y se le sugiere, recomienda o prescribe un régimen para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico mediante administración del/de los compuesto(s) o las composiciones de la invención.
Aunque puede ser posible administrar un compuesto de la invención solo, en los métodos descritos, el compuesto administrado estará presente normalmente como principio activo en una composición farmacéutica. Por tanto, en otra realización de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, que incluye diluyentes, excipientes, adyuvantes y similares (denominados conjuntamente en el presente documento materiales “portadores”) tal como se describe en el presente documento y, si se desea, otros principios activos. Una composición farmacéutica de la invención puede comprender una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una cantidad de dosificación eficaz de un compuesto de la invención. Una cantidad de dosificación eficaz de un compuesto de la invención incluye una cantidad inferior, igual o superior a una cantidad eficaz del compuesto; por ejemplo, una composición farmacéutica en la que se requieren dos o más dosificaciones unitarias, tales como en comprimidos, cápsulas y similares, para administrar una cantidad eficaz del compuesto, o alternativamente, una composición farmacéutica de dosis múltiples, tal como polvos, líquidos y similares, en la que se administra una cantidad eficaz del compuesto administrando una parte de la composición.
El/los compuesto(s) de la presente invención puede(n) administrarse por cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a tal vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, por vía mucosa, por vía tópica, por vía rectal, por vía pulmonar tal como mediante pulverización de inhalación, o por vía parenteral incluyendo por vía intravascular, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía intraesternal y técnicas de infusión, en formulaciones unitarias de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, una suspensión o un líquido. La composición farmacéutica se prepara preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Ejemplos de tales unidades de dosificación son comprimidos o cápsulas. Por ejemplo, éstos pueden contener una cantidad de principio activo de desde aproximadamente 1 hasta 2000 mg, y normalmente desde aproximadamente 1 hasta 500 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y otros factores, pero, de nuevo, puede determinarse usando prácticas y métodos de rutina.
La cantidad de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar un estado patológico con los compuestos y/o las composiciones de esta invención depende de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y el estado médico del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y la frecuencia de administración y el compuesto particular empleado. Por tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse de manera rutinaria usando métodos convencionales. Una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg, ventajosamente de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg/kg, y más ventajosamente de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal puede ser apropiada. La dosis diaria puede administrarse en de una a cuatro dosis al día.
Para fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan habitualmente con uno o más adyuvantes o “excipientes” apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran en una base por dosis, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o poli(alcohol vinílico), para formar la formulación final. Por ejemplo, el/los compuesto(s) activo(s) y excipiente(s) puede(n) prepararse en comprimidos o encapsularse mediante métodos conocidos y aceptados para lograr una administración conveniente. Los ejemplos de formulaciones adecuadas incluyen, sin limitación, píldoras, comprimidos, cápsulas de gel de vaina dura y blanda, trociscos, formas solubles por vía oral y formulaciones de liberación controlada o retardada de los mismos. Particularmente, las formulaciones de cápsulas o comprimidos pueden contener uno o más agentes de liberación controlada, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, como dispersión con el/los compuesto(s) activo(s).
En el caso de psoriasis y otros estados cutáneos, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de compuestos de esta invención a la zona afectada de dos a cuatro veces al día.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para su penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, pomadas, cremas, pastas, suspensiones y similares) y gotas adecuadas para su administración al ojo, al oído o a la nariz. Una dosis tópica adecuada de principio activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrados de una a cuatro, preferiblemente una o dos veces al día. Para administración tópica, el principio activo puede comprender desde el 0,001% hasta el 10% p/p, por ejemplo, desde el 1% hasta el 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender hasta el 10% p/p, pero preferiblemente no más del 5% p/p, y más preferiblemente desde el 0,1% hasta el 1% de la formulación.
Cuando se formulan en una pomada, los principios activos pueden emplearse con una base de pomada o bien parafínica o bien miscible con agua. Alternativamente, los principios activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la crema puede incluir, por ejemplo, al menos el 30% p/p de un alcohol polihidroxilado tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir deseablemente un compuesto que potencia la absorción o penetración del principio activo a través de la piel u otras zonas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen DMSO y análogos relacionados.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse mediante un dispositivo transdérmico. Se logrará preferiblemente la administración transdérmica usando un parche o bien del tipo de depósito y membrana porosa o bien de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se administra de manera continua a partir del depósito o las microcápsulas a través de una membrana hacia el adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o la mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, se administra al receptor un flujo controlado y predeterminado del agente activo. En el caso de microcápsulas, el agente de encapsulación también puede funcionar como membrana.
La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede constituirse a partir de componentes conocidos de manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el/los emulsionante(s) con o sin estabilizante(s) constituye(n) la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base de pomada emulsionante, que forma la fase dispersada oleosa de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y estabilizantes de emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen, por ejemplo, Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
La elección de grasas o aceites adecuados para la formulación se basa en logar las propiedades cosméticas deseadas, puesto que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que es probable que se usen en formulaciones de emulsión farmacéuticas es muy baja. Por tanto, la crema debe ser preferiblemente un producto no graso, que no mancha y lavable con consistencia adecuada para evitar su fuga de tubos u otros recipientes. Pueden usarse ésteres alquílicos mono o dibásicos, de cadena lineal o ramificada tales como diisoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato deisopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena ramificada. Éstos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica al ojo también incluyen colirio en el que los principios activos se disuelven o suspenden en un portador adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los principios activos. Los principios activos están presentes preferiblemente en tales formulaciones en una concentración del 0,5 al 20%, ventajosamente del 0,5 al 10% y particularmente de aproximadamente el 1,5% p/p.
Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de disoluciones o suspensiones para inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas disoluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de gránulos o polvos estériles usando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral o usando otros agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien y ampliamente en la técnica farmacéutica. El principio activo también puede administrarse mediante inyección como una composición con portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización con codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una suspensión o disolución inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral no tóxico, por ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, disolución de Ringer y disolución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de productos inyectables. El principio active también puede administrarse mediante inyección como una composición con portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa o agua. El régimen de dosificación parenteral diario será de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 mg/kg y más preferiblemente desde aproximadamente 0,25 mg hasta 1 mg/kg.
Para administración pulmonar, la composición farmacéutica puede administrarse en forma de un aerosol o con un inhalador que incluye un aerosol de polvo seco.
Pueden prepararse supositorios para administración rectal del fármaco mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas habituales pero líquidos a la temperatura rectal y por tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Pueden prepararse adicionalmente comprimidos y píldoras con recubrimientos entéricos. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes y de perfume.
Combinaciones
Aunque los compuestos de la invención pueden dosificarse o administrarse como el único agente farmacéutico activo, también pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención o conjuntamente con otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran simultánea o secuencialmente en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos pueden administrarse como una única composición.
El término “coterapia” (o “terapia de combinación”), en la definición del uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, pretende abarcar la administración de cada agente de manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos, y también se pretende que abarque la administración conjunta de estos agentes de manera sustancialmente simultánea, tal como en una única cápsula que tiene una razón fija de estos agentes activos o en múltiples cápsulas separadas para cada agente.
Específicamente, la administración de compuestos de la presente invención puede ser conjuntamente con terapias adicionales conocidas por los expertos en la técnica en la prevención o el tratamiento de neoplasia, tal como con radioterapia o con agentes citostáticos o citotóxicos.
Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de los intervalos de dosificación aceptados. También pueden administrarse compuestos de fórmulas I - III secuencialmente con agentes citotóxicos o anticancerígenos conocidos cuando una formulación de combinación es inapropiada. La invención no está limitada en cuanto a la secuencia de administración; pueden administrarse compuestos de la invención o bien antes de, simultáneamente con o bien después de la administración del agente citotóxico o anticancerígeno conocido.
Actualmente, el tratamiento convencional de tumores primario consiste en extirpación quirúrgica seguido por o bien radiación o bien quimioterapia administrada i.v. El régimen quimioterápico típico consiste en o bien agentes alquilantes del ADN, agentes intercalantes del ADN, inhibidores de CDK o bien venenos de microtúbulos. Las dosis de quimioterapia usadas están justo por debajo de la dosis tolerada máxima y por tanto las toxicidades limitantes de la dosis incluyen normalmente náuseas, vómitos, diarrea, pérdida de cabello, neutropenia y similares.
Hay un gran número de agentes antineoplásicos disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo preclínico, que se seleccionarán para el tratamiento de neoplasia mediante quimioterapia farmacológica de combinación. Tales agentes antineoplásicos se encuentran en varias categorías principales, concretamente, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y una categoría de agentes misceláneos.
Una primera familia de agentes antineoplásicos, que pueden usarse en combinación con compuestos de la invención, consiste en agentes antineoplásicos de tipo antimetabolito/inhibidores de timidilato sintasa. Pueden seleccionarse agentes antineoplásicos antimetabolitos adecuados del, pero sin limitarse al, grupo que consiste en 5FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentilcitosina, fosfato-estearato de citarabina, conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N-(2’-furanidil)-5-fluorouracilo, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropilpirrolizina, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norespermidina, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetrexato, inhibidores de tirosina cinasa, Taiho UFT y uricitina.
Una segunda familia de agentes antineoplásicos, que pueden usarse en combinación con compuestos de la invención, consiste en agentes antineoplásicos de tipo alquilante. Pueden seleccionarse agentes antineoplásicos de tipo alquilante adecuados del, pero sin limitarse al, grupo que consiste en Shionogi 254-S, análogos de aldofosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucilo, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP (Myr) 2, difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de distamicina Erba, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, fosfato sódico de estramustina, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsulfam, ifosfamida, iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatino, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, espiromustina, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol.
Una tercera familia de agentes antineoplásicos que pueden usarse en combinación con compuestos de la invención consiste en agentes antineoplásicos de tipo antibiótico. Pueden seleccionarse agentes antineoplásicos de tipo antibiótico adecuados del, pero sin limitarse al, grupo que consiste en Taiho 4181-A, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivado de aeroplisinina, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anisomicinas, antraciclina, azino-micina-A, bisucaberina, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina, briostatina-1, Taiho C-1027, caliqueamicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicina B, Shionogi DOB-41, doxorubicina, doxorubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicina-A1, esperamicina-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR900482, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, iludinas, kazusamicina, kesarirodinas, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogarilo, mitomicina, mitoxantrona, SmithKline M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindanicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina-A, esparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS9816B, estefimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A, Upjohn U73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 y zorubicina.
Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que pueden usarse en combinación con compuestos de la invención consiste en una familia miscelánea de agentes antineoplásicos, que incluye agentes de interacción con tubulina, inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de topoisomerasa I y agentes hormonales, seleccionados del, pero sin limitarse al, grupo que consiste en a-caroteno, a-difluorometil-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, amfetinilo, amsacrina, Angiostat, anquinomicina, antineoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, bacarina, batracilina, benflurón, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantreno, Bristol-Myers BMY40481, Vestar boro 10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, clorhidrato de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenona, ICN compuesto 1259, ICN compuesto 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, maleato de DABIS, dacarbazina, dateliptinio, didemnina-B, éter de dihematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel eliprabina, acetato de eliptinio, Tsumura EPMTC, las epotilonas, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato de galio, genkwadafnina, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolano NMF5N, hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-221, homoharringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leukoregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI-136, minactivina, mitonafida, mitoquidona mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoil)aminoácidos, Nisshin Flour Milling N-021, deshidroalaninas N-aciladas, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivado de nocodazol, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC604782, NCI NSC-95580, ocreotida, Ono ONO-112, oquizanocina, Akzo Org-10172, paclitaxel, pancratistatina, pazeliptina, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT péptido D, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, Efamol porfirina, probimano, procarbazina, proglumida, proteasa nexina I de Invitron, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS, restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, estripoldinona, estipoldiona, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superóxido dismutasa, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, tenipósido, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, topotecán, topostina, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukraína, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, witanolidas y Yamanouchi YM-534.
Como alternativa, los compuestos de la invención también pueden usarse en coterapias con otros agentes antineoplásicos, tales como acemanano, aclarubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido de arsénico, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleucina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileucina diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracilo, HIT diclofenaco, interferón alfa, daunorubicina, doxorubicina, tretinoína, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirubicina, epoetina beta, fosfato de etopósido, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinación de gimeracilo/oteracilo/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatino, gonadotropina coriónica humana, alfa-fetoproteína fetal humana, ácido ibandrónico, idarubicina, (imiquimod, interferón alfa, interferón alfa, natural, interferón alfa-2, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-N1, interferón alfa-n3, interferón alfacon-1, interferón alfa, natural, interferón beta, interferón beta-1a, interferón beta-1b, interferón gamma, interferón gamma-1a natural, interferón gamma-1b, interleucina-1 beta, iobenguano, irinotecán, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinán, letrozol, interferón alfa de leucocitos, leuprorelina, levamisol + fluorouracilo, liarozol, lobaplatino, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN bicatenario con apareamiento erróneo, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatino, nilutamida, noscapina, proteína estimulante de la eritropoyesis novedosa, NSC 631570 octreotida, oprelvekina, osaterona, oxaliplatino, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargasa, peginterferón alfa-2b, polisulfato sódico de pentosano, pentostatina, picibanilo, pirarubicina, anticuerpo policlonal de conejo anti-timocitos, polietilenglicolinterferón alfa-2a, porfímero sódico, raloxifeno, raltitrexed, rasburicasa, etidronato de renio Re 186, RII retinamida, rituximab, romurtida, samario (153 Sm) lexidronam, sargramostima, sizofirano, sobuzoxano, sonermina, cloruro de estroncio-89, suramina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, temoporfina, temozolomida, tenipósido, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecán, toremifeno, tositumomab-yodo 131, trastuzumab, treosulfano, tretinoína, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor de necrosis tumoral alfa, natural, ubenimex, vacuna contra el cáncer de vejiga, vacuna Maruyama, vacuna de lisado de melanoma, valrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatina estimalámero o ácido zoledrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleótido antisentido, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracilo, etanidazol, fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabina, inmunógeno de gastrina 17, terapia génica con HLA-B7 (Vical), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, diclorhidrato de histamina, ibritumomab tiuxetán, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleucina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, AcM contra CA 125 (Biomira), AcM contra el cáncer (Japan Pharmaceutical Development), AcM contra HER-2 y Fc (Medarex), AcM contra 105AD7 idiotípico (CRC Technology), AcM contra CEA idiotípico (Trilex), AcM contra LYM-1-yodo 131 (Techniclone), AcM contra mucina-itrio 90 epitelial polimórfica (Antisoma), marimastat, menogarilo, mitumomab, gadolinio motexafina, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecán, satraplatino, fenilacetato de sodio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoyetina, etiopurpurina de etilo de estaño, tirapazamina, vacuna contra el cáncer (Biomira), vacuna contra el melanoma (Nueva York University), vacuna contra el melanoma (Sloan Kettering Institute), vacuna de oncolisado de melanoma (Nueva York Medical College), vacunas de lisados de células de melanoma (Royal Newcastle Hospital) o valspodar.
Como alternativa, los compuestos de la invención también pueden usarse en coterapias con otros agentes antineoplásicos, tales como otros inhibidores de cinasas incluyendo inhibidores de p38 e inhibidores de CDK, inhibidores de TNF, inhibidores de metaloproteasas de la matriz (MMP), inhibidores de COX-2 incluyendo celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib y etoricoxib, AINE, miméticos de SOD o inhibidores de avp3.
La invención también proporciona procedimientos para preparar compuestos de fórmula I, comprendiendo el método la etapa de un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I, comprendiendo el procedimiento la etapa de
hacer reaccionar un compuesto de fórmula A,
en la que A1, A2, A3, A4 y R1 son tal como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula B, X-R2 en la que X es un halógeno seleccionado de bromo y yodo y R2 es tal como se define en la reivindicación 1, para formar un compuesto de fórmula I.

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula II:
    o un estereoisómero, un tautómero, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es
    en el que cada uno de A5 y A7 es, independientemente, CR3b o N;
    10 A8 es CR3c o N; y A9 es CR3d o N; Y1 es O o S; Y2 es NR3a;
    R3a
    es COOR10, COOR11, C(O)SR10, C(O)SR11, C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10R11, C(S)NR10R11,15 NR10C(O)R10, NR10C(S)R10, NR10C(O)R11, NR10C(S)R11, NR10C(S)NR10R10, NR10C(S)NR10R11, S(O)2NR10R10, S(O)2NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, NR10S(O)2R10 o NR10S(O)2R11; R3b es H, halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C3-10; R3c es H, halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C3-10; R3d es H, halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C3-10;
    20 alternativamente, R3c y R3d tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un sistema de anillos de tetrahidrofuranilo o fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C3-10;
    R4 es H, alquilo C1-10 u O-alquilo C1-10; R5 es H, alquilo C1-10 u O-alquilo C1-10;
    R7 es H o alquilo C1-10;
    R10
    es H, halo, haloalquilo, CN, NO2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4-10, comprendiendo cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C310 y cicloalquenilo C4-10 opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R11, R12 o R16, NR11R12, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, C(O)R11, OC(O)R11, COOR11, C(O)R12, OC(O)R12, COOR12, C(O)NR11R12, NR12C(O)R11, C(O)NR12R12, NR12C(O)R12, NR12C(O)NR11R12, NR12C(O)NR12R12, NR12(COOR11), NR12(COOR12), OC(O)NR11R12, OC(O)NR12R12, S(O)2R11, S(O)2R12, S(O)2NR11R12, S(O)2NR12R12, NR12S(O)2NR11R12, NR12S(O)2NR12R12, NR12S(O)2R11, NR12S(O)2R12, NR12S(O)2R11 o NR12S(O)2R12,
    R11 es un sistema de anillos de fenilo, naftilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, dihidro-indenilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxo-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, oxotetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, tetrahidropentapirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, estando dicho sistema de anillos opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R12, R13, R14 o R16;
    alternativamente, R10 y R11 tomados juntos forman un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros parcial
    o completamente saturado o insaturado que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R12, R13, R14 o R16;
    R12 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, (alquil C1-10)amino, di(alquil C1-10)-amino, alcoxilo C1-10 o tioalquilo C1-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R13, R14, R15 o R16;
    R13
    es NR14R15, NR15R15, OR14; SR14, OR15; SR15, C(O)R14, OC(O)R14, COOR14, C(O)R15, OC(O)R15, COOR15, C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR14C(O)R14, NR15C(O)R14, NR14C(O)R15, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15, NR15C(O)NR15R15, NR15(COOR14), NR15(COOR15), OC(O)NR14R15, OC(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR14S(O)2NR14R15, NR15S(O)2NR15R15, NR14S(O)2R14 o NR15S(O)2R15;
    R14
    es fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2,3-dihidro-1,4benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R15 o R16;
    R15 es H o alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, (alquil C1-10)amino, di(alquil C1-10)-amino, alcoxilo C1-10 o tioalcoxilo C1-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-5 sustituyentes de R16; y
    R16
    es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo o un sistema de anillos bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros, parcial o completamente saturado o insaturado, incluyendo dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, y estando opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo.
  2. 2. Compuesto que tiene la fórmula general III
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    es
    en la que
    en los que m es 0, 1, 2 ó 3; E es CR4 o N; R2 es en los que uno de A6 y A7 es CR3a y el otro de A6 y A7 es CR3b o N;
    cada uno de A5, A8, A9, A10 y A11 es, independientemente, CR3b o N;
    X2 es CR3a;
    cada uno de X1, X3 y X4 es, independientemente, CR3b o N;
    Y1 es CR3bR3c, NR3c, O o S;
    Y2 es CR3aR3b o NR3a; y
    Z es CH o N;
    R3a
    es C(O)O(alquil C1-3)R11, OC(O)R11, COOR11, C(O)S(alquil C1-3)R11, C(O)SR11, C(O)N(R10)(alquil C13)R11, C(S)N(R10)(alquil C1-3)R11, C(O)NR10R11, C(S)NR10R11, NR10C(O)(alquil C1-3)R11, NR10C(S)(alquil C13)R11, NR10C(O)R11, NR10C(S)R11, NR10C(O)N(R10)(alquil C1-3)R11, NR10C(O)NR10R11, NR10C(S)N(R10)(alquil C1-3)R11, NR10C(S)NR10R11, NR10C(O)O(alquil C1-3)R11, NR10(COOR11), OC(O)NR10R11, S(O)2N(R10)(alquil C1-3)R11, S(O)2NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, NR10S(O)2(alquil C1-3)R11 o NR10S(O)2R11;
    R3b es H, halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C3-10; y
    R3c es H, CN o alquilo C1-10;
    R4 es H, halo, haloalquilo, NO2, CN, OH, O-alquilo C1-10, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C3-10;
    R5 es H, halo, haloalquilo, NO2, CN, OH, NH2, O-alquilo C1-10, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C3-10;
    cada R7, independientemente, es H, R8, alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(O)R8, C(O)R9, C(O)NR8R9, C(O)NR9R9, S(O)2R8, S(O)2NR8R9, S(O)2R9, S(O)2NR9R9, R8 o R9;
    R8 es un sistema de anillos seleccionado de fenilo, piridilo, piperazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, estando dicho sistema de anillos opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9 o C(O)R9;
    R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, (alquil C1-10)-amino, di(alquil C1-10)-amino, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C110 o un sistema de anillos seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, piperazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, estando cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, (alquil C1-10)-amino, di(alquil C1-10)amino, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y sistema de anillos opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo;
    R10
    es H, CN, NO2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4-10, comprendiendo cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4-10 opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y estando opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R11, R12 o R16, NR11R12, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, C(O)R11, OC(O)R11, COOR11, C(O)R12, OC(O)R12, COOR12, C(O)NR11R12, NR12C(O)R11, C(O)NR12R12, NR12C(O)R12, NR12C(O)NR11R12, NR12C(O)NR12R12, NR12(COOR11), NR12(COOR12), OC(O)NR11R12, OC(O)NR12R12, S(O)2R11, S(O)2R12, S(O)2NR11R12, S(O)2NR12R12, NR12S(O)2NR11R12, NR12S(O)2NR12R12, NR12S(O)2R11, NR12S(O)2R12, NR12S(O)2R11 o NR12S(O)2R12;
    R11 es un sistema de anillos de fenilo, naftilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, dihidro-indenilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxo-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, oxotetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, tetrahidropentapirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, estando dicho sistema de anillos opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R12, R13, R14 o R16;
    alternativamente, R10 y R11 tomados juntos forman un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros parcial
    o completamente saturado o insaturado que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R12, R13, R14 o R16;
    R12 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, (alquil C1-10)amino, di(alquil C1-10)-amino, alcoxilo C1-10 o tioalquilo C1-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R13, R14, R15 o R16;
    R13
    es NR14R15, NR15R15, OR14; SR14, OR15; SR15, C(O)R14, OC(O)R14, COOR14, C(O)R15, OC(O)R15, COOR15, C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR14C(O)R14, NR15C(O)R14, NR14C(O)R15, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15, NR15C(O)NR15R15, NR15(COOR14), NR15(COOR15), OC(O)NR14R15, OC(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR14S(O)2NR14R15, NR15S(O)2NR15R15, NR14S(O)2R14 o NR15S(O)2R15;
    R14
    es fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2,3-dihidro-1,4benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R15 o R16;
    R15 es H o alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, (alquil C1-10)amino, di(alquil C1-10)-amino, alcoxilo C1-10 o tioalcoxilo C1-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-3 sustituyentes de R16; y
    R16
    es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo o un sistema de anillos bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros, parcial o completamente saturado o insaturado, incluyendo dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, y estando opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de
    3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida;
    6-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-2-piridincarboxamida;
    5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-3-piridincarboxamida;
    2-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4-piridincarboxamida;
    5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida;
    3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(2-(4-metil-1-piperazinil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida;
    3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)-5-(trifluorometil)fenil)-4metilbenzamida;
    3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)fenil)-4-metilbenzamida;
    3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-((3R)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil)-5-(trifluorometil)fenil)-4metilbenzamida;
    3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(2-(metil(1-metil-4-piperidinil)amino)-5(trifluorometil)fenil)benzamida;
    3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(2-(metil((3R)-1-metil-3-pirrolidinil)amino)-5(trifluorometil)fenil)benzamida;
    3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-(2-(dimetilamino)-1,1-dimetiletil)-5-(trifluorometil)fenil)-4-metilbenzamida;
    3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-((3S)-3-(dimetilamino)-1-piperidinil)-5-(trifluorometil)fenil)-4metilbenzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(2-(metil((3S)-1-metil-3-pirrolidinil)amino)-5
    (trifluorometil)fenil)benzamida;
    5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(2-(metil((3R)-1-metil-3-pirrolidinil)amino)-5(trifluorometil)fenil)benzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)-5-(trifluorometil)fenil)-2
    fluorobenzamida;
    5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-((3R)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil)-5-(trifluorometil)fenil)-2fluorobenzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(5-ciclohexil-2-(metiloxi)fenil)-4-metilbenzamida; 5-((2-metil-5-((6-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)carbonil)fenil)etinil)-2-pirimidinamina; 5-((2-metil-5-((7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1(2H)-quinolinil)carbonil)fenil)etinil)-2-pirimidinamina; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-(4-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-4
    metilbenzamida;
    5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)-5-(trifluorometil)-3-piridinil)-2fluorobenzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)-5-(trifluorometil)-3-piridinil)-4
    metilbenzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-carboxamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(3(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; N-(3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(trifluorometil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(3-(1-metil-4-piperidinil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-2-tiofencarboxamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)-5-(trifluorometil)fenil)-2
    tiofencarboxamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-4-metilbenzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)-5-(1,1-dimetiletil)fenil)-4
    metilbenzamida;
    5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)-5-(1,1-dimetiletil)fenil)-2tiofencarboxamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-4-metilbenzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-cloro-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(3-cloro-2-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)-5-(trifluorometil)fenil)-4
    metilbenzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-cloro-N-(3-metil-4-(1-metiletil)fenil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-cloro-N-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)benzamida; 3-((2-amino-4-metil-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)-5-(trifluorometil)fenil)-4
    metilbenzamida;
    3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-(((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)sulfonil)-5-(trifluorometil)fenil)-4metilbenzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tiofencarboxamida;
    5-((2-amino-4-metil-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(2-(metil((3R)-1-metil-3-pirrolidinil)amino)-5
    (trifluorometil)fenil)benzamida; 5-((2-amino-4-metil-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(2-(metil((3S)-1-metil-3-pirrolidinil)amino)-5(trifluorometil)fenil)benzamida;
    3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(5-cloro-2-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)fenil)-4-metilbenzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-metilbenzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(3-metil-4-(1-metiletil)fenil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-5-fluoro-N-(2-(metil((3S)-1-metil-3-pirrolidinil)amino)-5
    (trifluorometil)fenil)benzamida;
    3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-5-fluoro-N-(2-(metil((3R)-1-metil-3-pirrolidinil)amino)-5(trifluorometil)fenil)benzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(3-((4-metil-1-piperazinil)metil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(3-((4-metil-1-piperazinil)metil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(3-((4-metil-1-piperazinil)metil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(3-((4-metil-1-piperazinil)carbonil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(3-((4-metil-1-piperazinil)carbonil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(2-((4-metil-1-piperazinil)sulfonil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(3-(1-metil-4-piperidinil)-5-(trifluorometil)fenil)-3-tiofencarboxamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(3-cloro-2-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)-5-(trifluorometil)fenil)-2
    fluorobenzamida;
    5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-(((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)sulfonil)-5-(trifluorometil)fenil)-2fluorobenzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(2-((4-metil-1-piperazinil)sulfonil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(3-((trifluorometil)oxi)fenil)benzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)-5-(trifluorometil)fenil)-3
    tiofencarboxamida;
    4-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)-5-(trifluorometil)fenil)-2tiofencarboxamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(3-((1,1-dioxido-4-tiomorfolinil)carbonil)-5-(trifluorometil)fenil)-2
    fluorobenzamida;
    5-((2-amino-4-metil-5-pirimidinil)etinil)-N-(3-cloro-2-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)-5(trifluorometil)fenil)-2-fluorobenzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-((1R)-1-feniletil)benzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-((dimetilamino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2-fluorobenzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(3-metil-5-isoxazolil)benzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(5-ciclopropil-2-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)fenil)-2
    fluorobenzamida;
    5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(3-((((2S)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3tiofencarboxamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-((1S)-1-(1,3-tiazol-2-il)etil)benzamida;
    3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-((1R)-1-(1,3-tiazol-2-il)etil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(2-(4-tiomorfolinil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4-metilbenzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(2-(metil((3S)-1-metil-3-pirrolidinil)amino)-5
    (trifluorometil)fenil)benzamida;
    5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(2-(metil((3R)-1-metil-3-pirrolidinil)amino)-5(trifluorometil)fenil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(3-(4-metil-1-piperazinil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-((3S)-3-(dimetilamino)-1-piperidinil)-5-(trifluorometil)fenil)-2
    fluorobenzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-(4-(dimetilamino)-1-piperidinil)-5-(trifluorometil)fenil)-2-fluorobenzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(2-(1-piperidinil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(2-(2-oxo-1-pirrolidinil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 2-fluoro-5-((2-(metilamino)-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-(metil((3R)-1-metil-3-pirrolidinil)amino)-5
    (trifluorometil)fenil)benzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(2-(4-metil-1-piperazinil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(2-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(2-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-((3R)-3-(dimetilamino)-1-piperidinil)-5-(trifluorometil)fenil)-2
    fluorobenzamida;
    5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(2-((3S)-3-(metilamino)-1-piperidinil)-5(trifluorometil)fenil)benzamida; N-(2-((3S)-3-amino-1-piperidinil)-5-(trifluorometil)fenil)-5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluorobenzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(2-(3-oxo-1-piperazinil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-((3R)-3-((dimetilamino)metil)-1-pirrolidinil)-5-{trifluorometil)fenil)-2
    fluorobenzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(2-((3R)-3-hidroxi-1-piperidinil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(4-((2-(dimetilamino)etil)oxi)fenil)-4-metilbenzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(4-(trifluorometil)-2-piridinil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-4-metilbenzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(2-(metiloxi)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(4-etil-2-piridinil)-4-metilbenzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(4-(4-(1-metiletil)-1-piperazinil)fenil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(4-(1,1-dimetiletil)-3-((N,N-dimetilglicil)amino)fenil)-4-metilbenzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexen-1-il)-4-metilbenzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(3-(1,1-dimetiletil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(5-(1,1-dimetiletil)-2-(metiloxi)fenil)-4-metilbenzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(3-((dimetilamino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-4-metilbenzamida; 4-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-3-metil-N-(3-((4-metil-1-piperazinil)metil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(3-(2-oxo-1-pirrolidinil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; N-(3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-metilfenil)-3-(trifluorometil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(3-(1-pirrolidinilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(3-(4-morfolinilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 3-((2-amino-4-metil-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(3-((4-metil-1-piperazinil)metil)-5
    (trifluorometil)fenil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(2-(2-oxo-1-pirrolidinil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(2-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(4-ciano-2-piridinil)-4-metilbenzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(3-(3-(4-morfolinil)propil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 4-metil-3-((2-(metilamino)-5-pirimidinil)etinil)-N-(3-((4-metil-1-piperazinil)metil)-5
    (trifluorometil)fenil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-N-(3-(3-(4-metil-1-piperazinil)propil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(3-(3-(dimetilamino)-1-propin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-4-metilbenzamida; 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-(3-(dimetilamino)-1-propin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-4-metilbenzamida; N-(3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metilfenil)-3-(trifluorometil)benzamida; 4-metil-3-((2-(metilamino)-5-pirimidinil)etinil)-N-(3-(1-metil-4-piperidinil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 4-metil-3-((2-((1-metiletil)amino)-5-pirimidinil)etinil)-N-(3-((4-metil-1-piperazinil)metil)-5
    (trifluorometil)fenil)benzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(2-(4-tiomorfolinil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(2-(metil(1-metil-4-piperidinil)amino)-5
    (trifluorometil)fenil)benzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(2-((4-metil-1-piperazinil)metil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(2-(4-morfolinil)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-((3S)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil)-5-(trifluorometil)fenil)-2
    fluorobenzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(2-((2-(4-morfolinil)etil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(2-((1S,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-5
    (trifluorometil)fenil)benzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-2-fluoro-N-(2-((2-(1-pirrolidinil)etil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)benzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-(((3S)-1-etil-3-pirrolidinil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-fluorobenzamida; 5-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-(((3S)-1-etil-3-piperidinil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-fluorobenzamida; N-(2-((3S)-3-(dimetilamino)-1-piperidinil)-5--(trifluorometil)fenil)-2-fluoro-5-((2-(metilamino)-5
    pirimidinil)etinil)benzamida; y 5-((2-amino-4-metil-5-pirimidinil)etinil)-N-(2-((3S)-3-(dimetilamino)-1-piperidinil)-5-(trifluorometil)fenil)-2fluorobenzamida.
  4. 4. Compuesto según la reivindicación 2, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de: 4-metil-N-(3-((4-metil-1-piperazinil)metil)-5-(trifluorometil)fenil)3-(2-quinoxaliniletinil)benzamida; 4-metil-3-(2-quinoxaliniletinil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida; 4-metil-N-(3-((((2S)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(3-quinoliniletinil)benzamida; 4-metil-N-(3-((((2S)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-quinoxaliniletinil)benzamida; 4-metil-N-(3-((4-metil-1-piperazinil)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(3-quinoliniletinil)benzamida; y
    4-metil-N-(3-((4-metil-1-piperazinil)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-quinoxaliniletinil)benzamida.
  5. 5.
    Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4.
  6. 6.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con la proliferación en un sujeto.
  7. 7.
    Compuesto para su uso según la reivindicación 6, en el que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en infarto de miocardio, arteriopatía coronaria, enfermedad vascular periférica, accidente cerebrovascular, neovascularización ocular, retinopatía, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedad inflamatoria, artritis reumatoide, asma, aterosclerosis arterial o postrasplante, endometriosis, leucemia y combinaciones de los mismos.
  8. 8.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en el tratamiento de cáncer en un sujeto.
  9. 9.
    Compuesto para su uso según la reivindicación 8, en el que administrar la cantidad eficaz del compuesto al sujeto comprende administrar el compuesto en combinación con uno o más compuestos seleccionados de agentes antineoplásicos, agentes antiangiogénicos, agentes quimioterápicos y agentes peptídicos de terapia contra el cáncer.
  10. 10.
    Compuesto para su uso según la reivindicación 9, en el que los agentes antineoplásicos se seleccionan de agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de cinasas, agentes diversos y combinaciones de los mismos.
  11. 11.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en el tratamiento de angiogénesis en un sujeto.
  12. 12.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en la reducción del flujo sanguíneo a un tumor en un sujeto.
  13. 13.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en la reducción del tamaño tumoral en un sujeto.
  14. 14.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en el tratamiento de inflamación en un sujeto.
  15. 15.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en el tratamiento de artritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica u osteoartritis en un sujeto.
  16. 16.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en el tratamiento de trasplante de órgano, trasplante agudo o rechazo de heteroinjerto u homoinjerto, o inducción de tolerancia al trasplante en un sujeto.
  17. 17.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en el tratamiento de lesión isquémica
    o por reperfusión, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en un sujeto.
  18. 18.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en el tratamiento de esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensibilidad por contacto, hipersensibilidad de tipo retrasado y enteropatía sensible al gluten, diabetes tipo 1, psoriasis, dermatitis por contacto, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjogren, hipertiroidismo autoinmunitario, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmunitaria, alopecia autoinmunitaria, anemia perniciosa, vitíligo, hipopituitarismo autoinmunitario, síndrome de Guillain-Barre, glomerulonefritis, enfermedad del suero, urticaria, enfermedades alérgicas, asma, rinitis polínica, rinitis alérgica, esclerodermia, micosis fungoide, dermatomiositis, alopecia areata, dermatitis actínica crónica, eczema, enfermedad de Behcet, pustulosis palmoplantar, piodermia gangrenosa, síndrome de Sezary, dermatitis atópica, esclerosis sistémica, morfea o dermatitis atópica en un sujeto.
  19. 19.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en el tratamiento de carcinoma de colon o timoma en un sujeto.
  20. 20.
    Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de inflamación o cáncer.
  21. 21.
    Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de artritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica u osteoartritis en un sujeto.
  22. 22.
    Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para la preparación de un medicamento
    para el tratamiento de trasplante de órgano, trasplante agudo o rechazo de heteroinjerto u homoinjerto, o 5 inducción de tolerancia al trasplante en un sujeto.
  23. 23.
    Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de lesión isquémica o por reperfusión, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en un sujeto.
  24. 24.
    Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para la preparación de un medicamento
    10 para el tratamiento de esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensibilidad por contacto, hipersensibilidad de tipo retrasado y enteropatía sensible al gluten, diabetes tipo 1, psoriasis, dermatitis por contacto, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjogren, hipertiroidismo autoinmunitario, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmunitaria, alopecia autoinmunitaria, anemia perniciosa, vitíligo, hipopituitarismo autoinmunitario,
    15 síndrome de Guillain-Barre, glomerulonefritis, enfermedad del suero, urticaria, enfermedades alérgicas, asma, rinitis polínica, rinitis alérgica, esclerodermia, micosis fungoide, dermatomiositis, alopecia areata, dermatitis actínica crónica, eczema, enfermedad de Behcet, pustulosis palmoplantar, piodermia gangrenosa, síndrome de Sezary, dermatitis atópica, esclerosis sistémica, morfea o dermatitis atópica en un sujeto.
    20 25. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de carcinoma de colon o timoma en un sujeto.
  25. 26. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula II, comprendiendo el procedimiento las etapas de hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula A,
    en la que R4, R5 y R7 son tal como se definieron en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula B, X-R2, en el que X es un halógeno seleccionado de bromo y yodo y R2 es tal como se definió en la reivindicación 1, para formar un compuesto de fórmula II.
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Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10323345A1 (de) 2003-05-23 2004-12-16 Zentaris Gmbh Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren
US7776869B2 (en) * 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
JP2008534565A (ja) * 2005-03-31 2008-08-28 アストラゼネカ アクチボラグ Ｔｉｅ２阻害活性のあるアミノピリミジン誘導体
EA034598B1 (ru) 2005-12-23 2020-02-25 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Применение бициклических гетероарильных соединений для лечения рака
US8278307B2 (en) * 2006-05-08 2012-10-02 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Monocyclic Heteroaryl compounds
CN101489558A (zh) * 2006-05-08 2009-07-22 阿里亚德医药股份有限公司 炔类杂芳基化合物
CN103435595A (zh) 2006-05-08 2013-12-11 阿里亚德医药股份有限公司 炔类杂芳基化合物
US8558002B2 (en) * 2006-11-16 2013-10-15 Allergan, Inc. Sulfoximines as kinase inhibitors
EP2099757B1 (en) 2006-11-16 2014-06-25 Allergan, Inc. Sulfoximines as kinase inhibitors
US8143410B2 (en) 2006-11-16 2012-03-27 Allergan, Inc. Kinase inhibitors
EP2070929A1 (en) 2007-12-11 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylaryl compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
JP2011510004A (ja) * 2008-01-22 2011-03-31 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング タンパク質キナーゼ阻害剤及びその使用
WO2009100536A1 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Methylgene Inc. Inhibitors of kinase activity with 1,2-di-cyclyl substituted alkyne structures
WO2010012740A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
WO2010050445A1 (ja) * 2008-10-27 2010-05-06 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
CA2743449C (en) 2008-11-12 2016-10-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
AR076332A1 (es) * 2009-04-21 2011-06-01 Boehringer Ingelheim Int Derivados heterociclicos de 5-alquinil-piridinas, composiciones farmaceuticas que los comprenden y uso de los mismos para el tratamiento y/o prevencion del cancer, procesos inflamatorios, autoinmunes, y/o infecciones.
US8933227B2 (en) * 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
WO2011018517A1 (en) 2009-08-14 2011-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
US8618111B2 (en) * 2010-01-26 2013-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
US8633183B2 (en) 2010-01-26 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
CN101885722B (zh) * 2010-07-01 2013-07-24 中国科学院广州生物医药与健康研究院 杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用
US8846671B2 (en) 2010-07-01 2014-09-30 Guangzhou Institute Of Biomedicine And Health, Chinese Academy Of Sciences Heterocyclic alkynyl benzene compounds and medical compositions and uses thereof
TW201245176A (en) 2011-01-26 2012-11-16 Boehringer Ingelheim Int New 5-alkynyl-pyridines
EP2546249A1 (en) 2011-07-15 2013-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-Alkynyl-pyridines
US8466162B2 (en) 2011-01-26 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyridines
JP6016915B2 (ja) * 2011-07-28 2016-10-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤として活性なアルキニル置換ピリミジニルピロール
UA110995C2 (uk) * 2011-10-07 2016-03-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як модулятори метаботропного глутаматного рецептора
CN103214480B (zh) * 2012-01-19 2015-12-16 中国科学院广州生物医药与健康研究院 吡唑并吡啶炔苯类化合物及其药用组合物和应用
WO2013177092A1 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted alkynyl pyridine compounds and methods of use
US8859553B2 (en) * 2012-07-30 2014-10-14 Astar Biotech Llc Protein kinase inhibitors
US9200073B2 (en) 2012-08-31 2015-12-01 Immunogen, Inc. Diagnostic assays and kits for detection of folate receptor 1
CN103664787B (zh) * 2012-09-17 2015-09-09 南京圣和药业股份有限公司 炔杂芳环化合物及其应用
JP2016504270A (ja) * 2012-10-17 2016-02-12 ザ ユニバーシティ オブ ブリストル 眼血管形成（ｏｃｕｌａｒｎｅｏｖａｓｃｕｌａｎ）を治療するのに有用な化合物
ES2755772T3 (es) * 2012-11-07 2020-04-23 Nerviano Medical Sciences Srl Pirimidinil y piridinilpirrolopiridinonas sustituidas, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasas
CN103848829B (zh) * 2012-11-28 2017-04-12 南京圣和药业股份有限公司 杂芳基炔烃化合物及其应用
CA3022250A1 (en) 2012-12-12 2014-06-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide mono hydrochloride
WO2014139145A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Hutchison Medipharma Limited Novel pyrimidine and pyridine compounds and usage thereof
HK1224172A1 (zh) 2013-03-15 2017-08-18 加州生物医学研究所 用於诱导软骨形成的化合物和方法
JP2016521259A (ja) * 2013-03-20 2016-07-21 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 置換Ｎ−ビフェニル−３−アセチルアミノ−ベンズアミドおよびＮ−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−ビフェニル−カルボキサミドならびにＷｎｔシグナル伝達経路の阻害剤としてのそれらの使用
JP2016519674A (ja) 2013-03-20 2016-07-07 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 過剰増殖障害を治療または予防するための３−アセチルアミノ−１−（フェニル−ヘテロアリール−アミノカルボニルまたはフェニル−ヘテロアリール−カルボニルアミノ）ベンゼン誘導体
CN104211639A (zh) * 2013-06-05 2014-12-17 中国科学院上海药物研究所 一类炔基杂环类化合物及其应用
CN113150145B (zh) 2013-08-30 2025-02-14 伊缪诺金公司 用于检测叶酸受体1的抗体和测定
GEAP201814220A (en) 2013-12-24 2018-03-12 Oncotartis Inc Benzamide and nicotinamide compounds and methods of using same
US9975860B2 (en) * 2014-01-17 2018-05-22 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Anti-angiogenic compounds
AP2016009433A0 (en) * 2014-03-20 2016-09-30 Bayer Pharma AG Inhibitors of the wnt signalling pathways
CN106146391A (zh) * 2015-04-15 2016-11-23 中国科学院上海药物研究所 5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN116440279B (zh) 2015-09-17 2026-02-24 伊缪诺金公司 包含抗folr1免疫缀合物的治疗组合
CN106699729A (zh) * 2015-11-12 2017-05-24 浙江大德药业集团有限公司 含有乙炔基的苯甲酰胺类化合物
WO2017152126A1 (en) 2016-03-03 2017-09-08 Cornell University Small molecule ire1-alpha inhibitors
EP3455203B1 (en) * 2016-05-12 2021-09-22 Research Triangle Institute Vinylogous phenethylamines as neurotransmitter releasers
WO2017216726A1 (en) 2016-06-13 2017-12-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Substituted pyridines as inhibitors of dnmt1
EP4011882B1 (en) * 2016-08-15 2025-03-05 Purdue Research Foundation 4-substituted aminoisoquinoline derivatives
CN108473476B (zh) * 2016-10-13 2021-02-19 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白激酶活性的炔基杂环类化合物
CN108456163A (zh) 2017-02-20 2018-08-28 中国科学院上海药物研究所 含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途
MA49014A (fr) * 2017-03-21 2020-02-05 Arbutus Biopharma Corp Dihydroindène-4-carboxamides substitués, leurs analogues et procédés d'utilisation correspondant
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
JP7686559B2 (ja) 2018-12-20 2025-06-02 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
JP2022513967A (ja) 2018-12-20 2022-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
WO2020140054A1 (en) 2018-12-28 2020-07-02 Spv Therapeutics Inc. Cyclin-dependent kinase inhibitors
CN111484482B (zh) * 2019-01-29 2022-06-21 北京赛特明强医药科技有限公司 炔基嘧啶或炔基吡啶类化合物、及其组合物与应用
WO2020206583A1 (en) * 2019-04-08 2020-10-15 Qilu Regor Therapeutics Inc. Kinase inhibitors and uses thereof
CN114340734A (zh) * 2019-06-24 2022-04-12 博善人工智能生物科技有限公司 新化合物和方法
EP4007638A1 (en) * 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
EP4007753B1 (en) 2019-08-02 2025-09-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN112341378A (zh) * 2019-08-06 2021-02-09 北京赛特明强医药科技有限公司 脲代炔基嘧啶或脲代炔基吡啶类化合物、及其组合物与应用
CN111732586B (zh) * 2020-07-02 2021-03-12 广州顺健生物医药科技有限公司 含炔基化合物盐的晶型、制备方法及应用
KR20230128471A (ko) * 2020-12-04 2023-09-05 에우불루스 바이오테라퓨틱스 인코포레이티드 헤테로아릴-아세틸렌, 이의 약제학적 조성물, 및 이의치료적 적용
CN114163316B (zh) * 2021-11-19 2024-06-21 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种制备4-溴-2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醛的方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0674627A1 (en) * 1992-12-18 1995-10-04 The Wellcome Foundation Limited Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
US6440965B1 (en) * 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
HN2001000008A (es) * 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
AU3704101A (en) * 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
TWI291462B (en) 2000-04-25 2007-12-21 Daiichi Sankyo Co Ltd Hydrate crystal of neuraminic acid compound
JP5154728B2 (ja) 2000-07-24 2013-02-27 クレニツキー・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 神経栄養活性を有する置換５−アルキニルピリミジン
US6410728B1 (en) 2000-08-31 2002-06-25 Abbott Laboratories Oxazolidinone chemotherapeutic agents
PL364625A1 (en) 2001-02-23 2004-12-13 Merck & Co, Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/nr2b antagonists
GB0119474D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
CN101851173A (zh) 2001-09-14 2010-10-06 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰化酶抑制剂
GB0230089D0 (en) 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
KR101076018B1 (ko) 2003-01-08 2011-10-21 유니버시티 오브 워싱톤 항균제
US20040254178A1 (en) * 2003-04-16 2004-12-16 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
WO2004112714A2 (en) * 2003-06-18 2004-12-29 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US20060205740A1 (en) * 2003-08-14 2006-09-14 Reno Michael J Chemical compounds
DE602004018193D1 (de) 2003-12-24 2009-01-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine mit tie2 (tek) aktivität
ATE402705T1 (de) * 2003-12-24 2008-08-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine mit tie2 (tek) aktivität
TWI332003B (en) * 2004-01-30 2010-10-21 Lilly Co Eli Kinase inhibitors
US7459562B2 (en) * 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7776869B2 (en) * 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use

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